JPS5929672A - 置換ヘテロサイクリルフエニルスルホニルおよびホスホニルアミジン化合物 - Google Patents

置換ヘテロサイクリルフエニルスルホニルおよびホスホニルアミジン化合物

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JPS5929672A
JPS5929672A JP58083450A JP8345083A JPS5929672A JP S5929672 A JPS5929672 A JP S5929672A JP 58083450 A JP58083450 A JP 58083450A JP 8345083 A JP8345083 A JP 8345083A JP S5929672 A JPS5929672 A JP S5929672A
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carbon atoms
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lower alkyl
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エンゾ・セレダ
アルツロ・ドネツテイ
アントニオ・ジアケツテイ
ピエロ・デル・ソルダト
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INSUCHICHIYUUTO DE ANJIERI SpA
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INST DE ANJIERI SpA
INSUCHICHIYUUTO DE ANJIERI SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換へテロサイクリルフェニルスルホニ
ルおよびホスホニルアミジン化合物、それらの製造方法
およびこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明の新規化合物はヒスタミンＨ−２レセプターと比
較して、経口生体内変換による拮抗化合物への変換に感
受性を有する代謝中間体として有用である。
メビラミンのような古典的抗ヒスタミン剤がＨｌ−レセ
プターにより媒介されるヒスタミンのいくつかの作用に
拮抗できることは既知である。しかしながら、これらの
化合物はヒスタミンＨ２−レセプター拮抗剤としてＢｌ
ａｃｋ等により定義されている（　Ｎａｔｕｒｅ　２３
６．６８５．１９７２年）、その他の抗ヒスタミン性剤
により作用されない胃酸分泌に対し何の作用も有しない
。これはＡｓｈおよびＳｈｉ　１（ｌによりすでに公表
されている（　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｏｈｅｍ、　Ｔｈｅｒ、、　２
７．４２７〜４６９．１９６６年）、もう１つの種類の
レセプタ＝（Ｈ２）がＨｌ形の慣用の抗ヒスタミン剤に
より阻止されない胃液分泌に対する応答作用を有してい
ることを示唆している。
胃酸分泌に拮抗できるＨ２−レセプター拮抗剤の例とし
てはブリムアミド、メキアミドおよびシメチジンを包含
する。胃液抗分泌剤としてのシメチジンの臨床上の効果
はさらに高い効力、さらに長い作用持続性およびさらに
低い副作用を有する薬剤に対する研究を刺戟した。
近年、ラニチジン（Ｂｒａｄｓｈａｗ等、Ｂｒ１ｔ、　
Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　６６．４６４Ｐ、１９７９年
）、チオチジｙ　（ｐ、ｏ、　Ｊｅｌｌｉｎ、　Ｌｉｆ
ｅ　Ｓｃｉ、、　２５．２００１．１９７９年）および
ＢＬ６３４１（Ｏａｖａｎａｇｈ等、Ｆｅｄ、　Ｐｒｏ
ｃ、、　４０．２６５２．１９８１年）のような新しい
Ｈ２−拮抗剤が開示されている。
これらの化合物は「尿素均等」中性極性基にメチルチオ
エチル側鎖により結合した置換複素環基を有することか
ら、構造上でシメチジンに類似している。
我々のイタリヤ国特許出願（２６３２３Ａ／８０および
２１３３１Ａ／８２）において、我々は新しい１群のヒ
スタミンＨ２−拮抗剤、すなわちヘテロサイクリルフェ
ニルホルムアミジン化合物を記載している。これらの化
合物は潜在的Ｈ２−阻害剤であって、胃酸分節の活性拮
抗剤である。これらの新規化合物は既知のＨ２−拮抗剤
とは全く類似してなく、穐々の置換基を有する複索環式
環を有する置換フェニルホルムアミジノ基を特徴とする
ものである。
本発明の目的は次の一般式（１）を有するヘテロサイク
リルフェニルスルホニルおよびホスホニルアミジン化合
物、その互変異性体およびこれらの化合物の酸付加塩に
ある： 〔式中ｎｅｔは２〜６個の窒素原子を有する複索環式環
を表わし、Ｒは水素原子、１〜６個の炭素原子を有する
低級アルキルまたはアルコキシ基、またはハロゲン原子
を表わし、Ｙは式−８ｏ３Ｈの基または式 −Ｐ−ＯＨ（ここでＲ″は１〜３個の炭素原子を有０Ｒ
″ する低級アルキル基である）の基を表わし、Ｒ′は硫黄
、酸素または窒素原子のよ５なヘテロ原子を含有しうる
直鎖または分枝鎖アルキル基、直鎖または分枝鎖アルケ
ニル基、シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキル
基、アリールまたはアラルキル基（これらの基は場合に
より、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルまたは
アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていても
よい）を表わす〕。
医薬用途において、上記酸付加塩は生理学的に適合しう
る酸付加塩を意味する。「酸付加塩Ｊなる用語は無機ま
たは有機酸による塩を包含する。
適当な生理学的に適合しうる酸付加塩としてはたとえば
塩酸、マレイン酸、フマール酸、クエン酸、酒石酸また
は硫酸を用いて生成させた塩を包含する。
アミジン基の二重結合は特定の位置に描かれているが、
その他の互変異性体形も可能であり、そして複素環式環
における異なる互変異性体形もまた可能であるものと理
解されるべきである。さらにまた、スルホニル−または
ホスホニルアミジン基がその両性イオン形でありうるこ
とも理解されるべきである。本発明はこのような互変異
性体を、本発明の化合物の用語内および製造方法の用語
内の両方で本発明の範囲内に包含するものとする。
式（Ｉ）の化合物において、Ｈθｔが２〜３個の窒素原
子を含有する複素環式環を表わす場合に、この基は不飽
和５員環、たとえばイミダゾール、トリアゾーノペぎラ
ゾール環であることができる；Ｒがハロゲン原子を表わ
す場合に、これは塩素原子でありうる；Ｒ′が直鎖また
は分枝鎖アルキル基である場合に、これは１〜８個の炭
素原子を含有し、そして酸素原子を含有できる（たとえ
ば、ヒドロキシプロＶル、ヒドロキシブチル、メトキシ
プロピル基）、または硫黄原子を含有できる（たとえば
メチルチオエチル、エチルチオエチル基）、または窒素
原子を含有できる（たとえばシアンエチル基）、アルキ
ル基であることができる：Ｒ′が直鎖または分枝鎖アル
ケニルである場合に、これは３〜５個の炭素原子を含有
するアルケニル基であることができる；Ｒ′がシクロア
ルキルまたはアルキルシクロアルキル基である場合に、
これらの基は６〜７個の炭素原子を含有できる；Ｒ′が
アリールまたはアラルキル基を表わす場合に、この芳香
族環はフェニル（場合により、１〜３個の炭素原子を有
する低級アルキルまたはアルコキン基により、または塩
素原子でありうるハロゲン原子により置換されていても
よい）である。
上記式（１）において、スルホニル−またはホスホニル
アミジン基はＨθを基に対して、ベンゼン環のオルト、
メタまたはパラ位置に存在でき、基Ｒはベンゼン環のい
ずれかに位置する。
本発明による好ましい化合物はそのスルホニルまたはホ
スホニルアミジン基が複素環式環に対してパラ位置に存
在し、Ｈθｔが２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、
６−ピラゾリルまたは６−（１，２，４−）リアゾリル
）基を表わし、Ｒが水素原子、メチル、メトキシ基また
は塩素原子を！１ 表わし、Ｙが式−８ｏ３Ｈの基または式−Ｐ−ＯＨ０Ｃ
Ｒ２−ＯＨ３ の基を表わし、Ｒ′が３〜５個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖アルキルまたはアルケニル基（場合により
、硫黄または酸素原子、またはンアノ基として窒素原子
を含有しうる）を表わす化合物およびそれらの生理学的
に適合しうる酸付加塩を包含する。このような化合物は
一般に良好な活２ 性を有し、従って抗分泌−抗潰瘍剤としておよび胃腸器
管の疾病の処置に好適である。
本発明のもう１つの％徴に従い、一般式（１）の化合物
の製造方法が提供される。この方法は式（Ｉｔ）（式中
ＨｅｔおよびＲは上記定義のとおりである）のヘテロサ
イクリルフェニルアミンを式（１■）（式中Ｒ′および
Ｙは上記定義のとおりであり、そしてＬは１〜３個の炭
素原子を有する低級アルキル基、たとえばメチルである
）の化合物と反応させることを包含する。
この反応は一般に、０〜６０°Ｃの温度、好ましくは室
温で、ジオキサンまたはアセトニ）　ＩＪルのような極
性不活性有機溶媒の存在下に行なう。
そのＹがスルホン酸基を表わす式（Ｉｌｌ）の中間体化
合物は既知の方法、たとえば式（ＩＶ）Ｉ （式中Ｒ′は上記定義のとおりであり、そしてＭはアル
カリ金属、たとえばナトリウムまたはカリウムを表わす
）のアルカリチオキソメタンスルホネートを有機アルキ
ルヨーダイトまたは硫酸ジメチルと還流アセトニトリル
中で反応させることにより製造できる。
そのＹがリン酸モノアルキルエステルを表わす式（ＩＩ
Ｉ）の中間体化合物は既知の方法、たとえば式（Ｖ） １ （式中Ｒ′およびＲ“は上記定義のとおりである）のチ
オカルバモイルホスホネートを式ＬＩ（式中りは上記定
義のとおりである）の有機ヨーダイト、たとえばヨウ化
メチルと、ジオキサンまたはアセトニ）　ＩＪルのよう
な極性不活性溶媒の存在または不存在下に反応させるこ
とにより製造できる。
上記方法に従い製造した一般式（Ｉ）の化合物はまた、
有機または無機酸により、上記に定義したような生理学
的に適合しうる酸付加塩に、たとえば塩基の形の化合物
を相当する酸の適当な溶媒中の溶液と反応させることに
よるような常法により、変換できる。特に好ましい酸と
しては、たとえば塩酸、硫酸、マレイン酸またはフマー
ル酸を包含する。得られた塩は一般に水溶性である。
本発明の化合物は抗ヒスタミン（Ｈ２）活性それ自体は
もっていない；これらの化合物はＨ２拮抗剤活性に慣用
されるインビトロ評価方法（たとえば、モルモットの単
離した心房におけるヒスタミンの正変力性作用の阻止）
で不活性であることが見い出さね、ている。
しかしながら、これらの化合物はラットに経口投与した
場合に、抗ヒスタミン（Ｈ２）活性な示５ す。これらの化合物のインビボ抗ヒスタミン作用を証明
するために、特異作動薬ジマゾリット（ｄｉｍａｐｒｉ
ｔ　）により（１００Ｆ＃／ｋｇ静脈投与）、胃腸器管
におけるヒスタミン（Ｈ２）レセプターの活性化により
重層な冑病巣の様相を生じているラットを使用した（　
Ｐ、　Ｄｅｌ　Ｅ３ｏ１ｄａｔａ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌＲｅｓ、　Ｃ！ｏｍｍ、　１４．１７５．１９８２年
）。被験化合物は絶食させた（２４時間）、雌のスジラ
グ−ダウレイ種ラットに、シマブリットの投与前の各種
時間間隔で投与した。胃病巣は拮抗剤の注入後６０分で
評価した。
胃損傷の徴候が見られない動物の係で表わされる被験化
合物による潰瘍の防止が抗ヒスタミン（Ｈ２）効果を示
す。
古典的Ｈ２拮抗剤シメチジンおよび本発明の２種の目的
化合物に係る代表的実験の結果を次表に示す： ６ 本発明のさらにもう１つの特徴に従い、上記で定義した
とおりの式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に適合し
うる酸付加塩の少な（とも１種を調剤用の担体または助
剤と組合せて含有する医薬組成物が提供される。医薬と
して投与するには、一般式（Ｉ）の化合物およびそれら
の生理学的に適合しうる酸付加塩を固体または液体形の
どちらかの慣用の医薬製剤に配合できる。これらの組成
物は、８ たとえば経口または非経口投与に適する形で製造できる
。好適な形としては、たとえばカプセル、錠剤、被覆錠
剤、塩の真空凍結乾燥物を含有するバイアルまたはアン
プルを包含する。
活性成分は、たとえばメルク、アラビヤゴム、乳糖、ゼ
ラチン、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシデン
ゾン、水性または非水性ベヒクル、＆　ＩＪビニルピロ
リドン、マニトールのような医薬組成物に慣用の賦形剤
または担体に配合できる。
組成物は各投与単位が一定投与量の活性成分を供給する
のに適している薬用量で処方すると有利である。各投与
単位は１０■〜５００１ｎ９、好ましくは５０■〜２５
０１ｎ９を含有すると好ましい。
次側は本発明を制限することなく説明するものである。
例　　１ Ｗ、ＷａｌｔｅｒおよびＯ，Ｒｏｈｌｏｆｆの方法（Ｌ
ｉｅｂｉｇｓＡｎｎ、　Ｏｈｅｍ、　４９１、（１９７
７年）〕に従い、アセトニトリル（６５０ｍｌ　）中の
１−イソノロビルアミノ−１−チオキソーナトリウムメ
タンスルホネー）（３０，８Ｎ）および硫酸ジメチル（
３７，８，９）の溶液を２時間還流することにより標題
の化合物を製造する。放置すると沈殿する化合物をＰ取
して、白色固体を得る；融点１５５℃（分解）。
同様にして、次の中間体が得られる： １−メチルチオー１−エチルイミノ−メタンスルホネー
ト；白色固体、融点１４８〜１４９℃。
１−メチルチオ−１−アリルイミノ−メタンスルホネー
ト；ワックス状固体。
１−メチルチオ−１−メチルチオエテルイミノ−メタン
スルホネート、濃厚油状物。
例　　２ Ｗ、　Ａ、　ＰｅｔｒｏＶおよびＡ、　Ａ、　Ｎｅｉｍ
ｙｓｈｅｖａによる方法（Ｚｈｕｒ、　０ｂｓｃｈ、　
Ｋｈｉｍｉｉ　２９．１８１９、（１９５９年））に従
い製造したジエチル−Ｎ−９ イソゾロビル−チオカルバモイルホスホネート（１１ｇ
）およびヨウ化メチル（４８Ｎ）の溶液を２時間還流し
、次いで蒸発乾燥させる。粗製残留物をアセトニトリル
およびジエチルエーテルから結晶化することにより、標
題の化合物が白色固体として得られる。融点９４〜９７
℃（分解）。
同様の方法で、次の中間体化合物をまた製造する： Ｓ−メチル−Ｎ−エチル−チオイミドイルホスホン酸モ
ノエチルエステル；濃厚油状物。
Ｓ−メチル−Ｎ−メチル−チオエチルチオイミドイルホ
スホン酸モノエチルエステル；濃厚さ帯赤色油状物。
例　　６ 酸 アセトニトリル（１５０１１１／）中の１−メチルチオ
−１−インプロぎルイミノメタンスルホネート（６，８
ｇ）の溶液をアセトニトリル（２５０ｍｇ）０ 中の４−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
（５ｇ）の溶液に室温でゆっくり加える。
反応混合物を一夜にわたり攪拌し、結晶化した生成物を
１取し、粗製の標題の化合物を得る。この生成物を９５
チエタノール中でマレイン酸塩を経て精製する。融点２
０９℃（分解）。
元素分析：　０１７Ｈ２ＯＮ４０７Ｓに対゛して、計算
値チ：　０４８．１０　；　Ｈ４，７５；　Ｎ　１３．
２０実測値チ：　０４７．８７　；　Ｈ４，８２；　Ｎ
　１３．１１例　　４ アセトニトリル（５０１Ｗｉ中の１−メチルチオ−１−
アリル−イミノメタンスルホネート（６，１３ｇ）の溶
液をアセトニトリル（６ｏｍｚ）中の４−（４−アミノ
フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（５ｇ）の懸濁液にゆ
つ（り加える。反応混合物を室温で２日間攪拌し、冷却
し、１過する。
粗製の標題の化合物を９５チエタノールからそのマレイ
ン酸塩を経て精製する；融点１８３〜１８４℃。
元素分析：　０１７Ｈ１８Ｎ４０７Ｅ］に対して、計算
値％：　０４８．３４　；　Ｈ４，２９；　Ｎ　１３．
２６実測値係：　０４７．９２　；　Ｈ４，３６；　Ｎ
　１３．１７例　　５ アセトニトリル（１（ＭＡ’）中の１−メチルチオ−１
−エチルーイミノメタンスルホネー）（０，７，！ｉｌ
）の溶液をアセトニトリル（３０Ｆｔｌｉ中の４−（４
−アミノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール１塩酸塩（
０，６９）の懸濁液中に滴下する。反応混合物を室温で
３日間攪拌し、次いで懸濁液中の固形物を１取する。こ
の粗製化合物をメタノールとすりまぜ、標題の化合物を
その塩酸塩として得る。
融点１９８〜２００℃（分解）。
元素分析：　０１９Ｈ１５Ｎ４ＳＯ３０１に対して、計
算値％：　０４３．５７　；　Ｈ４，５７；　Ｎ　１６
．９４実測値％：　０４３．５１　；　Ｈ４，６２；　
Ｎ　１６．８５例　　６ 例１に従い全て製造した適当な１−メチルチオ−１−置
換イミノメタンスルホネートをｔｕ用シ、例６．４およ
び５の方法で４−（４−アミノフェニル）−１１（−イ
ミダゾールの代りにａ）４−（３−メチル−４−アミノ
フェニル）−１Ｈ−イミダゾール ｂ）４−（３−メトキシ−４−アミノフェニル）−ｉＨ
−イミダゾール ０）ｌ−（３−クロル−４−アミノフェニル）−１Ｈ−
イミダゾール ＋１）４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾー
ル ｅ）２−Ｃ４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール ｆ）３−（４−アミノフェニル）−ピラｆ　−ルｇ）３
−（４−アミノフェニル）−１，２，４−トリアゾール を使用すると、次の化合物が得られる：Ｎ−メチルチオ
エチルーＮ’−［４−（イミダゾール−４−イル）−フ
ェニルシーアミジノスルホン酸 ６ Ｎ−メトキシエチル−Ｎ’−（４−（イミダゾール−４
−イル）−フェニルシーアミジノスルホン酸 Ｎ−シアノエチル−Ｎ’−（４−（イミダゾール−４−
イル）−フェニルシーアミジノスルホン酸Ｎ−ｎ−オク
チル−Ｎ’−（４−（イミダゾール−４−イル）−フェ
ニルシーアミジノスルホン酸Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’
−（４−（イミダゾール−４１ル）−フェニルシーアミ
ジノスルホン酸 Ｎ−４−クロルフェニル−Ｎ’−［４−（イミダゾール
−４−イル）−フェニルシーアミジノスルホン酸 Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−（イミダゾール−４−イル
）−フェニルシーアミジノスルホン酸Ｎ−エチルチオエ
チル−Ｎ’−Ｃ４−Ｃイミダゾール−４１ル）−２−メ
チルフェニル〕−アミジノスルホン酸 Ｎ　−ｎ−ブチル−Ｎ’−（４−（イミダゾール−４−
イル）−２−メトキシフェニル〕−アミジノ４ スルホン酸 Ｎ−３−メチル−ブト−２−エニルーＮ／　　（４−（
ｌミダｒ−ル）−２−クロルフェニル〕−アミジノスル
ホン酸 Ｎ−イソゾロビル−Ｎ’−（３−（イミダゾール−４−
イル）−フェ、＝ル〕−アミジノスルホン酸Ｎ−シクロ
ゾロビルメチル−Ｎ’−Ｃ４−Ｃイミダゾール−２−イ
ル）−フェニルシーアミジノスルホン酸 Ｎ−フェニル−ＩＪ’−（４−（ピラゾール−６−イル
）−フェニルシーアミジノスルホン酸Ｎ−メトキシエチ
ル−Ｎ’−（４−（１，２，４−トリアゾール−６−イ
ル）−フェニルシーアミジノスルホン酸。
例　　７ アセトニトリル（１４０ｍ１）　中ノ４−　（４−７ミ
ノフエニル）−１Ｈ−イミダゾール（３，８５＃　）お
よびＳ−メチル−Ｎ−イソプロピル−チオイミドイルホ
スホン酸モノエチルエステル（６ｇ）の溶液を室温で一
夜にわたり攪拌する。分離した固形生成物を１取し、水
およびアセトンから再結晶させて、標題の化合物を塩基
として得る；融点２６５℃。
元素分析：　０１５１Ｈ２１Ｎ４０３Ｆについて、計算
値％：　Ｃ５３，５６；　Ｈ６，２９；　Ｎ　１６．６
６実測値係：　０５３．０７　；　Ｈ６，１９；　Ｎ　
１６．４７例　　８ ホン酸モノエチルエステル アセトニトリル（２００＋＋＋Ａり中の４−（４−アミ
ノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（５，！ｉ’　）オ
よびＳ−メチル−Ｎ−メチルチオエチル−チオイミドイ
ルホスホン酸モノエチルエステル（８，１，９）を室温
で一夜にわたり攪拌する。分離した固形生成物を１取し
、アセトンから再結晶させ、標題の化合物を塩基として
得る；融点２４０〜２４１℃。
元素分析：　０１３Ｅ２１Ｎ４０３ＰＳに対して、計算
値％：　Ｏ４５，３８；　Ｈ６，１５；　Ｎ　１６．２
７実測値％：　Ｏ４５，１６；　Ｈ６，１７；　Ｎ　１
６．１２例　　９ 例７および８の方法に従い、適当なＳ−メチル−チオイ
ミドイルホスホン酸モノエチルエステルおよび４−（４
−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾールの代りに、次
のフェニルアミン：ａ）４−（３−メチル−４−アミノ
フェニル）−１Ｈ−イミダゾール ｂ）４−（３−メトキシ−４−アミノフェニル）−１Ｈ
−イミダゾール ｃ）４−（３−クロル−４−アミノフェニル）−１Ｈ−
イミダゾール ａ）４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール ｅ）２−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール ｆ）３−（４−アミノフェニル）−ピラゾールｇ）３−
（４−アミノフェニル）−１，２，４−トリアゾール をそれぞれ使用すると、次のこれらのアミジノホスホン
酸のモノエチルエステルが得られる：Ｎ−ベンジルーＮ
’−Ｃ４−Ｃイミダゾール−４−イル）−フェニル〕−
アミジノホスホッ酸モノエチルエステル Ｎ−３−メトキシフェニル−Ｎ’−［：４−（イミダソ
ール−４−イル）−フェニルクーアミジノホスホン酸モ
ノエチルエステル Ｎ−シクロゾロビルメチル−Ｎ’−（４−（イミダゾー
ル−４−イル）−フェニルクーアミジノホスホン酸モノ
エチルエステル Ｎ−アリル−Ｎ’−（４−（イミダゾール−４−イル）
−フェニルクーアミジノホスホン酸モノエチルエステル Ｎ　−ｎ−オクチル−Ｎ’−〔４−（イミダゾール−４
−イル）−フェニルクーアミジノホスホン酸モノエチル
エステル Ｎ−シアノエチル−Ｎ’−（４−（イミダゾール−４−
イル）−フェニル〕−アミジノホスホン酸８ モノエチルエステル Ｎ−メチルチオエテル−Ｎ’−（４−（イミダゾール−
４−イル）−２−メチルフェニル〕−アミジノホスホン
酸モノエチルエステル Ｎ−メトキシエチル−Ｎ’−（４−（イミダゾール−４
−イル）−２−クロルフェニル〕−アミジノホスホン酸
モノエチルエステル Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（４−（イミダゾール−４−
イル）−２−メトキシフェニルツーアミノノホスホン酸
モノエチルエステル Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（３−（イミダゾール−４
−イル）−フェニルクーアミジノホスホン酸モノエチル
エステル Ｎ−シアノエチル−Ｎ’−Ｃ４−Ｃイミダゾール−２−
イル）−フェニルクーアミジノホスホン酸モノエチルエ
ステル Ｎ−フェニル−Ｎ’−（４−（ピラゾール−６−イル）
−フェニルクーアミジノホスホン酸モノエチルエステル Ｎ−３−メチルーデト−２−エニルーＮ’−Ｃ４−（１
，２，４−）リアゾール−６−イル）−フェニル〕−ア
ミジノホスホン酸モノエチルエステル 次側は本発明による医薬組成物の例を非限定的に示すも
のである： 例１０ 錠剤 活性成分　　　　　　　　　　１５０〜乳糖　　　　　
２５０１１１ｉｉ１ トウモロコシデンゾン　　　　　６０■ステアリン酸マ
グネシウム　　　　３〜製造方法：活性成分、乳糖およ
びトウモロコシデンプンを混合し、水で均一に湿らせる
。湿った塊を篩に通し、トレイ乾燥機で乾燥した後に、
混合物を再び篩に通し、ステアリン酸マグネンウムを加
える。次いで混合物を各４３３ｍｇの重量の錠剤に圧縮
する。各錘は活性成分１５０■を含有する。
例１１ カプセル 活性成分　　　　　　　　　　１５０■トウモロコシデ
ンプン　　　　　５０■ステアリン酸マグネシウム　　
　　２■製造方法：活性成分を補助成分と混合し、混合
物を篩に通し、次いで適当な装置で均一に混合する。
生成する混合物を硬質ゼラチンカプセル（１カプセル当
り２０２婦）に充填する；各カプセルは活性成分ｉ５［
１ｍ９を含有する。
例１２ バイアル 活性成分　　　　　　　　　　１５０ｍｇ注射用水　　
　　　　　全量を５ｍｌにする量製造方法：活性成分を
適量の水に溶解し、次いで生成する溶液を無菌条件下に
５　ｍｌバイアルに導入する。各バイアルは活性成分１
５０〜を含有する。
代理人　　浅　村　　　皓 １ イタリア国モンザ・ビア・イー ・トラティ２２ ２

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（１） 〔式中Ｈθｔは２〜３個の窒素原子を含有する複素環を
    表わし、Ｒは水素原子、１〜３個の炭素原子を有する低
    級アルキルまたはアルコキシ基、マタはハロゲン原子で
    あり、Ｙは式−８Ｏ３Ｈの基または有する低級アルキル
    基である）の基を表わし、Ｒ′は硫黄、酸素または窒素
    原子のようなペテロ原子を含有していてもよい直鎖また
    は分枝鎖アルキル基、直鎖または分枝鎖アルケニル基、
    ′シクロアルキルまたはアルキルシクロアルキル基、ア
    リールまたはアラルキル基（これらは場合により、１〜
    ６個の炭素原子を有する低級アルキルまたはアルコキシ
    基、またはハロゲン原子により置換されていてもよい）
    を表わす〕 で示される化合物、その互変異性体および上記化合物の
    酸付加塩。
  2. （２）式（Ｉ）の化合物の生理学的に適合しうる酸付加
    塩である特許請求の範囲第１項の化合物。
  3. （３）塩酸、マレイン酸、硫酸またはフマール酸により
    形成された塩である特許請求の範囲第２項の化合物。
  4. （４）　　スルホニルまたはホスホニルアミジン基がＨ
    ｅｔ基に対してベンゼン環のパラ位置にある特許請求の
    範囲第１項〜第６項のいずれか１つに記載の化合物。
  5. （５）Ｈθｔが２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、
    ６−ピラゾリルまたは３−（１，２，４−）リアゾリル
    ）を表わし、Ｒが水素原子、メチルまたはメトキシ基ま
    たは塩素原子を表わし、Ｙが式Ｒ′が３〜５個の炭素原
    子を有する直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルケニル
    基（これらは場合により硫黄または酸素原子またはシア
    ン基として窒素原子を含有していてもよい）を表わす特
    許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１つに記載の化
    合物。
  6. （６）生理学的に適合しうる酸付加塩である特許請求の
    範囲第５項の化合物。
  7. （７）　　マレイン酸、塩酸、硫酸またはフマール酸付
    加塩である特許請求の範囲第６項の化合物。
  8. （８）一般式（Ｉ） 〔式中Ｈａｔは２〜６個の窒素原子を含有する複素環を
    表わし、Ｒは水素原子、１〜３個の炭素原子を有する低
    級アルキルまたはアルコキシ基、またはハロゲン原子で
    あり、Ｙは式−〇〇３Ｈの基または１ 式−Ｐ−ＯＨ（ここでＲ”は１〜３個の炭素原子し を有する低級アルキル基である）の基を表わし、Ｒ′は
    硫黄、酸素または窒素原子のようなヘテロ原子を含有し
    うる直鎖または分枝鎖アルキル基、または直鎖または分
    枝鎖アルケニル基、シクロアルキルまたはアルキルシク
    ロアルキル基、アリールまたはアラルキル基（これらは
    場合により、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル
    またはアルコキシ基、またはハロゲン原子により置換さ
    れていてもよい）を表わす〕 で示される化合物の製造方法であって、式（ｎ） （式中ＢｅｔおよびＲは上記定義のとおりである）の化
    合物を式（ＩＩＩ） （式中Ｒ′およびＹは上記定義のとおりであり、そして
    Ｌは１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル基を表わ
    ｆ）の化合物と反応させることを含む上記式（１）の化
    合物の製造方法。
  9. （９）１〜３個の炭素原子を含有する低級アルキル基が
    メチル基である特許請求の範囲第８項の方法。 ００１　　反応を極性不活性有機溶媒の存在下に行なう
    特許請求の範囲第８項または第９項の方法。 αＢ　極性不活性有機溶媒がアセトニトリルまたはジオ
    キサンを包含する特許請求の範囲第１０項の方法。 α邊　反応を室温で行なう特許請求の範囲第８項〜第１
    １項のいずれか１つに記載の方法。 αタ　活性成分として、一般式（・■）〔式中Ｈｅｔは
    ２〜６個の窒素原子を含有する複素環を表わし、Ｒは水
    素原子、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキルまた
    はアルコキシ基、またはハロゲン原子であり、Ｙは式−
    ８Ｏ３Ｈの基または１ 式−Ｐ−ＯＨ（ここでＲ“は１〜６個の炭素原子をＯＲ
    ″ 有する低級アルキル基である）の基を表わし、Ｒ′は硫
    黄、酸素または窒素原子のようなヘテロ原子を含有しう
    る直鎖または分枝鎖アルキル基、または直鎖または分枝
    鎖アルケニル基、シクロアルキルまたはアルキルシクロ
    アルキル基、アリールまたはアラルキル基（これらは場
    合により、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキルま
    たはアルコキシ基、またはハロゲン原子により置換され
    ていてもよい）を表わす〕 で示される化合物またはその互変異性体または生理学的
    に適合しうる酸付加塩の少な（とも１種を、調剤用担体
    または助剤と組合せて含有する医薬組成物。 （Ｉ４）抗潰瘍剤として使用する特許請求の範囲第１６
    項の医薬組成物。 （１５１胃腸器管の疾病を患らっている患者の処置に使
    用する特許請求の範囲第１６項の医薬組成物。
JP58083450A 1982-07-29 1983-05-12 置換ヘテロサイクリルフエニルスルホニルおよびホスホニルアミジン化合物 Pending JPS5929672A (ja)

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