CN109160923A - 一种1/4水头孢替唑钠化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1/4水头孢替唑钠化合物及其制法,每摩尔头孢替唑钠含1/4摩尔水。本发明人通过将头孢替唑酸溶于枸橼酸钠的乙腈和水的混合溶液中,控制溶液pH和温度,加入二氯甲烷析晶,制得1/4水头孢替唑钠化合物。本发明的1/4水头孢替唑钠化合物稳定性好,纯度高,引湿性低,流动性好。
Description
技术领域
本发明属于化学工程医药结晶技术领域,涉及一种1/4水头孢替唑钠化合物及其制法。
背景技术
头孢替唑钠是第一代头孢类抗生素,作用机制是抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性,对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等以及部分革兰阳性菌如大肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属、变形杆菌等有抗菌活性,主要用于支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染、胆道感染以及手术引起的感染和败血症等。
现有头孢替唑钠制备方法如下:CN 102010430 A一种头孢替唑钠的合成工艺;CN101735250 A一种新路线的头孢替唑钠化合物;CN 102010431 A一种头孢替唑钠化合物及其新制法;CN 102219795 A一种头孢替唑钠的制备方法;CN 102617606 A一种头孢替唑钠化合物的制备方法;CN 104961751 A一种头孢替唑钠化合物及含有该化合物的药物制剂等。但现在制备头孢替唑钠的方法都存在引湿性高,流动性较差,稳定性较差等缺点,在制剂生产中对环境湿度要求高,而且不宜储存。本发明通过对影响头孢替唑钠结晶的溶剂、温度、pH等因素考察,制备出一种流动性好,引湿性低,稳定性好,纯度高的头孢替唑钠化合物,并且制备工艺简单,成本低,可满足工业化制备。
发明内容
本发明公开了一种头孢替唑钠的新的溶剂化物,更具体的为1/4水头孢替唑钠化合物,即每摩尔头孢替唑钠化合物含1/4摩尔水,分子式为C13H11N8O4NaS3·1/4H2O,分子量为466.97,结构式如下:
本发明所述的1/4水头孢替唑钠化合物,制备包括以下步骤:
室温条件下,将枸橼酸钠溶于乙腈和水混合液中,再加入头孢替唑搅拌溶解,用枸橼酸调节pH值,加入活性炭搅拌吸附,抽滤脱炭;用乙腈洗涤滤饼;将滤液降低温度,搅拌下缓慢滴加二氯甲烷,减压抽滤,二氯甲烷洗涤滤饼,减压干燥,得1/4水头孢替唑钠化合物。
上述所述的制备方法中,其中乙腈与水积比为(1~5):1,优选体积比为(2~4):1。
上述所述的制备方法中,其中用枸橼酸pH值为3~6,优选pH值调至4~5。
上述所述的制备方法中,其中析晶温度为-10~20℃,优选析晶温度为0-10℃。
上述所述的制备方法中,其中减压干燥温度为30~60℃,优选减压干燥温度为40~50℃。
上述所述的制备方法中,其中减压干燥时间为2~5h,优选减压干燥时间为3~4h。
用卡尔费休法对本发明公开的头孢替唑钠化合物进行水分测定0.85~1.03%之间。理论含量为0.96%,可确定本发明每个头孢替唑钠化合物含有1/4摩尔水。
本发明所述的1/4水头孢替唑钠化合物,其TG分析结果显示,失重约0.97%,头孢替唑钠分子中水的理论百分含量是0.96%,费休氏法测得头孢替唑钠水分含量为0.85~1.03%,而实验测得TG失重为0.97%,与理论水含量基本相符。因此可推断头孢替唑钠TG失重是脱除水所致,且每摩尔头孢替唑钠含1/4摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到。分析条件为:样品2~10mg,氧化铝坩埚,高纯氮气做反应气和保护气,流量分别为40ml/min和30ml/min,升温速率10K/min,温度测试范围为25~400℃。样品分解温度约为199.4℃。
本发明所述的1/4水头孢替唑钠化合物,其红外光谱在波数为3493.0±2cm-1,3305.4±2cm-1,3087.6±2cm-1,1687.5±2cm-1,1611.3±2cm-1,1484.6±2cm-1,1390.5±2cm-1,1248.9±2cm-1,1100.0±2cm-1,896.3±2cm-1,820.8±2cm-1处有特征吸收峰,如附图2所示。红外光谱测试条件为:安捷伦Cary 630,溴化钾压片。
本发明所述的1/4水头孢替唑钠化合物,其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为9.05±0.2°,18.18±0.2°,18.92±0.2°,21.53±0.2°,22.17±0.2°,23.55±0.2°,24.71±0.2°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为36.47,44.64,64.13,38.23,100,26.43,74.87。如附图3所示。X射线粉末衍射测试条件:荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪,CuKα辐射,光管电压40kV,灯丝电流300mA,连续扫描,步长0.02°,扫描速度8°/min,扫描范围为2~50°。
本发明所述的1/4水头孢替唑钠化合物,其DSC分析结果显示,在约129.0℃有吸热峰,在约208.9℃有放热峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA449C)分析得到,分析条件为:样品2~10mg,氧化铝坩埚,高纯氮气做反应气和保护气,流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min,温度范围25~400℃。
本发明的进一步的目的,提供了一种含1/4水头孢替唑钠化合物的药物组合物。优选地,所述药物组合物包含1/4水头孢替唑钠化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地,药物组合物选自药学上可接受的剂型。
附图说明
图1 1/4水头孢替唑钠化合物的TG分析图。
图2 1/4水头孢替唑钠化合物的傅里叶红外光谱图。
图3 1/4水头孢替唑钠化合物的X射线粉末衍射谱(XRD)图。
图4 1/4水头孢替唑钠化合物的DSC分析图。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中,本领域的技术人员应理解,对本发明内容所做的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1:1/4水头孢替唑钠化合物的制备
室温条件下,将75.02g枸橼酸钠溶于400ml乙腈和200ml水混合液中,再加入100.05g头孢替唑搅拌溶解,用枸橼酸调节pH值至4.0,加入活性炭6.12g搅拌吸附30分钟,抽滤脱炭;用乙腈50ml洗涤滤饼;将滤液降低温度至10℃,搅拌下缓慢滴加二氯甲烷2h,减压抽滤,用二氯甲烷50ml洗涤滤饼,45℃减压干燥4h,得1/4水头孢替唑钠化合物83.26g。
粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为9.05°,18.18°,18.92°,21.53°,22.17°,23.55°,24.71°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为36.47,44.64,64.13,38.23,100,26.43,74.87。
红外光谱在波数为3493.0cm-1,3305.4cm-1,3087.6cm-1,1687.5cm-1,1611.3cm-1,1484.6cm-1,1390.5cm-1,1248.9cm-1,1100.0cm-1,896.3cm-1,820.8cm-1处有特征吸收峰,各个波数对应的特征峰基本一致,都在范围之内。
HPLC法检测纯度为99.57%;卡尔费休法测定水分为1.03%,热重分析失重为0.97%,与含有的1/4个水理论值(0.96%)基本一致;元素分析理论值为:C:33.44%,H:2.48%,N:24.00%,Na:4.92%,O:14.56%,S:20.60%;实测值为:C:33.43%,H:2.50%,N:23.99%,Na:4.92%,O:14.53%,S:20.63%。
实施例2:1/4水头孢替唑钠化合物的制备
室温条件下,将75.05g枸橼酸钠溶于400ml乙腈和100ml水混合液中,再加入100.02g头孢替唑搅拌溶解,用枸橼酸调节pH值至5.0,加入活性炭5.03g搅拌吸附30分钟,抽滤脱炭;用乙腈50ml洗涤滤饼;将滤液降低温度至0℃,搅拌下缓慢滴加二氯甲烷2h,减压抽滤,用二氯甲烷50ml洗涤滤饼,40℃减压干燥3.5h,得1/4水头孢替唑钠化合物81.55g。
粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为9.08°,18.16°,18.93°,21.57°,22.20°,23.57°,24.75°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为35.49,45.28,63.92,37.35,100,25.89,75.63。
红外光谱在波数为3493.3cm-1,3305.1cm-1,3087.2cm-1,1687.4cm-1,1611.6cm-1,1484.3cm-1,1390.4cm-1,1248.5cm-1,1100.7cm-1,896.5cm-1,820.6cm-1处有特征吸收峰,各个波数对应的特征峰基本一致,都在范围之内。
HPLC法检测纯度为99.62%;卡尔费休法测定水分为0.95%,热重分析失重为0.93%,与含有的1/4个水理论值(0.96%)基本一致;元素分析理论值为:C:33.44%,H:2.48%,N:24.00%,Na:4.92%,O:14.56%,S:20.60%;实测值为:C:33.46%,H:2.50%,N:24.02%,Na:4.89%,O:14.56%,S:20.57%。
实施例3:1/4水头孢替唑钠化合物的制备
室温条件下,将75.01g枸橼酸钠溶于450ml乙腈和150ml水混合液中,再加入100.06g头孢替唑搅拌溶解,用枸橼酸调节pH值至4.5,加入活性炭6.07g搅拌吸附30分钟,抽滤脱炭;用乙腈50ml洗涤滤饼;将滤液降低温度至5℃,搅拌下缓慢滴加二氯甲烷2h,减压抽滤,用二氯甲烷50ml洗涤滤饼,50℃减压干燥3h,得1/4水头孢替唑钠化合物85.06g。
粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为9.03°,18.19°,18.90°,21.50°,22.15°,23.52°,24.70°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为37.28,43.18,65.26,39.17,100,27.33,73.69。
红外光谱在波数为3493.5cm-1,3305.7cm-1,3087.3cm-1,1687.7cm-1,1611.8cm-1,1484.6cm-1,1390.2cm-1,1248.4cm-1,1100.3cm-1,896.3cm-1,820.2cm-1处有特征吸收峰,各个波数对应的特征峰基本一致,都在范围之内。
HPLC法检测纯度为99.55%;卡尔费休法测定水分为0.85%,热重分析失重为0.88%,与含有的1/4个水理论值(0.96%)基本一致;元素分析理论值为:C:33.44%,H:2.48%,N:24.00%,Na:4.92%,O:14.56%,S:20.60%;实测值为:C:33.45%,H:2.46%,N:24.02%,Na:4.92%,O:14.55%,S:20.60%。
对比例1:根据现有技术文献CN 104961751A制备头孢替唑钠三水合物
采用该专利文献实施例2相同的方法
制备过程:
(1)将头孢替唑钠100.02g溶于1L水中,得到0.10g/ml的头孢替唑钠水溶液,过滤,滤液备用;
(2)室温下,在搅拌条件下将步骤(1)所述放入滤液加入到10LN,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合液中,其中N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1:4,搅拌速度为600r/min;滤液加完后降温至0℃,得到晶体后继续搅拌8min,过滤,滤饼用水洗涤,减压干燥,得到头孢替唑钠三水合物。
HPLC法检测纯度为99.12%;卡尔费休法测定水分为10.50%,热重分析失重为10.45%;元素分析理论值为:C:30.23%,H:3.29%,N:21.71%,Na:4.46%,O:21.71%,S:18.60%;实测值为:C:30.22%,H:3.31%,N:21.72%,Na:4.46%,O:21.72%,S:18.57%。
对比例2:根据现有技术文献CN 101735250A制备头孢替唑钠
采用该专利文献实施例1、实施例2相同的方法
制备过程:
(1)四氮唑乙酸2-巯基-1,3,4-噻二唑酯的合成
将275ml的氯甲酸异丙酯加入到含256g(2mol)四氮唑乙酸的四氢呋喃1L溶液中,冷却至10℃,加入243ml的N-甲基哌啶,保持反应温度12℃,搅拌状态下加入236g2-巯基-1,3,4-噻二唑的四氢呋喃溶液700ml,在15℃条件下反应2h,然后将反应液浓缩至粘稠状,加入2L石油醚剧烈搅拌2h,形成固体,继续搅拌2h,过滤,得黄色固体产品。
(2)头孢替唑钠的合成
在氮气的保护下将272g7-氨基头孢烷酸和84g碳酸氢钠加入到1L水中溶解,然后加入228g四氮唑乙酸2-巯基-1,3,4-噻二唑酯和2L丙酮,在60℃反应4h,同时用3%的碳酸氢钠水溶液调节pH至7.5,反应完后,加入4L异丙醇,控制反应温度为15℃,搅拌2h,析出晶体,过滤用500ml乙醇洗涤滤饼,40℃真空干燥,得头孢替唑钠。
HPLC法检测纯度为98.77%;卡尔费休法测定水分为3.01%,热重分析失重为3.06%;元素分析理论值为:C:33.76%,H:2.40%,N:24.23%,Na:4.97%,O:13.84%,S:20.80%;实测值为:C:33.77%,H:2.42%,N:24.20%,Na:4.96%,O:13.81%,S:20.84%。
试验例1溶解性试验
将实施例1~3与对比例1、对比例2制备的头孢替唑钠分别溶于水中,震摇20min,并进行含量检测,计算其在水中的溶解度。
实验结果:
实施例 | 溶解度 |
实施例1 | 0.58g/ml |
实施例2 | 0.63g/ml |
实施例3 | 0.67g/ml |
对比例1 | 0.39g/ml |
对比例2 | 0.23g/ml |
结论:本发明实施例制备的1/4水头孢替唑钠化合物在水中的溶解性好于对比例1和对比例2的头孢替唑钠化合物。
试验例2流动性考察
通过测定休止角,对实施例1~3、对比例1、对比例2进行流动性考察。
实验结果如下:
实施例 | 休止角 |
实施例1 | 28.6° |
实施例2 | 29.2° |
实施例3 | 28.3° |
对比例1 | 34.4° |
对比例2 | 38.2° |
结论:本发明实施例制备的1/4水头孢替唑钠化合物流动性明显好于对比例1、对比例2制备的头孢替唑钠化合物。
试验例3稳定性试验
将实施例1~3和对比例1、对比例2所制备的头孢替唑钠化合物进行加速稳定性考察。温度为40℃±2℃,分别于0、1、2、3、6个月取样。考察指标为性状、不溶性微粒、溶液的澄清度与颜色、酸碱度、水分、含量及有关物质。
加速试验结果:
结论:由上述结果可知,通过6个月加速试验,本发明实施例1~3制备的样品各项检测指标明显优于对比例1~2的产品,充分说明了本发明制备的1/4水头孢替唑钠化合物稳定性更好,质量优于同类产品,同时实施例1~3和对比例1的水分基本没有明显变化,推断其含有的水均为结晶水,而非吸附水;而对比例2的水分明显降低,推断对比例2含有的水为吸附水。
试验例4结晶水稳定性考察1
将本发明实施例制备的1/4水头孢替唑钠化合物和对比例1~2制备的头孢替唑钠化合物分别置于60℃烘箱中10天,分别于0、10天用卡尔费休法检测水分,结果如下:
实施例 | 0天(%) | 10天(%) |
实施例1 | 1.03 | 0.97 |
实施例2 | 0.95 | 0.92 |
实施例3 | 0.85 | 0.79 |
对比例1 | 10.50 | 10.36 |
对比例2 | 3.01 | 0.31 |
结果,高温60℃放置10天,实施例1~3制备的1/4水头孢替唑钠化合物和对比例1制备的头孢替唑钠化合物水分基本没有明显变化,对比例2制备的头孢替唑钠化合物水分明显降低,推断本发明实施例1~3和对比例1制备的头孢替唑钠化合物所含水为结晶水,对比例2制备的头孢替唑钠化合物所含水为吸附水。
试验例5结晶水稳定性考察2
将本发明实施例制备的1/4水头孢替唑钠化合物和对比例1~2制备的头孢替唑钠化合物分别置于-40℃冷冻干燥机中抽真空18小时,分别于0、10小时用卡尔费休法检测水分,结果如下:
实施例 | 0小时(%) | 10小时(%) |
实施例1 | 1.03 | 0.98 |
实施例2 | 0.95 | 0.91 |
实施例3 | 0.85 | 0.77 |
对比例1 | 10.50 | 10.29 |
对比例2 | 3.01 | 0.34 |
结果,低温-40℃冷冻真空干燥18小时,实施例1~3制备的1/4水头孢替唑钠化合物和对比例1制备的头孢替唑钠化合物水分基本没有明显变化,对比例2制备的头孢替唑钠化合物水分明显降低,推断本发明实施例1~3和对比例1制备的头孢替唑钠化合物所含水为结晶水,对比例2制备的头孢替唑钠化合物所含水为吸附水。
试验例6引湿性试验
将实施例1~3、对比例1、对比例2制备的头孢替唑钠置于相对湿度75%(RH),温度为25℃,5天后检测其水分。
试验结果:
结论:本发明实施例制备的1/4头孢替唑钠化合物引湿性明显低于对比例1和对比例2制备的头孢替唑钠化合物,更利于制剂的生产和储存。
Claims (4)
1.一种1/4水头孢替唑钠化合物,其特征在于,每摩尔头孢替唑钠含1/4摩尔水,分子式为C13H11N8O4NaS3·1/4H2O,分子量为466.97,结构式如下:
2.一种药物组合物,其特征在于包含权利要求1所述的1/4水头孢替唑钠化合物。
3.一种药物组合物,其特征在于包含权利要求1所述的1/4水头孢替唑钠化合物和药学上接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于所述药物组合物选自药学上可接受的剂型。
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