NL8802059A

NL8802059A - Esters en amiden van cyclische carbonzuren en cyclische alcoholen en aminen.

Info

Publication number: NL8802059A
Application number: NL8802059A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1987-08-20
Filing date: 1988-08-19
Publication date: 1989-03-16
Also published as: ZA886180B; PL274318A1; FI883838A0; DE3827253A1; FR2619565A1; PT88296A; GR880100538A; SE8802926D0; DK465188D0; AU2110588A; GB2208862A; IT8821719A0; GB8819438D0; SE8802926L; LU87314A1; JPS6471874A; KR890003679A; FI883838A; DK465188A; PT88296B

Description

- I - j

Esters en amiden van cyclische carbonzuren en cyclische alcoholen en aminen.

Deze uitvinding heeft betrekking op zuurderivaten, in het bijzonder esters en amiden, van cyclische carbonzuren en 5 cyclische alcoholen en aminen en heeft eveneens betrekking op analoge ketonen, sulfonzuuresters, sulfonamiden en sulfonen.

Een aspekt van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule Ir, waarin A' een mono- of bi-cyclische groep die het maximale 10 aantal dubbele bindingen in de ring bevat en, indien het een hetero cyclische groep is, een of twee heteroatomen gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel bevat, onder de voorwaarde dat indien de mono-cyclische groep een fenylring is, de ring door tenminste één substituent is gesubstitueerd en dat dit geen hydroxylgroep is, vöor-15 stelt, BT is -CO- of -SO^-j C' is -0-, -NH- of een binding, D’ een alkyleen gebrugde piperidylgroep weergeeft, waarin de alkyleenbrug zich tussen twee koolstofatomen in de ring 20 bevindt en bovendien een epoxysubstituent gehecht aan aangrenzende koolstofafomen van de brug of een dubbele binding tussen aangrenzende koolstofatomen in de brug bevat, in vrije basevorm, zuuradditiezoutvorm of in een kwaternaire zontvorm.

25 Deze verbindingen worden hierna aangeduid als ver bindingen volgens de uitvinding.

Bij voorkeur zijn de verbindingen volgens de uitvinding esters en amiden.

In de verbindingen volgens de uitvinding is het ge-30 deelte met de carbonyl- of sulfonylgroep direkt aan het mono- cyclische of bicyclische ringsysteem gehecht en substituent C' is direkt aan de piperidylring bevestigd. De verbindingen kunnen op de gewenste plaatsen zijn gesubstitueerd. Twee substituenten vormen geen ring.

35 De monocyclische ring is geschikt een 5- of 6-ring.

De bicyclische groep is een gecondenseerd systeem dat geschikt be- •8802059 ΐ m - 2 - staat uit 5- of 6-ringen.

De ringen zijn zoveel mogelijk onverzadigd door het maximale aantal dubbele bindingen, door weglating van waterstofatomen, te bevatten. Ze kunnen bijvoorbeeld 1 of 2 dubbele bindingen in het 5 geval van een 5-ringsysteem en 1, 2 of 3 dubbele bindingen in het ge val van een 6-ringsysteem, afhankelijk van welke heteroatomen of groepen aanwezig zijn, bevatten.

In een groep is groep A’ een fenylgroep die op de 2-plaats is gesubstitueerd door een oxygroep, op de 4-plaats door een 10 aminogroep en op de 5-plaats is gesubstitueerd door halogeen. De oxygroep kan bijvoorbeeld een ethergroep zijn, bijvoorbeeld een desgewenst gesubstitueerde alkylgroep. Desgewenst kan de aminogroep zijn gesubstitueerd, bijvoorbeeld door alkyl.

In een andere groep is groep A' een heterocyclische 15 bicyclische groep, bijvoorbeeld een analogon van indenyl, waarin een of twee van de leden van de ring in de 5-ring zijn vervangen door heteroatoom(en).

Bij voorkeur is in elke heterocyclische ring het B’-gedeelte verbonden met de 3-plaats van de ring.

20 Geschikt is slechts ëën heteroatoom, bijvoorbeeld stikstof, zuurstof en zwavel of zijn twee identieke heteroatomen, bijvoorbeeld stikstof, aanwezig.

De piperidylring Bevat ëën alkyleenbrug.

Het zuurstofatoom vormt .tezamen met de twee koolstof-25 atomen van de alkyleenbrug van de piperidylring een digesubstitueerde oxyrangroep. Geschikt bevat de alkyleenbrug twee koolstofatomen.

In een groep zijn de verbindingen volgens de uitvinding 6,7-epoxy-3-tropanylesters of amiden, bijvoorbeeld scopineesters en amiden. In een andere groep zijn de verbindingen 3-trop-6-een esters of amiden.

30 De onderhavige uitvinding verschaft in het bijzonder verbindingen met formule I, waarin A een groep met formule II, Ha, lib, lie, lid, He, III, IV of V voorstelt, waarin de vrije valentie in de groepen met formules II, Ila, IIB, IIc, He en IV aan ëën van de gecondenseerde 35 ringen is bevestigd, X—Y is -CH-CH-,-0-CH2- of -N=CH—, Z is -CH2”, -NR^-, -Ö- of -S-,

Rj en R2, Onafhankelijk van elkaar, een waterstof- of » 8802059 - 3 - halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxy-groep met 1-4 koolstofatomen, een hydroxylgroep, een aminogroep, een alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, een di(Cj _^)alkylaminogroep, een mercaptogroep of een alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen weer-5 geven, dezelfde betekenis heeft als R2 of door de vrije valentie is vervangen,

Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een acylgroep, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen, een 10 arylgroep of een aralkylgroep voorstelt, R^-Ry onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, aminogroep, nitrogroep, alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, di(Cj_^)-alkylaminogroep, halogeenatoom, alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, oxo-(Cj)alkoxygroep, alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, alkanoyl-15 aminogroep met 1-4 koolstofatomen; pyrrolylgroep, sulfamoylgroep of carbamoylgroep weergeve*1, onder de voorwaarde dat ëën van de substituenten R^-R^ een andere betekenis heeft dan waterstof,

Alk een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, B is -CO- of -SC>2~> 20 C is -0-, -NH- of een binding en D een groep met formule VI of VII voorstelt, waarin Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen of een aralkylgroep is, in vrije basevorm, zuuradditiezoutvorm of kwaternaire ammoniumzoutvorm.

25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in ver schillende configuraties voorkomen. Dit is bij wijze van voorbeeld beschreven aan de hand van de formules VI en VII.

De oriëntatie van de groepen VI en VII kan worden afgeheeld door een referentievlak te maken dat door de koolstofatomen 30 van de piperidylring gaat, waarbij het stikstofatoom boven het vlak en de zuurstof bevattende alkyleenbrug of de onverzadigde alkyleen-brug onder het vlak liggen. De groepen VI en VII hebben de a-con-figuratie indien substituent C onder het vlak aan dezelfde kant als de alkyleenbrug is geplaatst. Dit komt overeen met de endo-oriëntatie 35 van tropine enzovoorts. Substituent C is ^-georiënteerd, indien ze boven het vlak aan dezelfde kant als het stikstofatoom is geplaatst.

Dit komt overeen met de exo-oriëntatie en de configuratie van pseudo-tropine enzovoorts.

> 88 02059 % - 4 -

In formule VI kan een ander referentievlak worden aangebracht door de twee koolstofatomen van de ring die grenzen aan het tropanyl stikstofatoom en twee koolstofatomen verbonden met het epoxy zuurstofatoom. Het epoxy zuurstofatoom bevindt zich aan dezelfde 5 kant van het vlak als het stikstofatoom.

Aralkyl'is geschikt een aryl(C. ,)alkylgroep. Elke arylgroep op zichzelf of in aralkyl is bij voorkeur ongesubstitueerde fenyl of fenyl dat mono- of polygesubstitueerd is door alkyl met 1-4 koolstofatomen, bijvoorbeeld methyl, halogeen, bijvoorbeeld fluor, 10 hydroxyl of alkoxy met 1-4 koolstofatomen, bijvoorbeeld methoxy. Het heeft de voorkeur dat een gesubstitueerde arylgroep mono-gesubstitueerd is. Een aralkylgroep is geschikt de benzylgroep. Halogeen is fluor, chloor, broom of jodium.

Elke koolstof bevattende groep (tenzij anders gedefi-15 nieerd), bijvoorbeeld een acylgroep, bevat geschikt maximaal 4 koolstofatomen.

In een oxo-(Cj_y)alkoxygroep, kan de oxogroep aan een koolstof atoom (onder vorming van een carbonylgroep) grenzend aan het zuurstofatoom dat aan de fenylrlng is gehecht, zijn bevestigd.

20 De vrije valentie (aan rest B gebonden) vervangt elk van de waterstofatomen van de ring in het deel A, waaronder elk waterstofatoom dat aanwezig is in het X-Y én Z gedeelte. Ze is bij voorkeur op de 3-plaats aanwezig (onder vervanging van R'^ in de formules Ilb en IIc).

25 Een ander aspekt van de uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens de uitvinding, welke omvat de reactie van een geschikte verbinding met formule A'-Br-0H, waarin A' en B' de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een reactief derivaat daarvan, of een voor-30 loper van het zuur of het reactieve derivaat, met een overeenkomstige verbinding met formule HC'-D', waarin C' en D' de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een reactief derivaat daarvan, of met een voorloper van de verbinding of reactief derivaat, en winning van de aldus verkregen verbinding volgens de uitvinding in 35 vrije basevorm of in een zuuradditiezoutvorm of in een kwaternaire ammoniumzoutvorm.

De reactie volgens: de uitvinding kan op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld voor de bereiding van esters en amiden.

.8802059 * - 5 -

Het verdient aanbeveling gebruik te maken van reactieve derivaten. Onder reactieve derivaten vallen chloriden en bromiden of andere nucleofiele afsplitsbare groepen.

Voor de bereiding van verbindingen waarin C’ een enkel-5 voudige binding is verdient een Grignard derivaat of organolithium-derivaat als reactief derivaat de voorkeur.

Zo kan bijvoorbeeld de carboxyl- of sulfongroep worden geactiveerd door deze om te zetten in een reactief zuurderivaat, in het bijzonder ter bereiding van amiden. Geschikte reactieve zuur-10 derivaten, zoals de carbonzuurimidazoliden of N-hydroxysuccinimiden, kunnen worden verkregen door reactie van de overeenkomstige zuren met Ν,Ν’-carbonyldiimidazool of N-hydroxysuccinimide. Bovendien kunnen eveneens zuurchloriden worden toegepast en deze worden bijvoorbeeld verkregen door reactie van de overeenkomstige zuren met oxalylchloride.

15 Bij de werkwijzen volgens de uitvinding kunnen des gewenst eveneens voorlopers van de uitgangsmaterialen worden gebruikt.

Dergelijke voorlopers kunnen op een gebruikelijke wijze in het uitgangsmateriaal worden omgezet. De reactie kan eveneens verlopen onder toepassing van voorlopers en andere uitgangsmaterialen of de voorlopers 20 ervan. De aldus verkregen verbindingen worden op een gebruikelijke wijze omgezet in de verbindingen volgens de uitvinding, bijvoorbeeld onder toepassing van dezelfde reactieomstandigheden waaronder de voorlopers in de uitgangsverbindingen kunnen worden omgezet. Onder typerende voorlopers vallen beschermde vormen van een uitgangsmateriaal, 25 bijvoorbeeld waarin aminogroepen tijdelijk zijn beschermd.

Geschikte reactietemperaturen liggen ongeveer tussen -10 en +IQ°C. In het geval van verbindingen waarin CT of C = NH, kan de reactietempcratuur tot maximaal 100°C zijn en de reactie kan plaatsvinden in kokende methanol, ethanol of dioxan. Andere geschikte inerte, 30 organische oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld tetrahydrofuran of dime thoxyethaan.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in andere verbindingen volgens de uitvinding worden omgezet, bijvoorbeeld op een gebruikelijke wijze.

35 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een bekende wijze worden afgescheiden en gezuiverd.

De isomeermengsels kunnen op een gebruikelijke wijze worden gescheiden, bijvoorbeeld chromatografisch of door kristallisatie.

.8802059 - 6 -

De vrije basevormen van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen in de zoutvormen worden omgezet. Zo kunnen bijvoorbeeld zuuradditiezoutvormen op een gebruikelijke wijze uit de vrije basevormen worden verkregen, bijvoorbeeld door reactie met een geschikt 5 zuur en omgekeerd. Het bereiden van zuuradditiezouten kan worden toegepast om de verbindingen te zuiveren. Geschikte zuren voor de vorming van zouten zijn waterstofchloriden, malonzuur, waterstofbromide, maleïnezuur, appelzuur, fumaarzuur, methaansulfonzuur, oxaalzuur en wijnsteenzuur. Kwaternaire ammoniumzoutvormen van de verbindingen 10 volgens de uitvinding kunnen op een bekende wijze worden verkregen uit de vrije base, bijvoorbeeld door reactie met methyljodide.

Voorzover het bereiden van de uitgangsverbindingen niet in het bijzonder is beschreven, zijn deze verbindingen bekend of kunnen analoog aan bekende verbindingen worden bereid, bijvoorbeeld 15 onder toepassing van bekende werkwijzen voor het bereiden van analoge verbindingen of hierin beschreven werkwijzen.

De in de volgende voorbeelden in graden Celsius opgegeven temperaturen zijn ongecorrigeerd.

Voorbeeld 1: Indool-3-carbonzuur scopine-ester, 20 eveneens: bekend als indool-3-carbonzuur 9-methyl-3-oxa- 9-azatricyclo / 3,3,1,0 , _/non-7-yl ester.

(Verbinding met formule I, waarin A = II, binding op de 3-plaats, Rj = = H, Z = NH, B - CO, C = -0-, D = VI (endo-conf.,

Rg = CH3).

25 Men loste 0,4 g (2,48 m.mol) indool-3-carbonzuur op in 20 ml ethylacetaat, mengde bij kamertemperatuur met 0,21 ml (2,44 m.molj oxalylchloride en roerde 30 minuten bij 45°C. Daarna loste men 0,76 g (4,9 m.mol) scopine op i'n 20.ml ethylacetaat en druppelde dit langzaam toe. Na 2,3 uren bij 55°C, maakte men het reactiemengsel alkalisch 30 met een mengsel van ijs en een 1 N oplossing van natriumhydroxyde en extraheerde drie malen met ethylacetaat. De gecombineerde organische fasen werden gedroogd boven natriumsulfaat, geconcentreerd en na een snel uitgevoerde chromatografiewerkwijze (een mengsel van methyleen-chloride en methanol 95:5) verkreeg men het hydrochloride van de in 35 de titel genoemde verbinding, die na herkristalliseren uit ethanol bij 249-251°C smolt.

.8802.059 ft - 7 -

Voorbeeld 2♦: Indool-3-carbonzuur 3a-trop-6-een-ester.

(Verbinding met formule I, waarin A = III, binding op de 3-plaats, R} = R2 = Η, Z = NH, B = CO, C = -0-, D =VII in endo-conf., Rg = CHg).

5 Men bracht 0,5 g (3,6 m.mol) trop-6-en-3a-ol in 8 ml tetrahydrofuran van 0°C en voegde 2,3 ml butyllithium (een 1,6 molaire oplossing in hexaan) toe. Na 10 minuten voegde men bij 0°C het imidazolide van indool-3-carbonzuur (bereid uit 0,87 g indool-3-carbonzuur en 1,0 g Ν,Ν'-carbonyldiimidazool) als een 10 suspensie aan 40 ml tetrahydrofuran toe. Vervolgens roerde men het reactiemengsel 2 uren bij kamertemperatuur, verhitte daarna 15 minuten op 45°C, mengde met ijswater en extraheerde drie malen met ether. De gecombineerde etherfasen werden gedroogd boven natrium-sulfaat en na snel uitgevoerde chromatografie (een mengsel van 15 methyleenchloride, methanol en geconcentreerde ammonia 95:5:0,25) verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, waarvan het hydrochloride, na herkristalliseren uit ethanol, smelt bij 275°C.

De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een farmacologische werking en zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing 20 als farmaceutica, bijvoorbeeld voor therapeutische doeleinden.

De verbindingen volgens de uitvinding hebben in het bijzonder een antagonistische werking op de 5—(serotonine) receptor, die met standaardproeven kan worden vastgesteld. De in de titel van voorbeeld 1 genoemde verbinding is de aanbevolen 25 verbinding en wordt hierna als verbinding A aangeduid.

Proef 1.

Zo werd bijvoorbeeld, bij een proef beschreven door Riccioppo Neto in de European Journal of Pharmacology (1978) 49, 351-356 gevonden^dat de verbindingen volgens de uitvinding de in-30 vloed van serotonine op het peil van de actiepotentiaal van C-vezels op de geïsoleerde bijvoorbeeld vagus nervus van het konijn remt, onder omstandigheden die een differentiatie mogelijk maken tussen de actiepotentialen in de gemyelineerde zenuwvezels (A-vezels) en in de kleine, niet-gemyelineerde vezels (C-vezels), 35 zoals beschreven door B. Oakley en R. Schater in Experimental

Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, bladzijde 85-96. Serotonine zelf heeft een selectief effekt op de C-vezels en vermindert de amplitude van de actiepotentiaal .8802(159

J

-βία deze vezels in relatie met de dosering. De werking van serotonine wordt niet geremd door bekende ΰ-ΗΤ^ antagonisten, zoals methitepine, methysergide, BOL-148, enz., waarvan wordt aangenomen, dat ze D-recep-toren voor serotonine, doch niet SHT-^-receptoren remmen (zie Daddam 5 and Picarelli, Brit. J. Pharmacol. (1957), 12^, 323-328). Het lijkt daardoor dat serotonine het niveau van de actiepotentiaal van C-vezels onder de invloed van 5-HTg receptoren die aan deze vezèls aanwezig zijn, verlaagt.

Deze werking kan worden bepaald door een dosering-10 werking kromme voor serotonine (-10 ^-5 x 10 ^ M) te maken. Zodra de werkingspotentiaal van de zenuw is gestabiliseerd, wordt het serotonine uitgewassen en zodra de C-vezel werkingspotentiaal de oorspronkelijke amplitude heeft bereikt, wordt de te onderzoeken verbinding in een “18 concentratie van ongeveer 10 H tot ongeveer 10 M gedurende 15 30-60 minuten tezamen met de zenuw geïncubeerd. Verschillende concen- -7 -4 traties van serotonine (normaliter 10 mol tot ongeveer 10 mol) worden daarna toegepast tezamen met de te onderzoeken verbinding volgens de uitvinding, gevonden in concentraties die gedurende de periode voor het incuberen aanwezig zijn.

20 De verbindingen volgens de uitvinding Blokkeren volledig de werking van het serotonine (niet-competitieve antagonist), of veroorzaken een parallelle verschuiving naar rechts van de serotonine werkingskromme (dat wil zeggen hogere concentraties van het serotonine zijn nodig)(competitieve antagonist).

25 De ph*2 P^2 waar<^e ^an °P een bekende wijze worden verkregen.

Proef '2.

5-ΗΤ^ receptorantagonisme wordt eveneens aangetoond met een proef waarbij de remming van de werking van serotonine op h.et 30 geïsoleerde hart van een konijn wordt gemeten volgens de methode van J.R. Fozard and A.T. Moharok Ali, European Journal of Pharmacology (1978), 49, 109-112* in concentraties van 10 tot 10 ^ M.

. 8802059 - 9 -

Proef 3.

Een ander onderzoek ter bepaling van het 5-HT^ antagonisme van de verbindingen kan worden uitgevoerd op mensen in con-—JO -8 centraties van 10 tot 10 . Bij deze proef wordt een blaar op 5 de onderarm van de te onderzoeken persoon opgewekt door toepassing van cantbaridine. Zodra serotonine in contact komt met de basis van de blaar, treedt er pijn op, die beoordeeld kan worden. De intensiteit van de pijn is evenredig met de hoeveelheid toegediend serotonine. Deze methode is uitvoerig beschreven door C.A. Keele and D. Armstrong 10 in "Substances producing Pain and Itch", Edward Arnold, London, 1964, bladzijden 30-57. Deze pijn opwekkende werking van serotonine kan niet worden geremd door serotonine D receptorantagonisten, zoals het diethylamide van lysergzuur of de broomderivaten ervan en daarom wordt aangenomen dat ze wordt verlicht door 5-HTg receptoren.

15 In de beschreven proef wordt het oppervlak onder de kromme en niet de piekamplitude van de werking gemeten. Het oppervlak onder de kromme wordt geregistreerd met behulp van een lineaire integrator, die is gekoppeld met een pijnindicator en die door de proefpersoon wordt geaktiveerd. Indien de concentratie van het sero-20 tonine toeneemt, wordt voor serotonine een cumulatieve dosis-werking kromme verkregen. Indien er na een verdere toevoeging van serotonine geen effekt meer optreedt, wordt het serotonine uitgewassen en de blaar gedurende tenminste 40 minuten voor het toedienen.van de verbinding volgens de uitvinding, bijvoorbeeld de aanbevolen verbinding 25 van voorbeeld 1, geïncubeerd met een fysiologische bufferoplossing.

De te onderzoeken verbinding is gedurende 30 minuten voor-gexncubeerd “10 "~8 met de onderhuid van de blaar in concentraties van 10 tot 10 M, alvorens verschillende concentraties van serotonine worden toegediend. De pA£ waarden kunnen hieruit op een Bekende wijze worden verkregen.

30 De verbindingen volgens de uitvinding zijn daardoor geïndiceerd voor toepassing als antagonisten. Ze zijn derhalve geïndiceerd voor toepassing bij de Behandeling of voorkoming van pijn, bijvoorbeeld migraine, Cluster hoofdpijn, trigeminale neuralgie en voor de behandeling van cardiovasculaire aandoeningen, bijvoor-35 beeld ter vermindering van het syndroom dat bekend staat als "sudden death" en als antipsychotica, bijvoorbeeld tegen schizofrenie.

• S8 02053 - ΙΟ -

Geïndiceerde dagelijkse doses zijn 0,4 tot 400 mg bijvoorbeeld 0,4-30 mg van de verbindingen volgens de uitvinding en deze worden geschikt 2 tot 4 malen daags in gescheiden doses van 0,1 tot 200 mg, bijvoorbeeld 0,1 tot 15 mg, of in een langzaam 5 vrijkomende vorm, toegediend.

De verbindingen zijn geïndiceerd voor toepassing bij alle indicaties die behandeld kunnen worden met S-HT^ antagonisten, waaronder maag-darmstoornissen, waaronder emese geïnduceerd door anti-kankermiddelen, angst, met stress verbonden psychiatrische 10 aandoeningen, longembolie, rhinitis of door serotonine geïnduceerde neusaandoeningen, ter verhoging van de waakzaamheid, verzachting van ontwenningssymptomen en ter verhindering en vermindering van de ontwikkeling van verslaving aan verslaving inducerende middelen, zoals psychostimulantia, opiaten, alcohol of nicotine.

15 De werking van de verbindingen volgens de uitvinding bij enkele van deze indicaties is hierna beschreven. De aanbevolen indicaties zijn emese en maag-darmstoornissen, in het bijzonder aandoeningen die optreden bij een vertraagde maaglediging.

De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een 20 anti-aritmische werking, zoals uit hun 5-HT^ antagonistische werking bij standaardproeven blijkt.

Proef 4.

De verbindingen gaan bijvoorbeeld aritmie, bij een geanesthetiseerde rat onder toepassing van norepinefrine geïnduceerd, 25 tegen. Bij deze proef worden norepinefrine-infusies van 3-10 micro-gram/kg lichaamsgewicht van het dier toegediend totdat een aritmische fase die langer duurt dan 10 seconden onder toepassing van ECG-metingen wordt waargenomen. Na de begeleiding van drie achtereenvolgende toedieningen van norepinefrine, wordt de verbinding volgens 30 de uitvinding in doses van 0,1 tot ongeveer 10 mg per kg lichaamsgewicht van de dieren toegediend, gevolgd door een verdere toediening van norepinefrine. Aldus wordt aangetoond dat de aritmische fase wordt verminderd of onderdrukt, afhankelijk van de te onderzoeken verbinding.

35 De verbindingen volgens de uitvinding zijn daarom ge ïndiceerd voor toepassing als anti-aritmica. Een geïndiceerde, •8&02055 -11- dagelijks toe te dienen, dosis zal tassen ongeveer 0,8 tot ongeveer 500 mg, bijvoorbeeld 0,8 tot 100 mg, liggen, welke dosis geschikt in gescheiden doses 2 tot 4 malen daags of in eenheidsdosis, die 0,2 tot ongeveer 250 mg, bijvoorbeeld 0,2 tot 50 mg bevatten, of ineen langzaam 5 vrijkomende vorm, wordt toegediend.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn in het bijzonder geschikt voor het behandelen van maag-darmstoornissen, zoals aandoeningen bij de maagsecretie, gastritis, maagzweren, dyskinesie van de galwegen, krampen van de dikke darm, geïrriteerde dikke darm, 10 de ziekte van Crohn, zwerende ontstekingen van de dikke darm, carcinoid syndroom, alsmede diarree van verschillende oorsprong (bijvoorbeeld door bacteriën teweeggebrachte diarree, cholagene diarree, psychogene diarree) en ter verbetering van de maaglediging bij de behandeling van maag-darm-en maag-slokdarmrefluxcn, motiliteitsver-15 storingen van de slokdarm, achalasie, hiatus hernias, cardiale sphincter insufficientie, hypotonie van de maag, pyolorische hyperplasie, verlamming van de darmmusculatuur en de ziekte van Hirschsprung.

De werking van de verbindingen volgens de uitvinding 20 ter behandeling van maag-darmstoornissen, van aandoeningen bij de maagsecretie, gastritis^ maagzweren, dyskinesie van de galwegen, spastische dikke darm, gevoelige dikke darm, de ziekte van Crohn, zwerende ontstekingen van de dikke darm, carcinoide syndroom, evenals diarree van verschillende aard (bijvoorbeeld door bacteriën 25 opgewekte diarree, cholagene diarree, psychogene diarree) wordt geïndiceerd door farmacologische proeven, die de remmende invloed van ΰ-ΗΤ^ antagonisten op de door serotonine geïnduceerde maag-darm-motiliteit en secretie aantonen.

Proef 5.

30 De remming van de secretorische diarree veroorzaakt door een toegenomen peristaltische motilrtert geïnduceerd door choleratoxine werd als volgt gemeten: NMRI mannetjesmuizen, met een gewicht van 20-30 g, liet men 24 uren vasten, waarbij echter water ad libitum beschikbaar 35 was. 1 Uur voer het toedienen van het choleratoxine, werden de dieren door middel van i.p. toediening van tevoren behandeld met 300 micro- .8802059 - 12 - gram per kg van de verbinding volgens de uitvinding.

Via een maagbuis werd aan elk dier 200 microgram choleratoxine per os toegediend. Daarna werd 2 ml Tyrode's oplossing door.geleid. 2 Uren na de eerste toediening werd de verbinding weer 5 toegediend,. 4 Uren na het begin van de proef werden de dieren gedood en werd de inhoud van hun ingewanden gewogen.

De inhoud van de ingewanden neemt gewoonlijk onder de invloed van cholera toxine toe. Deze .toename wordt door de verbindingen volgens de uitvinding geremd.

10 De verbindingen volgens de uitvinding remmen bij de hiervoor beschreven proef de door serotonine geïnduceerde maag-darm-motiliteit en secretie bij doses van 0,03 tot 1,0 mg/kg lichaamsgewicht bij i..p. toediening en in doses van 0,1 tot 3,0 mg/kg lichaamsgewicht bij orale toediening.

15 Bij een andere proef werd de remming van de toename van de motiliteit van de ingewanden geïnduceerd door een biochemische voorloper van 5-hydroxytryptofaam, HTP, gemeten.

Proef 6.

Men gebruikte bij deze proef NMRI mannetjesmuizen 20 (gewicht 18-32 g) en verwijderde 20 uren voor de aanvang van de proef hun voedsel. Drinkwater werd niet beperkt. De dieren waren door een rooster gescheiden van het stro en hun excrementen. Bij het begin van de proef werden de dieren in afzonderlijke kooien geplaatst, op welk tijdstip eveneens het drinkwater werd verwijderd. Bij het begin van 25 de proef werden alle dieren voorbehandeld met een verbinding volgens de uitvinding of met een natriumchlorideoplossing (controle). Het toedienen geschiedde intraperitoneaal en het volume van de injectie bedroeg 0,1 mg per 10 g. 30 Minuten na de voorbehandeling werd 5-HTP of een natriumchlorideoplossing (controle) intraperitoneaal (40 mg/kg 30 i.p.) toegediend. Direkt daarna werd per oraal een geaktiveerde houts- koolbrij toegediend (een 10%-ige suspensie in water; 0,1 ml/10 g).

30 of 45 Minuten na het begin van de proef werden de dieren gedood.

De dunne en dikke darm vanaf de maag tot het rectum werden verwijderd. Voor elk dier werd de getransporteerde afstand bepaald, dat wil zeggen 35 de afstand van het front van de aktievé houtskoolbrij in de ingewanden. Deze afstand wordt uitgedrukt in procenten, berekend op de .8802059 - 13 - totale lengte van de maag naar het rectum en wordt uitgedrukt in procenten transport. Elke andere behandelmethode werd op tenminste 3 dieren herhaald. De afzonderlijke transportwaarden werden gemiddeld.

Bij de hiervoor beschreven proef remmen de ver-5 bindingen volgens de uitvinding de toename van de motiliteit in het maag-darmstelsel geïnduceerd door serotonine, afkomstig van 5-hydroxytryptofaan, na i.p. toediening van doses van 0,05-1,0 mg/kg lichaamsgewicht van het dier en na orale toediening van doses van 0,1-3,0 mg/kg lichaamsgewicht van de dieren.

10 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding stimuleren het vertraagd ledigen van de maag en zijn daardoor eveneens geïndiceerd voor toepassing bij de behandeling van maag-darm en maag-slokdarmrefluxen, stoornissen van de motiliteit van de slokdarm, achalasie, hiatus hernias, cardiale sphincter insufficientie, 15 hypotonie van de maag, pyolorische hyperplasie, paralytische ileus en de ziekte van Hirschsprung.

Proef 7.

Dieren (guinese biggetjes of ratten) werden atonisch gemaakt door voor het meten van de maaglediging.ze 34 of 18 uren 20 te laten vasten. De proef werd uitgevoerd onder geringe belichting en een minimaal lawaai of verstoringen en door alleen onderzoekers die een dagelijks contact met de dieren hadden, zodat de dieren vertrouwd met de handelingen werden. Bij deze proef werden de dieren dus slechts aan een minimale stress blootgesteld.

25 Meting van de lediging van de maag werd uitgevoerd door lokalisatie met röntgenstralen van loodglasbolletjes of met polystyreen beklede bariumsulfaatbolletjes (ongeveer 25-30 met een middellijn van 1 mm). De bolletjes werden door de dieren ingeslikt, nadat ze in het achterste gedeelte van de mond in 0,2 ml 1%-ige carboxymethyl-30 cellulose en 0,05 ml glycerol waren gebracht, teneinde een snel :en spontaan doorslikken te bevorderen. Het ledigen van de maag werd bepaald als het aantal bolletjes dat de maag verliet. Bij elke eenheids-dosis van de verbinding werden 5-10 dieren gebruikt.

Een hoeveelheid van 0,001-0,1 mg/kg, i.p. toegediend, 35 van de verbindingen volgens de uitvinding stimuleert een verbetering van de maaglediging.

.8802059 - 14 -

Een geïndiceerde dagelijkse dosis ligt tussen ongeveer 0. 5 -500 mg, bijvoorbeeld 0,5-30 mg.

Toedieningsvormen die geschikt zijn voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld 0,1-15 mg van de verbindingen volgens de 5 uitvinding, tezamen met vaste of vloeibare, farmaceutische dragers of verdunningsmiddelen, bevatten en worden 2-4 malen daags toegediend.

De verbindingen volgens de uitvinding normaliseren een benaderingsgericht sociaal gedrag onder omstandigheden van stress, zoals uit de volgende proeven blijkt.

10 Proef 8.

Onderzoek A.

Een mannetjesmuis, die als een indringer in een kooi met een volwassen mannelijke huismuis· werd geplaatst, vertoonde slechts een geringe indicatie van sociale aktiviteïten doch een sterk 15 defensief gedrag. De verbindingen volgens de uitvinding verhogen de op toenadering gerichte sociale aktivi'teit in doses van 0,1-1 mg/kg 1. p..

Proef 9.

Onderzoek B.

20 Onder toepassing van een licht gemodificeerde methode van die van onderzoek A, met een grotere kooi waardoor de muis meer bewegingsvrijheid genoot, werd gevonden dat de verbinding volgens de uitvinding het sociale gedrag van de indringermuis 45 minuten na i.p. toediening in doses van 0,01-J0Q micron/kg verbeterde.

25 Próé-f IQ.

Onderzoek C.

De situatie weergegeven in onderzoek A werd gewijzigd^ waarbij een ontmoeting werd geregeld tussen de mannetjesmuis die 6 uren zonder voedsèl was gehouden (K. Hausamann, A.K. Dixon, Physiol. Behav.

*8802059 * - 15 - 1982, 28, 743-745), Aangetoond werd dat de verbindingen in doses van 0,01-1 mg/kg het op toenadering gerichte, sociale gedrag bevorderden.

Proef 11.

Onderzoek D, 5 Muizen geplaatst op een onbekend verhoogd platvorm in een nieuwe omgeving nemen karakteristieke gestrekte lichaamshoudingen aan, SAP’s genoemd, die op tweeslachtigheid wijzen. Geneesmiddelen die vermeende anxiolytische reacties vertonen, bijvoorbeeld benzo-diazepinen, barbituraten en buspiron^ verlagen het voorkomen van 10 SAP's (H.P. Kasermann, Psychopharmacology 1986, 89, 31-37).

De verbindingen volgens de uitvinding die p.o. in een dosis van ongeveer 0,1 tot ongeveer 10 mg/kg 2 uren voor de proef waren toegediend^bekorten de duur van SAP indien ze 2 minuten onder omstandigheden daarbij geen andere muizen aanwezig waren op het 15 platvorm waren geplaatst.

Proef 12.

Onderzoek E.

Muizen die in een nieuwe .omgeving waren geplaatst, bijvoorbeeld van de ene kamer naar een andere onder toepassing van 20 een karretje, vertonen een verhoging van de plasma corticosteron- spiegel, die door benzodiazepinen en barbituraten kan worden verlaagd (Lahit R.A., Borsulm C., Res.Comm.Chem.Path.Pharm. 11ï 595-603, G. Le Fur enmed., J.Pharm.exp.Ther.211: 305-308). De verbindingen volgens de uitvinding verlagen in doses van 0,1-10 mg/kg p.o. de 25 door stress geïnduceerde corticosteronspiegel.

De verbindingen volgens de uitvinding bevorderen dus het op toenadering gerichte sociale gedrag onder stress-situaties en zijn daardoor geïndiceerd voor behandeling van angsttoestanden, evenals van psychiatrische aandoeningen, waarbij de behandeling van 30 sociale afzonderingssymptomen, manisch-depressieve psychosen en andere ► met stress verbonden ziekten is geïndiceerd. Eveneens suggereert 3 - 16 - de verhoging van de corticosteronspiegel dat deze verbindingen het bewustzijn verbeteren en dus een potentiële gebruiksmogelijkheid bieden bij de behandeling van aandoeningen van deze bewustzijns-omstandigheden, zoals bijvoorbeeld optreedt(bij geriatrische syndromen. 5 Een geïndiceerde dagelijkse dosis ligt tussen ongeveer 0,5 tot 400 mg, bijvoorbeeld 0,4-30 mg, in een enkelvoudige doses of in een aantal gescheiden doses toegediend.

Proef 13.

Nasaal toegediend, oefenen de verbindingen volgens 10 de uitvinding een gunstige werking tegen rhinitis uit.

Geïndiceerde doses liggen tussen 0,01 mg tot 1 mg/-toediening per pomp; één of een aantal malen per daags toegediend.

Proef 14.

De aktiviteit van de verbindingen bij het antagoniseren 15 van de pulmonale depressiereflex kan als volgt worden aangetoond;

De proeven werden uitgevoerd op spontaan ademende konijnen die geanaestetiseerd waren door een continue infusie van natriumpentobarbital. Beide nervus vagus bleven intact en de systemische arteriële bloeddruk, de hartslagsnelheid, ademvolume, 20 ademhalingssnelheid en plaatjesgetal werden geregistreerd.

Emholie-effelcten werden opgewekt door injecteren van 1 mg Sephadex G 25 bolletjes, gesuspendeerd in 0,2 ml dextran (6%)^met tussenposen van 1 minuut in 6 controlekonijnen. De verbeteringen, verkregen bij voorbehandeling van de verbinding bij 25 a) de mortaliteit en b) de cardiovasculaire- en ademhalingsreflex- reacties bij miliaire pulmonaire embolie^werd geanalyseerd.

Proef 15.

De verbindingen verhogen de resorptie van andere aktieve materialen, in het bijzonder met een peptide structuur, 30 zoals bijvoorbeeld zalmcalcitonine, indien ze tezamen via de neus werden toegediend.

Zo stijgt bijvoorbeeld indien een combinatie van de .8801053 - 17 - verbinding (15 mg) en zalmcalcitonine (100 IU), waarvan de helft in elk neusgat wordt toegediend, wordt toegepast, de biologische beschikbaarheid van zalmcalcitonine (AUC tot 2 uren) bij apen van het rhesus-type.

5 Proef 16.

De verbindingen volgens de uitvinding gaan het overgeven van dieren tegen, hetgeen bijvoorbeeld is veroorzaakt bij de kankertherapie met cytostatika, zoals uit standaardproeven blijkt, bijvoorbeeld het tegengaan van het overgeven van fretten veroorzaakt 10 door cisplatina (10 mg/kg i.v.), onmiddellijk na doses van ongeveer 0,005 - ongeveer 0,5 mg/kg i.v. van de verbindingen toegediend.

Dientengevolge zijn de verbindingen volgens de uitvinding geïndiceerd voor toepassing bij de behandeling van emesis, bijvoorbeeld veroorzaakt door cytostatika of andere middelen.

15 Indien niet op een andere wijze dit hiervoor is aange geven, ligt een geïndiceerde dagelijkse dosis tussen 0,1 mg tot ongeveer 300 mg, bijvoorbeeld 0,3-30 mg, bijvoorbeeld in gescheiden doses tot 4 malen daags, bijvoorbeeld van 0,1 tot 15 mg of in een langzaam vrijkomende vorm, toegediend.

20 Voor toediening via de neus is een geïndiceerde dosis ongeveer 1 tot 20 microgram per toediening van de neusspray per patient.

Voor toediening tezamen met andere aktieve materialen, zal de toe te dienen hoeveelheid verbinding volgens de uitvinding 25 afhangen van het andere aktieve materiaal en het type behandeling.

Normaliter wordt de helft tot 1/10 van de dosis van het andere aktieve materiaal toegepast.

De verbindingen volgens dé uitvinding kunnen in vrije basevorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-30 additiezout en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar kwaternair ammoniumzout worden toegediend. Dergelijke zoutvormen hebben een overeenkomstige mate van werking als de vrije base. De uitvinding heeft dientengevolge eveneens betrekking op farmaceutische preparaten die één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding 35 in vrije basevorm, in een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie- zoutvorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar kwaternair ammoniumzout, desgewenst tezamen met een farmaceutische drager Γ8802053 - 18 - of verdünningsmiddel, bevatten. Dergelijke preparaten kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid of vervaardigd.

Een ander aspekt van de onderhavige uitviriding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een 5 farmaceutisch preparaat, hetgeen omvat het verwerken van een ver binding volgens de uitvinding met desgewenst tenminste één farmaceutische drager of verdünningsmiddel.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in het bijzonder enteraal, bij voorkeur oraa.1, bijvoorbeeld in de vorm van 10 tabletten en kapsules, of parenteraal in de vorm van injecteerbare oplossingen of suspensies, worden toegediend. Onder geschikte farmaceutische dragers en verdunningsmiddelen voor orale toediening vallen polyethyleenglycol, polyvinylpyrrolidon, mannitol, lactose, enz., verkorrelingsmiddelen en middelen die het uiteenvallen bevorderen, 15 zoals zetmeel en alginezuur, bindmiddelen, zoals stearinezuur en gelatines, smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, stearinezuur en talk. Suspendeermiddelen kunnen verduurzamingsmiddelen, zoals ethyl-p-hydroxybenzoaat, suspendeermiddelen^zoals methylcellulose, oppervlakte aktieve middelen enzovoorts, Bevatten, De parenterale vormen 20 zijn geschikt gebufferd, bijvoorbeeld waterige oplossingen met een pH tussen 4 en 5.

Ter behandeling van rhinitis en ter verbetering van de resorptie van andere aktieve bestanddelen, bijvoorbeeld peptiden, in de neus, is het geschikt de verbindingen via het neusslijmvlies 25 toe te dienen.

Het toedienen via de neus is een eenvoudige wijze van toediening, die gemakkelijk tot zijn doel leidt en op eenvoudige wijze door de patiënt zelf kan worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door toediening van een vloeibare vorm voor toediening via de neus, bijvoor- i 1 30 beeld een neussprayoplos-sing of druppeloplossine, onder toepassing van een toedieningsorgaan voor de neus, of door een gelatineachtige spons die doordrenkt is met het aktieve materiaal aan te brengen en eveneens door de galenische vorm,als' poeder in de neusgaten te blazen.

In de vloeibare vormen voor toediening via de neus 35 kunnen de verbindingen aanwezig zijn in een hoeveelheid van 1-30%, bij voorkeur 5-20%, in het bijzonder 10-15% (gew./vol.).

Geschikte vloeibare toedieningsvormen die geschikt zijn voor toediening via de neus Bevatten benzalkoniumchloride als .8801059 « - 19 - verduurzamingsmiddel.

De hoeveelheid benzalkoniumchloride in de preparaten volgens de uitvinding is bij voorkeur ongeveer 0,002 tot ongeveer 0,02%, in het bijzonder ongeveer 0,01% (gew./vol.) van het totale 5 preparaat.

Het vloeibare verdunningsmiddel of de drager die wordt toegepast is geschikt water (farmaceutische kwaliteit). In het bijzonder wordt een waterige zoutoplossing aanbevolen. De vloeibare vormen voor toediening via de neus volgens de uitvinding worden zo-10 danig geformuleerd, dat zij via de neus kunnen worden toegediend.

Houdt men hiermede rekening, dan kunnen ze bijvoorbeeld eveneens minimale hoeveelheden van andere gewenste bestanddelen of excipienten bevatten, bijvoorbeeld extra verduurzamingsmiddelen, bijvoorbeeld stimulantia van de trilharen, zoals caffeine, De vloeibare vormen 15 voor toediening via de neus volgens de uitvinding hebben bij voorkeur een pH van 5,5 tot 6.

De vloeibare vormen voor toediening via de neus zullen eveneens een geschikte isotoniciteit en viscositeit bezitten. Ze hebben bij voorkeur een osmotische druk van ongeveer 260 tot onge- 20 veer 380 mOsm/liter. De gewenste viscositeit van de preparaten volgens de uitvinding hangt van de relatieve toedieningsvorm af, bijvoorbeeld of neusdruppels of een neusspray moet worden toegediend. Voor neus- -3 druppels is een viscositeit van ongeveer 2 tot ongeveer 40 x 10 Pa's -3 geschikt. Voor neussprays is een viscositeit lager dan 2 x 10 Pa's 25 geschikt.

De vloeistofvormen voor toediening via de neus kunnen eveneens andere bestanddelen bevatten, in het bijzonder gebruikelijke, farmaceutisch verkrijgbare oppervlakte aktieve middelen. In dit verband en als een verder aspekt van de onderhavig uitvinding werd ge-30 vonden dat het gebruik van oppervlakte aktieve verbindingen bij het via de neus toedienen van de verbindingen hun resorptie via de neus- slijmvliezen doet toenemen en de aanvankelijke biologische beschikbaarheid verbetert. In dit geval wordt de voorkeur gegeven aan niet-ionogene oppervlakte aktieve middelen, bijvoorbeeld polyoxy-35 alkyleenethers van hoge alcoholen, bijvoorbeeld met de algemene formule AA, waarin RO de rest van een hoge alcohol, in het bijzonder een hoge alkanol, zoals lauryl- of cetylalcohol, of van een alkyl-fenol of een sterol, in het bijzonder lanosterol, dihydrocholesterol .8802059 - 20 - of cholesterol, alsmede mengsels van 2 of een aantal van dergelijke ethers, voorstelt. Aanbevolen polyoxyalkyleenethers die bij de onderhavige uitvinding kunnen worden toegepast zijn polyoxyalkyleen- en polyoxypropyleenethers (dat wil zeggen waarin n' in de hiervoor ge-5 noemde formule AA = 2 of 3), in het bijzonder lauryl-, cetyl- en cholesterylpolyoxyethyleen- en -polyoxypropyleenethers, alsmede mengsels van twee of een aantal van dergelijke ethers.

Bij zonder geschikte polyethers om bij de uitvinding te worden toegepast zijn die waarin de gemiddelde waarde van de zich 10 herhalende eenheden in het polyoxyalkyleengedeelte (x in de^hiervoor genoemde formule) tussen 4 en 75, in het bijzonder tussen 8 en 30, vooral tussen 16 en 26, ligt. De polyethers kunnen voigens bekende methoden worden bereid. Een grote keuze van dergelijke produkten is in de handel verkrijgbaar en wordt bijvoorbeeld in de handel gebracht 15 door Amerchol onder de handelsnaam Solulan (R), door KAO Soap, ICI en Atlas onder de handelsnaam Emalex (R), Brij (R) en Laureth (R) en door Croda onder de handelsnaam Cetomacrogol (R) .

Voorbeelden van polyoxyalkyleenethers die geschikt zijn om bij de uitvinding te worden toegepast, bijvoorbeeld(pOE = 20 polyoxyethyleenether; POP = polyoxypropyleenetherj x = gemiddelde waarde van de zich herhalende eenheden in het POE/POP gedeelte) zijn in de volgende lijst opgenomen: 1. Cholesterylethérs: 1.1 Solulan(R) C-24 - POE, x = 24 25 2 Ethers van lanolinealcöholen: 2. J Solulan(R) 36 - POE, x. - 3 6 2.2 Solulan(R). 25 - POE, x - 25 2.3 Solulan(R) 75 - POE, x = 75 2.4 Solulan(R) PB-3Q - POP, x = 30 30 2.5 Solulan(Rl 98 - POE, x = 30 - gedeeltelijk geacetyleerd 2.6 Solulan(R) 97 - POE, x - 9' - gedeeltelijk geacetyleerd.

3. Laurylethers: .8802059 - 21 - 3. ] Emalex(R) 709/ Laureth(R) 9 - POE* x = 9 3.2 Laureth(R) 4/ Brij(R) 30 - POE, x = 4 3.3 Laureth(R) 23/ Brij(R) 35 - POE, x = 23 4. Cetylethers: 5 4.1 Cetomacrogol(B) - POE, x « 20 tot 24

Lanolinealcoholen staan eveneens bekend als wolvet-alcoholen en zijn een mengsel van cholesterol, dihydrocholesterol en lanosterol.

Aanbevolen polyethers om bij de uitvinding te worden 10 toegepast zijn cholesterylpolyoxyethyleenethers, dat wil zeggen polyethers met formule AA, waarin n’ * 2 en RO een cholesterylgroep voorstelt, in het bijzonder polyethers waarin het aantal zich herhalende eenheden in het polyoxyethyleenbestanddeel 16-26, in het bijzonder ongeveer 24, is.

15 De polyethers Bevatten bij voorkeur geen veront reinigingen, in het bijzonder geen andere polyoxyalkyleenethers. Ze bevatten bij voorkeur tenminste 75%, in het bijzonder tenminste 85% en vooral tenminste 90% (gew.) zuivere cholesterylpolyoxyethylethers.

Wordt een oppervlakte aktief middel, bijvoorbeeld een 20 polyoxyalkyleenether, toegepast, dan zal de in de preparaten volgens de uitvinding aanwezige hoeveelheid afhangen van in het bijzonder het toegepaste oppervlakte aktieve middel, de toedieningsvorm (bijvoorbeeld druppels of spray) en het gewenste effekt.

In het algemeen ligt de hoeveelheid toegepast opper-25 vlakte aktief middel tussen ongeveer 2,0 en ongeveer 200 (bij voorkeur tot ongeveer 100, in het bijzonder tot ongeveer 200), vooral tussen ongeveer 5 en ongeveer 30 (vooral tot ongeveer 15) en in het bijzonder ongeveer 10 mg/ml.

Voor toediening via de neus worden de vloeibare vormen 30 voor deze toedieningsvorm Bij voorkeur gebracht in de toedieningsin-richting, die is uitgerust met een orgaan dat het mogelijk maakt dat het preparaat wordt toegediend aan het neusslijmvlies, bijvoorbeeld een neussproeiinrichting.

Dergelijke toedieningsinrichtingen zijn op zichzelf 35 . bekend en hieronder vallen die welke geschikt zijn voor toediening .8802059 - 22 - van vloeibare preparaten als druppels of als spray aan het neusslijm-vlies. Aangezien de dosering van de verbindingen zo nauwkeurig mogelijk moet zijn, zal het gebruik van sproeiinrichtingen, waarbij een nauwkeurige regeling van de toe te dienen hoeveelheid mogelijk is, 's 5 in het algemeen de voorkeur hebben. Geschikte inrichtingen voor een dergelijke toediening zijn bijvoorbeeld verstuivingsinrichtingen, zoals toedieningsinrichtingen voorzien van een pomp of aerosol-biissen. In het laatste geval zal de toedieningsinrichting een preparaat volgens de uitvinding en een uitdrijvingsmiddel, dat geschikt is om 10 in een dergelijke inrichting te worden toegepast, bevatten. De ver-stuivingsinrichting is voorzien van een geschikt sproeiorgaan, dat het mogelijk maakt dat het preparaat op het neusslijmvlies wordt aangebracht. Dergelijke organen zijn in het algemeen bekend.

De houder, bijvoorbeéld een neussproeiinrichting, kan 15 een hoeveelheid preparaat bevatten die voldoende is voor één enkele dosis woor de neus of waaruit een aantal doses kunnen worden gevormd, die gedurende een periode van enkele dagen of weken kunnen worden toegediend. De hoeveelheid van de afzonderlijke doses zal bij voorkeur overeenkomen met de hiervoor genoemde doses.

20 Hiervoor gedefinieerde toedieningsinrichtingen zijn bij voorkeur sproeiinrichtingen voor toepassing bij de neus. Het verdient aanbeveling dat ze het mogelijk maken dat het daarin aanwezige preparaat wordt toegediend in enkelvoudige doses van ongeveer 0,05 tot ongeveer 0,15 ml, bijvoorbeeld ongeveer 0,1 ml.

25 Verdere preparaten'zijn hierna toegelicht:

Voorbeeld 3: Tabletten voor orale toediening.

Tabletten die de hieronder vermeldé bestanddelen bevatten werden op een bekende wijze vervaardigd en voor de vermelde indikaties toegepast.

. 8802059 - 23 -

Verbinding A in de vorm van het hydrochloride (komt overeen met 15 mg vrije base) 16,9 mg hydroxypropylcellulose 1,2 mg maiszetmeel 12,0 mg 5 lactose 93,0 mg silicagel 0,6 mg magnesiumstearaat 1,3 mg tabletgewicht 125,0 mg

Voorbeeld 4: Capsules voor orale toediening.

10 Capsules die de hieronder vermelde bestanddelen be vatten werden op een bekende-wij ze vervaardigd en voor de beschreven indikaties toegepast.

Verbinding A in de vorm van het hydrochloride (komt overeen met 15 mg base) 16,9 mg 15 lactose 29,0 mg silicagel 1»! mg magnesiumstearaat 3,0 mg

Gewicht van de capsuleinhoud 50,0 mg

Analoge tabletten en capsules die bijvoorbeeld 0,3 of 20 1 mg verbinding A bevatten kunnen worden vervaardigd.

Voorbeeld 5; Injecteerbare oplossingen voor intraveneuze toediening.

Een ‘'ndikatieop lossing werd op een bekende wijze bereid en bij de beschreven indikaties toegepast in een dosering van 10 mg 25 aktief materiaal per dag.

A B C

Verbinding volgens de uitvinding (hydrochloride) 1,13* 2,26^ II,30^

Azijnzuur (99 tot 100%)* 1,2 0,6 0,6 30 Natriumacetaat 3. HgO* 1,8 3,18 3,18

.880205S

- 24 -

Natriumchloride 8,0 7,5 6,5 water voor injectiedoeleinden tot 1,0 ml 1) = 1 mg vrije base; 2) = 2 mg vrije base; 3) = 10 mg vrije base; pH waarde = 4,3;* = toegepaste buffer 1/30 5 molair

Voor preparaat A kan de in de titel van voorbeeld 1 genoemde verbinding worden toegepast.

Voor de preparaten B en C kan de in de titel van voorbeeld 2 genoemde verbinding worden gebruikt.

10 Voorbeeld 6: Capsules voor orale toediening.

Op een bekende wijze worden Capsules van 5 mg en 15 mg (hierna A en B) die de hierna vermelde bestanddelen bevatten vervaardigd en 2 tot 4 malen daags in het geval van preparaat A en 1 maal daags in het geval van preparaat B bij de hiervoor vermelde indikaties 15 toegepast.

A mg B mg

De verbinding genoemd in de titel van voorbeeld 2 als hydrochloride 5,63 16,90 lactose (200 mesh zeef) 85,00 79,20 20 lactose (100 mesh zeef) 84,40 79,30 maïszetmeel 120,00 120,00 silicagel 2,00 1,60 magnesiumstearaat 3,00 3,00 300,03 mg 300,00 mg .8802059 - 25 -

Voorbeeld 7; Nasaal preparaat voor de behandeling van rhinitis.

Bestanddelen Hoeveelheden van de bestanddelen

Verbinding A in de vorm van het 5 hydrochloride 10 microgram benzalkoniumchloride 0,1 mg

NaCl (0,9% waterige oplossing) 0,6 ml gedistilleerd water 0,4 ml

De verkregen oplossing werd gefiltreerd (bijvoorbeeld 10 door een filter van 0,2 pm^ en gebracht in een neussproeipomp of een gelatineuze spons (SPONGOSTAN) wordt hiermede doordrenkt.

Voorbeeld 8: Nasaal preparaat voor de behandeling van rhinitis.

Bestanddelen Hoeveelheden van de bestand- 15 delen

Indool-3-carbonzuur-3a-trop-6-een-ester 50 microgram benzalkoniumchloride 0,1 mg

NaCl (0,9% waterige oplossing) 0,83 ml gedistilleerd water 0,17 ml 20 De verkregen oplossing werd gefiltreerd, bijvoorbeeld door een filter van 0,2 pm en daarna gebracht in de neussproeiinrichting of een gelatineuze spons (SPONGOSTAN) werd hiermede verzadigd.

Volgens de onderhavige uitvinding bereidt men de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en deze kunnen worden 25 toegepast in een farmaceutisch aanvaardbare vorm, bijvoorbeeld in de vorm van een vrije base of in de vorm van farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten of kwaternaire ammoniumzouten, als farmaceutica, in het bijzonder door hun toepassing als 5-Hïg antagonisten, voor de behandeling van die ziekten waar het blokkeren van ΰ-ΗΤ^ 30 receptoren een gunstige reactie teweeg zal brengen, bijvoorbeeld als middelen tegen pijn, inliet bijzonder tegen migraine, als middelen tegen

8aot05S

- 26 - door serotonine geïnduceerde maag-darmmotiliteit en secretie en als middelen die het ledigen van de maag versnellen^doch eveneens bij de behandeling van angstaandoeningen, psychiatrische ziekten, zoals sociale afzonderingssymptomen, manisch depressieve psychosen, 5 psychosen en andere met stress verwante ziekten, bewustzijns-ziekten, zoals bij geriatrische aandoeningen, bij het behandelen van rhinitis, pulmonale embolie, de verbetering van de resorptie in de neus van andere aktieve bestanddelen, voor het tegengaan van overgeven veroorzaakt door Behandeling van kanker met cytostatica, 10 bijvoorbeeld cisplatina of voor het tegengaan van verslaving aan verslaving inducerende middelen.

De aanbevolen toepassing ligt op het gebied van de behandeling van maag-darmstoornissen, zoals aandoeningen bij de maagsecretie, zoals stimulering van de lediging van de maag en 15 motiliteit, bijvoorbeeld tegen dyspepsie en maag-slokdarmrefluxen en voor toepassing als een middel tegen braken, bijvoorbeeld voor het tegengaan van emesis veroorzaakt door cytostatica, in het bijzonder cis-platina.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking 20 op het toepassen van een verbinding volgens de uitvinding in vrije basevorm, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm of farmaceutisch aanvaardbare kwaternaire ammoniumzoutvorm ter bereiding van een geneesmiddel dat geschikt is voor de behandeling van aandoeningen die antagonisme van 5-131^ receptoren nodig maken, bij-25 voorbeeld die welke hiervoor zijn vermeld^waaronder stimulatie van de motiliteit van de maag en bij dyspepsie, maag-slokdarmreflux of emesis.

Onder een groep verbindingen vallen verbindingen met formule I waarbij in formule Ilb Alk een methylgroep voorstelt, 30 in formule lie Z = N-CH^ en in formule III R^-R^ een andere be tekenis hebben dan de oxy(Cj_y) alkoxygroep.

In een andere groep verbindingen is A een groep met formule II en geschikt is Z een -NR^- groep, stelt 35 B de -CO-groep voor en is C = -0.

. 88 02059 - 27 -

In een Ie groep verbindingen heeft A formule II, In een 2e groep verbindingen heeft A formule Ha In een 3e groep verbindingen heeft A formule Ilb In een 4e groep verbindingen heeft A formule IIc 5 In een 5e groep verbindingen heeft A formule lid In een 6e groep verbindingen heeft A formule He In een 7e groep verbindingen heeft A formule III In een 8e groep verbindingen heeft A formule IV In een 9e groep verbindingen heeft A formule V 10 In een 10e groep verbindingen is X-Y CH=CH.

In een I1e groep verbindingen is X-Y O-CI^

In een I2e groep verbindingen is X-Y -N=CH-In een 13e groep verbindingen is Z In een 14e groep verbindingen is Z NR^ 15 In een 15e groep verbindingen is Z 0 In een 16e groep verbindingen is Z S In een 17e groep verbindingen is B -C0-In een 18e groep verbindingen is B -S02~

In een 19e groep verbindingen is C -0-20 In een 20e groep verbindingen Is C -NH-

In een 21e groep verbindingen is C een binding In een 22e groep verbindingen is D formule VI In een 23e groep verbindingen is D formule VII

.8802058

Claims

1. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule I1, waarin A’ een mono- of bi-cyclische groep voorstelt die het 5 maximaal aantal dubbele bindingen in de ring bevat en, indien deze substituent een heterocyclische groep is die 1 of 2 heteroatomen gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel bevat, onder de voorwaarde dat indien de monocyclische groep een fenylgroep is, de ring door tenminste één substituent is gesubstitueerd en dat dit geen 10 hydroxyIgroep is, B' is -CO- of -S02~j C' is -0-, -NH- of een binding, D' een alkyleen gebrugde piperidylgroep weergeeft, waarin de alkyleenbrug zich tussen 2 koolstofatomen van de ring be-15 vindt en bovendien een epoxysubstituent gehecht aan aangrenzende koolstofatomen van de brug of een dubbele binding tussen twee aangrenzende koolstofatomen in de brug bevat, in vrije basevorm, zuuradditiezoutvorm of in een kwaternaire ammoniumzoutvorm, met het kenmerk, dat men een geschikte verbinding'met formule A'-B'-OH, 20 waarin A' en B’ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een reactief derivaat daarvan, of een voorloper van het zuur of van het derivaat, laat reageren met een geschikte verbinding met formule HC’-D', waarin C' en D' de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of een reactief derivaat daarvan, of met een 25 voorloper van de verbinding of reactief derivaat en de aldus ver kregen verbinding in vrije Basevorm of in de vorm van een zuuradditie-zout of kwaternair ammoniumzout wint.

2. Werkwijze volgens conclusie 1 ter bereiding van een verbinding met formule I, waarin 30. een groep met formule II,. Ha, lib, lie, lid, He, III., IV, of V voorstelt, waarin de vrije valentie in de groepen met formules II, Ha, lib, lie He en IV aan één van de gecondenseerde ringen is gehecht, X--Y is -CH=CH-, -0-CH2- of -N=CH-, 35. is -CELy-, -NR^-, -0- of -S-, .8802059 - 29 - Rj en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstof-of halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een alkoxy-groep met 1-4 koolstofatomen, een hydroxyIgroep, een aminogroep, een alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, een di(Cj_^)alkylamino-5 groep, mercaptogroep of alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen voor stellen, R2' dezelfde betekenis heeft als R2 of vervangen is door een vrije valentie, Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstof-10 atomen, een acylgroep, een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen, een aryIgroep of een aralkylgroep weergeeft, R^-R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een aminogroep, een nitrogroep, een alkylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, een di(Cj_^)alkylaminogroep, een halogeenatoom, een alkoxy-15 groep met 1-4 koolstofatomen, een oxo-(C j _^)alkoxygroep, een alkyl groep met 1-4 koolstofatomen, een alkanoylaminogroep met 1-4 koolstofatomen, een pyrrolyIgroep, sulfamoylgroep of carbamoyIgroep voorstellen, onder de voorwaarde dat êën van de substituenten R^-R^ een andere betekenis heeft dan waterstof,

3. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding zoals gedefinieerd in conclusie I, in hoofdzaak zoals hiervoor is 30 beschreven aan de hand van êën van de voorbeelden.

4. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men ëën of een aantal verbindingen zoals gedefinieerd in conclusie 1 of de hiervoor gegeven formule zoals gedefinieerd in conclusie 2, in vrije base 35 vorm, zuuraditiezoutvorm en/of kwaternaire ammoniumzoutvorm, desgewenst met ëën of een aantal farmaceutische dragers en/of ver-dunningsmiddelen, in een voor therapeutische toepassing geschikte toedieningsvorm brengt. .8802059 - 30 -

5. Verbindingen verkregen volgens de werkwijze van conclusie 1, 2 of 3.

6. Verbindingen met formule I', waarin A’ een mono- of bicyclische groep voorstelt, die 5 het maximale aantal dubbele bindingen in de ring bevat, en, indien deze substituent een heterocyclische groep weergeeft, slechts . één of twee heteroatomen gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel bevat, onder de voorwaarde, dat indien de monocyclische groep een fenylring is, de ring door tenminste één substituent die geen 10 hydroxylgroep is is gesubstitueerd, B' is -CO- of -S02-» C' is -0-, -NH- of een binding, D' een alkyleen gebrugde piperidylgroep weergeeft, waarin de alkyleenbrug zich tussen twee koolstofatomen van een ring 15 bevindt en bovendien een epoxysubstïtuent gehecht aan aangrenzende koolstofatomen van de brug of een dubbele binding tussen aangrenzende koolstofatomen in de brug bevat, in vrije basevorm, zuuradditiezout-vorm of in de vorm van een kwaternair ammoniumzout.

7. Een verbinding volgens conclusie 6 die een ester is.

8. Een verbinding volgens conclusie 6 die een amide is.

9. Een verbinding volgens conclusie 6 waarin A' een heterocyclische bicyclische groep voorstelt.

10. Een verbinding volgens conclusie 7, 8 of 9, waarin de heterocyclische groep een 3-indenylgroep is, waarin één of twee 25 van de leden van de vijf-ring is (zijn) vervangen door een hetero-atoom.

11. Een verbinding volgens één der conclusies 6-9, waarin het B'-gedeelte verbonden is met de drie-plaats van de ring.

12. Een verbinding volgens conclusie 6, waarin A' 30 een fenylgroep voorstelt waarvan de 2-plaats gesubstitueerd is door een oxogroep, de 4-plaats door een aminogroep en de 5-plaats door een halogeenatoom.

13. Een verbinding volgens conclusie 7 of 8, welke verbinding een 6,7-époxy-3-tropanylester of amide is.

14. Een verbinding volgens conclusie 7 of 8, welke verbinding een 3-trop-6-eenester of amide is.

15. Een verbinding volgens conclusie 7 of 8, welke verbinding een scopineester of-amide is. .8802059 - 31 -

16. Een verbinding met formule I zoals gedefinieerd in conclusie 1, in vrije basevorm, zuuradditiezoutvorm of in een kwaternair ammoniumzoutvorm.

17. De scopineester van indool-3-carbonzuur in vrije 5 basevorm, zuuradditiezoutvorm of in kwaternair ammoniumzoutvorm.

18. Het hydrochloride van de scopineester van indool- 3-carbonzuur. .

19. Indool-3-carbonzuur 3a-trop-6-eenester in vrije basevorm, in zuuradditiezoutvorm of in een kwaternaire ammoniumzout- 10 vorm.

20. Een verbinding volgens conclusie 16, waarbij in formule Ilb Alk de methylgroep voorstelt, in formule lie Z = N-CH^, en in formule III R^-R^ een andere betekenis hebben dan oxo(C^_y)-alkoxy, in vrije basevorm, in zuuradditiezoutvorm of in kwaternair 15 ammoniumzoutvorm.

20 Alk een alkylgroep met 1—4 koolstofatomen weergeeft, B is “CO- of-S02~, C is -0-, -NH- of een binding en D een groep met formule VI of VII voorstelt, waarin Rg een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen, een 25 alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen of een aralkylgroep voorstelt, in vrije basevorm, zuuradditiezoutvorm of kwaternaire ammoniumzout-vorm.

21. Een verbinding volgens conclusie 7, waarin A een groep met formule II voorstelt, Z is -NR^-, B is -CO- en C is -0-, in vrije basevorm, in zuuradditiezoutvorm of in kwaternair ammoniumzoutvorm.

22. Een verbinding volgens één der conclusies 5-21 in vrije basevorm, farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezoutvorm of in een farmaceutisch aanvaardbaar kwaternair ammoniumzoutvorm voor toepassing als farmaceuticum.

23. Een verbinding volgens één der conclusies 5-21 in 25 vrije basevorm, farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezoutvorm of in een farmaceutisch aanvaardbaar kwaternair ammoniumzoutvorm voor toepassing als een S-HT^antagonist.

24. Een verbinding volgens één der conclusies 5-21 in vrije basevorm, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm of 30 in een farmaceutisch aanvaardbare kwaternair ammoniumzoutvorm voor toepassing als stimulator voor de maagmotiliteit of voor het ledigen van de maag.

25. Verbinding volgens één der conclusies 5-21 in vrije basevorm, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm of farma- 35 ceutisch aanvaardbare kwaternair ammoniumzoutvorm voor toepassing tegen dyspepsie.

26. Een verbinding volgens één der conclusies 5-21 in vrije basevorm, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm of .8802059 Λ i. - 32 - farmaceutisch aanvaardbare kwaternair ammoniumzoutvorm voor toepassing tegen maag-slokdarmreflux.

27. Een verbinding volgens ëén der conclusies 5-21 in vrije basevorm, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm of 5 farmaceutisch aanvaardbare kwaternair ammoniumzoutvorm voor toepassing tegen braken.

28. Een verbinding volgens één der conclusies 5-21 in vrije basevorm, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm of farmaceutisch aanvaardbare kwaternaire ammoniumzoutvorm voor toepassing 10 bij het remmen van emesis veroorzaakt door een cytostaticum.

29. Farmaceutisch preparaat dat éën of een aantal verbindingen volgens één der conclusies 5-21 in vrije basevorm, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm of farmaceutisch aanvaardbare kwaternair ammoniumzoutvorm, desgewenst tezamen met een farma- 15 ceutische drager en/of verdunningsmiddel, bevat.

30. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een geneesmiddel dat geschikt is voor de behandeling van aandoeningen die antagonisme van ΰ-ΗΤ^ receptoren nodig maken, met het kenmerk, dat men één of een aantal verbindingen volgens één der conclusies 5-21 20 in vrije basevorm, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm of farmaceutisch aanvaardbare kwaternair ammoniumzoutvorm in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

31. Werkwijze vcor het bereiden of vervaardigen van een geneesmiddel dat geschikt is als stimulator voor de motiliteit van 25 de maag of het ledigen van de maag, met het kenmerk, dat men één of een aantal verbindingen volgens één der conclusies 5-21 in vrije base vorm, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm of farmaceutisch aanvaardbare kwaternaire ammoniumzoutvorm in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

32. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een geneesmiddel dat geschikt is voor toepassing tegen dyspepsie, met het kenmerk, dat men één of een aantal verbindingen volgens conclusies 5-21 in vrije Basevorm, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm of farmaceutisch aanvaardbare ammoniumzoutvorm in een 35 voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

33. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een geneesmiddel dat geschikt is om tegen de maag-slokdarmreflux te -8802053 ' - 33 - worden toegepast, met het kenmerk, dat men ëën of een aantal verbindingen volgens ëën der conclusies 5-21 in vrije basevorm, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm of farmaceutisch aanvaardbare kwaternair ammoniumzoutvorm in een voor een dergelijke toepassing 5 geschikte toedieningsvorm brengt.

34. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een geneesmiddel dat geschikt is om tegen emesis te worden toegepast, met het kenmerk, dat men ëën of een aantal verbindingen volgens conclusies 5-2] in vrije basevorm, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie- 10 zoutvorm of farmaceutisch aanvaardbare kwaternair ammoniumzoutvorm in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

35. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een geneesmiddel dat geschikt is om te worden toegepast tegen emesis veroorzaakt door een cytostaticum, met het kenmerk, dat men ëën of 15 een aantal verbindingen volgens conclusie 5-21 in vrije basevorm, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm of farmaceutisch aanvaardbare kwaternair ammoniumzoutvorm in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.

36. Verbindingen en werkwijzen als beschreven in de 20 beschrijving en/of voorbeelden. —o—o—o—o—o*· o-o-o-o- 4^880205 9