CN109096308A - 一种1/4水盐酸头孢甲肟化合物及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1/4水盐酸头孢甲肟化合物及其药物组合物，每摩尔盐酸头孢甲肟含1/4摩尔水。以7氨基头孢烷酸(7ACA)为起始原料，先在C‑3位与5‑巯基‑1‑甲基‑1H‑四氮唑(MMT)反应生成3‑(1‑甲基‑1‑四氮唑‑5H基)硫甲基‑7‑氨基头孢霉烷酸(7ACT)，再在C‑7位和MAEM反应合成头孢甲肟，再与盐酸成盐，得到1/4水盐酸头孢甲肟化合物。该操作简单，反应物易得，反应条件较温和，收率高。本发明的1/4水盐酸头孢甲肟化合物引湿性低，杂质含量低，流动性好，热力学稳定性好，具有更广泛地应用前景。

Description

一种1/4水盐酸头孢甲肟化合物及其药物组合物
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，特别是涉及一种1/4水盐酸头孢甲肟化合物及其药物组合物。
背景技术
头孢甲肟(cefmenoxime)为日本武田20世纪70年代研发的第三代头孢菌素，1983年在日本上市，以后相继在美、韩等国上市，凭借其广谱的抗菌活性和对β-内酰胺酶高稳定性，广泛用于敏感菌所致的各种感染性疾病的治疗。
头孢甲肟属细胞壁合成抑制剂，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用。在革兰氏阳性菌中，对化脓性链球菌、肺炎球菌的抗菌作用也较强。对消化球菌属、消化链球菌属也有强大的抗菌作用。革兰氏阴性菌中，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用比头孢替安稍强，明显强于第一代的头孢唑啉，对流感噬血杆菌、变形杆菌、粘质沙雷菌、柠檬酸杆菌属、肠杆菌属的抗菌作用也比较强，对拟杆菌属也有很强的抗菌作用。
盐酸头孢甲肟是以7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA，英文名：7-amino-cephalosporanic acid)的C7和C3位同时改造，再经盐酸制得。早期文献对C7-位改造也进行了多种试验方案，根据头孢甲肟的文献分析：早期氨噻肟侧链是在7-ACA的C7-位上先接上乙酰乙酸后经亚硝化甲基化，环合等多步反应而成C7位中间体，此类合成极不合理。也有文献报道直接使用2-(2-氨基噻唑-4-基)-(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑活性酯与7-ACA在95％乙醇中反应生成头孢噻肟酸，然后与5-巯基-1-甲基-1H-四氮唑反应制得盐酸头孢甲肟。以前盐酸头孢甲肟的合成工艺路线长，工艺复杂，使用的有机溶剂转化率低，溶剂不容易回收，需要经过吸附等其他分离手段，不是采用单一的重结晶方法，制得的晶型不好，不容易分离干燥。
本发明致力于解决合成路线过长，工艺复杂，有机溶剂使用过多等问题，提高产品的转化率，制备单一晶型的盐酸头孢甲肟化合物，其工艺路线简单，合成收率高，降低了生产成本，采用重结晶的方法制备晶体，适合工业化生产。通过充分考察合成工艺中搅拌的反应温度、物料之间的摩尔比、反应时间等因素对结晶的影响，得到了一种产品转化率高，热稳定性好的盐酸头孢甲肟化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。
发明内容
本发明公开了一种新的盐酸头孢甲肟的溶剂化物，更具体的为1/4水盐酸头孢甲肟化合物，即每摩尔盐酸头孢甲肟化合物含1/4摩尔水，分子式为(C16H17N9O5S3)2·HCl·1/4H2O，分子量为1064.09，结构式如下：
本发明所述的1/4水盐酸头孢甲肟化合物，包括步骤为：以7氨基头孢烷酸(7ACA)为起始原料，先在C-3位与5-巯基-1-甲基-1H-四氮唑(MMT)反应生成3-(1-甲基-1-四氮唑-5H基)硫甲基-7-氨基头孢霉烷酸(7ACT)，再在C-7位和MAEM反应合成头孢甲肟，再与盐酸成盐，得到盐酸头孢甲肟化合物；具体方法如下：
(1)向反应器1中加入二氯甲烷和7氨基头孢烷酸(7ACA)搅拌升温至指定温度，并维持温度恒定，再加入三乙胺搅拌溶解，加入2-(2氨基噻唑-4-基)-(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑活性酯(MAEM)和N，N二甲基乙酰胺搅拌反应，再加入蒸馏水继续搅拌；
(2)待上述反应结束，静置分层，用水萃取有机相，合并水相，用二氯甲烷洗涤，盐酸调节水相的pH，析出白色晶体，过滤，用水洗涤晶体滤饼，真空干燥，得类白色固体Ⅰ；
(3)将上述固体Ⅰ加入到反应器2中，然后加入适量蒸馏水、丙酮，搅拌并升温至55～60℃，加入5-巯基-1-甲基-1-四氮唑H(MMT)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH，同温反应3.5h，加入活性炭，脱色，然后冷却至20℃，过滤，滤液用盐酸调节pH6.0，用乙酸乙酯萃取；水相再用盐酸调节pH2.5～3.0，搅拌使完全结晶，过滤，滤饼用95％乙醇洗涤，真空干燥，得1/4水盐酸头孢甲肟化合物。
优选地，上述步骤(1)中反应温度控制在25～45℃；优选30～40℃。
优选地，上述步骤(1)中加入N，N二甲基乙酰胺搅拌反应时间为0～2h，优选1～1.5h。
优选地，上述步骤(1)中7ACA和三乙胺的摩尔比为1:(1～10)；优选1：3。
优选地，，上述步骤(3)中固体1与丙酮的质量体积比为1:(5～20)；优选1:10。
优选地，上述步骤(3)中反应搅拌温度控制在25～70℃；优选50～60℃。
优选地，上述步骤(3)中固体1与5-巯基-1-甲基-1-四氮唑H(MMT)摩尔比为1：(1～5)；优选1：1。
优选地，上述步骤(3)中同温反应时间为2～5h；优选3～4h。
优选地，上述步骤(3)中滤饼采用50～100％乙醇洗涤；优选95％乙醇。
卡尔费休法是各种测定物质水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的盐酸头孢甲肟化合物用卡尔费休法测定水分重量含量在0.36～0.50％之间，理论水含量为0.42％，可确定本发明每个盐酸头孢甲肟化合物含有1/4摩尔水。
本发明所述的1/4水盐酸头孢甲肟化合物，其TG分析结果显示，盐酸头孢甲肟化合物的失重百分率经计算可知失重约为0.45％。盐酸头孢甲肟的理论百分含水量是0.42％，卡尔费休氏法测得盐酸头孢甲肟水分含量为0.36～0.50％，而实验测得TG失重为0.45％，与理论水含量基本相符。偏差可能来源于干燥过程中的溶剂损失。因此可推断盐酸头孢甲肟化合物失重是脱除水所致。且每摩尔盐酸头孢甲肟水合物含1/4摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度约为205.3℃。
本发明所述的1/4水盐酸头孢甲肟化合物，其红外光谱在波数为3357.3±2cm-1，3367.1±2cm-1，1784.8±2cm-1，1647.9±2cm-1，1572.4±2cm-1，1381.9±2cm-1，1276.1±2cm-1，1176.1±2cm-1，1043.6±2cm-1处有特征吸收峰，如附图2所示。红外光谱测试条件为：安捷伦Cary 630，溴化钾压片。
本发明所述的1/4水盐酸头孢甲肟化合物，其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为13.14±0.2°，17.76±0.2°，21.71±0.2°，22.26±0.2°，23.85±0.2°，25.27±0.2°，25.82±0.2°，30.07±0.2°，35.17±0.2°，37.92±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为41.82，100，52.71，54.65，96.11，59.93，51.08，56.30，50.69，50.82，如附图3所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。
本发明所述的1/4水盐酸头孢甲肟化合物，其DSC分析结果显示，在209.9℃的放热峰为熔融分解峰，如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。
本发明的进一步的目的，提供了一种含1/4水盐酸头孢甲肟化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/4水盐酸头孢甲肟化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。
附图说明
图1为1/4水盐酸头孢甲肟化合物的TG图。
图2为1/4水盐酸头孢甲肟化合物的傅里叶红外光谱图。
图3为1/4水盐酸头孢甲肟化合物的X射线衍射图谱。
图4为1/4水盐酸头孢甲肟化合物的DSC图。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：1/4水盐酸头孢甲肟化合物的制备
制备过程
(1)向反应器1中加入二氯甲烷300ml和7-ACA 27.5g，升高温度至35℃，并不断搅拌，加入4.5ml三乙胺，搅拌溶解，加入2-(2氨基噻唑-4-基)-(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑活性酯(MAEM)(42.2g)和N，N二甲基乙酰胺1ml，搅拌反应1h，再加入蒸馏水200ml，继续搅拌15min；
(2)上述反应结束后，静置分层，用水萃取有机相，合并水相，用二氯甲烷洗涤，然后用2mol/l盐酸溶液调节水相的pH＝3.1，析出白色晶体，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得类白色固体Ⅰ；
(3)将白色固体Ⅰ45.1g加入到2000ml三口瓶中，再加入1000ml蒸馏水，500ml丙酮，搅拌升温至55℃，然后加入5-巯基-1-甲基-1-四氮唑H(MMT)14.0g，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为6.5，同温反应3.5h，加入活性炭，脱色30min，然后冷却至20℃，过滤，滤液用2mol/l盐酸调节pH＝6.0，之后用乙酸乙酯萃取；水相再用2mol/l盐酸调节pH为2.5，搅拌1h使完全结晶，过滤，滤饼用95％乙醇洗涤，40℃真空干燥60min，得1/4水盐酸头孢甲肟化合物22.8g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为13.14°，17.76°，21.71°，22.26°，23.85°，25.27°，25.82°，30.07°，35.17°，37.92°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为41.82，100，52.71，54.65，96.11，59.93，51.08，56.30，50.69，50.82。
傅里叶红外光谱图数据如下：
序号 波数 面积
1 3357.381 2593.829
2 3267.085 162.385
3 1784.782 2036.667
4 1647.899 216.628
5 1572.445 97.971
6 1381.917 393.828
7 1276.123 122.194
8 1176.071 155.415
9 1043.568 755.151
HPLC法检测纯度为99.41％；卡尔费休法测定水分为0.46％，热重分析失重为0.45％，这样与含有的1/4个水的结果(理论值0.42％)基本一致；元素分析理论值为：C：36.12％，H：3.36％，N：23.69％，O：15.41％，S：18.08％，Cl：3.33％；实测值为：C：36.09％，H：3.34％，N：23.71％，O：15.42％，S：18.10％，Cl：3.33％。
实施例2：1/4水盐酸头孢甲肟化合物的制备
制备过程
(1)向反应器1中加入二氯甲烷150ml和7-ACA 14g，升高温度至40℃，并不断搅拌，加入2.5ml三乙胺，搅拌溶解，加入2-(2氨基噻唑-4-基)-(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑活性酯(MAEM)(21.2g)和N，N二甲基乙酰胺0.5ml，搅拌反应1.5h，再加入蒸馏水100ml，继续搅拌15min；
(2)上述反应结束后，静置分层，用水萃取有机相，合并水相，用二氯甲烷洗涤，然后用2mol/l盐酸溶液调节水相的pH＝3.1，析出白色晶体，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得类白色固体Ⅰ；
(3)将白色固体Ⅰ25.1g加入到2000ml三口瓶中，再加入500ml蒸馏水，250ml丙酮，搅拌升温至60℃，然后加入5-巯基-1-甲基-1-四氮唑H(MMT)7.1g，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为7.0，同温反应4.0h，加入活性炭，脱色30min，然后冷却至15℃，过滤，滤液用2mol/l盐酸调节pH＝6.1，之后用乙酸乙酯萃取；水相再用2mol/l盐酸调节pH为3.0，搅拌45min使完全结晶，过滤，滤饼用95％乙醇洗涤，40℃真空干燥60min，得1/4水盐酸头孢甲肟化合物12.4g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为13.11°，17.78°，21.70°，22.23°，23.82°，25.25°，25.81°，30.10°，35.15°，37.95°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为41.99，100，53.25，55.18，96.03，59.21，51.69，57.85，51.24，50.32。
傅里叶红外光谱图数据如下：
序号 波数 面积
1 3357.419 2593.700
2 3267.244 162.137
3 1784.511 2036.711
4 1647.734 216.524
5 1572.252 97.850
6 1381.770 393.669
7 1276.400 122.285
8 1176.195 155.877
9 1043.445 755.014
HPLC法检测纯度为99.29％；卡尔费休法测定水分为0.50％，热重分析失重为0.47％，这样与含有的1/4个水的结果(理论值0.42％)基本一致；元素分析理论值为：C：36.12％，H：3.36％，N：23.69％，O：15.41％，S：18.08％，Cl：3.33％；实测值为：C：36.14％，H：3.37％，N：23.67％，O：15.40％，S：18.15％，Cl：3.35％。
实施例3：1/4水盐酸头孢甲肟化合物的制备
制备过程
(1)向反应器1中加入二氯甲烷450ml和7-ACA 42.2g，升高温度至30℃，并不断搅拌，加入7.5ml三乙胺，搅拌溶解，加入2-(2氨基噻唑-4-基)-(顺式)-2-甲氧亚胺乙酰硫代苯并噻唑活性酯(MAEM)(63.5g)和N，N二甲基乙酰胺1.5ml，搅拌反应2.0h，再加入蒸馏水300ml，继续搅拌15min；
(2)上述反应结束后，静置分层，用水萃取有机相，合并水相，用二氯甲烷洗涤，然后用2mol/l盐酸溶液调节水相的pH＝2.9，析出白色晶体，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得类白色固体Ⅰ；
(3)将白色固体Ⅰ75.2g加入到5000ml三口瓶中，再加入1500ml蒸馏水，750ml丙酮，搅拌升温至50℃，然后加入5-巯基-1-甲基-1-四氮唑H(MMT)21.1g，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为6.9，同温反应3.5h，加入活性炭，脱色30min，然后冷却至20℃，过滤，滤液用2mol/l盐酸调节pH＝5.9，之后用乙酸乙酯萃取；水相再用2mol/l盐酸调节pH为3.1，搅拌1.5h使完全结晶，过滤，滤饼用95％乙醇洗涤，40℃真空干燥60min，得1/4水盐酸头孢甲肟化合物37.7g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为13.17°，17.74°，21.73°，22.22°，23.89°，25.22°，25.84°，30.15°，35.12°，37.90°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为42.36，100，51.55，53.46，95.91，61.25，50.47，55.09，51.14，50.40。
傅里叶红外光谱图数据如下：
序号 波数 面积
1 3357.102 2593.949
2 3267.134 162.238
3 1784.606 2036.545
4 1647.917 216.745
5 1572.561 97.782
6 1381.845 393.941
7 1276.292 122.334
8 1176.399 155.232
9 1043.712 755.385
HPLC法检测纯度为99.23％；卡尔费休法测定水分为0.36％，热重分析失重为0.43％，这样与含有的1/4个水的结果(理论值0.42％)基本一致；元素分析理论值为：C：36.12％，H：3.36％，N：23.69％，O：15.41％，S：18.08％，Cl：3.33％；实测值为：C：36.12％，H：3.37％，N：23.70％，O：15.40％，S：18.07％，Cl：3.34％。
对比例1：根据现有技术文献CN106117246A中实施例1的方法制备盐酸头孢甲肟无水物
采用该专利文献实施例1相同的制备方法
制备过程：
(1)取7-氨基-3-[1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸(7-ACT)100g，二氯甲烷1000ml，冰水浴冷却至5℃左右，加入AE活性酯120g，然后加入三乙胺100ml，继续搅拌4小时，用水500ml萃取两次，合并水相，加入10克活性炭，搅拌脱色30分钟，抽滤，用200ml水洗涤碳饼，合并水相。滤液用10％盐酸调至pH2.5，析出白色固体，搅拌养晶3小时，过滤。用500ml乙醇洗涤二遍，抽干。低于40度减压干燥10小时，至水分低于1.0％，得盐酸头孢甲肟粗品83.1g。
(2)取盐酸头孢甲肟粗品50g，加注射用水200mL，加入L-谷氨酸5g，升温至38℃，加入二乙醇胺1g，降温至8℃，加入乙酸乙酯100mL，8℃静置10小时，乙酸乙酯层40℃减压干燥60min，得到盐酸头孢甲肟原料48.7g。
HPLC法检测纯度为98.92％；卡尔费休法测定水分为0.25％，热重分析失重为0.30％，这样与无水物结果基本一致；元素分析理论值为：C：36.27％，H：3.33％，N：23.79％，O：15.10％，S：18.15％，Cl：3.35％；实测值为：C：36.31％，H：3.31％，N：23.77％，O：15.13％，S：18.14％，Cl：3.33％。
试验例1 流动性考察
本发明人对本发明实施例1～3和对比例1所制备的盐酸头孢甲肟的流动性进行了研究。休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为H，根据公式tanθ＝H/r计算。
检测结果见下表：
结果：本发明实施例1～3制备的1/4水盐酸头孢甲肟化合物的流动性明显好于现有技术对比例1制备的盐酸头孢甲肟无水物，在制剂的制备过程中，可以满足多种制备方式的需要。
试验例2 纯度检测
本发明人对本发明实施例1～3和对比例1所制备的盐酸头孢甲肟进行了纯度和有关物质检测。
检测结果见下表：
结果：本发明制备的1/4水盐酸头孢甲肟化合物纯度高于对比例1制备的盐酸头孢甲肟无水物，有关物质低于对比例1制备的盐酸头孢甲肟无水物，本发明产品质量较好。
试验例3 引湿性检测
本发明人对本发明实施例1～3和对比例1所制备的盐酸头孢甲肟引湿性进行了研究。考察条件为相对湿度75％(RH)与相对湿度92.5％(RH)，温度为40℃，考察指标为盐酸头孢甲肟中的含水量。
检测结果见下表：
结果：本发明制备的1/4水盐酸头孢甲肟化合物引湿性明显低于现有技术对比例1制备的盐酸头孢甲肟无水物。说明本发明所述的1/4水盐酸头孢甲肟化合物稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
试验例4 溶解性考察
将实施例1～3和对比例1所制备的盐酸头孢甲肟分别溶于水溶液中，震摇20min，通过检测含量计算实施例1～3、对比例1所制备的盐酸头孢甲肟化合物在水中的溶解度。
溶解度检测结果
实施例 溶解度
实施例1 0.55mg/ml
实施例2 0.58mg/ml
实施例3 0.59mg/ml
对比例1 0.33mg/ml
结论：本发明实施例1～3制备的1/4水盐酸头孢甲肟化合物的溶解性明显好于对比例1制备的盐酸头孢甲肟无水物。
试验例5 稳定性考察
本发明人对本发明实施例1～3和对比例1所制备的盐酸头孢甲肟进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、水分、含量及有关物质。
考察结果见下表：
结果：由上述结果可知，通过6个月加速试验，本发明实施例1～3制备的样品各项检测指标明显优于对比例1制备的产品，充分说明了本发明制备的1/4水盐酸头孢甲肟化合物稳定性更好，质量优于同类产品，同时实施例1～3的水分基本没有明显变化，推断其含有的水为结晶水，而非吸附水。
本发明的1/4水盐酸头孢甲肟化合物经各项指标检验和加速稳定性试验考察表明稳定性好，远远优于现有技术的产品，本发明合成工艺简单，反应条件温和，有机溶剂使用较少，产品收率较高，晶型比较单一，稳定性好，质量可靠，易于实现工业化生产。
试验例6 结晶水验证考察
为了充分验证本发明盐酸头孢甲肟化合物中的1/4水为结晶水，本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：
1、热重分析法
热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的盐酸头孢甲肟化合物进行了热重分析，结果汇总如下：
实施例 热重法失重(％)
实施例1 0.45
实施例2 0.47
实施例3 0.43
对比例1 0.30
结果，实施例1～3制备的1/4水盐酸头孢甲肟化合物失重与含有的1/4个水的结果(理论值0.42％)基本一致；对比例1制备的盐酸头孢甲肟失重与无水物理论值差别不大。推断本发明实施例1～3制备的盐酸头孢甲肟化合物所含水为结晶水，对比例1制备的盐酸头孢甲肟化合物所含水为吸附水。
2、60℃热稳定性10天
将本发明实施例制备的1/4水盐酸头孢甲肟化合物和对比例1制备的盐酸头孢甲肟分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0天(％) 10天(％)
实施例1 0.46 0.43
实施例2 0.50 0.48
实施例3 0.36 0.35
对比例1 0.25 0.12
结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的1/4水盐酸头孢甲肟化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的盐酸头孢甲肟水分明显降低，推断本发明实施例1～3制备的盐酸头孢甲肟化合物所含水为结晶水，对比例1制备的盐酸头孢甲肟化合物所含水为吸附水。
3、冷冻真空干燥10小时
将本发明实施例制备的1/4水盐酸头孢甲肟化合物和对比例1制备的盐酸头孢甲肟分别置于-45℃冷冻干燥机中抽真空10小时，分别于0、10小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0小时(％) 10小时(％)
实施例1 0.46 0.44
实施例2 0.50 0.47
实施例3 0.36 0.34
对比例1 0.25 0.13
结果，低温-45℃冷冻真空干燥10小时，实施例1～3制备的1/4水盐酸头孢甲肟化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的盐酸头孢甲肟水分明显降低，推断本发明实施例1～3制备的盐酸头孢甲肟化合物所含水为结晶水，对比例1制备的盐酸头孢甲肟化合物所含水为吸附水。

Claims (4)

1.一种1/4水盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，每摩尔盐酸头孢甲肟含1/4摩尔水，分子式为(C16H17N9O5S3)2·HCl·1/4H2O，分子量为1064.09，结构式如下：
2.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的1/4水盐酸头孢甲肟化合物。
3.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的1/4水盐酸头孢甲肟化合物和药学上接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物选自药学上可接受的剂型。
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