FI80274B - Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktivt kristallint monohydrat av cefalexinhydroklorid och ett alkanolsolvat som anvaends som utgaongsaemne i foerfarandet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktivt kristallint monohydrat av cefalexinhydroklorid och ett alkanolsolvat som anvaends som utgaongsaemne i foerfarandet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80274B FI80274B FI844631A FI844631A FI80274B FI 80274 B FI80274 B FI 80274B FI 844631 A FI844631 A FI 844631A FI 844631 A FI844631 A FI 844631A FI 80274 B FI80274 B FI 80274B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cefalexin
- som
- solvate
- monohydrate
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 80274
Menetelmä antibioottisesti aktiivisen kiteisen kefaleksii-nihydrokloridin monohydraatin valmistamiseksi ja menetelmässä lähtöaineena käytettävä alkanolisolvaatti 5 Keksintö koskee menetelmää uuden kiteisen kefalek- siinihydrokloridin monohydraatin valmistamiseksi uusista, kiteisistä kefaleksiinihydrokloridin alkanolisolvaateista sekä näitä lähtöaineina käytettäviä alkanolisolvaatteja.
Kuluneen vuosikymmenen aikana on kohdistettu paljon 10 mielenkiintoa säädeltyjen jakelulaitejärjestelmien kehittämiseen, ja tällaisiin järjestelmiin kuuluu alkeellinen osmoottinen pumppu, katso esim. Theeuwes, F., "Elementary Osmotic Pump", J. Pharm. Sei., osa 64, 1975, ss. 1987-1991, sekä U.S. Patent Specifications numerot 3 845 770, 15 3 977 404, 4 008 719, 4 014 334, 4 016 880, 4 034 758, 4 036 227, 4 036 228, 4 096 238, 3 916 899, 4 111 203, 4 116 241, 4 160 020, 4 200 098 sekä 4 210 139.
Toimiakseen sellaisessa jakelujärjestelmässä aktiivisen aineen täytyy olla riittävän vesiliukoinen ja/tai 20 kehon nesteisiin riittävästi liukeneva, jotta kehittyy riittävä osmoottisen paineen ero lääkkeen vapautumiseksi laitteesta. Aineen täytyy olla myös riittävän stabiili, jotta se säilyttää farmaseuttisen tehonsa koko vapautumis-jakson ajan. Vaikka kefaleksiinimonohydraatin eli 7-(D-25 2-amino-2-fenyyliasetamido)-3-metyyli-3-kefem-4-karboksyy- lihapon monohydraatin, katso US-patenttijulkaisu 3 655 656, on osoitettu olevan äärettömän arvokkaan ihmiskunnalle bakteeri-infektioiden hoidossa, sen farmakoki-neettinen profiili on sellainen, että se on tehokkain, 30 kun sitä annettaessa käytetään moninkertaista annosohjel- maa. Täten tämä yhdiste näyttää olevan ihanteellinen liitettäväksi yllä kuvatuntyyppiseen, osmoottisesti säädel-'-· tyyn vapautus järjestelmään, siten että annostelun taajuut- ta voitaisiin vähentää.
35 Vaikka kefaleksiinimonohydraatti soveltuu ihanteel lisesti tavanomaisten annosmuotojen, kuten esimerkiksi kapseleiden ja tablettien formulointiin, se ei valitetta- 2 80274 vasti sovellu formuloitavaksi aktiiviseksi aineosaksi an-nosmuotoihin, joissa käytetään osmoottista pumppua, ensisijaisesti sen suhteellisen alhaisen vesiliukoisuuden vuoksi ja tämän seurauksena olevan liuosten alhaisen osmootti-5 sen paineen vuoksi.
Yritykset ratkaista tämä ongelma muodostamalla mono-hydraatin kiteinen natriumsuola epäonnistuivat, koska vaikka tämän materiaalin liukoisuus oli tyydyttävä (552 mg/ml vedessä), se hajosi nopeasti liuoksessa, jolloin se kesti 10 liuoksessa vähemmän kuin kaksi tuntia ympäristön lämpötilassa .
Lisäksi yritykset käyttää tavanomaisia menetelmiä kefaleksiinimonohydraatin muodostamiseksi kiteisessä muodossa epäonnistuivat täydellisesti. (Tässä yhteydessä ei 15 tule unohtaa, että amorfiset kefalosporiinijohdannaiset yleensä ovat epästabiileja ja että ainoastaan kefaleksii-nin kiteiset muodot ovat riittävän stabiileja, jotta niillä on arvoa farmaseuttisissa koostumuksissa.) Ainoastaan alla kuvatun, satunnaisen havainnon sekä epätavallisen ki-20 dehilatransformaation käsittävän uuden synteesin johdosta oli lopuksi mahdollista syntetisoida keksinnön mukaisesti saatava yhdiste, so. kiteinen kefaleksiinihydrokloridi-monohydraatti.
Tämän keksinnön mukaisesti aikaansaadaan siten ki-25 teinen kefaleksiinihydrokloridinmonohydraatti.
Tämä uusi suola on erikoisen vesiliukoinen muodostaen kyllästetyn vesiliuoksen, joka sisältää 766 mg kiteistä suolaa millilitraa kohti tislattua vettä 37°C:ssa. Tämän liuoksen pH on noin 0,5. Sen osmoottinen paine on 143 30 ilmakehää (14485,9 kPa). Kefaleksiinimonohydraatin liukoi suus sitä vastoin on vain 12,6 mg millilitraa kohti tislattua vettä ja tämän liuoksen pH on 3,2 ja osmoottinen paine vain 1,5 ilmakehää (151,95 kPa).
Edelleen tämän hydrokloridimonohydraatin suuri liu-35 koisuus mahdollistaa sen, että saavutetaan kefaleksiinin suuria pitoisuuksia veressä välittömästi annosteltaessa
II
3 80274 tavanomaisina farmaseuttisina formulaatioina, kuten esimerkiksi tabletteina ja kapseleina.
Keksinnön mukaisesti valmistetun kiteisen suolan jauheella on seuraavat röntgendiffraktio-ominaisuudet mi-5 tattuna 114,6 mm:n Debye-Scherrer-kameralla käyttäen nik-kelisuodattimella varustettua kuparista kohtioputkea, jonka suuruus on 1,418 A.
Välimatka, d (A) Suhteelliset intensiteetit, I/I^ 10 14,03 1,00 7,08 0,33 5,42 0,33 4,63 0,73 4,41 0, 27 15 4,31 0,13 4.17 0,47 3,99 0,13 3,78 0,40 3,70 0,27 20 3,55 0,53 3,38 0,20 3,21 0,07 3,12 0,07 3,03 0,07 25 2,85 0,13 2,73 0,03 2,65 0,03 2,59 0,03 2,53 0,13 30 2,37 0,20 2,29 0,13 2.18 0,03 2,14 0,03 1,996 0,13 35 1,959 0,07 4 80274
Kuten edellä esitettiin, havaittiin yllättäen, että kiteinen kefaleksiinihydrokloridimonohydraatti voitiin valmistaa vastaavista kiteistä C^_^-alkanolihydrokloridi-sol-vaateista.
5 Kun valmistettiin kefaleksiinihydrokloridin uusi ki teinen etanoli-solvaatti, se oli yllättävän epästabiili. Havaittiin, että tietyn suhteellisen kosteuden vallitessa tapahtui mitä epätavallisin transformaatio. Täten näissä olosuhteissa vesimolekyylit syrjäyttävät etanolimolekyylit 10 kidehilasta muodostaen täten edellä mainitun monohydraatin. Oli mielenkiintoista, että näiden kahden solvaatin jauheiden röntgendiffraktiospektrit eivät olleet identtiset, vaikka ne olivat samankaltaiset, joten sen jälkeen, kun syrjäytys oli tapahtunut, molekyylien uudelleenjärjestäy-15 tyrnistä oli tapahtunut kidehilarakenteessa.
Lisätutkimus ilmaisi, että samaa syrjäytystä tapahtui suuremmassa tai pienemmässä määrin kaikilla kiteisillä C. .-alkanolisolvaateilla.
1-4
Keksinnön mukaisesti kefaleksiinihydrokloridimono-20 hydraatti valmistetaan hydratoimalla kiteinen kefaleksiini-hydrokloridi-C^_^-alkanolisolvaatti.
Hydratointi suoritetaan edullisesti saattamalla sol-vaatti alttiiksi atmosfääriselle, tyypillisesti ilmalle, jonka suhteellinen kosteus on noin 10-50 %. Noin 10-50°C:n 25 lämpötilat antavat tyydyttävät konversionopeudet. Mitä korkeampi lämpötila on, sitä alhaisemman tulisi yleensä suhteellisen kosteuden olla.
Alkanolisolvaattien hydratointi on helpointa meta-noli- ja etanolisolvaateilla. Propanoli- ja butanolisol-30 vaattien hydratointi on todella paljon vaikeampaa saada menemään loppuun saakka.
• - Keksinnön mukaisia kiteisiä alkanolisolvaatteja voidaan valmistaa lisäämällä kloorivedyn tai kloorivety-hapon ylimäärä kefaleksiinimonohydraatin alkanolisuspensi-35 oon. C^_2-alkanolisolvaatteja valmistettaessa on edullista käyttää vedetöntä, esim. kaasumaista kloorivetyä aika- 5 80274 nolisolvaatin muodostumisen aikana. Toisaalta C, ,-alkano- 3-4 lisolvaatteja muodostetaan edullisesti käyttämällä vesipitoista kloorivetyhappoa.
Tavallisesti kefaleksiinihydrokloridialkanolisol-5 vaatti kiteytyy liuoksesta. Kiteytymistä voidaan auttaa jäähdyttämällä, edullisen kiteytymislämpötilan ollessa 15-25°C, edullisimmin 20-22°C, tai lisäämällä liuotinta, johon solvaatti on liukenematon, kuten hiilivetyä, esim. heksaania. Hydrokloridimonohydraatin tai alkanolaatin kilo teillä ymppäämällä saatetaan myös auttaa kiteytymistapah-tumaa.
Kiteiset kefaleksiinihydrokloridialkanolisolvaatit ovat uusia, tärkeitä koostumuksia, ja ne ovat osa tätä keksintöä.
15 Vaikka keksinnön mukaiset, kiteiset kefaleksiinihyd- rokloridialkanosolvaattivälituotteet ovat suhteellisen stabiileja vedettömissä olosuhteissa, niin ne saatetaan alttiiksi atmosfääriin, jonka suhteellinen kosteus on suurempi kuin 10 %, solvaatti tulee epästabiiliksi ja muuttuu 20 keksinnön mukaiseksi monohydraattipolymorfiksi. Muuttumisen nopeus vaihtelee riippuen solvaatin partikkelikoosta, suhteellisesta kosteudesta, jolle se on alttiina sekä ympäristön lämpötilasta. Jos solvaattivälituote on alttiina atmosfäärille, jolla on suhteellisen korkea suhteellinen 25 kosteus, aine ei muodosta keksinnön mukaisesti valmistettavaa monohydraatin kiteistä rakennetta, vaan sen sijaan muodostuu amorfista massaa.
Edullisessa suoritusmuodossa etanolihydrokloridi-solvaatti on alttiina ilmalle, jonka suhteellinen kosteus 30 on noin 20-45 %, noin 20-50°C:n lämpötilassa. Sellaisissa olosuhteissa konversio halutuksi hydrokloridimonohydraatin kiteiseksi muodoksi on oleellisesti täydellinen noin 1-15 päivän kuluttua.
Keksinnön mukaisesti valmistettu kefaleksiinimono-35 hydraatin kiteinen muoto on käyttökelpoinen suun kautta annettuna, aktiivisena, bakteerinvastaisena aineena, ja se 6 80274 sopii erityisen hyvin formulaatioihin, joissa vapautuminen on viivästynyttä, kuten aiemmin on kuvattu, tai tavanomaisiin annosmuotoihin, kuten tabletteihin ja kapseleihin. Täten yhdiste voidaan sekoittaa tavanomaisten kantaja-ai-5 neiden ja täyteaineiden, kuten esimerkiksi sakkaroosin, polyvinyylipyrrolidonin, steariinihapon, tärkkelyksen yms. kanssa, tai kapseloida tai, jos niin halutaan, formu-laatio voidaan puristaa tableteiksi. Edullinen valmiste-muoto on tabletti, joka on sovellettu ihmisen kemoterapi-10 aan ja josta aktiivinen aine vapautuu käytännöllisesti katsoen välittömästi biologiseen järjestelmään.
Tällaiset farmaseuttiset formulaatiot sisältävät noin 10-98 paino-% aktiivista ainetta, esimerkiksi noin 200-1200 mg aktiivista ainetta, ja sitä annetaan ihmiselle 15 yksi tai useampia annoksia päivässä bakteeri-infektioiden hillitsemiseksi ja estämiseksi. Yhdiste voidaan tämän lisäksi sekoittaa polymeerien kanssa, jotka on valmistettu polymeroituvasta materiaalista, kuten esimerkiksi metakry-la<£tiestereistä, glykoleista, hydroksihapoista, kuten esi-20 merkiksi maitohaposta yms., sekä valaa tableteiksi yms.
Vaikka kefaleksiinihydrokloridimonohydraatin kiteinen muoto voidaan formuloida suun kautta suoritettavaa annostelua varten käyttämällä tavanomaista kapselointi- ja tabletointiteknologiaa kuten edellä on kuvattu, se sovel-25 tuu ihanteellisesti formuloitavaksi annosmuodoksi, josta se vapautuu hallitulla nopeudella, erityisesti käyttämällä osmoosiin perustuvaa teknologiaa lääkkeen antonopeuden säätämiseksi. Jotta yhdiste soveltuisi annettavaksi osmoottisen pumpun avulla, sen täytyy olla riittävän vesiliukoi-30 nen tai samankaltaiseen nesteeseen liukeneva, jotta se on liuenneessa muodossa riittävän pitkän aikaa, jotta annostelu tapahtuu jatkuvasti halutun ajanjakson ajan farmakologisesti riittävällä nopeudella, ja sen tulee olla liuoksessa riittävän stabiili pysyäkseen terapeuttisesti te-35 hokkaana koko annostelun ajan. Keksinnön mukainen yhdiste tyydyttää erityisesti nämä liukoisuutta, osmoottista painetta sekä stabilisuutta koskevat vaatimukset.
7 80274
Kefaleksiinihydrokloridimonohydraatin määrä osmoosiin perustuvassa annostelulaitteistossa ei ole ratkaiseva, mutta se on tyypillisesti määrä, joka on yhtä suuri tai suurempi kuin määrä, joka on tarpeellinen osmoosiin perus-5 tuvassa annostelussa lääkkeen vapautumiseksi halutun ajan, niin että saavutetaan aktiivisen aineen terapeuttinen taso halutun mittaisen ajan.
Lisäksi kefaleksiinihydrokloridimonohydraatin kiteinen muoto voidaan keksinnön mukaisesti helposti valmistaa 10 puhtaudeltaan farmaseuttisesti hyväksyttävässä muodossa, jossa C^_2-alkanoli-epäpuhtauden pitoisuus on vähennetty alle kahden, normaalisti alle yhden paino-%:n. Keksinnön mukaisesti valmistettu uusi monohydraattipolymorfi on sen tähden normaalisti farmaseuttisesti hyväksyttävässä muo-15 dossa, jonka puhtaus on suurempi kuin 98 %, edullisesti ja tyypillisesti enemmän kuin 99 paino-%.
Kefaleksiinihydrokloridimonohydraatin määrä, joka on bakteerienvastaisesti tehokas, on noin 1-30 mg/kg eläimen ruumiinpainoa. Vaikka kefaleksiinihydrokloridimonohyd-20 raatilla on hyvin samankaltainen aktiivisuusprofiili kuin kefaleksiinimonohydraatilla, on todennäköistä, että kefa-leksiinihydrokloridimonohydraatilla saavutetaan sen suuremman liukoisuuden vuoksi paljon nopeampi vaikutuksen alkaminen ja korkeammat pitoisuudet veressä kuin yleisellä, 25 kaupallisella kefaleksiinimonohydraatilla. Täten keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä on suuri teho välittömästi vapautuvana tablettikoostumuksena.
Keksintöä valaistaan edelleen seuraavin esimerkein.
Esimerkki 1 30 Kefaleksiinihydrokloridin etanolisolvaatti
Kefaleksiinimonohydraatti (100 g) lietettiin 300 ml:aan absoluuttista etanolia. Suspensiota sekoitettiin 25°C:ssa samalla kun kloorivetyä kuplitettiin suspension läpi, kunnes kaikki partikkelit olivat liuoksessa. Reak-35 tioseosta sekoitettiin 25°C:ssa kahden tunnin ajan, ja sitten se jäähdytettiin 0°C:seen sekä sekoitettiin vielä 8 80274 kahden tunnin ajan. Kiteinen tuote koottiin suodattamalla ja pestiin 200 ml:lla (tilav./tilav.) etanoli/etyyliase-taattiseosta sekä sitten 200 ml:11a etyyliasetaattia. Tuote identifioitiin kefaleksiinihydrokloridin etanolisolvaa-5 tiksi. Saanto 53 g.
NMR: (D20) : Oul, 2 (t, 3H) ; 0-2,02 (s, 1H) ; 0-3,23 (q, 2H); (13,65 (q, 2H) ; 10 Ct5,0 (d, 1H) ; 0-5,3 (s, 1H); 15,61 (d, 1H); 0-7,59 (s, 5H) .
Jauheen röntgensädediffraktio määritettiin diffrak-15 tometrillä, jossa oli nikkelisuodattimella varustettu 1,5405 A:n kuparikohtioputki.
9 80274
Suhteelliset Välimatka, d(A) intensiteetit, I/I·^ 14,48 1,00 10,04 0,005 9.16 0,01 8,58 0,02 7,34 0,095 6,10 0,055 5,75 0,05 5,48 0,175 .5,08 0,01 4,62 0,035 4,32 0,035 4,02 0,025 3,97 0,025 3,78 0,01 3,72 0,035 3,68 0,06 3,43 0,01 3,36 0,06 3.16 0,035 3,04 0,035 2,74 0,01 2,54 0,01 2,52 0,025 2,45 0,01 2,42 0,015 10 80274
Esimerkki 2
Kefaleksiinihydrokloridimonohydraatti Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 45 kg kefalek-siinimonohydraattia 168 litrassa absoluuttista etanolia, 5 lisättiin annoksittain 30 minuutin kuluessa 5,7 kg kloori- vetyä. Reaktioseosta sekoitettiin 25°C:ssa 30 minuutin ajan, ja sitten se jäähdytettiin 10°C:seen sekä sekoitettiin vielä kahden tunnin ajan. Muodostunut kiteinen nakka koottiin suodattamalla sekä pestiin 24 litralla 1:1 10 (tilav./tilav.) etanoli/heksaaniseosta sekä lopuksi 22 litralla heksaania. Suodatuskakku on NMR:n perusteella ke-faleksiinihydrokloridin etanolisolvaattia (NMR yhdenmukainen esimerkissä 1 esitetyn NMR:n kanssa).
Etanolisolvaatille laskettu alkuaineanalyysi: 15 c16h17n3o4s-hci-ch3ch2oh
Teoreettinen: C, 50,29; H, 5,63; N, 9,77; S; 7,46; Cl, 8,25; Määritetty: C, 50,03; H, 5,45; N, 9,84; s, 7,35; Cl, 8,37.
Edellä saatu etanolisolvaattia oleva suodatus- 2 0 kakku pantiin alttiiksi noin kahden vikkon ajaksi ilmalle, jonka suhteellinen kosteus oli noin 35 % noin 25 - 30°C:n lämpötilassa,jolloin saatiin 31,76 kg kefaleksii-nihydrokloridin monohydraattia.
NMR (D20): 62,06 (s, 3H) 25 63,30 (q, 2H) 65,0 (d, 1H) 65,32 (s, 1H) 65,68 (d, 1H) 67,61 (s, 5H).
Il n 80274 IR (KBr): 3290 cm-1 3120 1760 1710 5 1680 1560 1490
Karl Fisherin vesianalyysi: 4,48 % (n=4), yhtäpitävä noin yhden vesimoolin läsnäolon kanssa. Jäännösetanolin määri-10 tettiin olevan 0,68 %.
Kefaleksiinihydrokloridin monohydraatille laskettu alkuaineanalyysi: C16H17N3°4S-HC1-H2°
Teoreettinen: C 47,82; H 5,02; N 10,46; S 7,98; Cl 8,82.
15 Määritetty: C 48,03; H 4,82; N 10,27; S 7,87; Cl 8,90.
Differentiaalitermoanalyysi ilmaisi yhdisteen, jolla oli suuri, selvä lämmönkulutus 109°C:ssa, mikä näyttää ilmaisevan haihtuvien materiaalien poistumista, sekä jyrkkä lämmönvapautuminen 202°C:ssa, mikä näyttää ilmaisevan 20 yhdisteen hajoamista. Lämpögravimetrinen analyysi ilmaisi 63°C:ssa alkavan painohäviön, jonka tuloksena oli 5,7 %:n painohäviö 135°C:ssa. 150°C:ssa alkoi toinen painon vähentyminen ja se jatkui koko hajoamisen ajan. Yhdisteen jauheen röntgendiffraktiospektri oli identtinen edellä kefa-25 leksiinihydrokloridin monohydraatille saadun tuloksen kanssa.
Esimerkki 3
Kosteuden vaikutus kefaleksiinihydrokloridin etano-lisolvaatin muuttumisnopeuteen kefaleksiinihydrokloridin 30 monohydraatiksi tutkittiin etanolisolvaatin näytteiden röntgendiffraktion avulla 25°C:ssa, erilaiset suhteelliset kosteudet käsittävissä kammioissa suoritetun säilytyksen aikana. Etanolisolvaatin muuttumista monohydraatiksi seurattiin tarkkailemalla D-arvon noin 7,34 A kohdalla ole-35 van röntgensädemaksimin häviämistä. Tutkimuksen tulokset esitetään taulukossa I.
i2 80274
Taulukko I
7,34 A:n röntqensädemaksimin häviäminen ajan funktiona erilaisissa kosteuksissa 25°C:ssa.
Suhteellinen kosteus (%) 5 Aika __0_20_32_44_ 0 19 yksikköä 19 yksikköä 19 yksikköä 19 yksikköä 24 18 10 7 2 48 17 8 5 1 72 6 4 10 144 - 4 2 0 260 - 21 888 - 10
Huomautus: tarkoittaa, ettei luentaa suoritettu.
70 %:n suhteellisessa kosteudessa pidetyn etanoli-solvaatin näyte oli täydellisesti liuennut 24 tunnissa.
Esimerkki 4
Kefaleksiinihydrokloridin monohydraatin stabiilisuus 20 Näyte esimerkissä 2 saatua kefaleksiinihydrokloridi - monohydraattia analysoitiin suurpainenestekromatografiän avulla ja sen osoitettiin sisältävän 84,6 % kefaleksiinia. (Tämä vastaa puhtaudeltaan noin 99,2 % : isesti kefaleksiinihydroklori-din monohydraattia lopun ollessa oleellisesti kokonaan 25 etanolia). Näytteitä tästä materiaalista säilytettiin erilaisissa lämpötiloissa pitkän aikaa. Näytteet analysoitiin ajoittain suurpainenestekromatografiän avulla (HPLC) sekä Karl Fischer (KF) -titrauksen avulla. Tutkimuksen tulokset esitetään seuraavassa taulukossa II: 11 i3 80274
P I
. fl) P -rt m -P m ω “i O' Ό ·ί IN if! -i >1 -Γ-l :fl □ m in O on in ,-1 (/1 g :2 αΤ o' oT o' «Γ oo' $ ·% ^
y .3 oo o oo σ\ oo oo .tufarH
7¾ :S W :(0 U $ '£ -P :(0 °o , oo o n oo — ij :(ö m in in -3 -3 u0 sT W4-> 0) £ ro ft)
+ " Ό « If vO n M—I ·> <U
U o ο_ ^ ^ ^ co^ m w α. >τ «η ί so on m "P'd s oo oo oo oo oo oo :(0 >6 > (0 (0
¢1) -P O
I (fl rH T1 -h o'oo^ro'i’-ir-·» 2 ί (rt in <3ι -θ’ in <31 -J '5 " ^ tn £:<0 — ft h η θΗσ'σ'οοοοοσ' :(0 £ £ ,¾ TO 00 00 00 σι 00 CO ι—1££ M S 1 ο £ -H U ^ (0 -Ρ «Η 0 οο r» ο -ο- r- — Ρ · -Ρ .-I O U< in <Γ —ι -ι οο Ρ fl -Η •H «rt1 ^ ~ — ;3 ft) (Ö _ ui m -ί -ι ui Ί <D+j> -Ρ M fl Ρ + '-Ό'ϊιΟΟΜνΟ ιηοΛ tn ο α ό r-~ c· οο no ο λ; μ-3 ·» ·» μ «,. η, y Οι >ί -ί n ie η <ί cp h s οο αο οο οο οο οο -γΗ·ηρ Ρ rH ^ £ ο) ι ο £ λ; , tn φ ·Η j -Η σ> o- m ιη οο ο (0<0(0 Ρ g :,ο 'Ι * *1 ^ *1 ” * « > Η Ρ Ο Ρ οη σι σι ο η- ο 0 -¾ •'ö m fl 46·<0οοοοοοσιοοο -nop (d S :0 -(-1 Ω Ρ U Ä e ->ιίΟ clrnn οο so - m οο r» e -j p -η Ό Ρ ρ* in so co on cm ο .η--!13 ο J3X!<N lOlO'i'iinsO -Ο OD ·<-( rH 0 -H rH ·Η M Cj pH :Π3 rH 10 Ζ> n * ^ cm o en -π c fl) χ £ £ ^ ® ο ^ "I ^ ^ :« ω -ο 3
-Η (¾ -ί --Ϊ sj SO >3 CO W^£ rH
rrt X 00 00 00 00 00 00 -H (0 ft) (0 -h > e p v, 1 o f-H ω fl) o w £ -h o a;
1-1 "d <31 O ¢71 O in <T ^ -M
-V S.frtinr^invrrioo "2 O H 2 - ^ ~ - £ cn 0) £ p y-poir^iop^r^-io -HWrH :π3 τ! © :fl οο 00 00 οο 00 οο -Η ο ή g >, W Β Ρ -η ft) :0 Χΐ υ 00 00 ιη Ο Ο η. ·*^ ^ "Η -H O u, m on on so ον ο ® * £ -Ρ rjin 2 *· ~ ·* ^ ~ - Ρ fl £ 0) ,,_ι m ό in in so σι ft)wtfl Ό .-ι tn tn fl) (ft + τ on -3 so n r~ ^ 'd ® , ‘ **
Ai ¢-) o <r on oo OS r- B* £ :5 <11 HI - ~ ~ ^ ~ ft) fl P :(0 £ -H CL. >j- ι—ι o oo o n- pflcopp
,- 20 co 00 GO η- οο < >, -H :fl P
in :fl :fl P :fl ft)
Q) -,- £ :(0 rH £ P
* af iäää ä « " g s PO g £ fl ft) g 'll "P n .n :(0 -H > Ό ή
5 - on £3 3 ^ +H
:<O T-) H H Π 'ΰ (7) ^ -K 4-> X ?> + 2 (Ö rt 80274
Esimerkki 5
Kefaleksiinihydrokloridin metanolisolvaatti
Vedetöntä metanolia (100 ml) jäähdytettiin 5°C:seen sekä käsiteltiin kaasumaisella kloorivedyllä (8 g). Sitten kefaleksiinimonohydraatti (32,2 g) lisättiin huoneenlämpö-5 tilassa. Kefaleksiinimonohydraatti liukeni (15 minuutissa) muodostaen otsikon mukaisen yhdisteen paksun lietteen. Saanto 18,0 g.
Tämän materiaalin röntgen diffraktio-määritys, joka suoritettiin emäliuoksen läsnäollessa 114,6 mm:n Debye-10 Scherrer-kameralla käyttäen nikkelisuodattimella varustettua 1,5418 Ä:n kuparikohtioputkea, joka oli suljettu lasikapillaariputkeen, on esitetty alla.
Suhteelliset 15 Välimatka, d( Ä) intensiteetit, I/I^ 13,97 1,00 7,10 0,49 6.50 0,01 6,08 0,01 20 5,65 0,15 5,40 0,40 4,69 0,43 ' 4.51 0,03 25 4,38 0,03 4,23 0,50
II
is 80274
Suhteelliset Välimatka, d(A) intensiteetit 4.04 0,03 3,78 0,66 3.61 0,44 3,48 0,29 3.41 0,18 3,27 0,04 3,07 0,12 2,93 0,06 2,86 0,18 2,74 0,03 2.61 0,06 2,56 0,13 2.42 0,10 b 2,31 0,13 2,22 0,06 2,15 0,04 2.05 0,07 1,992 0,01 1,946 0,03 1,885 0,06 b 1,790 0,01 1,748 0,03 1,708 0,01 ie 80274
Esimerkki 6
Kefaleksiinihydrokloridin monohydraatti Kloorivetykaasua (7,0 g) liuotettiin metanoliin (100 ml) huoneenlämpötilassa. Metanoli oli vedetöntä 5 (Karl Fisher analyysi antoi veden määräksi vähemmän kuin 0,12 painoprosenttia). Sitten reaktioseokseen lisättiin kefaleksiinimonohydraattia kiinteässä muodossa. Tapahtui liukeneminen. Kefaleksiinihydrokloridin metanolisolvaatti kiteytyi noin 15 minuutissa kefaleksiinihydrokloridin mono-10 hydraatilla suoritetun ymppäyksen jälkeen. Kiteytymislämpö aiheutti lämpötilan nousun 22°C:sta 30°C:seen. Kolmen tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa tuote poistettiin suodattamalla ja pestiin sitten kylmällä metanolilla. NMR-tutkimukset ilmaisivat metanolisolvaatin alkumuodostumisen.
15 Edellä valmistettu metanolisolvaatti asetettiin kol men päivän ajaksi alttiiksi ilmalle, jonka suhteellinen kosteus oli noin 35 % ja lämpötila 28°C, jolloin saatiin 18,1 g kiteistä kefaleksiinihydrokloridin monohyd-raattia, jonka NMR ja IR ovat identtiset esimerkin 2 mukai-20 sen tuotteen kanssa.
Esimerkki 7
Kefaleksiinihydrokloridin isopropanolaatti Kefaleksiinidimetyyliformamidin disolvaattia (300 g) lietettiin isopropanoliin (2,215 1) sekä jäähdytettiin 25 13°C:seen. Reaktioseokseen, jonka lämpötila oli 13 - 17°C, lisättiin nopeasti tipoittain väkevöivää suolahappoa (190 ml). Lisäyksen päätyttyä muodostui keltainen liuos.
Tämä liuosta lämmitettiin 20°C:seen ja sekoitettiin hitaasti. Kefaleksiinihydrokloridin isopropanolisolvaatti kiteytyi 30 paksun lietteen muodossa, jota sekoitettiin huoneenlämpö- tilassa 2 tunnin ajan, käsiteltiin heksaanilla, siihen lisättiin 200 ml isopropanolia ja sitten sitä sekoitettiin edelleen 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa sekä suodatettiin. Sen jälkeen tuote pestiin 1:1 (tilavuussuhde) iso-propanoli/heksaaniseoksella (2 x 100 ml). Saanto 254,1 g.
i7 80274 Tälle materiaalille saatu röntgendiffraktiospektri, joka on saatu Debye-Scherrer-kameralla suoritetuin mittauksin käyttämällä nikkelisuodattimella varustettua l,5418A:n kuparikohtioputkea, on seuraava: 5
Suhteelliset d(A) intensiteetit, I/I^ 14,61 1 00 7,44 0,17 10 6,15 0,06 5,70 0,27b 4.68 0,30 4,40 0,12 4,29 0 12 4,10 0,09 15 3;97 0,06 3,83 0,33 3.69 0,12 3,53 0,09 3,43 0.18 3,25 0,06 20 3,04 0 j 09 2,96 0,02 2,80 0,08 2.69 0 03 2,56 0,09 2,50 0,02 25 2,43 0,02 2,35 0 02 2,27 0,08 2,21 0,03 2,13 0,02 2,05 0,03 is 80274
Esimerkki 8
Kefaleksiinihydrokloridin monohydraatti Esimerkin 7 mukainen isopropanolaatti-tuote (35 g) ladattiin leijupetikuivaajaan, jota myydään kauppanimellä 5 "Lab-Line" sekä annettiin sen kostua 24 - 27°C:n lämpötiloissa. 18,5 tunnin kuluttua lopullisen tuotteen NMR-tutki-mukset ilmaisivat, että noin 54 % lähtöaineena olleesta isopropanolaatista oli muuttunut kiteiseksi hydrokloridimo-nohydraatiksi.
10 Esimerkki 9
Kefaleksiinihydrokloridin n-propanolisolvaatti Kefaleksiinimonohydraatti (35,2 g) lietettiin vedettömään n-propanoliin (150 ml), jäähdytettiin noin 10°C:seen sekä käsiteltiin kaasumaisella kloorivedyllä (6,1 g). Täten 15 muodostunut liuos ympättiin esimerkissä 7 muodostuneella isopropanolisolvaatilla. Lisättiin vielä n-propanolia (50 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä 3 tuntia, jolloin haluttu n-propanoli-solvaatti kiteytyi lietteenä. Sitten lietettä jäähdytettiin 2 tunnin 20 ajan ja otsikon mukainen yhdiste eristettiin, saanto 39,1 g. NMR ilmaisi materiaalin olevan n-propanolaatti-solvaattia. Tämän materiaalin röntgendiffraktiospektri, jonka mittaus suoritettiin samoin kuin metanolaatilla, esitetään n-propano-laatille seuraavasti: 19 80274 d(Ä) 1/:Li 14,92 1 00 7,58 0,41 6,27 0,06 5.96 0,13 5,57 0;.34 i 4.65 0.59 4,38 0.41 4.23 0^44 4,06 0.41 3,78 0^59 3.66 0,06 3,50 0.13 3.46 0,22 3,41 0 16 3.23 0,06 3,08 0,11 2.96 0,03 2,81 0.03 2,76 0;05 2.67 0,02 2,60 0,06 2,53 0.06 2.47 0,03 2,37 0 03 2,33 0,03 2,25 0,02 2,18 0,11 2,03 0,02 1,986 0,03 1,904 0,05 1,882 0,03 1,820 0.02 1,777 0 02 1,735 0,02
Esimerkki 10
Kefaleksiinihydrokloridin monohydraatti Esimerkin 9 mukaisen tuotteen annettiin kuivua ilmassa 30 - 35°C:ssa noin 35 %:n suhteellisessa kosteudessa. 15 päivän kuluttua NMR-tutkimukset ilmaisivat, että noin 73 % n-propanolaattisolvaatista oli muuttunut otsikon mukaiseksi monohydraatiksi.
20 80274
Esimerkki 11
Tabletti välittömästi vapautuvaa tuotetta varten
Aineosa Määrä
Esimerkin 2 mukainen kefaleksiini-5 hydrokloridin monohydraatti (850 yug kefaleksiinia/mg) 617,7 mg
Povidoni 12,6 mg
Natriumkarboksimetyyliselluloosa 26,0 mg (ristiinkytketty) 10 Steariinihappo 12,6 mg
Magnesiumstearaatti 6,3 mg
Kefaleksiinihydrokloridin monohydraatti rakeistettiin povidonin kanssa dikloorimetaanissa. Kuivauksen ja seulomisen jälkeen rakeet sekoitettiin tasaiseksi jäljelle 15 jäävien aineosien kanssa sekä puristettiin.
Esimerkki 12 Tablettiformulaatio
Aineosa Määrä
Kefaleksiinihydrokloridin 20 monohydraatti (esimerkki 2) 617,7 mg
Providoni 12,6 mg
Emcosoy 26,0 mg (täyteaine, joka on peräisin soijapavuista, joista rasva on 25 poistettu; Edward Mendell Co., Inc.)
Steariinihappo 12,6 mg
Magnesiumstearaatti 6,3 mg
Edellä esitetyt aineosat sekoitettiin, kuten on kuvattu 30 esimerkissä 11, sekä puristettiin tableteiksi.
80274
Esimerkki 13
Aineosa Määrä
Kefaleksiinihydrokloridin 5 monohydraatti (esimerkki 2) 617,7 mg
Povidoni 12,6 mg Tärkkelys 26,0 mg
Steariinihappo 12,6 mg
Magnesiumstearaatti 6,3 mg 10 Aineosat sekoitettiin esimerkissä 11 kuvatulla menetelmällä. Muodostuvat tabletit päällystettiin hydroksipropyylimetyyli-selluloosalla välittömästi vapautuvan, bakteerinvastaisen lääkeaineen muodossa käytettäväksi.
Esimerkki 14 15 Kapseli-formulaatio
Aineosa Määrä
Kefaleksiinihydrokloridin monohydraatti 450 mg 20 Providoni 10
Magnesiumstearaatti 5 mg
Aineosat sekoitettiin tasaiseksi ja pantiin pitkänomaisiin gelatiinikapseleihin.
Claims (5)
1. Menetelmä antibioottisesti aktiivisen kiteisen kefaleksiinihydrokloridin monohydraatin valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että hydratoidaan kiteinen kefalek siinihydrokloridin C^^-alkanolisolvaatti saattamalla se alttiiksi atmosfäärille, jonka suhteellinen kosteus on noin 10 - 50 %.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että hydratoidaan kiteinen hydrokloridin C^_2-alkanolisolvaatti·
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että solvaatti on etanolisolvaatti.
4. Kiteinen kefaleksiinihydrokloridin C^_^-alkano- 15 lisolvaatti.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen alkanolisolvaatti, tunnettu siitä, että se on kefaleksiinihydrokloridin etanolisolvaatti. 23 80274
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/556,887 US4600773A (en) | 1983-12-01 | 1983-12-01 | Crystalline cephalexin hydrochloride monohydrate |
US55688783 | 1983-12-01 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI844631A0 FI844631A0 (fi) | 1984-11-26 |
FI844631L FI844631L (fi) | 1985-06-02 |
FI80274B true FI80274B (fi) | 1990-01-31 |
FI80274C FI80274C (fi) | 1990-05-10 |
Family
ID=24223233
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI844631A FI80274C (fi) | 1983-12-01 | 1984-11-26 | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktivt kristallint monohydrat av cefalexinhydroklorid och ett alkanolsolvat som anvaends som utgaongsaemne i foerfarandet. |
Country Status (46)
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2555989B1 (fr) * | 1983-12-06 | 1987-02-20 | Bristol Myers Sa | Monohydrate de chlorocephadroxyle |
DE3485860T2 (de) * | 1983-12-29 | 1993-01-14 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
US4775751A (en) * | 1985-06-03 | 1988-10-04 | Eli Lilly & Company | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates |
US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
US5721229A (en) * | 1995-12-26 | 1998-02-24 | Veterinary Pharmacy Corporation | Soluble forms of cephalosporins and treatment of animals |
GB9717629D0 (en) | 1997-08-21 | 1997-10-22 | Johnson Matthey Plc | Removal of residual organic solvents |
AT413282B (de) * | 2002-02-01 | 2006-01-15 | Sandoz Ag | Kristalline salze der 7-(((5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) (fluoromethoxy-imino)acetyl)amino)-3- ((imino-1-piperazinylmethyl) |
US20040033262A1 (en) * | 2002-08-19 | 2004-02-19 | Orchid Health Care | Sustained release pharmaceutical composition of a cephalosporin antibiotic |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3507861A (en) * | 1966-09-14 | 1970-04-21 | Lilly Co Eli | Certain 3-methyl-cephalosporin compounds |
US3655656A (en) * | 1970-06-04 | 1972-04-11 | Lilly Co Eli | Crystalline cephalexin monohydrate |
DE2317179C2 (de) * | 1973-04-05 | 1982-11-25 | Bristol-Myers Co., 10154 New York, N.Y. | Verfahren zur Herstellung der relativ wasserunlöslichen kristallinen Form von Cefalexinmonohydrat |
US3985747A (en) * | 1974-05-24 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
JPS50151890A (fi) * | 1974-05-30 | 1975-12-06 | ||
CH642850A5 (it) * | 1978-10-20 | 1984-05-15 | Ausonia Farma Srl | Composizioni farmaceutiche ad attivita antibatterica contro infezioni da germi gram-positivi e gram-negativi. |
NZ206600A (en) * | 1983-05-11 | 1987-01-23 | Alza Corp | Osmotic drug delivery device |
-
1983
- 1983-12-01 US US06/556,887 patent/US4600773A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-09-18 ZM ZM63/84A patent/ZM6384A1/xx unknown
- 1984-11-26 JO JO19841347A patent/JO1347B1/en active
- 1984-11-26 BG BG8467674A patent/BG40966A3/xx unknown
- 1984-11-26 GR GR81043A patent/GR81043B/el unknown
- 1984-11-26 ZA ZA849224A patent/ZA849224B/xx unknown
- 1984-11-26 SE SE8405954A patent/SE464026B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 PT PT79553A patent/PT79553B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 IN IN810/CAL/84A patent/IN163078B/en unknown
- 1984-11-26 GT GT198400146A patent/GT198400146A/es unknown
- 1984-11-26 AT AT0373284A patent/AT390616B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 CH CH5638/84A patent/CH661732A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 DE DE19843443065 patent/DE3443065A1/de active Granted
- 1984-11-26 MX MX5772A patent/MX159670A/es unknown
- 1984-11-26 ZW ZW190/84A patent/ZW19084A1/xx unknown
- 1984-11-26 FI FI844631A patent/FI80274C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 NL NL8403588A patent/NL8403588A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-11-26 KR KR1019840007392A patent/KR870000527B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 IL IL73639A patent/IL73639A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 PL PL1984250593A patent/PL146014B1/pl unknown
- 1984-11-26 SU SU843815402A patent/SU1251807A3/ru active
- 1984-11-26 YU YU199684A patent/YU45680B/sh unknown
- 1984-11-27 DD DD84269940A patent/DD229410A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 DK DK561284A patent/DK158354C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 FR FR8418042A patent/FR2555990B1/fr not_active Expired
- 1984-11-27 NO NO844711A patent/NO844711L/no unknown
- 1984-11-27 OA OA58453A patent/OA07876A/xx unknown
- 1984-11-27 IT IT23746/84A patent/IT1177329B/it active
- 1984-11-27 JP JP59251491A patent/JPS60132990A/ja active Granted
- 1984-11-27 IE IE3033/84A patent/IE57886B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 BE BE6/48038A patent/BE901142A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-27 AU AU35897/84A patent/AU566080B2/en not_active Ceased
- 1984-11-27 LU LU85650A patent/LU85650A1/fr unknown
- 1984-11-27 PH PH31493A patent/PH20849A/en unknown
- 1984-11-27 NZ NZ210357A patent/NZ210357A/en unknown
- 1984-11-27 ES ES538019A patent/ES8602011A1/es not_active Expired
- 1984-11-28 GB GB08430073A patent/GB2150566B/en not_active Expired
- 1984-11-28 CY CY1505A patent/CY1505A/xx unknown
- 1984-11-28 EP EP84308266A patent/EP0143658B1/en not_active Expired
- 1984-11-28 MA MA20503A patent/MA20279A1/fr unknown
- 1984-11-28 BR BR8406037A patent/BR8406037A/pt unknown
- 1984-11-28 CS CS849120A patent/CS248725B2/cs unknown
- 1984-11-28 HU HU844394A patent/HU192516B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-10-01 MY MYPI87002808A patent/MY102966A/en unknown
-
1989
- 1989-09-07 SG SG597/89A patent/SG59789G/en unknown
- 1989-11-16 HK HK920/89A patent/HK92089A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100867751B1 (ko) | 리팍시민의 다형체, 그의 제조방법, 및 그의의약품으로서의 용도 | |
KR100245938B1 (ko) | 트리아졸릴티오메틸티오 세팔로스포린 염산염, 그의 결정성 수화물 및 이들의 제조방법 | |
FI80274B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktivt kristallint monohydrat av cefalexinhydroklorid och ett alkanolsolvat som anvaends som utgaongsaemne i foerfarandet. | |
RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
EA020733B1 (ru) | Производные актагардина | |
ES2331733T3 (es) | Derivados de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a. | |
BG61489B2 (bg) | Хемихидрат на 4-(5,6,7,8-тетрахидроимидазо (1,5-а) пиридин-5-ил/-бензонитрил хидрохлорид | |
JP2723088B2 (ja) | セファロスポリン化合物の新規な結晶 | |
US3822256A (en) | Crystalline monohydrates of sodium and potassium cephalexin | |
US4607046A (en) | 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate and pharmaceutical compositions | |
CA1234799A (en) | Cephalosporin derivatives | |
JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
JP3012986B2 (ja) | セフェム化合物及びその製造法 | |
GB2052483A (en) | Crystalline cephalosporin salts | |
US4474780A (en) | Crystalline cephalosporin | |
JP3242975B2 (ja) | 消化管運動機能改善剤 | |
JP3702320B2 (ja) | 2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン誘導体 | |
JPH11504910A (ja) | カルバペネム類のエステル |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |