CN109134561A - 一种1/4水曲克芦丁化合物及其药物组合物 - Google Patents

一种1/4水曲克芦丁化合物及其药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN109134561A
CN109134561A CN201710695319.4A CN201710695319A CN109134561A CN 109134561 A CN109134561 A CN 109134561A CN 201710695319 A CN201710695319 A CN 201710695319A CN 109134561 A CN109134561 A CN 109134561A
Authority
CN
China
Prior art keywords
troxerutin
water
compound
pharmaceutical composition
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201710695319.4A
Other languages
English (en)
Inventor
王明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201710695319.4A priority Critical patent/CN109134561A/zh
Publication of CN109134561A publication Critical patent/CN109134561A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/06—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种1/4水曲克芦丁化合物及及其药物组合物，每摩尔曲克芦丁含1/4摩尔水。本发明所述的1/4水曲克芦丁化合物，其红外光谱在波数为3401.9±2cm‑1，2922.4±2cm‑1，1655.1±2cm‑1，1598.7±2cm‑1，1497.0±2cm‑1，1453.3±2cm‑1，1323.1±2cm‑1，1275.0±2cm‑1，1173.7±2cm‑1，1064.4±2cm‑1，902.6±2cm‑1，805.9±2cm‑1处有特征吸收峰。本发明的1/4水曲克芦丁化合物引湿性低，杂质含量低，热力学稳定性好，具有更广泛地应用前景。

Description

一种1/4水曲克芦丁化合物及其药物组合物
技术领域
本发明属于化学工程医药结晶技术领域，涉及一种1/4水曲克芦丁化合物及其药物组合物。
背景技术
曲克芦丁，化学名为7，3′，4′-三-羟乙基芦丁，别名维生素P4，是维脑路通的主要成分，临床应用近40年。曲克芦丁具有防止血管通透性升高、抑制红细胞和血小板凝聚作用、防止血栓形成等，多用于脑血栓和脑血栓所致偏瘫、失语、动脉硬化、静脉曲张、中心视网膜炎、心肌梗塞前综合症以及血管升高引起的水肿，也可用于治疗慢性病毒性肝炎并发肝源性糖尿病，还可清除自由基和抗脂质氧化，治疗脑血栓，黄胆性病毒性肝炎，脑梗重症患者。
关于曲克芦丁的合成，1993年《山东医药工业》维脑路通的合成以卢丁为原料，与氯乙醇在水中反应得曲克芦丁，此法收率低成本高，不适于工业化生产；2004年《精细化学品及中间体手册》利用环氧乙烷和卢丁在甲醇中反应，吡啶为催化剂制备曲克芦丁，次法收率和纯度均不高；2004年《中国药学杂志》三羟乙基芦丁对照品的制备采用卢丁与环氧乙烷在水中进行羟乙基化反应制备曲克芦丁，纯度高，但收率太低。此外，上述方法制备的曲克芦丁均为无水物，无水曲克芦丁存在稳定性差、易吸湿、流动性不好、热分解温度低等问题。因此，有必要发明一种稳定性好、不易吸湿、流动性好、热分解温度高的曲克芦丁化合物。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种新的曲克芦丁的溶剂化物，更具体的为1/4水曲克芦丁化合物，即每摩尔曲克芦丁含1/4摩尔水，分子式为C33H42O19·1/4H2O，分子量为747.19，结构式如下：
本发明的1/4水曲克芦丁化合物，具体制备步骤包括：
(1)将氢氧化钠加入水中，搅拌使其溶解，加入卢丁，搅拌，升温，缓慢通入环氧乙烷，保温反应，同时测定溶液的pH值，待溶液达到合适pH值；
(2)冷却，通入N2排除残留的环氧乙烷，调节pH值；
(3)将反应液静置，过滤，滤液浓缩结晶，再以乙醇水溶液溶解结晶物，加入活性炭回流脱色，趁热过滤，滤液浓缩结晶，得1/4水曲克芦丁化合物。
优选地，上述制备方法中，步骤(1)中所述的氢氧化钠的浓度为0.6％～1％。
优选地，上述制备方法中，步骤(1)中所述的卢丁与氢氧化钠的重量比为(1～1.3)：100。
上述制备方法中，步骤(1)中所述的升高温度至60℃～70℃。
上述制备方法中，步骤(1)中所述的溶液的合适pH值为9.0～9.8。
上述制备方法中，步骤(2)中所述的冷却至40℃以下。
上述制备方法中，步骤(2)中所述的调节pH值至3～4。
上述制备方法中，步骤(3)中所述的反应液静静置时间为10～16h。
上述制备方法中，步骤(3)中所述的乙醇水溶液中乙醇浓度为80％～90％。
上述制备方法中，步骤(3)中所述的回流温度为70℃～80℃。
卡尔费休法是各种测定物质中含有水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的基本方法，尤其是对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的曲克芦丁化合物用卡尔费休法测定水分含量在0.57％～0.65％之间，理论水分含量为0.60％，可确定本发明曲克芦丁化合物含有1/4个水。
本发明所述的1/4水曲克芦丁化合物，其TG分析结果显示，曲克芦丁化合物的失重百分率计算结果可知，失重约0.62％，1/4水曲克芦丁化合物分子中水的理论百分含量是0.60％，参照费休氏法测得曲克芦丁水分含量为0.57％～0.65％，而实验测得TG失重为0.62％，与理论水含量基本相符。因此可推断曲克芦丁TG失重是脱除水所致，且每摩尔曲克芦丁化合物含1/4摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度约为266.5℃。
本发明所述的1/4水曲克芦丁化合物，其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为8.06±0.2°，9.36±0.2°，13.42±0.2°，16.19±0.2°，17.34±0.2°，19.50±0.2°，24.03±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，9.85，5.99，14.39，8.74，7.75，7.22。如附图2所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。
本发明所述的1/4水曲克芦丁化合物，其红外光谱在波数为3401.9±2cm-1，2922.4±2cm-1，1655.1±2cm-1，1598.7±2cm-1，1497.0±2cm-1，1453.3±2cm-1，1323.1±2cm-1，1275.0±2cm-1，1173.7±2cm-1，1064.4±2cm-1，902.6±2cm-1，805.9±2cm-1处有特征吸收峰，如附图3所示。红外光谱测试条件为：安捷伦Cary 630，溴化钾压片。
本发明所述的1/4水曲克芦丁化合物，其DSC分析结果显示，在约180.9℃有吸热峰，在约259.1℃有放热峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。
本发明的进一步的目的，提供了一种含1/4水曲克芦丁化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/4水曲克芦丁化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。
附图说明
图1 1/4水曲克芦丁化合物的TG分析图。
图2 1/4水曲克芦丁化合物的粉末X射线衍射图谱。
图3 1/4水曲克芦丁化合物的傅里叶红外光谱图。
图4 1/4水曲克芦丁化合物的DSC分析图。
图5 曲克芦丁化合物吸湿性曲线图。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1 1/4水曲克芦丁化合物的制备
制备过程：
(1)将12g氢氧化钠加入2L水中，搅拌使其溶解，加入1kg卢丁，搅拌，升温至60℃，缓慢通入环氧乙烷，保温反应，同时测定溶液的pH值，至pH值为9.0；
(2)冷却至40℃以下，通入N2排除残留的环氧乙烷，调节pH值至4；
(3)将反应液静置10h，过滤，滤液浓缩结晶，再以1L 80％乙醇水溶液溶解结晶物，加入1g活性炭70℃回流脱色，趁热过滤，滤液浓缩结晶，得1/4水曲克芦丁化合物0.92kg。
结果：
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为8.06°，9.36°，13.42°，16.19°，17.34°，19.50°，24.03°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，9.85，5.99，14.39，8.74，7.75，7.22。
傅里叶红外光谱在波数为3401.9cm-1，2922.4cm-1，1655.1cm-1，1598.7cm-1，1497.0cm-1，1453.3cm-1，1323.1cm-1，1275.0cm-1，1173.7cm-1，1064.4cm-1，902.6cm-1，805.9cm-1处有特征峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。
HPLC法检测纯度为98.52％；卡尔费休法测定水分为0.60％，热重分析失重为0.62％，这样与含有的1/4个水的结果(理论值0.60％)基本一致；元素分析理论值为：C：53.05％，H：5.73％，O：41.22％；实测值为：C：53.67％，H：5.41％，O：41.92％。
实施例2 1/4水曲克芦丁化合物的制备
(1)将10g氢氧化钠加入1L水中，搅拌使其溶解，加入800g卢丁，搅拌，升温至70℃，缓慢通入环氧乙烷，保温反应，同时测定溶液的pH值，至pH值为9.0；
(2)冷却至40℃以下，通入N2排除残留的环氧乙烷，调节pH值至3；
(3)将反应液静置16h，过滤，滤液浓缩结晶，再以800ml 80％乙醇水溶液溶解结晶物，加入0.8g活性炭70℃回流脱色，趁热过滤，滤液浓缩结晶，得1/4水曲克芦丁化合物756g。
结果：
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为8.05°，9.37°，13.40°，16.16°，17.35°，19.52°，24.05°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，8.97，6.13，15.24，9.06，8.27，7.19。
傅里叶红外光谱在波数为3401.6cm-1，2922.2cm-1，1655.4cm-1，1598.5cm-1，1497.2cm-1，1453.5cm-1，1323.0cm-1，1275.3cm-1，1173.4cm-1，1064.2cm-1，902.5cm-1，805.6cm-1处有特征峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。
HPLC法检测纯度为98.41％；卡尔费休法测定水分为0.61％，热重分析失重为0.65％，这样与含有的1/4个水的结果(理论值0.60％)基本一致；元素分析理论值为：C：53.05％，H：5.73％，O：41.22％；实测值为：C：53.89％，H：5.30％，O：40.81％。
实施例3 1/4水曲克芦丁化合物药物组合物的制备(0.1g规格)
处方：
1/4水曲克芦丁化合物(以C<sub>33</sub>H<sub>42</sub>O<sub>19</sub>计) 100g
注射用水 2000ml
制成 1000瓶
制备方法：
(1)将处方量的1/4水曲克芦丁加入80℃1600ml注射用水中，搅拌完全溶解，补加注射用水至2000ml；
(2)加入处方量的活性炭，搅拌吸附20分钟，溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
(3)灌装；
(4)冷冻干燥。
用卡尔费休法测定曲克芦丁化合物冻干粉含水量结果为0.64％，冻干前曲克芦丁化合物水分测定结果为0.60％，与含有的1/4摩尔水的结果(理论值0.60％)基本一致；结果表明，冻干后曲克芦丁化合物水分未丢失，推断每摩尔曲克芦丁化合物所含水应为1/4摩尔结晶水。对比例1采用文献报道的方法制备曲克芦丁化合物
根据1993年《山东医药工业》报道的方法合成曲克芦丁，具体制备方法如下：
(1)将500g卢丁加入2L水中，搅拌，加入10％的氢氧化钠溶液调节pH至10，升温至55℃，缓慢加入氯乙醇，至反应液红棕透亮，逐步升高温度至70℃，保温反应24h；
(2)过滤，滤液40℃减压干燥，加入乙醇精制，过滤，滤饼40℃减压干燥60min，得曲克芦丁452g。
制备的曲克芦丁化合物通过TG线分析结果，失重百分率约1.82％，卡尔费休法检测水分含量为1.91％。HPLC法检测纯度为89.77％；元素分析理论值为：C：53.37％，H：5.70％，O：40.93％，；实测值为：C：53.06％，H：5.59％，O：41.35％。
对比例2 曲克芦丁0.5水合物的制备
制备过程：
将500g卢丁加入2L 75％的甲醇水混合溶液中，加入7.5g三乙胺作为催化剂，搅拌升温至回流，缓慢通入环氧乙烷，升温至70℃反应6h；加入10g活性炭，脱色回流30min；热过滤，滤液用盐酸溶液调节pH值至3，滤液降温降温至10℃结晶，抽滤，35℃减压干燥50min，得曲克芦丁化合物478g。
制备的曲克芦丁化合物通过TG线分析结果，失重百分率约1.22％，卡尔费休法检测水分含量为1.20％，这样与含有的0.5个水的结果(理论值1.20％)基本一致。HPLC法检测纯度为93.18％，元素分析理论值为：C：52.73％，H：5.77％，O：41.51％；实测值为：C：52.96％，H：5.52％，O：41.52％。
试验例1 吸湿性考察
将本发明实施例1制备的1/4水曲克芦丁化合物与本发明对比例1～2制备的曲克芦丁化合物置于相对湿度75％，40℃条件下，记录24小时内重量变化，试验结果如下：
吸湿曲线见附图5。
结论：本发明实施例1制备的1/4水曲克芦丁化合物与对比例1～2制备的曲克芦丁化合物相比更不易吸湿。
试验例2 溶解性考察
将实施例1和对比例1～2所制备的曲克芦丁化合物分别溶于水溶液中，震摇20min，通过检测含量计算实施例1、对比例1～2所制备的曲克芦丁化合物在水中的溶解度，试验结果如下：
实施例 溶解度
实施例1 411mg/ml
对比例1 232mg/ml
对比例2 307mg/ml
结论：本发明实施例1制备的1/4水曲克芦丁化合物的溶解性明显好于对比例1～2的曲克芦丁化合物。
试验例3 高温试验考察
将本发明实施例1和对比例1～2所制备的曲克芦丁化合物置于60℃条件下进行考察，于第5天和第10天进行取样。考察指标为水分变化。
试验结果如下：
结论：上述试验结果可以看出，本发明实施例1和对比例2水分未发生明显变化，对比例1水分明显降低。可推断本实施例1和对比例2制备的样品所含水分应为结晶水，对比例1制备的样品所含水应为吸附水。
试验例4 稳定性考察
本发明人对本发明实施例1和对比例1～2所制备的曲克芦丁化合物进行了加速稳定性考察试验。考察条件为温度40℃±2℃，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、澄清度、冷冻干燥失重、酸度、含量及有关物质。
考察结果：
结论：由上述结果可知，通过6个月加速试验，本发明实施例1制备的样品各项检测指标明显优于对比例1～2制备的产品，充分说明了本发明制备的1/4水曲克芦丁化合物稳定性更好，质量优于同类产品。同时，实施例1和对比例2的样品水分基本没有明显变化，推断其含有的水为结晶水，而对比例1的样品水分明显降低，推断其含有的水为吸附水。

Claims (4)

1.一种1/4水曲克芦丁化合物，其特征在于，每摩尔曲克芦丁含1/4摩尔水，分子式为C33H42O19·1/4H2O，分子量为747.19，结构式如下：
2.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的1/4水曲克芦丁化合物。
3.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的1/4水曲克芦丁化合物和药学上接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物选自药学上可接受的剂型。
CN201710695319.4A 2017-08-15 2017-08-15 一种1/4水曲克芦丁化合物及其药物组合物 Withdrawn CN109134561A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710695319.4A CN109134561A (zh) 2017-08-15 2017-08-15 一种1/4水曲克芦丁化合物及其药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710695319.4A CN109134561A (zh) 2017-08-15 2017-08-15 一种1/4水曲克芦丁化合物及其药物组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109134561A true CN109134561A (zh) 2019-01-04

Family

ID=64803285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710695319.4A Withdrawn CN109134561A (zh) 2017-08-15 2017-08-15 一种1/4水曲克芦丁化合物及其药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109134561A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109160930A (zh) * 2017-08-18 2019-01-08 郝志艳 一种一水曲克芦丁化合物
CN110642909A (zh) * 2019-10-18 2020-01-03 海南顿斯医药科技有限公司 一种曲克芦丁化合物

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1554353A (zh) * 2003-12-26 2004-12-15 四川协力制药有限公司 一种高含量的曲克芦丁药物及其制备方法
CN102924546A (zh) * 2012-11-08 2013-02-13 兰亚朝 曲克芦丁的制备方法
CN104558073A (zh) * 2014-12-26 2015-04-29 苏州亚宝药物研发有限公司 一种芦丁的制备方法
CN104744534A (zh) * 2015-01-30 2015-07-01 李玉山 不同摩尔取代度的羟乙基芦丁的制备方法
CN106632548A (zh) * 2016-12-20 2017-05-10 合肥立方制药股份有限公司 一种高纯度曲克芦丁及其制备方法
CN106928291A (zh) * 2017-03-02 2017-07-07 河南师范大学 一种以羧甲基纤维素钠为催化剂采用高压釜制备曲克芦丁的方法
CN109160930A (zh) * 2017-08-18 2019-01-08 郝志艳 一种一水曲克芦丁化合物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1554353A (zh) * 2003-12-26 2004-12-15 四川协力制药有限公司 一种高含量的曲克芦丁药物及其制备方法
CN102924546A (zh) * 2012-11-08 2013-02-13 兰亚朝 曲克芦丁的制备方法
CN104558073A (zh) * 2014-12-26 2015-04-29 苏州亚宝药物研发有限公司 一种芦丁的制备方法
CN104744534A (zh) * 2015-01-30 2015-07-01 李玉山 不同摩尔取代度的羟乙基芦丁的制备方法
CN106632548A (zh) * 2016-12-20 2017-05-10 合肥立方制药股份有限公司 一种高纯度曲克芦丁及其制备方法
CN106928291A (zh) * 2017-03-02 2017-07-07 河南师范大学 一种以羧甲基纤维素钠为催化剂采用高压釜制备曲克芦丁的方法
CN109160930A (zh) * 2017-08-18 2019-01-08 郝志艳 一种一水曲克芦丁化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
姜玉欣 等: ""曲克芦丁新工艺合成研究"", 《河南师范大学学报（自然科学版）》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109160930A (zh) * 2017-08-18 2019-01-08 郝志艳 一种一水曲克芦丁化合物
CN110642909A (zh) * 2019-10-18 2020-01-03 海南顿斯医药科技有限公司 一种曲克芦丁化合物

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023051B1 (ru) Кристаллические формы фенилацетата l-орнитина и их применение
CN109160923A (zh) 一种1/4水头孢替唑钠化合物
CN109134561A (zh) 一种1/4水曲克芦丁化合物及其药物组合物
JP6752822B2 (ja) キナゾリンクロチル化合物二マレイン酸塩結晶、ならびに、その調製方法および使用
CN109134503A (zh) 一种四水头孢曲松钠化合物
CN109096304A (zh) 一种3/4水头孢呋辛钠化合物
CN109134502A (zh) 一种1/2水头孢呋辛钠化合物
CN109160922A (zh) 一种1/2水头孢替唑钠化合物
CN109160930A (zh) 一种一水曲克芦丁化合物
CN109134500A (zh) 一种1/2水头孢拉定化合物
WO2020186960A1 (zh) 一种草乌甲素c晶型及其制备方法与应用
CN109134581A (zh) 一种三水地塞米松磷酸钠化合物及其药物组合物制剂
CN109081848B (zh) 一种1/4水头孢唑林钠化合物
CN109134501A (zh) 一种1/5水头孢拉定化合物及其药物组合物制剂
CN109096306A (zh) 一种1/2水头孢唑林钠化合物
CN109160919A (zh) 一种1/10水舒巴坦钠化合物及其药物组合物制剂
CN109081847A (zh) 一种1/2水头孢噻肟钠化合物
CN109096305A (zh) 一种1/4水头孢噻肟钠化合物
CN109096309B (zh) 一种43/4水头孢他啶化合物及其药物组合物
KR20170060035A (ko) 나트륨 글루코스 공동운반체 2 억제제의 ｌ- 프롤린 화합물, 및 ｌ- 프롤린 화합물의 모노하이드레이트 및 결정
CN109160918A (zh) 一种1/4水哌拉西林钠化合物及其药物组合物制剂
CN109160931A (zh) 一种1/2水胞磷胆碱钠化合物
CN109134582A (zh) 一种一水地塞米松磷酸钠化合物
CN109096307A (zh) 一种33/4水头孢曲松钠化合物
JP2022508864A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤のマレイン酸塩の結晶形及びその調製方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20190104

WW01 Invention patent application withdrawn after publication