NO156168B - Fremgangsmaate ved fremstilling av den terapeutisk aktive krystallinske, hydratiserte form, betegnet <<form d>>, av natriumsaltet av syn-isomer 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido)-cef-3-em-4-carb - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av den terapeutisk aktive krystallinske, hydratiserte form, betegnet <<form d>>, av natriumsaltet av syn-isomer 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido)-cef-3-em-4-carb Download PDFInfo
- Publication number
- NO156168B NO156168B NO782782A NO782782A NO156168B NO 156168 B NO156168 B NO 156168B NO 782782 A NO782782 A NO 782782A NO 782782 A NO782782 A NO 782782A NO 156168 B NO156168 B NO 156168B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sodium salt
- methanol
- formula
- thiazolyl
- solvate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- -1 2- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) -THIAZOLYL Chemical class 0.000 title 1
- NOJNFULGOQGBKB-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[[4-(6-ethoxypyridin-3-yl)phenyl]methyl]-5-[(5-methylpyridin-2-yl)methoxy]indol-2-yl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Na+].C1=NC(OCC)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C2=CC=C(OCC=3N=CC(C)=CC=3)C=C2C(SC(C)(C)C)=C1CC(C)(C)C([O-])=O NOJNFULGOQGBKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 2
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylbutanoate Chemical compound [Na+].CCC(CC)C([O-])=O BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 206010057254 Connective tissue inflammation Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010061259 Klebsiella infection Diseases 0.000 description 1
- 208000024233 Klebsiella infectious disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000022274 Proteus Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000011501 Proteus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for frem-
stilling av den terapeutisk aktive, krystallinske, hydrati-
serte form, betegnet "form D", av natriumsaltet av syn-iso-
mer 3-acetoxymethyl-7-[2 -(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-no-acetamido]-cef-3-em-4-carboxylsyre.
I DE off.skrift nr. 27 02 501 har patentinnehaveren
beskrevet fremstilling av den syn-isomere av 3-acetoxymethyl-7-£2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ -cef-3-em-4-car-boxylsyre og dennes natriumsalt. Disse forbindelser har en bemerkelsesverdig antibiotisk virkning mot gram-positive bakterier og i enda større grad mot gram-negative bakterier. Det kjente natriumsalt har imidlertid en annen krystallinsk form enn det innledningsvis angitte.
Det fremskaffes nu,ved hjelp av den nye fremgangsmåte, en spesiell krystallinsk form av nevnte natriumsalt,
en form som oppviser forbedret stabilitet, og som gjør for-
bindelsen særlig velegnet med henblikk på overføring i farma-
søytisk egnet form.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det såle-
des en fremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive, krystallinske, hydratiserte form, betegnet "form D" av natriumsaltet av syn-isomer 3-acetoxy-methyl-7-[2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-cef-3-em-4-car-
boxylsyre med formel I:
med følgende røntgendiagram i pulverform oppnådd ved Ka-strå-
ling fra kobber ved bølgelengde\ = l,54Å,hvor d betegner gitteravstandene og I/I^ de relative intensiteter:
og med følgende infrarøde spektrum i nujol:
Fremgangsmåten er særpreget ved at den syn-isomere syre svarende til natriumsaltet med formel I, eller et hydrat, et ethanolsolvat, et maursyresolvat eller en blanding av hydrat og ethanol- eller maursyresolvat av denne syre, omsettes med natriumacetat, natriumethylhexanoat eller natriumdiethylacetat, i vandig eller vannfri methanol, idet man - når det anvendes vandig methanol - foretar omsetningen ved en temperatur omkring 0°C og krystalliserer den in situ erholdte hydratiserte form av natriumsaltet med formel I i nærvær av et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel i hvilket dette natriumsalt er praktisk talt uoppløselig, fortrinnsvis ethanol, og som inneholder fra 0,5 til 10 vekt% vann, eller - når det anvendes vannfri methanol - isolerer det krystalliserte natriumsalt med formel I i form av methanolsolvatet, om ønskes overfører methanolsolvatet til en forbindelse med formel I som ikke lenger inneholder methanol,
og hydratiserer natriumsaltet med formel I eller dets methanolsolvat ved at det suspenderes i ethanol inneholdende fra 1 til 10 vekt% vann.
Som natriumsalt anvendes fortrinnsvis natriumace-
tat.
Den nye krystallinske form, betegnet "form D", av natriumsaltet av syn-isomer 3-acetoxymethyl-7-£2-(2-amino-4-thiazo-lyl)-2-methoxyimino-acetamidoj-cef-3-em-4-carboxylsyre fåes i form av et farveløst, hvitt fast stoff. Stoffet er lite hygrosko-pisk og har derfor meget bemerkelsesverdig stabilitet.
Det som skiller den foreliggende fremgangsmåte
fra fremgangsmåten beskrevet i det ovennevnte DE off.skrift nr. 27 02 501 er at ved den foreliggende fremgangsmåte utføres saltdannelsen enten i vandig methanol ved en temperatur omkring 0°C, mens krystallisasjonen foretaes i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som er blandbart med vann og som inneholder 0,5-10% vann, eller saltdannelsen foretaes i vannfri methanol og hydratiseringen av forbindelsen av formel I utføres ved at den oppslemmes i ethanol inneholdende 1-10% vann.
Fremstillingen av syren av formel I, av dens maursyresolvat og av blandingen av maursyresolvat og hydrat er beskrevet i DE off.skrift nr. 27 02 501. Dens ethanolsolvat kan erholdes ved behandling av formiatet av denne syre med ethanol. Hydratet av syren av formel I og blandingen av hydrat og ethanolsolvat kan erholdes ved henholdsvis å bringe syren av formel I og dens ethanolsolvat i kontakt med fuktig luft.
Som med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel
i hvilket natriumsaltet er praktisk talt uoppløselig, har alkoholer og ketoner vist seg egnede, f.eks. methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol og aceton. Fortrinnsvis benyttes ethanol. Fortrinnsvis foretaes blandingen av den erholdte forbindelse med det for utfelning tilsatte oppløsningsmiddel tilstrekkelig langsomt til at det ønskede natriumsalt av forbindelsen av formel I ikke begynner å utfelles i amorf form.
Mengdeforholdet mellom vannet og det organiske oppløs-ningsmiddel i blandingen kan variere innenfor visse grenser. Imidlertid foretrekkes et område mellom 1 del vann pr. 5 deler opp-løsningsmiddel og 1 del vann pr. 9 deler oppløsningsmiddel, fordi det krystallinske produkt derved oppnåes i godt utbytte. I samme hensikt anvendes det som reaktant benyttede natriumsalt fortrinnsvis i en mengde som minst tilsvarer den støkiometriske mengde.
I enkelte tilfeller er det fordelaktig å anvende et overskudd
av natriumsalt-reaktanten på 10 - 200%, f.eks. ca. 20%.
For å unngå ugunstig innvirkning på det ønskede produkt, f.eks. for å unngå for tidlig krystallisasjon når det anvendes vandig methanol foretaes dannelsen av natriumsaltet av forbindelsen av formel I ved en temperatur av 0°C eller litt lavere og begynner krystalliseringen ved en temperatur over 0°C. Fortrinnsvis foretaes utkrystalliseringen ved en temperatur mellom 10 og 25°C. Om ønskes, kan det foretaes en steriliserende filtrering før krystalliseringen foretaes.
Krystalliseringsfasen, hvor "form D" erholdes, utføres fortrinnsvis ved at den erholdte oppløsning helles over i oppløs-ningsmidlet i hvilket det ønskede salt er praktisk talt uoppløse-lig.
Når vannfri methanol benyttes, fåes det krystalliserte natriumsalt av forbindelsen med formel I i form av et methanolsolvat. Dette methanolsolvat kan overføres til en methanolfri forbindelse ved intensiv tørking, f.eks. ved 30-50°C i vakuum. De derved erholdte krystaller er hygroskopiske. Methanolsolvatet, og likeledes forbindelsen som ikke lenger inneholder methanol, omdannes til den stabile "form D" ved hydratisering, som foretas ved at forbindelsen suspenderes i ethanol inneholdende fra 1 til 10 vekt% vann. Suspensjonen omrøres ved romtemperatur i 10-30 timer.
Vanninnholdet i den krystallinske "form D" avhenger
av miljøets fuktighetsgrad og kan nå helt opp i 15%, uten at den krystallinske struktur endres. Ved tørking, spesielt i vakuum ved romtemperatur, kan vanninnholdet reduseres til det foretrukne område, som er fra 3 til 6%.
De beskrevne fremgangsmåter lar seg utføre under sterile betingelser.
På samme måte som de øvrige former av natriumsaltet
av 3-acetoxymethyl-7- [ 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-ace-tamidqj-cef-3-em-4-carboxylsyre har "form D" meget høy antibiotisk aktivitet, på den ene side mot gram-positive bakterier, såsom stafylokokker, streptokokker og spesielt penicillinresistente stafylokokker, og på den annen side mot gram-negative bakterier, spesielt mot coliforme bakterier, Klebsiella-, Proteus- og Salmonella-bakterier.
Disse egenskaper gjør forbindelsen egnet som legemiddel ved behandling av sykdommer forårsaket av ømfintlige bakterier, spesielt ved behandling av sykdommer forårsaket av stafylokokker, såsom blodforgiftninger, ondartede stafylokokkinfeksjoner i an-siktet eller på huden, pyodermia, septiske eller væskende sår, miltbrann, bindevevsbetennelser, rosen, akutte stafylokokkinfeksjoner (primære eller efter epidemisk influensa), bronchopneumo-niae, og betennelser med verkdannelse i lungene.
Forbindelsen kan likeledes anvendes som legemiddel ved behandling av colibacillose og dermed forbundne infeksjoner, ved behandling av Proteus-, Klebsiella- og Salmonella-infeksjoner, og ved behandling av andre lidelser forårsaket av gram-negative bakterier .
Disse egenskaper berettiger terapeutisk anvendelse, spesielt som antibiotisk middel, av natriumsaltet av den syn-isomere 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-cef-3-em-4-carboxylsyre i krystallinsk, hydratisert form, betegnet "form D".
Dette natriumsalt kan således anvendes som aktiv bestanddel i farmasøytiske preparater.
Preparatene kan administreres oralt, rektalt, parente-ralt eller lokalt ved påføring på huden og slimhinnene.
Preparatene kan være faste eller flytende, og kan anta de farmasøytiske former som er vanlige for medisiner for mennesker, såsom enkle eller drasjerte tabletter, gelatinøse piller, granuler, stikkpiller, injiserbare preparater, pomader, kremer eller geler. Preparatene tilberedes på konvensjonell måte.
Den aktive bestanddel kan innlemmes i preparatene sam-men med de fyllstoffer som det er vanlig å benytte i farmasøyti-ske preparater, såsom talkum, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærere, fettstoffer av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, paraffin-derivater, glycoler, forskjellige fuktemidler, dispergeringsmid-ler, emulgeringsmidler, og konserveringsmidler.
Størrelsen av dosen som administreres varierer med den lidelse som behandles, pasienten og administreringsmåten. Dosen kan f.eks. være mellom 0,250 g og 4 g pr. dag, ved oral admini-strering på mennesker, eller mellom 0,500 og Lg 3 ganger daglig når den administreres intramuskulært.
Farmakologisk undersøkelse av den nye forbindelse Aktivitet in vitro:
Metoden med fortynninger i vandig miljø:
I en rekke rør anbringes like store mengder av et ste-rilt næringsmedium. Forbindelsen som skal undersøkes, tilsettes så til hvert av rørene, i økende mengde langs rekken. Hvert rør podes så med en bakteriestamme.
Efter 24 eller 48 timers inkubasjon i varmeovn ved 37°C vurderes inhiberingen av veksten ved gjennomlysning, hvilket mu-liggjør bestemmelse av laveste inhiberende konsentrasjon (L.i.k.) uttrykt i yug/ml.
De følgende resultater ble oppnådd:
Testing av forbindelsen ifølge eksempel 1 med hensyn til stabilitet: Forbindelsen anbringes i en flaske sem inneholder ikke-steril luft, og som lukkes med en gummikork.
De følgende resultater, uttrykt i prosentvis gjenværende aktivitet, oppnåes:
Stabilitetstest. Sammenligning med kjente former av natriumsaltet av syn- isomeren av 3- acetoxymethyl- 7- £2-( 2- amino- 4- thiazolyl)-2- methoxyimino- acetamidoJ - cef- 3- em- 4- carboxylsyre.
For å sammenligne stabiliteten av den nye"form D" av ovennevnte forbindelse med kjente former av forbindelsen ble prøver av hver av disse former av forbindelsen holdt ved 60°C i en måned i en kolbe som inneholdt usterilisert luft og var lukket med en gummikork.
De kjente former av forbindelsen var:
Form A = den krystallinske form av natriumsaltet av syn-isomeren
av 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-cef-3-em-4-carboxylat, beskrevet i
eksempel 24 i DE-OS nr. 2 702 501.
Form B = den amorfe form av natriumsaltet av syn-isomeren av 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-cef-3-em-4-carboxylat, beskrevet i eksempel 25 i DE-OS nr. 2 702 501.
Form C = den krystallinske form av natriumsaltet av syn-isomeren av 3-acetoxymethyl-7-[-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-cef-3-em-4-carboxylat, beskrevet i eksempel 26 i DE-OS nr. 2 702 501.
Sammensetningen av prøvene etter oppbevaringen i 1 måned ved 60°C ble bestemt ved tynnskiktkromatografering (for formene A, B og C) eller ved høytrykkskromatografering (for"form U). Den prosentvise andel av prøvene som forble uforandret, er i den neden-stående oppstilling angitt på basis av en kontrollprøve av den samme form av forbindelsen, som ble oppbevart ved -20°C i 1 måned.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1 Krystallinsk natriumsalt,"form D", av syn-isomer 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino- acetamido]- cef- 3- em- 4- carboxylsyre Trinn A Krystallinsk methanolsolvat av natriumsaltet av syn-isomer 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-cef-3-em-4-carb-oxylsyre
Til 12 liter ren, vannfri methanol tilsettes 432 g vannfritt natriumacetat. Når alt er gått i oppløsning, tilsettes på én gang 3000 g syn-isomer 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-cef-3-em-4-carboxylsyre inneholdende 5 % ethanol og 0,9 % vann. Der omrøres ved 18 - 20°C under nitrogenatmosfære, hvorved det efter 5 minutter erholdes en nesten fullstendig oppløsning. Denne oppløsning overføres til en reaktor som står under nitrogentrykk (1,5 - 2 bar).
Til oppløsningen, som holdes ved 15 - 20°C, tilsettes under meget intens omrøring, under nitrogenatmosfære, på én gang, en blanding av 864 g vannfritt natriumacetat i 4,5 liter methanol av 18 - 20°C. Der erholdes en klar oppløsning som holdes under omrøring og under nitrogenatmosfære ved 18 - 20°C. Man tar straks ut 10 ml av reaksjonsoppløsningen, fremkaller krystallisering ved gnidning og fører den således erholdte oppslemning tilbake i opp-løsningen. Krystalliseringen tar til efter ca. 5 minutter. Blandingen holdes i 4 timer ved 18 - 20°C under hurtig omrøring og under nitrogenatmosfære. Krystalliseringen øker progressivt. Suspensjonen kjøles derefter til en temperatur på fra 0 til 2°C, og omrøres så i 2 timer. Det dekanteres og sentrifugeres. Det vaskes under knaing med 3 ganger 1 liter ren, vannfri methanol ved temperatur 0 - 2°C, og derefter 1 gang med 1,5 liter. Produktet tørkes i ca. 48 timer ved 20 - 22°C i vakuum, hvorved der erholdes 2630 g av det ønskede produkt.
H20 (efter Fischer) = 1 %
Methanolinnhold bestemt ved kromatografering i dampfase = 8 %.
Produktet siktes for å homogenisere det.
Trinn B Krystallinsk natriumsalt," form D", av syn-isomer 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino- acetamido]- cef- 3- em- 4- carboxylsyre 100 g av det siktede produkt som ble erholdt i det fore-gående trinn, anbringes i 800 ml ethanol inneholdende 5 % vann. Blandingen omrøres 15 - 20 timer ved 20°C + 2°C. Luten fraskil-les, der vaskes med 100 ml ethanol inneholdende 5 % vann, og produktet tørkes i vakuum ved 20 - 25°C. Der erholdes 90 g av det ønskede produkt (vektmengden er ikke korrigert).
Den erholdte forbindelse har infrarødt spektrum og røntgenspektrum som angitt i den ovenstående beskrivelse.
Den syn-isomere 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazol-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-cef-3-em-4-carboxylsyre som ble be-nyttet i første del av eksemplet, er beskrevet i DE off.skrift nr. 27 02 501.
Eksempel 2 Krystallinsk natriumsalt,"form D", av syn-isomer 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino- acetamido]- cef- 3- em- 4- carboxylsyre 175 ml ren, vannfri methanol blandes med 25 ml avminera-lisert vann og 21,6 g vannfritt natriumacetat. Oppløsningen bringes til en temperatur av 0° - 2°C under omrøring og under nitrogenatmosfære .
Mens temperaturen holdes i området 0° - 2°C, tilsettes 108,7 g syn-isomer 3-acetoxymethyl-7-2[-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-cef-3-em-4-carboxylsyre inneholdende ca.
8 % ethanol og 0,5 % vann.
Efter at syren er oppløst, omrøres oppløsningen under nitrogenatmosfære ved temperatur 0° - 2°C, hvorefter oppløsnin-gen overføres til et varmeisolert, steriliserende filter og opp-samles ved temperatur 0° - 2°C under nitrogenatmosfære i et ste-rilt kammer.
Det vaskes med 2 5 ml ren, vannfri methanol 2 ganger. Den sterile oppløsning, som holdes under nitrogenatmosfære ved temperatur 0° - 2°C, utfelles jevnt og regelmessig i løpet av 1 time under omrøring og under nitrogenatmosfære i 500 ml ethanol med 2 % vanninnhold og ved temperatur 18 - 20°C.
Den erholdte suspensjon tillates å stå under omrøring
og under nitrogenatmosfære i flere timer.
Produktet skilles fra luten.Det knaes derefter suksessivt med 100, derefter 200 ml ethanol inneholdende 5 % vann. Tilslutt vaskes det med 50 ml ethanol inneholdende 5 % vann. Det erholdte fuktige produkt tørres i vakuum ved 20 - 25°C. Det erholdes 96,5 g av den ønskede forbindelse.
K20 = 4 %
EtOH 0, 4 %.
Forbindelsen har det infrarøde spektrum som svarer til "form d:
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive, krystallinske, hydratiserte form, betegnet "form D", av natriumsaltet av syn-isomer 3-acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-cef-3-em-4-carboxylsyre med formel I:med følgende røntgendiagram i pulverform oppnådd ved Ka-strå-ling fra kobber ved bølgelengde\ = l,54Å,hvor d betegner gitteravstandene og I/I de relative intensiteter: og med følgende infrarøde spektrum i nujol:karakterisert ved at den syn-isomere syre svarende til natriumsaltet med formel I, eller et hydrat, et ethanolsolvat, et maursyresolvat eller en blanding av hydrat og ethanol- eller maursyresolvat av denne syre, omsettes med natriumacetat, natriumethylhexanoat eller natriumdiethylacetat, i vandig eller vannfri methanol, idet man - når det anvendes vandig methanol - foretar omsetningen ved en temperatur omkring 0°C og krystalliserer den in situ erholdte hydratiserte form av natriumsaltet med formel I i nærvær av et med vann blandbart organisk opp-løsningsmiddel i hvilket dette natriumsalt er praktisk talt uopp-løselig, fortrinnsvis ethanol, og som inneholder fra 0,5 til 10 vekt% vann, eller - når det anvendes vannfri methanol - isolerer det krystalliserte natriumsalt med formel I i form av methanolsolvatet, om ønskes overfører methanolsolvatet til en forbindelse med formel I, som ikke lenger inneholder methanol, og hydratiserer natriumsaltet med formel I eller dets methanolsolvat ved at det suspenderes i ethanol inneholdende fra 1 til 10 vekt% vann.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7725142A FR2400519A1 (fr) | 1977-08-17 | 1977-08-17 | Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO782782L NO782782L (no) | 1979-02-20 |
| NO156168B true NO156168B (no) | 1987-04-27 |
| NO156168C NO156168C (no) | 1987-08-19 |
Family
ID=9194564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO782782A NO156168C (no) | 1977-08-17 | 1978-08-16 | Fremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive krystallinske, hydratiserte form, betegnet "form d", av natriumsaltet av syn-isomer 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido)-cef-3-em-4-carb. |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4224371A (no) |
| EP (1) | EP0001024B1 (no) |
| JP (1) | JPS5441890A (no) |
| AT (2) | AT366049B (no) |
| AU (1) | AU520898B2 (no) |
| BG (2) | BG33887A3 (no) |
| CA (1) | CA1121343A (no) |
| CS (2) | CS207646B2 (no) |
| DD (1) | DD137588A5 (no) |
| DE (1) | DE2860358D1 (no) |
| DK (2) | DK152213C (no) |
| EG (1) | EG13520A (no) |
| ES (1) | ES472381A1 (no) |
| FI (1) | FI65433C (no) |
| FR (1) | FR2400519A1 (no) |
| GE (2) | GEP19960476B (no) |
| GR (1) | GR73661B (no) |
| HR (1) | HRP931395B1 (no) |
| HU (1) | HU181497B (no) |
| IE (1) | IE47230B1 (no) |
| IL (1) | IL55186A (no) |
| IT (1) | IT1107961B (no) |
| MD (2) | MD247C2 (no) |
| MX (2) | MX5448E (no) |
| NO (1) | NO156168C (no) |
| NZ (1) | NZ188163A (no) |
| OA (1) | OA06016A (no) |
| PL (1) | PL126619B1 (no) |
| PT (1) | PT68431A (no) |
| RO (1) | RO79999A (no) |
| SI (1) | SI7811917A8 (no) |
| SU (2) | SU799666A3 (no) |
| YU (1) | YU42166B (no) |
| ZA (1) | ZA784187B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60120886A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェムカルボン酸のナトリウム塩の結晶 |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| DE150507T1 (de) * | 1983-12-29 | 1987-02-26 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US4937330A (en) * | 1985-08-12 | 1990-06-26 | The Upjohn Company | Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| RU2021274C1 (ru) | 1991-05-17 | 1994-10-15 | Польска Акадэмия Наук Институт Хэмии Органичнэй | Способ получения аминотиазолильных производных цефалоспорина |
| US5318781A (en) * | 1993-04-06 | 1994-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Absorption enhancement of antibiotics |
| US5574154A (en) * | 1994-09-29 | 1996-11-12 | Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. | Process for the preparation of cephalosporanic compounds |
| GB9423459D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Biochemie Gmbh | Silylation process |
| AT402928B (de) * | 1994-12-23 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
| AU690482B2 (en) * | 1996-03-18 | 1998-04-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for producing cephalosporin antibiotics |
| GB9717629D0 (en) * | 1997-08-21 | 1997-10-22 | Johnson Matthey Plc | Removal of residual organic solvents |
| WO2001092254A1 (fr) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede permettant de remplacer des solvants contenus dans des cristaux de type clathrates |
| WO2004063203A1 (en) * | 2003-01-10 | 2004-07-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cefotaxime sodium |
| CN100361995C (zh) * | 2004-10-27 | 2008-01-16 | 山东瑞阳制药有限公司 | 注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3970651A (en) * | 1974-01-07 | 1976-07-20 | Bristol-Myers Company | Crystalline cephalosporin derivative |
| US3985747A (en) * | 1974-05-24 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4006138A (en) * | 1975-04-11 | 1977-02-01 | Eli Lilly And Company | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| SE440655B (sv) * | 1976-01-23 | 1985-08-12 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra |
-
1977
- 1977-08-17 FR FR7725142A patent/FR2400519A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-07-20 IL IL55186A patent/IL55186A/xx active IP Right Grant
- 1978-07-22 OA OA56566A patent/OA06016A/xx unknown
- 1978-07-24 ZA ZA00784187A patent/ZA784187B/xx unknown
- 1978-08-02 DD DD78207090A patent/DD137588A5/xx unknown
- 1978-08-03 EP EP78400072A patent/EP0001024B1/fr not_active Expired
- 1978-08-03 AT AT0563578A patent/AT366049B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-03 DE DE7878400072T patent/DE2860358D1/de not_active Expired
- 1978-08-04 ES ES472381A patent/ES472381A1/es not_active Expired
- 1978-08-08 IT IT50648/78A patent/IT1107961B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-08-08 CS CS785183A patent/CS207646B2/cs unknown
- 1978-08-09 SU SU782645701A patent/SU799666A3/ru active
- 1978-08-10 US US05/932,437 patent/US4224371A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-10 SI SI7811917A patent/SI7811917A8/sl unknown
- 1978-08-10 YU YU1917/78A patent/YU42166B/xx unknown
- 1978-08-11 GR GR56985A patent/GR73661B/el unknown
- 1978-08-11 MX MX787309U patent/MX5448E/es unknown
- 1978-08-11 MX MX7926A patent/MX155976A/es unknown
- 1978-08-15 BG BG040671A patent/BG33887A3/xx unknown
- 1978-08-15 BG BG042035A patent/BG33888A3/xx unknown
- 1978-08-16 NO NO782782A patent/NO156168C/no unknown
- 1978-08-16 DK DK361078A patent/DK152213C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 PL PL1978209080A patent/PL126619B1/pl unknown
- 1978-08-16 NZ NZ188163A patent/NZ188163A/xx unknown
- 1978-08-16 RO RO78101982A patent/RO79999A/ro unknown
- 1978-08-16 FI FI782494A patent/FI65433C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 AU AU38965/78A patent/AU520898B2/en not_active Expired
- 1978-08-16 PT PT68431A patent/PT68431A/pt unknown
- 1978-08-16 CA CA000309454A patent/CA1121343A/fr not_active Expired
- 1978-08-16 HU HU78RO993A patent/HU181497B/hu unknown
- 1978-08-16 EG EG510/78A patent/EG13520A/xx active
- 1978-08-17 JP JP9958078A patent/JPS5441890A/ja active Granted
- 1978-08-17 IE IE1669/78A patent/IE47230B1/en not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-06-27 CS CS794439A patent/CS207647B2/cs unknown
-
1980
- 1980-01-31 AT AT0052280A patent/AT366050B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-12 SU SU802891755A patent/SU852175A3/ru active
-
1986
- 1986-04-09 DK DK159786A patent/DK163514C/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-31 GE GEAP19931355A patent/GEP19960476B/en unknown
- 1993-07-31 GE GEAP19931371A patent/GEP19960475B/en unknown
- 1993-11-11 HR HRP-1917/78A patent/HRP931395B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-08 MD MD94-0275A patent/MD247C2/ro unknown
- 1994-09-08 MD MD94-0267A patent/MD225C2/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO156168B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av den terapeutisk aktive krystallinske, hydratiserte form, betegnet <<form d>>, av natriumsaltet av syn-isomer 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido)-cef-3-em-4-carb | |
| US4672133A (en) | Process for forming Form 2 ranitidine hydrochloride | |
| US20140187576A1 (en) | Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative | |
| JPS62174018A (ja) | 細菌性感染症治療剤 | |
| JP3726291B2 (ja) | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 | |
| EP0145484B1 (en) | Vancomycin purification improvement and product | |
| WO2017140072A1 (zh) | 一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢呋辛钠新晶型化合物及制剂 | |
| DK158357B (da) | 9-deoxo-9a-(ethyl eller n-propyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin a og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| SU668608A3 (ru) | Способ получени -кристаллической формы натриевой соли 7-( -2-формилокси-2-фенилацетамидо)-3-(1-метил-1н-тетразолил-5-тиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| CN109160922A (zh) | 一种1/2水头孢替唑钠化合物 | |
| NO154015B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et krystallinsk, antibiotisk virksomt cefalosporinderivat. | |
| NO844711L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk cefaleksinhydrokloridmonohydrat | |
| CN109096304A (zh) | 一种3/4水头孢呋辛钠化合物 | |
| NO148887B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av det krystallinske anhydrat av natriumcefamandol | |
| DK155739B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af bicyclomycinderivater | |
| NO131985B (no) | ||
| US2763681A (en) | Chlortetracycline, purification and alkaline earth salts | |
| NO158219B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et krystallinsk hemi-syresalt av et cefalosporinderivat. | |
| JP4662640B2 (ja) | ５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−（２−（４−メトキシ−３−メチルアミノチオカルボニルアミノスルホニルフェニル）エチル）ベンズアミドナトリウム塩の結晶形 | |
| JPH0692970A (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| NO161743B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk natriumsalt av 7-(d-(-)-alfa-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinkarboksamido)-alfa-(4-hydroksyfenyl) acetamido)-3-(((1-metyl-1h-tetrazol-5-yl)tio)metyl)-3-cefem-4-karboksylsyre (cefoperaz | |
| US4722923A (en) | Double sulfate salt of desoxyfructosyl serotonin and creatinine and compositions containing it | |
| US2643249A (en) | Method of obtaining crystalline salts of streptomycins | |
| US3129214A (en) | Method for crystallizing monosodium novobiocin | |
| CN117567402A (zh) | 一种高质量盐酸雷尼替丁成盐合成方法 |