HU192516B - Process for producing cristalline modifications of 7-/d-2-amino-2-phenyl-acetamido/-3-methyl-3-cepheme-4-carboxylic acid hydrochloride monohydrate - Google Patents
Process for producing cristalline modifications of 7-/d-2-amino-2-phenyl-acetamido/-3-methyl-3-cepheme-4-carboxylic acid hydrochloride monohydrate Download PDFInfo
- Publication number
- HU192516B HU192516B HU844394A HU439484A HU192516B HU 192516 B HU192516 B HU 192516B HU 844394 A HU844394 A HU 844394A HU 439484 A HU439484 A HU 439484A HU 192516 B HU192516 B HU 192516B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- monohydrate
- cefalexin
- hydrochloride
- crystalline
- solvate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 title 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 title 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- LSBUIZREQYVRSY-CYJZLJNKSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 LSBUIZREQYVRSY-CYJZLJNKSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229940084959 cephalexin hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 9
- YHJDZIQOCSDIQU-OEDJVVDHSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 YHJDZIQOCSDIQU-OEDJVVDHSA-N 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- -1 7- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid hydrochloride Chemical compound 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 238000005169 Debye-Scherrer Methods 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 229940047526 cephalexin monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N n,3-bis(2-chloroethyl)-4-hydroperoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OOC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AVGYWQBCYZHHPN-DLFVXPSJSA-N O.N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O.N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-DLFVXPSJSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- MTVNUEXUMGPGKB-UHFFFAOYSA-N ethane;lead Chemical compound [Pb].CC MTVNUEXUMGPGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000004457 water analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a 7-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-bidroklorid-monahidrát (eefalexin) új, kristályos 'hidroklorid sójának előállítására újtípusü kristályos alkohol szolvátokból.
Az elmúlt évtizedben nagy érdeklődés kísérte az elemi ozmotikus pumpa elvén alapuló ellenőrzött kibocsátású adagoló rendszerek kifejlesztését, lásd [Theeuwes, F., „Elementary Osmotic Pump” J. Pharm. Sci., 64, 1987—1991 (1975)] és a
845 770, 3 977 404, 4 008 719, 4 014 334,
016 880, 4 034 758, 4 036 227, 4 036 228,
096 238, 3 916 899, 4 111 203, 4 116 241,
160 020, 4 200 098 és 4 210 139 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokat.
Hogy egy ilyen adagoló rendszer működjön, ahhoz az kell, hogy a hatóanyag elegendő mértékben oldható legyen vízben és/vagy test-folyadékokban és így elegendő ozmózisnyomás-különbséget hozzon létre, mely befolyásolja a hatóanyag kibocsátását a szerkezetből. A hatóanyagnak megfelelő stabilitással is kell rendelkeznie, hogy megtartsa gyógyászati hatékonyságát a teljes kibocsátási periódus alatt.
Jóllehet a cefalexin-monohidrát, azaz a 7-(D-2-amáno-2-fenil-aceta<mido)-3-metil-3 cefem-4-karbonsavHmonohidrát [lásd a 3 655 656. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást] az emberiség számára hatalmas értéknek bizonyult a bakteriális fertőzések kezelésében, farmakokinetikai tulajdonságai olyanok, hogy akkor a leghatásosabb, ha sűrűn adagolják. Ez a vegyület így ideális jelölt arra, hogy a fenti, ozmotikusán ellenőrzött kibocsátású rendszerben használják, és ezzel az adagolás gyakoriságát csökkentsék.
Sajnos, míg a cefalexin-monohidrát ideálisan alkalmas konvencionális adagolási formákban, például kapszulákban, tablettákban való felhasználásra, az ozmotikus pumpa technológiát alkalmazó adagolási formák aktív adalékanyagként nem használható, főleg a viszonylag kis vízoldékonysága és az ennek következtében alacsony ozmózisnyomású oldatai miatt.
A monohidrát kristályos nátrium-sójának előállításán alapuló kísérletek a probléma megoldására sikertelenek voltak, mivel jóllehet ennek_ az anyagnak az oldhatósága elfogadható (552 mg/ml víz), viszont oldatban gyorsan lebomlik, szobahőmérsékleten kevesebb, mint két óráig stabil.
Ráadásul a eefalexin monohidrát hidroklorid sójának kristályos formában való előállítását célzó, konvencionális eljárásokat használó kísérletek teljesen sikertelenek voltak. (Ezzel kapcsolatban nem szabad megfeledkezni arról, hogy az amorf cefalosporin-származékok általában instabilak és csak cefalexin kristályos formája rendelkezik elegendő stabilitással ahhoz, hogy gyógyászati készítményekben használható legyen.) Csak az alábbiakban ismertetett véletlen megfigyelés alapján és egy 'szokatlan rács-transzformáción alapuló új szintézis kifejlesztésével vált lehetővé végül a (találmány szerinti hatóanyag, a kristályos cefalexin-hidroklorid-monohidrát szintézise.
A jelen találmány szerinti eljárással kristályos fcefalexin-hidroklorid-monohidrát állítható elő.
Ez az új kristályos só szokatlanul jól oldódik vízben, telített vizes oldata 766 mg anyagot tartalmaz egy ml desztillált vízben 37°Con. Áz oldat pH-ja körülbelül 0,5. Az oldat ozmotikus nyomása 143 atmoszféra. Ezzel szemben a cefalexin-monohidrát oldhatósága csak 12,6 mg/ml desztillált víz, oldatának pHja 3,2 ozmotikus nyomása csak 1,5 atmosz- « féra. .
A hidroklorid monohidrát nagy oldhatósága megadja továbbá azt a lehetőséget, hogy konvencionális készítményekben, például itab- « lettákban és kapszulákban adagolva, közvetlenül a beadás után magas eefalexin szintet érjünk el a vérben.
A találmány szerinti új kristályos sónak a következő röntgen por-diffrakciós jellemzői vannak, ha 114,6 mm-es Debye-Scherrer kamerával márjük, l,5418A-os nikkellel szűrt réz cél-csövet használva.
o
Távolság d (A) Relatív sűrűségek I/h
| 14.03 | 1.00 |
| 7.08 | .33 |
| 5.42 ' | .33 |
| 4.63 | .73 |
| 4.41 | .27 |
| 4.31 | .13 |
| 4.17 | .47 |
| 3.99 | .13 |
| 3.78 | .40 |
| 3.70 | .27 |
| 3.55 | .53 |
| 3.38 | .20 |
| 3.21 | .07 |
| 3.12 | .07 |
| 3.03 | .07 |
| 2.85 | .13 |
| 2.73 | .03 |
| 2.65 | .03 |
| 2.59 | .03 |
| 2.53 | .13 |
| 2.37 | .20 |
| 2.29 | .13 |
| 2.18 | .03 |
| 2.14 | .03 |
| 1.996 | .13 |
| 1.959 | .07 |
Mint az előbb céloztunk rá, meglepetésszerű volt a felfedezés, hogy a cefalexin-hidrciklorid-monohidrát a megfelelő kristályos,
1—4 szénatomos alkanol hidroklorid szolvátokból állítható elő.
A feltalálók előállították a cefalexin-hidroklorid új, kristályos etanol-szolvátját, és meglepődtek instabilitásán. Felfedezték, hogy bizonyos relatív nedvességtartalom mellett nagyon szokatlan- transzformáció játszódik
7.
192 516 le. így, ilyen körülmények között a vízmolekulák helyettesítik az etanol-molekulákat a kristályrácsban, és ezáltal létrehozzák a találmány szerinti monohidrátot. Érdekes, hogy a két szolvát röntgen por-diffrakciós képe hasonló, de nem azonos, azaz a helyettesítés lejátszódása után a kristályrácsban molekuláris átrendeződés játszódik le.
A további vizsgálatok azt mutatják, hogy ugyanez a helyettesítés kisebb-nagyobb mértékben az összes kristályos, 1—4 szénatomos szolváttal végbemegy.
A találmány tárgya eljárás kristályos cefalexin-hidroklorid-monohidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy kristályos cefalexin-hidroklorid 1—4 szénatomos alkanol-szolvátját hidráljuk.
A hidrálást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a szolvátot egy atmoszférának, tipikusan levegőnek tesszük ki, melynek relatív nedvességtartalma körülbelül 10—15%. 10—50 °C-os hőmérsékleten kielégítő átalakulási arányt kapunk. Általában minél magasabb a hőmérséklet, annál alacsonyabb lehet a relatív nedvességtartalom.
Az alkanol szolvátok közül legkönnyebb a metanol- és etanol-szolvátok hidratálása. A propanol- és butanol-szolvátok hidratálását sokkal nehezebb teljesen végrehajtani.
A találmány szerinti kristályos alkanol-szolvátokat úgy állíthatjuk elő, hogy sósavat adunk fölöslegben cefalexin-monohidrát alkanolos szuszpenziójához. Az 1—2 szénatomos alkanol-szolvátok előállításánál célszerű vízmentes, például gázhalmazállapotú sósavat használni. Másrészről a 3—4 szénatomos alkanoDszolvátok előnyösen vizes sósavval állíthatók elő.
A cefalexin-hidroklorid alkanol-szolvát tipikusan kikristályosodik az oldatból. A kristályosodást elősegíthetjük hűtéssel, előnyösen kristályosítási hőmérséklet 15—25 °C között van, a legelőnyösebb kristályosítási hőmérséklet 20—22 3C; vagy kicsapó oldószer úgymint szénhidrogén, például hexán hozzáadásával. A hidroklorid-monohidrát vagy alkanolát kristályaival való beoltás is elősegítheti a kristályosodási folyamatot.
A kristályos cefalexin-hidroklorid alkanol-szolvátok új készítmények, és a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Még a találmány szerinti kristályos cefalexin-hidrokloirid lalkanol-iszolvát közbenső termékek viszonylag stabilak vízmentes körülmények között, ha körülbelül 10%-nál nagyobb relatív nedvességtartalmú atmoszférának tesszük ki, a szolvátok instabilak lesznek, és a találmány szerinti polimorf monohidráttá alakulnak. Az átalakulás mértéke változik, a szolvát részecske-méretétől, az alkalmazott légkör relatív nedvesség-tartalmától és a hőmérséklettől függőén. Ha a szolvát közbenső terméket magas nedvesség-tartalmú atmoszféra hatásának tesszük ki, az anyag nem alakul a találmány szerinti kristályos szerkezetű monohidráttá, hanem amorf tömeggé alakul.
A találmány egy előnyös megvalósítási formája szerint az etanol-hidroklorid szolvátot 20—50 °C közötti hőmérsékletem 20—45% relatív nedvességtartalmú levegő hatásának tesszük ki. Ilyen körülmények között a jelen találmány szerinti kristályos formája jól haszklorid-monohidráttá való alakulás lényegében teljesen lejátszódik 1—15 nap alatt.
A eeíalexin-hidroklarid-monahidrátnak a találmány szerinti kristályos formája jól használható szájon át ható baktérium-ellenes szeriként és különösen jól megfelel a fenti késleltetett kibocsátású készítményekben, vagy konvencionális kiszerelési formákban, úgymint tablettákban vagy kapszulákban. A hatóanyagot elkeverhetjük konvencionális hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, úgymint szacharózzal, polivinil-pirrolidonnal, sztearinsavval, keményítővel és hasonlókkal és kapszulázhatjuk, vagy kívánt esetben a készítményt tablettákká préselhetjük. Egy előnyös megvalósítási forma az emberi kemoterápiához adaptált tabletta, mely lehetővé teszi, hogy a hatóanyag lényegében azonnal a biológiai rendszerbe jusson.
Az ilyen gyógyászati készítmények körülbelül 10—98 súlyszázalék hatóanyagot tartalmaznák, például 200—1200 mg hatóanyagot, és embernek napi egy vagy több adagban adjuk be bakteriális fertőzés gátlása vagy megelőzése céljából. A hatóanyagot ezenkívül polimerizálható anyagokból, úgymint metakrilát-éterek, glikolok, hidroxisavak, úgymint tej sav és hasonlók, készült polimerekkel keverhetjük össze, és tablettákká vagy hasonlókká préselhetjük.
Míg ia cefalexin-hidroklorid-monohidrát kristályos formáját a fentiek szerint konvencionális kapszuíázási és tablettázási technológiával szájon át való beadásra formulázhatjuk, ugyanakkor ideálisan alkalmas az ellenőrzött kibocsátású adagolási formában, különösen ozmatikusan mozgásba hozott technológiát használva a szabályozott sebességű hatóanyag leadásra. Az ozmotikus pumpa útján bejuttatott vegyületnek megfelelő oldhatósággal kell rendelkeznie vízben vagy hasonló folyékony közegben, hogy elegendő hosszú ideig oldatban maradjon ahhoz, hogy egy kívánt időtartam alatt gyógyászatilag hatásos mennyiséget juttasson folyamatosan a rendszerbe, és elég stabilnak kell lennie ahhoz, hogy gyógyászatilag hatékony maradjon az adagolás teljes időtartama alatt. A jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyidet kiválóan kielégíti ezeket az oldódásra, ozmotikus nyomásra és stabilitásra vonatkozó követelményeket.
Az ozmotikusán vezérelt kibocsátó rendszerben levő cefalexin-hidroklorid-monohidrát mennyisége nem kritikus, de tipikusan annyinak kell lennie, mely egyenlő vagy nagyobb annál a mennyiségnél, mely a hatóanyag-kibocsátás kívánt időtartama alatt úgy tudja ozmotikusán vezérelni a rendszert, hogy a kívánt időtartam során a hatóanyag elérje a kívánt, terápiás szintet.
192 516
Továbbá a jelen találmány szerinti kristályos szerkezetű cefalexin-hidroklorid-monohidrátot könnyen lehet olyan, gyógyászatilag elfogadható tisztaságban előállítani, hogy az 1—2 szénatomos alikanol koncentrációját kettő, normális körülmények között egy százalék alá csökkentsük. A jelen találmány szerinti új polimorf monohidráit tehát normális körülmények között gyógyászatilag elfogadható, 98 százaléknál nagyobb, előnyösen és tipikusan 99 súlyszázaléknál nagyobb tisztaságú.
A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény azzal jellemezve, hogy hatóanyagként kristályos cefalexin-hidrokloridmonohidrátot tartalmaz, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy kötő-anyaggal elkeverve.
Az antibakteriáliLsan hatásos cefalexin-hidroklorid-monohidrát mennyisége 1—30 mg/kg állati testsúlykilogramm között változik. Jóllehet a cefalexin-hádroklorid-monohidrát aktivitás-profilja nagyon hasonló a cefalexin monohidrátéhoz, nagyon valószínű, hogy magasabb vér-szintet és a hatás gyorsabb felléptét élvezhetjük a cefalexin-hídroklorid-monohidráttial, mint a kereskedelemben kapható cefalexin-monohidráttal, a szolkatlanul magas oldhatóság miatt. így a találmány szerinti hatóanyag nagy lehetőséget nyúit azonnali kibocsátású tabletta-készítmény előállítására.
A találmányt tovább jellemezzük a következő, nem korlátozó jellegű példákkal.
1. példa
Cefalexin-hidroklorid etanol szolvát 100 g cefalexin-imonohidrátoit szuszpendálunk 300 ml abszolút etán ólban. A szuszpenziót 25 °C-on kevertetjük, közben sósavgázt buborékoltatunk a szuszpenzión keresztül míg az öszszes részecske oldatba nem kerül. A reakció-elegyet 25 °C-on két órán át kevertetjük, majd 0 °C-ra hűtjük és további két órán át kevertetjük. A kristályos terméket szűréssel kinyerjük, majd 200 ml 1:1 térfogatarányú etanol-etilacetát eleggyel mossuk, utána 200 ml etil-acetáttal. A terméket cefalexin-hidroklorid etanol-szolvátként azonosítjuk. Kitermelés 53 gr.
NMR:(D?O): d 1.2 (t, 3H) rf 2.02 (s, 1H) rf 3.23 (q, 2H) rf 3.65 (q, 2H) rf 5.0 (d, 1H) rf 5.3 (s, 1H) rf 5.61 (d, 1H) rf?.59 (s, 5H)
Röntgen por-difraktciót végzünk nikkellel o
szűrt 1.5405 A-ös réz célcsöves diffraktométerrel.
| Távolság, d(A) | Relatív sűrűségek |
| 14.48 | 1.00 |
| 10.04 | .005 |
| 9.16 | .01 |
| 8.58 | .02 |
| 7.34 | .095 |
| Távolság d(Á) | Relatív sűrűségek 1/1' |
| 6.10 | .055 |
| 5.75 | .05 |
| 5.48 | .175 |
| 5.08 | .01 |
| 4.62 | .035 |
| 4.32 | .035 |
| 4.02 | .025 |
| 3.97 | .025 |
| 3.78 | .01 |
| 3.72 | .035 |
| 3.68 | .06 |
| 3.43 | .01 |
| 3.36 | .06 |
| 3.16 | .035 |
| 3.04 | .035 |
| 2.74 | .01 |
| 2.54 | .01 |
| 2.52 | .025 |
| 2.45 | .01 |
| 2.42 | .015 |
| 2. példa |
Cefalexin-hidroklorid-'monohidrát 45 kg cefalexin monohidrát 168 literes abszolút etanolos kevert szuszpenziójához harminc perc alatt 5,7 kg sósavgázt adunk adagonként. A reakcióelegyet harminc percig 25 °C-on kevertetjük, majd 10 °C-ra hűtjük és további két órát kevertetjük. A keletkezett kristályos csapadékot szűréssel kinyerjük, mossuk 24 liter 1:1 térfogat-arányú etanol-hexán elegvgyel, majd végül 22 liter hexánnal. A kiszűrt csapadék mágneses magrezonanciával igazolhatóan cefaiexin-hidroiklorid etanol -szolvát (az NMR adatok megegyeznek az 1. példában közöltekkel).
Elemanalízis értékek a
C,eH17N3OiS.HCl.CH3CH2OH képletű etanoNszolvátra Számított:
C 50.29; H 5.63; N 9.77; S 7.46; Cl 8.25; Mért:
C 50.03; H 5.45; N 9.84; S 7.35; Cl 8.37.
A fenti etnol-szolvát csapadékot két hétig körülbelül 35% relatív nedvesség-tartalmú levegő hatásnak tesszük ki körülbelül 25—30 °C-on, így 31,76 kg cefalexin-hidroklorid monohidrátot kapunk.
NMR (D-O): 2.06 (s, 3H)
3.30 (q, 2H) 5.0 (d, 1H1 5.32 (s, 1H) 5.68 (d, 1H) 7.6Ϊ (s, 5H)
IR (KBr): 3290 cm'1
3120 1760 1710 1680 1560 1490
Kari Fischer víz-analízis: 4,48% (n=4), megegyezik a körülbelül egy mól vízjelenlétével. A meghatározott maradék etanol menvnyisége 0,68%.
Elemanalízis a C-HnN O'S.HCl.HO
192 516 képletű cefalexin hidroklorid-monohidrátra számítva
Számított:
C 47.82; H 5.02; N 10.46; S 7.98; Cl 8.82 Mért:
C 48.03; H 4.82; N 10.27; S 7.87; Cl 8.90 A differenciál-termoanalízis kimutatja, hogy van egy széles endoterm 109 °C-nál, mely illékony anyagok távozását mutatja, valamint egy éles exoterm 202 °C-nál mely a vegyület elbomlását mutatja. A termogravimetriás analízis 63 °C-náí kezdődő súlyvesztést mutat, mely 135 °C-on 5,7% súlyvesztést eredményez. 150 °C-nál újabb súlyvesztés kezdődik és folytatódik az elbomlásig. A vegyület röntgen por-diffrakciós képe megegyezik a fenti ismertetett cefalexin-hidroklorid-monohidrátéval.
3. példa
A nedvesség hatását a cefalexin-hidroklorid etanol-szolvátnak cefalexin-hidroklorid-monohidrátra cserélődésének sebességére röntgen diffrakcióval mutatjuk ki, az etanol-szolvát mintákat 25 °C-on különböző nedvesség-tartalmú kannákban tárolva. Az etarol-szolvátnak monohidrátra cserélődését a o körülbelül 7,34 A d értéknél jelentkező rönit10 gensugár maximum eltűnésével követjük. A vizsgálat eredményeit az I. táblázatban mutatjuk be.
I. Táblázat o , .. ,
A 7.34 A röntgen sugarmaximum eltunese az időben különböző nedvesség-tartalomnál 25 °C-on
Relatív nedvesség (%)
Idő 0 20 32 44 egység 19 egység 18 10
8 — 6 — 4 — 2 — 1 egység 19 egység 7 2
1 óra 24 48 72 144 260 888
Megjegyzés: „—” jelentése:
A 70%-os relatív nedvesség-tartalmon tartott etanol-szolvát teljesen feloldódott huszonnégy órán belül.
4. példa
A cefalexin-hidroklorid-monohidrát stabilitása
A 2. példából származó cefalexin-hidroklorid-monohidrát mintát nagynyomású folyadék -kromatográfiával elemezve 84.6% cefalexin-tartalmat kapunk. Ez megfelel körűibe- 10
4 2 1 0 nem volt megfigyelés lül 99,2% tisztaságú cefalexin-hidroklorid-monohidrátnaik, a maradék lényegében mind etanol. Ebből az anyagból származó mintákat hosszabb ideig különböző hőmérsékleten 5 ároltunk. A mintákat bizonyos időközönként nagynyomású folyadék-kromatográfiával (HPLC) és Kari Fischer (KF) titrálással ellenőriztük. A vizsgálat eredményei a II. táblázatban találhatók:
II. Táblázat
Cefalexin-hidroklorid-monohidrát stabilitása 5 °C* 25 °C 40 °C 50 °C
Vizsgálat HPLC+ KF Összes HPLC+ KF Összes HPLC+ KF összes HPLC+ KF összes időpontja
| Kezdő | 84.01 | 5.58 | 89.59 | 84.01 | 5.58 | 89.59 | 84.01 | 5.58 | 89.59 | 84.01 | 5.58 | 89.59 |
| 1.5 hónap | 81.42 | 6.28 | 87.70 | 84.01 | 5.66 | 89.67 | 84.46 | 5.47 | 89.93 | 85.06 | 5.50 | 90.56 |
| 3 hónap | 80.34 | 5.25 | 85.59 | 84.42 | 4.81 | 89.23 | 83.74 | 4.70 | 88.44 | 84.41 | 4.63 | 89.04 |
| 6 hónap | 78.86 | 5.60 | 87.40 | 86.52 | 4:23 | 90.75 | 86.45 | 4.14 | 90.59 | 86.34 | 4.38 | 90.72 |
| 9 hónap | 80.95 | 6.20 | 87.15 | 84.10 | 5.28 | 84.38 | 83.82 | 5.11 | 88.93 | 83.16 | 5.19 | 88.35 |
| 12 hónap | 77.77 | 9.07 | 86.84 | 83.33 | 6,98 | 90.30 | 84.66 | 4.81 | 89.47 | 83.83 | 4.71 | 88.54 |
*= Ezt a mintát nedvesség számára átjárható műanyag tartóba helyeztük, és nedves atmoszférájú hűtőszekrényben tároltuk. Azt hisszük, hogy a megfigyelt elbomlásnak és a víztartalom növekedésének oka, hogy állandóan magas nedvesség-tartalomnak volt kitéve.
(- = vízmentes cefalexinban mérve.
5. Példa
Cefalexin-hidrolklorid metanol-szolvát 100 ml vízmentes metanolt 5 °C-ra hűtünk, majd 8 g sósav-gázzal kezeljük. Ezután 35,2 g cefalexin monohidrátot adunk hozzá szoba- 5 hőmérsékleten. A cefalexin-monohidrát oldata keletkezik, majd (15 percen belül) a címben szereplő vegyület sűrű szuszpenziója. A kitermelés 18 g.
Ennek az anyagnak anyalúg jelenlétében
114,6 mm-es Debyo-Scherrer kamrával, niko kellel szűrt 1.5418 A-ös réz cél-csővel lezárt üvegkapillárisban felvett röntgen-diffrakciós adatait adjuk meg az alábbiakban:
192 516
Távolság d(A) Relatív sűrűségek
1/1«
| 13.97 | 1.00 |
| 7.10 | .49 |
| 6.50 | .01 |
| 6.08 | .01 |
| 5.65 | .15 |
| 5.40 | .40 |
| 4.69 | .43 |
| 4.51 | .03 |
| 4.38 | .03 |
| 4.23 | .50 |
| 4.04 | .03 |
| 3.78 | .66 |
| 3.61 | .44 |
| 3.48 | .29 |
| 3.41 | .18 |
| 3.27 | .04 |
| 3.07 | .12 |
| 2.93 | .06 |
| 2.86 | .18 |
| 2.74 | .03 |
| 2.61 | .06 |
| 2.56 | .13 |
| 2.42 | .10 b |
| 2.31 | .13 |
| 2.22 | .06 |
| 2.15 | .04 |
| 2.05 | .07 |
| 1.992 | .03 |
| 1.946 | .03 |
| 1.885 | .06 b |
| 1.790 | .01 |
| 1.748 | .03 |
| 1.708 | .01 |
6. Példa
Cefalexin-hidraklorid-monehidrát 7,0 g sósavgázt oldunk szobahőmérsékleten 100 ml metanolban. A metanol vízmentes (a Kari Fischer analízis kevesebb mint 0,12 súlyszázalékot mutat.) Ezután 35,2 g cefalexin-monohidrátot adunk a reakció elegyhez. Az anyag oldódik. A cefalexin-hidroklorid meitanol-szolvát kristályosodása körülbelül 15 perccel később, cefalexin-hidroklorid^monohidráttal való beoltás után következik be. A kristályosodási hő miatt a hőmérséklet 22 °Cról 30 °C-ra emelkedik. Három órás, szobahőmérsékleten való állás után a termiéket kiszűrjük, majd hideg metanollal mossuk. Az NMR vizsgálatok a metanol-szolvát kezdeti kialakulását mutatják.
A fentiek szerint készített metanol szolvátot három napra 28 °C-os, körülbelül 35%-os relatív nedvesség-tartalmú levegő atmoszférába helyezve 18,1 g kristályos cefalexin-hidroklorid-monohidrátot kapunk, melynek NMR és IR spektruma megegyezik a 2. példában kapott termékével.
ó
7. Példa
Cefalexin-hidroklorid-izopropanolát 300 g cefalexin-dimetilformamid-diszolvátot iszapolunk 2 215 ml izopropanólban, majd 13 °C-ra hütjük. 190 ml tömény sósavat adunk gyorsan, cseppenként a reakció-elegyhez 13 és 17 °C között. Miután a hozzáadást befejeztük, sárga oldat keletkezik. Ezt az oldatot 20 JC-ra melegítjük és lassan kevertetjük. Cefalexin-hidroklorid izporpanol-szolvát kristályosodik ki vastag iszap formájában, ezt szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, hexánnal kezeljük, 200 ml izopropanolt adunk hozzá, további három órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd lehűtjük és szűrjük. A terméket ezután 1:1 térfogatarányú izopropanol-hexán eleggyel (2x100 ml) mossuk. A kitermelés 254,1 g.
A Debye-Scherrer kamerával, nikkellel o
szűrt 1,5418 A-ös réz cél-csővel végzett röntgen-diffrakciós mérés adatait az alábbiakban közöljük.
| Távolság d(A) | Relatív sűrűségeik I/I> |
| 14.61 | 1.00 |
| 7.44 | .17 |
| 6.15 | .06 |
| 5.70 | .27 b |
| 4.68 | .30 |
| 4.40 | .12 |
| 4.29 | .12 |
| 4.10 | .09 |
| 3.97 | .06 |
| 3.83 | .33 |
| 3.69 | .12 |
| 3.53 | .09 |
| 3.43 | .18 |
| 3.25 | .06 |
| 3.04 | .09 |
| 2.96 | .02 |
| 2.80 | .08 |
| 2.69 | .03 |
| 2.56 | .09 |
| 2.50 | .02 |
| 2.43 | .02 |
| 2.35 | .02 |
| 2.27 | .08 |
| 2.21 | .03 |
| 2.13 | .02 |
| 2.05 | .03 |
| 8. Példa |
Cefalexin-hidroklorid-monohidrát A 7. példában előállított izopropanolát termékből 35 g-ot a „Lab-Line” márkanéven eladott lebegőágyas szárítóba töltünk, majd 24—27 C közötti hőmérsékleten hagyjuk nedvesedni. 18,5 óra elteltével a végtermék NMR-es vizsgálata azt mutatja, hogy a kiinduló izopropanolát 54 százaléka átalakult kristályos hidroklorid monohidráttá.
9. példa
Cefalexin-hidroklorid n-propanol-szolvát 35,2 g cefalexin monohidrátot iszapolunk
192 516 el 150 ml vízmentes n-propanolban, körülbelül 10 °C-ra hűtjük és 6,1 g sósavgázzal kezeljük. Az így kapott oldatot a 7. példában előállított izopropanolát-szolváttal oltjuk be. További 50 ml n-propanolt adunk hozzá, és a reakció-elegyet szobahőmérsékleten további három órán át kevertetjük, miközben a kívánt n-propanol szolvát iszap formájában kikristályosodik. Az iszapot két órán át hűtjük, és 39,1 g címben szereplő vegyületet izolálunk. Az NMR-es vizsgálat szerint az anyag n-propanolát-szolvát. A kapott anyag röntgen-diffrakciós vizsgálatát a metanoléinál ismertetett módon végezve a következő eredményeket kapjuk:
d(A)I/h
| 14.92 | 1.00 |
| 7.58 | .41 |
| 6.27 | .06 |
| 5.96 | .13 |
| 5.57 | .34 |
| 4.65 | .59 |
| 4.38 | .41 |
| 4.23 | .44 |
| 4.06 | .41 |
| 3.78 | .59 |
| 3.66 | .06 |
| 3.50 | .13 |
| 3.46 | .22 |
| 3.41 | .16 |
| 3.23 | .06 |
| 3.08 | .11 |
| 2.96 | .03 |
| 2.81 | .03 |
| 2.76 | .05 |
| 2.67 | .02 |
| 2.60 | .06 |
| 2.53 | .06 |
| 2.47 | .03 |
| 2.37 | .03 |
| 2.33 | .03 |
| 2.25 | .02 |
| 2.18 | .11 |
| 2.03 | .02 |
| 1.986 | .03 |
| 1.904 | .05 |
| 1.882 | .03 |
| 1.820 | .02 |
| 1.777 | .02 |
| 1.735 | .02 |
10. Példa
Cefalexin-hidroklorid-monohidrát A 9. példában kapott terméket levegőn hagyjuk száradni 30—35 °C-on, körülbelül 33% relatív nedvesség-tartalom mellett. 15 nap elteltével az NMR vizsgálatok azt mutatják, hogy az n-propranolát-szolvátnak körülbelül 73%-a átalakult a címben szereplő mο n ohid rá t vég y ti 1 e 11 é.
11. Példa
Tabletta azonnal felszabaduló termékhez
Adalékanyag mennyiség
A 2. példából származó cefalexin-hidiOklorid-monohidrát (850 meg
| cefalexin/mg) | 617.7 | mg |
| Povidone | 12.6 | mg |
| Karboximetil-cellulóz-nátrium-só | ||
| (keresztkötéses) | 26.0 | mg |
| Sztearinsav | 12.6 | mg |
| Magnézium-sztearát | 6.3 | mg |
A cefalexin-hidroklorid-monohidrátot povidonnal granuláljuk diklórmetánban. Szárítás és osztályozás után a szemcséket egyforma méretre őröljük a többi adalékanyaggal és összepréseljük.
12. Példa
Tabletta készítmény
Adalékanyag mennyiség
Cefalexin-hidroklorid-monohidrát (2. példa) 617.7 mg
Povidone 12.6 mg
EmcosoyR (kötőanyag zsírtalanított szójababból; Edward Mendell Co.,
Inc.) 26.0 mg
Sztearinsav 12.6 mg
Magnézium-sztearát 6.3 mg
A fenti adalékanyagokat all. példában leírt módon összekeverjük és tablettává préseljük.
13. Példa
| Adalékanyag | mennyiség |
| Cefalexin-hidroklorid-monohidrát | |
| (2. példa) | 617.7 mg |
| Povidone | 12.6 mg |
| Keményítő | 26.0 mg |
| Sztearinsav | 12.6 mg |
| Magnézium-sztearát | 6.3 mg |
Az adalékanyagokat a 11. példában leírt módon keverjük össze. A kapott tablettákat hidroximetil-cellulózzal borítjuk azonnal felszabaduló antibakteriális gyógyászati készítményként való felhasználás céljaira.
14. Példa
Kapszula készítmény
Adalékanyag mennyiség
Cefalexin-hidroklorid-monohidrát 450 mg Povidone 10 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
Az adalékanyagokat homogénre keverjük, majd hosszúkás zselatin kapszulába töltjük.
Claims (3)
1. Eljárás kristályos, a következő röntgen por-diffrakciós jellemzőkkel rendelkező 7-(D-2-am.ino-2-fenil-acetamido)-3-metiil-3-cefem-4-karbomsav-hidröklorid-monohidrát (cefalexin-hidroklorid-monohidrát) előállítására, azzal jellemezve, hogy a kristályos cefalexin-hidroklorid 1—4 szénatomos alkanol-szolvátját hidráljuk, 10—50% relatív nedvességtartalmú atmoszférába helyezve.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályos hidroklorid 1—2 szénatomos alkanol-szolvátját hidratáljuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal .jellemezve, hogy szolvátként etanol-szolvátot alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/556,887 US4600773A (en) | 1983-12-01 | 1983-12-01 | Crystalline cephalexin hydrochloride monohydrate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT35685A HUT35685A (en) | 1985-07-29 |
| HU192516B true HU192516B (en) | 1987-06-29 |
Family
ID=24223233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844394A HU192516B (en) | 1983-12-01 | 1984-11-28 | Process for producing cristalline modifications of 7-/d-2-amino-2-phenyl-acetamido/-3-methyl-3-cepheme-4-carboxylic acid hydrochloride monohydrate |
Country Status (46)
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2555989B1 (fr) * | 1983-12-06 | 1987-02-20 | Bristol Myers Sa | Monohydrate de chlorocephadroxyle |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| DE150507T1 (de) * | 1983-12-29 | 1987-02-26 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US4775751A (en) * | 1985-06-03 | 1988-10-04 | Eli Lilly & Company | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US5721229A (en) * | 1995-12-26 | 1998-02-24 | Veterinary Pharmacy Corporation | Soluble forms of cephalosporins and treatment of animals |
| GB9717629D0 (en) | 1997-08-21 | 1997-10-22 | Johnson Matthey Plc | Removal of residual organic solvents |
| AT413282B (de) * | 2002-02-01 | 2006-01-15 | Sandoz Ag | Kristalline salze der 7-(((5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) (fluoromethoxy-imino)acetyl)amino)-3- ((imino-1-piperazinylmethyl) |
| US20040033262A1 (en) * | 2002-08-19 | 2004-02-19 | Orchid Health Care | Sustained release pharmaceutical composition of a cephalosporin antibiotic |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3507861A (en) * | 1966-09-14 | 1970-04-21 | Lilly Co Eli | Certain 3-methyl-cephalosporin compounds |
| US3655656A (en) * | 1970-06-04 | 1972-04-11 | Lilly Co Eli | Crystalline cephalexin monohydrate |
| DE2317179C2 (de) * | 1973-04-05 | 1982-11-25 | Bristol-Myers Co., 10154 New York, N.Y. | Verfahren zur Herstellung der relativ wasserunlöslichen kristallinen Form von Cefalexinmonohydrat |
| US3985747A (en) * | 1974-05-24 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| JPS50151890A (hu) * | 1974-05-30 | 1975-12-06 | ||
| CH642850A5 (it) * | 1978-10-20 | 1984-05-15 | Ausonia Farma Srl | Composizioni farmaceutiche ad attivita antibatterica contro infezioni da germi gram-positivi e gram-negativi. |
| NZ206600A (en) * | 1983-05-11 | 1987-01-23 | Alza Corp | Osmotic drug delivery device |
-
1983
- 1983-12-01 US US06/556,887 patent/US4600773A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-09-18 ZM ZM63/84A patent/ZM6384A1/xx unknown
- 1984-11-26 YU YU199684A patent/YU45680B/sh unknown
- 1984-11-26 SU SU843815402A patent/SU1251807A3/ru active
- 1984-11-26 GR GR81043A patent/GR81043B/el unknown
- 1984-11-26 PL PL1984250593A patent/PL146014B1/pl unknown
- 1984-11-26 ZW ZW190/84A patent/ZW19084A1/xx unknown
- 1984-11-26 CH CH5638/84A patent/CH661732A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 GT GT198400146A patent/GT198400146A/es unknown
- 1984-11-26 AT AT0373284A patent/AT390616B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 SE SE8405954A patent/SE464026B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 IN IN810/CAL/84A patent/IN163078B/en unknown
- 1984-11-26 MX MX5772A patent/MX159670A/es unknown
- 1984-11-26 FI FI844631A patent/FI80274C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 JO JO19841347A patent/JO1347B1/en active
- 1984-11-26 KR KR1019840007392A patent/KR870000527B1/ko not_active Expired
- 1984-11-26 ZA ZA849224A patent/ZA849224B/xx unknown
- 1984-11-26 IL IL73639A patent/IL73639A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 BG BG067674A patent/BG40966A3/xx unknown
- 1984-11-26 PT PT79553A patent/PT79553B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 NL NL8403588A patent/NL8403588A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-11-26 DE DE19843443065 patent/DE3443065A1/de active Granted
- 1984-11-27 ES ES538019A patent/ES538019A0/es active Granted
- 1984-11-27 NO NO844711A patent/NO844711L/no unknown
- 1984-11-27 LU LU85650A patent/LU85650A1/fr unknown
- 1984-11-27 JP JP59251491A patent/JPS60132990A/ja active Granted
- 1984-11-27 BE BE6/48038A patent/BE901142A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 IT IT23746/84A patent/IT1177329B/it active
- 1984-11-27 FR FR8418042A patent/FR2555990B1/fr not_active Expired
- 1984-11-27 AU AU35897/84A patent/AU566080B2/en not_active Ceased
- 1984-11-27 PH PH31493A patent/PH20849A/en unknown
- 1984-11-27 IE IE3033/84A patent/IE57886B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 DK DK561284A patent/DK158354C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 DD DD84269940A patent/DD229410A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 NZ NZ210357A patent/NZ210357A/en unknown
- 1984-11-27 OA OA58453A patent/OA07876A/xx unknown
- 1984-11-28 EP EP84308266A patent/EP0143658B1/en not_active Expired
- 1984-11-28 BR BR8406037A patent/BR8406037A/pt unknown
- 1984-11-28 HU HU844394A patent/HU192516B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-28 CY CY1505A patent/CY1505A/xx unknown
- 1984-11-28 CS CS849120A patent/CS248725B2/cs unknown
- 1984-11-28 MA MA20503A patent/MA20279A1/fr unknown
- 1984-11-28 GB GB08430073A patent/GB2150566B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-10-01 MY MYPI87002808A patent/MY102966A/en unknown
-
1989
- 1989-09-07 SG SG597/89A patent/SG59789G/en unknown
- 1989-11-16 HK HK920/89A patent/HK92089A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0304019A2 (en) | Novel crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) | |
| KR920001990B1 (ko) | 플루로뮤터린 유도체의 제조방법 | |
| US20090018090A1 (en) | Process for preparation of anhydrous azithromycin | |
| ES2206360T3 (es) | Una forma cristalina de celecoxib. | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| HU192516B (en) | Process for producing cristalline modifications of 7-/d-2-amino-2-phenyl-acetamido/-3-methyl-3-cepheme-4-carboxylic acid hydrochloride monohydrate | |
| HU219637B (hu) | Triazolil-tio-metil-tio-cefalosporin-hidroklorid, kristályos hidrátja és eljárás ezek előállítására | |
| SK302003A3 (en) | Stable gabapentin having pH within a controlled range | |
| MXPA02000033A (es) | Polimorfos de un diclorhidrato cristalino de azobiciclo (2, 2, 2)oct-3-ilamina y sus composiciones farmaceuticas. | |
| US3822256A (en) | Crystalline monohydrates of sodium and potassium cephalexin | |
| TWI285204B (en) | Polymorphs of a crystalline azabicyclo[2,2.2]octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| HU187644B (en) | Process for preparing 2-amino-3-/halogen-benzoyl/-methyl-phenylacetic acid, esters and salts thereof | |
| US3794635A (en) | N-heteroarylidene erythromycyclamines | |
| JP3868008B2 (ja) | セファロスポリン２塩酸塩の結晶性２水和物及びその注射用組成物 | |
| AU2006300882B2 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| CA1234799A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JP3012986B2 (ja) | セフェム化合物及びその製造法 | |
| US4474780A (en) | Crystalline cephalosporin | |
| US8470809B2 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| RU2017744C1 (ru) | Способ получения соединений цефема или их кислотно-аддитивных солей | |
| JPH08504808A (ja) | 抗菌活性を有するセフェム化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |