PL166157B1 - pirydynylo-5/-benzonitrylu w krystalicznej postaci pólwodzianu PL PL - Google Patents
pirydynylo-5/-benzonitrylu w krystalicznej postaci pólwodzianu PL PLInfo
- Publication number
- PL166157B1 PL166157B1 PL91288653A PL28865391A PL166157B1 PL 166157 B1 PL166157 B1 PL 166157B1 PL 91288653 A PL91288653 A PL 91288653A PL 28865391 A PL28865391 A PL 28865391A PL 166157 B1 PL166157 B1 PL 166157B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- strong
- average
- weak
- formula
- tetrahydroimidazo
- Prior art date
Links
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 claims abstract 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- -1 pyridinyl-5H-benzene nitrile Chemical compound 0.000 abstract description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- IEPNOWVPPXEAHF-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-chloropropyl)imidazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound ClCCCC1=CN=CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1 IEPNOWVPPXEAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KIEOKOFEPABQKJ-UHFFFAOYSA-N sodium dichromate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KIEOKOFEPABQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowego chlorowodorku 4-/5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-alpirydynylo-5/-benz onitrylu w krystalicznej postaci pólwodzianu, o wzorze 1, która wykazuje podane nizej w zestawieniu odleglosci sieciowe /wartosci-d/ o wzgledne intensywnosci linii /in - tensywnosc/ w rentgenogramie proszkowym /kamera Guiniera, promieniowanie-miedz-K a 1 /: Wartosci-d Å / 1 0 - 1 nm/ Intensywnosc Wartosci-d Å / 1 0 - 1 nm/ Intensywnosc 13,4 bardzo silna 3,81 srednia 9,5 srednia 3,76 slaba 8,2 slaba 3,74 srednia 7,5 silna 3,66 srednia 6,7 bardzo slaba 3,62 silna 6,5 bardzo silna 3,56 srednia 5,65 bardzo silna 3,51 srednia 5,42 silna 3,40 bardzo slaba 5,34 bardzo silna 3.35 srednia 5,15 srednia 3,29 bardzo slaba 4,99 srednia 3,25 silna 4,84 silna 3,21 slaba 4,60 silna 3,19 slaba 4,51 silna 3,15 srednia 4,20 silna 3,13 bardzo slaba 4,09 srednia 3,04 silna 4,00 silna 3,01 slaba 3,83 silna Wzór 1 znam ienny tym, ze / a / 4-/5,6,7,8-tetrahydroimida- zo[1,5-a) pirydynylo-5/-benzorn itr yl, który jest rozpuszczo- ny w rozpuszczalniku organicznym, poddaje sie reakcji w temperaturze 0-70°C z chlorowodorem w obecnosci wody. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej postaci krystalicznej. chlorowodorku 7-/5,e,r,8-tetrahydroimίdazo[1,5-a]pirydynylo-5/-benzonitrżlu,zawidrającdj krystalizscżnąwoZę,a mianowicie odpowiedniego półwodzianu o wzorze 1 takiego jak omówiony niżej.
Związek w postaci bezwodnej o wzorze la ujawniono, np. w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 165907 jako chlorowodorek 5-/p-cżjanofenżlo/-5,e,r,8-tetrahżZroimidazo[1,5-a]pirżdżnż i ze względu na jego właściwości hamujące enzym - aromatazę proponowano go m.in. do leczenia chorób zależnych od estrogenu, zwłaszcza leczenia raka sutka zależnego od estrogenu, u kobiet po okresie przekwitania.
We wspomnianym zgłoszeniu patentowym opisuje się też wytwarzanie związku o wzorze 1a. Następuje ono w większości przypadków drogą rozpuszczenia wolnej zasady w niewielkiej ilości acetonu i dodania eterowego roztworu-HCl. W jednym przykładzie opisuje się również wytwarzanie związku o wzorze 1 a bezpośrednio na drodze cyklizacji 4[4-chloro-4-/p-cyjanofenylo/-n-butylo]-1Himidazolu rozpuszczonego w chloroformie. We wszystkich przypadkach przy tym otrzymuje się związek o wzorze law postaci bezwodnej, jako produkt bezwodny.
Stwierdzono obecnie, że kryształy bezwodnego produktu o wzorze 1a mogą występować w co najmniej dwóch różnych odmianach krystalicznych. Jedna z nich, zwana następnie produktem bezwodnym-α, charakteryzuje się podanymi niżej w zestawieniu odległościami sieciowymi /wartości-d/ i względnymi intensywnościami linii /intensywności/ swego rentgenogramu proszkowego:
| Wartości-d w A/10'1 nm/ | Intensywność | Wartości-d w A /10’1 nm/ | Intensywność |
| 9,5 | bardzo silna | 4,01 | średnia |
| 6.8 | bardzo słaba | 3,79 | średnia |
| 6,6 | bardzo silna | 3,61 | średnia |
| 5,89 | średnia | 3,58 | średnia |
| 5,10 | silna | 3,47 | bardzo silna |
| 4,87 | średnia | 3,37 | bardzo słaba |
| 4,75 | słaba | 3,30 | bardzo silna |
| 4,61 | silna | 3,23 | bardzo słaba |
| 4,30 4,19 | bardzo słaba bardzo silna | 3,03 | bardzo słaba |
O metodyce pomiarów należy powiedzieć, co następuje /dane /e obowiązoją tak sąmo dla wszystkich niżej dodpnych rentgenogramów prószOówych/: w celu oznaczenia odległości sieciowych = odległości płaszczyzn sieciowych /wartości-d/ rejestruje się obraz dyfrakcyjny na filmie. Zdjęcie to następuje w transmisji za pomocą kamery Guiniera /Enapf-Noniae FR 552/ i promieniowania miedź-Kai /długość fali λ= 1,54060 A/. Jako wzorzec wykorzystuje się rentgenogram kwarcu, zdjęty na takim samym filmie. Względne intensywności linii ocenia się drogą oszacowania wzrokowego.
Druga odmiana krystaliczna bezwodnego związku o wzorze 1a, zwana następnie produktem bezwodnym-P, charakteryzuje się omówionym niżej w zestawieniu rentgenogramem proszkowym:
| Wartości-d w A/10’* nm | Intensywność | Wartości-d w A/10’1 nm | Intensywność |
| 12,1 | bardzo silna | 3,99 | słaba |
| 7,3 | słaba | 3,94 | średnia |
| 6,6 | bardzo silna | 3,66 | słaba |
| 6,0 | bardzo silna | 3,51 | bardzo silna |
| 5,93 | bardzo słaba | 3,48 | silna |
| 5,83 | silna | 3,40 | silna |
| 4,61 | silna | 3,34 | silna |
| 4,53 | średnia | 3,28 | średnia |
| 4,46 | silna | 3,21 | silna |
| 4,31 | średnia | 3,11 | średnia |
| 4,13 | silna | 3,01 | słaba |
| 4,03 | średnia | 2,97 | średnia |
166 157
Kryształy bezwodnego związku o wzorze 1a, zarówno produktu bezwodnego-α jak i bezwodnego-β, wykazują tę wadę, że są higroskopijne, tzn. w zależności od wilgotności otoczenia pochłaniają zmienne ilości wody. Również z dość suchego powietrza, nawet o wilgotności względnej 33% lub 44% zostaje adsorbowana woda /porównaj tabele 1 i 21.
Tabela 1
Pochłanianie wody przez produkt bezwodny-α o wzorze 1a przy 44% wilgotności względnej w temperaturze 23°C /w szkle klimatyzacyjnym/ w zależności od czasu
| Czas /dni/ | Zawartość wody [w %]*/ |
| 0 | 0,62 |
| 4 | 2,43 |
| 7 | 2,82 |
| 11 | 3,12 |
| 15 | 3,19 |
| 18 | 3,28 |
| 21 | 3,32 |
Tl---Odniesienie: ciężar substancji suchej produktu bezwodnego.
Tabela 2
Pochłanianie wody przez produkt bezwodny-α o wzorze 1a przy 33% wilgotności względnej w temperaturze 23°C /w szkle klimatyzacyjnym/ w zależności od czasu
| Czas | Zawartość wody |
| /dni/ | [w %]* |
| 9 0 | 0,62 |
| 4 | 0,75 |
| 7 | 0,85 |
| 11 | 1,00 |
*/
Odniesienie: ciężar substancji suchej produktu bezwodnego.
Ze względu na fakt, iż kryształy tego bezwodnego produktu o wzorze 1a są higroskopijne, jest jego stabilność przechowalnicza w znacznej mierze uszczuplona. W następstwie jego przetwarzanie na preparaty farmaceutyczne, zwłaszcza na postacie aplikacyjne do podawania doustnego, takie jak tabletki, staje się utrudnione.
Nadto istnieją co najmniej dwie różne odmiany krystaliczne bezwodnego produktu o wzorze la. Komplikuje to wytwarzanie preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza preparatów stałych, gdyż stale trzeba się liczyć z częściowym lub całkowitym przekształceniem jednej odmiany w drugą bądź należy podejmować kroki, by zapobiec takiemu przekształceniu. Różne odmiany krystaliczne mogą wykazywać różnorodne właściwości, np. pod względem ich zdolności do mikronizacji, ich ogólnych właściwości tabletkowania łub ich rozpuszczalności. Jeśli omyłkowo zamiast przewidzianej odmiany krystalicznej X stosuje się drugą odmianę krystaliczną Y, która utworzyła się z X albo mieszaninę X i Y, to mogą przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych wystąpić poważne problemy.
Celem wynalazku jest zatem opracowanie sposobu wytwarzania nowej postaci krystalicznej chlorowodorku 4-/5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pirydynylo-5/-benzonitrylu, która nie wykazywałaby omówionych wyżej wad, a zwłaszcza byłaby stabilna również w przypadku wieloletniego przechowywania.
166 157
Znaleziono obecnie nową postać krystaliczną chlorowodorku 4-/5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pirydynylo-5/-benzonitrylu, która nieoczekiwanie nie wykazuje wad tkwiących w bezwodnym produkcie o wzorze 1a i przy normalnych warunkach otoczenia jest całkowicie stabilna w przechowywaniu. Chodzi tu o krystaliczną postać półwodzianu chlorowodorku 4-/5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pirydynylo-5/-benzonitrylu o wzorze 1.
Stwierdzono, że nieoczekiwanie ani zmiana wilgotności względnej w zakresie od około 10% do około 75% ani 8-dniowe ogrzewanie do temperatury 35°C bądź 50°C nie zmienia zauważalnie rentgenogramu proszkowego czy też zawartości wody w kryształach półwodzianu o wzorze 1 /porównaj tabelę 3/.
Tabela 3
Próby adsorpcji i desorpcji wody z półwodzianem o wzorze 1
| Warunki | Czas trwania /dni/ | Temperatura /°C/ | Wilgotność względna /%/ | Zawartość wody / %/^z |
| Szkło klimatyzacyjne | 2/ | 23 | 75 /NaCl/3/ | 3,74 |
| Szkło klimatyzacyjne | 2/ | 23 | 66 /Na2CrO4/3/ | 3,59 |
| Szkło klimatyzacyjne | U | 23 | 54 /Na2Cr2O7/3/ | 3,54 |
| Szkło klimatyzacyjne | V | 23 | ZMgCl2/3/ | 3,54 |
| Szkło klimatyzacyjne | 2 | 23 | 23 /CH3COOK/3/ | 3,59 |
| Szkło klimatyzacyjne | 2/ | 23 | 12 /LiCl/3/ | 3,54 |
| Otwarte naczynie | 8 | 35 | /=21%/ | 3,54 |
| Otwarte naczynie | 8 | 50 | /=10%/ | 3,44 |
Legenda tabeli 3:
Odniesienie: ciężar substancji suchej produktu bezwodnego; teoretyczna wartość dla półwodzianu o wzorze 1 : 3,47% 27 Po ustawieniu równowagi 3/ Ustawienie klimatyzacji nad odpowiednimi nasyconymi roztworami wodnymi.
Z tabeli 3 wynika, że wytworzone sposobem według wynalazku kryształy półwodzianu o wzorze 1 są nieorganicznie stabilne w przechowywaniu. Oznacza to, że one jako towary masowe /luzem lub partiami/ mogą być składowane latami, nie ulegając zmianom. W szczególności nie wchłaniają one już wody, tak więc zawartość substancji czynnej podczas składowania pozostaje stała i nie - jak w przypadku znanego produktu bezwodnego - zmniejsza się stale przy jednakowej odważce. Ma to zwłaszcza znaczenie z powodu nadzwyczaj wysokiej czynności związku i z nią związanego niskiego dawkowania u ludzi, mieszczącego się w zakresie zaledwie jednej lub kilku miligramów /patrz niżej/.
Kryształy półwodzianu o wzorze 1 charakteryzują się podanymi niżej w zestawieniu odległościami sieciowymi /wartości-d/ i względnymi intensywnościami linii /intensywność/ swego rentgenogramu proszkowego:
| Wartości-d w A /10_1nm/ | Intensywność | Wartości-d w A /10_1nm/ | Intensywność |
| 1 | 2 | 1 | 2 |
| 13,4 | bardzo silna | 5,34 | bardzo silna |
| 9,5 | średnia | 5,15 | średnia |
| 8,2 | słaba | 4,99 | średnia |
| 7,5 | silna | 4,84 | silna |
| 6,7 | bardzo słaba | 4,60 | silna |
| 6,5 | bardzo silna | 4,51 | silna |
| 5,65 | bardzo silna | 4,20 | silna |
| 5,42 | silna | 4,09 | średnia |
166 157
c.d. .tabeli.
| 1 | 2 | 1 | 2 |
| 4,00 | silna | 3,35 | średnia |
| 3,83 | silna | 3,29 | bardzo słaba |
| 3,81 | średnia | 3,25 | silna |
| 3,76 | słaba | 3,21 | słaba |
| 3,74 | średnia | 3,19 | słaba |
| 3,66 | średnia | 3,15 | średnia |
| 3,62 | silna | 3,13 | bardzo słaba |
| 3,56 | średnia | 3,04 | silna |
| 3,51 3,40 | średnia bardzo słaba | 3,01 | słaba |
Kryształy półwodzianu o wzorze 1 są nadto charakteryzowane przez ich analizę elementarną, która zgadza się z wartościami obliczonymi dla sumarycznego wzoru C14H13N 3 · HCl · 1/2H2O /masa cząsteczkowa: 2687/5/:
C 62,57%; H5,63%; N15,64%; Cl 13,19%
Korzystnie sposobem według wynalazku wytwarza się kryształy półwodzianu o wzorze 1 w zasadniczo czystej postaci.
Sposób wytwarzania nowych kryształów półwodzianu o wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że 4-55,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a]pirydynylo-55-benzonitryl, który jest rozpuszczony w rozpuszczalniku organicznym, poddaje się reakcji w temperaturze 0-70°C z chlorowodorkiem w obecności wody.
W sposobie tym jako substrat stosowaną wolną zasadę 4-55,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a]pirydynylo-5/-benzonitrylu rozpuszcza się przed reakcją w rozpuszczalniku organicznym, np. metyloetyloketonie lub zwłaszcza acetonie.
Tę wolną zasadę za pomocą wodnego roztworu chlorowodorku przeprowadza się w półwodzian chlorowodorku o wzorze 1. Stężenie wolnego roztworu chlorowodorku nie stanowi ograniczenia. Aby jednak otrzymać możliwie niskie straty wydajności, korzystnejest stosowanie stężonego.kwasu solnego, zwłaszcza 37% kwasu solnego.
Reakcję tę prowadzi się w temperaturze 0-70°C, korzystnie w temperaturze 20-55°C, a przede wszystkim w temperaturze pokojowej.
Za pomocą tego półwodzianowego związku można wytwarzać nowe preparaty farmaceutyczne, które jako substancję czynną zawierają kryształy półwodzianu o wzorze 1, np. parametry do podawania dojelitowego, zwłaszcza doustnego. Parametry te zawierają samą substancję czynną albo korzystnie wraz z jednym lub wieloma nośnikami dopuszczalnymi farmakologicznie. Dawkowanie tej substancji czynnej zależy od leczonej choroby oraz od gatunku, wieku, wagi i indywidualnego stanu, a także od sposobu aplikowania.
Preparaty farmaceutyczne zawierają około 0,1-40% substancji czynnej, przy czym jednorazowo dawkowane postacie aplikacyjne wykazują korzystnie około 0,1 -20% substancji czynnej, nie-jednorazowo dawkowane postacie aplikacyjne zaś około 0,1-10% substancji czynnej. Postacie dawek jednostkowych, takie jak drażetki, tabletki lub kapsułki, zawierają około 0,1 -20 mg, korzystnie około 1-4 mg substancji czynnej.
Nowe preparaty farmaceutyczne sporządza się w znany sposób, np. za pomocą konwencjonalnych metod mieszania, granulowania, drażetkowania, rozpuszczania lub liofilizacji. I tak preparaty farmaceutyczne do stosowania doustnego można otrzymać w ten sposób, że substancję czynną miesza się z jednym lub wieloma nośnikami, otrzymaną mieszaninę ewentualnie granuluje się, i mieszaninę tę lub granulat, w razie potrzeby, ewentualnie dodając dodatkowe substancje pomocnicze przetwarza się do postaci tabletek lub rdzeni, drażetek.
Odpowiednimi nośnikami są zwłaszcza napełniacze, takie jak cukry, np. laktoza, sacharoza, mannit lub sorbit, preparaty celulozowe i/lub fosforany wapniowe, np. fosforan trójwapniowy lub wodorofosforan wapniowy, nadto środki wiążące, takie jak skrobia, np. skrobia kukurydzia166 157 na, pszeniczna, ryżowa lub ziemniaczana, metyloceluloza, hydaóOsypaopylówetylocelulóza, sól sodowa Oarbóksymetylócelulozy i/lub poliwinylópirólidon, i/lub, w razie potrzeby, środki kruszące, takie jak omówione skrobie, nadto OprboksywetylosOróbip, ueieciówany doliwinylopirolidón, kwas alginowy lub jego sól, np. alginian sodowy.
Dodatkowymi środkami pomocniczymi są przede wszystkim środki regulujące płynność i środki poślizgowe, np. kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezowy lub wapniowy, i/lub glikol polietylenowy bądź jego pochodne.
Rdzenie drażetek można zaopatrywać w odpowiednie, ewentualnie na sok żołądkowy odporne powłoki, przy czym m.in. stosuje się stężone roztwory cukrów, zawierające ewentualnie gumę arabską, talk, poliwinylodirolidon, glikol polietylenowy i/lub dwutlenek tytanu, roztwory lakiernicze w odpowiednich rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalnikowych, albo w celu wytwarzania powłok odpornych na sok żołądkowy stosuje się roztwory odpowiednich preparatów celulozowych, ta^^ak octanoftalan celulozy lub ftalan hydróksydaopylówetylocelulozy. Do tabletek lub powłok drażetek można domieszać barwniki lub pigmenty, np. w celu identyfikacji lub oznakowania różnych dawek substancji czynnej.
Doustnie podawanymi preparatami farmaceutycznymi są też kapsułki nasadkowe z żelatyny oraz miękkie, zamknięte kapsułki z żelatyny i zwiękczpcza, takiego jak gliceryna lub sorbit. Kapsułki nasadkowe mogą substancję czynną zawierać w postaci granulatów, np. w mieszaninie z napełniatzawi, takimi jak skrobia kukurydziana, środkami wiążącymi i/lub środkami poślizgowymi, takimi jak talk lub stearynian magnezu, i ewentualnie ze stabilizatorami. W kapsułkach miękkich substancja czynna jest korzystnie przeprowadzana w zawiesinę lub rozpuszczana w odpowiednich ciekłych substancjach pomocniczych, tpkichSαk tłuszczowe oleje, olej parafinowy lub ciekły glikol polietylenowy, przy czym można dodawać również stabilizatory.
Jako doodbytniczo podawane preparaty farmaceutyczne wchodzą w rachubę, np. czopki, które składają się z kombinacji substancji czynnej z podstawową masą czopkową. Jako podstawowe masy czopkowe nadają się np. naturalne lub syntetyczne trójglicerydy, węglowodory parafinowe, glikole polietylenowe lub wyższe alkanole.
Nowe preparaty stosuje się do leczenia chorób u ssaków włącznie z ludźmi, reagujących na zahamowanie aktywności enzymu - aromatazy bądź reagujących na stłumienie syntezy estrogenu, np. do leczenia chorób zależnych od estrogenu, zwłaszcza nowotworów zależnych od estrogenu, np. raka sutka zależnego od estrogenu bądź ginekowaetii. Można przy tym nowy dółwódzian, wytworzony sposobem według wynalazku, podawać profilaktycznie lub terapeutycznie. W przypadku stałocieplnych o wadze ciała około 70 kg aplikuje się dobową dawkę około 0,1-20 mg, korzystnie około 1-4 mg, nowego pó^odzianu wytworzonego sposobem według wynalazku.
Podany niżej przykład bliżej objaśnia wynalazek, nie ograniczając jego zakresu. W przykładzie temperaturę podano w stopniach Celsjusza.
Przykład. Półwodzian chlorowodorku 4-/5,6,7,8-tetrahydaóiwieazo[1.5-p]dirydynylo-5/-benzonitrylu.
Do mieszanej szarży 200 litrów acetonu wprowadza się w temperaturze 20-25°C 33 kg 4-/5,6,7,8-tetrahydroimidazo[3,5-p]piaydynylo-5/-benzónitrylu. Zaraz po rozpuszczeniu całości dodaje się 1,56 litra wody oraz zawiesinę 1,8 kg węgla aktywnego w 6 litrach acetonu. Po 45-minutowym mieszaniu w temperaturze 20-25°C szarżę sączy się, a pozostałość przemywa się za pomocą 138 litrów acetonu. Do połączonych przesączów mieszając wprowadza się w temperaturze 20-25°C około 12,5 litra 37% kwasu solnego, aż osiągnie się odczyn o wartości pH=2,5-1,0. Tak otrzymaną zawiesinę nadal miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 20-25°C, odwirowuje i pozostałość przemywa się porcjami łącznie 80 litrów acetonu. Po suszeniu pod próżnią w temperaturze 20°C otrzymuje się związek tytułowy w postaci białego, krystalicznego proszku; rentgenogram proszkowy: odległości sieciowe/ intensywności jak podane niżej:
widmo w podczerwieni /nujól/: 3430 /silne/, 3375 /silne/, 2225 /silne/cw’l; analiza elementarna: C14H13N a · HCS · 1 /2H2O/masa cząteeczkowa a 268/75/; obliczono: C 62,57% H 5,63% N 15,64% Cl 13,19% znaleziono: C 62,53% H 5,57% N 15,66% Cl 13,21% s
166 157 oznaczenie wody /według Karl-Fischera/: obliczono: 3,35%’ znaleziono: 3,43%.
'/Obliczona tu teoretyczna zawartość wody /bazująca na masie cząsteczkowej półwodzianu o wzorze 1/ nie jest sprzeczna z teoretyczną zawartością wody w półwodzianie o wzorze 1 w tabeli 3, bazująca na ciężarze substancji suchej /na masie cząsteczkowej/ produktu bezwodnego.
Stosowaną jako substrat wolną zasadę wytwarza się tak, jak podano w europejskim opisie EP-A-165904, zwłaszcza drogą cyklizacji 5-/3-chloropropylo/-1-/p-cyjanofenylometylo/-1Himidazolu za pomocą ΙΙΙ-rz.-butanolu potasowego w tetrahydrofuranie /porównaj przykład 1 w EP-A-165904/.
Wzór 1
Wzór 1a
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytw arzawa nowago chlorowoOorku 4-15,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,a-a]pirydynylo-5/-benzonitrylu w krystalicznej postaci półwodzianu, o wzorze 1, która wykazuje podane niżej w zestawieniu odległości sieciowe /wartości-d/ o względne intensywności linii /intensywność/ w rentoenooramie proszkowym /kamera Guiniera, promieniowanie-miedź-K αΐ/:
Wartości-d w A/10’1nm/ Intensywność Wartości-d w A/10'nm/ Intensywność 13,7 bardzo silna 3,81 średnia 9,5 średnia 3,re słaba 8,2 słaba 3,rą średnia r,5 silna 3,ee średnia e,r bardzo słaba 3,e2 silna e,5 bardzo silna 3,5e średnia 5,65 bardzo silna 3,51 średnia 5,72 silna 3,70 bardzo słaba 5,37 bardzo silna 3,35 średnia 5,15 średnia 3,29 bardzo słaba 7,99 średnia 3,25 silna 7,87 silna 3,21 słaba 7,eo silna 3,19 słaba 7,51 silna 3,15 średnia 7,20 silna 3,13 bardzo słaba 7,09 średnia 3,07 silna 7,00 silna 3,01 słaba 3,83 silna znamienny tym, że /a/ 7-/5,e,r,8-tetrahydroimidazo[1,5-a] pirydynylo-5/-benzonitryl, który jest rozpuszczony w rozpuszczalniku organicznym, poddaje się reakcji w temperaturze 0-r0°C z chlorowodorem w obecności wody. - 2. Sposób» wóbłuw zastrz. 1, znaumna^ji njnn, że pos^powę^e arcwadzi się aż do otrzymania zasadniczo czystej postaci krystalicznej.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH10090 | 1990-01-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL288653A1 PL288653A1 (en) | 1991-12-16 |
| PL166157B1 true PL166157B1 (pl) | 1995-04-28 |
Family
ID=4179261
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91288653A PL166157B1 (pl) | 1990-01-12 | 1991-01-10 | pirydynylo-5/-benzonitrylu w krystalicznej postaci pólwodzianu PL PL |
| PL91304084A PL167164B1 (pl) | 1990-01-12 | 1991-01-10 | Sposób wytwarzania nowego chlorowodorku 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pirydyn- 5-yio-5)-benzonitrylu w krystalicznej postaci pólwodzianu PL PL |
| PL91304087A PL166500B1 (pl) | 1990-01-12 | 1991-01-10 | Sposób wytwarzania nowego chlorowodorku 4-/5, 6, 7, 8- tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydynylo-5/-benzoni trylu w krystalicznej postaci pólwodzianu PL PL |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91304084A PL167164B1 (pl) | 1990-01-12 | 1991-01-10 | Sposób wytwarzania nowego chlorowodorku 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pirydyn- 5-yio-5)-benzonitrylu w krystalicznej postaci pólwodzianu PL PL |
| PL91304087A PL166500B1 (pl) | 1990-01-12 | 1991-01-10 | Sposób wytwarzania nowego chlorowodorku 4-/5, 6, 7, 8- tetrahydroimidazo [1,5-a] pirydynylo-5/-benzoni trylu w krystalicznej postaci pólwodzianu PL PL |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5098911A (pl) |
| EP (1) | EP0437415B1 (pl) |
| JP (1) | JP2694186B2 (pl) |
| KR (1) | KR100191360B1 (pl) |
| CN (1) | CN1037966C (pl) |
| AT (1) | ATE125809T1 (pl) |
| AU (1) | AU638085B2 (pl) |
| BG (2) | BG60033B2 (pl) |
| CA (1) | CA2033937C (pl) |
| CZ (1) | CZ279823B6 (pl) |
| DE (1) | DE59106101D1 (pl) |
| DK (1) | DK0437415T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ1482A1 (pl) |
| ES (1) | ES2075399T3 (pl) |
| FI (1) | FI94528C (pl) |
| GR (1) | GR3017027T3 (pl) |
| HK (1) | HK1000663A1 (pl) |
| HU (1) | HU216192B (pl) |
| ID (1) | ID964B (pl) |
| IE (1) | IE67512B1 (pl) |
| IL (1) | IL96879A (pl) |
| MA (1) | MA22040A1 (pl) |
| MT (1) | MTP1076B (pl) |
| NO (1) | NO175747C (pl) |
| NZ (1) | NZ236735A (pl) |
| PH (1) | PH27601A (pl) |
| PL (3) | PL166157B1 (pl) |
| PT (1) | PT96447B (pl) |
| RO (1) | RO107408B1 (pl) |
| RU (2) | RU2021271C1 (pl) |
| SA (1) | SA93140021B1 (pl) |
| TN (1) | TNSN91001A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA91229B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW208013B (pl) * | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd | |
| EP0457716A1 (de) * | 1990-04-20 | 1991-11-21 | Ciba-Geigy Ag | Naphthalinderivate |
| TW224461B (pl) * | 1990-09-18 | 1994-06-01 | Ciba Geigy Ag | |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| JP2914324B2 (ja) * | 1995-10-23 | 1999-06-28 | 味の素株式会社 | ピペリジン誘導体の結晶並びにその製造中間体及び製造方法 |
| CN103189053A (zh) | 2010-09-01 | 2013-07-03 | 艾尼纳制药公司 | 用于体重控制的5-ht2c激动剂的调节释放剂型 |
| MX2013002418A (es) | 2010-09-01 | 2013-08-01 | Arena Pharm Inc | Administracion de lorcaserina a individuos con daño renal. |
| UA114803C2 (uk) * | 2012-01-17 | 2017-08-10 | Новартіс Аг | ФОРМИ І СОЛІ ДИГІДРОПІРОЛ[1,2-c]ІМІДАЗОЛІЛЬНОГО ІНГІБІТОРА АЛЬДОСТЕРОНСИНТАЗИ АБО АРОМАТАЗИ |
| CN114853755A (zh) | 2016-10-27 | 2022-08-05 | 达米安制药股份公司 | 醛固酮合酶抑制剂 |
| WO2018078049A1 (en) | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Damian Pharma Ag | Aldosterone synthase inhibitor |
| WO2019211394A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Damian Pharma Ag | R-fadrozole for use in the treatment of aldostonerism |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4617307A (en) * | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
| US4588732A (en) * | 1982-12-21 | 1986-05-13 | Ciba-Geigy Corporation | Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors |
-
1990
- 1990-12-14 MT MT1076A patent/MTP1076B/xx unknown
-
1991
- 1991-01-02 PH PH41805A patent/PH27601A/en unknown
- 1991-01-02 US US07/636,816 patent/US5098911A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-03 DK DK91810003.3T patent/DK0437415T3/da active
- 1991-01-03 DE DE59106101T patent/DE59106101D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-03 AT AT91810003T patent/ATE125809T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-03 ES ES91810003T patent/ES2075399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-03 EP EP91810003A patent/EP0437415B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-04 IL IL9687991A patent/IL96879A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-07 MA MA22312A patent/MA22040A1/fr unknown
- 1991-01-09 DZ DZ910008A patent/DZ1482A1/fr active
- 1991-01-09 FI FI910126A patent/FI94528C/fi active
- 1991-01-10 CA CA002033937A patent/CA2033937C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-10 PL PL91288653A patent/PL166157B1/pl unknown
- 1991-01-10 KR KR1019910000244A patent/KR100191360B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-10 PL PL91304084A patent/PL167164B1/pl unknown
- 1991-01-10 PT PT96447A patent/PT96447B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-10 NZ NZ236735A patent/NZ236735A/xx unknown
- 1991-01-10 AU AU69280/91A patent/AU638085B2/en not_active Expired
- 1991-01-10 PL PL91304087A patent/PL166500B1/pl unknown
- 1991-01-10 RO RO146713A patent/RO107408B1/ro unknown
- 1991-01-11 NO NO910137A patent/NO175747C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 CN CN91101118A patent/CN1037966C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-11 TN TNTNSN91001A patent/TNSN91001A1/fr unknown
- 1991-01-11 ZA ZA91229A patent/ZA91229B/xx unknown
- 1991-01-11 RU SU914894233A patent/RU2021271C1/ru active
- 1991-01-11 IE IE10391A patent/IE67512B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 JP JP3065711A patent/JP2694186B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-11 CZ CS9155A patent/CZ279823B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 HU HU4/91A patent/HU216192B/hu unknown
- 1991-01-14 BG BG093623A patent/BG60033B2/xx unknown
-
1992
- 1992-01-30 ID IDP190792A patent/ID964B/id unknown
- 1992-04-07 RU SU925011257A patent/RU2088584C1/ru active
- 1992-08-18 BG BG096793A patent/BG61489B2/bg unknown
-
1993
- 1993-06-29 SA SA93140021A patent/SA93140021B1/ar unknown
-
1995
- 1995-08-03 GR GR950401945T patent/GR3017027T3/el unknown
-
1997
- 1997-11-24 HK HK97102235A patent/HK1000663A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5612367A (en) | Method of enhancing bioavailability of pharmaceutical agents | |
| PL166157B1 (pl) | pirydynylo-5/-benzonitrylu w krystalicznej postaci pólwodzianu PL PL | |
| CZ178993A3 (en) | Hydrochloride of 5-(2-(4-(1,2-benzothiazol-3-yl)-1-piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one monohydrate, process of its preparation and pharmaceutical preparations in which such monohydrate is comprised | |
| JPH11147885A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| EP0545194B1 (en) | Stable formulation of enalapril salt, a process for the preparation thereof and the use thereof | |
| US6534505B2 (en) | Therapeutic polymorphs of a GABA-A alpha-5 inverse agonist and pamoate formulations of the same | |
| EP0058614B1 (en) | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8 naphtyridine-3-carboxylic acid. sesquihydrate, processes for the preparation thereof and use thereof as antibacterial agents | |
| CZ292260B6 (cs) | Krystalová modifikace 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, farmaceutické přípravky, které ji obsahují, a její použití | |
| US8124640B2 (en) | Pharmaceutical composition based on idazoxan, salts, hydrates or polymorphs thereof | |
| EP0010361A1 (en) | Bis-imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK164547B (da) | Imidazoliumsalte til brug ved saenkning af blodsukkerniveauet hos pattedyr og farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne salte | |
| HU187626B (en) | Process for preparing vincamine saccharinate | |
| CN108250219B (zh) | 一种治疗甲状腺炎的药物及其制备方法 | |
| TW211005B (pl) | ||
| WO2024213045A1 (en) | Pharmaceutical forms of quinazoline erbb inhibitors | |
| US20230174529A1 (en) | CRYSTALLINE FORMS AND FORMULATIONS OF A VCP/p97 INHIBITOR | |
| EP4227305A1 (en) | Crystalline form of sotorasib | |
| US20240010654A1 (en) | Crystalline forms of a tyk2 inhibitor | |
| US4748175A (en) | Pyrimido[5,4-B][1,4]oxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2448967C2 (ru) | Соли производных пирролопиримидинона и способ их получения | |
| JPH0340032B2 (pl) | ||
| JPH05310742A (ja) | 新規物質アカロン及びその用途 |