HU192516B - Process for producing cristalline modifications of 7-/d-2-amino-2-phenyl-acetamido/-3-methyl-3-cepheme-4-carboxylic acid hydrochloride monohydrate - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás a 7-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-bidroklorid-monahidrát (eefalexin) új, kristályos 'hidroklorid sójának előállítására újtípusü kristályos alkohol szolvátokból.

Az elmúlt évtizedben nagy érdeklődés kísérte az elemi ozmotikus pumpa elvén alapuló ellenőrzött kibocsátású adagoló rendszerek kifejlesztését, lásd [Theeuwes, F., „Elementary Osmotic Pump” J. Pharm. Sci., 64, 1987—1991 (1975)] és a

845 770, 3 977 404, 4 008 719, 4 014 334,

016 880, 4 034 758, 4 036 227, 4 036 228,

096 238, 3 916 899, 4 111 203, 4 116 241,

160 020, 4 200 098 és 4 210 139 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokat.

Hogy egy ilyen adagoló rendszer működjön, ahhoz az kell, hogy a hatóanyag elegendő mértékben oldható legyen vízben és/vagy test-folyadékokban és így elegendő ozmózisnyomás-különbséget hozzon létre, mely befolyásolja a hatóanyag kibocsátását a szerkezetből. A hatóanyagnak megfelelő stabilitással is kell rendelkeznie, hogy megtartsa gyógyászati hatékonyságát a teljes kibocsátási periódus alatt.

Jóllehet a cefalexin-monohidrát, azaz a 7-(D-2-amáno-2-fenil-aceta<mido)-3-metil-3 cefem-4-karbonsavHmonohidrát [lásd a 3 655 656. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást] az emberiség számára hatalmas értéknek bizonyult a bakteriális fertőzések kezelésében, farmakokinetikai tulajdonságai olyanok, hogy akkor a leghatásosabb, ha sűrűn adagolják. Ez a vegyület így ideális jelölt arra, hogy a fenti, ozmotikusán ellenőrzött kibocsátású rendszerben használják, és ezzel az adagolás gyakoriságát csökkentsék.

Sajnos, míg a cefalexin-monohidrát ideálisan alkalmas konvencionális adagolási formákban, például kapszulákban, tablettákban való felhasználásra, az ozmotikus pumpa technológiát alkalmazó adagolási formák aktív adalékanyagként nem használható, főleg a viszonylag kis vízoldékonysága és az ennek következtében alacsony ozmózisnyomású oldatai miatt.

A monohidrát kristályos nátrium-sójának előállításán alapuló kísérletek a probléma megoldására sikertelenek voltak, mivel jóllehet ennek_ az anyagnak az oldhatósága elfogadható (552 mg/ml víz), viszont oldatban gyorsan lebomlik, szobahőmérsékleten kevesebb, mint két óráig stabil.

Ráadásul a eefalexin monohidrát hidroklorid sójának kristályos formában való előállítását célzó, konvencionális eljárásokat használó kísérletek teljesen sikertelenek voltak. (Ezzel kapcsolatban nem szabad megfeledkezni arról, hogy az amorf cefalosporin-származékok általában instabilak és csak cefalexin kristályos formája rendelkezik elegendő stabilitással ahhoz, hogy gyógyászati készítményekben használható legyen.) Csak az alábbiakban ismertetett véletlen megfigyelés alapján és egy 'szokatlan rács-transzformáción alapuló új szintézis kifejlesztésével vált lehetővé végül a (találmány szerinti hatóanyag, a kristályos cefalexin-hidroklorid-monohidrát szintézise.

A jelen találmány szerinti eljárással kristályos fcefalexin-hidroklorid-monohidrát állítható elő.

Ez az új kristályos só szokatlanul jól oldódik vízben, telített vizes oldata 766 mg anyagot tartalmaz egy ml desztillált vízben 37°Con. Áz oldat pH-ja körülbelül 0,5. Az oldat ozmotikus nyomása 143 atmoszféra. Ezzel szemben a cefalexin-monohidrát oldhatósága csak 12,6 mg/ml desztillált víz, oldatának pHja 3,2 ozmotikus nyomása csak 1,5 atmosz- « féra. .

A hidroklorid monohidrát nagy oldhatósága megadja továbbá azt a lehetőséget, hogy konvencionális készítményekben, például itab- « lettákban és kapszulákban adagolva, közvetlenül a beadás után magas eefalexin szintet érjünk el a vérben.

A találmány szerinti új kristályos sónak a következő röntgen por-diffrakciós jellemzői vannak, ha 114,6 mm-es Debye-Scherrer kamerával márjük, l,5418A-os nikkellel szűrt réz cél-csövet használva.

o

Távolság d (A) Relatív sűrűségek I/h

14.03	1.00
7.08	.33
5.42 '	.33
4.63	.73
4.41	.27
4.31	.13
4.17	.47
3.99	.13
3.78	.40
3.70	.27
3.55	.53
3.38	.20
3.21	.07
3.12	.07
3.03	.07
2.85	.13
2.73	.03
2.65	.03
2.59	.03
2.53	.13
2.37	.20
2.29	.13
2.18	.03
2.14	.03
1.996	.13
1.959	.07

Mint az előbb céloztunk rá, meglepetésszerű volt a felfedezés, hogy a cefalexin-hidrciklorid-monohidrát a megfelelő kristályos,

1—4 szénatomos alkanol hidroklorid szolvátokból állítható elő.

A feltalálók előállították a cefalexin-hidroklorid új, kristályos etanol-szolvátját, és meglepődtek instabilitásán. Felfedezték, hogy bizonyos relatív nedvességtartalom mellett nagyon szokatlan- transzformáció játszódik

7.

192 516 le. így, ilyen körülmények között a vízmolekulák helyettesítik az etanol-molekulákat a kristályrácsban, és ezáltal létrehozzák a találmány szerinti monohidrátot. Érdekes, hogy a két szolvát röntgen por-diffrakciós képe hasonló, de nem azonos, azaz a helyettesítés lejátszódása után a kristályrácsban molekuláris átrendeződés játszódik le.

A további vizsgálatok azt mutatják, hogy ugyanez a helyettesítés kisebb-nagyobb mértékben az összes kristályos, 1—4 szénatomos szolváttal végbemegy.

A találmány tárgya eljárás kristályos cefalexin-hidroklorid-monohidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy kristályos cefalexin-hidroklorid 1—4 szénatomos alkanol-szolvátját hidráljuk.

A hidrálást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a szolvátot egy atmoszférának, tipikusan levegőnek tesszük ki, melynek relatív nedvességtartalma körülbelül 10—15%. 10—50 °C-os hőmérsékleten kielégítő átalakulási arányt kapunk. Általában minél magasabb a hőmérséklet, annál alacsonyabb lehet a relatív nedvességtartalom.

Az alkanol szolvátok közül legkönnyebb a metanol- és etanol-szolvátok hidratálása. A propanol- és butanol-szolvátok hidratálását sokkal nehezebb teljesen végrehajtani.

A találmány szerinti kristályos alkanol-szolvátokat úgy állíthatjuk elő, hogy sósavat adunk fölöslegben cefalexin-monohidrát alkanolos szuszpenziójához. Az 1—2 szénatomos alkanol-szolvátok előállításánál célszerű vízmentes, például gázhalmazállapotú sósavat használni. Másrészről a 3—4 szénatomos alkanoDszolvátok előnyösen vizes sósavval állíthatók elő.

A cefalexin-hidroklorid alkanol-szolvát tipikusan kikristályosodik az oldatból. A kristályosodást elősegíthetjük hűtéssel, előnyösen kristályosítási hőmérséklet 15—25 °C között van, a legelőnyösebb kristályosítási hőmérséklet 20—22 ³C; vagy kicsapó oldószer úgymint szénhidrogén, például hexán hozzáadásával. A hidroklorid-monohidrát vagy alkanolát kristályaival való beoltás is elősegítheti a kristályosodási folyamatot.

A kristályos cefalexin-hidroklorid alkanol-szolvátok új készítmények, és a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Még a találmány szerinti kristályos cefalexin-hidrokloirid lalkanol-iszolvát közbenső termékek viszonylag stabilak vízmentes körülmények között, ha körülbelül 10%-nál nagyobb relatív nedvességtartalmú atmoszférának tesszük ki, a szolvátok instabilak lesznek, és a találmány szerinti polimorf monohidráttá alakulnak. Az átalakulás mértéke változik, a szolvát részecske-méretétől, az alkalmazott légkör relatív nedvesség-tartalmától és a hőmérséklettől függőén. Ha a szolvát közbenső terméket magas nedvesség-tartalmú atmoszféra hatásának tesszük ki, az anyag nem alakul a találmány szerinti kristályos szerkezetű monohidráttá, hanem amorf tömeggé alakul.

A találmány egy előnyös megvalósítási formája szerint az etanol-hidroklorid szolvátot 20—50 °C közötti hőmérsékletem 20—45% relatív nedvességtartalmú levegő hatásának tesszük ki. Ilyen körülmények között a jelen találmány szerinti kristályos formája jól haszklorid-monohidráttá való alakulás lényegében teljesen lejátszódik 1—15 nap alatt.

A eeíalexin-hidroklarid-monahidrátnak a találmány szerinti kristályos formája jól használható szájon át ható baktérium-ellenes szeriként és különösen jól megfelel a fenti késleltetett kibocsátású készítményekben, vagy konvencionális kiszerelési formákban, úgymint tablettákban vagy kapszulákban. A hatóanyagot elkeverhetjük konvencionális hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, úgymint szacharózzal, polivinil-pirrolidonnal, sztearinsavval, keményítővel és hasonlókkal és kapszulázhatjuk, vagy kívánt esetben a készítményt tablettákká préselhetjük. Egy előnyös megvalósítási forma az emberi kemoterápiához adaptált tabletta, mely lehetővé teszi, hogy a hatóanyag lényegében azonnal a biológiai rendszerbe jusson.

Az ilyen gyógyászati készítmények körülbelül 10—98 súlyszázalék hatóanyagot tartalmaznák, például 200—1200 mg hatóanyagot, és embernek napi egy vagy több adagban adjuk be bakteriális fertőzés gátlása vagy megelőzése céljából. A hatóanyagot ezenkívül polimerizálható anyagokból, úgymint metakrilát-éterek, glikolok, hidroxisavak, úgymint tej sav és hasonlók, készült polimerekkel keverhetjük össze, és tablettákká vagy hasonlókká préselhetjük.

Míg ia cefalexin-hidroklorid-monohidrát kristályos formáját a fentiek szerint konvencionális kapszuíázási és tablettázási technológiával szájon át való beadásra formulázhatjuk, ugyanakkor ideálisan alkalmas az ellenőrzött kibocsátású adagolási formában, különösen ozmatikusan mozgásba hozott technológiát használva a szabályozott sebességű hatóanyag leadásra. Az ozmotikus pumpa útján bejuttatott vegyületnek megfelelő oldhatósággal kell rendelkeznie vízben vagy hasonló folyékony közegben, hogy elegendő hosszú ideig oldatban maradjon ahhoz, hogy egy kívánt időtartam alatt gyógyászatilag hatásos mennyiséget juttasson folyamatosan a rendszerbe, és elég stabilnak kell lennie ahhoz, hogy gyógyászatilag hatékony maradjon az adagolás teljes időtartama alatt. A jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyidet kiválóan kielégíti ezeket az oldódásra, ozmotikus nyomásra és stabilitásra vonatkozó követelményeket.

Az ozmotikusán vezérelt kibocsátó rendszerben levő cefalexin-hidroklorid-monohidrát mennyisége nem kritikus, de tipikusan annyinak kell lennie, mely egyenlő vagy nagyobb annál a mennyiségnél, mely a hatóanyag-kibocsátás kívánt időtartama alatt úgy tudja ozmotikusán vezérelni a rendszert, hogy a kívánt időtartam során a hatóanyag elérje a kívánt, terápiás szintet.

192 516

Továbbá a jelen találmány szerinti kristályos szerkezetű cefalexin-hidroklorid-monohidrátot könnyen lehet olyan, gyógyászatilag elfogadható tisztaságban előállítani, hogy az 1—2 szénatomos alikanol koncentrációját kettő, normális körülmények között egy százalék alá csökkentsük. A jelen találmány szerinti új polimorf monohidráit tehát normális körülmények között gyógyászatilag elfogadható, 98 százaléknál nagyobb, előnyösen és tipikusan 99 súlyszázaléknál nagyobb tisztaságú.

A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmény azzal jellemezve, hogy hatóanyagként kristályos cefalexin-hidrokloridmonohidrátot tartalmaz, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy kötő-anyaggal elkeverve.

Az antibakteriáliLsan hatásos cefalexin-hidroklorid-monohidrát mennyisége 1—30 mg/kg állati testsúlykilogramm között változik. Jóllehet a cefalexin-hádroklorid-monohidrát aktivitás-profilja nagyon hasonló a cefalexin monohidrátéhoz, nagyon valószínű, hogy magasabb vér-szintet és a hatás gyorsabb felléptét élvezhetjük a cefalexin-hídroklorid-monohidráttial, mint a kereskedelemben kapható cefalexin-monohidráttal, a szolkatlanul magas oldhatóság miatt. így a találmány szerinti hatóanyag nagy lehetőséget nyúit azonnali kibocsátású tabletta-készítmény előállítására.

A találmányt tovább jellemezzük a következő, nem korlátozó jellegű példákkal.

1. példa

Cefalexin-hidroklorid etanol szolvát 100 g cefalexin-imonohidrátoit szuszpendálunk 300 ml abszolút etán ólban. A szuszpenziót 25 °C-on kevertetjük, közben sósavgázt buborékoltatunk a szuszpenzión keresztül míg az öszszes részecske oldatba nem kerül. A reakció-elegyet 25 °C-on két órán át kevertetjük, majd 0 °C-ra hűtjük és további két órán át kevertetjük. A kristályos terméket szűréssel kinyerjük, majd 200 ml 1:1 térfogatarányú etanol-etilacetát eleggyel mossuk, utána 200 ml etil-acetáttal. A terméket cefalexin-hidroklorid etanol-szolvátként azonosítjuk. Kitermelés 53 gr.

NMR:(D?O): d 1.2 (t, 3H) rf 2.02 (s, 1H) rf 3.23 (q, 2H) rf 3.65 (q, 2H) rf 5.0 (d, 1H) rf 5.3 (s, 1H) rf 5.61 (d, 1H) rf?.59 (s, 5H)

Röntgen por-difraktciót végzünk nikkellel o

szűrt 1.5405 A-ös réz célcsöves diffraktométerrel.

Távolság, d(A)	Relatív sűrűségek
14.48	1.00
10.04	.005
9.16	.01
8.58	.02
7.34	.095

Távolság d(Á)	Relatív sűrűségek 1/1'
6.10	.055
5.75	.05
5.48	.175
5.08	.01
4.62	.035
4.32	.035
4.02	.025
3.97	.025
3.78	.01
3.72	.035
3.68	.06
3.43	.01
3.36	.06
3.16	.035
3.04	.035
2.74	.01
2.54	.01
2.52	.025
2.45	.01
2.42	.015
2. példa

Cefalexin-hidroklorid-'monohidrát 45 kg cefalexin monohidrát 168 literes abszolút etanolos kevert szuszpenziójához harminc perc alatt 5,7 kg sósavgázt adunk adagonként. A reakcióelegyet harminc percig 25 °C-on kevertetjük, majd 10 °C-ra hűtjük és további két órát kevertetjük. A keletkezett kristályos csapadékot szűréssel kinyerjük, mossuk 24 liter 1:1 térfogat-arányú etanol-hexán elegvgyel, majd végül 22 liter hexánnal. A kiszűrt csapadék mágneses magrezonanciával igazolhatóan cefaiexin-hidroiklorid etanol -szolvát (az NMR adatok megegyeznek az 1. példában közöltekkel).

Elemanalízis értékek a

C,eH₁₇N3OiS.HCl.CH₃CH₂OH képletű etanoNszolvátra Számított:

C 50.29; H 5.63; N 9.77; S 7.46; Cl 8.25; Mért:

C 50.03; H 5.45; N 9.84; S 7.35; Cl 8.37.

A fenti etnol-szolvát csapadékot két hétig körülbelül 35% relatív nedvesség-tartalmú levegő hatásnak tesszük ki körülbelül 25—30 °C-on, így 31,76 kg cefalexin-hidroklorid monohidrátot kapunk.

NMR (D-O): 2.06 (s, 3H)

3.30 (q, 2H) 5.0 (d, 1H1 5.32 (s, 1H) 5.68 (d, 1H) 7.6Ϊ (s, 5H)

IR (KBr): 3290 cm'¹

3120 1760 1710 1680 1560 1490

Kari Fischer víz-analízis: 4,48% (n=4), megegyezik a körülbelül egy mól vízjelenlétével. A meghatározott maradék etanol menvnyisége 0,68%.

Elemanalízis a C-HnN O'S.HCl.HO

192 516 képletű cefalexin hidroklorid-monohidrátra számítva

Számított:

C 47.82; H 5.02; N 10.46; S 7.98; Cl 8.82 Mért:

C 48.03; H 4.82; N 10.27; S 7.87; Cl 8.90 A differenciál-termoanalízis kimutatja, hogy van egy széles endoterm 109 °C-nál, mely illékony anyagok távozását mutatja, valamint egy éles exoterm 202 °C-nál mely a vegyület elbomlását mutatja. A termogravimetriás analízis 63 °C-náí kezdődő súlyvesztést mutat, mely 135 °C-on 5,7% súlyvesztést eredményez. 150 °C-nál újabb súlyvesztés kezdődik és folytatódik az elbomlásig. A vegyület röntgen por-diffrakciós képe megegyezik a fenti ismertetett cefalexin-hidroklorid-monohidrátéval.

3. példa

A nedvesség hatását a cefalexin-hidroklorid etanol-szolvátnak cefalexin-hidroklorid-monohidrátra cserélődésének sebességére röntgen diffrakcióval mutatjuk ki, az etanol-szolvát mintákat 25 °C-on különböző nedvesség-tartalmú kannákban tárolva. Az etarol-szolvátnak monohidrátra cserélődését a o körülbelül 7,34 A d értéknél jelentkező rönit10 gensugár maximum eltűnésével követjük. A vizsgálat eredményeit az I. táblázatban mutatjuk be.

I. Táblázat o , .. ,

A 7.34 A röntgen sugarmaximum eltunese az időben különböző nedvesség-tartalomnál 25 °C-on

Relatív nedvesség (%)

Idő 0 20 32 44 egység 19 egység 18 10

8 — 6 — 4 — 2 — 1 egység 19 egység 7 2

1 óra 24 48 72 144 260 888

Megjegyzés: „—” jelentése:

A 70%-os relatív nedvesség-tartalmon tartott etanol-szolvát teljesen feloldódott huszonnégy órán belül.

4. példa

A cefalexin-hidroklorid-monohidrát stabilitása

A 2. példából származó cefalexin-hidroklorid-monohidrát mintát nagynyomású folyadék -kromatográfiával elemezve 84.6% cefalexin-tartalmat kapunk. Ez megfelel körűibe- 10

4 2 1 0 nem volt megfigyelés lül 99,2% tisztaságú cefalexin-hidroklorid-monohidrátnaik, a maradék lényegében mind etanol. Ebből az anyagból származó mintákat hosszabb ideig különböző hőmérsékleten 5 ároltunk. A mintákat bizonyos időközönként nagynyomású folyadék-kromatográfiával (HPLC) és Kari Fischer (KF) titrálással ellenőriztük. A vizsgálat eredményei a II. táblázatban találhatók:

II. Táblázat

Cefalexin-hidroklorid-monohidrát stabilitása 5 °C* 25 °C 40 °C 50 °C

Vizsgálat HPLC+ KF Összes HPLC⁺ KF Összes HPLC+ KF összes HPLC+ KF összes időpontja

Kezdő	84.01	5.58	89.59	84.01	5.58	89.59	84.01	5.58	89.59	84.01	5.58	89.59
1.5 hónap	81.42	6.28	87.70	84.01	5.66	89.67	84.46	5.47	89.93	85.06	5.50	90.56
3 hónap	80.34	5.25	85.59	84.42	4.81	89.23	83.74	4.70	88.44	84.41	4.63	89.04
6 hónap	78.86	5.60	87.40	86.52	4:23	90.75	86.45	4.14	90.59	86.34	4.38	90.72
9 hónap	80.95	6.20	87.15	84.10	5.28	84.38	83.82	5.11	88.93	83.16	5.19	88.35
12 hónap	77.77	9.07	86.84	83.33	6,98	90.30	84.66	4.81	89.47	83.83	4.71	88.54

*= Ezt a mintát nedvesség számára átjárható műanyag tartóba helyeztük, és nedves atmoszférájú hűtőszekrényben tároltuk. Azt hisszük, hogy a megfigyelt elbomlásnak és a víztartalom növekedésének oka, hogy állandóan magas nedvesség-tartalomnak volt kitéve.

(- = vízmentes cefalexinban mérve.

5. Példa

Cefalexin-hidrolklorid metanol-szolvát 100 ml vízmentes metanolt 5 °C-ra hűtünk, majd 8 g sósav-gázzal kezeljük. Ezután 35,2 g cefalexin monohidrátot adunk hozzá szoba- 5 hőmérsékleten. A cefalexin-monohidrát oldata keletkezik, majd (15 percen belül) a címben szereplő vegyület sűrű szuszpenziója. A kitermelés 18 g.

Ennek az anyagnak anyalúg jelenlétében

114,6 mm-es Debyo-Scherrer kamrával, niko kellel szűrt 1.5418 A-ös réz cél-csővel lezárt üvegkapillárisban felvett röntgen-diffrakciós adatait adjuk meg az alábbiakban:

192 516

Távolság d(A) Relatív sűrűségek

1/1«

13.97	1.00
7.10	.49
6.50	.01
6.08	.01
5.65	.15
5.40	.40
4.69	.43
4.51	.03
4.38	.03
4.23	.50
4.04	.03
3.78	.66
3.61	.44
3.48	.29
3.41	.18
3.27	.04
3.07	.12
2.93	.06
2.86	.18
2.74	.03
2.61	.06
2.56	.13
2.42	.10 b
2.31	.13
2.22	.06
2.15	.04
2.05	.07
1.992	.03
1.946	.03
1.885	.06 b
1.790	.01
1.748	.03
1.708	.01

6. Példa

Cefalexin-hidraklorid-monehidrát 7,0 g sósavgázt oldunk szobahőmérsékleten 100 ml metanolban. A metanol vízmentes (a Kari Fischer analízis kevesebb mint 0,12 súlyszázalékot mutat.) Ezután 35,2 g cefalexin-monohidrátot adunk a reakció elegyhez. Az anyag oldódik. A cefalexin-hidroklorid meitanol-szolvát kristályosodása körülbelül 15 perccel később, cefalexin-hidroklorid^monohidráttal való beoltás után következik be. A kristályosodási hő miatt a hőmérséklet 22 °Cról 30 °C-ra emelkedik. Három órás, szobahőmérsékleten való állás után a termiéket kiszűrjük, majd hideg metanollal mossuk. Az NMR vizsgálatok a metanol-szolvát kezdeti kialakulását mutatják.

A fentiek szerint készített metanol szolvátot három napra 28 °C-os, körülbelül 35%-os relatív nedvesség-tartalmú levegő atmoszférába helyezve 18,1 g kristályos cefalexin-hidroklorid-monohidrátot kapunk, melynek NMR és IR spektruma megegyezik a 2. példában kapott termékével.

ó

7. Példa

Cefalexin-hidroklorid-izopropanolát 300 g cefalexin-dimetilformamid-diszolvátot iszapolunk 2 215 ml izopropanólban, majd 13 °C-ra hütjük. 190 ml tömény sósavat adunk gyorsan, cseppenként a reakció-elegyhez 13 és 17 °C között. Miután a hozzáadást befejeztük, sárga oldat keletkezik. Ezt az oldatot 20 ^JC-ra melegítjük és lassan kevertetjük. Cefalexin-hidroklorid izporpanol-szolvát kristályosodik ki vastag iszap formájában, ezt szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük, hexánnal kezeljük, 200 ml izopropanolt adunk hozzá, további három órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd lehűtjük és szűrjük. A terméket ezután 1:1 térfogatarányú izopropanol-hexán eleggyel (2x100 ml) mossuk. A kitermelés 254,1 g.

A Debye-Scherrer kamerával, nikkellel o

szűrt 1,5418 A-ös réz cél-csővel végzett röntgen-diffrakciós mérés adatait az alábbiakban közöljük.

Távolság d(A)	Relatív sűrűségeik I/I>
14.61	1.00
7.44	.17
6.15	.06
5.70	.27 b
4.68	.30
4.40	.12
4.29	.12
4.10	.09
3.97	.06
3.83	.33
3.69	.12
3.53	.09
3.43	.18
3.25	.06
3.04	.09
2.96	.02
2.80	.08
2.69	.03
2.56	.09
2.50	.02
2.43	.02
2.35	.02
2.27	.08
2.21	.03
2.13	.02
2.05	.03
8. Példa

Cefalexin-hidroklorid-monohidrát A 7. példában előállított izopropanolát termékből 35 g-ot a „Lab-Line” márkanéven eladott lebegőágyas szárítóba töltünk, majd 24—27 C közötti hőmérsékleten hagyjuk nedvesedni. 18,5 óra elteltével a végtermék NMR-es vizsgálata azt mutatja, hogy a kiinduló izopropanolát 54 százaléka átalakult kristályos hidroklorid monohidráttá.

9. példa

Cefalexin-hidroklorid n-propanol-szolvát 35,2 g cefalexin monohidrátot iszapolunk

192 516 el 150 ml vízmentes n-propanolban, körülbelül 10 °C-ra hűtjük és 6,1 g sósavgázzal kezeljük. Az így kapott oldatot a 7. példában előállított izopropanolát-szolváttal oltjuk be. További 50 ml n-propanolt adunk hozzá, és a reakció-elegyet szobahőmérsékleten további három órán át kevertetjük, miközben a kívánt n-propanol szolvát iszap formájában kikristályosodik. Az iszapot két órán át hűtjük, és 39,1 g címben szereplő vegyületet izolálunk. Az NMR-es vizsgálat szerint az anyag n-propanolát-szolvát. A kapott anyag röntgen-diffrakciós vizsgálatát a metanoléinál ismertetett módon végezve a következő eredményeket kapjuk:

d(A)I/h

14.92	1.00
7.58	.41
6.27	.06
5.96	.13
5.57	.34
4.65	.59
4.38	.41
4.23	.44
4.06	.41
3.78	.59
3.66	.06
3.50	.13
3.46	.22
3.41	.16
3.23	.06
3.08	.11
2.96	.03
2.81	.03
2.76	.05
2.67	.02
2.60	.06
2.53	.06
2.47	.03
2.37	.03
2.33	.03
2.25	.02
2.18	.11
2.03	.02
1.986	.03
1.904	.05
1.882	.03
1.820	.02
1.777	.02
1.735	.02

10. Példa

Cefalexin-hidroklorid-monohidrát A 9. példában kapott terméket levegőn hagyjuk száradni 30—35 °C-on, körülbelül 33% relatív nedvesség-tartalom mellett. 15 nap elteltével az NMR vizsgálatok azt mutatják, hogy az n-propranolát-szolvátnak körülbelül 73%-a átalakult a címben szereplő mο n ohid rá t vég y ti 1 e 11 é.

11. Példa

Tabletta azonnal felszabaduló termékhez

Adalékanyag mennyiség

A 2. példából származó cefalexin-hidiOklorid-monohidrát (850 meg

cefalexin/mg)	617.7	mg
Povidone	12.6	mg
Karboximetil-cellulóz-nátrium-só
(keresztkötéses)	26.0	mg
Sztearinsav	12.6	mg
Magnézium-sztearát	6.3	mg

A cefalexin-hidroklorid-monohidrátot povidonnal granuláljuk diklórmetánban. Szárítás és osztályozás után a szemcséket egyforma méretre őröljük a többi adalékanyaggal és összepréseljük.

12. Példa

Tabletta készítmény

Adalékanyag mennyiség

Cefalexin-hidroklorid-monohidrát (2. példa) 617.7 mg

Povidone 12.6 mg

Emcosoy^R (kötőanyag zsírtalanított szójababból; Edward Mendell Co.,

Inc.) 26.0 mg

Sztearinsav 12.6 mg

Magnézium-sztearát 6.3 mg

A fenti adalékanyagokat all. példában leírt módon összekeverjük és tablettává préseljük.

13. Példa

Adalékanyag	mennyiség
Cefalexin-hidroklorid-monohidrát
(2. példa)	617.7 mg
Povidone	12.6 mg
Keményítő	26.0 mg
Sztearinsav	12.6 mg
Magnézium-sztearát	6.3 mg

Az adalékanyagokat a 11. példában leírt módon keverjük össze. A kapott tablettákat hidroximetil-cellulózzal borítjuk azonnal felszabaduló antibakteriális gyógyászati készítményként való felhasználás céljaira.

14. Példa

Kapszula készítmény

Adalékanyag mennyiség

Cefalexin-hidroklorid-monohidrát 450 mg Povidone 10 mg

Magnézium-sztearát 5 mg

Az adalékanyagokat homogénre keverjük, majd hosszúkás zselatin kapszulába töltjük.

Claims (3)

1. Eljárás kristályos, a következő röntgen por-diffrakciós jellemzőkkel rendelkező 7-(D-2-am.ino-2-fenil-acetamido)-3-metiil-3-cefem-4-karbomsav-hidröklorid-monohidrát (cefalexin-hidroklorid-monohidrát) előállítására, azzal jellemezve, hogy a kristályos cefalexin-hidroklorid 1—4 szénatomos alkanol-szolvátját hidráljuk, 10—50% relatív nedvességtartalmú atmoszférába helyezve.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályos hidroklorid 1—2 szénatomos alkanol-szolvátját hidratáljuk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal .jellemezve, hogy szolvátként etanol-szolvátot alkalmazunk.