DK158354B - Krystallinsk cephalexin-hydrochlorid-monohydrat, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk middel indeholdende dette monohydrat - Google Patents
Krystallinsk cephalexin-hydrochlorid-monohydrat, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk middel indeholdende dette monohydrat Download PDFInfo
- Publication number
- DK158354B DK158354B DK561284A DK561284A DK158354B DK 158354 B DK158354 B DK 158354B DK 561284 A DK561284 A DK 561284A DK 561284 A DK561284 A DK 561284A DK 158354 B DK158354 B DK 158354B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- solvate
- crystalline
- monohydrate
- cephalexin
- cephalexin hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 DK 158354 B
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt krystallinsk hydrochloridsalt af cephalexin-monohydrat samt en fremgangsmåde til fremstilling heraf ud fra visse hidtil ukendte krystallinske alkanol-solvater. Desuden angår opfindelsen et farmaceutisk middel indeholdende det omhandlede salt.
5 I løbet af de seneste 10 år har der vist sig at være stor interesse for at udvikle systemer til kontrolleret frigivelse af medikamenter, og herunder har man interesseret sig for det begreb, der benævnes en elementær os-10 motisk pumpe; se f.eks. F. Theeuwes, "Elementary "Osmotic Pump", J. Pharm. Sci., Vol. 64, 1975, pp. 1987-1991, og US. patentskrifterne nr. 3 485 770, 3 997 404, 4 008 719, 4 014 334, 4 016 880, 4 034 758, 4 036 227, 4 036 228, 4 096 238, 3 916 899, 4 111 203, 4 116 241, 4 160 020, 15 4 200 098 og 4 210 139.
For at kunne virke i et sådant frigivelsessystem må den aktive bestanddel være tilstrækkelig opløselig i vand og/eller i legemsvæsker til at muliggøre, at der udvikles nr) et tilstrækkeligt differentielt osmotisk tryk, der kan fremkalde en frigivelse af det farmaceutiske middel fra systemet. Den aktive bestanddel må endvidere have en stabilitet, som er tilstrækkelig til, at den opretholder sin farmakologiske styrke under hele frigivelsesperioden.
25
Selv om cephalexin-monohydrat, dvs. 7-(D-2-amino-2-phe-nyl-acetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-mono-hydrat, se US patentskrift nr. 3 655 656, har vist sig at være af særdeles stor betydning for mennesker ved qn behandling af bakterielle infektioner, har denne forbindelse en sådan farmakokinetisk profil, at den er mest effektiv, når den administreres ved hjælp af et doseringssystem, der omfatter et større antal doser.
Denne forbindelse ville således forekomme at være en 35 ideel forbindelse til inkorporering i et osmotisk kon-
DK 158354B
2 trolleret frigivelsessystem af den type, der er beskrevet ovenfor, således at doseringshyppigheden kunne reduceres.
Selv om cephalexin-monohydrat imidlertid egner sig ideelt 5 til formulering i konventionelle dosisformer, såsom kapsler og tabletter, har det uheldigvis vist sig, at forbindelsen ikke lader sig formulere som aktiv bestanddel i dosisformer, som udnytter den osmotiske pumpeteknologi, primært på grund af den relativt lave op-10 løselighed i vand og det deraf følgende lave osmotiske tryk, som opstår i opløsninger af forbindelsen.
Forsøg på at løse dette problem ved at danne det krystallinske natriumsalt af monohydratet er ikke lykkedes, 15 hvilket skyldes, at selv om opløseligheden af dette materiale var acceptabelt (552 mg/ml i vand), blev forbindelsen meget hurtigt nedbrudt i opløsningen, idet den nærmere bestemt var stabil i mindre end 2 timer ved omgivelsestemperatur .
20
Desuden har man gjort forsøg på at anvende konventionelle procedurer til at fremstille hydrochloridsalte af cephalexin-monohydrat på krystallinsk form, men disse forsøg slog fuldstændigt fejl. I denne sammenhæng må det 25 ikke glemmes, at amorfe cephalosporin-derivater generelt er ustabile, og at det kun er de krystallinske former af cephalexin, der er tilstrækkeligt stabile til at være værdifulde i farmaceutiske formuleringer. Kun på grund af en tilfældig observation, som beskrives nærmere nedenfor, 30 og på grund af udviklingen af en hidtil ukendt syntese, som involverer en usædvanlig gittertransformation, er det endelig blevet muligt at syntetisere forbindelsen ifølge opfindelsen, dvs. krystallinsk cephalexin-hydrochlorid-monohydrat.
Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes således krystallinsk cephalexin-hydrochlorid-monohydrat. Dette 35
DK 158354B
3 hidtil ukendte krystallinske salt har en usædvanlig opløselighed i vand, idet der dannes en mættet vandig opløsning indeholdende 766 mg af saltet pr. ml destilleret vand ved 37 °C. Denne opløsning har en pH-værdi på om-5 kring 0,5. Opløsningen udviser et osmotisk tryk på 143 atmosfærer. Dette skal ses i kontrakt til cephalexin- monohydrat, hvis opløselighed kun er 12,6 mg pr. ml destilleret vand, hvorved der opnås en opløsning, der udviser en pH-værdi på 3,2 og et osmotisk tryk på kun 1,5 10 atmosfærer.
Den høje opløselighed af hydrochlorid-monohydratet muliggør endvidere, at der kan opnås høje cephalexin-koncentrationer i blodet umiddelbart efter indgivelse af 15 forbindelsen i konventionelle farmaceutiske formule ringer, såsom tabletter og kapsler.
De hidtil ukendte krystallinske salte ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har de følgende røntgen-20 diffraktionsegenskaber bestemt ved pulvermetoden under måling med et 114,6 mm Debye-Scherrer kamera ved anvendelse af et nikkel-filtreret kobber-målrør på 1,5418A.
25 1 35
DK 158354 B
4
Gitterafstand Relative d(A): intensiteter, I/I-^ 5 14,03 1/00 7,08 0,33 5,42 0,33 4,63 0,73 4,41 0,27 10 4,31 0,13 4.17 0,47 3,99 0,13 3,78 0,40 3,70 0,27 15 3,55 0,53 3,38 0,20 3,21 0,07 3,12 0,07 3,03 0,07 20 2,85 0,13 2,73 0,03 2,65 0,03 2,59 0,03 2,53 0,13 25 2,37 0,20 2,29 0,13 2.18 0,03 2,14 0,03 1,996 0,13 30 1,959 0,07 35 5
DK 158354B
Som angivet i det foregående har det overraskende vist sig, at det krystallinske cephalexin-hydrochlorid-mono-hydrat kan udvindes fra de tilsvarende krystallinske C^-C^-alkanol-hydrochlorid-solvater.
5
Man har fremstillet det hidtil ukendte krystallinske ethanol-solvat af cephalexin-hydrochlorid, og dette viste sig at være overraskende ustabilt. Det viste sig videre, at der under bestemte betingelser med hensyn til relativ 10 fugtighed skete en højst usædvanlig transformation.
Nærmere bestemt fortrængte vandmolekylerne under sådanne betingelser ethanolmolekylerne fra krystalgitteret, hvilket førte til dannelse af monohydratet ifølge opfindelsen. Det er meget interessant, at de to solvaters 15 røntgendiffrationsmønstre, bestemt ved pulvermetoden, nok minder om hinanden, men ikke er identiske, og det fremgår, at efter at den ovenfor omtalte fortrængning har fundet sted, sker der en molekylær omlejring af gitteret.
20 Yderligere undersøgelser har vist, at denne samme fortrængning foregår i større eller mindre udstrækning med alle de krystallinske C^-C^-alkanol-solvater.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til frem-25 stilling af det omhandlede krystallinske cephalexin-hydrochlorid-monohydrat, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man hydratiserer et krystallinsk cepha-lexin-hydrochlorid-C^-C^-alkanol-solvat. 1 2 3 4 5 6
Denne hydratisering gennemføres ved, at man udsætter sol 2 vate t for en atmosfære, typisk luft, der har en relativ 3 fugtighed på mellem oa. 10 og ca. 50%. Temperaturer på 4 mellem ca. 10 og ca. 50 °C giver tilfredsstillende 5 omdannelseshastigheder. Generelt gælder det, at jo højere 6 temperaturen er, jo lavere bør den relative fugtighed være.
6
DK 158354B
Hydratiseringen af alkano1-solvatet lader sig lettest gennemføre med methanol- og ethanol-solvaterne. En hydra-tisering af propanol- eller butanol-solvatet er faktisk væsentligt mere vanskelig at gennemføre til ende.
5
De krystallinske alkanol-solvater ifølge opfindelsen kan fremstilles ved at sætte et overskud af hydrogenchlorid eller saltsyre til en alkanolisk suspension af cepha-lexin-monohydrat. Ved fremstilling af C^-C2~alkanol-10 solvater foretrækker man at anvende vandfrit, dvs. gas formigt, hydrogenchlorid unde dannelsen af alkanol-solvatet. På den anden side fremstilles C^-C^-alkanol-solvaterne fortrinsvis under anvendelse af vandig saltsyre.
15
Det dannede cephalexin-hydrochlorid-alkanol-solvat udkrystalliserer typisk fra opløsningen. Man kan fremme denne krystallisation ved afkøling, idet de foretrukne krystallisationstemperaturer ligger mellem 15 og 25 °C, 20 fortrinsvis mellem 20 og 22 °C, eller man kan tilsætte et antiopløsningsmiddel, såsom et carbonhydrid, f.eks. hexan. En podning med krystaller af hydrochlorid-mono-hydratet eller alkanolatet kan også medvirke ved krystallisationsprocessen .
25
De krystallinske cephalexin-hydrochlorid-alkanol-solvat-mellemrodukter ifølge opfindelsen er relativt stabile under vandfrie betingelser, men hvis solvaterne udsættes for en atmosfære, der har en relativ fugtighed på over 30 ca. 10%, bliver de ustabile og undergår en omdannelse til det polymorfe monohydrat ifølge opfindelsen. Hastigheden af denne omdannelse varierer i afhængighed af solvatets partikelstørrelse, den relative fugtighed, som solvatet udsættes for, og omgivelsestemperaturen. Hvis solvat-35 mellemprodukt udsættes for en atmosfære, der har en høj relativ fugtighed, danner materialet ikke den krystallinske monohydrat-struktur ifølge opfindelsen, men 7
DK 158354B
bliver i stedet til en amorf masse.
I en foretrukken udførelsesform for opfindelsen udsættes ethanol-hydrochlorid-solvatet for luft med en relativ 5 fugtighed på mellem ca. 20 og ca. 45%, idet luftens temperatur er mellem ca. 20 og ca. 50 °C. Under sådanne betingelser er omdannelsen til den krystallinske hydro-chlorid-monohydrat-form ifølge opfindelsen i det væsentlige fuldstændig i løbet af mellem ca. 1 og ca. 15 dage.
10
Den krystallinske form af cephalexin-hydrochlorid-mono-hydratet ifølge opfindelsen er nyttig som et oralt aktivt antibakterielt middel, og denne krystallinske form er særligt velegnet til fremstilling af formuleringer med 15 vedvarende frigivelse af den aktive bestanddel som beskrevet ovenfor, lige som den egner sig til konventionelle dosisformer, såsom tabletter eller kapsler. Forbindelsen kan således blandes med konventionelle bærestoffer og excipienser, såsom saccharose, polyvinyl-20 pyrrolidon, steariansyre, stivelse eller lignende, og derefter indkapsles, eller formuleringen kan presses til tabletter. En foretrukken udførelsesform er en tablet, som er beregnet til human kemoterapi, hvorved der i det væsentlige sker en omgående frigivelse af den aktive be-25 standdel i det biologiske system.
Sådanne farmaceutiske formuleringer indeholder fra omkring 10 til omkring 98 vægt-% af den aktive bestanddel, f.eks. fra omkring 200 til omkring 1200 mg af den aktive 30 bestanddel, og de indgives til mennesker i en eller flere doser hver dag til kontrol og forebyggelse af bakterielle infektioner. Forbindelsen kan endvidere blandes med polymerer fremstillet ud fra polymeriserbare materialer, såsom methacrylatestere, glycoler eller hydroxysyrer, 35 såsom mælkesyre eller lignende, hvorefter de kan støbes til tabletter.
8
DK 158354B
Den krystallinske form af cephalexin-hydrochlorid-mono-hydratet kan således formuleres til oral indgivelse under anvendelse af konventionel indkapslings- og tabletfremstillingsteknologi, men denne krystallinske form er 5 endvidere særdeles velegnet til formulering i en dosisform, som muliggør en kontrolleret frigivelse, idet man specielt anvender den osmotisk inspirerede teknologi til opnåelse af en hastighedskontrolleret afgivelse af medikamentet. For at en forbindelse skal være egnet til 10 afgivelse via en osmotisk pumpe, må den være opløselig i vand eller en tilsvarende væske i en grad, der er tilstrækkelig til, at forbindelsen solubiliseres i et tilstrækkeligt langt tidsrum til at tilvejebringe en kontinuerlig afgivelse over en ønsket tidsperiode og i 15 farmakologisk effektive mængder, og endvidere skal forbindelsen være så stabil i opløsning, at den forbliver terapeutisk effektiv over hele administrationsperioden. Forbindelsen ifølge opfindelsen tilfredsstiller disse krav i enestående grad, både hvad angår opløselighed, os-20 motisk tryk og stabilitet.
Den mængde cephalexin-hydrochlorid-monohydrat, som er tilstede i det osmotisk drevne afgivelsessystem, er ikke kritisk, men der er typisk tale om en mængde, som er 25 ligeså stor eller større end den mængde, der er nødvendig til osmotisk drift af systemet i den ønskede frigivelsesperiode, således at man opnår det ønskede terapeutiske niveau for den aktive bestanddel over den ønskede tidsperiode.
30
Desuden kan den krystallinske struktur af cephalexin-hydrochlorid-monohydrat ifølge opfindelsen let produceres i en farmaceutisk acceptabel renhedstilstand, idet indholdet af den forurenende C^-C2-alkanol kan reduceres til 35 under 2, normalt til under 1 vægt-%. Det hidtil ukendte polymorfe monohydrat ifølge opfindelsen eksisterer derfor normalt i en farmaceutisk acceptabel renhedstilstand, som 9
DK 158354B
er over 98 vægt-%, fortrinsvis og typisk over 99 vægt-%.
Som nævnt angår opfindelsen også en farmaceutisk formulering, der som aktiv bestanddel indeholder det omhandlede 5 krystallinske cephalexin-hydrochlorid-monohydrat i kombination med et eller flere farmaceutisk acceptable bærestoffer eller excipienser.
Den mængde cephalexin-hydrochlorid-monohydrat, som er 10 antibakterielt effektiv, ligger mellem ca. 1 og ca. 30 mg pr. kg. legemsvægt. Selv om cephalexin-hydrochlorid-monohydrat vil udvise en aktivitetsprofil, som minder meget om profilen af cephalexin-monohydrat, er det sandsynligt, at man vil kunne opnå højere koncentrationer i 15 blodet og en hurtigere begyndende virkning med cepha- lexin-hydrochlorid-monohydrat end med det kommercielt tilgængelige cephalexin-monohydrat, hvilket skyldes den usædvanligt meget større opløselighed, der kendetegner den førstnævnte forbindelse. Forbindelsen ifølge op- 20 findelseh har således en stor potentiel anvendelse som et middel på tabletform med omgående frigivelse af den aktive bestanddel.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende 25 eksempler.
EKSEMPEL 1
Cephalexin-hydrochlorid-ethanol-solvat 30 100 g cephalexin-monohydrat blev suspenderet i 300 ml absolut ethanol. Suspensionen blev omrørt ved 25 °C, mens der blæstes hydrogenchlorid igennem suspensionen, indtil alle partikler var gået i opløsning. Reaktionsblandingen 35 blev omrørt ved 25 °C i 2 timer, hvorefter den blev afkølet til 0 °G og omrørt i yderligere 2 timer. Det krystallinske produkt blev opsamlet ved filtrering og 10
DK 158354B
vasket med 200 ml 1:1 (v/v) ethanol/ethylacetat og derefter med 200 ml ethylacetat. Produktet blev identificeret som ethanolsolvatet af cephalexin-hydrochlorid. Udbytte: 53 g.
5 NMR: (D20): 6 1,2 (t, 3H); δ 2,02 (s, IH); 6 3,23 (q, 2H); 6 3,65 (q, 2H); 10 δ 5,0 (d, IH); δ 5,3 (s, IH); δ 5,61 (d, IH); δ 7,59 (s, 5H).
15 En røntgendiffraktion efter pulvermetoden, gennemført med et diffraktometer med et nikkel-filtreret kobber-målrør på 1,5405Å, viste følgende mønster: 20 25 1 35
XI
DK 158354B
Gitterafstand Relative
d(A) intensiteter, I
5 14,48 ifOO
10,04 0,005 9,16 0,01 8,58 0,02 7,34 0,095 10 6,10 0,055 5,75 0,05 5,48 0,175 5,08 0,01 4,62 0,035 15 4,32 0,035 4,02 0,025 3,97 0,025 3,78 0,01 3,72 0,035 20 3,68 0,06 3,43 0,01 3,36 0,06 3,16 0,035 3,04 0,035 25 2,74 0,01 2,54 0,01 2,52 0,025 2,45 0,01 2,42 0,015 30 35 12
DK 158354B
EKSEMPEL 2
Cephalexin-hydrochlorid-monohydrat 5 Til en omrørt suspension af 45 kg cephalexin-monohydrat i 168 liter absolut ethanol sattes portionsvis 5,7 kg hydrogenchlorid i løbet af 30 minutter. Reaktions-blandingen blev omrørt ved 25 °C i 30 minutter, hvorefter den blev afkølet til 10 "C og omrørt i yderligere 2 10 timer. Det krystallinske bundfald, som herved dannedes, blev opsamlet ved filtrering og vasket med 24 liter 1:1 (v/v) ethanol/hexan, hvorefter der til slut vaskedes med 22 liter hexan. Filterkagen viste sig ved NMR at være ethanol-solvatet af cephalexin-hydrochlorid (NMR-spektret 15 var i overensstemmelse med spektret angivet i eksempel 1).
Grundstofanalyse beregnet for ethanol-solvatet: 20 c16h17n3o4s.hci.ch3ch2oh
Teoretisk: C 50,29; H 5,63; N 9,77; S 7,46; Cl 8,25;
Fundet: C 50,03; H 5,45; N 9,84; S 7,35; Cl 8,37.
Den ovennævnte ethanol-solvat-filterkage blev i to uger 25 udsat for en luftatmosfære med omkring 35% relativ fugtighed ved en temperatur på omkring 25-30 °C, hvilket gav 31,76 kg cephalexin-hydrochlorid-monohydrat.
NMR (D20): δ 2,06 (s, 3H) 30 δ 3,30 (q, 2H) δ 5,0 (d, IH) δ 5,32 (s, IH) δ 5,68 (d, IH) 6 7,61 (s, 5H).
IR (KBr): 3290 cm-1 3120 35 13
DK 158354B
1760 1710 1680 1560 5 1490
Karl Fisher vandanalyse: 4,48% (n = 4), i overensstemmelse med tilstedeværelsen af omkring et mol vand. Resterende ethanol bestemt til 0,68%.
10
Grundstofanalyse bestemt for cephalexin-hydrochlorid-monohydrat: C16H17N3°4S*HC1*H2° 15 Teoretisk: C 47,82; H 5,02; N 10,46; S 7,98; Cl 8,82.
Fundet: C 48,03; H 4,82; N 10,27; S 7,87; Cl 8,90.
En differentiel termisk analyse viste, at forbindelsen har en stor bred endotherm ved 109 °C, som synes at indi-20 kere et tab af flygtige bestanddele, og en skarp exotherm ved 202 °C, som synes at indikere en dekomponering af forbindelsen. En termisk gravimetrisk analyse viste et vægttab, der begyndte ved 63 °C, og som resulterede i et vægttab på 5,7% ved 135 °C. Ved 150 °C begyndte et andet 25 vægttab, som fortsatte under dekomponeringen. Forbindelsen viste et røntgendiffraktionsmønster bestemt ved pulvermetoden, som var i overenstemmelse med et mønster, som er beskrevet ovenfor for cephalexin-hydrochlorid-monohydrat.
30 EKSEMPEL 3
Fugtighedsgradens indvirkning på den hastighed, hvormed ethanol-solvatet af cephalexin-hydrochlorid lader sig om-35 danne til cephalexin-hydrochlorid-monohydrat, blev studeret ved røntgendiffraktion af prøver af ethanol-solvatet efter opbevaring ved 25 °C i lukkede rum med 14
DK 158354B
forskellige relative fugtigheder. Ændringer fra ethanol-solvat til monohydrat blev fulgt ved at observere, at der forsvandt et røntgenmaksimum med en d-værdi på omkring 7,34Å. Resultaterne af denne undersøgelse fremgår af 5 tabel I.
TABEL I
Forsvinden af røntgenmaksimura med d = .7,34 Å som funktion 10 af tiden ved forskellige fugtighedsgrader ved 25 °C
Relativ fugtighed (%)
Tid 0_20_32_44_ 0 timer 19 enheder 19 enheder 19 enheder 19 enheder 15 24 18 10 7 2 48 17 8 5 1 72 6 4 144 - 4 2 0 260 2 1 20 888 -10-
Note: betyder, at der ikke blev foretaget nogen af læsning.
25 En prøve af ethanol-solvatet holdt ved en relativ fugtighed på 70% gik fuldstændigt i opløsning i løbet af 24 timer.
EKSEMPEL 4 30
Stabilitet af cephalexin-hydrochlorid-monohydrat
En prøve af cephalexin-hydrochlorid-monohydrat fra eksempel 2 blev analyseret ved højtryksvæskekromatografi, 35 og den viste sig at indeholde 84,6% cephalexin (dette er ækvivalent med en renhed på omkring 99,2% af cephalexin-hydrochlorid-monohydratet, idet resten i det væsentlige
DK 158354 B
15 er ethanol). Prøver af dette materiale blev opbevaret ved forskellige temperaturer i længere tid. Prøverne blev periodevis analyseret ved højtryksvæskekromatografi (HPLC) og ved Karl Fischer (KF) titrering. Resultaterne 5 af denne undersøgelse er angivet i den efterfølgende tabel II: 10 15 20 25 30 35 16
DK 158354B
Γ-{ C\ VO <Γ 04 ir\ <t 4-5 (0 «Α O Γ-* m ΙΛ QJØ ,_p -s *. .s ·. - ~ (/) Q Gn O On O cO CO *H <—f l·- CO o\ CO ON CO CO <u 4-> 4-3 d) 4-3 n æ O CO O ίΛ CO CN *—i <0 <0
O U. tn m VO m »-I Γ" >TJ
(UD· o ir\ ΙΛ <f <r IA <f ^3*0 ΙΛ Q. 0) «Η O -P O C £ + D) (0 Ό CJ *--< VQ —1 <T VO ίΛ O 4-3 C.
_I O O <Γ ΓΛ CO tø ·Η Q_ ------ Ό C Ό
I vT ΙΛ <? V) (A (Λ QJ O C
CO CO CO CO CO CO SZ <J3 O) >
•H <U
4-> C -H
«-i ON tn <Γ ΟΝ m CJ> C
, <c m o\ <r m on <t d tu c -*-* .p ----- - <j-T3Q) <0 O 0\ ON CO O CO ON O)
U t— CO CO CO CN CO CO f-< 4-> C
*q O (0 *H
. o co o <r —i ^ o- c O Li. lf\ <[ Γ". H H CO -05
-C >£------ «Η tø -H
o o ΙΑ ΙΑ <r <Γ ΙΛ <f QJQJ-P
C <t Ό Ό O
0 CO O
c + η V) < ΙΑ Μ Ό QJECn . o o <t r-·. <t co vo & u o 1 _} ------ no Ό CL <t <Γ KN Ό m <f (1) L· O)
«Ή x CO CO CO CO CO CO CL C
H <0 *H
o η ε c co *o *”* .-Η ΟΝ Γ'- ΓΛ A CO O > 4-> >.
•C co in \o cm r*· rn m <un
o 4-5 ------ E Q JO
IH O O ON ON 0N O -¾- O O Ό r, i— co co co on co on w · <d M ” α c 73 H ·* _I >» CD -1-1 tt) ω .c o co Ό ^-i m co r~ t> cn Ό
m I o U_tnV0COCM<N<J\ *H D CD
er c o u- u , m m m -er -*r . m vo .c cd c
CD O) > -H
x η -η h x <u α <-c ω ω ^ +^i—tmcMom ή o « ή m ej o o m ·—t m -p e X) co “ _j - « vi ε o x n <t <t ui <r K) (0 o Q- i co co co æ co co rH 4J c ω (0 Q. 0) o o (-1 Ό
C CO -H
. CD > »H t~i ^ιο\οσ\οιη<· -η «e- <0 comn-tn-ir—ico -h c -ι-1 Ό
+J - - ~ - CD C
4j oONt^tnr^r^vo -«j n en co i- co oo co co oo oo en w o >
, (0 «1- H
+* (c C/) Ό —t
Ή D O Ή **H
<—i * co co m o o r~ c ε -Q ί->
-H OU-cncNCMVOCMO <0 -P
n oi£ «-·>»«« C0T3 C
" cnvotnm\oo\ > cu >> ro m o ή r co -*-1 h u en c
10 Ο O Ή CD
+ -~c<N<fvoinn- > +-> .c u o <j tn ω o\ n- ni £ o _i ----- - > d Ό o_ —i o co o r' ®i - o- ω
χ co co co r- co r-~ p o E
CL CO Ό
« -M
CD en X CD
..... C CD >
4J Ih fH (h t-| (H C «-Η i-l "H
I TOTOOTDO CD ® O U>
CD C EEEEE O -* <·- C
V) D CU
>. Q m * H ffl + «ΌΟ-ΗΓηνοσλΟΊ C -H —c <£ 4J ‘ EKSEMPEL 5
17 DK 158354 B
Cephalexin-hydrochlorid-methanol-solvat 100 ml vandfri methanol blev afkølet til 5 °C og behandlet med 8 g gasformigt hydrogenchlorid. Derefter tilsæt-5 tes 35,2 g cephalexin-monohydrat ved stuetemperatur. Det tilsatte cephalexin-monohydrat gik i opløsning, hvorefter der (i løbet af 15 minutter) dannedes en tyk opslæmning af titelforbindelsen. Udbytte: 18,0 g.
10 Røntgendiffraktionsmønsteret af dette materiale, som blev optaget i nærværelse af modervæsken med et 114,6 mm Debye-Scherrer kamera under anvendelse af et nikkel-filtreret kobberrør ved 1,5418Å i et tilsmeltet glas-kapillarrør, er anført nedenfor: 15
Gitterafstand Relative d(Å) intensiteter I/I^ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 35 , 13,97 1,00 2 7,10 0,49 3 6.50 0,01 4 6,08 0,01 5 5,65 0,15 6 5,40 0,40 7 4,69 0,43 8 4.51 0,03 9 4,38 0,03 10 4,23 0,50 11 4,04 0,03 3,78 0,66 3,61 0,44 3,48 0,29 3,41 0,18
Gitterafstand Relative d(Å) intensiteter I/I^
18 DK 158354B
3,27 0,04 5 3,07 0,12 2,93 0,06 2,86 0,18 2,74 0,03 2,61 0,06 10 2,56 0,13 2,42 0,10 b 2,31 0,13 2,22 0,06 2,15 0,04 15 2,05 0,07 1,992 0,01 1,946 0,03 1,885 0,06 b 1,790 0,01 20 1,748 0,03 1,708 0,01 EKSEMPEL 6 25 Cep halexin-hydrochlorid-monohydrat 7,0 g gasformigt hydrogenchlorid blev opløst i 100 ml methanol ved stuetemperatur. Methanolen var vandfri (idet en Karl Fisher analyse viste et vandindhold på 30 mindre end 0,12 vægt-%). Til reaktionsblandingen saltes derefter 35,2 g cephalexin-monohydrat i fast form. Den tilsatte forbindelse gik i opløsning. Der skete en krystallisation af methanol-solvatet af cephalexin-hydro-chlorid omkring 15 minutter efter podning med cepha-35
19 DK 158354 B
lexin-hydrochlorid-monohydrat. Krystallisationsvarmen fik temperaturen til at stige fra 22 til 30 °C. Efter 3 timers forløb ved stuetemperatur blev produktet frafiltreret og derefter vasket med kold methanol. NMR-spektroskopi viste en øjeblikkelig dannelse af methanol-solvatet.
5
Det ovenfor fremstillede methanol-solvat blev i 3 dage udsat for en luftatmosfære med en relativ fugtighed på omkring 35% og en temperatur på 28 °C, hvilket gav 18,1 g krystallinsk cephalexin-hydrochlorid-monohydrat med et 10 NMR- og et IR-spektrum, der var identiske med spektrene for produktet fra eksempel 2.
EKSEMPEL 7 15 Cephalexin-hydrochlorid-isopropanolat 300 g cephalexin-dimethylformamid-disolvat blev udrørt i 2,215 liter isopropanol og afkølet til 13 °C. Der sattes hurtigt og dråbevis 190 ml koncentreret saltsyre til 20 reaktionsblandignenved en temperatur på mellem 13 og 17 °C. Efter fuldstændig tilsætning dannedes en gul opløsning. Denne opløsning blev opvarmet til 20 °C og omrørt langsomt. Isopropanol-solvatet af cephalexin-hydro- chlorid krystalliserede ud i form af en tyk opslæmning, 25 som blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer og derefter behandlet med hexan. Der tilsattes 200 ml isopropanol, hvorefter der omrørtes i yderligere 3 timer ved stuetemperatur. Blandingen blev afkølet og filtreret. Produktet blev derefter vasket med 1:1 (v/v) isopropa- 30 nol/hexan (2 x 100 ml). Udbytte: 254,1 g.
Røntgendiffraktionsmønsteret for dette materiale, opnået med et Debye-Scherrer-kamera under anvendelse af et nikkel-filtreret kobberrør på 1,5418Å, er angivet neden-35 for:
Gitterafstand Relative intensiteter I/I^
20 DK 158354 B
14,61 Ir 00 7,44 0,17 5 6,15 0,06 5,70 0,27 b 4.68 0,30 4,40 0,12 4,29 0,12 ΊΟ 4,10 0,09 3,97 0,06 3,83 0,33 3.69 0,12 3.53 0,09 15 3,43 0,18 3,25 0,06 3.04 0,09 2,96 0,02 2,80 0,08 20 2,69 0,03 2,56 0,09 2,50 0,02 2.54 0,02 2,35 0,02 25 2,27 0,08 2,21 0,03 2,13 0,02 2.05 0,03 1 35
21 DK 158354 B
EKSEMPEL 8
Cephalexin-hydrochlorid-monohydrat
Isopropanolat-produktet (35 g) fra eksempel 7 blev anbragt i et tørringsapparat med fluidiseret leje, for-5 handlet under navnet "Lab-Line”, hvor det fik lov at blive fugtigt ved temperaturer på mellem 24 og 27 °C.
Efter 18,5 timers forløb viste NMR-undersøgelser af slutproduktet, at omkring 54% af isopropanolatet var blevet omdannet til det krystallinske hydrochlorid-10 monohydrat.
EKSEMPEL 9
Cephalexin-hydrochlorid-n-propanol-solvat 15 35,2 g cephalexin-monohydrat blev udrørt i 150 ml vandfri n-propanol, der var afkølet til omkring 10 °C og behandlet med 6,1 g gasformigt hydrogenchlorid. Den således dannede opløsning blev podet med det i eksempel 7 20 . fremstillede isopropanolat-solvat. Der tilsattes yder ligere 50 ml n-propanol, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i yderligere 3 timer, hvorefter det ønskede n-propanol-solvat udkrystalliserede som en opslæmning. Denne opslæmning blev derefter afkølet i 2 25 timer, hvorefter titelforbindelsen, der vejede 39,1 g, blev isoleret. En NMR-analyse viste, at materialet var n-propanolat-solvatet. Røntgendiffraktionsmønsteret af dette materiale er angivet nedenfor, idet målingerne er gennemført på samme måde som med methanolatet: 30 35
DK 158354B
Gitterafstand Relative ci(Å) intensiteter I/I1 22 14,92 1,00 7,58 0,41 6,27 0,06 5 5,96 0,13 5,57 0,34 4.65 0,59 4,38 0,41 4.23 0,44 10 4,06 0,41 3,78 0,59 3.66 0,06 3,50 0,13 3,46 0,22 15 3,41 0,16 3.23 0,06 3,08 0,11 2,96 0,03 2,81 0,03 20 2,76 0,05 2,67 0,02 2,60 0,06 2,53 0,06 2,47 0,03 25 2,37 0,03 2,33 0,03 2,25 0,02 2,18 0,11 2,03 0,02 30 1,986 0,03 1,904 0,05 1,882 0,03 1,820 0,02 1,777 0,02 35 1,735 0,02 EKSEMPEL 10
23 DK 158354 B
Cephalexin-hydrochlorid-monohydrat
Produktet fra eksempel 9 fik lov at tørre i luft ved 30-35 °C under en relativ fugtighed på omkring 35%. Efter 5 15 dages forløb viste NMR-undersøgelser, at omkring 73% af n-propanolat-solvatet var blevet omdannet til monohydrat- titelf orbindelsen .
EKSEMPEL 11 10
Tablet til øjeblikkelig produkt-frigivelse
Ingrediens Mængde 15 Cephalexin-hydrochlorid-mono- hydrat fra eksempel 2 (850 ug 617,7 mg cephalexin/mg)
Polyvinylpyrrolidon 12,6 mg 20
Natriumcarboxymethylcellulose 26,0 mg (tværbundet)
Stearinsyre 12,6 mg 25
Magnesiumstearat 6,3 mg
Cephalexin-hydrochlorid-monohydratet blev granuleret med polyvinylpyrrolidon i dichlormethan. Efter tørring og 30 sigtning blev granulerne blandet til ensartethed med de Øvrige komponenter, og blandingen blev presset til tabletter.
EKSEMPEL 12 35
Tabletformulering
24 DK 158354B
Ingrediens Mængde
Cephalexin-hydrochlorid-mono- hydrat (eksempel 2) 617,7 mg
Polyvinylpyrrolidon 12,6 mg 5
Emcosoy® (excipiens udvundet af affedtede 26,0 mg sojabønner; Edward Mendell Col., Inc.) 10
Stearinsyre 12,6 mg
Magnesiumstearat 6,3 mg 15 De ovennævnte ingredienser blev blandet på samme måde som beskrevet i eksempel 11, og blandingen blev presset til tabletter.
EKSEMPEL 13 20
Tabletformulering
Ingrediens Mængde 25 Cephalexin-hydrochlorid-mono- hydrat (eksempel 2) 617,7 mg
Polyvinylpyrrolidon 12,6 mg 30 Stivelse 26,0 mg
Stearinsyre 12,6 mg
Magnesiumstearat 6,3 mg
Ingredienserne blev blandet ved den i eksempel 11 beskrevne metode. De resulterende tabletter blev belagt 35
25 DK 158354 B
med hydroxypropylmethylcellulose, således at de kunne anvendes som farmaceutisk formulering til omgående frigivelse af den antibakterielle bestanddel.
EKSEMPEL 14 5 Kapselformulering
Ingrediens Mængde
Cephalexin-hydrochlorid-mono-10 hydrat 450 mg
Polyvinylpyrrolidon 10 mg
Magnesiumstearat 5 mg 15
Ingredienserne blev blandet til ensartethed og anbragt i forlængede gelatinekapsler.
20 25 1 35
Claims (11)
- 26 DK 158354B Patentkrav :
- 1. Krystallinsk cephalexin-hydrochlorid-monohydrat, kendetegnet ved, at det har følgende røntgendiffraktionsegenskaber bestemt ved pulvermetoden under 5 måling med et 114,6 mm Debye-Scherrer kamera ved anvend else af et nikkelfiltreret kobber-målerør på 1,5418Å: Gitterafstand Relative d(Å): intensiteter, I/I^ 10 _ _ 14,03 1,00 7,08 0,33 5,42 0,33 15 4,63 0,73 4,41 0,27 4,31 0,13 4.17 0,47 3,99 0,13 20 3,78 0,40 3,70 0,27 3,55 0,53 3,38 0,20 3,21 0,07 25 3,12 0,07 3,03 0,07 2,85 0,13 2,73 0,03 2,65 0,03 30 2,59 0,03 2,53 0,13 2,37 0,20 2,29 0,13 2.18 0,03 35 2,14 0,03 1,996 0,13 1,959 0,07.
- 27 DK 158354 B
- 2. Farmaceutisk formulering, kendetegnet ved, at den som aktiv bestanddel indeholder krystallinsk cephalexin-hydrochlorid-monohydrat ifølge krav 1 i kombination med et eller flere farmaceutisk acceptable bærestoffer eller excipienser.
- 3. Anvendelse af krystallinsk cephalexin-hydrochlorid- monohydrat ifølge krav 1 som farmaceutisk middel.
- 4. Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk cepha-lexin-hydrochlorid-monohydrat ifølge krav 1, kende-10 tegnet ved, at man hydratiserer et krystallinsk hydrochlorid C^-C^-alkanol-solvat ved at udsætte sol-vatet for en atmosfære med en relativ fugtighed på mellem ca. 10 og ca. 50%.
- 5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at man hydratiserer et krystallinsk hydrochlorid C^-C^-alkanol-solvat.
- 6. Fremgangsmåde ifølge krav 4 eller 5, kendete g- 20. net ved, at solvatet er et ethanol-solvat.
- 7. Krystallinsk cephalexin-hydrochlorid C^-C^-alkanol-solvat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 4, kendetegnet ved, at 25 det er et methanol-, ethanol-, n-propanol- eller isopro- panol-solvat.
- 8. Krystallinsk cephalexin-hydrochlorid-ethanol-solvat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden 30 ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det har følgende røntgendiffraktionsegenskaber bestemt ved pulvermetoden ved anvendelse af et nikkelfiltreret kobber-målerør på 1,5405Å: 35
- 28 DK 158354 B Gitterafstand Relative d(Å) intensiteter, I/I1 14,48 1,00 10,04 0,005 5 9,16 0,01 8,58 0,02 7,34 0,095 6,10 0,055 5,75 0,05 10 5,48 0,175 5,08 0,01 4,62 0,035 4,32 0,035 4,02 0,025 15 3,97 0,025 3,78 0,01 3,72 0,035 3,68 0,06 3,43 0,01 20 3,36 0,06 3,16 0,035 3,04 0,035 2,74 0,01 2,54 0,01 25 2,52 0,025 2,45 0,01 2,42 0,015. 1 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55688783 | 1983-12-01 | ||
| US06/556,887 US4600773A (en) | 1983-12-01 | 1983-12-01 | Crystalline cephalexin hydrochloride monohydrate |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK561284D0 DK561284D0 (da) | 1984-11-27 |
| DK561284A DK561284A (da) | 1985-06-02 |
| DK158354B true DK158354B (da) | 1990-05-07 |
| DK158354C DK158354C (da) | 1990-10-01 |
Family
ID=24223233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK561284A DK158354C (da) | 1983-12-01 | 1984-11-27 | Krystallinsk cephalexin-hydrochlorid-monohydrat, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk middel indeholdende dette monohydrat |
Country Status (46)
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2555989B1 (fr) * | 1983-12-06 | 1987-02-20 | Bristol Myers Sa | Monohydrate de chlorocephadroxyle |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| DE3485860T2 (de) * | 1983-12-29 | 1993-01-14 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US4775751A (en) * | 1985-06-03 | 1988-10-04 | Eli Lilly & Company | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| US5721229A (en) * | 1995-12-26 | 1998-02-24 | Veterinary Pharmacy Corporation | Soluble forms of cephalosporins and treatment of animals |
| GB9717629D0 (en) | 1997-08-21 | 1997-10-22 | Johnson Matthey Plc | Removal of residual organic solvents |
| AT413282B (de) * | 2002-02-01 | 2006-01-15 | Sandoz Ag | Kristalline salze der 7-(((5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) (fluoromethoxy-imino)acetyl)amino)-3- ((imino-1-piperazinylmethyl) |
| US20040033262A1 (en) * | 2002-08-19 | 2004-02-19 | Orchid Health Care | Sustained release pharmaceutical composition of a cephalosporin antibiotic |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3507861A (en) * | 1966-09-14 | 1970-04-21 | Lilly Co Eli | Certain 3-methyl-cephalosporin compounds |
| US3655656A (en) * | 1970-06-04 | 1972-04-11 | Lilly Co Eli | Crystalline cephalexin monohydrate |
| DE2317179C2 (de) * | 1973-04-05 | 1982-11-25 | Bristol-Myers Co., 10154 New York, N.Y. | Verfahren zur Herstellung der relativ wasserunlöslichen kristallinen Form von Cefalexinmonohydrat |
| US3985747A (en) * | 1974-05-24 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| JPS50151890A (da) * | 1974-05-30 | 1975-12-06 | ||
| CH642850A5 (it) * | 1978-10-20 | 1984-05-15 | Ausonia Farma Srl | Composizioni farmaceutiche ad attivita antibatterica contro infezioni da germi gram-positivi e gram-negativi. |
| NZ206600A (en) * | 1983-05-11 | 1987-01-23 | Alza Corp | Osmotic drug delivery device |
-
1983
- 1983-12-01 US US06/556,887 patent/US4600773A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-09-18 ZM ZM63/84A patent/ZM6384A1/xx unknown
- 1984-11-26 CH CH5638/84A patent/CH661732A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 IL IL73639A patent/IL73639A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 KR KR1019840007392A patent/KR870000527B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 SE SE8405954A patent/SE464026B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 DE DE19843443065 patent/DE3443065A1/de active Granted
- 1984-11-26 GT GT198400146A patent/GT198400146A/es unknown
- 1984-11-26 MX MX5772A patent/MX159670A/es unknown
- 1984-11-26 ZA ZA849224A patent/ZA849224B/xx unknown
- 1984-11-26 IN IN810/CAL/84A patent/IN163078B/en unknown
- 1984-11-26 GR GR81043A patent/GR81043B/el unknown
- 1984-11-26 YU YU199684A patent/YU45680B/sh unknown
- 1984-11-26 PT PT79553A patent/PT79553B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 NL NL8403588A patent/NL8403588A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-11-26 PL PL1984250593A patent/PL146014B1/pl unknown
- 1984-11-26 ZW ZW190/84A patent/ZW19084A1/xx unknown
- 1984-11-26 BG BG8467674A patent/BG40966A3/xx unknown
- 1984-11-26 SU SU843815402A patent/SU1251807A3/ru active
- 1984-11-26 AT AT0373284A patent/AT390616B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 FI FI844631A patent/FI80274C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 JO JO19841347A patent/JO1347B1/en active
- 1984-11-27 NZ NZ210357A patent/NZ210357A/en unknown
- 1984-11-27 OA OA58453A patent/OA07876A/xx unknown
- 1984-11-27 IE IE3033/84A patent/IE57886B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 IT IT23746/84A patent/IT1177329B/it active
- 1984-11-27 NO NO844711A patent/NO844711L/no unknown
- 1984-11-27 FR FR8418042A patent/FR2555990B1/fr not_active Expired
- 1984-11-27 DD DD84269940A patent/DD229410A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 DK DK561284A patent/DK158354C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 JP JP59251491A patent/JPS60132990A/ja active Granted
- 1984-11-27 ES ES538019A patent/ES8602011A1/es not_active Expired
- 1984-11-27 BE BE6/48038A patent/BE901142A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 PH PH31493A patent/PH20849A/en unknown
- 1984-11-27 AU AU35897/84A patent/AU566080B2/en not_active Ceased
- 1984-11-27 LU LU85650A patent/LU85650A1/fr unknown
- 1984-11-28 CS CS849120A patent/CS248725B2/cs unknown
- 1984-11-28 BR BR8406037A patent/BR8406037A/pt unknown
- 1984-11-28 GB GB08430073A patent/GB2150566B/en not_active Expired
- 1984-11-28 MA MA20503A patent/MA20279A1/fr unknown
- 1984-11-28 CY CY1505A patent/CY1505A/xx unknown
- 1984-11-28 HU HU844394A patent/HU192516B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-28 EP EP84308266A patent/EP0143658B1/en not_active Expired
-
1987
- 1987-10-01 MY MYPI87002808A patent/MY102966A/en unknown
-
1989
- 1989-09-07 SG SG597/89A patent/SG59789G/en unknown
- 1989-11-16 HK HK920/89A patent/HK92089A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100245938B1 (ko) | 트리아졸릴티오메틸티오 세팔로스포린 염산염, 그의 결정성 수화물 및 이들의 제조방법 | |
| JP2008506783A (ja) | ミコフェノール酸ナトリウムの結晶形の調製方法 | |
| US20210292479A1 (en) | Solid state forms of sugammadex sodium | |
| DK158354B (da) | Krystallinsk cephalexin-hydrochlorid-monohydrat, fremgangsmaade til fremstilling heraf og farmaceutisk middel indeholdende dette monohydrat | |
| KR20130014643A (ko) | 퀴놀린 화합물의 결정형 및 그의 제조 방법 | |
| WO2022060758A1 (en) | Solid state forms of sep-363856 and process for preparation thereof | |
| WO2019014412A1 (en) | NOVEL CRYSTALLINE POLYMORPHIC FORMS OF METHYL BARDOXOLONE | |
| KR100912214B1 (ko) | 세프디니르 세슘 염의 결정형 | |
| EP4196472A2 (en) | Solid state forms of erdafitinib salts and processes for preparation of erdafitinib | |
| WO2021183709A1 (en) | Solid state forms of avapritinib and process for preparation thereof | |
| JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| WO2023102087A1 (en) | Solid state forms of tavapadon and processes for preparation thereof | |
| US20230373998A1 (en) | Solid state forms of lorecivivint | |
| US20230107634A1 (en) | Processes for the preparation of glasdegib and salt thereof and solid state forms of glasdegib maleate and process for preparation thereof | |
| US20230071463A1 (en) | Solid state forms of avasopasem manganese and process for preparation thereof | |
| CA1234799A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US10759798B2 (en) | ABT-199 addition salt and crystal form thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition thereof | |
| WO2023107660A1 (en) | Solid state forms of lotilaner and process for preparation thereof | |
| JP3242975B2 (ja) | 消化管運動機能改善剤 | |
| WO2021216628A1 (en) | Solid state forms of trifarotene and process for preparation thereof | |
| WO2024095127A1 (en) | Solid state forms of tivozanib and process for preparation thereof | |
| MX2008000142A (en) | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for their preparation as well as of amorphous imatinib mesylate and form alpha |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |