CN106317080A - 一种采用耦合结晶技术制备的头孢他啶化合物及其制剂 - Google Patents

一种采用耦合结晶技术制备的头孢他啶化合物及其制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种头孢他啶化合物及其制剂即注射用头孢他啶，所述头孢他啶化合物采用耦合结晶技术制备而成。“高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目”获得2015年国家科学技术进步二等奖，耦合结晶技术属于高端医药产品精制结晶技术中的一项。本发明的头孢他啶化合物具有纯度高、色级好、稳定性好的特点。

Description

一种采用耦合结晶技术制备的头孢他啶化合物及其制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种耦合结晶技术制备的头孢他啶化合物及其制剂。
背景技术
本发明人之一天津大学和西安利君制药有限责任公司等单位的高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目，获得2015年国家科学技术进步二等奖。
耦合结晶技术属于高端医药产品精制结晶技术中的一项，其旨在突破国内外对相关医药产品晶型及其结晶技术专利封锁，实现了高端医药产品新晶型研发与结晶技术水平跃升，达到了国际领先水平，推动了我国制药产业科技进步。
头孢他啶俗称头孢噻甲羧肟、头孢塔开定，进口商品名：复达欣、凯复定，是由Callaghan等人于1978年发现的，1983年由英国Glaxo公司首先开发上市，1985年获准在美国销售，1986年获准在日本销售，1993年被我国正式列入基本药物目录。
头孢他啶属第三代头孢抗生素,其特点是对绿浓杆菌、肠杆菌属、厌氧菌、脆弱性杆菌等有杀菌作用；同时仍对各种革兰氏阳性及阴性菌有较大抗菌活性；对酶十分稳定、安全，副作用小且抗菌谱广泛，因而被认为是氨基糖甙类抗生素的理想取代品。1985年被美国FDA评为1A级药品。头孢他啶在临床上适用于病情重症的阴性杆菌感染、复杂手术或污染手术的预防感染,以及人身各系统的严重感染等。
有关头孢他啶的合成，文献报道了种不同的方法，(一)以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始母核，在三甲基碘硅烷(TMSI)的作用下与吡啶反应,得到7-APCA二盐酸盐，该二盐与头孢他啶侧链酸活性酯反应,得到头孢他啶叔丁酯,该叔丁酯再经水解等步骤得到头孢他啶五水合物。(二)以7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始母核，与碘化钾反应，得到头孢他啶中间体7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯，该中间体与吡啶进行亲核取代等一系列反应得到头孢他啶。上述方法制备的头孢他啶化合物存在副反应产物多、产物色泽较深的问题。
经文献检索，没有发现对头孢他啶耦合结晶进行研究的报道，通过近几年来对结晶理论的探索和实践证明，结晶过程对产品的最终质量起着举足轻重的作用，因此针对头孢他啶产品质量存在的问题，研究开发头孢他啶结晶新技术，从而生产出具有质量竞争力的头孢他啶化合物。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种头孢他啶化合物，该化合物采用耦合结晶技术制备而来，具有纯度高、色级好、稳定性好的特点，因为其特定的耦合结构使得其稳定性大大提高，解决了目前产品稳定性差的问题，而且，杂质控制水平远远优于同类产品。
本发明提供的制备方法所针对的头孢他啶是目前已知的合成方法所制得的头孢他啶或者市售或进口的头孢他啶原料药，以下统称问本发明采用的头孢他啶粗品。
本发明采用耦合结晶技术制备的头孢他啶化合物，结构式为：
本发明是通过一定的结晶工艺，采用一定的溶剂做溶媒将一分子头孢他啶和5分子水通过一系列配位键的作用，形成稳定的耦合晶体结构。以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在9.24°，18.64°，25.10°，28.42°处显示特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
本发明还提供了一种采用耦合结晶技术制备头孢他啶化合物的方法，包括下列步骤：
(1)将头孢他啶粗品加入适量的纯化水内，加入碱性化合物，搅拌溶解；
(2)加入有机溶剂，降温，析出结晶，过滤，洗涤，得滤饼，干燥；
(3)将上述化合物置于纯化水中，搅拌溶解，滴加酸溶液，调节pH值，降温，析出结晶，过滤，冷水洗涤，得滤饼，干燥，既得头孢他啶化合物。
优选地，上述制备方法中，步骤(1)中所述的碱性化合物为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、醋酸钠异辛酸钠、甲醇钠和乙醇钠中的中的任一种，优选乙醇钠。
优选地，上述制备方法中，步骤(2)中所述的有机溶剂为异丙醇、丙酮、乙醇、甲醇、乙醚、乙酸乙酯、三氯甲烷中的任一种，优选异丙醇。
优选地，上述制备方法中，步骤(2)中降低温度至-10-0℃。
优选地，上述制备方法中，步骤(3)中所述的酸溶液为盐酸溶液、醋酸溶液、硝酸溶液中的任一种，优选盐酸溶液。
优选地，上述制备方法中，步骤(3)中将溶液的pH值调节至3.4-3.6。
优选地，上述制备方法中，步骤(3)中降低温度至0-5℃。
采用上述本发明耦合结晶技术制备的头孢他啶化合物具有晶型大，流动性好，比重小，收率高，生产上便于分装等优点。
本发明的第二目的在于提供一种包含本发明所述头孢他啶化合物的制剂，该制剂较现有产品具有更好的稳定性且副作用小。
本发明所述的头孢他啶制剂的制备主要是对上述所制备的头孢他啶化合物与无水碳酸钠或精氨酸混合后进行无菌分装，规格为0.5-3.0g(以C22H22N6O7S2计)。
附图说明
图1为实施例1制得的头孢他啶化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：头孢他啶化合物的制备
(1)将0.547kg头孢他啶粗品加入5kg纯化水内，加入0.09kg乙醇钠，搅拌溶解，静置，反应4小时；
(2)加入5kg异丙醇，搅拌，降低温度至-10℃，静置10小时，析出结晶，过滤，乙醇洗涤，得滤饼，干燥得0.592kg化合物；
(3)将上述化合物置于2kg纯化水中，搅拌溶解，滴加2mol/L的盐酸溶液，调节pH值至3.53，降低温度至5℃，静置10小时，析出结晶，过滤，冷水洗涤，得滤饼，干燥，既得头孢他啶0.497kg，收率91％。
晶型测定结果：实施例1头孢他啶的X射线粉末衍射图谱在9.24°，18.64°，25.10°，28.42°处显示特征衍射峰。
具体参见说明书附图1。
所述XRPD衍射的具体数据如下表所示：
编号 2θ(°) d值 I/I0％
1 9.24 9.58 100
2 18.64 4.76 33.00
3 25.10 3.55 32.30
4 28.42 3.14 50.29
实施例2：头孢他啶化合物的制备
(1)将1.13kg头孢他啶粗品加入10kg纯化水内，加入0.11kg碳酸钠，搅拌溶解，静置，反应4小时；
(2)加入15kg乙醇，搅拌，降低温度至-5℃，静置10小时，析出结晶，过滤，乙醇洗涤，得滤饼，干燥得1.22kg化合物；
(3)将上述化合物置于5kg纯化水中，搅拌溶解，滴加2mol/L的硝酸溶液，调节pH值至3.47，降低温度至2℃，静置10小时，析出结晶，过滤，冷水洗涤，得滤饼，干燥，既得头孢他啶1.02kg，收率90％。
实施例3：头孢他啶化合物的制备
(1)将3.32kg头孢他啶粗品加入20kg纯化水内，加入0.4kg氢氧化钠，搅拌溶解，静置，反应4小时；
(2)加入25kg乙醇，搅拌，降低温度至0℃，静置10小时，析出结晶，过滤，乙醇洗涤，得滤饼，干燥得3.65kg化合物；
(3)将上述化合物置于10kg纯化水中，搅拌溶解，滴加2mol/L的醋酸溶液，调节pH值至3.49，降低温度至0℃，静置10小时，析出结晶，过滤，冷水洗涤，得滤饼，干燥，既得头孢他啶3.06kg，收率92％。
实施例4：注射用头孢他啶的制备
按照实施例1的步骤制备头孢他啶化合物，采用此原料制备注射用头孢他啶，规格1.0g(以C22H22N6O7S2计)。
处方：
制备过程：
(1)备料：根据原料药含量及水分折算后，按处方量称取头孢他啶和无水碳酸钠；
(2)混合：将上述原辅料置于混合机中混合均匀；
(3)分装：将混合均匀的粉末分装于洗净并干燥灭菌的西林瓶中，压塞；
(4)轧盖；
对比例1：注射用头孢他啶的制备
取未经耦合结晶技术制备的头孢他啶粗品，制备注射用头孢他啶，规格1.0g(以C22H22N6O7S2计)。
处方：
制备过程：
(1)备料：根据原料药含量及水分折算后，按处方量称取头孢他啶和无水碳酸钠；
(2)混合：将上述原辅料置于混合机中混合均匀；
(3)分装：将混合均匀的粉末分装于洗净并干燥灭菌的西林瓶中，压塞；
(4)轧盖；
试验例1：
本发明人对本发明实施例1的头孢他啶和头孢他啶粗品进行了纯度检测。
纯度检测结果：
结论：本发明制备的头孢他啶化合物纯度明显高于头孢他啶粗品的纯度，说明杂质控制水平远远优于同类产品。
试验例2：
本发明人对本发明实施例4和对比例1所制备注射用头孢他啶进行了加速稳定性考察试验。考察条件为温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％。放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、澄清度、溶液颜色、水分、酸碱度、含量及有关物质。
结论：由上述结果可知，通过6个月加速试验，本发明实施例4制备的样品各项检测指标明显优于对比例1制备的产品，充分说明了本发明采用耦合结晶技术制备的头孢他啶化合物稳定性更好，质量优于同类产品。

Claims (9)

1.一种采用耦合结晶技术制备的头孢他啶化合物，其特征在于，化合物的结构式为：
头孢他啶与水分子形成耦合结构，晶态下分子式为C22H22N6O7S2.5H2O，含有一个头孢他啶分子和5个水分子，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在9.24°，18.64°，25.10°，28.42°处显示特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
2.如权利要求1所述的头孢他啶化合物，其特征在于采用以下方法制备而成：
(1)将头孢他啶粗品加入适量的纯化水内，加入碱性化合物，搅拌溶解；
(2)加入有机溶剂，降温，析出结晶，过滤，洗涤，得滤饼，干燥；
(3)将上述化合物置于纯化水中，搅拌溶解，滴加酸溶液，调节pH值，降温，析出结晶，过滤，冷水洗涤，得滤饼，干燥，既得头孢他啶化合物。
3.如权利要求2所述的头孢他啶化合物，其特征在于步骤(1)中所述的碱性化合物为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、醋酸钠、异辛酸钠、甲醇钠和乙醇钠中的中的任一种。
4.如权利要求2所述的头孢他啶化合物，其特征在于步骤(2)中所述的有机溶剂为异丙醇、丙酮、乙醇、甲醇、乙醚、乙酸乙酯、三氯甲烷中的任一种。
5.如权利要求2所述的头孢他啶化合物，其特征在于步骤(2)中降低温度至-10-0℃。
6.如权利要求2所述的头孢他啶化合物，其特征在于步骤(3)中所述的酸溶液为盐酸溶液、醋酸溶液、硝酸溶液中的任一种。
7.如权利要求2所述的头孢他啶化合物，其特征在于步骤(3)中将溶液的pH值调节至3.4-3.6。
8.如权利要求2所述的头孢他啶化合物，其特征在于步骤(3)中降低温度至0-5℃。
9.一种注射用头孢他啶制剂，其特征在于其含有权利要求1所述的头孢他啶化合物或权利要求2-8任意一项所述的制备方法制得的头孢他啶化合物，规格为0.5-3.0g(以C22H22N6O7S2计)。
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