NO844711L - Fremgangsmaate for fremstilling av krystallinsk cefaleksinhydrokloridmonohydrat - Google Patents

Abstract

Krystallinsk cefalexinhydrokloridmonohydrat som er et nyttig antibiotikum, fremstilles ved hydratisering av nye,krystallinske hydroklorid-C_alkanolsolvater.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye cefalosporinderivater, mer spesielt et nytt krystallinsk hydrokloridsalt av cefalexinmonohydrat, samt fremgangsmåte for dets fremstilling fra visse nye krystallinske alkanolsolvater.

I løpet av det siste tiår har det vært stor interesse for utvikling av avgivelsessystemer med regulert frigjøring, hvilke involverer idéen med en elementær osmotisk pumpe,

se f.eks. Theeuwes, F., "Elementary Osmotic Pump", J. Pharm. Sei., Vol. 64, 1975, sidene 1987-1991, og US patentene 3.845.770, 3.977.404, 4.008.719, 4.014.334, 4.016.880, 4.034.758, 4.036.227, 4.036.228, 4.096.238, 3.916.899, 4.111.203, 4.116.241, 4.160.020, 4.200.098 og 4.210.139.

For å virke i et slikt avgivelsessystem må det aktive middel være tilstrekkelig oppløselig i vann og/eller kroppsvæsker for å tillate utvikling av tilstrekkelig differensiert osmotisk trykk for å bevirke frigjøring av det farmasøytiske middel fra anordningen. Middelet må også ha tilstrekkelig stabilitet slik at det bibeholder sin virkningskraft gjennom hele frigjøringsperioden.

Selv om cefalexinmonohydrat, dvs. 7-(D-2-amino-2-fenyl- ■ acetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyremonohydrat, se US patent 3.655.656, har vist seg å ha meget stor verdi

for behandling av bakterieinfeksjoner, er dets farmakokine-tiske profil slik at det er mest effektivt når det administre-res ved bruk av et flerdosesystem. Denne forbindelse synes dermed å være ideell for inkorporering i et osmotisk regulert frigjøringssystem av den ovenfor beskrevne type slik at doseringsfrekvensen kan reduseres.

Mens cefalexinmonohydrat er ideelt egnet for formulering

til konvensjonelle doseringsformer slik som kapsler og

tabletter, lar det seg uheldigvis ikke bruke til formulering som aktiv bestanddel i doseringsformer som benytter teknologien med osmotisk pumpe, hovedsakelig p.g.a. dets relative lave

Viktig informasjon

Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.

Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.

Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.

Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.

vannoppløselighet og følgelige lave osmotiske trykk i dets oppløsninger.'

Forsøk på å løse dette problemet ved å danne krystallinsk natriumsalt av monohydratet har slått feil selv om materia-lets oppløselighet var akseptabelt (552 mg/ml i vann) ble det hurtig nedbrutt i oppløsning, idet det var stabilt i mindre enn to timer ved omgivelsestemperatur.

I tillegg har forsøk som anvender konvensjonelle metoder for fremstilling av hydrokloridsalter av cefalexinmonohydrat i krystallinsk form slått fullstendig feil. (I denne sammen-heng skal det påpekes at amorfe cefalosporinderivater er generelt ustabile, og at det bare er de krystallinske for-mene av cefalexin som har tilstrekkelig stabilitet til å være av verdi i farmasøytiske formuleringerBare p.g.a.

en heldig observasjon som beskrevet nedenfor,og utviklingen av en ny syntese som innebærer en uvanlig gitter-transformasjon, ble det til slutt mulig å syntetisere forbindelsen i foreliggende oppfinnelse, dvs. krystallinsk cefalexinhydrokloridmonohydrat.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes krystallinsk cefalexinhydrokloridmonohydrat.

Dette nye krystallinske saltet er uvanlig oppløselig i vann, idet det danner en mettet vandig oppløsning inne-holdende 766 mg pr. ml destillert vann ved 37°C. Denne opp-løsnings pH-verdi er ca. 0,5. Denne oppløsning utviser et osmotisk trykk på 143 atmosfærer. Dette står i motsetning til cefalexinmonohydrat som har en oppløselighet på bare 12,6 mg pr. ml destillert vann og hvilken oppløsning har en pH-verdi på 3,2 og et osmotisk trykk på bare 1,5 atmosfærer .

Videre, den høye oppløselighet til hydrokloridmonohydratet gir det evne til å tilveiebringe høye blodnivåer av cefalexin umiddelbart ved administrasjon i konvensjonelle farmasøytiske formuleringer slik som tabletter og kapsler.

Det nye krystallinske saltet i foreliggende oppfinnelse

har følgende røntgenstråle-pulverdiffraksjonsegenskaper målt med et 114,6 mm Debye-Scherrer kamera under anvendelse av et nikkel-filtrert kobbermålrør av 1,5418Å.

Som antydet tidligere ble det overraskende oppdaget at det krystallinske cefalexinhydrokloridmonohydratet kunne avledes fra de tilsvarende krystallisnke C^_^alkanol-hydrokloridsolvater.

Man hadde fremstilt det nye krystallinske etanolsolvatet av cefalexinhydroklorid og var overrasket ved dets ustabili-tet. Man oppdaget at under visse betingelser for relativ fuktighet fant det sted en meget uvanlig transformasjon. Under slike betingelser fortrengte således vannmolekyler etanolmolekylene fra krystallgitteret og tilveiebragte dermed foreliggende monohydrat. Røntgenstråle-pulverdiffraksjons-mønstrene for de to solvatene var interessant nok, selv om de var like, ikke identiske,.slik at etter at forskyv-ningen har forekommet oppstår en molekylær omleiring av gitterverket.

Ytterligere studium viste at denne samme forskyvning opp-sto i større eller mindre grad med alle de krystallinske C^_4alkanolsolvatene.

Ifølge et annet trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk cefalexinhydrokloridmonohydrat, som innbefatter hydratisering av et krystallinsk cef alexinhydroklorid C-^_^alkanolsolvat.

Hydratiseringen oppnås fortrinnsvis ved å eksponere solvatet for en atmosfære, typisk luft, som har en relativ fuktighet fra c,a^ 10 til c-a'. 50%. Temperaturer fra p- a'. 10 til o/. 50°C gir tilfredsstillende omdannelseshastigheter. Generelt, jo høyere temperaturen er, jo lavere bør den relative fuktighet være.

Hydratisering av alkanolsolvatet er lettest med metanol-

og etanolsolvatene. Hydratisering av propanol- og butanolsolvatene er således vanskeligere å foreta til full-endelse .

De krystallinske alkanolsolvatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved tilsetning av et overskudd av hydrogenklorid eller saltsyre til en alkanolisk suspensjon av cefalexinmonohydrat. Ved fremstilling av C^_2alkanolsolvatene er det foretrukket å benytte vannfritt, dvs. gassformig hydrogenklorid under dannelsen av alkanolsolvatet. På den annen side blir C^- C^ alkanolsolvatene fortrinnsvis dannet under anvendelse av vandig saltsyre.

Cefalexinhydrokloridalkanolsolvatet krystalliserer typisk

ut av oppløsning. Krystallisasjonen kan hjelpes ved avkjøling, idet foretrukne krystallisasjonstemperaturer er 15-25°C, mest foretrukket 20-22°C eller ved tilsetning av et anti-oppløsningsmiddel slik som et hydrokarbonoppløsningsmiddel, f.eks. heksan. Kimtilsetning med krystaller av hydroklorid-monohydrat eller -alkanolat kan også hjelpe krystallisasjons-prosessen.

De krystallinske cefalexinhydrokloridalkanolsolvatene er

nye sammensetninger og tilveiebringes ifølge et annet trekk ved oppfinnelsen.

Mens de krystallinske cefalexinhydrokloridalkanolsolvat-mellomproduktene ifølge oppfinnelsen er relativt stabile under vannfrie betingelser, vil de dersom de eksponeres for en atmosfære som har en relativ fuktighet større enn cyå. 10%,bli ustabile og omdannes til foreliggende polymorfe monohydrat. Omdannelseshastigheten varierer avhengig av partikkelstørrelsen til solvatet, den relative fuktighet som det utsettes for, og omgivelsestemperatur. Dersom solvatmellomproduktet utsettes for en atmosfære som har en høy relativ fuktighet, danner materialet ikke den krystallinske monohydratstruktur som tilveiebringes ved oppfinnelsen, mer blir derimot en amorf masse.

I en foretrukken utførelse eksponeres etanolhydroklorid-solvatet for luft med en relativ fuktighet fraGei. 20 til Cci. 45% ved en temperatur fra c, a~. 20 til c,a. 50°C. Under slike betingelser er omdannelse til den krystallinske hydrokloridmonohydratform ifølge oppfinnelsen vesentlig fullstendig etter fra ca. 1 til c4. 15 dager.

Mens det krystallinske cefalexinhydrokloridmonohydrat kan formuleres for oral administrasjon under anvendelse av konvensjonell innkapslings- og tabletteringsteknologi, som beskrevet ovenfor, er det ideelt egnet for formulering som en doseringsform med kontrollert frigjøring, spesielt ved anvendelse av osmolytisk utløsningsteknologi for hastighetsregulert legemiddelavgivelse. For at en forbindelse skal være egnet for avgivelse via en osmotisk pumpe, må den være tilstrekkelig oppløselig i vann eller lignende væske for å kunne oppløses over et tidsrom som er langt til å gi kontinuerlig avgivelse over en ønsket periode ved farmakologisk effektive hastigheter, og tilstrekkelig stabil i oppløsning til å forbli terapeutisk effektiv over hele administrasjonsperioden. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen tilfredsstiller på enestående måte disse krav til oppløselighet, osmotisk trykk og stabilitet.

Mengden av cefalexinhydrokloridmonohydrat som er til stede

i den osmotisk drevne avgivelsesanordningen, er ikke kri-tisk, men er typisk en mengde som er lik eller større enn den mengde som er nødvendig for osmotisk operasjon av anordningen i den ønskede periode for legemiddelfrigjøring slik at det ønskede terapeutiske nivået av aktivt middel oppnås i den ønskede tidsperioden.

Dessuten kan den krystallinske struktur av cefalexinhydrokloridmonohydrat lett fremstilles i en farmasøytisk akseptabel, ren tilstand i det nivået for C1_2alkanol forurens-ning kan reduseres under 2, normalt under 1, vekt-%.

Det nye polymorfe monohydrat ifølge oppfinnelsen eksisterer derfor normalt i en farmasøytisk akseptabel renhetstilstand, som er over 98%, fortrinnsvis og typisk over 99 vekt-%.

Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er det til-veiebragt et farmasøytisk preparat som, som aktiv bestanddel innbefatter krystallinsk cefalexinhydrokloridmonohydrat i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller excipienter.

Mengden av cefalexinhydrokloridmonohydrat som er antibakterielt effektiv, er fra ca. 1 til ca. 30 mg/kg legems-vekt. Mens cefalexinhydrokloridmonohydrat vil utvise en aktivitetsprofil som er meget lik den til cefalexinmonohydrat, er det sannsynlig at høyere blodnivåer og en hurtigere virkningsstart vil oppnås med cefalexinhydroklorid monohydrat enn med det eksisterende kommersielle cefalexinmonohydrat p.g.a. dets uvanlig større oppløselighet. Foreliggende forbindelse har således et stort potensial som et

tablettpreparat med umiddelbar frigjøring.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere i nedenstående eksemp-ler .

Eksempel 1 C rsmJ- v.1

Cefalexinhydrokloridetanolsolvat

Cefalexinmonohydrat (100 g) ble suspendert i 300 ml absolutt etanol. Suspensjonen ble omrørt ved 25°C mens hydrogenklorid ble boblet gjennom suspensjonen inntil alle partikler var 1 oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i

2 timer og deretter avkjølt til 0°C og omrørt i ytterligere 2 timer. Det krystallinske produktet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 200 ml 1:1 (v/v) etanol-etylacetat og deretter med 200 ml etylacetat. Produktet ble identifi-sert som cefalexinhydrokloridetanolsolvat. Utbytte 53 g. NMR: (D20): 61,2 (t, 3H);

62.02 (s, 1H);

63,23 (q, 2H);

63,65 (q, 2H);

65,0 (d, 1H);

65.3 (s, 1H);

65,61 (d, 1H);

67, 59 (s, 5H) .

Røtgenstråle-pulverdiffraksjon utført med et diffraktometer med et nikkel-filtrert kobbermålerør på 1,5405Å:

Eksempel 2 (_ oJLuiL ^VOCH -)

Cefalexinhydrokloridmonohydrat

Til en omrørt suspensjon av 4 5 kg cefalexinmonohydrat i 168 liter absolutt etanol ble det på porsjonsvis måte i løpet av 30 min. tilsatt 5,7 kg hydrogenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 30 min. og ble deretter avkjølt til 10°C og omrørt i ytterligere 2 timer. Det krystallinske bunnfall som ble dannet, ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 24 liter 1:1 (v/v) etanol-heksan,

og til slutt med 22 liter heksan. Ved NMR ble det vist at filterkaken var cefalexinhydrokloridetanolsolvat (NMR

i overensstemmelse med det som er rapportert i eksempel 1.

Elementæranalyse beregnet for etanolsolvat:

Teoretisk: C, 50,29; H, 5,63; N, 9,77; S, 7,46; Cl, 8,25; Funnet: C, 50,03; H, 5,45; N, 9,84; S, 7,35; Cl, 8,37.

Etanolsolvat-filterkaken ovenfor ble eksponert i 2 uker for en atmosfære av luft av ca. 35% relativ fuktighet ved en temperatur på ca. 25-30°C for tilveiebringelse av 31,76 kg cefalexinhydrokloridmonohydrat.

Karl Fisher-vannanalyse: 4,48% (n=4), i overensstemmelse med tilstedeværelsen av omtrent 1 mol vann. Resterende etanol ble bestemt til 0,68%.

Elementæranalyse beregnet for cefalexinhydrokloridmonohydrat:

Teoretisk: C, 47,82; H, 5,02; N, 10,46; S, 7,98; Cl 8,82.

Funnet: C, 48,03; H, 4,82; N, 10,27; S, 7,87; Cl 8,90.

Differensiert termisk analyse demonstrerte at forbindelsen har en stor bred endoterm ved 109°C hvilket synes å indikere et tap av flyktige materialer, og en skarp eksoterm ved 202°C, hvilket synes å indikere dekomponering av forbindelsen En termisk gravimetrisk analyse viste et vekttap som begynte ved 63°C, hvilket resulterte i et 5,7 vekt-% tap ved 135°C. Ved 150°C begynte et annet vekttap og fortsatte med dekompone ring. Forbindelsen viste et røntgenstråle-pulverdiffraksjons-mønster i overensstemmelse med det rapportert ovenfor for cefalexinhydrokloridmonohydrat.

Eksempel 3

Effekten av fuktighet på forandringshastigheten for cefalexin hydrokloridetanolsolvat til cefalexinhydrokloridmonohydrat ble studert ved røntgenstrålediffraksjon av prøver av etanolsolvatet etter lagring ved 25°C i kammeret med forskjellige relative fuktigheter. Forandringen fra etanolsolvat til monohydrat ble fulgt ved observasjon av forsvinningen av et røntgenstrålemaksimum med en d-verdi på ca. 7,34Å. Resultater av studiet er angitt i tabell I.

En prøve av etanolsolvatet holdt ved 70% relativ fuktighet ble totalt oppløst i løpet av 24 timer.

Eksempel 4

Stabilitet for cefalexinhydrokloridmonohydrat

En prøve av cefalexinhydrokloridmonohydrat fra eksempel 2 ble analysert ved høytrykk-væskekromatografi og vist å inne-holde 84,6% cefalexin. (Dette er ekvivalent med en renhet på ca. 99,2% for cefalexinhydrokloridmonohydratet, idet hele resten vesentlig utgjøres av etanol). Prøver av dette materialet ble lagret ved forskjellige temperaturer over et lengre tidsrom. Prøvene ble analysert periodisk ved høytrykk-væskekromatograf i (HPLC) og ved Karl Fischer (KF)-titrering. Resultatene av studiet er gitt i nedenstående tabell II:

Eksempel 5 C )

Cefalexinhydrokloridmetanolsolvat

Vannfri metanol (100 ml) ble avkjølt til 5°C og behandlet med gassformig hydrogenklorid (8 g). Cefalexinmonohydrat (35,2 g) ble deretter tilsatt ved romtemperatur. Det skjedde en oppløsning av cefalexinmonohydratet fulgt (i løpet av 15 minutter) av dannelse av en tykk oppslemming av tittelforbindelsen. Utbytte 18,0 g.

Røntgenstrålediffraksjonsmønsteret for dette materialet, utført i nærvær av moderluten, med 114,6 mm Debye-Scherrer-kamera under anvendelse av et nikkel-filtrert kobbermålrør på 1,5481Å, i et forseglet glasskapillærrør, er gitt nedenfor .

Eksempel6C zJjUtj&- p-TOoJ.. )

Cefalexinhydrokloridmonohydrat

Hydrogenkloridgass (7,5 g) ble oppløst i metanol (100 ml) N ved romtemperatur. Metanolen var vannfri (Karl Fischer-analyse viste mindre enn 0,12 vekt-% vann). Cef alexinmono-hydrat (35,2 g) i fast form ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen. Det skjedde en oppløsning. Krystal-lisasjon av cefalexinhydrokloridmetanolsolvat forekom omtrent 15 minutter etter kimtilsetning med cefalexinhydrokloridmonohydrat. Krystallisasjonsvarme bevirket at temperaturen steg fra 22 til 30°C. Etter tre timer ved romtemperatur ble produktet frafiltrert og deretter vasket med kald metanol. NMR-studier viste den innledende dannelse av metanolsolvatet.

Det ovenfor fremstilte metanolsolvat ble eksponert i tre dager for en luftatmosfære ved en relativ fuktighet på

ca. 35% og ved en temperatur på 28°C for tilveiebringelse av 18,1 g krystallinsk cefalexinhydrokloridmonohydrat med et NMR- og IR-spekter identisk med det til produktet i eksempel 2.

Eksempel 7 nxSLU®^^ fOot .

Cefalexinhydrokloridisopropanolat

Cefalexindimetylformamiddisolvat (300 g) ble oppslemmet i isopropanol (2,215 L) og avkjølt til 13°C. Konsentrert saltsyre (190 ml) ble dråpevis tilsatt hurtig til reaksjonsblandingen ved en temperatur mellom 13 og 17°C. Etter til-setningen var fullstendig, dannet det seg en gul oppløsning. Denne oppløsningen ble oppvarmet til 20°C og omrørt langsomt. Cefalexinhydrokloridisopropanolsolvatet utkrystalliserte seg i form av en tykk oppslemming som ble omrørt ved romtemperatur i to timer, behandlet med heksan, 200 ml isopropanol ble tilsatt og deretter omrørt i ytterligere 3 timer ved romtemperatur, avkjølt og deretter filtrert. Produktet ble deretter vasket med 1:1 (beregnet på volum) isopropanol/ heksan (2 x 100 ml). Utbytte 254,1 g.

Røntgenstrålediffraksjonsmønster oppnådd for dette materiale, måling oppnådd med Debye-Scherrer-kamera under anvendelse av et nikkel-filtrert kobbermålrør på 1,5418Å, er gitt nedenfor:

Eksempel 8 SjLoJija iHCi

Cefalexinhydrokloridmonohydrat

Isopropanolatproduktet (35 g) i eksempel 7 ble anbragt

i hvirvelsjikttørkeren med varebetegnelsen "Lab-Line" og fikk fuktes ved temperaturer varierende mellom 24 og 27°C. Etter 18,5 timer viste NMR-studier av sluttproduktet at omkring 54% av isopropanolat-utgangsmaterialet hadde blitt omdannet til det krystallinske hydrokloridmonohydratet.

Eksempel 9 (_ mJ^m^ RDC( .)

C efalexinhydroklorid n- propanolsolvat

Cefalexinmonohydrat (35,2 g) ble oppslemmet i vannfri n-propanol (150 ml) avkjølt til omkring 10°C og behandlet med gassformig hydrogenklorid (6,1 g). Den således dannede oppløsning ble kimtilsatt med isopropanolatsolvatet dannet i eksempel 7. Ytterligere n-propanol (50 ml) ble tilsatt,

og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere

3 timer, hvorved det ønskede n-propanolsolvatet utkrystalliserte seg som en oppslemming. Oppslemmingen ble deretter avkjølt i to timer, og tittelforbindelsen isolert. Utbytte 39,1 g. NMR viste at materialet var n-propanolatsolvatet. Røntgenstrålediffraksjonsmønsteret for dette n-propanolat-materialet, målt på samme måte som for metanolatet, er gitt nedenfor:

E ksempel10C sLuMi- O fCcL )

Cefalexinhydrokloridmonohydrat

Produktet i eksempel 9 fikk tørke i luft ved 30-35°C

under en relativ fuktighet på ca. 35%. Etter 15 dager viste NMR-studier at omkring 73% av n-propanolatsolvatet var omdannet til monohydrat-tittelforbindelsen.

Eksempel 11

Cefalexinhydrokloridmonohydratet ble granulert med povidon i diklormetan. Etter tørking og sikting ble granulatene blandet til ensartethet med de resterende bestanddeler og sammenpresset.

Eksempel 12

Bestanddelene ovenfor ble blandet som beskrevet i eksempel 11 og sammenpresset til tabletter.

Eksempel 13

Bestanddelene ble sammenblandet på den måten som er beskrevet i eksempel 11. De resulterende tabletter ble belagt med hydroksypropylmetyl/cellulose for bruk som antibakterielt farmasøytisk preparat med umiddelbar frigjøring.

E ksempel 14

Kapselformulering

Bestanddelene ble sammenblandet til ensartethet og an-/

bragt i en avlagt gelatinkapsel.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk cefalexinhydrokloridmonohydrat, karakterisert ved at man hydratiserer et krystallinsk ^hydroklorid C^ _4 alkanolsolvat.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man hydratiserer et krystallinsk hydroklorid C^ _2 alkanolsolvat. C3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, ( karakterisert v J d at hydratiseringen oppnås ved å eksponere solvatet for en atmosfære som har en / relativ fuktighet fra cA. 10 til ca. 50%. fl/.

3. Fremgangsmåte ifølge krav/_3^, karakterisert ved at solvatet er etanolsolvatet.