CN109160922A - 一种1/2水头孢替唑钠化合物 - Google Patents

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CN109160922A CN201710595298.9A CN201710595298A CN109160922A CN 109160922 A CN109160922 A CN 109160922A CN 201710595298 A CN201710595298 A CN 201710595298A CN 109160922 A CN109160922 A CN 109160922A
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

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Abstract

本发明公开了一种1/2水头孢替唑钠化合物及其制法，每摩尔头孢替唑钠含1/2摩尔水。本发明通过活性炭吸附、控制pH和析晶温度，以及特定的溶剂，最终制得引湿性低，纯度高，热力学稳定性好的1/2水头孢替唑钠化合物，弥补了现有技术生产的原料引湿性高，纯度差，热稳定性差的缺点，具有更广泛地应用前景。

Description

一种1/2水头孢替唑钠化合物
技术领域
本发明属于化学工程医药结晶技术领域，涉及一种1/2水头孢替唑钠化合物及其制法。
背景技术
头孢替唑钠是第一代广谱头孢类抗生素，最早由日本藤泽公司研发，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性，对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等有抗菌活性，临床主要用于呼吸道感染、泌尿系统感染、胆道感染、创伤性感染、浅表性化脓性感染、妇科感染、耳鼻喉科感染等。
现在制备头孢替唑钠的方法很多，如CN 102219795A采用“一锅法”工艺，首先去甲噻二唑与7-ACA反应得TZT，然后四氮唑乙酸与特戊酰氯生成酸酐，再向酸酐反应釜中加入前面反应的TZT生成头孢替唑酸，再与钠盐生成头孢替唑钠。CN 104804018 A用乙酸乙酯、甲醇、异丙醇与水的混合液作为析晶溶剂，得到一种单一的Ⅰ型头孢替唑钠晶体等。但现技术制备的头孢替唑钠仍存在流动性差，引湿性高等缺点。
本发明通过对头孢替唑钠结晶条件的研究，制备出一种引湿性低，热稳定性强，纯度高的头孢替唑钠化合物，并且制备工艺简单，成本低，易于工业化生产。
发明内容
本发明公开了头孢替唑钠的一种新的溶剂化物，更具体的为1/2水头孢替唑钠化合物，即每摩尔头孢替唑钠化合物含1/2摩尔水，分子式为C13H11N8O4NaS3·1/2H2O，分子量为471.47，结构式如下：
本发明所述的1/2水头孢替唑钠化合物，制备包括以下步骤：
将异丙醇加入水中，搅拌状态下，加入头孢替唑，控制温度，然后缓慢加入醋酸钠，控制pH值，加入活性炭吸附脱色，过滤脱炭，用异丙醇洗涤滤饼；将滤液加入反应釜，缓慢搅拌下加入乙醚，降低温度，滴加乙醇与丁酮混合液，搅拌析晶，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，减压干燥，得1/2水头孢替唑钠化合物。
优选地，上述制备方法中，所述异丙醇和水的体积比为(4～10)：1；更优选地，体积比为(6～8)：1。
优选地，上述制备方法中，所述控制温度为10～40℃；更优选地，控制温度为15～35℃。
优选地，上述制备方法中，所述pH值为5～10；更优选地，所调pH值为7～8。
优选地，上述制备方法中，所述析晶温度为0～20℃；更优选地，析晶温度为5～15℃。
优选地，上述制备方法中，所述乙醇和丁酮的体积比为(1～4)：1；更优选地，体积比为(2～3)：1。
优选地，上述制备方法中，所述析晶时间为0.5～4h；更优选地，析晶时间为2～3h。
优选地，上述制备方法中，所述减压干燥温度为20-60℃；更优选地，减压干燥温度为40-50℃。
优选地，上述制备方法中，所述减压干燥时间为0.5-3h；更优选地，减压干燥时间为1-2h。
卡尔费休法是各种测定物质中水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的头孢替唑钠化合物用卡尔费休法测定水分重量含量在1.85～2.01％之间。理论水含量为1.91％，可确定本发明每个头孢替唑钠化合物含有1/2摩尔水。
本发明所述的1/2水头孢替唑钠化合物，其TG分析结果显示，头孢替唑钠化合物的失重百分率计算结果可知，失重约1.97％，头孢替唑钠分子中水的理论百分含量是1.91％，参照费休氏法测得头孢替唑钠水分含量为1.85～2.01％，而实验测得TG失重为1.97％，与理论水含量基本相符。因此可推断头孢替唑钠TG失重是脱除水所致，且每摩尔头孢替唑钠含1/2摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度约为199.8℃。
本发明所述的1/2水头孢替唑钠化合物，其红外光谱在波数为3494.2±2cm-1，3306.3±2cm-1，3088.0±2cm-1，2967.1±2cm-1，1687.5±2cm-1，1615.5±2cm-1，1484.5±2cm-1，1390.2±2cm-1，1248.8±2cm-1，1034.1±2cm-1，896.2±2cm-1，821.0±2cm-1处有特征吸收峰，如附图2所示。红外光谱测试条件为：安捷伦Cary 630，溴化钾压片。
本发明所述的1/2水头孢替唑钠化合物，其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为9.02±0.2°，18.15±0.2°，18.89±0.2°，21.50±0.2°，22.14±0.2°，23.52±0.2°，24.68±0.2°，35.09±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为37.97，44.40，61.79，36.84，100，24.85，72.18，19.01。如附图3所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。
本发明所述的1/2水头孢替唑钠化合物，其DSC分析结果显示，在约129.2℃有吸热峰，在约208.7℃有放热峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。
本发明的进一步的目的，提供了一种含1/2水头孢替唑钠化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/2水头孢替唑钠化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。
附图说明
图1 1/2水头孢替唑钠化合物的TG分析图。
图2 1/2水头孢替唑钠化合物的傅里叶红外光谱图。
图3 1/2水头孢替唑钠化合物的X射线粉末衍射谱(XRD)图。
图4 1/2水头孢替唑钠化合物的DSC分析图。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：1/2水头孢替唑钠化合物的制备
量取600ml异丙醇和100ml水加入到反应釜中，搅拌状态下，加入头孢替唑60.03g，温度控制25℃，然后缓慢加入醋酸钠，当pH值为7时，停止加入，加入活性炭0.61g，吸附脱色30min，过滤脱炭，用异丙醇50ml×2洗涤滤饼；将滤液加入反应釜，缓慢搅拌下加入乙醚500ml，降低温度至5℃，滴加100ml的2：1的乙醇与丁酮混合液，搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用乙醇50ml×2洗涤，40℃减压干燥1.5h，得1/2水头孢替唑钠化合物46.9g。
粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为9.02°，18.15°，18.89°，21.50°，22.14°，23.52°，24.68°，35.09°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为37.97，44.40，61.79，36.84，100，24.85，72.18，19.01。
红外光谱在波数为3494.2cm-1，3306.3cm-1，3088.0cm-1，2967.1cm-1，1687.5cm-1，1615.5cm-1，1484.5cm-1，1390.2cm-1，1248.8cm-1，1034.1cm-1，896.2cm-1，821.0cm-1处有特征吸收峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。
HPLC法检测纯度为99.56％；卡尔费休法测定水分为1.93％，热重分析失重为1.97％，这样与含有的1/2个水的结果(理论值1.91％)基本一致；元素分析理论值为：C：33.12％，H：2.56％，N：23.77％，Na：4.88％，O：15.27％，S：20.40％；实测值为：C：33.11％，H：2.57％，N：23.79％，Na：4.90％，O：15.24％，S：20.39％。
实施例2：1/2水头孢替唑钠化合物的制备
量取700ml异丙醇和100ml水加入到反应釜中，搅拌状态下，加入头孢替唑60.11g，温度控制15℃，然后缓慢加入醋酸钠，当pH值为8时，停止加入，加入活性炭0.63g，吸附脱色30min，过滤脱炭，用异丙醇50ml×2洗涤滤饼；将滤液加入反应釜，缓慢搅拌下加入乙醚500ml，降低温度至10℃，滴加100ml的3：1的乙醇与丁酮混合液，搅拌析晶2.5h，抽滤，滤饼用乙醇50ml×2洗涤，45℃减压干燥2h，得1/2水头孢替唑钠化合物45.5g。
粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为9.05°，18.14°，18.85°，21.52°，22.16°，23.50°，24.66°，35.11°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为37.53，45.21，60.59，37.33，100，25.47，70.09，18.33。
红外光谱在波数为3494.6cm-1，3306.2cm-1，3088.4cm-1，2967.5cm-1，1687.2cm-1，1615.7cm-1，1484.3cm-1，1390.1cm-1，1248.5cm-1，1034.0cm-1，896.3cm-1，821.4cm-1处有特征吸收峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。
HPLC法检测纯度为99.61％；卡尔费休法测定水分为1.85％，热重分析失重为1.90％，这样与含有1/2个水的结果(理论值1.91％)基本一致；元素分析理论值为：C：33.12％，H：2.56％，N：23.77％，Na：4.88％，O：15.27％，S：20.40％；实测值为：C：33.12％，H：2.59％，N：23.76％，Na：4.87％，O：15.29％，S：20.37％。
实施例3：1/2水头孢替唑钠化合物的制备
量取800ml异丙醇和100ml水加入到反应釜中，搅拌状态下，加入头孢替唑60.07g，温度控制35℃，然后缓慢加入醋酸钠，当pH值为7.5时，停止加入，加入活性炭0.64g，吸附脱色30min，过滤脱炭，用异丙醇50ml×2洗涤滤饼；将滤液加入反应釜，缓慢搅拌下加入乙醚500ml，降低温度至15℃，滴加100ml的2.5：1的乙醇与丁酮混合液，搅拌析晶3h，抽滤，滤饼用乙醇50ml×2洗涤，50℃减压干燥1h，得1/2水头孢替唑钠化合物47.3g。
粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为9.01°，18.17°，18.91°，21.48°，22.17°，23.53°，24.70°，35.07°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为38.42，43.37，62.25，35.81，100，24.47，71.19，20.26。
红外光谱在波数为3494.0cm-1，3306.5cm-1，3088.2cm-1，2967.0cm-1，1687.7cm-1，1615.8cm-1，1484.2cm-1，1390.5cm-1，1248.3cm-1，1034.3cm-1，896.5cm-1，821.2cm-1处有特征吸收峰，各个波数对应的特征峰基本一致，都在范围之内。
HPLC法检测纯度为99.54％；卡尔费休法测定水分为2.01％，热重分析失重为1.99％，这样与含有1/2个水的结果(理论值1.91％)基本一致；元素分析理论值为：C：33.12％，H：2.56％，N：23.77％，Na：4.88％，O：15.27％，S：20.40％；实测值为：C：33.13％，H：2.55％，N：23.75％，Na：4.91％，O：15.26％，S：20.40％。
对比例1：根据现有技术文献CN 102010430A制备头孢替唑钠化合物
采用该专利文献实施例1相同的方法
制备过程：
(1)合成头孢替唑
在A反应釜中加入1H-四氮唑乙酸512g、四氢呋喃4.8L，搅拌溶解，在47℃，搅拌下慢慢滴加氯化亚砜716g，溶液逐渐由浑浊变澄清，用氨水吸收酸性气体。滴加过程维持温度在48℃，52分钟滴加完毕。在此温度下搅拌1.5小时。常温蒸除氯化亚砜与四氢呋喃的混合液体，得粘稠液物，冷却干燥密封保存以备用。
在B反应釜中加入7-氨基-3-[2-(1，3，4)-噻二唑基]硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸936g，乙酸乙酯4L，搅拌冷却至0℃，在氮气保护下，搅拌滴加入三甲基氯硅烷434g，溶液变为黄色溶液，继续在0℃左右搅拌1小时。降温至-4℃，得B溶液。
将-4℃的B溶液倒入A反应釜，用400mL乙酸乙酯洗涤B反应釜。控制温度在-8℃，搅拌30分钟，然后升高温度至-3℃，搅拌2小时。
再将溶液冷却至-11℃，一次性加入碳酸钠848g，此时溶液变澄清。搅拌下升温至-3℃，向溶液中滴加冰水7.2L，滴加过程维持温度在-4℃，滴加时间为39分钟，滴加完后在此温度下搅拌30分钟，过滤。并用800mL的丙酮溶液淋洗，得黄色透明液体。将滤液升温至30℃左右，分层，水层加入4L丙酮，用5N的盐酸溶液调节PH＝1.6。在-3℃继续搅拌2小时。过滤，800mL丙酮洗涤滤饼，抽干。常温下真空干燥，得头孢替唑795g。
(2)合成头孢替唑钠粗品
将上述产物520g加入2.6L乙醇中，用饱和碳酸钠溶液调节PH＝6，保持温度在20℃-25℃搅拌1.5小时，过滤。用丙酮560mL洗涤，抽干。真空常温干燥6小时，得白色晶体443g。
(3)头孢替唑钠的精制
在反应釜中加入440g头孢替唑钠粗品和352mL蒸馏水混合搅拌至全溶。加入44g针剂活性炭，室温搅拌20分钟，过滤，滤液经过0.22微米微孔滤膜过滤在滤液中缓慢加入1.4L丙酮，继续搅拌40分钟，产生大量白色沉淀，抽滤，滤饼用100ml丙酮洗涤。常温真空干燥6小时，得头孢替唑钠固体368g。
HPLC法检测纯度为98.32％；卡尔费休法测定水分为2.68％，热重分析失重为2.74％；元素分析理论值为：C：33.76％，H：2.40％，N：24.23％，Na：4.97％，O：13.84％，S：20.80％；实测值为：C：33.75％，H：2.38％，N：24.25％，Na：4.99％，O：13.84％，S：20.79％。
对比例2：头孢替唑钠一水合物的制备
根据现有技术文献：胡昌勤.头孢替唑钠的结晶性研究.药学学报.2002年第37卷第4期制备头孢替唑钠一水合物
制备过程
称取头孢替唑钠100g，加水溶解并稀释成0.2g/ml的溶液，测量pH为5.3，加入异丙醇300ml，混匀，密封后置5℃冰箱中重结晶24h。结晶用微孔滤膜过滤，并用异丙醇洗涤3次，常温下真空干燥3h，得84.7g头孢替唑钠一水合物。
HPLC法检测纯度为98.51％；卡尔费休法测定水分为3.78％，热重分析失重为3.74％；元素分析理论值为：C：32.50％，H：2.73％，N：23.32％，Na：4.79％，O：16.65％，S：6.67％；实测值为：C：32.52％，H：2.72％，N：23.30％，Na：4.80％，O：16.64％，S：6.68％。
试验例1流动性考察
本发明人对本发明实施例1～3和对比例1～2所制备头孢替唑钠的流动性进行了研究。休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为H，根据公式tanθ＝H/r计算。
检测结果见下表：
实施例 休止角θ
实施例1 28.3°
实施例2 28.8°
实施例3 29.0°
对比例1 35.6°
对比例2 34.4°
结果：本发明制备的1/2水头孢替唑钠化合物的流动性明显好于现有技术对比例1～2制备的头孢替唑钠，在制剂的制备过程中，可以满足多种制备方式的需要。
试验例2溶解性考察
将实施例1～3和对比例1～2所制备的头孢替唑钠分别溶于水中，震摇20min，并通过检测含量计算实施例1、对比例1制备的头孢替唑钠化合物在水中的溶解度。
溶解度结果：
实施例 溶解度
实施例1 0.42g/ml
实施例2 0.47g/ml
实施例3 0.44g/ml
对比例1 0.29g/ml
对比例2 0.32g/ml
结论：本发明实施例1～3制备的1/2水头孢替唑钠化合物的溶解性明显好于对比例1～2的头孢替唑钠化合物。
试验例3引湿性考察
本发明人对本发明实施例1～3和对比例1～2所制备的头孢替唑钠引湿性进行了考察。考察条件为相对湿度75％(RH)与相对湿度92.5％(RH)，温度为40℃，考察指标为头孢替唑钠中的水分。
检测结果见下表：
结果：本发明实施例制备的1/2水头孢替唑钠化合物引湿性明显低于对比例1～2制备的头孢替唑钠。说明本发明所述的1/2水头孢替唑钠化合物稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
试验例4稳定性考察
本发明人对本发明实施例1～3和对比例1～2所制备的头孢替唑钠化合物进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、溶液的澄清度与颜色、不溶性微粒、水分、酸度、含量及有关物质。
加速试验考察结果：
结论：由上述结果可知，通过6个月加速试验，本发明实施例1～3制备的样品各项检测指标明显优于对比例1～2的产品，充分说明了本发明制备的1/2水头孢替唑钠化合物稳定性更好，质量优于同类产品，同时实施例1～3和对比例2的水分基本没有明显变化，推断其含有的水均为结晶水，而非吸附水；而对比例1的水分明显降低，推断对比例1含有的水为吸附水。
试验例5药物制剂的水分考察
本发明人将实施例1～3和对比例1～2所制备的头孢替唑钠化合物分别用压片机压成0.2g/片的片子，置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0天(％) 10天(％)
实施例1 1.93 1.90
实施例2 1.85 1.82
实施例3 2.01 1.97
对比例1 2.68 0.41
对比例2 3.78 3.69
结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的1/2水头孢替唑钠化合物片剂水分基本没有明显变化，对比例1制备的头孢替唑钠化合物片剂水分明显降低，对比例2制备的头孢替唑钠化合物片剂水分没有明显变化；推断本发明实施例1～3和对比例2制备的头孢替唑钠化合物所含水为结晶水，对比例1制备的头孢替唑钠化合物所含水为吸附水。
试验例6冷冻干燥后的水分考察
将实施例1～3和对比例1～2所制备的头孢替唑钠化合物置于真空冷冻干燥机中，-30℃真空干燥24h，然后测定其水分。结果如下：
结果，低温-30℃冷冻真空干燥24小时，实施例1～3制备的1/2水头孢替唑钠化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的头孢替唑钠化合物水分明显降低，对比例2制备的头孢替唑钠化合物水分没有明显变化；推断本发明实施例1～3和对比例2制备的头孢替唑钠化合物所含水为结晶水，对比例1制备的头孢替唑钠化合物所含水为吸附水。

Claims (4)

1.一种1/2水头孢替唑钠化合物，其特征在于，每摩尔头孢替唑钠含1/2摩尔水，分子式为C13H11N8O4NaS3·1/2H2O，分子量为471.47，结构式如下：
2.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的1/2水头孢替唑钠化合物。
3.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的1/2水头孢替唑钠化合物和药学上接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物选自药学上可接受的剂型。
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