PT86362B - Processo para a preparacao de composicoes ansioliticas contendo n-(1-azabiciclo 2.2.2. oct-3-il)benzamidas e tiobenzamidas - Google Patents
Processo para a preparacao de composicoes ansioliticas contendo n-(1-azabiciclo 2.2.2. oct-3-il)benzamidas e tiobenzamidas Download PDFInfo
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de composições que contêm compostos com a fórmula geral I:
A.H.ROBINS COMPANY, INCORPORATED.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES ANSIOLITICAS
CONTENDO N-(l-AZABICICLO/2.2.2.7OCT-3-IL7BENZAMIDAS E
TIOBENZAMIDAS”
I
na qual:
X representa oxigénio ou enxofre; Rx representa alquilo inferior; R representa hidrogénio, halo 4,5-benzo, alcoxi inferior; amino, metilamino ou dimetilammo; R representa hidrogénio ou alquilo inferior; e n é 1 ou 2; e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, às quais | têm actividade ansiolítica. Em particular, têm actividade contra ansiedade induzida pela abstenção forçada da ingestão de certas substancias como narcóticos (por exemplo cocaína), álcool e nicotina.
processo de preparação consiste | em se incluir nas referidas composições, como ingrediente activo, um dos compostos referidos, juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável, de modo a obter uma composição apropriada para libertar menos de 5 mg de composto activo por dia, sendo a concentração de composto activo na composição de 1,0 mcg/ml a 50 mg/ml.
È também referido o método para o tratamento ou profilaxia da ansiedade utilizando as referidas composições.
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação e à utilização de certas N-(3-quinuciclidinil)-benzamidas e tiobenzamidas, designadamente N-(3-quinuciclidinil)-benzamidas e tiobenzamidas, também conhecidas como N-(1-azabiciclo/ 2.2.2^7oct-3-il)-benzamidas e tiobenzamidas, que se observou terem propriedades ansiolíticas (antiansiedade) em animais de sangue quente. Os compostos utilizáveis na presente invenção, além de terem manifestado actividade ansiolítica geral, mostraram ser também utilizáveis no tratamento de ansiedade causada pela privação de substancias ingeridas como álcool, narcóticos (por exemplo cocaína) e nicotina.
Análogos quinuclidina de sulpirida foram preparados e estudados por Mikhlina, E.E. et al., conforme relato em Khim-Farmatsevt. Zh. 10 , No. 11, 56-60 (1976); C.A. 85 : 155489r exemplificado pelo composto: 5-aminosulfonil-N-(l-azabiciclo/-2.2.2^7oct-3-il)-2-metoxibenzamida. Na Patente da URSS SU-A-414261 atribui-se ao composto mencionado acima actividade neuroléptica.
Descrevem-se sínteses de 4-amino-N-(l-azabiciclo/~2.2.27oct-3-il)benzamida e N-(1-azabiciclo /-2.2.27oct-3-il)-benzamida em Mikhlina, E.E. et al., Khim-Farmatsevt. Zh. T_, 20-24 (1974 ); C.A. 79 , 146458a e a última em Khim. Geterosikl. Soedin.,Akad. Nauk. Latv. SSR 243-9 (1966); C.A. 65: 2220b. A estes compostos foram atribuídas actividades hipotensivas, narcóticas e de estímulo gangliónico e actividades bloqueadoras.
Descreve-se a síntese de 4-amino-N-(1-azabiciclo/”2.2.2.7oct-3-il)-3-cloro-5-trifluorometilbenzamida em DE-A-2548968; C.A. 87, 68001c e em equivalentemente relacionada US-A-4093734 a partir de cloreto de ácido
4-amino-3-cloro-5-trifluorometil benzóico e 3-aminoquinuclicina. O composto pertence a uma classe entre benzamidas pirrolidinilo e piperidinilo que são consideradas úteis como
ansiolíticos, anticonvulsivos, antieméticos e antiulcerogénicos. Nenhum dos compostos tem substituição ortoalcoxi sobre benzamida igual à dos compostos utilizáveis na presente invenção.
É amplamente reconhecido que as benzamidas substituídas são uma classe de medicamentos que se sabe serem eficazes em psiquiatria e gastroenterologia (Sulpirida e outras Benzamidas; Reunião de Trabalho Internacional sobre Sulpiridina e outras benzamidas,Florença,Fev. 17-18 (1978), Raven Press). EP-A-0099789 e FR-A-2529548 de£ crevem algumas N-(l-azabiciclo/~2.2.2^7oct-3-il)benzamidas e a sua utilização como aceleradores de mobilidade gastrointestinal .
US-A-4593034 e EP-A-0158532 descre ve o tratamento de emese causada pela administração de medicamentos anticancro de platina (por exemplo cisplatina) por meio da utilização de 2-alcoxi-N-(1-azabiciclo/ 2.2.2^7oct-3-il)benzamidas ou tiobenzamidas.
EP-A-0201165 descreve genericamente uma numerosa classe de compostos, que abrange algumas N-(l-azabiciclo/~2.2.2,7oct-3-il)benzamidas, e indica que estas são utilizáveis no tratamento de emese, ansiedade e/ou síndroma de intestino irritável (IBS).
Descobriu-se agora inesperadamente que várias N-(l-azabiciclo/-2.2.2 «_7oct-3-il Jbenzamidas manifestam actividade ansiolítica em animais de sangue quente Os compostos utilizáveis na presente invenção, além de apresentarem actividade ansiolítica geral, mostraram também ser utilizáveis no tratamento de ansiedade causada por privação de substancias ingeridas como álcool, narcóticos (por exemplo cocaína) e nicotina.
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, proporciona-se a utilização de um composto com a fórmula geral I:
na qual:
X representa oxigénio ou enxofre;
r! representa alquilo inferior;
R representa hidrogénio, halo, 4,5-benzo, alcoxi inferior, amino, metilamino ou dimetilamino;
R representa hidrogénio ou alquilo inferior; e n é 1 ou 2 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento que tem actividade ansiolítica.
R pode representar um substituinte
3- ou 5-halo; prefere-se que R represente alternativa ou adicionalmente um 4-amino, 4-metilamino ou 4-dimetilamino.
X pode representar oxigénio. Os substituintes R^ preferidos são alquilo C^_^, por exemplo metilo ou etilo. A estereo-6-
química dos substituintes no anel quinuclidina é preferivelmente trans, por exemplo:
Pode ver-se que a presente invenção abrange a utilização de:
4-amino-N-(l-azabiciclo/-2.2.2^7oct-3-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida,
N-(l-azabiciclo/-2.2.2^7oct-3-il)-5-cloro-2-metoxi-4-metilaminobenzamida,
N-(l-azabiciclo/-2.2.2.7oct-3-il)-2-metoxibenzamida,
N- (l-azabiciclo/~2.2.2_.7oct-3-il )-2 ,4-dimetoxibenzamida ,
N-(l-azabiciclo/-2.2.2Δ7οοΐ-3-ϊ1)-2-propoxibenzamida,
4-amino-N-(l-azabiciclo/-2.2.2.7oct-3-il)-5-cloro-2-metoxi- benzamida,
N-(l-azabiciclo/~2.2.2r7oct-3-il)-5-cloro-2-metoxi-4-metilaminobenzamida,
N-(l-azabiciclo/-2.2.2±7oct-3-il)-3-metoxi-2-naftalenocarboximida,
4-amino-N-(l-aza-2-metil-biciclo/ 2.2.2.7oct-3-il-5-cloro-2-metoxibenzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento que tem actividade ansiolítica.
| A utilização de 4-amino-N-(1-aza^ biciclo/-2.2.2.7oct-3-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida, quer na forma de base livre quer na de sal (por exemplo fumarato ou cloridrato)constitui um aspecto particularmente preferido da presente invenção.
Na medida em que a lei permite, a invenção abrange processo para o tratamento ou profilaxia da ansiedade, e, em particular, a ansiedade induzida pela privação de substancias ingeridas como álcool, narcóticos (por exemplo cocaína) e nicotina, que compreende a administração de uma quantidade ansioliticamente eficaz de um composto conforme descrito acima.
EP-A-0158532 indica que alguns dos compostos mencionados acima têm actividade gastrocinética e antiemética com doses diárias relativamente grandes que vão de 5 até 300 mg. Sugerem-se doses unitárias desde 0,05 mg até 100 mg, sendo 5 mg a 50 mg ou 100 mg de ingrediente activo a quantidade preferida para a dose unitária. De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um composto com a fórmula geral I definida acima, ou seu sal de adição de ácido * farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável para o mesmo, sendo a composição apropriada para libertar menos de 5 mg do composto que tem a fórmula geral I, por dia. Segundo um terceiro aspecto da invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica em forma de dose unitária, composição que compreende até 50 mcg ou mesmo 500 mcg de um composto que tem a fórmula geral I e um veículo farmaceuticamente aceitável para o mesmo. As caracteristicas
preferidas dos segundo e terceiro aspectos da invenção são iguais às do primeiro aspecto, mutatis mutandis.
Em EP-A-0158532 e FR-A-2529548 não se descrevem compostos com a fórmula geral I na qual R não representa hidrogénio. Segundo um quarto aspecto da invenção, proporciona-se, portanto, uma composição farmacêutica que compreende um composto com a fórmula geral IA:
'-N M3
na qual:
X representa oxigénio ou enxofre;
r! representa alquilo inferior;
R representa hidrogénio, halo, 4,5-benzo, alcoxi inferior, amino, metilamino ou dimetilamino;
R representa alquilo inferior; e n é 1 ou 2, ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável para o mesmo.
. .
R pode representar um substitumte 5-halo; prefere-se que R2 represente alternativa ou adi-9-
cionalmente um 4-amino, 4-metilamino ou 4-dimetilamino. X pode representar oxigénio. Os substituintes R^ preferidos são alquilo 4, por exemplo metilo ou etilo. A estereoquímica dos substituintes sobre o anel quinuclidina é preferivelmente trans, por exemplo:
4-Amino-N-(l-aza-2-metil-biciclo-/-2.2.2.7 oct-3-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo os sais cloridrato e fumarato) são caracteristicas preferidas deste aspecto da invenção.
Na definição ulterior de símbolos das fórmulas apresentadas na presente descrição, e sempre ) que apareçam noutros lugares em toda a presente descrição e reivindicações, os termos utilizados têm os significados que se seguem.
termo alquilo Cj_g utilizado
I na presente inclui radicais de cadeia linear e ramificada que têm até oito átomos de carbono inclusivé e é exemplificado por grupos como radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, amilo,Mexilo, heptilo, octilo e análogos. 0 termo alcoxilo θ tem a fórmula -O-alquilo θ. Os termos alquilo c 1_4 θ alcoxilo C1 4 designam subclasses de radicais e devem ser considerados, por conseguinte, com um conteúdo de quatro átomos de carbono no máximo.
Os termos halo ou halogénio quando mencionados na presente, incluem fluor, cloro, bromo e iodo, salvo indicação em contrário. Preferem-se cloro e bromo. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de ácido, hidratos, alcoolatos e sais dos compostos, sais que são fisiologicamente compatíveis em animais de sangue quente. Os sais de adição de ácido podem ser formados por ácidos fortes e fracos. São representativos de ácidos fortes os ácidos cloridrico, sulfúrico e fosfório. São representativos de ácidos fracos os ácidos fumárico, maleico, succínico, oxálico, cítrico, tartárico, cicloexâmico, etc.
O termo farmacêutico” incluirá veterinário quando o contexto o admitir, e devem ser considerados de maneira análoga os termos cognados.
Os grupos amino protegidos utilizados na síntese são radicais acetilamino ou benzoilamino, etc., sobre a porção benzamida mencionada abaixo nos processos sintéticos.
A actividade ansiolítica foi determinada por um método de Costall et al., cujos pormenores se encontram nos exemplos farmacológicos descritos mais adiante nesta especificação. Em resumo, o método compreende a observação de possuir diminuição da ansiedade natural de ratinhos em zonas muito intensamente iluminadas.
I
Preparação de Benzamidas
Podem preparar-se compostos benzamido com a fórmula I fazendo reagir um derivado de ácido benzoico apropriadamente activado com 3-aminoquinuclidina para formar a benzamida correspondente em diversas condições. As equações que se seguem descrevem dois processos gerais, A e B:
Processo A, empregando um Cloreto Ácido
R1, R2, R3 e n têm as significações r 2 fórmula geral I, excepto que R não anteriores dadas para a pode ser amino não protegido .
a) Clorofórmio e éter dietílico são dissolventes apropriados. 0 processo A está descrito pelos Exemplos 5, 6, 7 e 9.
I
Processo Β, empregando 1,1-carbonildiimidazole
3 λ
R , R , R e η têm as significações anteriores dadas para a fórmula geral I
a) por exemplo tetraidrofurano
O processo B está descrito nos Exemplos 1, 3 e 8.
Os compostos nos quais R2 é principalmente amino também pode ser preparados a partir de um composto preparado pelos Processos A, ou B, em que R2 é nitro, por meio de redução catalítica do composto nitro.
Como variante, os compostos nos quais R2 á amino podem ser preparados por métodos do Processo A; utilizando um halogeneto de benzoilo de partida em que o grupo amino foi protegido, ou podem ser preparados a partir de compostos preparados pelo Processo A ou B em que R2 é nitro e por redução do radical nitro para um radical amino.
Preferivelmente, os compostos em que R2 é amino ou metilamino são preparados pelo Processo B.
A base livre de qualquer composto com a fórmula I do seu sal de adição de ácido pode ser regenerada por meio de processos de partição entre base aquosa diluida e um dissolvente apropriado, separação da camada dissolvente, secagem e evaporação.
Preparação de Tiobenzamidas
A preparação dos compostos tiobenzamido com a fórmula I pode ser feita por meio da mistura e reacção de um composto benzamido com a fórmula I com uma mistura de pentasulfureto fosforoso (P2St-) e sulfureto de potássio (K2S) ou por meio da mistura e reacção de 3-aminoquinuclidina com um benzaldeido apropriadamente substituido e enxofre. As consequências de reacção estão representadas a seguir:
Nestes processos, os compostos em que R2 é nitro podem ser reduzidos para compostos em que R2 é amino.
Um grupo preferido de compostos abrangidos pela fórmula I têm a fórmula:
na qual Am é amino (isto é, -Nl·^) ou metilamino. Conforme se deduz facilmente da descrição anterior, estes compostos (Ic) são preparados preferivelmente pelo Processo B.
Um objecto principal da presente invenção, portanto, é proporcionar um processo para a preparação de N-(l-azabiciclo/~2.2.2.7oct-3-il)benzamidas ou tiobenzamidas.
Outro objecto é proporcionar um processo para a preparação de N-(1-azabiciclo/ 2.2.2.7oct-3-il)benzamidas e tiobenzamidas que têm propriedades antiansiedade.
Outro objecto ainda é proporcionar meios para o controlo da ansiedade.
A invenção vai ser agora descrita pelos exemplos não limitativos seguintes.
I
Exemplo 1
4-Amino-N-(l-azabiciclo/-2.
benzamida, fumarato /1:1 7 (4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N fumarato /1:1 7 .2.7oct-3-il)-5-cloro-2-metoxi(quinuclidin-3-il)benzamida,
Num sistema fechado, equipado com um borbulhador de óleo, adicionaram-se 30 ml de tetraidrofurano a uma mistura de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico , 2,0 2 g, (0,010 moles) e 1,1'-carbonildiimidazole
1,62 g (0,010 moles) com agitação.
Quando terminou a libertação de dióxido de carbono, fizeram-se passar bolhas de azoto através da mistura de reacção durante 1 hora. Adicionou-se gota a gota uma solução de 3-aminoquinuclidina, 1,26 g, (0,010 moles) em 10 ml de tetraidrofurano à mistura de reacção mantida em agitação e manteve-se a agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Análise de CCD (solução de hidróxido de amónio 3% conc. em metanol) mostrou alguma formação de produto. Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 18 horas, e, em seguida, concentrou-se até ficar um óleo. Análise de CCD mostrou a presença do produto, imidazole, e 3-aminoquinuclidina. 0 óleo foi dissolvido em cloreto de metileno (75 ml) e lavado duas vezes com porções de 50 ml de solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada de cloreto de metileno foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada para dar 2,0 g (67%) de um sólido amorfo vitreo, base livre do composto em título.
Noutra reacção numa escala de 0,020 moles, obtiveram-se 5,18 g (83,8%) do produto na forma de base livre.
Os produtos foram combinados, dissolvidos em metanol (20 ml) e tratou-se a solução com uma-solução de ácido fumárico (2,73 g) em metanol (50 ml). Juntou-se éter obsoluto para precipitar o sal, que foi colhidc por filtração e recristalizado a partir de metanol-água (200:20) com éter isopropílico adicionado até se atingir turvação incipiente. O sal recristalizado (5,38 g) fundiu a 223-225°C.
Análise:
calculado para C
19H24N3°6C1:C' 53'59
H,5,68
N,9,89 encontrado
C, 53,35 H,5,72
N,9,95
Exemplo 2
Cloridrato de 4-amino-N-(l-azabiciclo/-2.2.2.7oct-3-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida, hidrato (1:1:1)
Cloridrato de (4-amino)-5-cloro-2-metoxi-N-(quinuclidin-3-ilbenzamida, hidrato (1:1:1).
A uma solução de álcooL isopropílico da base livre do composto em título, conforme foi obtida pelo processo do Exemplo 1, conforme foi obtida pelo processo do Exemplo 1, adiciona-se uma quantidade molar igual de ácido clorídrico a 37% (conc.). O sal impuro é separado por filtração e recristalizado a partir de acetona-água para
-17dar o composto em título, p.f. 158-160°C.
Exemplo 3 ) Fumarato de N-(1-azabiciclo/ 2.2.2/oct-3-il)-5-cloro-2Xmetoxi-4-(metilamino)benzamida Z~l:l 7
Fumarato de (5-cloro-2-metoxi-4-metilamino-N-(quinuclidin-3—»il)benzamida Z~l:l 7
A uma mistura de 1,23 g (0 ,00756 moles) de 1,11-carbonildiimidazole, e 1,63 g (0,00756 moles) de ácido 5-cloro-2-metoxi-4-metilamino-benzóico, juntaram-se 50 ml de tetraidrofurano. Fizeram-se passar bolhas de azoto pela solução durante 30 minutos para eliminar qualquer dióxido de carbono que estivesse presente. A solução juntaram -se 0,95 g (0,00 756 moles) de 3-amino-quinuclidina numa porção, e manteve-se a mistura de reacção em agitação durante 16 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura de reacção até se ter um óleo que se verificou ser uma mistura 1:1 da base livre do produto e imidazole. Dissolveu-se a mistura em 20 ml de metanol e tratou-se com uma solução que continha 0,47 g de ácido fumárico em 20 ml de metanol quente. Depois de arrefecimento, formaram-se 1,52 g de sólido branco. Recristalização a partir de água-metanol deu 0,84 g do produto na forma de sólido branco; p.f. 237-238°C ι
Análise
| calculado para C^q ί^θΝ^ΟθΟΙ: | c, | 54,61 | H, N, | 5,96 9 ,55 |
| encontrado | c, | 54,61 | H, | 5,98 |
| N, | 9,51 |
Exemplo 4
Cloridrato de N-(l-azabiciclo/-2.2.2.7oct-3-il)-5-cloro-2-metoxi-4-(metilamino)-benzamida (1:1)
Cloridrato de (5-cloro-2-metoxi-4-(metilamino)-N-(quinuclidin-3-il)benzamida (1:1)
A uma solução de álcool isopropílico da base livre do composto em título, conforme foi obtida pelo processo do Exemplo 3, junta-se uma quantidade molar igual de ácido clorídrico a 37% (conc.). Separa-se o sal impuro por filtração e recristaliza-se a partir de etanol-água para dar o composto em título, p.f. 255-258°C
Exemplo 5
Fumarato de N-(1-azabiciclo/ 2.2.2.7oct-3-il)-2-metoxibenzamida/~l:17hemi-hidrato
Fumarato de (2-metoxi-N-(quinuclidin-3-il)benzamida /”1:1_7 hemi-hidrato)
Num sistema fechado equipado com um borbulhador de óleo, adicionou-se gota a gota, durante 10 minutos, uma solução de 2,76 g (0,0016 moles) de cloreto de 2-metoxibenzoilo em 50 ml de éter absoluto a uma solução mantida em agitação de 1,81 g (0,0144 ndes ) de 3-aminoquinuclidina em 100 ml de éter absoluto. Depois de a adição estar completada, manteve-se a mistura em agitação durante mais 2 horas à temperatura ambiente. 0 sal cloridrato sólido foi colhido por filtração em atmosfera de azoto. Dissolveu-se o sal (3,83 g) em solução de bicarbonato de sódio e extraiu-se duas vezes com porções de 25 ml de cloreto de metileno. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio e concentrou-se para dar 1,25 g de óleo límpido (33,3%). Análise CCD (hidróxido de amónio com 3% de concentração em metanol) mostrou que a base livre era pura. Tratou-se uma solução de l,17g da base livre em 5 ml de metanol com uma solução de 0 ,52 g de ácido fumárico em 10 ml de metanol. Juntou-se éter isopropílico para dar aproximadamente 100 ml de solução a partir da qual precipitou o sal fumarato. Colheu-se o sal em atmosfera de azoto e secou-se numa estufa de vácuo à temperatura de 60°C até ao dia seguinte. I
Análises RMN e elementar mostraram que o produto era um hemi-hidrato.
Análise: calculado para 5: C,59,21 encontrado
H,6,54
N,7,27
H,6,30
N,7,25
C,59,18
Exemplo 6
Cloridrato de N-(l-azabiciclo/~2.2.2.7oct-3-il)-2,4-dimetoxibenzamida Z~l:l 7
Cloridrato de (N-(quinuclidinil-3-il)-2,4-dimetoxibenzamida /1:17
Uma mistura de 6,95 g (0,0349 moles) de dicloridrato de 3-aminoquinuclidina, 700 g (0,0349 moles) de cloreto de 2,4-dimetoxibenzoilo, 36,99 g (0,349 moles) de carbonato de sódio anidro, 175 ml de água e 175ml de clorofórmio foi agitada com rapidez para se conseguir uma boa mistura das duas camadas durante 20 horas. Em seguida separou-se a camada clorofórmio, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se até ficar um óleo impuro. O óleo foi triturado duas vezes com porções de 20 ml de éter de petróleo para eliminar algumas impurezas. Em seguida dissolveu-se o óleo em éter e filtrou-se para separar uma pequena quantidade de material insolúvel. Tratou-se o filtrado com ácido clorídrico volátil e colheu-se o sal resultante para dar 2,70 g (rendimento 23,7%) de sólido bran-21-
co. Recristalizou-se o sal a partir de etanol-éter isopropílico. Recristalização a partir de metanol-éter etílico proporcionou um sólido branco, p.f. 211-212°C. A análise RMN foi satisfatória.
Análise: calculado para C^^g^O^Cl: C,58,80 H,7,09
N,8,57
0,58,38 H,7,13
N,8,44
Exemplo 7
Sulfato de N-(l-azabiciclo/2.2.2.7oct-3-il)-2,4-dimetoxibenzamida /~1:1_7
Sulfato de (2,4-dimetoxi-N-(quinuclidin-3-il)benzamida/ 1:17)
Num sistema fechado equipado com um borbulhador de óleo, adicionou-se gota a gota, durante 30 minutos, uma solução de 13,08 g (0,0652 moles) de cloreto de 2,4-dimetoxibenzoilo em 200 ml de éter absoluto a uma solução mantida em agitação de 7,80 g (0,0 619 moles) de 3-amino quinuclidina em 200 ml de éter absoluto. A mistura foi mantida em agitação até ao dia seguinte, e o sal cloridrato sólido do produto foi filtrado em atmosfera decoto. Secou-se o material numa estufa de vácuo à temperatura de 40°C para dar 18,70 g (92%). Tratou-se por uma porção de 2,94 g
(0,009 moles) do sal cloridrato em 20 ml de metanol com uma solução de metóxido de sódio preparada com 0,23 g (0 ,010 moles) de sódio metálico e 10 ml de metanol. Depois de repouso durante alguns minutos, filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado num evaporador rotativo, e triturou-se o resíduo com 75 ml de cloreto de metileno. Depois de filtração para separar alguns sólidos insolúveis, concentrou-se o filtrado para proporcionar 2,53 g da base livre do composto em título (97 % de recuperação a partir do sal cloridrato). Dissolveu-se a base livre em 100 ml de acetona e adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (0,483 ml) gota a gota mantendo em agitação. O sólido que se formou foi colhido em atmosfera de azoto para dar 2,76 g do sal, que recristalizou a partir de metanol-éter isopropílico e foi seco numa estufa de vácuo à temperatura de 60°C durante 2 horas, e, em seguida, até ao dia seguinte à temperatura de 78°C; p.f. 223-225°C
Análise: calculado para C,49,47 H,6,23
N,7,23
C,49,41 H,6,30
N,7,25
Exemplo 8
Fumarato de N- (l-azabiciclo/-2.2,2_.7oct-3-il )-2,4-dimetoxibenzamida / 1:1,5 7.
Fumarato de (2,4-dimetoxi-N-(quinuclidin-3-il)benzamida /1:1,5 7
Num sistema fechado equipado com um borbulhador de óleo, adicionaram-se 100 ml de tetrahidrofurano a uma mistura de 3,64 g (0,020 moles) de ácido 2,4-dimetoxibenzóico, e 3,24 g (0 ,0 20 moles) de 1,1'-carbonildiimidazale. Não se observou libertação de dióxido de carbono , e depois de manter em agitação durante 3 horas, análises de CCD (acetato de etilo) e espectral de massa mostraram que o material de partida tinha reagido para formar N-(2,4-dimetoxibenzoil)-imidazole e imidazole. Adicionou-se uma solução de 2,52 g (0,020 moles) de 3-aminoquinuclidina em 10 ml de tetraidrofurano à mistura, e aqueceu-se a solução à temperatura de refluxo durante 1 hora, e, em seguida, deixou-se em repouso até ao dia seguinte à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de 2,32 g (0 ,0 20 moles) de ácido fumárico em 50 ml de metanol a mistura de reacção. Juntou-se tetraidrofurano até a solução se tornar levemente turva. Arrefeceu-se bruscamente a solução num frigorifico 0 sólido que precipitou da solução foi colhido por filtração, tendo-se observado que era um sal fumarato de 3-aminoquinuclidina. Concentrou-se o filtrado até ficar um óleo e triturou-se com tetrahidrofurano. O precipitado sólido que se formou em repouso foi filtrado, tendo-se observado, por meio de CCD (hidróxido de amónio concentrado a 3% em metanol), que era o produto desejado mais vestígios de imidazole e 3-aminoquinuclidina. Recristalização a partir de metanol-éter isopropílico deu 5,41 g de sólido cristalino branco (67% de rendimento calculado em monofumarato). Análises RMN e
-24elementar mostraram que o sal continha menos de um equivalente de ácido fumárico. Dissolveu-se o sal em metanol fervente (50 ml) e tratou-se com mais 0,77 g (0β66 moles) de ácido fumárico em 10 ml de metanol quente. Adicionou-se éter isopropilico até a solução quente se ter tornado turva. Colheu-se o sólido obtido depois de arrefecimento, recristalizou-se a partir de metanol-éter isopropílico e secou-se numa estufa de vácuo à temperatura de 78°C até ao dia seguinte.
Análises RMN e elementar mostraram que o sal era um fumarato
1,5 p.f. 192-192,5°C
| Análise : calculado para C22H28N2°9: | C,56,89 | H,6,08 N,6 ,03 |
| C,56,81 | H,6,13 N,6,04 |
i
Exemplo 9
Cloridrato de N-(1-azabiciclo/ 2.2.2.7oct-3-il)-2-propoxibenzamida / 1:1 7
Cloridrato de (2-propoxi-N-(quinuclidin-3-il)benzamida/~l:17)
A uma solução de 3,82 g (0,0192 moles) de dicloridrato de 3-aminoquinuclidina em cerca de 25 ml de água destituída de dióxido de carbono adicionaram-se 8 g (0,025 moles) de octaidrato hidróxido de bário. Aqueceu-se a mistura durante 5 minutos, e, em seguida, secou-se até se transformar em pó num evaporador rotativo. Mantendoprotecção contra contaminação com dióxido de carbono presente na atmosfera, extraiu-se o pó em sequencia com benzeno quente e uma mistura 1:1 de solução benzeno-cloreto de metileno. Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de magnésio e filtrou-se a mistura. Ao filtrado adicionou-se gota a gota mantendo em agitação, uma solução de 3,4 g (0,0171 moles) de cloreto de 2-propoxibenzoilo em 50 ml de cloreto de metileno. Aqueceu-se a mistura num banho de vapor para evaporar cerca de 75% do cloreto de metileno. Adicionou-se ligroina (60-110) e solidificou-se a mistura. Recristalizou-se o sólido a partir de álcool etílico anidro para dar 3,9 g (62,0%), p.f. 210-211°C
Análise: calculado para cq7H25N2O2C1: C,62,86 H,7,75
N,8,62
C,62,62 H,7,59
N,8,54
Exemplo 10
Cloridrato de N-(1-azabiciclo/ 2.2.2L7oct-3-il)-3-metoxi-2-naftaleno-carboxamida /1:1 7_______________________________
Cloridrato de (3-metoxi-2-naftaleno-N-(quinuclidin-3-il)carboxamida /~1:1 7
Adicionou-se gota a gota uma solução de 1,69 g (0,00 768 moles )de cloreto de ácido 3-metoxi-2-naftóico em 15 ml de cloreto de metileno, a uma solução mantida em agitação de 0,97 g (0,00 768 moles) de 3-aminoquinuclidina em 25 ml de cloreto de metileno num sistema fechado equipado com um borbulhador de óleo. Manteve-se a mistura de reacção em agitação até ao dia seguinte à temperatura ambiente, e, seguidamente, concentrou-se para dar um sólido vitreo quase branco. Duas recristalizações a partir de metanol-éter isopropílico deram 1,95 g (73,4%) do produto na forma de sólido quase branco que foi seco em vácuo à temperatura ambiente, p.f. 248-252°C
Análise: calculado para C^f^^C^Cl: C,65,79 H,6,68
N,8 ,08
C,65,40 H,6,72
N,8 ,01
I
Exemplo 1Jj . I f
t ii
Fumarato de 4-amino-N-(l-azabiciclo/-2.2.2r7oct-3-il)-5-cloro-2-metoxitiobenzamida
Fumarato de (4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(quinuclidin-3-il); tiobenzamidaί i Um meio mole de fumarato de 4 I j -amino-N-d-azabiciclo/~2.2.2.7oct-3-il)-5-cloro-2-metoxii benzamida é repartido entre hidróxido de sódio diluido e i 400 ml de benzeno, Seca-se a solução benzeno com sulfato i de sódio e destila-se até um volume de 250 ml. A isto ; adiciona-se uma mistura finamente moída de 9 g de pentaί , f j sulfureto fosforoso a 9 g de sulfureto de potássio. Mantemj -se a mistura em refluxo durante 4 horas e adicionam-se mais 9 g de pentasulfureto fosforoso e continua-se o refluxo durante 2 horas. Separa-se o benzeno por decantação . Dissolve-se o sólido num dissolvente apropriado e faz-se reagir ’ com ácido fumárico para dar o composto em título.
ι Exemplo 12j
I t
Fumarato de 4-amino-N-(l-aza-2-metilbiciclo/ 2.2.2.7oct-3-il)I -5-cloro-2-metoxibenzamida /1:1 7 | ; Fumarato de (4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(2-metilquinuclidin- Ϊ
I -3-il )benzamida /1:17 ) I iI í Seguindo o processo geral do Exemplo j 1, mas utilizando 0,010 moles de 3-amino-2-metilquinuclidina ' em vez de 3-aminoquinuclidina, preparou-se o composto em
I título.
Exemplo 13
I Cloridrato de 4-amino-N-(l-aza-2-metilbiciclo/ 2.2.2oct- i -3-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida, hidrato (1:1:1)________
Cloridrato de 4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(2-metilquinuclidin-3-il)benzamida, hidrato (1:1:1) ii . 1 1 i !l !Í ! A uma solução de álcool isopropii lico da base livre do composto em título, conforme foi obti! do pelo processo do Exemplo 1, adiciona-se uma quantidade molar igual de ácido clorídrico a 37% (conc.). O sal impuro é separado por filtração e recristalizado a partir de acetona-água para o composto em ^ítulo.
-29Exemplo Farmacológico A
Metodologia
Animais Experimentais
Em todas as experiencias utilizaram-se ratinhos BKW albinos machos naturais com pesos de 25 a 30 g. Colocaram-se normalmente 10 ratinhos em cada gaiola e deu-se-lhes acesso livre a comida e água. Os ratinhos foram mantidos num ciclo de 12 horas com luz e 12 horas às escuras, sendo as luzes desligadas às 10:00 horas e ligadas às 22.00 horas.
Experiência de Antiansiedade
O aparelho utilizado para a detecção de variações de ansiedade era constituído por uma caixa com o cimo aberto (81 x 36 x 27 cm de altura) com um terço pintado de preto e iluminado com uma luz vermelha fraca (1 x 60W) e dividido do restante da caixa que estava pintada de branco e brilhantemente iluminada com uma fonte luminosa de 100W colocada 17 cm acima da caixa. O acesso entre estas áreas era proporcionado por uma abertura de
7,5 X 7,5 cm localizada ao nível do chão no centro da divisória. A zona do chão foi dividida em quadrados de 9 cm. A experiencia foi executada entre as 13:00 e as 18:00 horas num compartimento silencioso e às escuras, eluminado apenas
j com luz vermelha. Os animais foram então levados num reci- J I piente escuro de um compartimento de manutenção escuro para o compartimento de experiência às escuras.
Os animais aos quais tinham sido administrados medicamentos ou injecçÕes de veículo foram colocados individualmente no centro da zona branca e o seu compartimento foi observado durante um período de 5 minutos por meio de registo video a distância. Anotaram-se quatro
I ,
Ί parâmetros de comportamento todos os minutos: o numero de | empinamentos exploratórios nas secções branca e preta, o núI mero de cruzamentos de linha nas zonas branca e preta, c número de transições entre as zonas branca e preta ou preta e branca e o tempo de gasto nas zonas branca e preta. Os experimentados foram mantidos na ignorância do tratamento
I medicamentoso durante toda a experiência, só se tendo revela! do o código depois de se ter completado a análise.
i Modelo Experimental
I !
j Utilizaram-se os animais em grupos j de tratamento de 7 a 10 e aplicaram-se controlos de veículos em cada dia de experiência. Analisaram-se os resultados
I utilizando a Análise de Variância de Factor Simples, seguida
I por processo de Dunnett para a comparação de todos os tratai mentos com o controlo.
I
Medicamento
Os compostos dos Exemplos 2 e 4 foram administrados intraperitonealmente em solução saturada de cloreto de sódio esterilizada, num volume de 1 ml/100 g de peso corporal.
i
I ί Resultados ‘ ( i
i
Os resultados estão indicados no
Quadro 1.
I
QUADRO 1
Medicamento * N° de Empinamentos (mg/kg) ----------------------Secção Branca Secção Preta
| Control (10 ml/kg) | 16 | 39 | ||
| Ex | 2 | 0 ,0001 | 26a | 32a |
| II | II | 0 ,001 | 44a | 22a |
| II | II | 0 ,0 5 | 39a | 22a |
| tt | II | 0,1 | 53a | 15a |
| II | II | 1 | 54a | 15a |
| II | II | 10 | 39a | 17a |
| Ex | 4 | 1,25 | 68b | 17b |
| II | 13 | 1,25 | 81 | 17 |
| * NQ de cruzamentos | |||
| Secção Branca | Secção Preta | ||
| Control (10 ml/kg) | 46 | 67 | |
| Ex 2 | 0 ,0001 | 52 | 38a |
| II <1 | 0 ,001 | 58a | 13a |
| II II | 0 ,0 5 | 60 a | 18a |
| II II | 0,1 | 68a | 18a |
| ιι It | 1 | 73a | 15a |
| II II f | 10 | 71a | 18a |
| 4 | 1,25 | 62b | 16b |
| 13 | 1,25 | 96 | 20 |
| ap <0 | ,05 de controlo | ||
| b , n p <0 | ,001 de controlo |
«33-
Exemplo Farmacológico B
Seguiu-se o processo do Exemplo Farmacológico A, excepto que um grupo de ratinhos (n=5) recebeu 8% de etanol na sua água de beber durante 14 dias; os ratinhos tratados com etanol foram depois privados do etanol. Os resultados estão indicados no Quadro 2.
QUADRO 2
Medicamento (mg/kg) * NQ de empinamentos
Secção Branca
Secção Preta
Ratinhos sem tratamento com etanol
| Controlo (10 | ml/kg) | 21 | 33 |
| Ex 2 0,1 | 68c | 10 C | |
| Ratinhos tratados com | etanol | ||
| Controlo (10 Ex 2 0,1 | ml/kg) | 10 C 73cd | 73c l9Cd |
| * No.de cruzamentos de linhas | |||
| Secção Branca | Secção Preta | ||
| Ratinhos sem | tratamento com etanol | ||
| Controlo (10 | ml/kg) | 53 | 53 |
| Ex 2 0,1 | 76c | 23C | |
| Ratinhos tratados com | etanol | ||
| Controlo (10 Ex 2 0,1 | ml/kg) | 13C 80 cd | 100c 24cd |
| Cp < 0 ,0 5 de | controlo | ||
| cp <0 ,05 de | ratinhos | privados de etanol |
34Exemplo farmacológico C
Seguiu-se o processo do Exemplo Farmacológico A, excepto que um grupo de ratinhos (n=5) recebeu 1 mg/kg de cocaína administrada duas vezes por dia IP durante 14 dias; os ratinhos tratados com cocaína foram depois privados da cocaína. Os resultados estão indicados no Quadro 3.
QUADR03
| Medicamento (mg/kg) | * N° de empinamentos |
Secção Branca
Secção Preta
Ratinhos sem tratamento com cocaína
| Control | (10 ml/kg) | 22 | 30 |
| Ex 2 | 0,1 | 50 e | 12e |
| Ratinhos | tratados com | cocaina | |
| Control | (10 ml/kg) | 15e | 51e |
| Ex 2 | 0,1 | 52ef | 14ef |
ϊ No de cruzamentos de linhas
Secção Branca
Secção Preta
Ratinhos sem tratamento com cocaina
| Control (10 ml/kg) | 53 | 50 |
| Ex 2 0,1 | 71e | 15e |
| Ratinhos tratados com | cocaina | |
| Control (10 ml/kg) | 22e | 82e |
| Ex 2 0,1 | 75ef | 18ef |
ep { 0,05 de controlo f f p \0,05 de ratinhos privados de cocaína
Exemplo Farmacológico D
Seguiu-se o processo do Exemplo Farmacológico A, excepto que um grupo de ratinhos (n=5) recebeu 0 ,1 mg/kg de nicotina administrada duas vezes por dia durante 7 dias; os ratinhos tratados com nicotina foram depois privados da nicotina. Os resultados estão representados graficamente na Figura 1, que mostra o antagonismo de ansiogénese de privação de nicotina pelo composto do Exemplo 2. Na Figura 1, as colunas e símbolos têm os seguintes significa dos:
| (A) | - Controlo | ||||
| (B) | - Ratinhos | tratados | com nicotina (mas não | privados) | |
| (c) | - Ratinhos | privados | de | nicotina | |
| (D) | - Ratinhos | privados | de | nicotina tratados | com 1,0 mg/kg |
duas vezes por dia com Composto do Exemplo 2 * - P < ο,οοί comparado com (A) + - p < 0,001 comparado com (A) o P ( 0,001 inversão (C)
Os erros padrão das médias foram menores que 12,9%
Métodos e Composições Farmacêuticas
Em geral, a ansiedade pode ser controlada por meio da presente invenção, administrando internamente a animais de sangue quente, incluindo seres humanos, algumas N-(l-azabiciclo/~2.2 ^.Joct-S-il )benzamidas e tiobenzamidas que têm a fórmula I, preferivelmente a fórmula Ic, ou um seu sal de adição de ácido orgânico ou inorgânico não tóxico, numa ampla variedade de formas farmacêuticas conhecidas pelos técnicos da especialidade, preferivelmente com um veículo farmacêutico não tóxico, conforme descrito abaixo,numa quantidade para controlar ansiedade.
agente activo é administrado por vias oral, subcutânea, intravenosa ou intramuscular ou parentérica, e, se for necessário, em doses repetidas até se obter uma resposta satisfatória. A dosagem diária vai de i i cerca de 1 mcg até cerca de 50 mg de medicação activa, vantajoi samente de cerca de 5 mcg até 5,0 mg.
As composições podem conter 5,0 mcg a 50 mg de medicamento activo por unidade de dosagem. Preferivelmente, as composições contêm desde cerca de 5 mcg até 50 mg de medicamento, vantajosamente desde cerca de 5 mcg até cerca de 5,0 mg por dose unitária. Os compostos podem assim ser apresentados numa composição terapêutica aprcpriada para administração oral, parentérica, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal ou intravenosa. Assim, por exemplo para administração por via oral, podem tomar a forma de elixires, cápsulas, comprimidos ou comprimidos revestidos que contêm veículos utilizados convenientemente na técnica farmacêutica. Exemplos de veículos sólidos que incluem excipientes para comprimidos e cápsulas são lactose, sacarose, amidos de batata e milho, talco, gelatina, ágar, pectina e acácia, ácidos esteárico e sílicico, estearato de magnésio, terra alba e polivinil pirrolidona.
-38Para administração parentérica, '
I o veículo ou excipiente pode ser constituído por um líquido parentericamente aceitável esterilizado; por exemplo, água ou óleo de amendoim contidos em ampolas.
As composições farmacêuticas podem j ser preparadas para conter desde cerca de 1,0 mcg/ml até cer- ! ca de 50,0 mg/ml, preferivelmente 50 mcg/ml ou menos. É apenas necessário que o ingrediente activo que tem a fórmula I constitua uma quantidade eficaz.
Em tudo o que precede, apenas é ) necessário que uma dosagem eficaz apropriada seja compatível com a forma de dosagem utilizada. As doses individuais exac tas, assim como as dosagens diárias, serão determinadas, evidentemente, de acordo com principios médicos padrão sob a direcção de um médico ou veterinário. j
I
Os principios, formas de realização preferidas e os modos de aplicação da presente invenção foram descritos na especificação precedente. A invenção que se pretende peoteger com a presente, no entanto, não deve ser considerada limitada às formas particulares descritas, uma vez que estas devem ser consideradas descritivas e não restritivas. Os técnicos da especialidade podem fazer modificações e alterações sem sair do espírito da invenção, e entende-se portanto, que a invenção é limitada apenas pelo alcance das reivindicações anexas.
Claims (4)
- lâ. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de compreender a mistura de um composto que tem a fórmula geralI I na qual:X representa oxigénio ou enxofre; R^ representa alquilo in-
- 2 de na fórmula geral I, R representar um substituinte 4-amino, 4-metilamino ou 4-dimetilamino.13a. - Método de acordo com as reivindicações 10, 11 ou 12, caracterizado pelo facto de na fórmula geral I, X representar oxigénio.14a. - Método de acordo com a reivindicação 10, para o tratamento ou profilaxia da ansiedade,-44caracterizado pelo facto de compreender a administração de uma quantidade ansioliticamente eficaz de4-amino-N- (l-azabiciclo/~2.2.2_.7oct-3-il )-5-cloro-2-metoxibenzamida;N-(l-azabiciclo/2.2.2.7oct-3-il)-5-cloro-2-metoxi-4-metilamino benzamida,N- (l-azabiciclo/~2.2.2^7oct-3-il)-2-metoxibenzamida,N-(l-azabiciclo/~2.2.2. 7oct-3-il)-2,4-dimetoxibenzamida,N-(l-azabiciclo/-2.2.2/oct-3-il)-2-propoxibenzamida,4-amino-N-(l-azabiciclo/~2.2.2.7oct-3-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida,N-(l-azabiciclo/-2.2.2/oct-3-il)-5-cloro-2-metoxi-4-metilaminobenzamida,N-(l-azabiciclo/~2.2.2.7oct-3-il)-3-metoxi-2-naftalenocarboxi_ mida,2 de na formula geral I, R representar um substituinte 4-amino, 4-metilamino ou 4-dimetilamino.ι-416â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de na fórmula geral I, X representar oxigénio.7ã. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de o composto ser:4-amino-N-(1-azabiciclo/ 2.2.2.7oct-3-il)-5-cloro-2-metoxibenzamidaN-(l-azabiciclo/-2.2.2.7oct-3-il)-5-cloro-2-metoxi-4-metilaminobenzamidaN-(1-azabiciclo/”2.2.2.7oct-3-il)-2-metoxibenzamidaN-(l-azabiciclo/2.2.2.7oct-3-il)-2,4-dimetoxibenzamidaN-(l-azabiciclo/2.2.2^7°ct-3-il)-2,4-dimetoxibenzamidaN-(l-azabiciclo/”2.2.2r7°ct-3-il)-2-propoxibenzamida,4-amino-N-(l-azabiciclo/-2.2.2Δ7οοί-3-ί1)-5-cloro-2-metoxibenzamidaN-(l-azabiciclo/~2.2.2r7oct-3-il)-5-cloro-2-metoxi-4-metilaminobenzamidaN- (1-azabiciclo/~2.2.2.7oct-3-il)-3-metoxi-2-naf talenocarboxámida4-amino-N-(l-aza-2-metil-biciclo/-2.2.2.7oct-3-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável .I8^. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de compreender a mistura de um compcsto que tem a fórmula geral IA:N na qual:X representa oxigénio ou enxofre; R representa alcoxi in2 ferior; R representa hidrogénio, halo, 4,5-benzo, alcoxi inferior, amino, metilamino ou dimetilamino; R representa alquilo inferior; e n é 1 ou 2, ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, com um excipiente farmaceuticamente aceitável para este fim.9a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de compreender a mistura de 4-amino-N-(l-aza-2-metil-biciclo/~2.2.2.7oct-3-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um excipiente farmaceuticamente aceitável para este fim.10â. - Método para o tratamento ou profilaxia da ansiedade, caracterizado pelo facto de compreender a administração de uma quantidade ansioliticamente eficaz de um composto que tem a fórmula geral I:na qual:X representa oxigénio ou enxofre; representa alquilo in2 ferior; R representa hidrogénio, halo, 4,5-benzo, alcoxi2 fórmula geral I, R representar um substituinte 3- ou 5-halo.5ã. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto2^. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica em forma de dose unitária, composição que compreende até 500 mcg de um composto que tem a fórmula geral I, caracterizado pelo facto de compreender a mistura de um composto que tem a fórmula geral I-40na qual:X representa oxigénio ou enxofre;R1 representa alquilo inferior;R representa hidrogénio, halo, 4,5-benzo, alcoxi inferior, amino, metilamino,ou dimetilamino; R representa hidrogénio ou alquilo inferior; e n é 1 ou 2; ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, com um excipiente farmaceuticamente aceitável para este fim.3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se misturarem até 50 mcg do composto com o excipiente.4ê. - Processo de acordo com a reividicação 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de na2 ferior; R representa hidrogénio, halo, 4,5-benzo, alcoxi
- 3 inferior, amino, metilammo ou dimetilammo; R representa hidrogénio ou alquilo inferior; e n é 1 ou 2, ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, sendo a gama de dosagem de composto activo de 1 mcg a 50 mg por dia, de preferencia de 5 mcg a 5,0 mg por dia.lia. - Método-de acordo com a reivindicação 10 , caracterizado pelo facto de na fórmula geral I 2R representar um substituinte 3- ou 5-halo.12^. _ Método de acordo com a reivindicação 10 ou a reivindicação 11, caracterizado pelo facto3 inferior, amino, metilamino ou dimetilammo; R representa hidrogénio ou alquilo inferior; e n é 1 ou 2, ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, com um èxcipiente farmaceuticamente aceitável para este fim, para proporcionar uma composição apropriada para libertar menos de 5 mg do composto que tem a fórmula geral I por dia, estando a concentração de ingrediente activo compreendida geralmente entre 1,0 mcg/ml e 50,0 mg/ml.
- 4-amino-N-(l-aza-2-metil-biciclo/ 2.2.2/oct-3-il)-5-cloro-2-metoxibenzamida, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.Lisboa, 15 de Dezembro de 1987FOLHA ÚNICA1001Μ +1001 •Η Ε806040-
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1992
- 1992-09-10 GR GR920401990T patent/GR3005667T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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