JPS61218596A

JPS61218596A - アルキルアミノ−フラノン誘導体

Info

Publication number: JPS61218596A
Application number: JP61026990A
Authority: JP
Inventors: タマース　フオドル; ラースロー　ドバイ; ヤーノス　フイツシヤー; ベーラ　ステフコ; ベーラ　キス; ジヨルト　ソムバテリイ; エゴン　カールパーテイ; イストバーン　ラスロフスキ; ラースロー　スポルニイ
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt; Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Nyrt; Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1985-02-11
Filing date: 1986-02-12
Publication date: 1986-09-29
Also published as: PT81988B; EP0192393A3; EP0192393A2; PT81988A; HU192914B; ES551866A0; US4725617A; ES8704940A1; HUT39465A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔技術分野〕本発明は次式■：で表わされる新規なアルキルアミノ−フラノン誘導体、
その医薬として許容され得る塩及びジアステレオマー、
その調製方法、それを含む医薬組成物並びに該化合物に
よる血圧降下及び心臓疾患並びに緑内障の治療方法に関
する。

〔発明の要約〕

上記式■において、Ｒ１はメチル又は式Ｒ３−ＮＨ（Ｃ
Ｈｚ）　ａ−（式中Ｒ３は水素又はペプチド結合と両立
する保護基を表わす）の基を表わし、Ｒ２は水素、ペプ
チド結合と両立する基又は有機もしくは無機塩基から誘
導されるカチオンである。

適当なアミノ保護基は、幾つかの書物、例えばハウベン
ベリー（Ｄｉｅ　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａ
ｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ　＋　１５（１）　　＋　
Ｇ、Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　　、シュツットガル
ト（１９７４）４６−３０５頁〕に記載されており、更
にカルボン酸に対する保護基はまた周知である（同上、
旦（１）、　３１５〜４４７頁）。

前記式■の化合物のＮ末端基は、無機又は有機酸との塩
を形成できる。もしもＲ２が水素を表わす場合、遊離Ｃ
末端カルボキシルは、無機又は有機塩基との塩を又はト
ウインイオン特性を有する塩を形成できる。

前記式Ｉの化合物のカルボキシル基の適当な医薬として
許容され得る塩には、たとえばナトリウム又はカリウム
のごときアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム
のごときアルカリ土類金属塩及びアンモニウムもしくは
置換アンモニウム塩、たとえばトリエチルアミンのごと
き低級アルキルアミンとの塩、２−ヒドロキシエチルア
ミンのごときヒドロキシ低級アルキルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミンのごときシクロアルキルアミンが含まれ
る。

Ｎ末端基で医薬として許容され得る塩を形成する適当な
酸は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、０１
〜６モノーもしくはジカルボン酸、たとえばギ酸、酢酸
、マレイン酸、酒石酸等である。

塩酸及びマレイン酸が最も好ましい。

前記式■の化合物のうち、最も好ましい化合物は１．Ｎ
　−（５−（Ｒ，Ｓ）　−フェニル−゛ジヒドロー２　
（３Ｈ）−フラノン−３（Ｓ）−イル）−（Ｓ）−アラ
ニル−（Ｓ）−ピロリン、そのジアステレオマー及びそ
の医薬として許容され得る塩である。この化合物の効果
を、自発性緊張抗進にかかっているラットについて、こ
の化合物の効果を調べた。この化合物の効果は、２■／
ｋｇ（Ｐ、Ｏ，）の用量においてエナラプリル〔ヨーロ
ッパ特許明細書１２．４０１に開示された、Ｎ−（１（
Ｓ）　−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）
−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プロリン〕とほぼ同じで
あるが、しかし効果はすみやかに観察されその効果の持
続時間は著しく長い。

式■のジペプチフク部分のアミノ酸及びフラン環の３位
は、（Ｓ）−配置であり；フラン環の５位はキラールで
あり、更にそれは（Ｓ）又は（Ｒ）配置をとることがで
き、従って式■の化合物の立体配置は、Ｒ，Ｓ、Ｓ、Ｓ
又はｓ　、　ｓ　、　ｓ　、　ｓテある。もしもジアス
テレオマーが分離されない場合、式１の化合物は二種の
ジアステレオマーの混合物から成る。

実験過程において、前記式Ｉの化合物は、式■：で表わ
されるγ−ヒドロキシーカルボン酸エステル又はその塩
を環化することにより容易に得ることができることが見
い出された。前記式■においてＲｔ及びＲ１の定義は先
に定義した意味と同じであり、Ｒは水素又はＣ１〜４ア
ルキルを表わす。

本発明に係る化合物の作用を調べた場合、該化合物はま
ず第一にアンギオテンシンコンバーティングエンシーメ
（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｅ　ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ　
ｅｎｓｉｍｅ）の作用を示し、それらは血圧降下剤とし
て治療において更に心臓疾患及び緑内障の治療に対し使
用できることが見い出された。

〔発明の詳細な説明の新規化合物又はその塩を酸の存在下で環化させ、次い
でし、しかる後所望により保護基Ｒ２および／又はＲ３を
除去し、更に所望によりジアステレオマー＝　（ここで
Ｒ２およびＲ３はともに水素である）を、それらの塩か
ら所望により遊離後（他の）医薬として許容され得る塩
に変換するか、又はｂ）所望により塩として得られた化合物から、保護基Ｒ
２および／又はＲ３を除去し、所望により式■　（式中
、Ｒ２およびＲ３は共に水素である）の化合物を二種の
ジアステレオマーに分離し、しかる後医薬として許容し
得る塩の塩基の形で該ジアステレオマーを単離する。

本発明方法によれば、前記式■の新規化合物又はその塩
は出発物質として使用される。式■の新規化合物は、た
とえば式■及び■：で表わされる化合物をマイクル反応に委ね、次いでこの
様にして得られた弐■：で表わされる化合物を還元することにより得ることがで
きる。弐■、■及びＶにおいて、置換基の意味は先に定
義した意味と同じである。式■の化合物の還元は接触水
素添加により、行なうことができ、あるいはまた弐■の
化合物の酸付加塩は、たとえば水素化ホウ素により還元
できる。出発物質として用いる弐■の化合物の製法は、
実施例において詳細に説明されている。

出発物質として使用する式■の化合物において、キラー
ル炭素原子は、すべての三個のアミノ酸部分においてＳ
−配置であり、ヒドロキシ基の立体配置はＲ又はＳ配置
である。かくして式■の化合物は、配置Ｒ，Ｓ、Ｓ、Ｓ
及びｓ、ｓ、ｓ、ｓのジアステレオマーの混合物であり
、これらは所望により分離できる。出発物質としてＲ，
Ｓ、Ｓ。

Ｓ配置の式■の化合物を用いる場合、Ｒ、Ｓ　、　Ｓ。

Ｓ配置の式■の化合物が形成され、一方、Ｓ　、　Ｓ。

Ｓ、Ｓ配置の式■の化合物を用いる場合、Ｓ　、　Ｓ。

Ｓ、Ｓ配置の式■の化合物が得られる。もしも式■のジ
アステレオマーが分離されない場合、式■の化合物のジ
アステレオマー混合物が、環化後に得られ、ここでは所
望のジアステレオマーが引き続きそれらから分離できる
。

本発明方法によれば、式■の化合物又はそれらの塩は適
当な酸の存在下で環化される。反応は２０〜１００℃の
温度で行なわれる。

もしも式■（式中Ｒ２及びＲ３はペプチド結合と両立し
得る保護基を表わす）の化合物及び弱酸（たとえば氷酢
酸）を用いる場合、保護基は環化反応中では分裂されず
、それらは式■の化合物から別の工程で除去できる。も
しも環化を強酸（たとえば三フッ化酢酸）の存在下で行
なう場合、酸感受性保護基（たとえばｔ〜ブチル基）が
環化反応の過程で分裂され、すなわち式ｒ　（式中Ｒ２
及びＲ３はともに水素である）の化合物が得られる。

出発物質として式■の化合物のジアステレオマー混合物
を用いる場合、得られた式■の化合物がジアステレオマ
ー混合物であるか又は単に一種のジアステレオマーが形
成されるかどうかは反応媒質に依存する。

もしも式■の化合物のジアステレオマー混合物が弱酸（
たとえば氷酢酸）又は強酸（たとえば三フッ化酢酸）中
で環化される場合、ジアステレオマー混合物が得られ、
これは成分の溶解度の違い又はクロマトグラフィー法に
より分離できる。

もしも式■の化合物のジアステレオマー混合物が弱酸（
たとえばシリカゲル又は氷酢酸）及び不活性溶剤（たと
えばアセトン）の混合物中で環化される場合、Ｒ，Ｓ、
Ｓ、Ｓ配置の式■の化合物のみが、Ｒ，Ｓ、Ｓ、Ｓ配置
の式■の対応する化合物に環化され、一方ｓ、ｓ、ｓ、
ｓ配置の式■の化合物のジアステレオマーは未変化のま
まである。かくして弱酸及び不活性溶剤混合物中におい
て、反応はジアステレオマー−選択性である。

もしも強酸で得られた式■の化合物の塩が環化される場
合、式Ｉの化合物は同じ塩の形態で単離できる。もしも
他の塩の調製を望む場合、得られた式■の化合物が有機
もしくは無機塩基によりそれらの塩から遊離されるか、
又はもしもＲ２が水素である場合、ｐＨを有機もしくは
無機塩基を用いて不活性溶剤中で等電点までに調節し、
次いで塩をそれ自身公知の方法により式Ｉの単離された
化合物から沈澱せしめる。

本発明方法及び出発物質の調製を次の実施例により非制
限的に説明する。

〔実施例〕

貫−上Ｎ−〔５−フェニル−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン
−３−（Ｓ）〜イル（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プロリ
ン−ｔ、−ブチルエステル塩酸塩の５（Ｒ）及び５（Ｓ
）ジアステレオマーの調製。

１３．４ｇ　（３０ｍｍｏｌｅｓ）のＮ−（１−（Ｓ）
　　−エトキシカルボニル−３−フェニル−３−オキソ
−プロピル〕−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プロリン−
ｔ−ブチルエステルを、１２０ｍｊ＋のエタノールに溶
解し、次いで木炭に担持させた１０％パラジウム触媒１
．５ｇの存在下室温で水素化する。理論的に必要な水素
（７２０ｍｊ！　）を吸収した後、触媒をろ刑する。

Ｎ−（１−（Ｓ）　−エトキシカルボニル−３−フェニ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシプロピル）−（Ｓ）−アラニ
ル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル及びＮ−（
１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル−３（
Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ
）−プロリン−ｔ−ブチルエステルの混合物が得られる
。

ジアステレオマーに混合物から成るろ液に、３Ｎ塩酸−
エタノールｌＱｍｆを添加し、次いで溶剤を蒸発させる
。塩酸塩の形態にあるジアステレオマー混合物の成分は
、薄層クロマトグラフィー法により同定できる（吸収剤
：キーイルゲル６０Ｆｚｓ４　；溶離剤：酢酸エチル／
氷酢酸／ジイソプロピルエーテルの７０　：　１０　：
　３０混合物）　Ｒｔ（Ｓ、５．Ｓ、Ｓ）　：０．０９
、Ｒｆ　（Ｒ，Ｓ、　Ｓ、　Ｓ）　：Ｏ，ｉｓ。

溶剤を蒸発せしめた後得られた物質を、１００ｍ！！の
氷酢酸に溶解し次いで５０〜６０℃の温度で２４時間攪
拌する。氷酢酸を減圧下で蒸発せしめ、残留物を１５０
ｍ１の酢酸エチルで処理する。沈澱した結晶性物質をろ
過し、酢酸エチルで洗浄し次いでアセトニトリルから再
結晶する。

４．６ｇのＮ−（５（Ｒ）−フェニル−ジヒドロ−２（
３Ｈ）−フラノン−３−（Ｓ）　−イル）−（Ｓ）　−
アラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル塩酸
塩が得られる。

収率：　３５．２％。

融点：　２１０−２１１℃（分解）。

Ｒｆ　　：０．３６゜〔α〕。＝−７２，３°　（ｃ＝１．メタノール）。

結晶化工程で得られた母液を濃縮し、沈澱した結晶性物
質をろ過し、アセトンで洗浄する。４．２ｇの固体Ｎ−
（５（Ｓ）　−フェニル−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラ
ノン−３（Ｓ）−イル）−（Ｓ）　　−アラニル−（Ｓ
）−プロリン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩を得る。メチ
ルエチルケトンから再結晶後、３．５５ｇの生成物を得
る（２２．５％）。融点：１８３〜１８５℃（分解）Ｒ，：０．５４゜〔α〕。＝−１０６，４３°　（Ｃ＝１．メタノール）
。

全収率：　６０．７％。

■−主Ｎ−（５（Ｓ）−フェニル−ジヒドロ−２（３Ｈ）　−
フラノン−３（Ｓ）−イル）−（Ｓ）　　−アラニル−
（Ｓ）　　−プロリンマレート例１で得られた０、４４　ｇ　（１ｍｍｏｌｅ）のＮ−
（５（Ｓ）−フェニル−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノ
ン−３（Ｓ）−イル）−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プ
ロリン−１−ブチルエステルを６Ｎ塩酸−ジオキサン２
ｍＪに溶解し、次いで室温で２時間攪拌する。塩酸性ジ
オキサンを減圧下で蒸発させ、残留物を１０ｍｆのジク
ロロメタンに溶解し次いでｐＨを、８％の水性炭酸ナト
リウム溶液を添加して４．２に調節する。相を分離し、
水相を’ｌ　Ｘ　５　ｍｌのジクロロメタンで洗浄する
。−諸にしたジクロロメタン溶液を、１０ｍｊ２の飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。

ジクロロメタンを乾燥剤をろ別した後蒸発せしめる。残
留物を３ｍ［のアセトニトリルに溶解し次いでマレイン
酸塩を０．１１ｇのマレイン酸の添加により調製する。

沈澱生成物を０℃の温度に冷却し、ろ別し、３時間後結
晶化し次いでエーテルで洗浄する。

収率：　０．４３ｇ　（９３％）。

融点：　　１２１−１２３℃。

Ｒ，：０．３３（溶離剤：ピリジン／氷酢酸／水／酢酸
エチルの２０：１１：６：８６の混合物）〔α〕。＝−８２，８°　（ｃ＝１．メタノール）劃−
」− Ｎ−（５（Ｒ）−フェニル−ジヒドロ−２（３Ｈ）　−
フラノン−３（Ｓ）−イル）−（Ｓ）　　−アラニル−
（Ｓ）−プロリン及びそのマレート塩例１で得られた０、４４　ｇ　（１ｍｍｏｌｅ）のＮ−
（５（Ｒ）−フェニル−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノ
ン−３（Ｓ）−イル）＝（Ｓ）　−アラニル−（Ｓ）　
−プロリン−を−ブチルエステル塩酸塩を、６Ｎ塩酸性
ジオキサン２ｍｌに溶解し次いで室温で２時間撹拌する
。

塩酸性ジオキサンを減圧下で蒸発させ、残留物を１０ｍ
ｊ！のジクロロメタンに溶解し、次いでｐＨヲ、８％の
水性炭酸ナトリウム溶液を添加して４．２に調節する。

相を分離し次いで水相を２×５ｍｌのジクロロメタンで
洗浄する。−緒にしたジクロロメタン溶液を、１０ｍ１
の飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し次いで無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。ジクロロメタンを蒸発後得ら
れた固体物質をメタノールから再結晶する。

収率：０．３１ｇ　（９１％）Ｒ，＝０．２６　（溶離剤：ピリジン／氷酢酸／水／酢
酸エチルの２０：１１：６：８６混合物）かくして得られた０、　１７　ｇ　（０，５ｍｍｏｌｅ
）の生成物を、１．５ｍＡのアセトニトリルに溶解し、
次いで０．０５８　ｇ　（０，５ｍｍｏｌｅ）のマレイ
ン酸を添加する。

かくして得られた結晶性物質を０℃で２時間攪拌し、ろ
過し次いで乾燥する。

収率：０．２２ｇ　（９５％）融点：　　１５１−１５３℃。

〔α〕。＝−４６，６３°　（ｃ＝１．メタノール）例
４Ｎ　−（５（Ｒ，Ｓ）−フェニル−ジヒドロ−２（３）
１）−フラノン−３（Ｓ）−イル）−（Ｓ）−アラニル
−（Ｓ）−プロリン４．４６　ｇ　（１０ｍｍｏｌｅｓ）のＮ−（１（Ｓ）
−エトキシ−カルボニル−３−フェニル−３−オキソ−
プロピル）−（Ｓ）　　−アラニル−（Ｓ）　−プロリ
ン−ｔ−ブチルエステルを、４０ｍ１のエタノールに溶
解し、次いで木炭に担持した１０％パラジウム触媒０．
５ｇの存在下室温で水素化する。理論的に必要な水素２
４０ｍｆを吸収した後、触媒をろ別し次いでエタノール
を減圧下で蒸発させる。残留物を２０ｍ１の三フッ化酢
酸に溶解し次いで室温で２時間攪拌する。三フッ化酢酸
を蒸発させ、残留物の白色固体物質を、２０ｍｊ＋のジ
クロロメタンに溶解し、次いでｐＨを、８％水性炭酸ナ
トリウム溶液を添加して４．２に調節する。水相を２×
１０ｍ１！のジクロロメタンで洗浄する。有機相を１０
ｍｌ１の飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し次いでジクロロメタン
をろ液から蒸発せしめる。

収率：　３．０５ｇ　（８９％）（表題化合物のジアス
１　　　　　　　　　　テレオマー混合物）。

融点ニア０−９０℃ Ｒ，＝０．２６及び０．３３゜例５Ｎ−（５（Ｓ）　−フェニル−ジヒドロ−２（３Ｈ）　
−フラノン−３（Ｓ）−イル）−（Ｓ）　−アラニル−
（Ｓ）　　−プロリンマレエート４．８３　ｇ　（１０ｍｍｏｌｅｓ）のＮ−Ｃ１（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フェニル−３−オキソ−プ
ロピル）−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−
ブチルエステル塩酸塩を、２５ｍＩ！のエタノールに溶
解し、次いで０．８ｇのナトリウムシアノプロハイドラ
イドを少量ずつ添加する。反応混合物を室温で２４時間
攪拌し、次いで０．７ｍｊ！の氷酢酸を滴下した後セラ
イトでろ過し、溶剤を減圧下でろ液から蒸発させる。６
Ｎ塩酸性ジオキサン２０ｍ１を残留物に添加し、溶液を
室温で２時間攪拌する。塩酸性ジオキサンを蒸発せしめ
た後得られた固体物質を、３０ｍｆのジクロロメタンに
溶解し、次いでｐｔｒを８％水性炭酸ナトリウム溶液を
添加して４．２に調節する。相を分離し、水相を、塩化
ナトリウムで飽和し次いで２×１０ｍｊ！のジクロロメ
タンで抽出する。−緒にしたジクロロメタン溶液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し次いで溶剤をろ液か
ら蒸発せしめる。残留物を１５ｍ１のアセトニトリルに
溶解し、次いでマレイン酸塩を、１．１６ｇのマレイン
酸を添加して調製する。沈殿した結晶性物質を０℃に冷
却し、ろ過し次いでアセトニトリルで洗浄する。

収率：表題化合物の１．９８ｇ（４３％）、この物理的
特性は例２で記載した化合物と同じである。

０．６２ｇ　（１８％）のＮ−（５（Ｒ）−フェニル−
ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン−３（Ｓ）−イル〕−
（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）　−プロリンを、母液から単
離し、この物理的特性は例３で記載したものと同じであ
る。

例６Ｎ−（５（Ｒ）−フェニル−ジヒドロ−２（３Ｈ）　−
フラノン−３（Ｓ）−イル）−（Ｓ）−アラニル−（５
）−プロリン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（化合物上）
及びＮ−（５（Ｓ）−フェニル−ジヒドロ−（３Ｈ）−
フラノン−３（Ｓ）−イル）−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ
）−プロリン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（化合物上）１０　ｇ　（２０ｍｓ＋ｏｌｅｓ）のＮ−（１（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−フェニル−３−３（Ｒ，Ｓ）
−ヒドロキシ−プロピル）−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）
−プロリン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩を、６０ｍＩ！
のアセトンに溶解する。１５ｍ１の氷酢酸を溶液に添加
し次いで８時間還流し、溶剤を減圧下で蒸発せしめ次い
で２０ｍｊ２の酢酸エチルを残留物に添加する。沈殿し
た結晶性物質をろ別する。

収率：４．２１ｇ（４７％）の表題化合物ａ融点＝２１
０〜２１１℃（分解）溶剤を母液から蒸発せしめ、２０ｍｆｆ１の氷酢酸を残
留物に添加し次いで溶液を６０℃の温度で１２時間攪拌
する。氷酢酸を減圧下で蒸発させ、残留物を、酢酸エチ
ル及びジエチルエーテルの４：１混合物で処理し結晶性
物質を得る。

収率：３．３１ｇ（３７％）の表題化合物上。

融点：　　１８３−１８５℃。

化合物ａ及び化合物すの収率は８４％である五−工Ｎ−（１（Ｓ）　−エトキシカルボニル−３−フェニル
−３−オキソ−プロピル）−（Ｓ）−アラニ／Ｉ／−（
Ｓ）　−７’ロリン−ｔ−ブチルエステルマレエート４．８４　ｇ　（２０ｍｍｏｌｅｓ）の（Ｓ）−アラニ
ル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステルを、４０ｍ
１の乾燥ベンゼンに溶解し、次いで４．０８　ｇ　（２
０ｍｍｏｌｅｓ）のＥ−エチル−３−ベンゾイル−アク
リレートを、室温で攪拌しながら添加する。１時間室温
で攪拌した後、溶剤を減圧下で蒸発せしめ、残留物を２
０ｍ１の酢酸エチルに溶解し次いで２．３２　ｇ　（２
０ｍｍｏｌｅ）のマレイン酸を添加する。沈殿した結晶
を、１時間放置後ろ別し次いで’ｌＯｍＮの酢酸エチル
で洗浄する。６．７ｇ（６０％）の生成物を、融点１０
９〜１１０℃で得る。

例８Ｎａ、−（５（Ｒ）−フェニル−ジヒドロ−２（３Ｈ）
−フラノン−３（Ｓ）−イル）−ＮＥ、−ｔ−ブトキシ
カルボニル−（Ｓ）　−リシル−（Ｓ）　−プロリン−
ｔ−ブチルエステル塩酸塩６．０３　ｇ　（１０ｍｍｏｌｅｓ）のＮ、１−　（１
（Ｓ）　−−１−トキシカルボニルー３−フェニル−３
−オキソ−プロピル３Ｎ（−ｔ−ブトキシカルボニル−
（Ｓ）−リシル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステ
ルを８０ｍ１の酢酸エチルに溶解し次いで３．３４ｒｒ
ｊ！（１０ｍｍｏｌｅ）の３Ｎ塩酸性酢酸エチル及び木
炭に担持した１０％パラジウム触媒０．６ｇを添加する
。

水素化を室温で大気圧の下で行なう。ｌ　Ｑｍ＋ｎｏｌ
ｅの水素が吸収された後、触媒をろ別し次いで酢酸エチ
ルを蒸発させる。

６．２８ｇ（９８％）のＮａ、　−（１（ｓ）エトキシ
カルボニル−３−フェニル−３Ｃ５”）−ヒドロキシ−
プロピＪし）　−Ｎ、−ｔ−ブトキシカルボニＪレ−（
Ｓ）　−リシル−（Ｓ）　−プロリン−ｔ−ブチルエス
テル塩酸塩（Ｒｒ　＝０．３１酢酸エチル／氷酢酸／ジ
イソプロピルエーテルの７：１：３の混合物において）
及びＮａ、−（１（Ｓ）　−エトキシカルボニル−３−
フェニル−３（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル−Ｎａ−ｔ
−ブトキシカルボニル−（Ｓ）　−リシル−（Ｓ）−プ
ロリン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（Ｒ，＝０．３５、
同じ溶離剤混合物において）を得る。ジアステレオマー
のこの混合物を、１ｍｌの氷酢酸を添加したアセトンｔ
ｏｏｍｇに溶解し次いで溶液を１０時間還流する。溶剤
を蒸発せしめた後、残留物を５０ｍ／のジエチルエーテ
ルに溶解し次いで０℃の温度に冷却する。５時間冷却後
、沈殿した結晶性物質をろ別し次いで冷エーテルで洗浄
する。

収率：２．１６ｇ　（３６，４％）の表題化合物。

融点：１１４〜１１５℃ 〔α〕。＝−６１，３°　（Ｃ＝１．メタノール）。

Ｒ，＝０．５４　（酢酸エチル／氷酢酸／ジイソプロピ
ルエーテルの７：１：３混合物において）他、のジアステレオマー、Ｎ＾−Ｃ，５（Ｓ）　　−フ
ェニル−ジヒドロ−２（３１（）−フラノン−３（Ｓ）
−イル）−Ｎ、−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−リ
シル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩が
母液中に残存する。（Ｒｆ　＝０．６０）゛　　　　　
　±−エＮ、１−　（５（Ｒ）　−フェニル−ジヒドロ−２（３
８）−フラノン−３（Ｓ）−イル）−（Ｓ）　　−リシ
ル−（Ｓ）−ブロリンニ塩酸塩０、６　ｇ　（１ｍｍｏｌｅ）のＮ１１（５（Ｒ）−フ
ェニル−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン−３（Ｓ）−
イル〕−Ｎ、−ｔ〜フ″トキシカルボニル−（Ｓ）−１
，１シル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル塩酸
塩を、６Ｎ塩酸性ジオキサン５ｍｆと共に室温で攪拌す
る。塩酸性ジオキサンを蒸発せしめた後、残留物をジエ
チルエーテル中に懸濁させ、ろ別し、ジエチルエーテル
及び石油エーテル（沸点４０℃）で洗浄し次いで五酸化
燐上デシケーター内で乾燥する。０．４５ｇ　（９４％
）の生成物を得る。

融点：１７６℃（分解）〔α）ｏ　＝−３９，４０”　　（ｃ＝１　、Ｊ’ｙ）
　−ル）　。

Ｒｆ　＝０．５９　（酢酸エチル／ｎ−ブタノール／氷
酢＃／水の１：１：１：１混合物において）及び０．７２　（ピリジン／氷酢酸／水／酢酸エチルの３８
　：　１１　：　２１　：　３０混合物において）奥上皇Ｎ洸−（５（Ｒ）　　−フェニル−ジヒドロ−２（３Ｈ
）−フラノン−３（Ｓ）−イル）−（Ｓ）　−リシル−
（Ｓ）−プロリン−二塩酸塩及びＮ山−（５（Ｓ）−フ
ェニル−ジヒドロ−２（３）１）−フラノン−３（Ｓ）
−イル）−（Ｓ）　　−リシル−（Ｓ）　　−プロリン
ニ塩酸塩６．０３　ｇ　（１０ｍｍｏｌｅｓ）のＮｃｔ−（１（
Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニル−３−オキソ
−プロピル）−Ｎ、−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）
−リシル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステルを、
８０ｍ１の酢酸エチルに溶解し、しかる後３．３４ｍ１
　　（，１０ｍｍｏｌｅ）の３Ｎ塩酸性酢酸エチル及び
木炭に担持した１０％パラジウム触媒０．６ｇを添加す
る。室温で大気圧の下水素化を行なう。１０ｍｍｏｌｅ
の水素が吸収せしめられた後、触媒をろ別し、酢酸エチ
ルを蒸発させる。

６．２８ｇ（９８％）のＮエ　Ｃ１（Ｓ）　　−エトキ
シカルボニル−３−フェニル−３（Ｓ）−ヒドコキシー
プロピル）−Ｎ、−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−
リシル−（Ｓ）　　−プロリン−ｔ−ブチルエステル塩
酸塩（Ｒ，＝０．３１、酢酸エチル／氷酢酸／ジイソプ
ロピルエーテルの７：１：３混合物において）及びＮｄ
−（１（Ｓ）　　−エトキシカルボニル−３−フェニル
−３（Ｒ）−ヒドロキシ−プロリル〕−Ｎ、−ｔ−ブト
キシカルボニル−（Ｓ）　−リシル−（Ｓ）−プロリン
−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（Ｒｒ　＝０．３５、同じ
溶離剤において）を得る。このジアステレオマー−混合
物を２０ｒｒｌの６Ｎ塩酸性ジオキサンに溶解し、次い
で溶液を室温で２時間攪拌する。塩酸性ジオキサンを蒸
発させ残留物を酢酸エチルに懸濁させ、ろ過し次いでジ
エチルエーテル及び石油エーテル（沸点４０℃）で洗浄
し次いで五酸化燐上、デシケータ−内で乾燥する。

４．０４ｇ（８５％）の生成物を得る。

Ｒｔ　（Ｓ、Ｓ、Ｓ、Ｓ）　　？　０．６５　（塩酸塩
）Ｒ，（Ｒ，Ｓ、Ｓ、Ｓ）　　：０．５９　（塩酸塩）
（溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ブタノール／氷酢酸／水の
１：１：１：１の混合物）例８で用いた出発物質の調製を例１１に示す。

例１１Ｎ、（−ＣＩ　（Ｓ）　−エトキシカルボニル−３−フ
ユニルー３−オキソ−プロピル〕−Ｎと　−ｔ−ブトキ
シカルボニル−（Ｓ）−リシル−（Ｓ）　−プロリン−
ｔ−ブチルエステル８゜Ｏｇ　（２０ｍｍｏｌｅｓ）のＮ、　−ｔ−ブトキ
シカルボニル−（Ｓ）−リシル−（Ｓ）−プロリン−ｔ
−ブチルエステルヲ、１００ｍｊ＋のジエチルエーテル
に溶解し、次いで４．４８　ｇ　（２２ｍｍｏｌｅ）の
Ｅ−エチル−３−ベンゾイル−アクリレートを溶液に添
加する。

反応混合物を室温で５時間攪拌する。溶剤を蒸発せしめ
た後、表題化合物をシリカゲ・ルカラムで透明オイルの
形態として単離する。Ｒ，＝０．４９　（酢酸エチル及
びエーテルの７：３溶離剤部合物において）。

投薬形態本発明の有効成分は、哺乳動物の体内において有効成分
と有効成分の作用部位との接触を作る様ないかなる手段
によっても投与することができる。

有効成分は、各々の治療薬剤としであるいはまた複数の
組み合わせの治療薬剤としてのいずれにおいても、製剤
に共同して使用できる様な通常の手段により投与できる
。有効成分は、単独でも投与できあるいはまた選ばれた
投与方法及び標準の製剤実施を基礎とした医薬製剤と共
に一般に適用される。

もちろん投与量は、特定の薬剤の製薬学的特性及びその
形態及び投与方法のごとき公知の因子により変わり得る
：たとえば患者の年齢、健康状態及び体重；症状の性質
及び程度、しばしば治療する様な同時の治療疾患及び所
望の効果等。通常有効成分の日用量は、体重１　ｋｇ当
り０．５〜１０■である。通常、本発明のより強力な化
合物を用いる場合、好ましくは単一用量で１日当り１　
ｋｇにつき１〜５、好ましくは１〜３■を投与するのが
、所望の結果を得るのに有効である。これらの薬物は又
非経口的に投与できる。

内的投与に対し適当な投薬形態（組成物）は、１単位当
り約１．０■〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。こ
れらの医薬組成物において、有効成分は、組成物の全重
量に対し通常約０．５〜９５重量％存在し得る。

有効成分は固体の投与形態で経口的に投与でき、たとえ
ばカプセル剤、錠剤、および散剤である。

ゼラチンカプセル剤は有効成分及び粉末担体、たとエバ
ラクトース、シフロース、マンニトール、スターチ、セ
ルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸等を含有する。同様の希釈剤も圧縮製剤を製造する
のに使用できる。錠剤及びカプセル剤の双方共、長時間
にわたって薬剤を連続的に放出するため、持続型製品と
して製造できる。圧縮錠剤は、不愉快な味を隠ぺいする
ため更に大気から錠剤を保護するため糖衣あるいはフィ
ルムコートでき、あるいはまた胃腸管内で選択的崩壊の
ため腸溶皮できる。

適当な医薬担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ａ、オゾール
）、この分野における標準的参考書に記載されている。

本発明化合物の投与に対し有用な医薬製剤を次に説明す
る：カプセル剤標準の２ピース硬質ゼラチンカプセルの各々、５０■の
粉末有効成分、１５０■のラクトース、２４ｎ＋ｇのタ
ルク及び６■の硫酸マグネシウムを充填することにより
、多数のカプセル剤を調製する。

軟ゼラチンカプセル剤大豆油中の有効成分の混合物を、ポジティブディスプレ
ースメントポンプを用いてゼラチンに射出し、２０■の
有効成分を含有する軟ゼラチンカプセルを得る。カプセ
ルを洗浄し次いで乾燥する。

錠剤

Claims

【特許請求の範囲】１、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１はメチル又は式Ｒ＾３−ＮＨ−（ＣＨ＿
２）＿４−（式中、Ｒ＾３は水素又はペプチド結合と両
立する保護基を表わす）の基を表わし、Ｒ＾２は水素、ペプチド結合と両立する保護基又は有機
もしくは無機塩基から誘導されるカチオンを表わす）で
表わされる新規アルキルアミノ−フラノン誘導体、およ
びその医薬として許容され得る塩並びにそのジアステレ
オマー。２、Ｎ−〔５（Ｒ，Ｓ）−フェニル−ジヒドロ−２（３
Ｈ）−フラノン−３（Ｓ）−イル〕−（Ｓ）−アラニル
−（Ｓ）−ピロリン、Ｎ−〔５（Ｒ，Ｓ）−フェニル−
ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン−３（Ｓ）−イル〕−
（Ｓ）−リシル−（Ｓ）−ピロリンである特許請求の範
囲第１項記載のアルキルアミノ−フラノン誘導体、およ
びその医薬として許容され得る塩並びにそのジアステレ
オマー。３、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１はメチル又は式Ｒ＾３−ＮＨ−（ＣＨ＿
２）＿４−（式中、Ｒ＾３は水素又はペプチド結合と両
立する保護基を表わす）の基を表わし、Ｒ＾２は水素、ペプチド結合と両立する保護基又は有機
もしくは無機塩基から誘導されるカチオンを表わす）で
表わされる新規アルキルアミノ−フラノン誘導体の製造
方法であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒは水素又はＣ＿１＿〜＿４アルキルであり、
Ｒ＾１およびＲ＾２は先に定義した意味と同じである）
で表わされる化合物又はその塩を、酸の存在下で環化さ
せ、次いで、ａ）所望により塩の形で形成された式（ I ）の化合物
を所望によりジアステレオマーに分離し、しかる後所望
により保護基Ｒ＾２および／又はＲ＾３を除去し、更に
所望によりジアステレオマー・（ここでＲ＾２およびＲ
＾３はともに水素である）を、それらの塩から所望によ
り遊離後（他の）医薬として許容され得る塩に変換する
か、又はｂ）所望により塩として得られた化合物から、保護基Ｒ
＾２および／又はＲ＾３を除去し、所望により式 I （
式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は共に水素である）の化合物
を二種のジアステレオマーに分離し、しかる後医薬とし
て許容し得る塩の塩基の形で該ジアステレオマーを単離
する、前記方法。４、塩基又は塩の形態にある出発物質として、Ｒ，Ｓ，
Ｓ又はＳ，Ｓ，Ｓ，Ｓ，立体配置を有する式IIの化合物
又はそれらの混合物を用いる、特許請求の範囲第３項記
載の方法。５、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸又は同様の化合物の
存在下で環化反応を行なう、特許請求の範囲第３項又は
第４項記載の方法。６、不活性有機溶剤中で酸性処理を行なう、特許請求の
範囲第３項記載の方法。７、ペプチド結合と両立する保護基を、強酸又は接触水
素添加により除去する、特許請求の範囲第３項記載の方
法。８、溶解度の違いを基にしてジアステレオマーを分離す
る、特許請求の範囲第３項記載の方法。９、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１はメチル又は式Ｒ＾３−ＮＨ−（ＣＨ＿
２）＿４−（式中、Ｒ＾３は水素又はペプチド結合と両
立する保護基を表わす）の基を表わし、Ｒ＾２は水素、ペプチド結合と両立する保護基又は有機
もしくは無機塩基から誘導されるカチオンを表わす）で
表わされる化合物、ジアステレオマーおよび／又はその
医薬として許容し得る塩の医薬としての有効量並びに適
当な不活性担体および／又は希釈剤および／又は賦形剤
を含んでなる、医薬組成物。１０、医薬組成物の製造方法であって、式 I の化合物
、そのジアステレオマー及び／又はその医薬として許容
され得る塩を、適当な不活性担体及び／又は希釈剤及び
／又は賦形剤と混合し次いで医薬製剤を形成する、前記
方法。１１、哺乳動物の血圧降下又は心臓疾患もしくは緑内障
の治療方法であって、式 I の化合物、ジアステレオマ
ー及び／又はその医薬として許容され得る塩の医薬的に
有効な量を投与する、前記方法。１２、次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒは水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルを表わし、
Ｒ＾１はメチル又は式Ｒ＾３−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿４
−（式中、Ｒ＾３は水素又はペプチド結合と両立する保
護基を表わす）の基を表わし、Ｒ＾２は水素、ペプチド結合と両立する保護基又は有機
もしくは無機塩基から誘導されるカチオンを表わす）で表わされる化合物、そのジアステレオマーおよびその
塩。１３、次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒは水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルを表わし、
Ｒ＾１はメチル又は式Ｒ＾３−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿４
−（式中、Ｒ＾３は水素又はペプチド結合と両立する保
護基を表わす）の基を表わし、Ｒ＾２は水素、ペプチド結合と両立する保護基又は有機
もしくは無機塩基から誘導されるカチオンを表わす）で表わされる化合物の製造方法であって、次式ＶおよびIV： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（前記両式中、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は先に定義した
意味と同じである）で表わされる化合物をマイクル反応に委ね、しかる後こ
のようにして得られた式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は先に定義した意味と
同じである）の化合物を還元することを含んでなる、前
記方法。