PT88296B

PT88296B - Processo para a preparacao de esteres e de amidas de acidos carboxilicos ciclicos e de alcoois ciclicos e de aminas

Info

Publication number: PT88296B
Application number: PT88296A
Authority: PT
Inventors: Laszlo Revesz
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1987-08-20
Filing date: 1988-08-18
Publication date: 1995-03-31
Also published as: NL8802059A; IL87489A0; ZA886180B; FI883838A; AU2110588A; GB8819438D0; KR890003679A; DK465188A; GR880100538A; IT1226742B; FI883838A0; FR2619565A1; PL274318A1; DE3827253A1; GB2208862A; KR950000509B1; LU87314A1; SE8802926D0; PT88296A; JPS6471874A

Description

A invenção refere-se ao processo para a preparaçao de ura ; antagonista dos receptores 5-HT. de fórmula (l‘) i 5

A’-B'-C'-D· (I’)

I

I i na qual j A’ significa um grupo monociclico ou biciclico cujos ciclos contêm I o número máximo de ligações duplas, em que, quando o grupo é heteroj cíclico, contêm um ou dois hetero-átomos escolhidos entre átomos de !

i azoto, de oxigénio e de enxofre,com o requisito de que, se o grupo Íl monociclico for um ciclo fenilico, este esteja substituido por, pelo i

Ν menos,um substituinte e que esse substituinte tenha um significado í

ί diferente de hidroxi,

Ό* significa -Ο-, -NH- ou uma ligação,

i.

rB’ significa um grupo piperidilo com um grupo alquileno bivalente ! ί jlem que o grupo alquileno bivalente está ligado a dois átomos de carboi mo do ciclo e contêm adicionalmente um grupo epoxi unido a dois átoί imos de carbono adjacentes, ou contêm uma ligaçao dupla entre dois áto!

jmos de carbono adjacentes,

ÍÍsob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido ou sob a forma de sal de amónio quaternário, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula j

í A’-B*-OH j

I ou um seu derivado reactivo ou precursor com um composto de fórmula ! HC'-D’ hou um seu derivado reactivo ou precursor.

A presente invenção tem por objecto derivados de ácido, em particular ésteres e amidas de ácidos carboxílicos cíclicos e de álcoo cíclicos e de aminas, e abrange, igualmente, cetonas, ésteres do ácicb sulfónico, sulfonamidas e sulfonas análogas.

is

De acordo com uma variante da presente invenção, oferece-se um composto de fórmula

A’-B'-C’-D*

I* na qual

A’ significa um grupo monocíclico ou bicíclico cujos ciclos contêm o número máximo de ligações duplas, em que, quando o grupo é heterocíclico, contém um ou dois hetero-átomos escolhidos entre átomos de azoto, de oxigénio e de enxofre, com o requisito de que, se o grupo i monocíclico for um ciclo fenilíco, este esteja substituído por, pelo ‘ menos, um substituinte e que o referido substituinte tenha um signi; ficado diferente de hidroxi,

I í

í B’ significa -CO- ou -SO^-,

C’ significa -0—, —NH— ou uma ligaçao,

D’ significa ,um grupo piperidilo com um grupo alquileno bivalente em que o grupo alquileno bivalente está ligado a dois átomos de carbono do ciclo e contém adicionalmente um grupo epoxi unido a dois átomoíi de carbono adjacentes, ou contém uma ligaçao dupla entre dois átomos de carbono adjacentes, ί sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adiçao de ácido ou sob a forma deslde amónio quaternário.

Os citados compostos denominar-se-ao a seguir compostos da invenção .

Os compostos da invenção preferidos sao os ésteres e as amidas.

Nos compostos da invenção, o grupo carbonilo ou sulfonilo está directamente ligado ao sistema do ciòlo monocíclico ou bicíclico i

e o radical C* está directamente ligado ao ciclo peperidilo. Os compos tos opcionalmente podem estar substituídos. Dois substituintes, quaisquer que sejam, não podem formar um ciclo.

anel monocícJico· á convenientemente um ciclo de cinco ou de seis membros. 0 grupo blciclico é um sistema condensado, constituído convenientemente por ciclos tendo até cinco ou seis membros.

Os ciclos estão, no máximo possível, totalmente por saturar, visto que, graças à omissão de átomos de hidrogénio, têm o número máximo de ligações duplas. Os ciclos podem conter, por exemplo, 1 ou 2 ligações duplas no caso de um sistema de ciclo com seis membros, dependendo de quaisquer que sejam os heteroátomos ou grupos presentes.

Num grupo de compostos, o símbolo A’ representa um grupo fenilo substituído na posição 2 por um grupo oxi, na posição 4 por um grupo amino e na posição 5 por um halogéneo. 0 grupo oxi na posição 2 pode ser, por exemplo, um grupo éter, por exemplo um grupo alcoxi opopcionalmente substituído. 0 grupo amino opcionalmente pode estar subé tituído, por exemplo por alquilo.

Noutro grupo de compostos da invenção, o símbolo A* repre• i senta um grupo bicíclico heterocíclico, por exemplo um análogo do gru! po indenilo em que, no ciclo de cinco membros, um ou dois dos membros ' do ciclo estão substituídos por heteroátomos.

h

I

Qn qualquer dos heterociclos, o radical B’ está ligado de preferência na posição 3·

Nos heterociclos encontra-se presente convenientemente só um heteroátomo, por exemplo um átomo de azoto, de oxigénio ou de enxofre ou então dois heteroátomos, por exemplo átomos de azoto.

ciclo piperidilo tem só um grupo alquileno bivalente.

átomo de oxigénio forma, conjuntamente com os dois átomos do grupo alquileno bivalente do ciclo piperidilo, um grupo oxirano

dissubstituído. 0 grupo alquileno bivalente contem convenientemente 2 átomos de carbono. Num dos casos, os compostos da invenção sao éste res ou amidas 6,7-epoxi-3-tropanilicos, por exemplo ésteres e amidas da escopina. Noutro dos casos, os compostos sao ésteres ou amidas 3— -trop-6-énicos_e

A presente invenção oferece em particular um composto de fórmula I

A-B-C-D (D na qual

A significa um dos grupos das fórmulas II a V seguintes:

(Ilb) (Ilc)

(V) ί nas quais a ligação livre nos grupos das fórmulas II, lia, Iib, Ilo, ; lie e IV está ligada a qualquer dos ciclos condensados, ii X—1 representa —CH»CH-, —O-CIL,— ou —N=*CH—,

Z representa -CHg-, -NRy, -0- ou -S-, i

i ί

I

I i

Λ

Η^ e Rg significam, independentemente um do outro, hidrogénio, halo— geneo, alquilo em C^_^, alcoxi em C^_^, hidroxi,amino, alquilamino em dialquilanino em mercapto ou alquiltio em C^_^ ©

Rgi tem o© mesmos significados que Rg ou representa uma ligaçao livre,

R^ representa hidrogénio, alquilo em C^_^, acilo, alcenilo em C^_., arilo ou aralquilo e a Ry representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio, amino, nitro, alquilamino em dialquilamino em C^_^, alogéneo, alicoxi em oxo-alcoxi em γ, alquilo em C^_^, pirrolilo, sulf amo— iílo ou carbamoilo, com o requisito de que um dos símbolos R^ a R? tenha um significado diferente de hidrogénio,

Alq

B significa alquilo em significa -CO- ou —SOg—, significa -0-, -NH- ou então uma ligação e significa um grupo de fórmula VI ou VII

ou (VI) (VII)

nas quais Rg significa hidrogénio, alquilo em C^ alcenilo em

C-, - ou aralquilo.

3—5 sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adiçao de ácido ou de sal de amónio quaternário.

Os compostos da invenção podem existir em diversas configurações tal como se descreve mais adiante a titulo de exemplo com r< ferência às fórmulas VI e VII.

A orientação dos grupos VI e VII pode ilustrar—so desenhanl do um plano de referência que atragessa os átomos de carbono do ciclo i piperidilo, em que os átomos de azoto se encontram por cima de tal : plano e o grupo alquileno bivalente contendo oxigénio, ou então o gm^— jpo alquileno bivalente nao saturado, se encontra por baixo de tal plano. Se o substituinte G se encontra por baixo do plano no mesmo la-do que o grupo alquileno bivalente, os grupos VI e VII têm a configura^ içaoeC. Isto corresponde à orientação endo da tropina, etc. 0 substi— jtuinte C está J3—orientado se se encontrar por cima do citado plano do pasmo lado que o átomo de azoto. Ele corresponda à orientação exo e à configuração da pseudo-tropina.

ί

Na fórmula VI, pode—se desenhar outro plano de refárência atravessando os dois átomos de carbono adjacentes ao átomo de azoto tio grupo tropanilo e dois átomos de carbono ligados ao átomo de oxigénio do grupo epoxi. Em tal plano, o átomo da oxigénio do grupo epoxi encontra—se no mesmo lado que o átomo de azoto.

Aralquilo significa vantajosamente um grupo arilalquilo em Arilo (incluindo também o radical arilo arilalquilo) representa de preferênoia um grupo fenilo por substituir ou um grupo fenilo mo— osubetituldo ou polissubstituldo por alquilo em C_q 4. por exemplo por metilo, por halogénio, por exemplo por flúor, por hidróxi, ou por ialcoxi em por exemplo por metoxi. Aralquilo significa vantaja— samente benzilo. Halogénio representa o flúor, o cloro, o bromo ou o iodo. Cada radical carbónico ( a menos que se defina contrariamente),

BAD 0P^,r

por exemplo acilo, contem vantajosamente até 4 átomos de carbono»

I

No radical axo—alcoxi em ?, o grupo oxo pode encontrar-se sobre o átomo de carbono adjacente ao átomo de oxigénio ligado ao fenilo. 0 grupo oxo pode formar deste modo um grupo ο&τ>όλΠο.

A ligação livre no radioal A pode pubstituir qualquer dos áI tomos de hidrogénio no ciclo, entre outros também átomos de hidrogénio presentes no nadical X-Y ou Ζ. A ligação livre encontra-se de preferên cia na posição 3 β substituiu íPg nas fórmulas Ilb e Ilo).

A presente invenção proporciona igualmente um processo para a preparação de um composto da invenção, processo de aoordo com o qual ί se faz reagir um composto apropiado de fórmula

A*—B*—OH (VII) na qual A’ e B’ têm os significados acima definidos, ou um derivado reaotivo de tal composto, ou um precursor do ácido ou do derivado reacjtivo com um composto apropriado de fórmula

HC*-D» (IX) na qual C ’ têm significados ac ima definidos, ou com um derivado reactivo de tsl composto, ou com um precursor do composto ou do derivado reactivo, e se recuperar o composto da invenção resultante sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido ou de sal de amónio quaternário.

A neacção de aoordo com a invenção pode efectuar-se por métojdos convencionais, por exemplo, pelos processos para a preparação de ésteres e de amidas.

De preferência utilizam-se derivados reactivos. Como derivaRAD ORIGINAL

j dos reactivos entram em consideração os cloretos ou brometos ou outros !; grupos nucleófiios susceptíveis de ser eliminados.

Para a preparação de compostos em que C’ significa uma só ligação, podem-se utilizar de preferência, como derivados reactivo3, um derivados de Grignard ou um derivado de litio orgânico.

, Assim, por exemplo, pode—se activar o grupo carboxi ou sul— fona transformando-o num derivado de ácido reactivo, em especial para a preparação de amidas. Os derivados de ácido reactivo apropriados, tais cotio as imidazolidas do ácido carboxílico ou as N-hidroxisucciniI ;

midas, podem obter—se por reacção dos ácidos correspondentes com N,N’-carbonil-diimidazol ou N-hidroxi-succinimida. Além disso, podem-se utilizar igualmente cloretos de áoido que se obtêm, por exemplo, por reacção dos ácidos correspondentes com cloreto de axalilo.

Nos processos da invenção podem-sc utilizar similarmente, se se desejar, precursores dos compostos de partida. Tais percursores podem transformar-se vantajosamente no material de partida por meio de métodos usuais. Similarmente, pode-se levar a efeito a reacçao utilizando percursores e outros compostos de partida ou seus precursores.

Gs compostos assim obtidos podem-se transformar nos compostos da invenção de maneira habitual, por exemplo utilizando as mesmas condiçoejs de reacçao que as adoptadas para a transformação dos precursores era compostos de partida. Os percusores típicos incluem as formas protegidas de um material de partida, por exemplo formas em que os grupos amino estão temporalmente protegidos.

As temperaturas de reacção apropriadas estão compreendidas aproximadamente entre -10° e +10%. No caso de compostos em que C* representa NH, a temperatura de reacção pode chegar até 100°C, podenó efectuar—se a reacção em metanol, etanol ou dioxano à temperatura de ebulição do dissolvente. Outros dissolventes orgânicos inertes apropriados são,por exemplo, o tetrahidrofurano ou o dimetoxietano.

ι

Os compostos da invenção podem—se transformar noutros oom—

BAD ORIGINAL

U-

postos cia invenção, por exemplo de acordo con métodos por si conhecidos.

«

Os compostos da invenção podem-se isolar e purificar de maneira conhecida.

As misturas de isómeros podem—se separar de maneira habitual, por exemplo par meio de cr omatograf ia ou por cristalização.

As bases livres dos compostos da invonção podem-so transfor-^· mar nas fornas de sal. Assim, por exemplo, podem-se preparar formas de sal de adição de ácido a partir das fornas de base livre de maneira convencional, por exemplo por reacçao com um ácido apropriado e vice— -versa. A formação de sais de adição pode-se utilizar para a purificar ção dos compostos. Como ácidos adequados para a formação de sais entram en consideração o ácido clorídrico, o ácido nalónico, o ácido brooldi·co, o ácido maleico,o ácido nálico, o ácido fumárioo, o ácido netano— sulfónico, o ácido oxálico e o ácido tartáríco. As fornas de sal de amónio quaternário dos compostos da invenção podara-se preparar de acor— io ccci métodos conhecidos a partir das base Livre, por exemplo por reacção con iodeto de metilo.

Conquanto a preparação dos compostos de partida nao esteja descrita especificamente, trata—ee de compostos conhecidos ou de ooo— postos que se podem preparar analogamente a compostos conhecidos, por exemplo por meio doa processos conhecidos para a preparação de compostos análogos ou então pelos prooessos descritos nesta memória.

Nos exemplos seguintes todas as temperaturas estão indicaz' das en graus Celsius e estão por corrigir.

1KFL0 It

Seter esooplnico do ácido indol—3—carboxílico também conhecido por éster 9^etil-3-oxa—3—azatricicio—/3.3.1.0^,4/

u.

BAD ORIGINAL

non—ílioo do ácido indol-3-carboxllioo ( Composto ds fórmula I, em qua A=II, ligação na posição 3,

R^= R₂= Z - ΤΓΗ, B ₌ CO, C— -0—, D χ VI em configuração endo, RgrCH)

Dissolve-se 0,4 ds ácido indol-3-carbox£lico (2,48 mMoles) em 20 ml de acetato de etilo, adiciona-se, à temperatura ambiente,

0,21 ml de cloreto de oxalilo (2,44 mMoles) a agita-se a mistura durante 30 minutos a 45°θ· Seguidnmefte_f gota a gota, 0,76 g de escopina (4,9 mMoles) dissolvida era 20 ml de aoetato de etilo· Ao fim de 2 a 3 horas a 55°C, basifica-se a mistura da reacção com gelo/solução de hidróxido de sódio IN, e em seguida extrai-se tres vezes com aoetato de etilo. As fases orgânicas oombinadas secam-se sobre sulfato de sódio, concentram—se e submetem-se a cromatografia com flash ( cloreto de me— tileno/metanol 95*5)· 0btem»se o cloridrato do composto do titulo oom um ponto de fusão de 249—251°C depois de recristalização em etanol· íXSMPLO 2; Sster 3^—trop—6-énico do ácido indol—3—carboxíli— oo (Composto de fórmula I em que A m III, ligação na posição 3, i

!' =: R₂ ~ ² = “ ^c0> ^G — ^-0-’ ^B = ¹⁷¹¹ θ’” configuração endo,

R_q = CHg)

Introtuz-se 0,5 g de trop—6—en-3o4-ol( 3,6 mKoles) em 8 ml de tetrahidrofurano, a 0°C, e em seguida adicionam-se 2,3 ml de butil—litio ( solução 1,6 molar em hexano). Depois de 10 minutos, adiciona-se, a 0°C, a imidazolida do ácido indol-3-carboxllico (preparada a partir ’ de 0,87 g de ácido indol-3-carboxilico e de 1,0 g de N,N* carbonildií; imi dazol) sob a forma de uma suspensão em 40 ml de tetrahi drofurano.

!j Agita—se a mistura da reacção durante duas horas à temperatura ambi— |l ente, em seguida aquece-se a 45°0 durante 15 minutos, mistura-se oom 1 gelo/água e extrai—se três vezes com éter. As fases de êter combina—

das secam—se sobre sulfato de sódio e submetem—se a cromatografia flash (cloreto de metileno/metanoll/NH^ concentrado 95:5:0,25), com o qual se obtem o composto do titulo, cujo cloridrato tem, depois da reί cristalização em etanol, um ponto de fusão de 275°C.

Os compostos da invenção apresentam actividade farmacológiI ca e, por conseguinte, podem utilizar-se como fármacos, por exemplo cm terapêutica.

i

Os compostos da invenção exercem, em especial, uma acção antagonista sobre o receptor 5-HT^ (serotonina), a qual se pode comprovar por meio de ensaios clássioos. 0 composto preferido á o composto do titulo do Exemplo 1 que ee denominará a seguir Composto A.

ENSAIO 1

Por exemplo, num ensaio descrito por Ricoioppo Neto no European Journal of Pharmacology (1978) 49» 351-356, observa-se que os com· postos da invenção inibem a influencia exercida pela serotonina ao nível do potencial de acção de fibras C, sobre, por exemplo, o nervo vagus isolado do coelho, sob condições que permitem fazer uma diferenciação entre os potenciais de acção provocados nas fibras de nervos contendo mielina (fibras A) e nas pequenas fibras que não contêm mielino (fibras C), tal como descrito por B, Oakley e R. Schater em Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual University of Michigan Press, 19 78, páginas 85 a 96· A própria serotonina exerce uma acção seleotiva sobre as fibras C e reduz, em dependência da dose, a amplitude do potencial de acção em tais fibras. A actividade da serotonina não fica inibida pelos antagonistas dos receptores 5-HT^ conhecidos, tais como Metitepina, Metisergida, BOL—148, eto. que* como se supõe, bloqueiam os receptores D para a serotonina mas sem bloquear os reoeptores 5HT^ (veja-se Gaddara e Picarelli,Brit. J. Pharmacol. (1957)» 12, 323—328). Parece, portanto, que a serotonina reduz o nível do potencial de aooão das fibras C sob a influência dos receptores 5-HT3- que estão presente|s sobre tais fibras.

BAD OHio'^|S*^AU ί Α citada aotividade pode-so comprovar por meio de uma curva.

Ί do se/actividade para a serotonina (-10*- 5 x 10 !í) . Uma vez estabilizado o potencial de acção do nervo, elimina-se a serotonina por lavagem e, logo que o potencial de acção da fibra C tenha alcançado a : amplitude original, incuba-se o composto juntamente com o nervo numa I concentração de aproximadamente 10*” ° K a aproximadamente 10 M durante 30 a 60 minutos. A seguir utilizam-se diversas concentrações de serotonina (usualmente 10*? Hole até aproximadamente 10 ⁴ Mole) juntaj mente com o composto da invenção a ensaiar, o qual continua a estar nas concentrações que existiam já durante o período da pré-incubação.

! 0s compostos produzidos de aoordo com a invenção ou bloqueií am totalmente a acção da serotonina (antagonista nao competidor) ou í provocam um deslocamento paralelo da curva de acção da serotonina para a dianteira (quer dizer, necessitam concentrações mais elevadas de li serotonina (antagonista competidor). 0 valor pDj> ou pAg pode obter-®

1' de maneira era si conhecida.

ENSAIO 2 antagonista dos receptores 5—pode mostrar-se também num ensaio em que se mede a inibição da acçao da serotonina sobre o coração isolado do coelho, procedendo de acordo com o método de J.R.

Fozard e A.T.Hobarok A.li, em European Journal of Pharmacology (1978, - -13 -6

49, 109-112, em concentrações de 10 a 10 K.

ENSAIO 3

Outra experiência para a determinação do antagonismo dos receptores 5“HT, dos compostos, pode—se efectuar com seres humanos o 10 -8 utilizando concentrações de 10 a 10 M. Aos voluntários que tomaram parte no ensaio produz—se—lhes uma bolha no braço inferior por meio de aplicação de oantaridina. No momento em que a serotonina en15 ,'Ι

¹ tra em contacto com a pele interior da bolha, produz-se uma dor classificável. A intensidade da dor 6 proporcional & quantidade de seroto] nina administrada. 0 método aplicado está descrito em detalhe par C.A.

! ι

Keele e D. Armstrong em ⁿ Suhstanoes produoing Pain and Itoh, Edward Amold, London, 1964, páginas 30-57. Tal aotividade provocadora de dor da serotonina não pode ser inibida pelos antagonistas dos receptores B da serotonina, tais como a die tilam ida do ácido lisérgico ou o seu derivado de bromo; supõe—se, portanto, que tal actividade provocadora da dor é causada pelos receptores 5~HT^.

Be acordo oom o ensaio antes descrito, mede-se a área por baixo da curva e não a amplitude de pico da ao ção. Regista-se a área por baixo da curva por meio de um integrador linear acopolado a um indicador da dor e confirmado pelo voluntário que toma parte no ensaio. Ao aumentar a concentração da serotonina, obtem-se uma curva dose/aotividade cumulativa para a serotonina. Quando, depois de uma outra aI dição de serotonina, não se observa já efeito algum, elimina—se a se— ι rotonina por lavagem e incuba-se a bolha oom uma solução tampão fisiológica durante 40 minutos, como mínimo, antes de administrar o composto da invenção, por ememplo o oomposto preferido que figura no Exen« i

pio 1. Incuba-se previamente a pele interior da bolha durante 30 minutos com o composto do ensaio em concentração de IO^- 10~° H, e em seguida admonistram-se diversas oonoentrações de serotonina. A partir dos resultados podem-se obter os valores pA^ de maneira em si conhecida.

Os compostos da invenção estão indica.doa, por conseguinte, para serem utilizados como antagonistas dos receptores 5-HT^· Assim, estão indicados para utilização no tratamento a na profilaxia da dar, em particular da enxaqueoa, da enxaqueca aglomerada (Cluster beadache) da neuralgia trigeminal, e no tratamento de transtornos do sistema cardio-vascular por exemplo na prevenção do síndrana conhecido por morte repentina, e também como antipsicéticos, por exemplo na esquizofrenia.

As doses diárias indicadas para ae conseguir a actividade

terapêutica acima citada então compreendidas entre 0,4 θ 400 mg, por exemplo, de 0,4 a 30 mg dos compostos da invenção, administradas convenientemente duas a quatro vezes ao dia em doses divididas que contêm, cada uma, 0,1 a 200 mg, por exemplo, de 0,1 a 15 mg, ou então sol) a forma de libertação retardada·

0e compostos estão indicados para serem utilizados em todas as indicações tratáveis com antagonistas dos reoeptores 5-HT^, incluindo as desordens gastro-intestinais, incluindo a emese induzida por agentes anti-carcinoma, a angústia, as desordens psiquiátricas relacionadas com o stress, o embolismo pulmonar, a rinita ou as desordens nasais induzidas pela seritoninaj para um aumento do estado de vigilia, para o tratamento de sintomas de privação, e para a prevenção e a redução do de sem volvimento de uma dependência de fármaoos susoeptlveis de induzir dependência, tais oomo os psioo-estimulantes, os opiatos, o álcool ou a niootina.

A actividade dos compostos da invenção em algumas destas indicações descreve-se mais adiante. As indicações preferidas sao a J emese e as desordens gastro-intestinais, em espeoial as desordens de uma evacuação gástrica retardada.

Os oompostos da invenção exibem, além disso, uma actividade anti-arrl trai oa pomo d comprova a sua actividade antagonista dos reoep— tores 5-ΗΊ0 nos ensaios clássicos.

ENSAIO 4

Por exemplo, os oompostos inibem a arritmia induzida pela norepinefrina na ratazana anestesiada. Neste ensaic,adinini8tram—se infusões de norepinefrina de 3 a 10 microgramas/quilograma do peeo do oorpo do animal até que se oonstate por meio de ECG uma fase arrltmioe. com uma duração superior aos 10 segundos. Depois do oontrol de 3 administrações suõessivas , de norepinefrina, administra—se o composto da

invenção em doses 0,1 aproximadamente 10 miligramas/quilograma do peso do corpo do animal Beguido pela administração ulterior de norepine‘frina. Deste modo demonstra—se que a fase arrltmica fica redn^-i da. ou suprimida em dependência do oomposto do ensaio·

I

Os oompostos da invenção estão indicados, portanto, para serem utilizados como anti—arrítmicos. Uma dosagem indioada para , admi^nietração diária deveria estar compreendida entre 0,8 e aproximadamen: te 500 mg, por exemplo de 0,8 a 100 mg, administrada convenientemente em doses divididas, 2 a 4 vezes ao dia, ou sob a forma de doses unitáirias, cada uma contendo de 0,2 a aproximadamente 250 mg, por exemplo de 0,2 a 50 mg, ou então administrada sob a forma de libertação retardada.

Os compostos da invenção eão especialmente apropriados no tratamento de desordens gastro-intestinais, tais cano as desoddens da secreção gástrica, a gastrite, as úlceras pépticas, a disquineria dos tractos biliares, o oolon espástico, o colon irritável, a doença de Crohn, a colite ulcerosa, o síndroma carcinóide, e as diarreias de di4versas géneses ( por exemplo a diarreia induzida por bactérias, a diarreia colangena, a diarreia peioógena) e para melhorar a evacuação gástrica, no tratamento de refluxoe gaetro-duodenais e gastro—esofagaie, no tratamento dos transtornos de motilidade do esófago, a acaisia, as hérnias hiatus, a insufioiênoia de esfínter cardíaca, a hipotonia do estomago, a hiperplaeia pilérica, o ileo paralisado, a doença de Hirs— 'chsprung.

A actividade dos oompostos da invenção no tratamento de de sor dens gastro—inteBtinais, no txet&tamento de desordens d& secreção gástzi il oa, da gastrite, de úlceras péptidas, da disquinexia dos tractos bili» ares, do colon espáetioo, do oolon irritável, da doença de Crohn, da colite ulcerosa, do síndroma carcinóide, assim como da diarreia de di versas géneses ( por exemplo da diarreia induzida por baotériae, da di arreia colangena, da diarreia peioógena) está oomprovada por meio das experiênoias farmacológicas nas quis se demonstra a influência inibido!-

ra dos antagonistas dos receptores 5-HTj sobre mot Iidade e a secreção gastro—intestinais induzidas pela serotonina·

EHSAIO 5 / A inibição da diarreia searetória causada por uma aumentada ! motili ide peristáltica induzida pela toxina da cólera, mede—se tal

I ^r ί como segue:

i

I i ] Ratos NMRI machos, cora um peso de 20 a 30 gj são mantidos em jejum durante 24 horas mas têm à sua disposição água ad libitun. Dina ; hora antes de lhes dar a toxina da cólera, tratam-se previamente os ai nimais cora 300 miarogramas/kg do composto da invenção, administrado pa í via intraperitoneal. Cada animal reoebe per os por meio de um tubo es-r j‘ tomacal 200 micro gramas de toxina da cólera· Seguidamente enxagua—se H duas vezes com de cada vez 2 ml de solução de Tir o de. As três horas i posteriores & primeira administração do composto da invenção, administra-se-lhes novamente -fel composto.Quatro horse depois do início da ex— periênoia, sacrificam-se os animais e pesam—se os conteúdos intestinais·

Usualmente, os conteúdos dos intestinos estão aumentados pi la influência da toxina da oólera. 0b compostos da invenção inibem tal aumento·

Na experiência aqui descrita, os compostos da invenção inibem a motilidade e a secreção gastro—intestinais induzidas pela serotonina] ocm doses de 0,03 a 1,0 mg/kg do peso do oorpo do animal, administradas por via intraperitoneal, e oom doses de 0,1 a 3,0 mg/kg do peso do ani mal administradas por via oral·

Numa outra experiência, mede—se a inibição do aumento da motilidade intestinal induzida por um precursor bioquimico do 5-bidroxi—triptofan (5—HTP).

ENSAIO 6

Efectua-se a experiência com ratos NMBI maohos (oom um pes< de 18 a 32 g)j os animais não recebem alimento algum durante 20 horac antes da experiência, mas podem beber água ad libitum. Separam-se os animais da parideira e cbs seus excrementos por uma grelha. No começo da experiência, metem-se os animais em jaulas individuais e tira-se—lhes também a água potável.

No inicio da experiência, submetem-se todos os animais a w tratamento prévio com um composto 4^a invenção ( os animais de oontrole recebem uma solução de cloreto de sódio). Efectua-se a administração por via intraperitoneal, a um volume de injeoção de 0,1 mg/lO g. 30 minutos depois do pré-tratamento, administra-se—lhes por via in— traperitoneal 5-HTP-ou como controle uma solução de cloreto de sódio-»· -(40 mg/kg i.p.). Imediatamente depois, aplioa-se-lhes por via oral uma massa de carvão activado ( uma suspensão a 10% em água) 0,1 ml/ /10 g). 30 ou 45 minutos depois do início da experiência, sacrificamse os animais e extirpam-se-lhes os intestinos grosso e delgado desde o estomago até ao recto. Para cada animal determina-se a distância ds trânsito, ou se ja o traje ct o desde o ocoeço da massa de carvão aotivc nos intestinos. Indica-se a distSnoia em % , calculado sobre o traje· to total estomago—recto, e expressa—se tal distância como % de trânsito. Cada método de tratamento diferente repete-se oom 3 animais, como minímo. Calculam-se os valores médios de trânsito individuais.

Na experiência acima desorita, os compostos da invenção . inibem o aumento da motilidade gastro—intestinal induzida pela serotonina, proveniente de 5^—hidroxi triptofan, depois da administração por via oral de doses de 0,05 a 1,0 ag/kg do peso do corpo do animal e depois da administração por via oral de doses de 0,1 a 3,0 mg/kg do peso do oorpo do animal.

Os compostos da presente invenção estimulam a evacuação gástrica retardada e, por conseguinte, estão indicados igualmente parra serem utilizados no tratamento dos refluxos gastro-duodenal e gas-

tro—esofagal, de transtorno β da motilidade do esófago, da acalasia, das hérnias hiatus, da insuficiência de esfinter cardíaco, da hipotonia do estômago, da hiperplasia pilôrica, do ileo paralizado e da doença de Hirschsprung.

ENSAIO 7

J Os animais de ensaio (porquinhos da índia ou ratazanas) tor— jnam_3© atônicas ao mantelos em jejum durante 14 a 18 horas antes da medição da evacuação gástrica· Efectua—se o ensaio sob escassa ilumina'ção e com o mínimo de ruído ou distúrbios e só por pessoas que tenham levado a efeito a preparação inicial e que estão em contacto diário com os animais, de modo que os animais se familiarizem oom os processou. Neste ensaio, os animais são submetidos a um minlmo de stress.

As medições da evacuação gástrioa efeotuam-se por localização por meio de raios X de esferóides de vidro, de chumbo ou de esfe— róides de sulfato de bário recobertos com poliestireno (25-30 aproximadamente com um diâmetro de 1 mm)· Os esferóides são tratados pelos ratos depois de terem sido introduzidos na parte traseira da boca em j I |j0,2 ml de carboximetil-celulose a % com 0,05 ml de glioerina a fim de facilitar uma degluçao rápida e espontânea por parte dos animais.

[ Determina-se a evacuação gástrioa como o número dos esferóides que abandonam o estomago. Par cada dosagem unitária de composto usam-se 5 ^a 10 animais.

Os compostos da invenção, administrados por via intraperitoneal em doses de 0,001 a 0,1 mg/kg do peso do corpo do animal, estimulam um melhoramento na evacuação gástrioa. Uma dose diária indicada deveria estar compreendida aproximadamente entre 0,5 θ 5θ0 mg, por exemplo entre 0,5 ® 30 mg. As formas de administração apropriadas para a administração por via oral podem oonter, por exemplo, de 0,1 a 15 mg dos compostos da invenção em associação oom veículos ou diluentes só—

BAD ORIGINAL

..J

lidos ou líquidos, farmacêuticamente aceitáveis, e administram-se 2 a 4 vezes ao dia.

ί Os compostos da invenção fomentam o comportamento social orientado para uma aproximação em oondições de stress como se demonstra ’ nos ensaios seguintes:

[ j 'í ί BNSAIO 8 ESTUDO A

I J '!

j Um rato macho, metido como intruso numa jaula com um rato jadulto doméstico, mostra pouca indioação de uma atitude social, mas eP jcontrário um forte comportamento defensivo· Os compostos da invenção ;aumentam a actividade sooial orientada para uma aproximação em doses ι de 0,1 a 1 mg/kg administradas por via intraperitoneal.

ENSAIO 9 ESTUDO B j

Procedendo de acordo com um método ligeiramente modificado ’ do Estudo A e usando uma jaula maior que permita ao rato uma maior lin herdade de movimento, comprova-se, ao fim de 45 minutos da administração por via intraperitoneal de doses de 0,1 a 100 mg/kg do composto da invenção, um aumento no comportamento social do rato intruso.

ENSAIO 10 ESTUDO C

A situação descrita no Estudo A Ô modificada no sentido de que o encontro entre os ratos machos tem lugar depois de terem sido mantidos em alimento durante 6 horas (k. Hausamann, A.K. Dixon, Physiol Behav. 19Ô2, .28, páginas 743-745)· Comprova-se que os compostos da invenção favorecem o comportamento social orientado para uma aproximação em doses de 0,01 a 1 mg/kg·

ENSAIO 11

ESTUDO D

Ratos colocados numa plataforma elevada não familiar num ambiente desconhecido, mostram uma postura estirada de espera, oaracte— (rlstica, chamada SAP (stretched ambivalence posture) a qual demonstra uma situação de oonflito ambivalente. Anxiollticos hipotéticos, por exemplo as benzodiazepinas, os barbituratos, e a buspirona diminuem tal (postura SAP (H.P.Kâsermann, Psychopharmacology 1986, 89, 31-37)·

Os compostos da invenção, administrados por via oral eoi doses compreendidas entre aproximadamente 0,1 e aproximadamente 10 mg/kg horas antes do ensaio, reduzem a duração da postura SAP em ratos colocados sobre a plantaforma durante 2 minutos na ausência de outros raftos.

ENSAIO 12

JSTUDO E

Ratos transladados a um novo ambiente, por exemplo, levados num carro de um lugar para outro, mostram um aumento do nivel da cortiooeeterona no plasma, aumento que se pode reduzir por benzodiazepinas e barbituratos (Lahti R.A., Borsulm C·, Res. Comm. Chem. Path. Pharm. 11, páginas 595-603, 0· Le Fur y Col., em J. Pharm. exp· Ther. 211, páginas 305-308). 0s compostos da invenção, administrados por vis, oral em doses de 0,1 a 10 mg/kg, reduzem o nivel da corticoesterona , provocado pelo strese.

í

I ~

Os compostoe da invenção fomentam o comportamento social i w ~ crientado para uma aproximaçao em situações de stress e, por conseguinte, estão indicados no tratamento de condiçoes de angústia e de desordens psiquiátricas em que está indicado o tratamento dos sintomas de privação social, para o tratamento das psicoses maniaco—depressivas e de outras doenças relacionadas oom o stress. 0 aumento no nivel da oor tiocesterona sugere de forma semelhante que os compo st da invenção melhoram o estado de vigilia e, por oonseguinte, oferecem uma potencir

BAD ORIGINAL àl possibilidade para ser utilizados no tratamento de desordens das condições de vigi lia oomo ocorrem, por exemplo, en síndromas geriátricos·

Uma dose diária para as citadas indicações compreende de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 400 mg, por exemplo de 0,4 a 30 mg, administrada numa só dose ou então em várias doses divididas.

ENSAIO 13

Administradoe por via endonasal, os compostos da invenção exercem uma actividade favorável contra a rinite.

As doses indicadas estão compreendidas entre 0,01 e 1 mg por aplicação por bomba, uma vez ao dia ou várias vezes ao dia.

ENSAIO 14

A determinação da actividade dos compostos da invenção sobre a embolia pulmonar pode realizar-se oomo deBcrito nos seguintes ensaio st

Levam-se a efeito ensaios em coelhos com respiração espontânea, anestesiados por meio de uma infusão continua de pentobarbital de sódio. Ambos os nervos permanecem intactos; regista—se a presão sanguínea arterial sistémica, o ritmo cardíaco, o volume de ar respiratório, a velocidade de respiração e o número de plaquetas.

Provocam-se reflexos de embolismo por meio da injecção de 1 mg da globulos de Sephadex G 25, suspensos em 0,2 ml de dextrano ( 6%), em intervalos de 1 minuto, em coelhos de controle. Analiza-se o melhoramento alcançado depois do pré—tratamento com o composto em relação a) da mortalidade b) das reacções oardio-vasculares e dos reflexos reti— piratórios.

I // zy //

3NSAI0 15

Os compostos aumentara a ressorção de outras substâncias acti-vas, em especial a de substâncias de uma estrutura péptida, por exemplo a oalcitonina de salmao, no oaso da administração simultânea por via endonasal.

I í Assim, por exemplo, ao utilizar uma combinação no oompoeto da invenção (15 mg) e de oalcitonina de salmão (lOO 1.3.) por inserção ί ~ de uma metade da combinação em cada uma das narinas, consegue-se um au-L inento da bio—disponibilidade da oalcitonina de salmão (AUC de até duas horas) em nacaoos do género Rhesus. (AUC^área por baixo da curva).

ENSAIO 16

Os oompostos da invenoão inibem igualmento o vómito em animais, provocado, por exemplo, pelo tratamento do carcinona oom citostá— ticos, tal como indicado em eneaios clássicos, por exemplo a prevenção do vómito causado pela cisplatina ( 10 mg/kg por via intravenosa) no furão, depois da administração por via intravenosa dos compostos em do4 ses de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,5 mg/kg. Por conseguinte, os oompostos da invenção estão indicados para serem utilizados no tratamento da eme se, por exemplo da eme se causada por citostáticos ou por outras substâncias activas.

Uma dose diária indicada estará cornipreendida -se não for espe 3ífiçado oontrariamente —entre 0,1 mg e aproximadamente 300 mg, por exem pio entre 0,3 θ 30 mg, administrada, por exemplo, em doses divididas até 4 vezes ao dia, por exemplo de 0,1 a 15 mg ou sob a forma de libertação retardada.

Para administração endonasal, uma dosagem indioada é aproxiradamente de 1 a 20 microgramas para administração do spray nasal por

pessoa.

Para a administração simultânea com outras substâncias acti vas, a quantidade de um composto da invenção a administrar dependerá de outra substância activa e do tipo de tratamento. Nornalmente utiXza-se entre a metade e até l/lO da dose de outra substância activa a administrar.

Os compostos da invenção podem-se administrar sob a forma d) base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido aceitável do pont> de vista farmacêutioo ou sob a forma de sal de amónio quaternário farmaoêuticamente aceitável· Tais formas de sal têm a mesma ordem de aotLvidade que a forma de base livre. A presente invenção oferece, portan-U to, também uma composição farmacêutica que contém um composto da inve:i— ção sob a forma de base livre, sob a forma de sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável ou sob a forma de sal de amónio quatemá— rio aceitável do ponto de vista farmacêutico, em associaçao com toa veiculo ou diluente farmacêuticamente aceitável. Tais composiçoes podem-se preparar de maneira convencional.

De aoordo oom outra variante da presente invenção, oferece-se um prooesso para a preparação de uma composição farmacêutica a quãl compreende a elaboração de um composto da invenção com pelo menos um veiculo ou diluente farmacêutico.

Os compostos da invenção podem—se administrar em especial por via enteral, de preferência por via oral, por exemplo sob a forma de oomprimidos e de cápsulas, ou parentérioamente sob a forma de 3olu çoes ou de suspensões injectáveis. Como veículos e diluentes farmacêutioamente adquados, destinados à administração por via oral, entram ei consideração o polietileenogliool, a polivinilpirrolidona, o manitol, a lactose, etc·, agentes de granulação e agentes susceptíveis de acelerar a desintegração, tais como o amido e o ácido algínico, agentes Xigantes, tais como ácido esteárico e gelatinas e lubrificantes, tais como estearato «8e magnésio, ácido esteárico e talco· As suspensões ρσ

den conter agentes de conservação, tais como p-hidroxibenzoato de etilo, agentes de suspensão, tais cono metilcelulose, agentes tensio-activos, etc. As formas para administração por via parenteral são soluções j|aquosas que estão vantajosaraente tamponadas (valor pH entre 4 β 5)»

Para o tratamento da rinite, assim como para melhorar a res— isorção endonasal de outras substâncias activas, por exemplo de pépti— dos, é conveniente administrar os compostos através da mucose nasal.

método endonasal oferece um simples método de administração cuja finalidade se consegue rapidamente e que pode levar-se a efeiji to oom facilidade por parte do próprio paciente, por exemplo pela administraçao de uma forma liquida para a administraçao endonasal, por exemplo uma solução de spray nasal ou uma solução para gotas com utilização de um dispositivo para aplicação nasal, ou por inserção de uma esponja gelatinosa empapada oom a substância activa, e também insuflando a for¹— ma galénica sob a forma de um pó nas narinas.

Nas formas líquidas destinadas à administração endonasal, podem-se utilizar os compostos numa proporção àe 1% a 30%, de preferência, de 5% a 20%, em especial de 10% a 15% (peso/volura^.

As formas liquidas destinadas-à administração por via endo— nasal contêm convenientemente cloreto de benzaloonio como agente de conservação.

A proporção de cloreto de benzaloonio nas composições da invençao é de preferênoia de aproximadamente 0,002 a apeoximadamente 0,0 2, em especial de 0,01% aproximauJamente (peso/volume) da composição total.

veloulo ou diluente liquido empregado é convenientemente água (grau farmacêutico). Prefere—se em particular uma solução aquosa de cloreto de sódio. As formas liquidas para administração por via en— donasal de acordo com a invenção formulam-se de tal que permitam a administração através do narizj para tal finalidade, tais formas podem conter T-gualmenta, por exemplo, outros componentes ou excipientes desejar·

BAD ORIGINAL v.......

dos, por exemplo agentes de conservação adicionais, ou, por exemplo, estimuladores ciliares, tais como a cafeína.

As formas líquidas de acordo com a invenção destinadas à administração endonasal tSm preferivelmente um valor pH de 5,5 a 6.

As formas líquidas para administração endonasal deveriam ter igualmente uma isotonioidade β uma viscosidade apropriadas. De preferência têm uma pressão osmática aproximadamente de 260 a aproximadamente 38o mOsm/litro. A viscosidade desejada das composições da invenção depende da forma de administração relevante, por exemplo de se administrarem go/as nasais ou um spray nasal. Para gotas nasais, uma viscosidade adquada é de apromimadamente 2 a aproximadamente 40x10

Pa.S. Para sprays nasais, uma viscosidade inferior a 2 x 10' adequada.

Pa.S. é

As formas líquidas para administração por via endonasal podem conter, além disso, outros componentes, em espeoial os agentes tensio-activos convencionais, farmaceuticamente compatíveis. Nesta conecçao e como outro aspecto da invenção, descobriu-se que a utilização de compostos tensio-activos na administração por via endonasal dos compostos da invenção aumenta a reabsorção destes através da mucose nasal e melhora a bio-disponibilidade inicial. Neste caso, preferem-se os agentes tensio-activos não iónicos, por exemplo éteres polioxialquil^nicos de álcoois superiores, por exemplo os da fórmula geral XXXVI.

(XXXVI) em que RO significa o radical de um. álcool superior, em especial deium álcool superior, tal como o álcool laurllico ou oetílioo, ou de um al— quilfenol, ou de esterol, em especial 0 lanosterol, o dihidrocolesterol ou o colesterol, assim oomo misturas de dois ou de vários de tais éteres. Os éteres polioxialquilénioos preferidos que se podem utilizíir

para a presente invenção sao os éteres polioxietilánicos e polioxiprolénicos (quer dizer en que n* na fórmula acima indicada significa 2 ov , 3), em especial os éteres laurilíco, cetllico e colesterilpolioxieti— i

í lénico e -polioxipropilénico, e misturas de dois ou de mais de tais í éteres.

!

I [| h Poliéteres especialmente adequados para o uso de acordo com ij . ~ — ..

a invenção sao éteres em que o valor médio das unidades de repetição no componente polioxialquileno (x na fórmula acima indicada está com— ípreenâido entre 7 e 75, em especial entre 8 e 30 e, em particular, entre 16 e 26.Podem-se obter os poliéteres de aoordo com métodos conhecidos. Uma ampla gama de tais produtos está disponível no comércio e pode comprar-se, por exemplo, da casa comercial Amerohol sob a marca ! registada Solulan(p) , das casas comerciais KA.0 Soap, ICI e Atlas sob j as Marcas comerciais Emalex(R), Bri j(R) β Laureth(R), e da casa comerI ciai Croda, sob a marca registada Cetomacrogol(R).

ί i Como exemplo de tais éteres polioxialquilénicos adequados par o uso de acordo com a invenção, por exemplo (POE-éter polioxietilÔnico; POP —éter polioxipropilénicoj x-valor médio je unidades de reipetição no componente PCE/POP), podem citar-se os seguintes»

I ¹

1. Éteres colesterílicos

1.1 Solulan(R) C-24 -POE, x = 24

2. Éteres de âlooois lanolínlcos:

2.1	Solulan(R)	16 - POE^_; x ₌ 16
2.1	Solulan( R)	25 —POE, x - 25
2.3	Solulan(R)	75 -POE, x -75
2.4	Solulan(R)	PB - 10- POP, x - 10
2.5	Solulan(R)	98 —POE, x- 10 r parcialmente acetilado

BAD

ORIGINAL

2.6 Solulan(R) 97 —POE, x - 9 «*-totalmente aoetilado ( 3« Steres laurílioos;

i:

ι

H !i 3.1 Smalex(R) 709 / Laureth(R) - PCE, x - 9

3.2 Laureth(R) 4 / Brij(R) 30 -POE, x — 4

3.3 Laureth(R) 23 / Brij(R) 35 -PCE, x -23

Steres oetllicos;

·: 4.1 Cetomacrogol(R) - POE, x - 20 a 24

Γ ' i:

íi

Os alcoóis lanolinicos sao conhecidos também por alcooís i' gordos da lã e são una mistura de colesterol, de dihidro colesterol e ji de lanosterol.

li

Poliéteres preferidos para o uso de acordo com a invenção ί são os éteres colesterilxpolioxietilénicos, quer dizer, poliéteres dei fórmula AA, em que n’ ₌ 2 e RO significa um radical colesterilo, em ί particular poliéteres em que o número das unidades de repetição no oomponente polioxietileno é de 16 a 26, an especial de 24 aproximadamente.

Os poliéteres estão de preferênoia exentos de impurezas, eni especial de outros éteres polioxialquilôniooe. Contêm de preferênoia pelo menos 75$, en particular pelo menos 85$, com maior preferência pelo menos 90$ (em peso) de éteres oolesteril-polioxi-etilioos puros,,

Ao utilizar-se um agente ten sio—activo, por exemplo um étej· polioxialquilioo, a quantidade presente na composição de a oor do oom

I

a invenção dependerá do agente tensio-activo particular utilizado, da forma ie administraçao ( por exemplo gotas ou spray) e do efeito desejado.

A quantidade de agente tensio-activo utilizada e, em geral, de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 200 (de preferência aproximadamente de até 100, em especial aproximadamente de até 20), em especial entre aproximadamente 5 e aproximadamente 30 mg/ml ( preferivelmente até aproximadamente 15) e em particular 10 mg/ml aproximada-* mente.

Para a administração por via endonasal, as formas liquidas para aplicação endonasal introduzem-se de preferência num aplicador equipado com um dispositivo que permite aplicar a composição à mucosa nasal, por exemplo um dispositivo-aplioador para spray nasal.

Tais aplicadores são por si conhecidos e incluem os disposi tivos adequados para a administração de preparações liquidas, tais como gotas ou sprays aplicáveis à mucose nasal. Visto que a dosagem dos compostos deverial ser o mais exacta possível, preferir-se-á em geral a utilização de aplicadores que garamtam um controle exacto da quantidade administrada. Dispositivos de aplicação adequados para a administração são, por exemplo, atomizadores, tais como dispensadores a bomba ou aerosôis. No último caso, o aplicador oontôra uma composição de acordo oom a invenção assim como também um propulsor para uso num aplicador para spray nasal. 0 aplicador atomizadar está provido de um dispositivo apropriado para spray que permite a aplicação da composição à mucose nasal. Tais dispositivos são geralmente conhecido

A embalagem, por exemplo um aplicador para spray nasal, pode conter uma quantidade da composição suficiente para uma só dose endonasal ou então contem a composição numa quantidade sufioiente para a administração de várias doses, por exemplo para um periodo de tempo de vários dias ou semanas. A quantidade das doses individuais corresponderá preferivelmente às doses acima mencionadas.

'TI!

BAD ORIGINAL

Os aplicadores como acima definidos sao de preferência apli cadores-pulverizadores adequados para administração endonasal de spraj’ Permitem que a composição neles contida seja administrada preferivelmente em doses individuais que oompoeendem, cada uma, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,15 ml, por exemplo aproximadamente 0,1 ml.

A seguir indioam—se outras composiçoest

EXEMPLO 3: Comprimidos para administração por via oral

Preparam-se de maneira usual e utilizam-se para as indicações descritas comprimidos contendo os constituintes listados a seguir

Composto A sob a forma do oloridrato (correspon 3 a 15 mg de base livre 16,9 mg Hidroxi—propil—celulose 1,2 mg Amido de milho 12,0 mg Lactose 93,0 mg Gel de silica 0,6 mg Estearato de magnésio 1,3 mg peso do comprimido 125,0 mg

EXEMPLO 4»Cépsulas para administraçao por via oral

Cápsulas contendo os componentes acima indicados preparam—se com métodos conhecidos e utilizam—se nas indicações indicadas.

Composto A sob a forma do cloridrato t

ί , ti'

// /λ ΐι (corresponde a 15 ng da base livre)

Lactose

C-el de silica

Estearato de magnésio peso do conteúdo da cápsula

16,9	mg
29,0	ng
1,1	mg
3,0	mg
50,0	mg

[ Podem-se preparar comprimidos e cápsulas análogos que conl! têm, por exemplo, 0,3 ou 1 mg do composto A.

EXEMPLO 5: Soluções para injecção por via intravenossa

Prepara-se a solução para indicação de acordo com métodos conhecidos e utiliza-se nas indicações anteriormente descritas, numa dosagem de lOmg de substância activa por dia:

Composto da invenção (Cloridrato)

Acetato de sédio 3· H^O Cloreto de sédio

Agua para injecção até 1,0 ml

....... 2

A	B	C
1,13¹)	2,26²)	H,3O³)
,)* 1,2	0,6	0,6
: 1,8	3,18	3,18
8,0	7,5	6,5
,0 ml
) = 2 mg,	de base	! livre;

3)-l0mg de base livre; valor pH = 4,3i Λ -tampão utilizado l/30 molar

Para a composição A, pode-se utilizar o composto do titulo do «exemplo

Para as oornposições B e C, pode—se utilizar o composto do titulo do exemplo 2.

EXI&IPLO 6; Cápsulas para administração por via oral

Preparam-se de maneira conheoida cápsulas de 5 mg e de 15 mg (quantidades A e B mais abaixo) contendo os compostos indicados mais adiante, e utilizam-se nas indicações acima citadas, duas a quatro vezes ao dia no caso da composição A e no caso da composição B uma só ve ao dia·

Composto do titulo do exemplo 2	A mg	B mg
(oloridrato)	5,63	16,90
Lactose (tamiz a 200 malhas)	85,00	79,20
Lactose (tamiz a 100 malhas)	84,40	79,30
Amido de milho	120,00	120,00
Gel de silica	2,00	1,60
Estearato de magnésio	. 3i.00	3,00
300,03 mg	300,00

EXEMPLO 7i Composição endonasal para o tratcgento da rinite

Componentes

Quantidade dos compostos

Composto A sob forma de cloridrato

Cloreto de benzalcónio

NaCl (solução aouosa a 0,950 Agua destilada

100 microgramas 0,1 microgramas 0,6 ml 0,4 ml

SXSMPLO 8t Comuosiçao endonasal para o tratamento da rinite

Componentes.

Sster 3^trop—6-enico do ácido indol-3-carboxilico

Cloreto de benzalcónio NaCl (solução aquosa a 0,9^) Agua destilada

Quantidade de componen tes·

50	microgramas
0,1	mg
0,83	ml
0,17	ml

Filtra-se a solução obtida (por exemplo através de um filtro 0,2 jum) e em seguida introduz-se num recipiente para spray endonasal, ou empapa-se com tal solução uma esponja gelatinosa (SPQNGOSTAN).

! De acordo com a presente invenção produzem-se compostos que ; se podem utilizar, como medicamentos, sob a forma farmacêutica aceitável, por exemplo sob a forma de base livre ou sob a forma de sais de i ~ adiçao de ácidos ou sob a forma d9 sais de amónio quaternário aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em particular, graças à. sua utili zação como antagonistas dos receptores 5-ΗΊ/, no tratamento das doenças em que o bloqueio dos receptores 5—HT^ permite supor uma actividade favorável, por exemplo como substânoias activas oontra a dor, em especial como substâncias antienoefálalgias, como antiarritmioos/ como substânoias activas contra a motiblidade e a secreção gastro-intestinais induzidas pela serotonina e como substâncias activas aceleradoras í

J da evacuaçao gástrica, mas também no tratamento de condiçoes de angúsItia, de desordens psiquiátricas, tais como os sintomas de privação social, das psioosesmaaiaoo—depressivas, de psicoses e de outras doenças relacionadas cora o strees, de desordens do estado de vigilia, tais como os síndromas geri áticos da rinite, do embolismo pulmonar, para melhorar a reabsorção endonasal de outras substâncias activas, para inibir o vómito causado pelo tratamento de caroinonas com citostáticos, por

exemplo com cisplatino, ou para inibir a dependência de agentes suscep· tlveis de induzir uma dependência.

) 0 uso preferido é no tratamento de desordens gastro-intestiil nais, tais como desordens da secreção gástrica, por exemplo como estimulantes da evacuação e motilidade gástrica, por exemplo contra a dis— í | l^epsia e dos refluxos gastro esofagais, e para a utilização como antiil-emético, por exemplo na inibição da eraese causada por citostáticos, j!

em especial pelo ois-platino.

ί

A presente invenção oferece igualmente a utilização de um composto da invenção sob a forma de base livre, sob a forma de sal de adição de áoido ou sob a fo ma de sal de amónio quaternário aceitáveis ido ponto de vista farmacêutico, no fabrico de um medicamento apropriarI (do para ser utilizado no tratamento de desordens em que o bloqueio dos receptores 5—permite esperar uma actividade favorável, por exemplo tal como anteriormente indicado, incluindo a aceleração da motilidade gástrica; e no tratamento da dispepsia, do refluxo gastro-esofagal e da emese.

il ₍i |! Um grupo de compostos compreende os compostos de fórmula I •em que ί

na fórmula Ilb,

‘.na fórmula IIc, i

l· na fórmula III,

Alq significa metilo; o símbolo Z significa N-CH^;

^l4 os símbolos R, a R^ têm significados diferentes de oxi-alcoxi— em C

1-7* composto, noutro grupo de

A significa um grupo de fórmula II, e

Z signifioa convenientemente -NRy,

B significa -CO-,

C significa -0-.

I

-'V '-•'il

Num primeiro grupo de composto, A Num segundo grupo de oompostos, A

Num terceiro grupo de compostos,

Num quarto grupo de oompostps, Num quinto grupo de compostos,

Num sexto grupo de compostos,

Num septimo grupo de compostos, — um grupo de fórmula II.

- um grupo de fórmula lia.

A — ura grupo de fórmula Ilb. A - um grupo de fórmula IIc. A - um grupo de fórmula IId. A - um grupo de fórmula lie. A - um grupo de fórmula III.

Num	oitavo	grupo	de	compostos,	A — um grupo	de
Num	nono grupo de compostos,	A ⁼ um grupo	de
Num	décimo	grupo	de	compostos,	r-r=cn-cH
Num	11»	grupo	de	compostos,	Χ—Ϊ— 0—GHp
Num	12 a	grupo	de	compostos,	χ-ϊ-Ν-CH-.
Num	13®	grupo	de	oompostos,	Z= CT^.
Num	14²	grupo	ic	compostos,	Ζ- NB .
Num	15®	grupo	de	compostos,	3* 0 ·
Num	16®	grupo	de	compostos,	z- s.
Num	17®	grupo	de	compostos,	B— —CO—·
Num	18a	grupo	de	compostos,	B=· -S0₂-,
Num	19®	grupo	de	compostos,	0=· -0-.
Num	20®	grupo	de	oompostos,	C= —NH—·
Num	21®	grupo	de	compostos,	C— uma ligação
Num	22 a	grupo	de	oompostos,	D— un grupo	ds
Num	23®	ggrupo de compostos,	D— un grupo	do

Claims

1- processo para a preparação de um composto de fórmula l‘,

A' -B·-C·-D· rua gual

A' significa um grupo monocíclico ou biclclico cujos ciclos contêm o numero máximo de ligações duplas, em que,quando o grupo é heterocíclico, contêm um ou dois hetero-ãtomos escolhido 3 entre átomos de azoto, de oxigénio e de enxofre, com o requisito de que, se o grupo monocíclico for um ciclo fenílico, este esteja substituído por, pelo menus, um substituinte e que o referido substituinte tenha um significado diferente de hidroxi,

B' significa -CO- ou -S0₂-,

C’ significa -Q-, -NH- ou uma ligação,

D' signifiea um grupo piperidilo com um grupo alquileno bivalente em que o grupo alquileno bivalente estã ligado a dois átomos de carbono do ciclo e contém adicionalmente um grupo epoxi unido,a dois átomos de carbono adjacentes, ou contém uma ligação dupla entre dois átomos de carbono adjacentes, sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ãcido ou sob a forma de sal amónio quaternário, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto apropriado de fórmula

ORIGINAL

Α’-Β'-ΟΗ na qual A* e B' têm os significados acima definidos,ou um de rivado reactivo de tal composto, ou um precursor do ãcido re activo ou do derivado reactivo, com um composto apropriado de formula

HC'-D’ na qual C’ e D’ têm os significados acima definidos, ou com um derivado reactivo de tal composto, ou com um precursor do composto ou do derivado reactivo, e se recuperar o composto assim obtido sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ãcido ou de sal de amónio quaternário.

2- -Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do composto de fórmula I

A-B-C-D na qual

A significa um dos grupos das fórmulas II a V seguintes:

(II) (Ha) ( Ilb) ( Hc,

I (Hd) (Ile) (V) nas quais a ligação livre nos grupos das fórmulas II,IIa, Ilb, IIc,IIe e IV pode encontrar-se sobre qualquer dos ciclos mutuamente unidos,

X— representa -CH=CH-, -O-CH^ - ou -N=CH-,

Z representa -CH^-, -NRg-, -0- ou -S-,

R^ e R₂ significam, independendementeunm do outro, hidrogénio, halogéneo, alquilo em C^_₄, alcoxi ex C-j_₄, hidroxi, amino, alquilamino em C₁_₄, dialquilamino em 0^_₄, mercapto ou alquiltio em C^_₄ e

R₂' tem os mesmos significados que R₂ ou representa uma ligação livre,

Rg representa hidrogénio, em acilo, alcenilo em Cg_^, arilo ou aralquilo e r₄ a Ry representam, independentemente uns dos outros7 hidrogénio, amino, nitro, alquilamino em C^_₄, dialquilamino em C^_₄,halogéneo, alcoxi em C^_₄, oxoalcoxi em , alcanoilamino em Cj_₄, pirrolilo, sulfamoilo ou carbamoilo, com o requisito de que um dos símbolos R^ a R^ tenha um significado diferente de hidrogénio,

Alq significa alquilo em C^_₄,

B significa -CO- ou -S0₂~,

C significa -O-, -NH- ou então uma ligação e D significa um grupo de fórmula VI ou VII (VI) ou (VII) nas quais Rg significa hidrogénio, alquilo em , alcenilo em ou aralquilo, sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ãcido ou de sal de amónio quaternário.

3a- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de compreender misturar-se um composto tal como definido na reivindicação 1 ou na reivindicação 2 , com, pelo menos, um veiculo ou diluente far macêutico.