KR100191360B1 - Ix-선다이아그램에 의해 특징화되는 결정성 반수화물 형태의 4-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조(1,5-a)피리딘-5-일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제 - Google Patents

Ix-선다이아그램에 의해 특징화되는 결정성 반수화물 형태의 4-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조(1,5-a)피리딘-5-일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100191360B1
KR100191360B1 KR1019910000244A KR910000244A KR100191360B1 KR 100191360 B1 KR100191360 B1 KR 100191360B1 KR 1019910000244 A KR1019910000244 A KR 1019910000244A KR 910000244 A KR910000244 A KR 910000244A KR 100191360 B1 KR100191360 B1 KR 100191360B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tetrahydroimidazo
pyridin
hemihydrate
formula
crystalline
Prior art date
Application number
KR1019910000244A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910014376A (ko
Inventor
이브라힘 유타
Original Assignee
더블류. 하링, 지. 보이롤
노바티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더블류. 하링, 지. 보이롤, 노바티스 아게 filed Critical 더블류. 하링, 지. 보이롤
Publication of KR910014376A publication Critical patent/KR910014376A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100191360B1 publication Critical patent/KR100191360B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Abstract

본 발명은 결정수를 함유하는 구조식(Ia)의 4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드의 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 결정형은 탁월한 저장 안정성을 나타낸다.

Description

X-선 다이아그램에 의해 특징화되는 결정성 반수화물 형태의 4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제
본 발명은 결정수를 함유하는, 신규한 결정형의 구조식(Ia)의 4-(5,6,7,8 -테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 제제 및 사람 또는 동물을 치료하거나 약제학적 제제를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
Figure kpo00001
구조식(Ia)의 화합물은, 예를 들면, 5-(p - 시아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 하이드로클로라이드로서 유럽 특허원 제165 904호에 기술되어 있고 이의 효소 아로미타제 억제 특성으로 인하여, 특히 에스트로겐 의존성 질환, 특히 폐경기 여성의 에스트로겐 의존성 유방암의 치료제로서 제안된 바 있다.
위에서 언급한 특허원에는 또한 구조식(Ia)의 화합물의 제조방법이 기술되어있다. 대부분의 경우, 이 방법은 유리 염기를 소량의 아세톤에 용해시키고 에테르성 HCl 용액을 가함으로써 수행한다. 또한, 한 실시예에는 클로로포름에 용해된 4-[4-클로로-4-(p - 시아노페닐)-n-부틸]-1H-이미다졸을 폐환시켜 구조식(Ia)의 화합물을 직접적으로 제조하는 방법이 기술되어 있다. 대부분의 경우, 구조식(Ia)의 화합물은 무수 형태로, 무수물로서 수득된다.
본 발명에 이르러, 구조식(Ia)의 무수물의 결정은 2개 이상의 상이한 결정 변형체로 존재할 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 변형체 중 이후에 α-무수물로서 언급되는 변형체는 아래의 X-선 분말 패턴의 격자 간격(d값)과 상대 선 세기를 특징으로 한다.
Figure kpo00002
측정 방법과 관련하여 다음과 같은 사항을 언급할 수 있다(이들은 아래에 기재한 모든 X-선 분말 패턴에 유사하게 적용된다): 격자 간격-평면간 간격(d값)을 측정하기 위해, 회절 패턴을 필름에 기록한다. 기니어 카메라(Guinier camera)(Enraf - Nonius FR 552) 및 구리-K방사선(파장λ = 1.54060Å)을 사용하여 투과시키는 동안 기록한다. 보정의 목적으로 동일한 필름에 기록된 석영의 패턴을 사용한다. 상대 선 세기를 육안 검사로 평가한다.
이하에 β-무수물로 나타낸 구조식(Ia)의 무수물의 제2의 결정 변형체는 다음과 같은 X-선 분말 패턴을 특징으로 한다:
Figure kpo00003
구조식(Ia)의 무수물(α - 무수물 및 β - 무수물 둘 다) 결정은 흡수성인 단점이 있다. 즉, 이들은 주변 습도의 함수로서 다양한 양의 수분을 흡수한다. 예를 들면, 상대습도가 33％ 또는 44％인 상대적으로 건조한 공기로부터도 수분을 흡수한다(표 1 및 2 참조).
표 1: 상대습도 44％ 및 T=23℃[내후 시험기(climatic jar)내에서]에서 시간의 활수로서의 구조식(Ia)의 α-무수물의 흡수성
Figure kpo00004
Figure kpo00005
구조식(Ia)의 무수물의 결정은 흡습성이므로, 이의 저장 안정성은 매우 불량하다. 그 결과, 이들을 약제학적 제제, 특히 경구 투여용으로 적합한 투여형태(예: 정제)로 제조하는 것은 더욱 어렵다.
또한, 구조식(Ia)의 무수물에는 둘 이상의 상이한 결정 변형체가 있다. 따라서, 하나의 변형체를 부분적으로 또는 완전히 또 다른 변형체로 전환시키거나, 이러한 전환을 방지하기 위한 조치를 취해야 하기 때문에, 약제학적 제제, 특히 고형 제제를 제조하기가 복잡해진다. 상이한 결정 변형체는 이의 미분화능과 관련하여 일반적인 정제 형성 특성, 예를 들면, 용해도와 같은 상이한 특성을 가질 수 있다. 부주의하게, 주어진 결정 변형체 X 대신에, X로부터 형성된 상이한 결정 변형체 Y 또는 X와 Y의 혼합물을 사용하는 경우, 약제학적 제제의 제조시 심각한 문제가 발생할 수 있다.
따라서, 본 발명은 위에서 기술한 단점을 갖지 않으며, 특히 수년간 저장하는 경우에도 안전한, 신규한 결정형의 4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 구조식(Ia)의 무수물의 고유의 단점을 갖지 않으며 보통의 주위 조건하에서 저장하는 경우 완전히 안정한, 신규한 결정형의 4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라딘 - 5 - 일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 본 발명에 이르러 발견하였다.
Figure kpo00006
놀랍게도, 약 10 내지 약 75％ 범위 내에서 상대습도를 변화시키거나, 35℃ 또는 50℃에서 8일 동안 가열하여도 구조식(I)의 반수화물 결정의 X-선 분말 패턴 또는 함수율에 검출가능한 변화가 발생되지 않는다는 것이 밝혀졌다(표 3 참조).
Figure kpo00007
1) 기준: 무수물의 건조 중량, 구조식(I)의 반수화물에 대한 이론값 : 3.47％
2) 평형상태 도달 이후
3) 상응하는 포화 수용액을 사용하여 습도를 조절함.
표 3은 본 발명에 따르는 구조식(I)의 반수화물의 결정이 무한한 저장 안정성을 갖는다는 것을 나타낸다. 이는 이들 결정이 수년 동안 어떠한 변화도 나타내지 않고 벌크 제품(배치)으로 저장할 수 있음을 나타낸다. 특히, 이들은 더 이상 물을 흡수하지 않으므로, 저장 동안 활성 성분의 함량이 일정하게 유지되고 구조식(Ia)의 공지된 무수물의 경우에서와 같이 지속적으로 감소되지 않으면서, 초기 중량이 동일하게 유지된다. 이는 화합물의 매우 높은 효능 및 이에 따른 1 내지 수㎎의 범위로 인체에 사용하는 낮은 투여량의 측면에서 특히 중요하다(하기 참조).
구조식(I)의 반수화물 결정은 아래의 X-선 분말 패턴의 격자 간격(d값)과 상대 선 세기를 특징으로 한다:
Figure kpo00008
구조식(I)의 반수화물 결정은 다음 분자식으로 계산한 수치에 따르는 원소 분석에 의해 추가로 특징지워진다.
CHN·HCl·½H0(분자량: 268.75):
C 62.57％; H 5.63％; N 15.64％; Cl 13.19％.
바람직하게는, 본 발명은 실질적으로 순수한 형태의 구조식(I)의 반수화물 결정에 관한 것이다.
구조식(I)의 반수화물 결정은, 예를 들면,
(a) 4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴을 물의 존재하에 염화수소와 반응시키거나,
(b) 제조할 구조식(I)의 반수화물보다 물을 덜 함유하는 4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드 형태를 물로 처리하거나,
(c) 제조할 구조식(I)의 반수화물보다 물을 더 함유하는 4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드 형태로부터 물을 제거하거나,
(d) 위에서 언급한 하이드로클로라이드 이외의 4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴의 염을 물의 존재하에 구조식(I)의 하이드로클로라이드 반수화물로 전환시킴으로써 그 자체로 공지된 방법으로 제조한다.
방법(a): 반응 전에, 출발물질로서 사용하는 유리 염기인 4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴을 유기 용매, 예를 들면, 에틸 메틸 케톤, 특히 아세톤에 용해시키는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 당해 유리 염기를 염화수소 수용액을 사용하여 구조식(I)의 하이드로클로라이드 반수화물로 전환시킨다. 염화 수소 수용액의 농도는 그 자체로는 중요하지 않으나, 수율의 손실을 최소화하기 위해, 진한 염산, 특히 37％ 염산을 사용하는 것이 바람직하다.
반응 온도는, 예를 들면, 0 내지 70℃, 바람직하게는 20 내지 55℃이고, 반응은 특히 실온에서 수행한다.
방법(b): 특히, 본 발명에 따르는 구조식(I)의 반수화물보다 물을 덜 함유하는 4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드의 고체형, 예를 들면, 구조식(Ia)의 상기 α-무수물 또는 β-무수물을 물로 처리하는 방법은 반수화물을 형성시키는 데 필요한 양 이상의 물의 작용에 의해 통상의 방법으로 수행한다. 물을 바람직하게는 액체 상태 또는 기체 상태이다.
액체 상태의 물로 처리하는 경우, 함수율이 낮은 4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드 형태를 물 또는 수성용매 혼합물에 현탁시키거나 용해시킨 다음, 구조식(I)의 반수화물 결정을 통상의 방법으로 분리한다. 용액의 경우, 먼저 구조식(I)의 반수화물은, 예를 들면, 용액을 농축(즉, 용액의 일부를 증발)시키고 구조식(I)의 반수화물이 물에서 보다 덜 용해되는 수혼화성 용매를 가하거나 온도를 저하시킴으로써 통상의 방법으로 결정화시켜야 한다. 바람직한 형태에서, 구조식(I)의 반수화물의 결정화는 구조식(I)의 반수화물의 씨드 결정(seed crystal)을 주입시킴으로써 개시되거나 촉진된다.
기체 상태의 물로 처리하는 경우, 출발 물질을 수증기를 함유하는 대기, 예를 들면, 습윤성 공기에 노출시킨다. 전환에 필요한 노출시간은 상대습도가 증가함에 따라 감소한다. 실온에서, 상대습도는 바람직하게는 약 50 내지 70％이다.
생성물은, 예를 들면, 원심분리, 여과 또는 가압 여과(흡입 여과)에 의해 통상의 방법으로 분리한다. 생성물은 유리하게는 20 내지 30℃에서 건조시키는데, 20℃에서 진공시키는 것이 바람직하다.
방법(c): 4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드의 적합한 형태는, 특히, 고체 또는 액체 형태(예: 습윤성 결정, 수성 현탁액, 수용액, 수성 용매 혼합물 속의 현탁액, 또는 수성 용매 혼합물 속의 용액)이다.
과량의 물을, 예를 들면, 유리하게는 20 내지 30℃, 바람직하게는 20℃의 진공 중에서 건조시켜 제거한다.
용액 또는 현탁액의 경우, 구조식(I)의 반수화물 결정은 바람직하게는 결정화 및/또는 원심분리, 여과 또는 가압 여과에 의해 방법(b)에서 기술된 바와 같이, 건조시키기 전에 분리한다. 그러나, 용액 또는 현탁액은 또한 예를 들면, 20 내지 30℃에서, 진공 증발시킴으로써 직접 농축시킬 수 있다.
방법(d): 염화수소 이외의 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염이다.
방법(d)는 그 자체로 공지되어 있다. 예를 들면, 염화수소 이외의 염을 물을 함유하는 용매 또는 용매 혼합물에 용해시키고, 과량의 염소 이온, 특히 염화수소를 가한다. 바람직하게는, 선택된 용매는 출발 물질로서 사용하는 염보다 염화수소가 덜 가용성인 용매이다.
출발 물질로서 필요한 염화수소 이외의 염은, 예를 들면, 유리 염기인 4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴을 상응하는 산과 반응시킴으로써 제조한다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 구조식(I)의 반수화물 결정을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 장 투여용, 특히 경구 장 투여용 제제가 특히 바람직하다. 제제는 활성 성분을 단독으로 함유하거나 바람직하게는, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함께 함유한다. 활성 성분의 투여량은 치료할 질환과 대상, 이의 연령, 체중, 각각의 상태 및 투여방식에 따라 좌우된다.
약제학적 제제는 활성 성분을 약 0.1 내지 약 40％ 함유하고, 단일 용량 형태의 투여 형태는 바람직하게는 활성 성분을 약 0.1 내지 약 20％ 함유하며, 단일 용량 형태가 아닌 투여 형태는 바람직하게는 활성 성분을 0.1 내지 약 10％ 함유한다. 당의정제, 정제 또는 캅셀제와 같은 용량 단위 형태는 활성 성분을 약 0.1 내지 약 20㎎, 바람직하게는 약 1 내지 약 4㎎ 함유한다.
본 발명의 약제학적 제제는 그 자체로 공지된 방법(예: 통상의 혼합, 과립화, 조제, 용해 또는 동결건조 방법)으로 제조한다. 예를 들면, 경구 투여용 약제학적 조성물은 활성 성분을 하나 이상의 고체 담체와 혼합하고, 생성된 혼합물을 임의로 과립화하여 혼합물 또는 과립을 가공하고, 필요한 경우 및/또는 경우에 따라, 추가의 보조제를 가함으로써 경제 또는 당의정 코어를 형성시킴으로써 수득할 수 있다.
적합한 담체는, 특히, 당(예: 락토스, 사카로오즈, 만니톨 또는 솔비톨), 셀룰로오즈 제제 및/또는 인산칼슘(예: 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘)과 같은 충전제 및 전분(예: 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분), 메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합체 및/또는, 필요한 경우, 위에서 기술한 전분, 카복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산 또는 이의 염(예: 알긴산나트륨)과 같은 붕해제이다.
추가의 보조제는 특히, 예를 들면, 실릭산, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 유도체와 같은 유동 조절제 및 윤활제이다.
당의정 코어는 위액에 대한 내성이 존재할 수 있는 적합한 피막을 제공할 수 있으며, 특히 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄을 함유할 수 있는 진한 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 속의 래커 용액(lacquer solution), 또는 위액에 대해 내성인 피막을 제조하기 위한, 아세틸셀룰로오즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로오즈 제제의 용액을 사용한다. 착색제 또는 안료를 정제 또는 당의정 피막을 가하여, 예를 들면, 활성 성분을 확인하거나 활성 성분의 상이한 투여량을 나타낼 수 있다.
또한, 경구 투여용 약제학적 조성물은 젤라틴으로 이루어진 무수 충전 캅셀제 및, 젤라틴과 가소제(예: 글리세린 또는 솔비톨)로 이루어진 밀봉된 연질 캅셀제이다. 무수 충전 캅셀제는, 과립 형태의 활성 성분을 예를 들면, 충전제[예: 옥수수 전분], 결합제 및/또는 윤활제[예: 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트] 및 임의로 안정화제와 혼합된 상태로 함유할 수 있다. 연질 캅셀제에서, 활성 성분은 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체 보조제에 용해시키거나 현탁시키는 것이 바람직하고, 유사하게 안정화제를 가할 수 있다.
적합한 직장 투여가능한 약제학적 제제는, 예를 들면, 활성 성분과 좌제용 기재의 혼합물로 이루어진 좌제이다. 적합한 좌제용 기재는, 예를 들면, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.
또한, 본 발명은 사람을 포함하는 포유 동물에 있어서, 효소 아로마타제 활성의 억제 또는 에스트로겐 합성의 억제로 인한 질환(예를 들면, 에스트로겐 의존성 질환, 특히 에스트로겐 의존성 종양(예: 에스트로겐 의존성 유방암(유방 종양) 또는 여성유방증)과 같은 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 반수화물은 예방학적으로 또는 치료학적으로 투여할 수 있다. 체중이 약 70㎏인 온혈동물의 경우, 본 발명의 반수화물 1일에 약 0.1 내지 약 20㎎, 바람직하게는 약 1 내지 약 4㎎ 투여한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 실시예에 의해 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 온도는 ℃이다.
[실시예 1]
[4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드 반수화물]
4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴 33㎏을 20 내지 25℃에서 아세톤 200ℓ에 교반하면서 혼입한다. 모든 물질이 용해되는 즉시, 물 1.56ℓ와 활성탄 1.8㎏을 아세톤 6ℓ를 이용하여 제조한 슬러리 형태로 첨가한다. 20 내지 25℃에서 45분 동안 교반한 후, 배치를 여과하고 잔류물을 아세톤 138ℓ로 세척한다. pH가 2.5 내지 1.0에 도달할 때까지, 전체 여액에 염산(37％) 약 12.5ℓ를 20 내지 25℃에서 교반하면서 혼합한다. 이어서, 생성된 현탁액을 20 내지 25℃에서 3시간 동안 교반하고 원심분리시킨 후, 잔류물울 아세톤 총 80ℓ로 수회에 걸쳐 세척한다. 20℃에서 진공 건조시켜 백색 결정성 분말 형태의 표제 화합물을 수득한다.
X-선 분말 패턴 : 위에서 기술한 격자 간격/강도
IR(Nujol): 3430(강함), 3375(강함), 2225(강함)㎝ ;
CHN·HCl·½HO(분자량: 268.75)에 대한 원소 분석:
계산치: C 62.57％; H 5.63％ N 15.64％; Cl 13.19％
실측치: C 62.53％; H 5.57％ N 15.66％; Cl 13.21％
함수율 측정(칼 - 피셔(Karl-Fischer)법에 따름)
계산치: 3.35％
실측치: 3.43％
본원에서 계산된 이론적 함수율(일반식(I)의 반수화물의 분자량을 기준으로 함)은 표 3의 무수물의 건조 중량(=분자량)을 기준으로 한 일반식(I)의 반수화물의 이론적 함수율과 일치하지 않는다.
출발 물질로서 사용된 유리 염기는, 유럽 특허원 제165 904호에 기술된 바와 같이, 특히, 5-(3 - 클로로프로필)-1-(p - 시아노페닐메틸)-1H-이미다졸을 테트라히드로푸란 속의 칼륨 3급-부톡사이드를 사용하여 폐환시킴으로써 제조한다(참조: 유럽 특허원 제165 904호의 실시예 1).
[실시예 2]
[4-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드 반수화물]
4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드(α - 무수물) 5.3㎏ 물 1.5ℓ와 아세톤 4.2ℓ을 교반시킨 혼합물에 혼입한다. 혼합물을 50 내지 55℃에서 가열 및 교반하여 투명한 용액을 수득한다.
이어서, 용액을 30℃로 냉각시키고 4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드 반수화물 5g을 주입한다. 결정화가 개시될 때, 혼합물을 45분 내에 0℃로 냉각시킨다. 아세톤 35ℓ를 0 내지 5℃에서 1시간 내에 계량하여 투입한다. 이어서, 현탁액을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하고 원심분리한 후, 결정성 잔류물을 아세톤 8ℓ로 세척한다. 20℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
X-선 분말 패턴 : 위에서 기술한 격자 간격/강도
IR(Nujol): 3430(강), 3375(강), 2225(강)㎝
CHN·HCl·½HO(분자량: 268.75)에 대한 원소 분석:
계산치: C 62.57％; H 5.63％ N 15.64％; Cl 13.19％
실측치: C 62.63％; H 5.58％ N 15.67％; C1 13.25％
함수율 측정(칼 - 피셔법에 따름).
계산치: 3.35％
실측치: 3.46％
출발 물질로서 사용된 α-무수물은, 유럽 특허원 제165 940호에 기술된 바와 같이, 유리 염기를 소량의 아세톤에 용해시키고 에테르성 염화수소로 중화시켜 제조한다.(참조: 유럽 특허원 제 165 940호의 실시예 1).
[실시예 3]
각각 활성 성분 2㎎을 함유하는 100㎎ 정제를 10,000개 제조한다.
조성:
4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 -
5 - 일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드 반수화물 20.70g
콜로이드성 실리카 2.00g
미세결정성 셀룰로오즈 100.00g
분무 건조시킨 락토스 817.30g
마그네슘 스테아레이트 10.00g
나트륨 카복시메틸셀룰로오즈 50.00g
1,000.00g
정제 코어의 모든 성분을 함께 혼합한다. 균질한 혼합물이 수득될 때, 타정하여 정제 코어를 제조한다.
[실시예 4]
각각 활성 성분 1㎎을 함유하는 100㎎ 정제를 10,000개 제조한다.
조성 :
4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 -
5 - 일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드 반수화물 10.35g
결정성 락토스 739.65g
미세결정성 셀룰로오즈 230.00g
클로이드성 실리카 10.00g
마그네슘 스테아레이트 10.00g
1,000.00g
정제 코어의 모든 성분을 함께 혼합한다. 균질한 혼합물이 수득될 때, 타정하여 정제 코어를 제조한다.

Claims (3)

  1. X-선 분말 패턴[기니어(Guinier) 카메라, 구리-Kα1방사선]이 다음과 같은 격자 간격(d값)과 상대 선 세기를 나타내는, 결정성 반수화물 형태의 4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드.
    Figure kpo00009
  2. 제1항에 따르는 결정성 반수화물 형태의 4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드와 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체를 함유하는, 효소 아로마타제의 억제로 인한 질환을 치료하기 위한 약제학적 제제.
  3. 4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘 - 5 - 일)-벤조니트릴을 물의 존재하에 염화수소와 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따르는 결정성 반수화물 형태의 4-(5,6,7,8 - 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘- 5 -일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드를 제조하는 방법.
KR1019910000244A 1990-01-12 1991-01-10 Ix-선다이아그램에 의해 특징화되는 결정성 반수화물 형태의 4-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조(1,5-a)피리딘-5-일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제 KR100191360B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH100/90-0 1990-01-12
CH10090 1990-01-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910014376A KR910014376A (ko) 1991-08-31
KR100191360B1 true KR100191360B1 (ko) 1999-06-15

Family

ID=4179261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910000244A KR100191360B1 (ko) 1990-01-12 1991-01-10 Ix-선다이아그램에 의해 특징화되는 결정성 반수화물 형태의 4-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조(1,5-a)피리딘-5-일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5098911A (ko)
EP (1) EP0437415B1 (ko)
JP (1) JP2694186B2 (ko)
KR (1) KR100191360B1 (ko)
CN (1) CN1037966C (ko)
AT (1) ATE125809T1 (ko)
AU (1) AU638085B2 (ko)
BG (2) BG60033A3 (ko)
CA (1) CA2033937C (ko)
CZ (1) CZ279823B6 (ko)
DE (1) DE59106101D1 (ko)
DK (1) DK0437415T3 (ko)
DZ (1) DZ1482A1 (ko)
ES (1) ES2075399T3 (ko)
FI (1) FI94528C (ko)
GR (1) GR3017027T3 (ko)
HK (1) HK1000663A1 (ko)
HU (1) HU216192B (ko)
ID (1) ID964B (ko)
IE (1) IE67512B1 (ko)
IL (1) IL96879A (ko)
MA (1) MA22040A1 (ko)
MT (1) MTP1076B (ko)
NO (1) NO175747C (ko)
NZ (1) NZ236735A (ko)
PH (1) PH27601A (ko)
PL (3) PL167164B1 (ko)
PT (1) PT96447B (ko)
RO (1) RO107408B1 (ko)
RU (2) RU2021271C1 (ko)
SA (1) SA93140021B1 (ko)
TN (1) TNSN91001A1 (ko)
ZA (1) ZA91229B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW208013B (ko) * 1990-03-01 1993-06-21 Daiichi Co Ltd
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
TW224461B (ko) * 1990-09-18 1994-06-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
JP2914324B2 (ja) * 1995-10-23 1999-06-28 味の素株式会社 ピペリジン誘導体の結晶並びにその製造中間体及び製造方法
SG188365A1 (en) 2010-09-01 2013-04-30 Arena Pharm Inc Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
KR20180118801A (ko) 2010-09-01 2018-10-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 체중 관리에 유용한 5-ｈｔ2ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태
SI2804863T1 (sl) 2012-01-17 2016-05-31 Novartis Ag Nove oblike in soli zaviralca sinteze ali aromataze dihidropropirolo(1,2-c)imidazolil aldosterona
WO2018078049A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Damian Pharma Ag Aldosterone synthase inhibitor
EP3532056A1 (en) 2016-10-27 2019-09-04 Damian Pharma AG Aldosterone synthase inhibitor
US11992479B2 (en) 2018-05-03 2024-05-28 Damian Pharma Ag R-fadrozole for use in the treatment of aldostonerism

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4588732A (en) * 1982-12-21 1986-05-13 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IE910103A1 (en) 1991-07-17
SA93140021B1 (ar) 2006-07-11
BG60033A3 (en) 1993-07-15
IL96879A0 (en) 1992-03-29
ZA91229B (en) 1991-08-28
PL167164B1 (pl) 1995-08-31
CZ279823B6 (cs) 1995-07-12
HUT56568A (en) 1991-09-30
HU910084D0 (en) 1991-08-28
CS9100055A2 (en) 1991-08-13
FI94528C (fi) 1995-09-25
HU216192B (en) 2001-03-28
NO175747C (no) 1994-11-30
DZ1482A1 (fr) 2004-09-13
RU2021271C1 (ru) 1994-10-15
NZ236735A (en) 1992-10-28
PT96447B (pt) 1998-09-30
FI910126A0 (fi) 1991-01-09
CN1055739A (zh) 1991-10-30
AU638085B2 (en) 1993-06-17
FI94528B (fi) 1995-06-15
PH27601A (en) 1993-08-31
JP2694186B2 (ja) 1997-12-24
NO910137L (no) 1991-07-15
CA2033937C (en) 2001-03-13
FI910126A (fi) 1991-07-13
ES2075399T3 (es) 1995-10-01
US5098911A (en) 1992-03-24
DK0437415T3 (da) 1995-09-18
EP0437415A2 (de) 1991-07-17
NO175747B (no) 1994-08-22
EP0437415B1 (de) 1995-08-02
MA22040A1 (fr) 1991-10-01
PT96447A (pt) 1991-10-15
PL288653A1 (en) 1991-12-16
RO107408B1 (ro) 1993-11-30
IL96879A (en) 1995-06-29
CN1037966C (zh) 1998-04-08
ID964B (id) 1996-09-30
JPH04210982A (ja) 1992-08-03
PL166500B1 (pl) 1995-05-31
AU6928091A (en) 1991-07-18
EP0437415A3 (en) 1992-01-22
CA2033937A1 (en) 1991-07-13
KR910014376A (ko) 1991-08-31
GR3017027T3 (en) 1995-11-30
BG61489B2 (bg) 1997-09-30
NO910137D0 (no) 1991-01-11
ATE125809T1 (de) 1995-08-15
TNSN91001A1 (en) 1992-10-25
HK1000663A1 (en) 1998-04-17
PL166157B1 (pl) 1995-04-28
DE59106101D1 (de) 1995-09-07
IE67512B1 (en) 1996-04-03
MTP1076B (en) 1991-09-30
RU2088584C1 (ru) 1997-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3233407B2 (ja) 結晶性ペニシリン誘導体並びにその製造及び使用
CA2723540C (en) Treprostinil monohydrate
KR100191360B1 (ko) Ix-선다이아그램에 의해 특징화되는 결정성 반수화물 형태의 4-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조(1,5-a)피리딘-5-일)-벤조니트릴 하이드로클로라이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제
NL8802059A (nl) Esters en amiden van cyclische carbonzuren en cyclische alcoholen en aminen.
RU2125571C1 (ru) СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
KR870000322B1 (ko) 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산, 3/2수화물의 제법.
JPH0148247B2 (ko)
WO2010131035A1 (en) Novel crystalline polymorph of sitagliptin dihydrogen phosphate
US3923994A (en) Anti-arthritic compositions comprising a 3-aryl 2-thiohydantoin and methods of producing anti-arthritic acitvity
JPH04211684A (ja) ベンゾフラン類
JPH0548234B2 (ko)
GB1598365A (en) Pharmaceutically active amines di-substituted by hetero cyclic groups
JP2726999B2 (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
SK73594A3 (en) Substituted benzimidazoles, process for their production as well as their use
KR20150042275A (ko) 3-포르밀리파마이신 sv 및 3-포르밀리파마이신 s의 3-(4-신나밀-l-피페라지닐) 아미노 유도체를 함유하는 제약 제제 및 그의 제조 방법
US4959394A (en) Novel Guanidinium aspartates
JPH02275882A (ja) ピロロ〔３，２―ｅ〕ピラゾロ〔１，５―ａ〕ピリミジン誘導体およびこれを含有する医薬
JPH0629185B2 (ja) 骨粗鬆症治療剤
JP3242975B2 (ja) 消化管運動機能改善剤
AU2001100436A4 (en) Amlodipine hemimaleate
JPS5929672A (ja) 置換ヘテロサイクリルフエニルスルホニルおよびホスホニルアミジン化合物
JPS62277351A (ja) オレイン酸、リノ−ル酸またはリノレン酸の置換されたアニリドおよびその製法
NO743053L (ko)
ZA200401780B (en) Crystalline sodium salt of telmisartan and the use of the same as an angiotensin antagonist
CS195690B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů nitroimidazolu

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100111

Year of fee payment: 12

EXPY Expiration of term