JPH01501387A - ２―メチルメルカプト―３―シアノ―４―（０―ジフルオロメトキシフェニル）―６―フェニル―１，４―ジヒドロピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−メチルメルカプト−３−シアノ−４−（０−ジフルオロメトキシフェニル） −６−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン技術分野 本発明は有機合成に関し、そして、さらに詳しく述べると、１．４−ジヒドロピ リジン誘導体、すなわち、２−メチルメルカプト−３−シアノ−４−（ｏ−ジフ ルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロピリジンに関する 。

１．４−ジヒドロピリジン誘導体は降圧作用を有し、そしてそれらの誘導体のあ るものは医薬品として用いられる。

従来技術 降圧及び強心性血管拡張作用を奏する１、４−ジヒドロピリジンの誘導体であっ て従来量も一般的なものは、２．６−シメチルー３．５−ジメトキシカルボニル −４−（ｏ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジンにフェンピンＮ１ｆ ｅｄｉｐｉｎｅ）である（Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ　＋　Ｖ、３２　＋　 １９８２　＊　Ｅ、クサノ、Ｊ、アサノ、Ｋ、タケダ、Ｊ、マツモト、＾、エビ ハラ、Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｎ１ｆｅｄｉｐｉｎｅ 　ｉｎ　ＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅＰａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｃｈｒｏｎｉ ｃ　Ｒｅｒｉａｌ　Ｆａｉｌｕｒｅ”　、　ｐｐ、１５７５　１５８０）　ｅニ フェジピンは業務用の医薬品として広く用いられており、但し、光に対して不安 定でありかつその毒性が大である。

もう１種類の公知な１．４−ジヒドロピリジン誘導体は、２．６−シメチルー３ ．５−ジメトキシカルボニル−４−（Ｏ−ジフルオロメトキシフェニル）−１， ４−ジヒドロピリジン（リオジビンｒｉｏｄｉｐｉｎｅ）であり、これもまた降 圧作用を奏する（ソ連国発明者証第７０６４１０号、　ＭＫＩ　Ｃ０７Ｄ　２１ １／９０゜Ａ６１Ｋ　３１／４３５．１９７９年発行）、ここで特記されるべき こととして、リオジピンは、有効な強心性血管拡張剤でありかつ降圧製剤である 。しかし、この製剤の降圧作用は十分に長いというほどではない。

発明の開示 本発明の目的は、より延長された降圧作用を有しかつより低い毒性をもった１、 ４−ジヒドロピリジン誘導体を提供することにある。

この目的は、本発明に従い次式により表わされる２−メチルメルカプト−３−シ アノ−４−（ｏ−ジフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１，４−ジヒ ドロピリジン：であるところの１．４−ジヒドロピリジンを提供することによっ て達成された。

これは新規な化合物である０本発明者らが確認したところによると、この化合物 は、上記した公知な化合物に比較して、より長期間にわたって存続する顕著な降 圧作用を保有する。

さらに、本発明者らは、この新規な化合物は公知な製剤に比較してより低い毒性 を有することを見い出した：公知な製剤のＬＤｓ。は５０００■／ｋｇよりも大 であり、一方、ニフェジピンの場合のそれは１８５■／　ｋｇであり、そしてリ オジビンの場合に３９５■／ｋｇである。

上記した新規な化合物は、１２８〜１３０℃で融解を示す結晶質の物質である。

この化合物は、メチル及びエチルアルコール中、アセトン中、クロロホルム中で 易溶であり、そして実際に不水溶性である。この化合物は、結晶の形として、そ して上記有機溶剤の溶液として安定である。

ここで提案の新規な化合物は、ピペリジンの存在において０−ジフルオロメトキ シベンジリデンアセトフェノンをシアノチオアセトアミドと反応させることによ って調製することができる。この反応は、有機溶剤中において室温及び常圧で実 施する。得られた、１．４−ジヒドロピリジンのピペリジン塩を反応混合物中で 直接に、あるいはそれを単離した後、ジメチルサルフェートで処理する。生成物 の収率は高率である。

したがって、上記した新規な化合物を製造する方法は簡単である。なぜなら、通 常の条件の下で反応が実施されるがらである。出発成分は容易に入手可能な物質 である（　”　Ｋｈｉｍｉａｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈ　５ｏｅｄｉｎｅｉ ｉ″、Ｎ１３．１９８１年発行、Ａ、Ａ、Ｋｒａｕｚｅ他−、５ｙｎｔｈｅｓｉ ｓ　ａｎｄ　５ｏｖａｅ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　３−ｃｙａｎｏｐｙｒｉ ｄｉｎｅ−２−ｔｈｉｏｎｅｓ　″、ｐ、３７７）。

２−メチルメルカプト−３−シアノ−４−（０−ジフルオロメトキシフェニル） −６−フェニル−１，４−ジヒドロピリジンの心血管系に対する作用についての 薬理学的研究を、その作用を臨床治療の分野で広（用いられているニフェジピン 及びその構造的に近い同族体であるリオジピンの作用と比較することによって行 った。

特発性高血圧症のラフ）　（ＳＨＲ）について実験を行った。

提案の製剤をラットの胃に、１０■／ｋｇの単一投与量で投与した。収縮期動脈 血圧は製剤の投与後３０分で低下し、そしてその製剤の降圧作用は４８時間にわ たって存続した。同一の投与量で投与を行った場合に、ニフェジピンは、投与後 ６０分でより強い降圧作用を奏したけれども、この作用は６時間で終かした（こ のことはまた、リオジピンの降圧作用についても同様である）、一方で、提案の 製剤の作用は依然として存続しかつ収縮期血圧は２１％まで低下した。これらの 薬理学的試験の結果を第１表に示す。

互」二表 提案の製剤、ニフェジピン及びリオジピンを体重１ｋｇにつき１０■の投与量で 投与した時の降圧作用 提案の化合物　１７　２４　２１　６ ニフエジピン　３４　２３　０　０ リオジピン　２２　１５　０　０ したがって、提案の化合物によってもたらされる降圧作用の持続期間は、ニフェ ジピン及びリオジピンのものと比較してかなり長期間である。

提案の化合物を１日に１回の割及び１０■／　ｋｇの投与量で１０日間にわたっ て投与した場合、その降圧作用は安定であった。収縮期血圧は、１０日間で２６ ％まで低下した。提案の化合物の特発性高血圧症をもったラットへの投与を停止 したところ、３日間で最初の血圧にもどった。

ニフェジピンを５■／　ｋｇの投与量で１０日間にわたって投与した場合、収縮 期血圧について同じ作用が得られたけれども、その毒性作用はより強大であった 。

提案の製剤の急性毒性を雑種の白ネズミについて試験し、その製剤を腹腔内投与 した。試験から、提案の製剤は公知な化合物に比較して毒性が少ないということ が判った。試験の結果を第２表に示す。

」しし表 急性毒性 化合物　ＬＤｓｏ、■／ｋｇ 提案の化合物　＞　５０００ ニフエジピン　１８５（１１９−２８７＞リオジピン　３９５　（２４０−４６ ６）２−メチルメルカプト−３−シアノ−４−（０−ジフルオロメトキシフェニ ル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロピリジンの奏する延長された降圧作用及 び低い毒性は、かかる化合物を臨床医学において降圧製剤として使用可能である ことを示すものである。

発明を実施するための最良の形態 ２−メチルメルカプト−３−シアノ−４−（０−ジフルオロメトキシフェニル） −６−フェニル−１，４−ジヒドロピリジンを製造する場合、ピペリジンの存在 において０−ジフルオロメトキシベンジリデンアセトフェノンをシアノチオアセ トアミドと縮合させることを含む方法によってそれを行うことが推奨される。上 記の出発成分及びピペリジンを等モル量で加える。反応を、無水エチルアルコー ルの媒体中で、室温及び常圧でもって実施する。生成した、１．４−ジヒドロピ リジンのピペリジン塩を、反応混合物中で直ちに、すなわち、それを分離しない で、ジメチルサルフェートで処理する。

これによって、プロセス時間の節約となる。ジメチルサルフェートの混合物を反 応混合物に添加した後、そのま−の状態を１．５〜２時間にわたって保持する。

沈殿した物質を分離し、そして冷エチルアルコールで洗浄する。得られる最終生 成物は、上記したような式によって表わされる結晶質物質である。

本発明の更なる理解のため、本発明の実施態様の一例を説明のために記載する。

去１Ｍ ２．７４ｇ（１０ミリモル）の０−ジフルオロメトキシベンジリデンアセトフェ ノン、１．０ｇ（１０ミリモル）のシアノチオアセトアミド及び］、Ｏｍｌのピ ペリジンを６Ｍ１の無水エチルアルコール中に含む混合物を室温で２時間にわた って撹拌する。次イテ、１．２　ｒｎｌ　（１２，７ミリモル）のジメチルサル フェートを反応混合物に添加し、この混合物を引き続き濾過する。

沈殿を２時間で分離し、そして冷エチルアルコール及び水で洗浄して３．０７ｇ 　（８３％）の１２８〜１３０℃（エチルアルコールから）で融解する２−メチ ルメルカプト−３−シアノ−４−（０−ジフルオロメトキシフェニル）−６−フ ェニル−１゜４−ジヒドロピリジンを調製する。

ＵＶスペクトル、λｗａｘ、ｎｍ　（Ｉｌｇ　＆）　：２４６（４，３２）、２ ７０（４，２７）　、３３６（３，５３）。

ＩＲスペクトル、シｅ１１−’　：　１６５２，２１９２．３２７８゜ＰＭＲス ペクトル（叶Ｃ０−ｄ、中）、δ、　Ｍｇ＝８．９８（ＩＨ，ｃ、ＮＲ）ニア、 ４２〜７．１８（９Ｈ，＋ｗ、ＣＪｓ　＋Ｃ６Ｈ４）　；７．２０（ＩＨ，ｔ、 　Ｊ＝７４Ｈ２，０ＣＨＦｚ）：４、９９　（Ｉ）ｌ、　ｄ、　５）１）　：４ ．６７　（Ｉ）Ｉ、　ｄ、　４−１（）　；２．５３　（３Ｌ　ｃ、　５−ＣＨ ｓ）。

実測値、％：　Ｃ６４，４；　Ｈ４，５；　Ｎ　７．８；　Ｓ　８．５゜Ｃ２゜ ＬｉＮｚ０Ｓ 計算値、％：　Ｃ６４，８；　Ｈ４，４；　Ｎ　７．６；　Ｓ　８．７゜産業上 の利用可能性 提案の化合物、２−メチルメルカプト−３−シアノ−４−（０−ジフルオロメト キシフェニル）−６−フェニル−１゜４−ジヒドロピリジンは、高血圧症の治療 用に向けられた医薬製剤を調製するために、製薬工業において使用することがで きる。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ により表わされる２−メチルメルカプト−３−シアノ−４−（ｏ−ジフルオロメ トキシフェニル）−６−フェニルー１，４−ジヒドロピリジン。