CN109096309B - 一种43/4水头孢他啶化合物及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种43/4水头孢他啶化合物及其药物组合物，每摩尔头孢他啶含43/4摩尔水。本发明方法所制备的43/4水头孢他啶化合物，具有好的稳定性并满足作为制剂原料的要求。

Description

一种43/4水头孢他啶化合物及其药物组合物
技术领域
本发明属于化学工程医药结晶技术领域，具体涉及一种43/4水头孢他啶化合物及其药物组合物。
背景技术
头孢他啶俗称头孢噻甲羧肟、头孢塔开定，进口商品名：复达欣、凯复定。本品是由O Callaghan等人于1978年发现的，1983年由英国Glaxo公司首先开发上市，1985年获准在美国销售，1986年获准在日本销售，1993年被我国正式列入基本药物目录。
头孢他啶属第三代头孢抗生素,其特点是对绿浓杆菌、肠杆菌属、厌氧菌、脆弱性杆菌等有杀菌作用；同时仍对各种革兰氏阳性及阴性菌有较大抗菌活性；对酶十分稳定、安全，副作用小且抗菌谱广泛，因而被认为是氨基糖甙类抗生素的理想取代品。1985年被美国FDA 评为1A级药品。头孢他啶在临床上适用于病情重症的阴性杆菌感染、复杂手术或污染手术的预防感染,以及人身各系统的严重感染等。
有关头孢他啶的合成，文献报道了种不同的方法，(一)以7-氨基头孢烷酸酸(7-氨基头孢烷酸)为起始母核，在三甲基碘硅烷(TMSI)的作用下与吡啶反应,得到7-氨基-3-(1-吡啶甲基) 头孢烯酸二盐酸盐，该二盐与头孢他啶侧链酸活性酯反应,得到头孢他啶叔丁酯,该叔丁酯再经水解等步骤得到头孢他啶5水合物。(二)以7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯 (GCLE)为起始母核，与碘化钾反应，得到头孢他啶中间体7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素 -4-羧酸对甲氧苄酯，该中间体与吡啶进行亲核取代等一系列反应得到头孢他啶。上述两种方法制备的头孢他啶均为5水化合物，稳定性差，热分解温度低。
因此，有必要发明一种制备过程简单、收率高、热稳定性好、流动性好、不易吸湿的头孢他啶水合物。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种新的头孢他啶溶剂化物，更具体的为43/4水头孢他啶化合物，即每摩尔的头孢他啶化合物含有43/4摩尔的水，分子式为C22H22N6O7S2·43/4H2O，分子量为632.15，结构式如下：
本发明所述的43/4水头孢他啶化合物，具体制备步骤包括：
(1)将7-氨基头孢烷酸、六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷加入通氮气的二氯甲烷中，回流，降温，加入N，N-二乙基苯胺,搅拌，加入三甲基碘硅烷，升温反应，降温，缓慢加入吡啶，升温反应，降温，加入偏重亚硫酸钠，缓慢加入甲醇和盐酸溶液，搅拌，静置分层，分离水层，加入丙酮，加入三乙胺调节pH值，养晶搅拌，过滤，洗涤，真空干燥，得7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸；
(2)将偏重亚硫酸钠、四丁基溴化铵加入二氯甲烷、甲醇混合溶液中，控温，加入7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸、头孢他啶侧链活性酯，加入三乙胺反应，过滤，二氯甲烷淋洗至母液无色，真空干燥，得头孢他啶叔丁酯；
(3)降低温度，向甲酸、浓盐酸的混合溶液中，加入头孢他啶叔丁酯，搅拌，升温，保温反应，降温，缓慢加入丙酮，搅拌，活性炭脱色，过滤，滤液升温，缓慢加入丙酮，降温，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得头孢他啶二盐酸盐；
(4)将头孢他啶二盐酸盐加入偏重亚硫酸钠的水溶液中，搅拌，使其溶解，活性炭脱色，过滤，滤液经预处理好的ALM色谱柱分离，收集有效滤液，将所得滤液的2/3移至结晶瓶中，加入氢氧化钠溶液，调pH值，然后加入剩余1/3的滤液至合适pH值，加适量晶种，降低温度，搅拌养晶，过滤，洗涤，真空干燥，制得43/4水头孢他啶化合物。
上述制备方法中，步骤(1)中所述的降低温度至-5℃～2℃，所述的升温至10℃～15℃, 所述的调节pH值至2.8～3.0。
上述制备方法中，步骤(2)中所述的偏重亚硫酸钠、四丁基溴化铵和头孢他啶侧链活性酯的摩尔比为1:0.6:52，所述的二氯甲烷和甲醇的体积比为15:2，所述的温度控制为5℃～10℃。
上述制备方法中，步骤(3)中所述的降低温度为0℃～5℃，所述的甲酸和浓盐酸的体积比为3:2，所述的升温至15℃～20℃，所述的保温反应时间为2～4h，所述的养晶时间为0.5～1h。
上述制备方法中，步骤(4)中所述的偏重亚硫酸钠和头孢他啶二盐酸盐的摩尔比为1:56，所述的用氢氧化钠调节pH值至5.0～5.5，所述的加入剩余滤液至pH值为3.4～3.8，所述的降低温度至0℃～5℃。
卡尔费休法是各种测定物质中含有水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的基本方法，尤其是对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的头孢他啶化合物用卡尔费休法测定水分含量在13.46％～13.80％之间，理论水分含量为13.54％，可确定本发明头孢他啶化合物含有43/4个水。
本发明所述的43/4水头孢他啶化合物，其TG分析结果显示，根据TG线的失重百分率计算结果可知，失重约13.75％，头孢他啶分子中水的理论百分含量是13.54％，参照费休氏法测得头孢他啶水分含量为13.30～13.80％，而实验测得TG失重为13.75％，与理论水含量基本相符。因此可推断头孢他啶TG失重是脱除水所致，且每摩尔头孢他啶含43/4摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度约为189.2℃。
本发明所述的43/4水头孢他啶化合物，其红外光谱在波数为3408.0±2cm-1，1758.1±2cm-1， 1620.4±2cm-1，1537.2±2cm-1，1396.5±2cm-1，1365.8±2cm-1，1189.3±2cm-1，1156.7±2cm-1， 958.6±2cm-1，919.7±2cm-1处有特征吸收峰，如附图2所示。红外光谱测试条件为：安捷伦Cary 630，溴化钾压片。
本发明所述的43/4水头孢他啶化合物，其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为8.85±0.2°， 10.12±0.2°，14.82±0.2°，16.29±0.2°，17.10±0.2°，18.73±0.2°，21.57±0.2°，24.15±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，58.69，55.16，37.53，37.73，67.27，57.29， 58.42。如附图3所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。
本发明所述的43/4水头孢他啶化合物，其DSC分析结果显示，在约78.3℃有吸热峰，在约 194.5℃和256.8℃有放热峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA 449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。
本发明提供的43/4水头孢他啶化合物热稳定性好，DSC分析表明其在约78.3℃有吸热峰，在约194.5℃和256.8℃有放热峰。加速稳定性试验表明本发明43/4水头孢他啶化合物的稳定性优于头孢他啶五水合物。本发明提供的43/4水头孢他啶化合物与头孢他啶五水合物相比更不易吸湿。因此本发明提供的43/4水头孢他啶化合物在稳定性、抗湿性方面优于头孢他啶五水合物，具有更广泛的应用前景。
本发明的进一步的目的，提供了一种含43/4水头孢他啶化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含43/4水头孢他啶化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。
附图说明
图1为43/4水头孢他啶化合物的TG分析；
图2为43/4水头孢他啶化合物的傅里叶红外光谱图；
图3为43/4水头孢他啶化合物的X射线衍射图谱；
图4为43/4水头孢他啶化合物的DSC分析图。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1 43/4水头孢他啶化合物的制备
(1)将400g 7-氨基头孢烷酸、480ml六甲基二硅胺烷、1ml三甲基氯硅烷加入5L通氮气的二氯甲烷中，回流10h，降温至0℃，加入400mlN，N-二乙基苯胺,搅拌30min，加入360ml 三甲基碘硅烷，升温至10℃反应3h，降温至-5℃，缓慢加入400ml吡啶，升温至10℃反应2h，降温至2℃，加入6g偏重亚硫酸钠，缓慢加入40ml甲醇和50ml2mol/L的盐酸溶液，搅拌20min，静置分层，分离水层，加入1L丙酮，加入三乙胺调节pH值至2.8，养晶搅拌1h，过滤，洗涤，真空干燥，得7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸479g；
(2)将2g偏重亚硫酸钠、2g四丁基溴化铵加入1.5L二氯甲烷、200ml甲醇混合溶液中，控制温度为10℃，加入200g7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸、300g头孢他啶侧链活性酯，加入 150ml三乙胺反应12h，过滤，二氯甲烷淋洗至母液无色，真空干燥，得291g头孢他啶叔丁酯；
(3)降低温度至0℃，向180ml甲酸、120ml浓盐酸的混合溶液中，加入200g头孢他啶叔丁酯，搅拌，升温至15℃，保温反应3h，降温至0℃，缓慢加入80ml丙酮，搅拌，活性炭脱色，过滤，滤液升温至15℃，缓慢加入2L丙酮，降温，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得头孢他啶二盐酸盐176g；
(4)将160g头孢他啶二盐酸盐加入偏重亚硫酸钠(0.8g)的水(280ml)溶液中，搅拌，使其溶解，活性炭脱色，过滤，滤液经预处理好的ALM色谱柱分离，收集有效滤液，将所得滤液的2/3移至结晶瓶中，加入2mol/L的氢氧化钠溶液，调pH值至5.0，然后加入剩余1/3的滤液至 pH值3.6，加适量晶种，降低温度至0℃，搅拌养晶，过滤，洗涤，45℃真空干燥60min，制得 43/4水头孢他啶化合物126g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为8.85°，10.12°，14.82°，16.29°，17.10°，18.73°，21.57°， 24.15°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，58.69，55.16，37.53，37.73，67.27， 57.29，58.42。
傅里叶红外光谱数据如下：
序号 波数 面积
1 3408.010 4492.755
2 1758.116 1667.962
3 1620.449 1235.408
4 1537.194 468.515
5 1396.467 344.151
6 1365.752 123.854
7 1189.310 175.449
8 1156.726 397.320
9 958.638 152.175
10 919.722 238.650
HPLC法检测纯度为99.14％；卡尔费休法测定水分为13.62％，热重分析失重为13.75％，这样与含有的43/4个水的结果(理论值13.54％)基本一致；元素分析理论值为：C：41.80％， H：5.02％，N：13.29％，O：29.74％，S：10.14％；实测值为：C：41.72％，H：5.06％，N： 13.25％，O：29.80％，S：10.16％。
实施例2 43/4水头孢他啶化合物的制备
(1)将4kg 7-氨基头孢烷酸、5L六甲基二硅胺烷、10ml三甲基氯硅烷加入50L通氮气的二氯甲烷中，回流10h，降温至-5℃，加入4LN，N-二乙基苯胺,搅拌30min，加入3.6L三甲基碘硅烷，升温至15℃反应3h，降温至0℃，缓慢加入4L吡啶，升温至15℃反应2h，降温至0℃，加入60g偏重亚硫酸钠，缓慢加入400ml甲醇和500ml2mol/L的盐酸溶液，搅拌20min，静置分层，分离水层，加入10L丙酮，加入三乙胺调节pH值至3.0，养晶搅拌1h，过滤，洗涤，真空干燥，得7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸4.83kg；
(2)将40g偏重亚硫酸钠、40g四丁基溴化铵加入30L二氯甲烷、4L甲醇混合溶液中，控制温度为5℃，加入4kg7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸、6kg头孢他啶侧链活性酯，加入30L 三乙胺反应12h，过滤，二氯甲烷淋洗至母液无色，真空干燥，得5.79Kg头孢他啶叔丁酯；
(3)降低温度至5℃，向3.6L甲酸、2.4L浓盐酸的混合溶液中，加入4Kg头孢他啶叔丁酯，搅拌，升温至20℃，保温反应3h，降温至5℃，缓慢加入1.6L丙酮，搅拌，活性炭脱色，过滤，滤液升温至20℃，缓慢加入40L丙酮，降温，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得头孢他啶二盐酸盐3.61Kg；
(4)将3.2Kg头孢他啶二盐酸盐加入偏重亚硫酸钠(16g)的水(5.6L)溶液中，搅拌，使其溶解，活性炭脱色，过滤，滤液经预处理好的ALM色谱柱分离，收集有效滤液，将所得滤液的2/3移至结晶瓶中，加入2mol/L的氢氧化钠溶液，调pH值至5.5，然后加入剩余1/3的滤液至 pH值3.4，加适量晶种，降低温度至5℃，搅拌养晶，过滤，洗涤，45℃真空干燥60min，制得 43/4水头孢他啶化合物2.64kg。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为8.81°，10.10°，14.84°，16.33°，17.16°，18.70°，21.52°， 24.12°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，57.32，55.63，37.18，38.41，66.25， 56.70，58.09。
傅里叶红外光谱数据如下：
序号 波数 面积
1 3408.044 4490.258
2 1758.075 1667.811
3 1620.179 1235.332
4 1537.238 468.744
5 1396.284 343.855
6 1366.011 123.646
7 1189.425 175.013
8 1156.581 396.944
9 958.267 151.839
10 919.619 238.445
HPLC法检测纯度为99.22％；卡尔费休法测定水分为13.46％，热重分析失重为13.55％，这样与含有的43/4个水的结果(理论值13.54％)基本一致；元素分析理论值为：C：41.80％， H：5.02％，N：13.29％，O：29.74％，S：10.14％；实测值为：C：41.75％，H：5.00％，N： 13.33％，O：29.77％，S：10.14％。
实施例3 43/4水头孢他啶化合物药物组合物的制备(1.0g规格)
处方：
4<sup>3</sup>/<sub>4</sub>水头孢他啶化合物 1000g
无水碳酸钠 118g
制成 1000瓶
将处方量的43/4水头孢他啶化合物和无水碳酸钠置于混合机中混合30～60分钟，至混合均匀，灌装，压塞，扎盖。
实施例4 43/4水头孢他啶化合物药物组合物的制备(1.0g规格)
处方：
4<sup>3</sup>/<sub>4</sub>水头孢他啶化合物 1000g
精氨酸 320g
制成 1000瓶
将处方量的43/4水头孢他啶化合物和精氨酸置于混合机中混合30～60分钟，至混合均匀，灌装，压塞，扎盖。
对比例1采用本发明背景技术中文献报道的方法(二)的路线制备头孢他啶五水合物
具体制备方法如下：
(1)将990g7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯和660g碘化钾加入10L丙酮中， 15℃条件下反应10h，减压蒸出溶剂，加入10L二氯甲烷、10L纯化水，搅拌，静置分液，有机层用4L焦亚硫酸钠溶液洗涤，分液，过滤，减压浓缩，降温至0℃，加入316g吡啶，0℃搅拌反应4h，过滤，得7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯1.24kg；
(2)将10g偏重亚硫酸钠、10g四丁基溴化铵加入10L二氯甲烷、1L甲醇混合溶液中，控制温度为5℃，加入1kg7-苯乙酰氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯、1.2kg头孢他啶侧链活性酯，加入10L三乙胺反应12h，过滤，二氯甲烷淋洗至母液无色，真空干燥，得1.02Kg 头孢他啶叔丁酯；
(3)降低温度至5℃，向0.9L甲酸、0.6L浓盐酸的混合溶液中，加入1Kg头孢他啶叔丁酯，搅拌，升温至20℃，保温反应3h，降温至5℃，缓慢加入400ml丙酮，搅拌，活性炭脱色，过滤，滤液升温至20℃，缓慢加入10L丙酮，降温，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得头孢他啶二盐酸盐923g；
(4)将800g头孢他啶二盐酸盐加入偏重亚硫酸钠(4g)的水(1.4L)溶液中，搅拌，使其溶解，活性炭脱色，过滤，滤液经预处理好的ALM色谱柱分离，收集有效滤液，将所得滤液的 2/3移至结晶瓶中，加入2mol/L的氢氧化钠溶液，调pH值至5.5，然后加入剩余1/3的滤液至pH 值3.4，加适量晶种，降低温度至5℃，搅拌养晶，过滤，洗涤，45℃真空干燥30min，制得601g 头孢他啶五水合物。
头孢他啶五水合物分子中水的理论百分含量是14.18％，通过TG线分析结果，失重百分率约14.16％，卡尔费休法检测对比例1制备的头孢他啶化合物水分含量为14.21％，均和理论值 14.18％没有明显差异，证明对比例1制备的头孢他啶化合物含有5个水。
HPLC法检测纯度为98.05％；元素分析理论值为：C：41.51％，H：5.07％，N：13.20％， O：30.16％，S：10.07％；实测值为：C：41.47％，H：5.10％，N：13.17％，O：30.19％，S： 10.08％。
试验例1稳定性考察
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备的头孢他啶进行了加速稳定性考察试验。考察条件为温度40℃±2℃，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、澄清度、溶液颜色、水分、酸碱度、含量及有关物质。
试验例2吸湿性考察
将本发明实施例1制备的43/4水头孢他啶化合物与本发明对比例1制备的头孢他啶五水合物置于动态蒸汽吸附仪中40℃条件下，记录三小时内的重量变化，试验结果如下：
相对湿度RH/％ 本发明头孢他啶化合物重量变化率 头孢他啶五水合物重量变化率
0 0 0
10 0 0
20 0.03 0.05
30 0.03 0.05
40 0.03 0.06
50 0.22 0.58
60 0.31 0.67
70 0.62 1.21
结论：本发明提供的43/4水头孢他啶化合物与头孢他啶五水合物相比更不易吸湿。
试验例3流动性考察
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备的头孢他啶化合物采取漏斗法测定休止角，对头孢他啶的流动性进行了研究。休止角检测结果:
休止角检测结果:
实施例 休止角θ
实施例1 28.5°
对比例1 34.9°
结论：本发明实施例1制备的43/4水头孢他啶化合物的流动性明显高于对比例1制备的头孢他啶化合物，可以满足不同制剂制备的需要。
试验例4溶解性考察
将实施例1和对比例1所制备的头孢他啶分别溶于水溶液中，震摇20min，通过检测含量计算实施例1、对比例1所制备的头孢他啶化合物在水中的溶解度。
溶解度检测结果
实施例 溶解度
实施例1 6.3mg/ml
对比例1 3.6mg/ml
结论：本发明实施例1制备的43/4水头孢他啶化合物的溶解性明显好于对比例1的头孢他啶化合物。
试验例5结晶水验证考察
为了充分验证本发明头孢他啶化合物中的43/4水为结晶水，本发明人通过热重分析法、 60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：
1、热重分析法
热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的头孢他啶化合物进行了热重分析，结果汇总如下：
实施例 热重法失重(％)
实施例1 13.75
实施例2 13.55
对比例1 14.16
结果，实施例1～2制备的43/4水头孢他啶化合物失重与含有的43/4个水的结果(理论值 13.54％)基本一致；对比例1制备的头孢他啶五水合物失重与含有的5个水的结果(理论值 14.18％)基本一致。推断本发明实施例1～2和对比例1制备的头孢他啶化合物所含水为结晶水水。
2、60℃热稳定性10天
将本发明实施例制备的43/4水头孢他啶化合物和对比例1制备的头孢他啶五水物分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0天(％) 10天(％)
实施例1 13.62 13.60
实施例2 13.46 13.43
对比例1 14.21 14.08
结果，高温60℃放置10天，实施例1～2制备的43/4水头孢他啶化合物和对比例1制备的头孢他啶五水物水分基本没有明显变化，推断本发明实施例1～2和对比例1制备的头孢他啶化合物所含水为结晶水。
3、冷冻真空干燥10小时
将本发明实施例制备的43/4水头孢他啶化合物和对比例1制备的头孢他啶五水物分别置于 -45℃冷冻干燥机中抽真空10小时，分别于0、10小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0小时(％) 10小时(％)
实施例1 13.62 13.59
实施例2 13.46 13.41
对比例1 14.21 14.02
结果，低温-45℃冷冻真空干燥10小时，实施例1～2制备的43/4水头孢他啶化合物和对比例1制备的头孢他啶五水物水分基本没有明显变化，推断本发明实施例1～2和对比例1制备的头孢他啶化合物所含水为结晶水。

Claims (3)

1.一种43/4水头孢他啶化合物，其特征在于，每摩尔头孢他啶化合物含43/4摩尔水，分子式为C22H22N6O7S2·43/4H2O，分子量为632.15，结构式如下：
所述化合物其红外光谱在波数为3408.010cm-1，1758.116cm-1，1620.449cm-1，1537.194cm-1，1396.467cm-1，1365.752cm-1，1189.310cm-1，1156.726cm-1，958.638cm-1，919.722cm-1处有特征吸收峰，其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为8.85°，10.12°，14.82°，16.29°，17.10°，18.73°，21.57°，24.15°有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，58.69，55.16，37.53，37.73，67.27，57.29，58.42。
2.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的43/4水头孢他啶化合物和药学上接受的赋形剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物选自药学上可接受的剂型。
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