BG61489B2 - Хемихидрат на 4-(5,6,7,8-тетрахидроимидазо (1,5-а) пиридин-5-ил/-бензонитрил хидрохлорид - Google Patents
Хемихидрат на 4-(5,6,7,8-тетрахидроимидазо (1,5-а) пиридин-5-ил/-бензонитрил хидрохлорид Download PDFInfo
- Publication number
- BG61489B2 BG61489B2 BG096793A BG9679392A BG61489B2 BG 61489 B2 BG61489 B2 BG 61489B2 BG 096793 A BG096793 A BG 096793A BG 9679392 A BG9679392 A BG 9679392A BG 61489 B2 BG61489 B2 BG 61489B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- strong
- medium
- weak
- pyridin
- tetrahydroimidazo
- Prior art date
Links
- XDFORSMZCYHNBG-UHFFFAOYSA-N benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1=CC=CC=C1 XDFORSMZCYHNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 claims description 6
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- RBNOZCGLHXZRLF-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 RBNOZCGLHXZRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 17
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 abstract description 7
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- -1 p-cyanophenyl Chemical group 0.000 description 8
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 7
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 7
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NWQQYIRXKQLCTM-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylimidazol-2-yl)benzonitrile Chemical compound CN1C=CN=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 NWQQYIRXKQLCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYDYYNBALSEMHM-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1CCCN2C=NC=C21 FYDYYNBALSEMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSAXMONWKADCBE-UHFFFAOYSA-N Cl.N#Cc1ccccc1C1CCCc2cncn12 Chemical compound Cl.N#Cc1ccccc1C1CCCc2cncn12 PSAXMONWKADCBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Abstract
1. Изобретението се отнася до нова кристална форма на 4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо/1,5-а/пиридин-5-ил/-бензонитрилхидрохлорид, съдържаща кристализационна вода, с формулаи до метод за изготвянето й, като нова кристална форма има подобрена устойчивост при съхранение.6 претенции
Description
Изобретението се отнася до нова кристална форма, съдържаща кристализационна вода, на 4-/5,6,7,8,-тетрахидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил/бензонитрил хидрохлорид с формула 1а
и до метод за получаването й и до изготвянето на фармацевтични препарати, съдържащи тази кристална форма и до употребата й за лечение на хора или животни.
Химичното съединение с формула 1а е разкрито, например в ЕР 165 904 като “5-/рцианофинил/-5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5а] пиридин хидрохлорид” и поради свойствата си да инхибира ензима ароматоза е предложено за лечение на естроген зависими заболявания, по-специално на естроген зависим рак на гърдата при жени в менопауза.
В посочената заявка се описва също и получаването на съединението с формула 1а. В повечето случаи то се осъществява чрез разтваряне на свободна основа в малко количество ацетон, като се добавя етерен разтвор на HCL. Един пример също описва директното получаване на съединението с формула 1а чрез циклизация на 4- [4-хлоро-4/р-цианофенил/Н-бутил]-1 Н-имидазол, разтворен в хлороформ. При всички посочени случаи съединенията с формула 1а се получават в безводна форма като анхидрат.
Установено е, че кристалите на анхидрита с формула 1а могат да бъдат в две различни кристални модификации. Една от тези модификации, която по-долу ще наричаме ОС -анхидрат се характеризира със следните междуплоскостни разстояния на решетките /dстойности/ и относителни линейни интензитети на своята дебайграма.
| d-стойности [в Λ/10 10м/] | Интензитет |
| 9,5 | много силен |
| 6,8 | много слаб |
| 6,6 | много силен |
| 5,89 | среден |
| 5,10 | силен |
| 4,87 | среден |
| 4,75 | слаб |
| 4,61 | силен |
| 4,30 | много слаб |
| 4,19 | много силен |
| 4,01 | среден |
| 3,79 | среден |
| 3,61 | среден |
| 3,58 | среден |
| 3,47 | много силен |
| 3,37 | много силен |
| 3,30 | много силен |
| 3,23 | много слаб |
| 3,03 | много слаб |
Могат да бъдат направени следните бележки, отнасящи се до измервателния метод /те са валидни за всички дебайграми, дадени по-долу/.
За да се определят всички междуплоскостни разстояния /d-стойностите/, дифракционната схема е записана на филм. Записът е направен, като е използвана Гиниър камера /Енраф-Нониус FR 552/ и мед-К -радиация /дължина на вълната λ = 1,54060 А/. С цел да бъде направено калибриране, се използва дебайграма на кварц, записана върху същия филм. Относителните линейни интензитети се отчитат визуално.
Втората кристална модификация на анхидрита с формула 1а, наричана по-нататък β-анхидрат, се характеризира със следната дебайграма:
| d-стойности [в А/10 ,ом/] | Интензитет |
| 12,1 | много силен |
| 7,3 | слаб |
| 6,6 | много силен |
| 6,0 | много силен |
| 5,93 | много слаб |
| 5,83 | силен |
| 4,61 | силен |
| 4,53 | среден |
| 4,46 | силен |
| 4,31 | среден |
| 4,13 | силен |
| 4,03 | среден |
| 3,99 | слаб |
| 3,94 | среден |
| 3,66 | слаб |
| 3,51 | много силен |
| 3,48 | силен |
| 3,40 | силен |
| 3,34 | силен |
| 3,28 | среден |
| 3,21 | силен |
| 3,11 | срелсн |
| 3,01 | слаб |
| 2,97 | среден |
Кристалите на анхидрата с формула 1а и на двете модификации а- и β-анхидрати имат недостатъка, че са хигроскопични, което значи, 10 че те поглъщат променящи се количества вода във функция от влажността на околната среда. Те адсорбират вода, дори от относително сух въздух, например от въздух с относителна влажност 33 % или 44 % /виж таблици 1 и 2/:
Таблица 1
Адсорбция на вода от α-анхидрат с формула 1а при 44 % относителна влажност и Т° =
23°С /в климатична камера във функция от времето/
| Време /дни/ | Съдържание на вода /в %/* |
| 0 | 0,62 |
| 4 | 2,43 |
| 7 | 2,82 |
| 11 | 3,12 |
| 15 | 3,19 |
| 18 | 3,28 |
| 21 | 3,32 |
• - основно сухо вещество на анхидрита
Таблица 2
Адсорбция на вода от β-анхидрата от формула 1а при 33 % относителна влажност при Т 23°С /в климатична камера във функция от времето/
| Време | Съдържание на вода |
| /дни/ | /в %/* |
| 0 | 0,62 |
| 4 | 0,75 |
| 7 | 0,85 |
| 11 | 1,00 |
- основно сухо вещество на анхидрита
Тъй като кристалите на анхидрата от формула 1а са хигроскопични, тяхната устойчивост при съхранение е значително намалена. В резултат на това, много е трудно от тях да бъдат изготвени фармацевтични препарати, по-спе- 5 циално лекарствени форми за орално приложение, като таблетки.
Освен това съществуват поне две различни кристални модификации на анхидрата от формула 1а. Това усложнява производство- 10 то на фармацевтични препарати, по специално на твърди препарати, тъй като е необходимо да се отчита частичната или пълна конверсия, на едната модификация в другата или да се вземат мерки тя да се предотврати. Различ- 15 ните кристални модификации могат да имат различни свойства, например по отношение на тяхната раздробяемост, техните най-общи свойства, ползващи изготвянето на таблетки или тяхната разтворимост. Ако по невнимание е 20 използвана, вместо дадената кристална модификация “X”, друга кристална модификация “У”, която е получена от модификацията “X”; или се използва смес от “X” и “У”, тогава могат да възникнат сериозни проблеми при из- 25 готвянето на фармацевтични препарати.
Задачата на настоящото изобретение е да предостави нова кристална форма на 4-/
5,6,7,8-тетрахидроимидазо [1,5-а] пиридин-5 ил/бснзонитрил хидрохлорид, при която са избегнати недостатъците, споменати по-горе и която да се отличава с устойчивост, дори при няколкогодишно съхраняване на склад.
Открита е нова кристална форма на 4-/
5.6.7.8- тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин-5ил/-бензонитрил хидрохлорид, която не притежава недостатъците, присъщи на анхидрита с формула 1а, и е напълно стабилна при нормални условия на околната среда. Тази нова кристална форма е кристална форма на 4-/
5.6.7.8- тетрахидроимидазо[1,5-а]пиридин-5ил/бензонитрил хидрохлорид хемихидрат с формула I:
Открито е, че нито промяната на относителната влажност в порядък от 10 % до приблизително 75 %, нито подгряване в продължение на 8 дни до 35° или 50°С водят до забележима промяна в дебайграмата или във водното съдържание на хемихидрата от формула I /виж таблица 3/.
Таблица 3
Експерименти, свързани с абсорбция на вода и десорбция на вода от хемихидрита с формула I
| Условия | Времетраене /дни/ | Т /°C/ | Относителна влажност / % / | Съдържание на вода / % /‘ |
| климатична камера | 2 | 23 | 75 | 3,74 |
| климатична камера | 2 | 23 | 66 | 3,59 |
| климатична камера | 2 | 23 | 54 | 3,54 |
| климатична камера | 2 | 23 | 33 | 3,54 |
| климатична камера | 2 | 23 | 23 | 3,59 |
| климатична камера | 2 | 23 | 12 | 3,54 |
| отворен съд | 8 | 35 | /21 %/ | 3,54 |
| отворен съд | 8 | 50 | /10 %/ | 3,44 |
1/ основно сухо тегло на анхидрита, теоретична стойност за хсмихидрата;
2/ след установяване на равновесие;
3/ климатично регулиране, използващо съответстващи наситени водни разтвори.
Таблица 3 показва, че кристалите /според изобретението/ на хемихидрата с формула I имат неограничена стабилност при съхранение на склад. Това означава, че те могат да се съхраняват в големи количества за няколко години, без да претърпят промяна. Те няма да адсорбират вода, така че съдържанието на активна съставка остава постоянно по време на съхранение и няма да намалява, докато първоначалното тегло остава постоянно /какъвто е случаят при познатия анхидрит с формула 1а/. Това е особено важно по отношение на изключителната ефективност на съединението и следващата от това ниска дозировка, прилагана на хора, която е от порядъка на само един или няколко mg.
Кристалите на хемихидрата с формула I се характеризират със следните междуплоскостни разстояния /d-стойности/ и относителни линейни интензитети на тяхната дебайграма.
| d-стойности [в А/1010м/] | Интензитет |
| 13,4 | много силен |
| 9,5 | среден |
| 8,2 | слаб |
| 7,5 | силен |
| 6,7 | много слаб |
| 6,5 | много силен |
| 5,65 | много силен |
| 5,42 | силен |
| 5,34 | много силен |
| 5,15 | среден |
| 4,99 | среден |
| 4,84 | силен |
| 4,60 | силен |
| 4,51 | силен |
| 4,20 | силен |
| 4,09 | среден |
| 4,00 | силен |
| 3,83 | силен |
| 3,81 | среден |
| 3,76 | слаб |
| 3,74 | среден |
| 3,66 | среден |
| 3,62 | силен |
| 3,56 | среден |
| 3,51 | среден |
| 3,40 | много слаб |
| 3,35 | среден |
| 3,29 | много слаб |
| 3,25 | силен |
| 3,21 | слаб |
| 3,19 | слаб |
| 3,15 | среден |
| 3,13 | много слаб |
| 3,04 | силен |
| 3,01 | слаб |
Кристалите на хемихидрата от формула I се характеризират с елементен анализ, който е съгласно стойностите, пресметнати за молекулна формула C14H14N3HC1 1όΗ2Ο /MW : 268, 75/ ; С 62,37 %; Η 5,63 %; N 15,64 %; Cl 13,19 %.
Изобретението се отнася до кристали на хемихидрат с формула I в чиста форма.
Кристалите на хемихидрата с формула I са получени по известен начин чрез:
а/ реагиране на 4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо [1,5-а] пиридин-5-ил/бензонитрил с хлороводород в присъствието на вода; или б/ третиране с вода на формата 4-/5,6,
7.8- тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин-5-ил/бензонитрил хидрохлорид, който съдържа помалко вода, отколкото хемихидрата с формула I, който трябва да бъде изготвен или в/ отстраняване на вода от формата 4-/
5.6.7.8- тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин-5ил/бензонитрил хидрохлорид, който съдържа повече вода, отколкото хемихидрата с формула I, който трябва да бъде изготвен; или г/ чрез превръщане на сол на 4-/5,6,7,8тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин-5-ил/бензонитрил, различна от хидрохлорида в хидрохлорид хемихидрат с формула I в присъствие на вода.
Метод /а/: Преди реакцията, свободната основа 4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо [1,5а] пиридин-5-ил/бензонитрил, използвана като изходен материал, за предпочитане се разтваря в органичен разтворител, например етилметилкетон или ацетон.
За предпочитане, свободната основа се превръща в хидрохлорид с формула I, като се използва воден разтвор на хлороводород. Концентрацията на водния разтвор на хлороводорода не е критична, но с цел да се намалят загубите в добива се използва концентрирана солна киселина, по-специално 37 %-на солна киселина.
Температурата, при която протича реакцията, е примерно от 0 до 70°С, като най-изгоден е интервалът от 20 до 55°С. Реакцията се извършва по-специално при стайна температура.
Метод /б/: Третирането с вода, особено на твърди форми на 4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин-5-ил/бензонитрил хидрохлорид, който съдържа по-малко вода отколкото хемихидрата с формула I, съгласно изобретението, например третирането на споменатите а- и β-анхидрати с формула 1а, се извършва по обичаен начин, при действието поне на такова количество вода, каквото е необходимо за образуването на хемихидрата. Водата е, за предпочитане, в течно или газообразно състояние.
В случая на третиране с вода в течно състояние, формата на 4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин-5-ил/бензонитрил хидрохлорид, имаща по-ниско водно съдържание, е суспендирана или разтворена във вода или водноразтваряща смес и тогава кристалите на хемихидрата с формула I се изолират по обичаен начин. В случай на употреба на разтвор, хемихидратът с формула I трябва първо да кристализира по обичаен начин, например чрез концентриране на разтвора, т.е. чрез изпаряване на част от него; добавяне на разтворим с вода разтворител, в който хемихидратът с формула I е по-малко разтворим отколкото във вода, или чрез понижаване на температурата.
Най-предпочитаната форма на кристализация на хемихидрата с формула I започва и се ускорява чрез въвеждане на кристализационни ядра от хемихидрата с формула I.
В случая на третиране с вода в газообразно състояние, изходният материал се излага на въздействието на атмосфера, съдържаща водни пари, т.е. влажен въздух. Времето за експониране, необходимо за конверсията, намалява при увеличаването на относителната влажност. При стайна температура предпочитаната влажност е от 50 до 70 %.
Продуктът се изолира по обичаен начин, например чрез центрофугиране, филтрация или филтрация под налягане /филтрация с всмукване/. Продуктът е сух при 20 - 30°С, като вакуумно сушене при 20°С е за предпочитане.
Метод /в/: Предпочитаните форми на 4 /5,6,7,8-тстрахидроимидазо [1,5-а] пиридин-5ил/бензонитрил хидрохлорид са твърди или течни, например влажни кристали, водни суспензии, водни разтвори, суспензии или разтвори във водно разтварящи смеси.
Излишната вода се отстранява чрез сушене най-благоприятно при 20 - 30°С, за предпочитане във вакуум при 20°С.
В случая на разтвори на суспензии, кристалите на хемихидрата с формула I, за предпочитане, се изолират преди сушенето, например както е посочено в метод /в/, чрез кристализация и/или центрофугиране, филтрация или филтрация под налягане. Обаче разтворите или суспензиите могат също да бъдат концентрирани директно чрез изпаряване във вакуум, например при 20 - 30°С.
Метод /г/: Когато се използва сол, различна от хидрохлорида, за предпочитане е тя да бъде фармацевтично приемлива.
Метод /г/: е известен, например сол, различна от хидрохлорида, се разтваря във вода, съдържаща разтворител или разтваряща смес и излишък от хлоридни йони или поспециално се добавя хлороводород. За предпочитане, избраният разтворител е този, в който хидрохлоридът е по-малко разтворим отколкото солите като изходен материал.
Солта различна от хидрохлорида, която се използва за изходен материал, се изготвя, например чрез реагиране на свободната основа 4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин-5-ил/бензонитрил със съответстваща киселина.
Настоящото изобретение се отнася също и до фармацевтични препарати, които съдържат като активна съставка кристали на хемихидрата с формула I. Препарати за вътрешен, по-специално орален прием се предпочитат. Те съдържат само активната съставка заедно с един или няколко носители. Дозирането на активната съставка зависи от заболяването, възрастта, теглото и индивидуалното състояние на пациента, както и от предписанията. Фармацевтичните препарати съдържат приблизително от 0,1 до 40 % активна съставка. Лечебни форми, предписвани в единична доза, съдържат за предпочитане приблизително от 0,1 до 20 % активна съставка, а лечебни форми, които не са в единични дози, за предпочитане съдържат приблизително от 0,1 до 10 % активна съставка. Единични дозирани форми като дражета, таб6 летки или капсули, съдържат приблизително от 0,1 до 20 mg, за предпочитане от 1 до 4 mg активна съставка.
Фармацевтичните препарати съгласно настоящото изобретение се произвеждат по известен начин, например чрез стандартно смесване, гранулиране, конфекциониране, разтваряне или лиофилизация. Например, фармацевтична смес за орален прием може да бъде получена, като се комбинира активната съставка с един или повече твърди носители, по избор да се гранулира получената смес или да се преработи сместа или гранулатьт, като се прибавят допълнителни спомагателни материали, за да се образуват таблетките или тяхната сърцевина.
Подходящи носители са специално пълнители, като захар, лактоза, захароза, манит или сорбит, целулозни препарати или калциев фосфат, като калциев артофосфат; а също и свързващи вещества, такива като скорбяла, метилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза или поливинилпиролидон; или, по желание, дезинтегратори като вече посочените пълнители, карбоксиметилов пълнител, поливинилпиролидон с мрежеста структура, алгинова киселина или нейна сол като натриевата сол на алгиновата киселина.
Допълнителни спомагателни материали са потокорегулиращи реактиви и мазилни вещества, примерно силициева киселина, талк, стеаринова киселина или нейни соли, като магнезиев или калциев стеарат; или полиетиленгликол или негови производни.
Сърцевината на дражето може да има подходящ покривен слой, който може да бъде устойчив на стомашните сокове. Тук могат да бъдат използвани концентрирани захарни разтвори, съдържащи гуми арабика, талк, поливинилпиролидон, полиетиленгликол или титанов двуокис; или разтвори на глазура в подходящи органични разтворители или разтварящи смеси; или за изготвянето на покрития, устойчиви на стомашни сокове, могат да се използват също разтвори на подходящи целулозни препарати, такива като ацетилцелулозен фталит или хидроксипропилметилцелулозен фталит. Към покривния слой на таблетките и дражетата могат да бъдат прибавени оцветители или пигментатори с цел да бъдат разпознавани или с цел да се обозначат различни дози на активната съставка.
Фармацевтичната композиция за орален прием представлява сухи запълнени капсули, състоящи се от желатин, а също така и меки запечатани капсули, състоящи се от желатин и пластификатор, като глицерин или сорбит. Сухите капсули могат да съдържат активна съставка под формата на гранулат, например примесени с пълнители, такива като скорбяла, свързващи или плъзгащи вещества, като талк или магнезиев стеарат; и по избор стабилизатори. В меките капсули меката съставка е разтворена или суспендирана в подходящи течни спомагателни материали, такива като мазни масла, парафинови масла или течни полиетиленгликоли, а така също е възможно да се добавят и стабилизатори.
Подходящи за ректална употреба фармацевтични препарати са свещички, които представляват комбинация на активната съставка с основен материал. Подходящ основен материал за изготвянето на свещички са естествени или синтетични триглицериди, парафинови въглеводороди, полиетиленгликоли или високи алканоли.
Изобретението се отнася също до метод за лечение на заболявания при бозайници, включително хора, който представлява инхибиране на ензима ароматаза и подтискане синтеза на естрогена; примерно лечение на естроген зависими заболявания, по-специално на естроген зависими тумори, на естроген зависим рак на гърдите /тумори на гърдата/, или гинекомастия. Хемихидратът от настоящото изобретение може да бъде даван профилактично или лечебно. При топлокръвни животни с тегло приблизително 70 kg, се предписва дневна доза приблизително от 0,1 до 20 mg, за предпочитане приблизително от 1 до 4 mg от хемихидрата.
Следващите примери служат за илюстрация на настоящото изобретение, без да го ограничават.
Пример 1
4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а] пиридин-5-ил/бензонитрил хидрохлорид хемихидрат kg от 4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин-5-ил/бензонитрил се въвежда при 20 - 25°С в 200 1 ацетон, като се бърка. След като цялото количество се разтвори, се прибавя 1,56 1 вода и 1,8 kg активен въглен, които преди това са направени на суспензия с 6 1 ацетон. След разбъркване, което трае 45 min при Т = 20 - 25°С, замесеният материал се филтрира и остатъкът се измива със 138 1 ацетон. Приблизително 12,5 1 37 %-на хлорна киселина се въвежда в получения нитрат, като се разбърква при 20 - 25°С до достигане на pH 2,5 - 1,0. Получената суспензия се разбърква в продължение на 3 h при 20 - 25°С и се центрофугира. Остатъкът се промива с общо 801 ацетон. Главното съединение се добива под формата бял кристален прах чрез вакуумно сушене при температура 20°С.
Дебайграмата: междуплоскостни разстояния /интензитети/ е както по-горе.
IR /Nujol/: 3430 /силен/, 3375 /силен/, 2225 /силен/ cm1
Елементен анализ: C14H13N3HC1 16Н2О / MW : 268,75/
Изчислено: С 62,57 %; Н 5,63 %; N 15,64 %; С1 13,19 %
Установено: С 62,53 %; Н 5,57 %; N 15,66 %; С1 13,21 %
Определяне на водното съдържание /според Карл Фишер/: изчислено 3,35 %, намерено 3,43 %.
1/ Теоретичното количество вода, изчислено тук, основано на молекулното тегло на хемихидрата с формула I, не е в разногласие с теоретичното съдържание на хемихидрата с формула I, дадено в таблица 3, което се базира на сухото тегло (равно на молекулното тегло) на анхидрата. Свободната основа, използвана като изходен материал, се изготвя, както е описано в ЕР А 165 904, чрез затваряне на кръга на 5-/3-хлоропропил/-1/р-цианофенил-метил1 Н-имидазол с натриев третичен бутилат в тетрахидрофуран (виж пример 1 от ЕР А 165 904).
Пример 2
4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин-5-ил/бензонитрил хидрохлорид хемихидрат
5,3 kg от 4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин-5-ил/бензонитрил хидрохлорид /α-анхидрат/ се въвеждат в разбъркана смес от 1,5 1 вода и 4,2 1 ацетон. Сместа се подгрява и разбърква до 50 - 55°С, докато се получи светъл разтвор. Тогава разтворът се охлажда до 30°С и в него се въвеждат 5 g от 4-/
5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а] пиридин-5ил/бензонитрил хидрохлорид хемихидрат. Когато започне кристализацията, сместа се ох лажда до 0°С за 45 min. Измерен при температура от 0 - 5°С, 35 1 ацетон се прибавя за 1 h. След това суспензията се разбърква в продължение на 2 h при температура 0 - 5°С и се центрофугира. Кристалният остатък се промива с 8 1 ацетон. Написаното като заглавие съединение се добива чрез вакуумно центрофугиране при 20°С.
Дебайграмата: междуплоскостни разстояния /интензитети/ е както по-горе.
IR /Nujol/: 3430 /силен/, 3375 /силен/, 2225 /силен/
Елементен анализ: C,4H..NVHC1 ЙН.О /MW: 268,75/
Изчислено: С 62,57 %; Н 5,63 %; N 15,64 %; С1 13,19 %
Намерено: С 62,63 %; Н 5,58 %; N 15,67 %; С1 13,25 %
Определяне на водното съдържание /според Карл Фишер/: изчислено 3,35 %, намерено 3,46 %. α-анхидратът, използван като изходен материал, е изготвен, както е описано в ЕР А 165 904, чрез разтваряне на свободната основа в малко количество ацетон и неутрализирайки с етерен хлороводород /виж пример 1 от ЕР А 165 904/.
Пример 3
Произвеждат се 10 000 таблетки от по 100 mg, като всяка съдържа 2 mg активна съставка
Съставът включва в g: 4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин-5-ил/бензонитрил хидрохлорид хемихидрат 20,70, колоиден кварц 2,00, микрокристална целулоза 100,00, сушена при разпръскване лактоза 817,30, магнезиев стеарат 10,00, натриева карбоксиметилцелулоза 50,00.
Всички съставки на сърцевината на таблетката се смесват заедно. След като се получи хомогенна смес, от нея се пресова сърцевината на таблетката.
Пример 4
Произвеждат се 10 000 таблетки от по 100 mg, като всяка съдържа 1 mg активна съставка
Съставът включва в g: 4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин-5-ил/бензонитрил хидрохлорид хемихидрат 10,35, кристална лактоза 739,65, микрокристална целулоза 230,00, колоиден кварц 10,00, магнезиев стеарат 10,00.
Всички съставки на сърцевината на таб8
4S9 летката се смесват заедно. След като се получи хомогенна смес, от нея се пресоват сърцевините на таблетките.
Пример 5
Изготвяне на 10 000 таблетки, всяка съдържаща 1 mg активна съставка
Съставът включва в g: 4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин-5-ил/бензонитрил хидрохлорид хемихидрат 10,35, кристална лактоза 629,65, царевично нишесте 350,00, магнезиев стеарат 10,00.
Сухото вещество, смляната лактоза и част от нишестето се смесват. Тази смес се гранулира заедно с нишестена паста, изготвена с другото количество царевично нишесте и вода. Изсушава се и се смила. След като се прибавят и останалото нишесте и магнезиевият стеарат, хомогенната смес се пресова на таблетки, съдържащи посоченото количество активно вещество.
Пример 6
Изготвяне на 10 000 таблетки, всяка съдържаща 2 mg активна съставка
Съставът включва в g: 4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин-5-ил/бензонитрил хидрохлорид хемихидрат 20,70, кристална лактоза 619,30, царевично нишесте 350,00, магнезиев стеарат 10,00.
Сухото вещество, смляната лактоза и част от царевичното нишесте се смилат. Тази смес се гранулира с нишестена паста, приготвена с друго количество царевично нишесте и вода. Изсушава се и се смила. След като се прибавят царевичното нишесте и магнезиевият стеарат, хомогенната смес се пресова на таблетки, съдържащи посоченото количество активно вещество.
Пример 7
Изготвяне на 10 000 таблетки, всяка съдържаща 1 mg активна съставка
Съставът включва в g: 4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5-а] пиридин-5-ил бензонитрил хидрохлорид хемихидрат 10,35, аерогел на силициев двуокис 2,00, микрокристална целулоза 373,00, хидроксипропилметилцелулоза 20,00, смляна лактоза 539,65, магнезиев стеарат 5,00 и поливинил полипиралидон XL 50,00.
Лечебното вещество се смесва с част от лактозата и се пресява. Тази предварително приготвена смес се смесва с хидроксипропилметилцелулоза, част от микрокристалната це лулоза и оставащото количество лактоза. Тази смес се гранулира с вода, изсушава се и се смила. След прибавяне на оставащите съставки, хомогенизираната смес се пресова на таблетки, съдържащи посоченото количество активно вещество.
Пример 8
Изготвяне на 10 000 таблетки, всяка съдържаща 2 mg активна съставка
Съставът включва в g: 4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо [ 1,5 -а] пиридин-5-ил/бензонитрил хидрохлорид хемихидрат 20,70, колоиден силициев двуокис (аерогел на силициевия двуокис) 2,00, микрокристална целулоза 373,00, хидроксипропилметилцелулоза 20,00, смляна лактоза 529,30, магнезиев стеарат 5,00 и поливинил полипиралидон XL /с мрежеста структура/ 50,00.
Лечебното вещество се смесва с част от лактозата и се пресява. Тази предварително приготвена смес се смесва с хидроксилпропилметилцелулозата и останалата част от лактозата. Тази смес се гранулира с вода, изсушава се и се смила. След прибавянето на останалите съставки хомогенната смес се пресова на таблетки, съдържащи посоченото количество активно вещество.
Claims (6)
- Патентни претенции1. Кристален 4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо[1,5-а]пиридин-5-ил/бензонитрил хидрохлорид хемихидрат във веществено чиста форма.
- 2. Кристален 4-/5,6,7,8-тетрахидроимидазо [1,5-а] пиридин-5-ил/бензонитрил хидрохлорид хемихидрат съгласно претенция 1, дебайграмата на който /Гиниър камера, мед-К а2 радиация/ показва следните междуплоскостни разстояния /d-стойности/ и относителни линейни интензитети:
d-стойности [в А/10 '°т/] Интензитет 13,4 много силен 9,5 среден 8,2 слаб 7,5 силен 6,7 много слаб 6,5 много силен 5,65 много силен 5,42 силен 5,34 много силен 5,15 среден 4,99 среден 4,84 силен 4,60 силен 5 4,51 силен 4,20 силен 4,09 среден 4,00 силен 3,83 силен 10 3,81 среден 3,76 слаб 3,74 среден 3,66 среден 3,62 силен 15 3,56 среден 3,51 среден 3,40 много слаб 3,35 среден 3,29 много слаб 20 3,25 силен 3,21 слаб 3,19 слаб 3,15 среден 3,13 много слаб 25 3,04 силен 3,01 слаб - 3. Метод за инхибиране на ароматаза и подтискане синтеза на естрогена, състоящ се в лечение на нуждаещите се от това бозайници с потискащо синтеза на естрогена ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.
- 4. Метод за инхибиране на ароматазата и потискане синтеза на естрогена, състоящ се в лечение на нуждаещите се от това бозайници с потискащо синтеза на естрогена ефективно количество от съединението съгласно претенция 2.
- 5. Метод за лечение на болести, отнасящи се до инхибиране на ароматаза, състоящ се в лечение на нуждаещите се от това бозайници с ефективно за инхибирането на ароматазата количество от веществото, съгласно претенция 1.
- 6. Метод за лечение на болести, отнасящи се до инхибиране на ароматазата, състоящ се в лечение на нуждаещите се от това бозайници с ефективно за инхибирането на ароматазата количество от веществото, съгласно претенция 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH10090 | 1990-01-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG61489B2 true BG61489B2 (bg) | 1997-09-30 |
Family
ID=4179261
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG093623A BG60033B2 (bg) | 1990-01-12 | 1991-01-14 | Метод за получаване на 4-(5,6,7,8-тетрахидроимидазо /1,5-а)пиридин-5-ил)бензонитрил-хидрохлорид в кристална полухидратна форма |
| BG096793A BG61489B2 (bg) | 1990-01-12 | 1992-08-18 | Хемихидрат на 4-(5,6,7,8-тетрахидроимидазо (1,5-а) пиридин-5-ил/-бензонитрил хидрохлорид |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG093623A BG60033B2 (bg) | 1990-01-12 | 1991-01-14 | Метод за получаване на 4-(5,6,7,8-тетрахидроимидазо /1,5-а)пиридин-5-ил)бензонитрил-хидрохлорид в кристална полухидратна форма |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5098911A (bg) |
| EP (1) | EP0437415B1 (bg) |
| JP (1) | JP2694186B2 (bg) |
| KR (1) | KR100191360B1 (bg) |
| CN (1) | CN1037966C (bg) |
| AT (1) | ATE125809T1 (bg) |
| AU (1) | AU638085B2 (bg) |
| BG (2) | BG60033B2 (bg) |
| CA (1) | CA2033937C (bg) |
| CZ (1) | CZ279823B6 (bg) |
| DE (1) | DE59106101D1 (bg) |
| DK (1) | DK0437415T3 (bg) |
| DZ (1) | DZ1482A1 (bg) |
| ES (1) | ES2075399T3 (bg) |
| FI (1) | FI94528C (bg) |
| GR (1) | GR3017027T3 (bg) |
| HK (1) | HK1000663A1 (bg) |
| HU (1) | HU216192B (bg) |
| ID (1) | ID964B (bg) |
| IE (1) | IE67512B1 (bg) |
| IL (1) | IL96879A (bg) |
| MA (1) | MA22040A1 (bg) |
| MT (1) | MTP1076B (bg) |
| NO (1) | NO175747C (bg) |
| NZ (1) | NZ236735A (bg) |
| PH (1) | PH27601A (bg) |
| PL (3) | PL166157B1 (bg) |
| PT (1) | PT96447B (bg) |
| RO (1) | RO107408B1 (bg) |
| RU (2) | RU2021271C1 (bg) |
| SA (1) | SA93140021B1 (bg) |
| TN (1) | TNSN91001A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA91229B (bg) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW208013B (bg) * | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd | |
| EP0457716A1 (de) * | 1990-04-20 | 1991-11-21 | Ciba-Geigy Ag | Naphthalinderivate |
| TW224461B (bg) * | 1990-09-18 | 1994-06-01 | Ciba Geigy Ag | |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| JP2914324B2 (ja) * | 1995-10-23 | 1999-06-28 | 味の素株式会社 | ピペリジン誘導体の結晶並びにその製造中間体及び製造方法 |
| CN103189053A (zh) | 2010-09-01 | 2013-07-03 | 艾尼纳制药公司 | 用于体重控制的5-ht2c激动剂的调节释放剂型 |
| MX2013002418A (es) | 2010-09-01 | 2013-08-01 | Arena Pharm Inc | Administracion de lorcaserina a individuos con daño renal. |
| UA114803C2 (uk) * | 2012-01-17 | 2017-08-10 | Новартіс Аг | ФОРМИ І СОЛІ ДИГІДРОПІРОЛ[1,2-c]ІМІДАЗОЛІЛЬНОГО ІНГІБІТОРА АЛЬДОСТЕРОНСИНТАЗИ АБО АРОМАТАЗИ |
| CN114853755A (zh) | 2016-10-27 | 2022-08-05 | 达米安制药股份公司 | 醛固酮合酶抑制剂 |
| WO2018078049A1 (en) | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Damian Pharma Ag | Aldosterone synthase inhibitor |
| WO2019211394A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Damian Pharma Ag | R-fadrozole for use in the treatment of aldostonerism |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4617307A (en) * | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
| US4588732A (en) * | 1982-12-21 | 1986-05-13 | Ciba-Geigy Corporation | Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors |
-
1990
- 1990-12-14 MT MT1076A patent/MTP1076B/xx unknown
-
1991
- 1991-01-02 PH PH41805A patent/PH27601A/en unknown
- 1991-01-02 US US07/636,816 patent/US5098911A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-03 DK DK91810003.3T patent/DK0437415T3/da active
- 1991-01-03 DE DE59106101T patent/DE59106101D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-03 AT AT91810003T patent/ATE125809T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-03 ES ES91810003T patent/ES2075399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-03 EP EP91810003A patent/EP0437415B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-04 IL IL9687991A patent/IL96879A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-07 MA MA22312A patent/MA22040A1/fr unknown
- 1991-01-09 DZ DZ910008A patent/DZ1482A1/fr active
- 1991-01-09 FI FI910126A patent/FI94528C/fi active
- 1991-01-10 CA CA002033937A patent/CA2033937C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-10 PL PL91288653A patent/PL166157B1/pl unknown
- 1991-01-10 KR KR1019910000244A patent/KR100191360B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-10 PL PL91304084A patent/PL167164B1/pl unknown
- 1991-01-10 PT PT96447A patent/PT96447B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-10 NZ NZ236735A patent/NZ236735A/xx unknown
- 1991-01-10 AU AU69280/91A patent/AU638085B2/en not_active Expired
- 1991-01-10 PL PL91304087A patent/PL166500B1/pl unknown
- 1991-01-10 RO RO146713A patent/RO107408B1/ro unknown
- 1991-01-11 NO NO910137A patent/NO175747C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 CN CN91101118A patent/CN1037966C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-11 TN TNTNSN91001A patent/TNSN91001A1/fr unknown
- 1991-01-11 ZA ZA91229A patent/ZA91229B/xx unknown
- 1991-01-11 RU SU914894233A patent/RU2021271C1/ru active
- 1991-01-11 IE IE10391A patent/IE67512B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 JP JP3065711A patent/JP2694186B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-11 CZ CS9155A patent/CZ279823B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 HU HU4/91A patent/HU216192B/hu unknown
- 1991-01-14 BG BG093623A patent/BG60033B2/bg unknown
-
1992
- 1992-01-30 ID IDP190792A patent/ID964B/id unknown
- 1992-04-07 RU SU925011257A patent/RU2088584C1/ru active
- 1992-08-18 BG BG096793A patent/BG61489B2/bg unknown
-
1993
- 1993-06-29 SA SA93140021A patent/SA93140021B1/ar unknown
-
1995
- 1995-08-03 GR GR950401945T patent/GR3017027T3/el unknown
-
1997
- 1997-11-24 HK HK97102235A patent/HK1000663A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5199576B2 (ja) | リファキシミンの多形体、それらの製造方法および医薬製剤におけるそれらの使用 | |
| EA000364B1 (ru) | Производные гуанина | |
| CZ20022875A3 (cs) | Nová krystalická forma kyseliny N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3H-pyrrolo2.3-d]-pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-glutamové a způsob její přípravy | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| US6534505B2 (en) | Therapeutic polymorphs of a GABA-A alpha-5 inverse agonist and pamoate formulations of the same | |
| EP3502103B1 (en) | Crystal form, salt type of substituted 2-hydro-pyrazole derivative and preparation method therefor | |
| HRP20000669A2 (en) | Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound | |
| CN101284838B (zh) | 含噻吩并吡啶的哌嗪类衍生物、其制备方法和用途 | |
| WO2012011840A1 (ru) | Циклические ν,ν'-диарилтиомочевины и ν,ν'-диарилмочевины - антагонисты андрогеновых рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения | |
| BG61489B2 (bg) | Хемихидрат на 4-(5,6,7,8-тетрахидроимидазо (1,5-а) пиридин-5-ил/-бензонитрил хидрохлорид | |
| CN101691372B (zh) | 枸橼酸爱地那非晶型c及其制备方法和用途 | |
| HU186473B (en) | Process for preparing 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid-sesquihydrate | |
| KR20140111044A (ko) | 구연산아일데나필 결정 형태 o 및 그의 제조방법과 용도 | |
| CN114163453A (zh) | 一种洛普替尼晶型及其制备方法 | |
| FI80274C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktivt kristallint monohydrat av cefalexinhydroklorid och ett alkanolsolvat som anvaends som utgaongsaemne i foerfarandet. | |
| RU2178789C2 (ru) | Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе | |
| CZ20003716A3 (cs) | Forma VI 5,6-dichlor-2-(isopropylamino)-l-betaL-ribofuranosyl-lH-benzimidazolu | |
| MXPA97009873A (en) | New crystaline form of acid 7 ([1alfa, 5alfa6alfa] -6-amino-3-azabiciclo [3.1.0] hex-3-il) -6-fluor-1- (2,4-difluorofenil) 1,4-dihydro -4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxilico anihdro, salt of acidomethane-sulfonico, compositions that contains it |