JPS62148467A - ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途 - Google Patents
ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途Info
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- JPS62148467A JPS62148467A JP60290237A JP29023785A JPS62148467A JP S62148467 A JPS62148467 A JP S62148467A JP 60290237 A JP60290237 A JP 60290237A JP 29023785 A JP29023785 A JP 29023785A JP S62148467 A JPS62148467 A JP S62148467A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は一般式（１）：
（式中、ｍは１〜８の整数を表わし、外は１〜６の整数
を表わし、Ｒ１は水素原子を表わし Ｈｌは水素原子、
炭素数３〜５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒドロキ
シフェニル基、インドリル基、イミダゾリル基またはメ
チルチオ基を表わし、またはＲ’２よびＲ２はいっしょ
になって炭素・窒素間の結合’ｌわし、Ｒ１は低級アル
キルエステル基、ヒドロキシメチル基またはホルミル基
を表わす） を有する新規ジペプチド誘導体、その製造法およびその
用途に関する。
を表わし、Ｒ１は水素原子を表わし Ｈｌは水素原子、
炭素数３〜５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒドロキ
シフェニル基、インドリル基、イミダゾリル基またはメ
チルチオ基を表わし、またはＲ’２よびＲ２はいっしょ
になって炭素・窒素間の結合’ｌわし、Ｒ１は低級アル
キルエステル基、ヒドロキシメチル基またはホルミル基
を表わす） を有する新規ジペプチド誘導体、その製造法およびその
用途に関する。
さらに詳しく述べれは、本発明の前記一般式（１）を有
する化合物はプロリルエンドペプチダーゼＣＥＣ，３，
４゜２１．２６ ＋ Ｐｒｏｌｙｌ −ａｎｄｏｐ
ｇｐｔｉ−ｄａｔｔａ ）に河し、＃素阻害活性を示す
のみならず、脳内における器質性障害にもとすく症状の
改善・治療に有効な化合物である。
する化合物はプロリルエンドペプチダーゼＣＥＣ，３，
４゜２１．２６ ＋ Ｐｒｏｌｙｌ −ａｎｄｏｐ
ｇｐｔｉ−ｄａｔｔａ ）に河し、＃素阻害活性を示す
のみならず、脳内における器質性障害にもとすく症状の
改善・治療に有効な化合物である。
ここで「脳内の器質性障害」とは脳梗塞後遺症、脳出血
後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来す
る諸症状２よび老年痴呆、初老期痴呆、健忘症１頭部外
傷後遺症、脳手術後遺症などに由来する各種器質的障害
を意味する。
後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来す
る諸症状２よび老年痴呆、初老期痴呆、健忘症１頭部外
傷後遺症、脳手術後遺症などに由来する各種器質的障害
を意味する。
（従来技術）
プロリルエンドペプチダーゼは、神経伝達物質とされて
いる、サブスタンスｐ、ｒｓＨ（甲状ｉ刺激ホルモン）
及びノイロテンシンや記憶と関係がるると考えられてい
る。バンプレシンに作用し、これらを不活性化すること
が知られている。一方長崎大字薬学部の鶴、芳本両氏は
、プロリルエンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物が
ラットのスコポラミンによる実験的健忘症を予防するこ
とを見出し、記憶の固定にプロリルエンドペプチダーゼ
インヒビターが関与すると推論した。Ｉたこの結果プ
ロリルエンドペプチダーゼ インヒビターが健忘症の予
防２工び治療に利用できる可能性全示唆している。
いる、サブスタンスｐ、ｒｓＨ（甲状ｉ刺激ホルモン）
及びノイロテンシンや記憶と関係がるると考えられてい
る。バンプレシンに作用し、これらを不活性化すること
が知られている。一方長崎大字薬学部の鶴、芳本両氏は
、プロリルエンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物が
ラットのスコポラミンによる実験的健忘症を予防するこ
とを見出し、記憶の固定にプロリルエンドペプチダーゼ
インヒビターが関与すると推論した。Ｉたこの結果プ
ロリルエンドペプチダーゼ インヒビターが健忘症の予
防２工び治療に利用できる可能性全示唆している。
事実、本発明の前記一般式（１）で衣わ書れる新規ジプ
チド誘導体は実験動物を用いた実験により、その健忘症
に対する効果が確認された。
チド誘導体は実験動物を用いた実験により、その健忘症
に対する効果が確認された。
脳細胞は、その周囲の環境（細胞外液）と全くかけ離れ
た細胞内環境を保持し、その差を維持し乍ら生きている
が、そのためｆＬは絶えずエネルギーを産生じ供給し続
けかけれはならない。脳の神経細胞が必要とするエネル
ギーの大部分は酸素とブドウ糖に工９供給さｎて２９、
これらのエネルギー−は脳内にはほとんど貯蔵されてい
ないため、常時血液から補給さｎている。
た細胞内環境を保持し、その差を維持し乍ら生きている
が、そのためｆＬは絶えずエネルギーを産生じ供給し続
けかけれはならない。脳の神経細胞が必要とするエネル
ギーの大部分は酸素とブドウ糖に工９供給さｎて２９、
これらのエネルギー−は脳内にはほとんど貯蔵されてい
ないため、常時血液から補給さｎている。
仮９に脳に障害が起こり、酸素とブドウ糖の供給が杜絶
したとすると、一般的にはエネルギー代謝障害が段階的
に進付し５時間の経過とともに細胞は機能を失い、やが
て器質的にも崩壊し、その機ｔｅｔ正常に営むことがで
きなくなる。
したとすると、一般的にはエネルギー代謝障害が段階的
に進付し５時間の経過とともに細胞は機能を失い、やが
て器質的にも崩壊し、その機ｔｅｔ正常に営むことがで
きなくなる。
このため、脳組織のエネルギー源を安定供給し、脳神経
細胞の外部環境を一定に保つために、脳血管自身の脳血
ｇｔ−調整する機構が工く発達してい、る。
細胞の外部環境を一定に保つために、脳血管自身の脳血
ｇｔ−調整する機構が工く発達してい、る。
脳血管障害を内科的に治療する場合、これまで各種の脳
循環改讐剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤などが使用さ
れてきた。しかしながら、これらの薬剤は自覚症状の改
善は認められるものの、神経症状の改善はほとんど認め
られないのが現状である。
循環改讐剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤などが使用さ
れてきた。しかしながら、これらの薬剤は自覚症状の改
善は認められるものの、神経症状の改善はほとんど認め
られないのが現状である。
（発明が解決しようとする問題点ン
本発明者らは、前記の脳内の各種障害に起因する症状の
改善・治療に対して密接に関与していると考えられるプ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害粘性ｐよび抗健忘症活性
を有する化合物を見出すべく鋭意研究を重ねてきた。さ
らに、毒性の充分低い新規な化−８−物を見出すべく、
天然化合物として安全性の高い脂肪酸さらにはアミノ酸
、ペプチド系化合物の組合せにより天然物に近似した化
会物管合成し、前記一般式（１）で表わされる抗プロリ
ルエンドペプチダーゼ活性會有する事を見出した。
改善・治療に対して密接に関与していると考えられるプ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害粘性ｐよび抗健忘症活性
を有する化合物を見出すべく鋭意研究を重ねてきた。さ
らに、毒性の充分低い新規な化−８−物を見出すべく、
天然化合物として安全性の高い脂肪酸さらにはアミノ酸
、ペプチド系化合物の組合せにより天然物に近似した化
会物管合成し、前記一般式（１）で表わされる抗プロリ
ルエンドペプチダーゼ活性會有する事を見出した。
（問題点を解決するための手段）
本発明＠は鋭意研究の結果、前記一般式（１）で戎わさ
れる新規ジペプチド酵導体が抗１０リンエンドペプチダ
ーゼ活性を有し、またこの社規ジペプチド誘導体が実験
モデル動物に対し抗健忘症作用も併せ持つという全く新
しい仰児を得、本発明を完成するに至った。
れる新規ジペプチド酵導体が抗１０リンエンドペプチダ
ーゼ活性を有し、またこの社規ジペプチド誘導体が実験
モデル動物に対し抗健忘症作用も併せ持つという全く新
しい仰児を得、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の式（１）で表わされる新規ジペプチ
ド誘導体は脳内の器質性障害に起因する精神機能症状の
改善・治療に有効でめ９、特に健忘症に幻し有効な化合
物である。
ド誘導体は脳内の器質性障害に起因する精神機能症状の
改善・治療に有効でめ９、特に健忘症に幻し有効な化合
物である。
本発明の式（１）の化合物は、プロリン残基、及び直鎖
戯脂肪鎖ｔ−含む点で、従来しく矧られているビラセタ
ム訪導体系の抗健忘症剤とは大きく異なって２９、さら
にアミノ酸又はペプチド窮導体でるるため、生体に肘す
る毒性も極めて低いものである。
戯脂肪鎖ｔ−含む点で、従来しく矧られているビラセタ
ム訪導体系の抗健忘症剤とは大きく異なって２９、さら
にアミノ酸又はペプチド窮導体でるるため、生体に肘す
る毒性も極めて低いものである。
式（１）の化合物のうち、抗プロリルエンドペプチダー
ゼ活性が大きい点で好ましい化合物は次のものである。
ゼ活性が大きい点で好ましい化合物は次のものである。
なお、以下これらの化合物をかっこ内の番号で呼ぶこと
がめる。
がめる。
ＨＯ
本発明化分物は、一般的ペプチド合成法に工り合成する
ことができるが、以下み説明する本発明の合成法によれ
は都合工く合成される。な２／？！ｒ略号は次の慧体を
表わす。
ことができるが、以下み説明する本発明の合成法によれ
は都合工く合成される。な２／？！ｒ略号は次の慧体を
表わす。
ｚ：ベンジルオキシカルボニル基
Ｂｏａ：第３ブチルオキシカルボニル基Ｐｒｏ ニブロ
リン残基 Ｍ１０Ｂ ％ｏｒＬａｕ： ノルロイシン残基 Ｐｈミニフェニルアラニン残基 Ｍａｔ：メチオニン残基 ＯＭｇ：メチルエステル基 ＷＳＣＤ二Ｎ−エチル−Ｎ’、 Ｎ’−ジメチルアミノ
プロピルカルボジイミド ＴＥＡニトリエチルアミン 本発明の一敗式Ｕ】の化−８−物は、次のようにして合
成することができる。
リン残基 Ｍ１０Ｂ ％ｏｒＬａｕ： ノルロイシン残基 Ｐｈミニフェニルアラニン残基 Ｍａｔ：メチオニン残基 ＯＭｇ：メチルエステル基 ＷＳＣＤ二Ｎ−エチル−Ｎ’、 Ｎ’−ジメチルアミノ
プロピルカルボジイミド ＴＥＡニトリエチルアミン 本発明の一敗式Ｕ】の化−８−物は、次のようにして合
成することができる。
（１）ｌず一般式（１）に於いてＲ３が−ＣＯＯＢの低
級アルキルエステル基である一般式（ｌａ）Ｊｔ （式中、愼、鴨、Ｒ”Ｊ？工びＲ２は前記と同一１！義
ｔ−表わし、Ｂは低級アルキル基を表わす）で表わされ
る化合物は以下の方法で合成できる。
級アルキルエステル基である一般式（ｌａ）Ｊｔ （式中、愼、鴨、Ｒ”Ｊ？工びＲ２は前記と同一１！義
ｔ−表わし、Ｂは低級アルキル基を表わす）で表わされ
る化合物は以下の方法で合成できる。
即ち、一般式（２）
（式中、外、ＲＩ 、 ＨｌおよびＢは前記と同一意義
を表わす］ を有するジペプチドと一敗式（３）： 〔式中、惟は前記と同一意義ｔ−表わし、Ａは水酸基、
ハロゲン原子または基： （ここで、犠は前記と同一意義を表わす）を表わす〕を
有するカルボン酸、酸ハライドまたは酸無水物を塩基存
在下で反応させることにより得られる。
を表わす］ を有するジペプチドと一敗式（３）： 〔式中、惟は前記と同一意義ｔ−表わし、Ａは水酸基、
ハロゲン原子または基： （ここで、犠は前記と同一意義を表わす）を表わす〕を
有するカルボン酸、酸ハライドまたは酸無水物を塩基存
在下で反応させることにより得られる。
この合成法は一般に用いられているアミノ恭のアシル化
反応でるり、式（３）を有する出発成分がカルボン酸、
酸ハライドまたけ酸無水物のいづれであるかに工つ、用
いられる塩基等の試薬扛異なる。
反応でるり、式（３）を有する出発成分がカルボン酸、
酸ハライドまたけ酸無水物のいづれであるかに工つ、用
いられる塩基等の試薬扛異なる。
例えは酸ハライドを用いる場合、塩基としてトリエチル
アミンなどのトリアルキルアミンが好ＩＬいが、アルカ
リ金属の水酸化物の水浴液、アルカリ金属の炭酸塩など
でも工い。
アミンなどのトリアルキルアミンが好ＩＬいが、アルカ
リ金属の水酸化物の水浴液、アルカリ金属の炭酸塩など
でも工い。
酸無水物を用いる場合、前述のアルカリ金属の水酸化物
の水溶液、例えば水酸化す） ＩＪウム、水酸化カリウ
ムなど又はアルカリ金属の炭酸塩１例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどがめげられる。
の水溶液、例えば水酸化す） ＩＪウム、水酸化カリウ
ムなど又はアルカリ金属の炭酸塩１例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどがめげられる。
又カルボン酸を用いる場合、反応に関与しない有機溶媒
中で縮合剤、例えばＷＳＣＤ、ジシクロへキシルカルボ
ジイミドなどが用いられる。
中で縮合剤、例えばＷＳＣＤ、ジシクロへキシルカルボ
ジイミドなどが用いられる。
一般式（１６）：
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ’お工びＲ２は前記辿りである）を
有する化合物を得るには、化合物（ｈυを還元剤で処理
することに工９容易に得ら７Ｌる。例えはこれらの化合
ｖＩＪ（１ａ ） を水素化ホウ素ナトリウムとともに
宮む第３ブチルアルコール又はテトラヒドロフランの懸
濁液に、メタノールを滴下することにより収率工く化合
物Ｃ１ｂ）を有するアルコール体は得らｎる。
有する化合物を得るには、化合物（ｈυを還元剤で処理
することに工９容易に得ら７Ｌる。例えはこれらの化合
ｖＩＪ（１ａ ） を水素化ホウ素ナトリウムとともに
宮む第３ブチルアルコール又はテトラヒドロフランの懸
濁液に、メタノールを滴下することにより収率工く化合
物Ｃ１ｂ）を有するアルコール体は得らｎる。
ここに例示した方法ｉｔむ一般的な方法として水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素
亜鉛、水素化ホウ素カリウムなどの還元剤を化付物（１
α）のアルコール浴液中に加えることによってもアルコ
ール体（１ｂ）は得られる。
ウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素
亜鉛、水素化ホウ素カリウムなどの還元剤を化付物（１
α）のアルコール浴液中に加えることによってもアルコ
ール体（１ｂ）は得られる。
式（１６Ｃ
（式中、ｍ、Ｒ，Ｒ’ｈ工びＲ２は前記と同一意義を表
わす） ？有するプロリナール誘導体は、上記化合物（１ｂ）を
有機俗媒中で酸化剤と処理することｖｃ、エリ得られる
。
わす） ？有するプロリナール誘導体は、上記化合物（１ｂ）を
有機俗媒中で酸化剤と処理することｖｃ、エリ得られる
。
この反応で用いられる溶媒は反応に関与しないものであ
れはよいが、ジメチルスルホキシドが最もよい。又酸化
剤としては三酸化イオウ−ピリジン錯体、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルスルホキシド−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド−リン酸、醒化銀、二酸化マンガン、など
が例示される。
れはよいが、ジメチルスルホキシドが最もよい。又酸化
剤としては三酸化イオウ−ピリジン錯体、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルスルホキシド−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド−リン酸、醒化銀、二酸化マンガン、など
が例示される。
以下の調製例および実施例にエリ、本発明をさらに詳述
する。ｒＪＤ製例は、実施例１〜３で用いる出発化合物
の合成法を例示するものである。
する。ｒＪＤ製例は、実施例１〜３で用いる出発化合物
の合成法を例示するものである。
調製例
（ａ） ＨＰｈａ−Ｐｒｏ−ＯＭｇ
Ｚ−Ｐｈａ −ＯＢ （１当１ｋ）、Ｐｒｏ ＯＭ
ｍ 塩酸塩（１当童）及びＴＥＡ（１当量）を乾燥塩化
メチレンｖＬ浴解し、水冷下にＷＳＣＤ＜１当量）を加
える。室温で２０時間撹拌したのち、反応ｇをＩＮ塩醒
、水、電相重曹水、水、及び飽和食塩水で況い、無水愼
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して侍られ
る１Ａ渣を、シリカゲル全角いたカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。得られたＺ−ＡＬａ−Ｐｒｏ −ＯＭ
１ ｋ （１当ｆｆ１）エタノールに浴解し、三フフ
化ホウ素−エーテル錯体（１当量）ドパラジウムカーボ
ン（少ｔ）を加えて接触還元によりＺ基を除去し、浴ｒ
ｓを減圧留去して目的物を得た。
ｍ 塩酸塩（１当童）及びＴＥＡ（１当量）を乾燥塩化
メチレンｖＬ浴解し、水冷下にＷＳＣＤ＜１当量）を加
える。室温で２０時間撹拌したのち、反応ｇをＩＮ塩醒
、水、電相重曹水、水、及び飽和食塩水で況い、無水愼
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して侍られ
る１Ａ渣を、シリカゲル全角いたカラムクロマトグラフ
ィーで精製した。得られたＺ−ＡＬａ−Ｐｒｏ −ＯＭ
１ ｋ （１当ｆｆ１）エタノールに浴解し、三フフ
化ホウ素−エーテル錯体（１当量）ドパラジウムカーボ
ン（少ｔ）を加えて接触還元によりＺ基を除去し、浴ｒ
ｓを減圧留去して目的物を得た。
上記（（１１でＺ−Ｐｈａ−ＯＨのかわりに（７）Ｚ−
Ｍｍｔ−ＯＲ，（イ） Ｚ−％ｏｒＬｅｓ−ＯＨｆ用い
ることによりそれぞれ、（ア’）Ｈ−Ｍａｔ−Ｐｒｏ−
ＯＭｍ、（イ′）Ｂ−九ｏｒＬｇｘ−Ｐｒｏ−ＯＭｍを
得ることができた（油状化合物）。
Ｍｍｔ−ＯＲ，（イ） Ｚ−％ｏｒＬｅｓ−ＯＨｆ用い
ることによりそれぞれ、（ア’）Ｈ−Ｍａｔ−Ｐｒｏ−
ＯＭｍ、（イ′）Ｂ−九ｏｒＬｇｘ−Ｐｒｏ−ＯＭｍを
得ることができた（油状化合物）。
（６１Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ −ＯＭｍ
Ｚ−Ｐ ｒ ｏ −０１１（１当り及びＨ−Ｐｒ ｏ
−ＯＭ ｍ ・塩酸塩（１当り及びＴＥＡＣ１当−ｆｉ
ｒ）を乾燥塩化メチレンにｆ６解し、氷冷下にＷＳＣＤ
Ｃ１当量）を加えた。室温で２０時間撹拌したのち、反
応液をＩＮ塩酸、水、飽相重曽水、水、及び飽和食塩水
で洗い、無水ｔｊｉＷマグネシウムで乾燥した。溶媒全
減圧留去して得らする残渣をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィーで精製した。得られたＺ−Ｐｒｏ−
Ｐｒｏ−ＯＭａ ｆ （１当量）エタノールに浴解し、
三フッ化ホワ素−エーテル錯体（１当量）とパラジウム
カーボン（少量）ヲ加えて水素雰囲気下接触還元にエリ
Ｚ恭を除去し、溶媒を減圧留去して目的物七油状化会物
として得た。目的の化合物はいずれもオイル状で取得で
きた。
−ＯＭ ｍ ・塩酸塩（１当り及びＴＥＡＣ１当−ｆｉ
ｒ）を乾燥塩化メチレンにｆ６解し、氷冷下にＷＳＣＤ
Ｃ１当量）を加えた。室温で２０時間撹拌したのち、反
応液をＩＮ塩酸、水、飽相重曽水、水、及び飽和食塩水
で洗い、無水ｔｊｉＷマグネシウムで乾燥した。溶媒全
減圧留去して得らする残渣をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィーで精製した。得られたＺ−Ｐｒｏ−
Ｐｒｏ−ＯＭａ ｆ （１当量）エタノールに浴解し、
三フッ化ホワ素−エーテル錯体（１当量）とパラジウム
カーボン（少量）ヲ加えて水素雰囲気下接触還元にエリ
Ｚ恭を除去し、溶媒を減圧留去して目的物七油状化会物
として得た。目的の化合物はいずれもオイル状で取得で
きた。
実施例１゜
α）＃−（４−フェニルブタノイル−Ｐｈａ−Ｐｒ。
−０Ｍｇ （ＳＵＡＭ １２３２ ）Ｈ−Ｐｈａ−Ｐ
ｒｏ −ＯＭ ａ （１当量）とＴＥＡ（１当量）全乾
燥テトラヒドロフランに溶解し、水冷下４−フェニルブ
タノイルクロリド（１当量）全滴下した。室温で６時間
撹拌し、析出したＴＥＡの塩酸塩全濾過除去した。溶媒
全減圧留去し、少量のエーテルに溶解してＩＮ＠酸、飽
和食塩水、飽和重り水、飽和食塩水でｆｒ、＃ Ｌ、無
水＊ｔ’ａマグネシウムで乾燥した。減圧濃縮したのち
ジアゾメタンのエーテル浴ｇ、全加え（過剰〕未反応の
４−フェニル−♂−酪酸ヲメチルエステル化した。溶媒
を減圧留去して得た残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーで精製して目的化合物ヲ得た。（油状
化合物） 上記（α）に於いてＨ−Ｐｈ ａ−Ｐｒ ｏ−ＱＭｇの
かわりに、（ア） Ｈ−Ｍ ｅ ｔ −Ｐ ｒ ｏ −
ＯＭ ａ ’ｆｚ用いることにより（７５Ｎ−Ｃ４−フ
ェニルブタノイル） −Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−０１ｄａ
Ｃ８ＵＡＭ １３４３）ｋ、 （イ）Ｈ−ｎｏｒＬｅ
ｗ−Ｐｒｏ ＱＭｇ ｆ用いることにより（イ′）Ｎ
−（４−フェニルブタノイル）−ｎｏｒＬａｕ−Ｐｒ。
ｒｏ −ＯＭ ａ （１当量）とＴＥＡ（１当量）全乾
燥テトラヒドロフランに溶解し、水冷下４−フェニルブ
タノイルクロリド（１当量）全滴下した。室温で６時間
撹拌し、析出したＴＥＡの塩酸塩全濾過除去した。溶媒
全減圧留去し、少量のエーテルに溶解してＩＮ＠酸、飽
和食塩水、飽和重り水、飽和食塩水でｆｒ、＃ Ｌ、無
水＊ｔ’ａマグネシウムで乾燥した。減圧濃縮したのち
ジアゾメタンのエーテル浴ｇ、全加え（過剰〕未反応の
４−フェニル−♂−酪酸ヲメチルエステル化した。溶媒
を減圧留去して得た残渣をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィーで精製して目的化合物ヲ得た。（油状
化合物） 上記（α）に於いてＨ−Ｐｈ ａ−Ｐｒ ｏ−ＱＭｇの
かわりに、（ア） Ｈ−Ｍ ｅ ｔ −Ｐ ｒ ｏ −
ＯＭ ａ ’ｆｚ用いることにより（７５Ｎ−Ｃ４−フ
ェニルブタノイル） −Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−０１ｄａ
Ｃ８ＵＡＭ １３４３）ｋ、 （イ）Ｈ−ｎｏｒＬｅ
ｗ−Ｐｒｏ ＱＭｇ ｆ用いることにより（イ′）Ｎ
−（４−フェニルブタノイル）−ｎｏｒＬａｕ−Ｐｒ。
−ＯＭａＣ８ＵＡＭ １２３５）ｔ−１それぞれ得る
ことができた。
ことができた。
（６１Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｐｒｏ−Ｐｒ
。
。
−ＯＭａＣＳＵＡＭ １２２９）
Ｈ−Ｐ ｒ ｏ −Ｐ ｒ ｏ −ＯＭ ａ （１当量
）とＴＥＡＣ１当世）を乾燥テトラヒドロフランに浴解
し、水冷下４−フェニルブタノイルクロリド（１当量）
を滴下した。室温で６時間撹拌し、祈出したＴＥＡの塩
酸塩を濾過除去した。溶媒を減圧留去し、少量のエーテ
ルに溶解してＩＮ塩酸、飽和食塩水、飽和Ｍ會水、飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
濃縮したのち、ジアゾメタンのエーテル溶液ヲ加えて（
過剰）未反応の４−フェニル−ｓ−酪ｆＲ’ｘメチルエ
ステル化シタ。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して目
的化合物を得た。（油状化合物） 上記（６１に２いて、４−２エニルブタノイルクロリド
のかわりに、（ア）２−フェニルアセチルクロリド金柑
いること艮より、（ア’）Ｎ−Ｃ２−フェニルアセチル
）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＭａ （ＳＵＡＭ１３３４）Ｑ
、（（）３−フェニルプロピオニルクロリドを用いるこ
とにより、（イ勺Ｎ−Ｃ３−フェニルプロピオニル）−
Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＭａ（ＳＵＡＭ１３３７）ｉ （
り）５−フェニルペンタノイルクロリドを用いることに
エリ、（つ’）Ｎ−Ｃ５−フェニルペンタノイル）
Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＭａＣ３ＵＡＭ１３４０）’ｔそれ
ぞれ得ることができた。
）とＴＥＡＣ１当世）を乾燥テトラヒドロフランに浴解
し、水冷下４−フェニルブタノイルクロリド（１当量）
を滴下した。室温で６時間撹拌し、祈出したＴＥＡの塩
酸塩を濾過除去した。溶媒を減圧留去し、少量のエーテ
ルに溶解してＩＮ塩酸、飽和食塩水、飽和Ｍ會水、飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
濃縮したのち、ジアゾメタンのエーテル溶液ヲ加えて（
過剰）未反応の４−フェニル−ｓ−酪ｆＲ’ｘメチルエ
ステル化シタ。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して目
的化合物を得た。（油状化合物） 上記（６１に２いて、４−２エニルブタノイルクロリド
のかわりに、（ア）２−フェニルアセチルクロリド金柑
いること艮より、（ア’）Ｎ−Ｃ２−フェニルアセチル
）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＭａ （ＳＵＡＭ１３３４）Ｑ
、（（）３−フェニルプロピオニルクロリドを用いるこ
とにより、（イ勺Ｎ−Ｃ３−フェニルプロピオニル）−
Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＭａ（ＳＵＡＭ１３３７）ｉ （
り）５−フェニルペンタノイルクロリドを用いることに
エリ、（つ’）Ｎ−Ｃ５−フェニルペンタノイル）
Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＭａＣ３ＵＡＭ１３４０）’ｔそれ
ぞれ得ることができた。
実施例２゜
（ａ）＃−（４−フェニルブタノイル）−Ｐルー−Ｐｒ
。
。
−ＣＩｉｔＯＨ＜ＳＵＡＭ １２３．３）実施例１で
得たＮ−＜４−フェニルブタノイル）−Ｐｈａ−Ｐｒｏ
−ＯＭａ （ＳＵ ＡＭ ｌ ２３２ ） （１−３
，９）と水素化ホウ素ナトリウム（４６０ｎｌｔ−第３
ブチルアルコール（２０ｍ）に齢解し、加熱撹拌する（
８０℃）。次いで還流下無水メタノール（８，４−）を
滴下し、滴下終了後、２時間加熱還流撹拌した。反応液
’ｔｉ温にもどし、水冷下に水（数−）を加え未反応の
水素化ホウ素す） ＩＪウム金不后性化した。メタノー
ルと第３ブチルアルコールを減圧留去した後、酢酸エチ
ルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し％無水ＷｔｆＲ
マグネシウムで乾燥した。溶媒″Ｊｔ減圧留六して得ら
れた残渣ｔシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーで精製し目的化合物（１，２＆）を得た。（油状化合
物）上記（α）に於いて原料化合物としてＮ−（４−フ
ェニルブタノイル）−Ｐｈａ−Ｐｒｏ−ＯＭｇのかわり
に、（ア）Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｍ−を−
Ｐｒｏ−ＯＭｌを用いることにより（アつＮ−（４一フ
エニルブタノイルノーＭｌ ｔ−Ｐｒ ｏ−ＣＨ２０Ｈ
Ｃ８ＵＡＭ １３４４）を、（イ）Ｎ−（４−フェニ
ルブタノイル）−％０デＬａｓ−Ｐｒｏ−ＯＭ−金用い
ることに工つ（イ勺Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−
ｓｏｒＬａｓ−Ｐｒｏ Ｃ１１２０Ｈ（ＳＵＡＭ
１２３６ ） ｔ”それぞれ得ることができた。
得たＮ−＜４−フェニルブタノイル）−Ｐｈａ−Ｐｒｏ
−ＯＭａ （ＳＵ ＡＭ ｌ ２３２ ） （１−３
，９）と水素化ホウ素ナトリウム（４６０ｎｌｔ−第３
ブチルアルコール（２０ｍ）に齢解し、加熱撹拌する（
８０℃）。次いで還流下無水メタノール（８，４−）を
滴下し、滴下終了後、２時間加熱還流撹拌した。反応液
’ｔｉ温にもどし、水冷下に水（数−）を加え未反応の
水素化ホウ素す） ＩＪウム金不后性化した。メタノー
ルと第３ブチルアルコールを減圧留去した後、酢酸エチ
ルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し％無水ＷｔｆＲ
マグネシウムで乾燥した。溶媒″Ｊｔ減圧留六して得ら
れた残渣ｔシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーで精製し目的化合物（１，２＆）を得た。（油状化合
物）上記（α）に於いて原料化合物としてＮ−（４−フ
ェニルブタノイル）−Ｐｈａ−Ｐｒｏ−ＯＭｇのかわり
に、（ア）Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−Ｍ−を−
Ｐｒｏ−ＯＭｌを用いることにより（アつＮ−（４一フ
エニルブタノイルノーＭｌ ｔ−Ｐｒ ｏ−ＣＨ２０Ｈ
Ｃ８ＵＡＭ １３４４）を、（イ）Ｎ−（４−フェニ
ルブタノイル）−％０デＬａｓ−Ｐｒｏ−ＯＭ−金用い
ることに工つ（イ勺Ｎ−（４−フェニルブタノイル）−
ｓｏｒＬａｓ−Ｐｒｏ Ｃ１１２０Ｈ（ＳＵＡＭ
１２３６ ） ｔ”それぞれ得ることができた。
（６）＃−（４−フェニルブタノイルンーＰｒｏ−Ｐｒ
。
。
−Ｃ１ｔ、ＯＲ（５ＵＡｕ ｌ ２３０ ）実施例１
で得たＮ−（４−フェニルブタノイルリ−Ｐｒｏ−Ｐｒ
ｏ−ＯＭａ （ＳＵＡＭ １２２９ ）（Ｌ３ｊｉ
）と水素化ホウ素ナトリウム（５１０ダ）を第３ブチル
アルコール（２０ａｔ）に溶解し、加熱撹拌する（８０
℃）。次いで還流下無水メタノール（３，８ｍ）’ｉ滴
下し、滴下終了後、２時間加熱還流撹拌した。反応液を
室温にもどし、水冷下に水（数ｔｎｔ）’（加え未反応
の水素化ホウ素ナトＩＪウムを不活性化した。メタノー
ルと第３ブチルアルコールを減圧留去した後、酢酸エチ
ルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製
し目的化合物（１，２，？）を得た（油状化付ｗ）１゜
上記（ｂ）において、＃−（４−フェニルブタノイル）
−Ｐｒ ｏ−Ｐｒ ｏ−ＯＭ−のかわりに、（ア）Ｎ−
（２−７エ＝ルアセチル）−Ｐｒ ｏ−Ｐｒ ｏ−ＯＭ
ａ ｋ井１いること艮エリ、（ア勺 ／Ｖ−（２−フ
ェニルアセチル）−Ｐｒｙ−Ｐｒａ−ＣＢＩＯＨＬＳＵ
ＡＭ １３３５）を、（イ）＃−（３−２エニルブロ
ビオニル）−Ｐｒ。
で得たＮ−（４−フェニルブタノイルリ−Ｐｒｏ−Ｐｒ
ｏ−ＯＭａ （ＳＵＡＭ １２２９ ）（Ｌ３ｊｉ
）と水素化ホウ素ナトリウム（５１０ダ）を第３ブチル
アルコール（２０ａｔ）に溶解し、加熱撹拌する（８０
℃）。次いで還流下無水メタノール（３，８ｍ）’ｉ滴
下し、滴下終了後、２時間加熱還流撹拌した。反応液を
室温にもどし、水冷下に水（数ｔｎｔ）’（加え未反応
の水素化ホウ素ナトＩＪウムを不活性化した。メタノー
ルと第３ブチルアルコールを減圧留去した後、酢酸エチ
ルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製
し目的化合物（１，２，？）を得た（油状化付ｗ）１゜
上記（ｂ）において、＃−（４−フェニルブタノイル）
−Ｐｒ ｏ−Ｐｒ ｏ−ＯＭ−のかわりに、（ア）Ｎ−
（２−７エ＝ルアセチル）−Ｐｒ ｏ−Ｐｒ ｏ−ＯＭ
ａ ｋ井１いること艮エリ、（ア勺 ／Ｖ−（２−フ
ェニルアセチル）−Ｐｒｙ−Ｐｒａ−ＣＢＩＯＨＬＳＵ
ＡＭ １３３５）を、（イ）＃−（３−２エニルブロ
ビオニル）−Ｐｒ。
−Ｐ ｒ ｏ −ＯＭ ａを用いることにより、（イつ
Ｎ−（３−２エニルフ゛ロビオニル） −Ｐ ｒ ｏ−
Ｐｒｏ−ＣＨ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １３３８）を、（つ
）Ｎ−（５−フェニルペンタノイル） −Ｐ ｒ ｏ−
Ｐ ｒ ｏ−ＯＭ ｍを用いることにより、（つ勺 Ｎ
−＜５−フェニルブタノイルフ−Ｐｒ ｏ−Ｐｒｏ−Ｃ
ｌ１２ＵＨ（ＳＵＡＭ １ ３４ １ ） ｆ
それぞれ得ることができた・ 実施例８゜ （Ｇ）／Ｖ−（４−フェニルブタノイルノーＰｈｇ−Ｐ
ｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡＭ １２３４ ）実施例２で侍
たＮ−（４−フェニルブタノイル）−Ｐｈａ−Ｐｒｏ−
ＣＨ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １２３３ ）（１，２ｙ）と
ＴＥＡ＜１．６ｄ）’ｆｒ無水ジメチルスルフオキシド
（８−）に溶解し、撹拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯
体（１，９１のジメチルスルフオキシド（Ｂａｇ）浴液
を加えた。室温で約２０分間撹拌後、氷水（１００ａｔ
）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸浴液、
飽和食塩水、飽和型ａ水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー
で精製し、目的化合物を得た。（８００ＩＩＩ９）（油
状化合物） 上記（ｃＬ）に於いて、原料化合物として＃−（４−フ
ェニルブタノイル） −Ｐ ｈ ａ −Ｐ ｒ ｏ−Ｃ
Ｈ２０Ｈのかわりに、（ア）Ｎ−（４−フェニルブタノ
イル）−Ｍｌ ｔ−Ｐｒ ｏ−ＣＨｚＯＨ’に用いるこ
とにより（ア／） ｎ−（４−フェニルブタノイル）
−Ｍ ａ ｔ−Ｐｒ ６−ＣＨＯ（ＳＵＡＭ １３４
５）’に、（イ）／ｌ／−（４−フェニルブタノイル）
−ｎｏｒＬａｓ−Ｐｒｏ−ＣＨ２０Ｈｆ用いることによ
り（イ’）Ｎ−＜４−フェニルブタノイル〕−ｎｏｒＬ
ａｓ−Ｐｒｏ−ＣＩｉＯＣ８ＵＡＭ １３３３）
ｔ”、それぞれ得ることができた〇 （６３Ｎ−（４−フェニルブタノイノリーＰｒｏ−Ｐｒ
６−ＣＨＯＣ８ＵＡＭ １２３１） 実施例２で得たＮ−（４−フェニルブタノイル）−Ｐｒ
ｏ−Ｐｒｏ−Ｃ１１２０ＨＣ８ＵＡＭ １２３０ ）
（１，３ｙ〕と７’Ａ７Ａ（２，０−）を無水ジメチル
スルフオキシド（８−）に溶解し、撹拌下に三酸化イオ
ウ−ピリジン錯体（２，３、Ｖ ）のジメチルスルフオ
キシド（８ｔｄ）ｆ６Ｋｋ加えた。室温で約２０分間撹
拌後、氷水（１０（Ｉｄ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、１０％クエン酸６液、飽和食塩水、飽相京曲水、飽和
食塩水で洗浄ｆ＆、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
Ｎ−（３−２エニルフ゛ロビオニル） −Ｐ ｒ ｏ−
Ｐｒｏ−ＣＨ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １３３８）を、（つ
）Ｎ−（５−フェニルペンタノイル） −Ｐ ｒ ｏ−
Ｐ ｒ ｏ−ＯＭ ｍを用いることにより、（つ勺 Ｎ
−＜５−フェニルブタノイルフ−Ｐｒ ｏ−Ｐｒｏ−Ｃ
ｌ１２ＵＨ（ＳＵＡＭ １ ３４ １ ） ｆ
それぞれ得ることができた・ 実施例８゜ （Ｇ）／Ｖ−（４−フェニルブタノイルノーＰｈｇ−Ｐ
ｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡＭ １２３４ ）実施例２で侍
たＮ−（４−フェニルブタノイル）−Ｐｈａ−Ｐｒｏ−
ＣＨ２０Ｈ（ＳＵＡＭ １２３３ ）（１，２ｙ）と
ＴＥＡ＜１．６ｄ）’ｆｒ無水ジメチルスルフオキシド
（８−）に溶解し、撹拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯
体（１，９１のジメチルスルフオキシド（Ｂａｇ）浴液
を加えた。室温で約２０分間撹拌後、氷水（１００ａｔ
）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸浴液、
飽和食塩水、飽和型ａ水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー
で精製し、目的化合物を得た。（８００ＩＩＩ９）（油
状化合物） 上記（ｃＬ）に於いて、原料化合物として＃−（４−フ
ェニルブタノイル） −Ｐ ｈ ａ −Ｐ ｒ ｏ−Ｃ
Ｈ２０Ｈのかわりに、（ア）Ｎ−（４−フェニルブタノ
イル）−Ｍｌ ｔ−Ｐｒ ｏ−ＣＨｚＯＨ’に用いるこ
とにより（ア／） ｎ−（４−フェニルブタノイル）
−Ｍ ａ ｔ−Ｐｒ ６−ＣＨＯ（ＳＵＡＭ １３４
５）’に、（イ）／ｌ／−（４−フェニルブタノイル）
−ｎｏｒＬａｓ−Ｐｒｏ−ＣＨ２０Ｈｆ用いることによ
り（イ’）Ｎ−＜４−フェニルブタノイル〕−ｎｏｒＬ
ａｓ−Ｐｒｏ−ＣＩｉＯＣ８ＵＡＭ １３３３）
ｔ”、それぞれ得ることができた〇 （６３Ｎ−（４−フェニルブタノイノリーＰｒｏ−Ｐｒ
６−ＣＨＯＣ８ＵＡＭ １２３１） 実施例２で得たＮ−（４−フェニルブタノイル）−Ｐｒ
ｏ−Ｐｒｏ−Ｃ１１２０ＨＣ８ＵＡＭ １２３０ ）
（１，３ｙ〕と７’Ａ７Ａ（２，０−）を無水ジメチル
スルフオキシド（８−）に溶解し、撹拌下に三酸化イオ
ウ−ピリジン錯体（２，３、Ｖ ）のジメチルスルフオ
キシド（８ｔｄ）ｆ６Ｋｋ加えた。室温で約２０分間撹
拌後、氷水（１０（Ｉｄ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、１０％クエン酸６液、飽和食塩水、飽相京曲水、飽和
食塩水で洗浄ｆ＆、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒全減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルを用いた
カラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物全得た
（７００ダノ（油状化合物）。
カラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物全得た
（７００ダノ（油状化合物）。
上記（６１において、Ｎ−（４−フェニルブタノイル）
−Ｐ ｒ ｏ −Ｐ ｒ ｏ−Ｃ１１２０Ｒのかわり
に％ （ア）７１／−（２−フェニルアセチル） −Ｐ
ｒ ｏ−Ｐｒｏ−ＣＨ２０ＨＣ８ＵＡＭ １３３５）
１ｒ用いるコトＶＬ Ｌつ、（ア′）Ｎ−（２−フェニ
ルアセチル）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡＭ
１３３６）を、（イ）Ｎ−Ｃ３−フェニルプロピオ＝
／Ｌ／ ） −Ｐ ｒ ｏ７Ｐ ｒ ｏ−Ｃｌ１２０Ｒ
ｆ用いることにより、（イ勺Ｎ−（３−フェニルプロピ
オニル） −Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＣＨＯＣ８，ＵＡＭ
１３３９）ｔ＝、（ワ）Ｎ−（５−フェニルペンタノイ
ル）−Ｐｒｏ−Ｐｒ ｏ−ＣＨ２０１１ｆ用いることに
より、（つ′）Ｎ−（５−フェニルペンタノイル）−Ｐ
ｒｏ−Ｐｒｏ−ＣＥＯ（ＳＵＡＭ １３４２）ｋそれ
ぞれ得ることができた。
−Ｐ ｒ ｏ −Ｐ ｒ ｏ−Ｃ１１２０Ｒのかわり
に％ （ア）７１／−（２−フェニルアセチル） −Ｐ
ｒ ｏ−Ｐｒｏ−ＣＨ２０ＨＣ８ＵＡＭ １３３５）
１ｒ用いるコトＶＬ Ｌつ、（ア′）Ｎ−（２−フェニ
ルアセチル）−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡＭ
１３３６）を、（イ）Ｎ−Ｃ３−フェニルプロピオ＝
／Ｌ／ ） −Ｐ ｒ ｏ７Ｐ ｒ ｏ−Ｃｌ１２０Ｒ
ｆ用いることにより、（イ勺Ｎ−（３−フェニルプロピ
オニル） −Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＣＨＯＣ８，ＵＡＭ
１３３９）ｔ＝、（ワ）Ｎ−（５−フェニルペンタノイ
ル）−Ｐｒｏ−Ｐｒ ｏ−ＣＨ２０１１ｆ用いることに
より、（つ′）Ｎ−（５−フェニルペンタノイル）−Ｐ
ｒｏ−Ｐｒｏ−ＣＥＯ（ＳＵＡＭ １３４２）ｋそれ
ぞれ得ることができた。
得られた化付物の物理化学的データは表１に示す。なお
、表１の化合物はいづれも油状であり、四塩化炭素、エ
ーテル、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチルおよ
びメタノールに可溶でるる。
、表１の化合物はいづれも油状であり、四塩化炭素、エ
ーテル、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチルおよ
びメタノールに可溶でるる。
本化合物がＺ−クリシル−プロリル−β−ナフチルアミ
ドのプロリルエンドペプチダーゼによる分解を阻止する
効力について調べた結果、後述の実施例４に示されるご
とく大へん強い抗プロリルエンドペプチダーゼ活性を示
し、パパイン、プロメライン、トリプシン、キモトリプ
シン、サーモライシン、ペプシン等のプロテイナーゼに
は全く阻害活性を示さなかった。
ドのプロリルエンドペプチダーゼによる分解を阻止する
効力について調べた結果、後述の実施例４に示されるご
とく大へん強い抗プロリルエンドペプチダーゼ活性を示
し、パパイン、プロメライン、トリプシン、キモトリプ
シン、サーモライシン、ペプシン等のプロテイナーゼに
は全く阻害活性を示さなかった。
１だ、このようにして得た本化合物は新規であり、実施
例５で示す工うに抗健忘症作用を有する。
例５で示す工うに抗健忘症作用を有する。
実施例４゜
抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定抗フロリルエ
ンドペプチダーゼ活性の測定は、芳本（’Ｚ’、 ＹＯ
ａｈｉｍｏｔｏおよびり、 Ｔｓｓｒ勧Ａｇｒ。
ンドペプチダーゼ活性の測定は、芳本（’Ｚ’、 ＹＯ
ａｈｉｍｏｔｏおよびり、 Ｔｓｓｒ勧Ａｇｒ。
Ｂｉｏｌ、 Ｃｈａｍ、４２．２４１７，１９７８）等
の方法で行った。即ち、０．００２５Ｍ Ｚ−グリシ
ル−プロリン−β−ナフチルアミド０．２５ｍ、０．１
Ｍリン酸緩衝液ＣｐＥ ７．０ ） ０．９９−および
本発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶成０
．０１−を含む混合液全試験管中で３７℃、３分間加温
した後、プロリルエンドペプチダーゼ浴液（０，２単位
／−）を０．１ ｌ１１７！加え、３５℃で１０分。
の方法で行った。即ち、０．００２５Ｍ Ｚ−グリシ
ル−プロリン−β−ナフチルアミド０．２５ｍ、０．１
Ｍリン酸緩衝液ＣｐＥ ７．０ ） ０．９９−および
本発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶成０
．０１−を含む混合液全試験管中で３７℃、３分間加温
した後、プロリルエンドペプチダーゼ浴液（０，２単位
／−）を０．１ ｌ１１７！加え、３５℃で１０分。
間反応させた。その後、１Ｍ酢酸緩ＷＩ液＜ｐＨ４，０
）中のトリトンＸ −１００ＣＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１０
０）溶ｇ、２．ｏ−を界面活性剤の最終濃度が１０％と
なるように加え、室温に１５分間放置したのち、４１０
？Ｌｔｎに２ける吸光度（α）を測定した。
）中のトリトンＸ −１００ＣＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１０
０）溶ｇ、２．ｏ−を界面活性剤の最終濃度が１０％と
なるように加え、室温に１５分間放置したのち、４１０
？Ｌｔｎに２ける吸光度（α）を測定した。
同時に抗プロリルペプチダーゼ化会物の溶成の代りに緩
衝液のみケ用いた盲検の吸光度（６）を６１１１定し、
プロリルエンドペプチダーゼ阻害率を、次式：％式％ により計算し、５０％阻害に必要な量〔ＩＣ５ｏ）を求
めた。試験結果を懺２に示す。
衝液のみケ用いた盲検の吸光度（６）を６１１１定し、
プロリルエンドペプチダーゼ阻害率を、次式：％式％ により計算し、５０％阻害に必要な量〔ＩＣ５ｏ）を求
めた。試験結果を懺２に示す。
表 ２
実施例５゜
ラツＩｆ用いたスコボラミ／による実験的健忘症の予防
効果のｔｉ１１１定（腹腔Ｖ′３投与）本発明の抗プロ
リルエンドペプチダーゼ化合物について、スコポラミン
による長期記憶固定阻害全防止する効果を検討した。即
ち、本発明の化合物音２０μ＆／に含有する生理食塩水
を夫々ウイスター（Ｗｉ ｓ ｔ−デ）系雄性ラット（
１００〜１２０．Ｖ）の腹腔に１回投与し、投与１時間
後に電気ショックによる受動的回避学習を行ない、直後
Ｖこスコボラミ／３〜／ｋｇを腹腔内投与した。
効果のｔｉ１１１定（腹腔Ｖ′３投与）本発明の抗プロ
リルエンドペプチダーゼ化合物について、スコポラミン
による長期記憶固定阻害全防止する効果を検討した。即
ち、本発明の化合物音２０μ＆／に含有する生理食塩水
を夫々ウイスター（Ｗｉ ｓ ｔ−デ）系雄性ラット（
１００〜１２０．Ｖ）の腹腔に１回投与し、投与１時間
後に電気ショックによる受動的回避学習を行ない、直後
Ｖこスコボラミ／３〜／ｋｇを腹腔内投与した。
効果の判定は、２４時間供の受動的回避テストで、供試
化合物全投与しないでスコポラミン及び生理食塩水を腹
腔内投与した河照動吻群と、供試化置物の投与及びスコ
ポラミンの投与を共に行った動物群の各々につき、健忘
症ラット、非健忘症ラットの数を河比する事により行な
った。試験結来全衣３に示す。
化合物全投与しないでスコポラミン及び生理食塩水を腹
腔内投与した河照動吻群と、供試化置物の投与及びスコ
ポラミンの投与を共に行った動物群の各々につき、健忘
症ラット、非健忘症ラットの数を河比する事により行な
った。試験結来全衣３に示す。
実施例６゜
ＣＤＦ−１糸雄性マワス（体７［２７，２〜３０．１！
り（アワズ実験動物工９購入）を用い１本発明化合物の
急性毒性を検討した。
り（アワズ実験動物工９購入）を用い１本発明化合物の
急性毒性を検討した。
薬液は、各化合物をＤＭＳＯに階解し、マウス１匹あた
り０．１ｄｉ腹腔内投与した。各投与群に５匹のマウス
を使用し、投与後２４時間および４８時間の時点でａ察
した。各化合物の平均投与′ｔを表４に示す。
り０．１ｄｉ腹腔内投与した。各投与群に５匹のマウス
を使用し、投与後２４時間および４８時間の時点でａ察
した。各化合物の平均投与′ｔを表４に示す。
表 ４
腐ＩＪｔ／ＡＭ１２３１ ６３４．６／１６２ｓ
ＵＡＭ １３３３ ７０７．７この結果、上記
投与量では、２４および４８時間後に、各群、いずれも
健全で毒性は何ら認められなかった。
ＵＡＭ １３３３ ７０７．７この結果、上記
投与量では、２４および４８時間後に、各群、いずれも
健全で毒性は何ら認められなかった。
本発明はまた脳内に２ける器質性１部害国もとずく症状
の改善・治療に有効な本発明化合＠２工び製桑上許谷き
詐る補助剤を含有する医桑組底物を包含する。
の改善・治療に有効な本発明化合＠２工び製桑上許谷き
詐る補助剤を含有する医桑組底物を包含する。
これら活性成分お工び医薬組成切は、カプセル、錠剤お
よび粉床の工つな固形投薬形態に、またはエリキシール
、シロップ２工び懸濁液のような液体投薬形態で経口投
与される。又非経口的顛、例えば注射剤および生薬とし
ても用いら扛る。
よび粉床の工つな固形投薬形態に、またはエリキシール
、シロップ２工び懸濁液のような液体投薬形態で経口投
与される。又非経口的顛、例えば注射剤および生薬とし
ても用いら扛る。
医薬用組成物に言まれる固形投薬としての補助剤は、例
えは固形粉末状の担体、ラクトース、サッカロース、テ
キストロース、マンニット、ソルビット、セルロース、
グリシ／などが挙げられる・又滑沢剤としては二酸化珪
素、タルク、ステアリン酸マグネジ９ム、ポリエチレン
グリコール、結合剤として澱粉、ゼラチン、トラガント
、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドンなどが例示される。
えは固形粉末状の担体、ラクトース、サッカロース、テ
キストロース、マンニット、ソルビット、セルロース、
グリシ／などが挙げられる・又滑沢剤としては二酸化珪
素、タルク、ステアリン酸マグネジ９ム、ポリエチレン
グリコール、結合剤として澱粉、ゼラチン、トラガント
、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドンなどが例示される。
崩壊剤としては澱粉、寒天などがめる。
本発明の化合物の投与ｉは成人に対して１日当り、普通
１０〜４０００Ｉｎ９好ＩＬ＜は１００〜１１０００Ｉ
ｎの服用量で経口投与を行なうか、ろるいは１〜２００
０９％好ましくは５０〜５００ダの服用量で非経口投与
する。投与量は、投与される疾患の種類・患者の年令、
体重、症状Ｑ程度、投与形態によっても異なることは明
らかである。
１０〜４０００Ｉｎ９好ＩＬ＜は１００〜１１０００Ｉ
ｎの服用量で経口投与を行なうか、ろるいは１〜２００
０９％好ましくは５０〜５００ダの服用量で非経口投与
する。投与量は、投与される疾患の種類・患者の年令、
体重、症状Ｑ程度、投与形態によっても異なることは明
らかである。
製剤例１゜
活性物質 １０部
乳［７５部
Ｎ質酸化マグネシクム １５部
を均一に混合し１錠剤、カプセル剤とした。
製剤例２゜
活性物質 ４５部
澱粉 １５＠
乳１１ ４０部
全均一に混合し、散剤、顆粒剤とした。
製剤例８゜
活性物質 １Ｂ
界面活性剤 ５部
生理食塩水 ９４賛ＩＳ
全加温混合、滅菌して注射剤とした。
（発明の効果ン
以上に示した様に本発明による化合物は顕著な抗エンド
プロリルペプチダーゼ活性及び抗健忘症作用を示す。又
、急性毒性試験の結果から、５００ｍｙ／匈／マウスで
も毒性のない事が示され、安全域も充分広く、健忘症の
予防および治療の１こめの医薬として有用である。
プロリルペプチダーゼ活性及び抗健忘症作用を示す。又
、急性毒性試験の結果から、５００ｍｙ／匈／マウスで
も毒性のない事が示され、安全域も充分広く、健忘症の
予防および治療の１こめの医薬として有用である。
（外５名）
Claims (11)
- （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１〜８の整数を表わし、ｎは１〜６の整数
を表わし、Ｒ＾１は水素原子を表わし、Ｒ＾２は水素原
子、炭素数３〜５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒド
ロキシフェニル基、インドリル基、イミダゾリル基また
はメチルチオ基を表わし、またはＲ＾１とＲ＾２はいつ
しよになつて炭素・窒素間の結合を表わし、Ｒ＾３は低
級アルキルエステル基、ヒドロキシメチル基またはホル
ミル基を表わす）を有するジペプチド誘導体。 - （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１〜８の整数を表わし、ｎは１〜６の整数
を表わし、Ｒ＾４は水素原子、炭素数３〜５の分岐アル
キル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、インドリ
ル基、イミダゾリル基またはメチルチオ基を表わし、Ｒ
＾３は低級アルキルエステル基、ヒドロキシメチル基ま
たはホルミル基を表わす） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１〜８の整数を表わし、Ｒ＾３は低級アル
キルエステル基、ヒドロキシメチル基またはホルミル基
を表わす） を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （４）Ｒ＾４が水素原子、炭素数３〜５の分岐アルキル
基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基またはメチルチ
オ基である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 - （５）Ｒ＾３がメトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカル
ボニル基、プトキシカルボニル基、ｓｅｃ−プトキシカ
ルボニル基、ｔ−プトキシカルボニル基、ヒドロキシメ
チル碁またはホルミル基である特許請求の範囲第１項な
いし第３項のいずれか１項に記載の化合物。 - （６）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍは４〜８の整数を表わし、Ａは水酸基、ハロ
ゲン原子または基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｍは前記と同一意義を表わす） を表わす〕を有するカルボン酸、酸ハライドまたは酸無
水物と一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１〜６の整数を表わし、Ｒ＾１は水素原子
を表わし、Ｒ＾２は水素原子、炭素数３〜５の分岐アル
キル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、インドリ
ル基、イミダゾリル基またはメチルチオ基を表わし、ま
たはＲ＾１とＲ＾２はいつしよになつて炭素・窒素間の
結合を表わし、Ｂは低級アルキル基を表わす）を有する
ペプチドエステル誘導体を塩基存在下で反応させて、一
般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍ、ｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＢは前記定義通
りである）を有するアシルペプチドエステル誘導体とす
るか、塩基存在下で反応させ、次いで還元するか、又は
塩基存在下で反応させ、次いで還元し、さらに酸化する
ことを特徴とする一般式：▲数式、化学式、表等があり
ます▼ （式中、ｍ、ｎ、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同一意義
を表わし、Ｒ＾３は低級アルキルエステル基、ヒドロキ
シメチル基またはホルミル基を表わす）を有するジペプ
チド誘導体の製造法。 - （７）ジペプチド誘導体が一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼式 （式中、ｍは１〜８の整数を表わし、ｎは１〜６の整数
を表わし、Ｒ＾４は水素原子、炭素数３〜５の分岐アル
キル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、インドリ
ル基、イミダゾリル基またはメチルチオ基を表わし、Ｒ
＾３は低級アルキルエステル基、ヒドロキシメチル基ま
たはホルミル基を表わす） を有する特許請求の範囲第６項記載の製造法。 - （８）ジペプチド誘導体が一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１〜８の整数を表わし、Ｒ＾３は低級アル
キルエステル基、ヒドロキシメチル基またはホルミル基
を表わす） を有する特許請求の範囲第６項記載の製造法。 - （９）塩基がトリアルキルアミン、アルカリ金属の水酸
化物またはアルカリ金属の炭酸塩である特許請求の範囲
第６項ないし第８項のいずれか１項に記載の製造法。 - （１０）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１〜８の整数を表わし、ｎは１〜６の整数
を表わし、Ｒ＾１は水素原子を表わし、Ｒ＾２は水素原
子、炭素数３〜５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒド
ロキシフェニル基、インドリル基、イミダゾリル基また
はメチルチオ基を表わし、またはＲ＾１とＲ＾２はいつ
しよになつて炭素・窒素間の結合を表わし、Ｒ＾３は低
級アルキルエステル基、ヒドロキシメチル基またはホル
ミル基を表わす）を有するジペプチド誘導体を有効成分
として含むプロリルエンドペブチダーゼ活性阻害剤。 - （１１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１〜８の整数を表わし、ｎは１〜６の整数
を表わし、Ｒ＾１は水素原子を表わし、Ｒ＾２は水素原
子、炭素数３〜５の分岐アルキル基、フェニル基、ヒド
ロキシフェニル基、インドリル基、イミダゾリル基また
はメチルチオ基を表わし、またはＲ＾１とＲ＾２はいつ
しよになつて炭素・窒素間の結合を表わし、Ｒ＾３は低
級アルキルエステル基、ヒドロキシメチル基またはホル
ミル基を表わす）を有するジペプチド誘導体を有効成分
として含有する抗健忘症剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60290237A JPH0651677B2 (ja) | 1985-12-23 | 1985-12-23 | ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途 |
| EP86105231A EP0201741B1 (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use |
| US06/852,710 US4873342A (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivative and synthesis and use thereof |
| AT86105231T ATE65782T1 (de) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptid-derivate, verfahren zur herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung. |
| DE8686105231T DE3680578D1 (de) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptid-derivate, verfahren zur herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und ihre anwendung. |
| CA000506770A CA1309805C (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivative and synthesis and use thereof |
| AU63984/86A AU599926B2 (en) | 1985-12-23 | 1986-10-16 | Dipeptide derivative and synthesis and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60290237A JPH0651677B2 (ja) | 1985-12-23 | 1985-12-23 | ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62148467A true JPS62148467A (ja) | 1987-07-02 |
| JPH0651677B2 JPH0651677B2 (ja) | 1994-07-06 |
Family
ID=17753530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60290237A Expired - Lifetime JPH0651677B2 (ja) | 1985-04-16 | 1985-12-23 | ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0651677B2 (ja) |
| AU (1) | AU599926B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01230578A (ja) * | 1987-11-30 | 1989-09-14 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
| WO1994012474A1 (en) | 1992-11-20 | 1994-06-09 | Japan Tobacco Inc. | Compound with prolyl endopeptidase inhibitor activity and pharmaceutical use thereof |
| US5506256A (en) * | 1990-07-27 | 1996-04-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1320734C (en) * | 1986-02-04 | 1993-07-27 | Suntory Limited | Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same |
| JPH08806B2 (ja) * | 1986-11-18 | 1996-01-10 | サントリー株式会社 | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体 |
| DE3742431A1 (de) * | 1987-12-15 | 1989-07-13 | Hoechst Ag | Neue derivate cyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5659714A (en) * | 1979-10-19 | 1981-05-23 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Improver and remedy for dysbulia or depression |
| JPS60188317A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-25 | Yakult Honsha Co Ltd | 抗健忘症剤 |
| JPS61238776A (ja) * | 1985-04-16 | 1986-10-24 | Suntory Ltd | インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途 |
-
1985
- 1985-12-23 JP JP60290237A patent/JPH0651677B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-10-16 AU AU63984/86A patent/AU599926B2/en not_active Ceased
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5659714A (en) * | 1979-10-19 | 1981-05-23 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Improver and remedy for dysbulia or depression |
| JPS60188317A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-25 | Yakult Honsha Co Ltd | 抗健忘症剤 |
| JPS61238776A (ja) * | 1985-04-16 | 1986-10-24 | Suntory Ltd | インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01230578A (ja) * | 1987-11-30 | 1989-09-14 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
| US5506256A (en) * | 1990-07-27 | 1996-04-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity |
| WO1994012474A1 (en) | 1992-11-20 | 1994-06-09 | Japan Tobacco Inc. | Compound with prolyl endopeptidase inhibitor activity and pharmaceutical use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0651677B2 (ja) | 1994-07-06 |
| AU599926B2 (en) | 1990-08-02 |
| AU6398486A (en) | 1987-06-25 |
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