JPH04503802A

JPH04503802A - 血管疾患の治療用組成物

Info

Publication number: JPH04503802A
Application number: JP2501551A
Authority: JP
Inventors: クレイナート，ホリス・デイー．
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1988-02-04
Filing date: 1989-11-20
Publication date: 1992-07-09
Anticipated expiration: 2013-06-18
Also published as: JP2766360B2; WO1989007105A1; EP0383919A1; EP0383919A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、機能的及び／又は解剖学的の異常に関係する血管疾患、特に糖尿病と関連する末梢血管疾患及び細小血管疾患、中でも糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害及び糖尿病性神経障害を治療、抑制、軽減又は回復するためのレニン阻害剤組成物に関する。従来の技術血管疾患は脈管系の潅流の低下又は血管に対する物理的若しくは生化学的の傷害の結果であることが多い。血管疾患とその合併症を併発しやすい疾患として真性糖尿病がある。なり、そのもっとも顕著なものは身体のグルコースの正常な利用ができなくなることであって、その結果高血糖症を起こす。慢性糖尿病は脈管系の合併症を生じ得、それにはアテローム性動脈硬化症、大型及び中型の血管に関係する異常（大血管障害）並びに細動脈及び毛細血管のような小血管に関係する異常（細小血管障害）が挙げられる。糖尿病によりて起る毛細血管の肥厚及び漏出がまず影響を及ぼすのは眼（網膜症）及び腎（腎症）である。糖尿病によって起る毛細血管の肥厚と漏出は皮膚疾患及び神経系の疾患（神経疾患）にも関連している。糖尿病に関連する眼疾患は非増殖性糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、緑内障及び白内障である。糖尿患者の５０％までが糖尿病性腎疾患を起こし、糖尿病発症からの１０〜３０年の間には、いずれ腎不全を発生すると推定される。糖尿病性細小血管合併症とレニンーアンギオテンシンーアルドステロン系（ＲＡＡＳ）の間には関連が認められている。、不活性レニン（プロレニン）が血漿中に増加する現象が初期腎症、顕症性の腎症、網膜症及び神経疾患の患者で見出されトが血漿プロレニンの上昇を示すことも判明している（υｂｅｄａら、　Ｈ７ｐｅｒｊｅｎｓｉｏｎ　ＩＩ　３３９（１９８ｇ）参照）。糖尿病患者によっては、血漿レニン活性が正常より低いことが報告されている（Ｓｂｉｏｎｏｉｒｉら、前出ＨＰｃｒｅｒら、　Ａｒｃｈ。３８１（１９７６）参照）。同様に血漿レニン活性の低い糖尿病ラットの研究では、血管及び副腎中の局所組織ＲＡＡＳの活性の先進を示している（１１　ｂ　ｅ　ｄ　１ら、前出参照）。しかしながら、血漿レニン活性低下の研究結果には一貫性がない。血漿レニン活性の上昇力１網膜症及び高血圧症を有する糖尿病患者で観察されている（Ｄｒｕ＋７ら、　Ｃｌ１ｎ、Ｅｎｄｏ、１６４５３（１９８２）及びＤ＋ｕｒ！　ら、　）１７ｐｅ＋ｌｅ＋＋５ｉｏｎ、？　（増補■部）ＩＩ−８４（１９８５）参照）。高血圧症は、適切に治療しなければ、細小血管疾患の出現率、重篤度、及び速度を増加するであろう。ＲＡＡＳの活性の増加の局在により生じる特定脈管床（たとえば眼、腎の）の圧力上昇は細小血管障害の発症に必須だとされている。よってレニンーアンギオテンシンーアルドステロン系の阻害剤は、糖尿病性細小血管の有益な治療剤になり得る。プロレニンは腎プロテアーゼにより蛋白分解酵素レニンとなり、又は蛋白分解活性部位が顕在化し、それにより活性レニンとして機能するよう立体配座を変えることがある。レニンは高度に特異的な酵素であって、循環蛋白質である、天然に生じる基質でのアンギオテンシノゲンに限り作用して、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）と呼ばれる断片を切り出す。ＡＩそのものの薬理活性は低いが、それが第二の酵素、アンギオテンシン分解酵素（ＡＣＥ）により更に開裂すると、高活性のアンギオテンシンｎ（ＡＩＩ）になる。ＡＩＩの主要な薬理作用は血管を収縮し、かつ副腎皮質を刺激してアルドステロン、即ちナトリウム滞留を起すホルモンを放出することである。血管収縮とナトリウム滞留は血液量の増大をもたらし、高血圧症が生じる。Ａｎはまた、アミノペプチダーゼにより開裂してアンギオテンシン■（Ａ　ＩＩＩ）を生成する。これはＡＩＩに比較すれば血管収縮活性が低いが、アルドステロン放出についてはむしろ誘発効果はさらに大きい。アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が、糖尿病性腎症患者のアルブミン尿を低減し、糸球体高血圧を降下するのに有効であることが最近判明した（Ｈｏ＋ａｇｕｌら、　Ｂｒ目、　Ｍｅｄ。Ｊ、−η１３４６？　（１９８６）参照）。このことからもレニンーアンギオテンシンーアルドステロン系を阻害すると、糖尿病性腎の細小血管障害及び多分他の糖尿病性微小血管疾患もその進行を反転又は停止するのに有用であるようである。更に、ＡＣＥ阻害剤が気球式血管形成術施術後の血管に対する組織学的副作用の防護及び矯正の効果を有することが近時判明している（Ｓｃｉｅｎｃｅ　２４５１８６（１９８９））。従って、レニンーアンギオテンシンーアルドステロン系の阻害は、血管に対する生化学的又は物理的の傷害を予防及び／又は反転するのに有用であろう。しかしながら、ＡＣＥはアンギオテンシンエ（ＡＩ）以外にも幾つかの基質に作用する。そのもっとも著しいのはキニンに対するもので、疼痛、［漏出性（ｌｅｘｋｒ）Ｊ毛細血管、プロスタグランジン放出、並びに種々の行動上及び精神上の作用のような望ましくない副作用を起こす。更に、ＡＣＥを阻害するとＡＩの蓄積を生じる。ＡＩはＡｎよりも血管収縮物質活性は遥かに低いけれども、その存在によりＡ１合成の阻止による降圧作用は相当減殺されてしまう。これに対してレニン阻害剤は全身的高血圧症の治療薬として知られ、レニンの基質に対する作用を阻害しても、格別副作用は知られていない。発明の開示レニン阻害剤は、機能的及び／又は解剖学的の異常に関連する血管疾患、並びにとりわけ糖尿病に関連する末梢血管疾患及び細小血管疾患、特に糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害及び糖尿病性神経障害を含む血管疾患の予防、治療、抑制又は反転に有用であることが、ここに発見された。レニン阻害剤及びその製造方法については、引用により本明細書に包含させる下記引用文献の開示に例示されているが、それらに限定されるものではない。レニン阻害性化合物について開示する引用文献１、　Ｌｕ１７ら、米国特許第４．６５２．５５１号、　１９８７年３月２４日発行。 ’２．ＬＩＩ１７ら、米国特許第４．６４５．７５９号、　１９１１７年２月２４日発行。３、　Ｌｕ１７ら、米国特許第４．６８０．２８４号、　１９１１７年７月１４日発行。４、　Ｌｕ１７ら、米国特許第４．７２５．５８３号、　１９８８年２月１６日発行。５、Ｌｕ１７ら、米国特許第４．７２５．５８４号、　１９８８年２月１６日発行。６、　Ｒ１ｎ１ｋｃｒら、米国特許第４．５９５．６７７号、　１９８６年６月１７日発行。？、　Ｆｗｈｔｅｒら、米国特許第４．６１３．６７６号、　１９１１６年９月２３日発行。８、Ｂｔ＋ｂｌ＋＋ｇ７ｅｒら、米国特許第４．７２７．０６０号、　１９８８年２月２３日発行。９、　Ｂｕｈ１ｍｓ７ｅｒ　ら、米国特許第４．７５８．５８４号、　１９８８年７月１９日発行。１０、　１ｉｓｕｋｓら、米国特許第４．６５６．２６９号、　１９８７年４月７日発行。１１、ｌｉｕｋｇら、米国特許第４．７１１．９５１１号、　１９１１７年１２月８日発行。１２、Ｖｅｂｅｒら、米国特許第４．３８４．９９４号、　１９８３年５月２４日発行。１３、　Ｂｏｗｅｒら、米国特許第４．４７０．９７１号、　１９１１４年９月１１日発行。１４、Ｂｏｇ！ｒ　ら、米国特許第４．４７７、４４０号、　１９８４年ｌθ月１６日発行。１５、　Ｂｏｇｔｒら、米国特許第４．４７７、４４１号、　１９１１４年１０月１６日発行。１６、Ｖｅｂｒｔら、米国特許第４．４７９．９４１号、　１９８４年１０月３０日発行。１７、　Ｂｏｇｕ　ら、米国特許第４．４８５．０９９号、　１９８４年１１月２７日発行。１Ｂ、　Ｂｏｇｅｒら、米国特許第４．６６１１．６５３号、　１９８１年５月２６日発行。１９、Ｂｏｇｅｒ　ら、米国特許第４．６６５．０５２号、　１９８７年５月１２日発行。２０、Ｂａｃｋら、米国特許第４．６３６．４９１号、　１９１１７年１１月３日発行。２１、Ｂｏｇｅｒ　ら、米国特許第４．６６１．４７３号、１９８７年４月２８日発行。２２、Ｂａｃｋら、米国特許第４．６６３．３１Ｑ号、１９８７年５月５日発行。２３、Ｅマｉｎｓら、米国特許第４．６０９．６４１号、　１９８６年９月２日発行。２４、Ｅｕｎ５　ら、米国特許第４．６６５．０５５号、　１９８７年５月１２日発行。２５、　ＢｏＩｔｒ　ら、米国特許第４．６６８．７７０号、　１９１１７年５月２６日発行。２６、　Ｂｏｗｅｒ　ら、米国特許第４．７４３．５８４号、　１９８８年５月１０日発行。２７、　Ｒｓｄｄ＊ｔ！　ら、米国特許第４．６６６、８８８号、＋９Ｈ年５月１９日発行。２１１、　ＨｏｌｓｅｍＩｎＩｌら、米国特許第４．７０９．０１０号、１９８７年１１月２４日発行。２９、　Ｒｉｄｄｘｊｒ　ら、米国特許第４．７２１，７７６号、　１９８８年１月２６日発行。３０、　Ｒｇｄｄｘｌｒら、米国特許第４．７５５．５９２号、　１９８８年７月５日発行。３１、Ｈｏｏｗｅｒら、米国特許第４．５９９．１９８号、　１９８６年７月８日発行。３２、　Ｂｉｎｄｒｘら、米国特許第４．７２９．９８５号、　１９８８年３月８日発行。３３、　Ｈｏｏｗｅｔら、米国特許第４．６１ｉ８．７６’９号、　１９８７年５月２６日発行。３４、Ｂｉｎｄｒｘら、米国特許第４．７４９．６８７号、　１９８８年７月７日発行。３５、　Ｍｓｔｓａｅｄｇら、米国特許第４．５４８．９２６号、　１９１１５年１０月２２日発行。３６、　Ｍａｒｘａｔｄｅら、米国特許第４．６９１１．３２９号、　１９１１７年１０月６日発行。３７、　Ｃｇｘｔａｂｏｎら、米国特許第４．４８３．２９２号、　１９８４年１１月６日発３１Ｊ、　Ｗｘｇｎｏｎら、米国特許第４．７２５．５８０号、　１９８８年２月１６旧発行。３９．　、）ｌｌｎｉｅｎら、米国特許第４．５１０．０８５号、　１９８５年４月９日発行。４０、　Ｈｇｎ５ｅｎら、米国特許第４．５１４．３３２号、　１９８５年４月３０日発行。４．１．、３ｒｔ、ｎら、米国特許第４．６５７．９３１号、　１９’８７年４月１４日発行。４２、　ＨＩｎｓｅｎら、米国特許第４．７２２．９２２号、　１９８８年２月２日発行。４３、　Ｒｙｏｎｏら、米国特許第４．６１６．０８８号、　１９８６年１０月７日発行。４４、　Ｉｔ７ｏｎｏら、米国特許第４．６６５．１９３号、　１９８７年５月１２日発行。４５、　Ｒ７ｏｎｏら、米国特許第４．６２９．７２４号、　１９８６年１２月１６日発行。４６、ＮｘＨｒｇｊｍｎら、米国特許第４，７５７．０５０号、　１９８８年７月１２日発行。４７、　Ｇｏｒｄｏｎら、米国特許第４．７４９．７８１号、　１９８８年６月７日発行。４８、　５ｚｅｌｋｅら、米国特許第４．６０９．６４３号、　１９８６年９月２日発行。４９、５ｚｅｌｋｅら、米国特許第４．６５０．６６１号、　１９８７年３月１７日発行。５０、５ｚｅｌｋｅら、米国特許第４．７１３．４４５号、　１９８７年１２月１５日発行。５１、　Ｔｈｓｉｓｒｉｖｏｎｇｓら、米国特許第４．７０５．８４６号、　１９８７年１１月１０日発行。５２、　Ｈｕｄ＠ｐｅｔｈら、米国特許第４．７３５．９３３号、　１９１１８年４月５日発行。５３、　Ｈ＋＋ｄｓｐｅｌｈら、米国特許第４．７４３．５８５号、　１９８８年５月１０日発行。５４、Ｓｈｘｍら、米国特許第４．１１２６．９５８号、　１９８９年５月２日発行。５５、　Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら、米国特許第４．８５７．５０７号、　１９８９年８月１５日発行。５６、　Ｌｕ１７ら、米国特許第４．８２６．８１５号、　１９８９年５月２日発行。５７、　Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら、米国特許第４．８３７．２０４号、　１９８９年６月６日発行。５８、Ｌ釘１ｙら、米国特許第４．８４５．０７９号、　１９８９年７月４日発行。５９、　Ｂｅｎｄｅｒら、米国特許第４．８１８．７４８号、　１９８９年４月４日発行。６０、　Ｋｌｅｉｎｍｇｎら、米国特許第４．７２９．９８５号、１９Ｒ年３月８日発行。 −６１，ＢＯａｖｅｒら、米国特許第４．１１１４．３４２号、　１９８９年３月２１日発行。６２、　Ｗｓｇｎｏｎら、米国特許第４．７４６．６４８号、　１９８８年５月２４日発行。６３、　Ｎａｊｓｒｓｊｍｎら、米国特許第４．７５７．０５０号、　１９８８年７月１２日発行。６４、　Ｐｇｆｅｌ　ら、米国特許第４．　ｌ１２［１，６９１号、１９１！９年４月ＩＩ日発行。６５、　Ｋ１１ｌｅｎｂｒｏｎｎら、米国特許第４．８０４．７４３号、　１９８９年２月１４日発行。６６、Ｐｉｎｏ＋ｉら、米国特許第４．５６０．５０５号、　１９Ｂ’５年１２月２４日発行。６７、　Ｙａｍｍｊｏら、米国特許第４．６８３．２２０号、　１９８７年７月２８日発行。６”８．　Ｂｏｇｅｒら、米国特許第４．８１２．４４２号、　１９１１９年３月１４日発行。６９、Ｐａｊｃｈｅ目ら、米国特許第４．１１３９．３５７号、　１９８９年６月１３日発０°。　・７０、Ｂｏｇｔｔ　ら、米国特許第４．８１２．４４２号、　１９８９年３月１４日発行。７１、　Ｖｅｂｅｒら、米国特許第４．４７８．８２６号、　１９８４年１０月２３Ｂ′発行。７２、Ｒａｄｄｍｊｘ　ら、米国特許第４．８１２．５５５号、　１９８９年３月１４日発行。７３、Ｗａｇｎｏｎら、米国特許第４．８４０．９３５号、　１９８９年６月２０日発行。ｔ４．　Ｉｉ！ｕｋｘら、米国特許第４．８４１．０６７号、　１９８９年６月２０日発行。７５゜Ｒａｄ＋ｍｘ　ら、米国特許第４．８２９．．０５３号、　１９８９年５月９日発行。好ましいレニン阻止剤及びその製造方法は、米国特許第４、８２６．８１５号（Ｊ９Ｈ年５月２日発行）；米国特許第４．８５７．５０７号（１９８９年８月１５日発行）；米国特許第４．８２６．９５８号（１９０年５月２日発行）；米国特許第４．１ｔ３７．２０４号（１９１１９年６月６日発行）；米国特許第４．８４５．０７９号（１９８９年７月４日発行）の開示を含み、それらも引用により本明細書に包含するものとする。好ましいレニン阻害剤及びその製造方法は、同時係属米国特許出願υＳＳＮ　４０３．９０６号（１９８９年９月　１日出願）−〇ＳＳＭ　２３１．８６９号（１９８８年８月１６日出願）、（ＥＰＯ３０）８３７号、１９８９年３月２２日公開）；υＳＳＮ　１３２，３５６号（１９８７年１２月１８日出願’）　、（ＷＯ８８１０５０５０号、、１９８８年７月１４日公開）；　ＰＣＴ／１ｌｓ８９１０４３８５号（１９８９年１１月３日出願）；及びＰＣＴ／υ５８９１０４６４９号（１９８９年１１月１８日出願）の開示を含み、それらについても引用により本明細書に包含するものとする。本発明の好ましいレニン阻害性化合物は、式式中、Ａは水素、低級アルキル、アリールアルキル、−ｏＲ２゜（ここにＲ２０は水素又は低級アルキルである）　、Ｎ　Ｒ２１Ｒ２２（ここに、Ｒ２１及びＲ２２は水素及び低級アルキルから独立に選ばれる）であるか；又は、Ａは（式中、ＢはＮＨ，０１ＣＨ２又はＮＨＣＨ２であり；Ｒ２３は低級アルキル、アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボ冊ルアルキル、（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、アミノアルキル、Ｎ− 保護アミノアルキル、（複素環）アルキル又は置換若しくは非置換の複素環である）であり；ＷはＣ＝Ｏ，ＣＨ２又はＣＨＯＨであり；ＵはＣＨ又はＮＲ２（ここにＲ２は水素又は低級アルキルであるが、但しＷがＣＨＯＨである場合にはＵはＣＨ２である）であり；Ｒ１は低級アルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、ハロペンシル、（１−ナフチル）メチル、（２− ナフチル）メチル、（４−イミダゾリル）メチル、α、α−ジメチルベンジル、１−ベンジルオキシエチル、フェネチル、フェノキシ、チオフェノキシ又はアニリノであるが、但し、Ｒ１がフェノキシ、チオフェノキシ又はアニリノである場合には、ＢがＣＨ２であるか、又はＡが水素であり；Ｒ３は低級アルキル、（チオアルコキシ）アルキル、ベンジル又は複素環置換メチルであり；Ｒ５は水素又は低級アルキルであり；Ｒ６は低級アルキル、シクロアルキルメチル、又はベンジルであり；Ｒ，Ｒ及びＲ９は水素又は低級アルキルであって、同じか又は異り得；ＶｉｉＮＨ，Ｏ，Ｓ、Ｓｏ、Ｓｏ２．　又はＣＨ２であり；−Ｒｌｏは低級アルキル、シクロアルキル（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールアルキル、又はＮ−保護基であるか、或いは■とＲは−緒になってＮ３であり；但し、 ■がＯＮＨである場合に限りＲ１０がＮ−保護基であり得る；式中、Ａｂは水素、低級アルキル、アリールアルキル、ＯＲ又はＳＲ（ここにＲ２ｏｂは水素、低級アルキル又２０ｂ　２０ｂはアミノアルキルである）、ＮＲ２１ｂＲ２２ｂ　（ここにＲ２１ｂ及びＲ２２ｂは独立に水素、低級アルキル、アミノアルキル、シアノアルキル及びヒドロキシアルキルから選ばれる）であるか；（式中、ＢｂはＮＨ，アルキルアミ八ｓ、ｏ、ＣＨ２又はＣＨＯＨであり；Ｒ２３ｂは低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、アミノアルキル、Ｎ−保護アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（複素環）アルキル又は置換若しくは非置換の複素環である）であり；ＷｂはＣ＝ｏ又はＣＨＯＨであり；Ｕ　はＣＨ又はＮＲ（ここに、Ｒ２，は水素又は低級アルｂ　２　２ｂキルであり、但し、ＷｂがＣＨＯＨである場合にはＵｂはＣＨ２である）であり；Ｒｌｂは低級アルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、ハロペンシル、（ｌ−ナフチル）メチル、（２ −ナフチル）メチル、（４−イミダゾリル）メチル、α、α−ジメチルベンジル、　ｌ−ベンジルオキシエチル、フェネチル、フェノキシ、チオフェノキシ又はアニリノであるが、但し、Ｒｌｂがフェノキシ、チオフェノキシ又はアニリノである場合には、Ｂ　がＣＨ２若しくはＣＨＯ）（であるか又はＡ、が水素であり；Ｒ３ｂは低級アルキル、低級アルケニル、ベンジル又は複素環置換メチルであり；Ｒ５ｂは水素又は低級アルキルであり；Ｒ６ｂは低級アルキル、シクロアルキルメチル、又はベンジルであり；Ｒｌｏｂは低級アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル。アルキル、アリール、アリールアルキル又はＮ−保護基であるか、或いはＬｂとＲ１０ｂが一緒になってＮ３であり得るが、但しり、がＮＨである場合にはＲ１０ｂはＮ−保護基であり；Ｒ，３，はｃＨＯＨ又はＣＯであり；Ｒ１４ｂはＣＨ２，ＣＦ２又はＣＦであルカ、但し、Ｒ１３ｂカＣＯである場合にはＲ１４ｂはＣＦ　２であり；ＲはＣＨＣＨＲ（ここに、Ｒ２５，は低級アルキ１５［１２’　２５ｂル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルであるか、或いはＲＩ４ｂとＲ１５は一緒になって −Ｃ：Ｃ−

【であり得るが、但し”　＋４ｂがＣＦ　２である場合にはＲ１５，はＣＨ２であり；ＬｂハＯ，Ｓ、Ｓｏ、Ｓｏ　ＮＲ（、：、：、ニＲ２６，ｌ−！水２’　２６ｂ素又は低級アルキルである）又はＮＲＣ（０）（ここに７ｂ゛）Ｒ２７ｂは水素又は低級アルキルである）である；（式中、Ｂ　はＮＨ，又はＣＨであり；Ｒ２３ｃは低級アルキル、アルコキシ又は置換若しくは非置換の複素環である）であり；Ｗ　はＣ＝Ｏであり；ＵｃはＮＲ２，（ここにＲ２ｃは水素又は低級アルキルである）であり；Ｒｌｃは低級アルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、へロベンジル、（１−ナフチル）メチル、（２ −ナフチル）メチル、（４−イミダゾリル）メチル、α、α−ジメチルベンジル、１−ベンジルオキシエチル又はフェネチルであり；Ｒ３ｃは低級アルキル、ベンジル又は複素環置換メチルであり；Ｒ５ｃは水素又は低級アルキルであり；　′Ｒ６ｃは低級アルキル、シクロアルキルメチル、ベンジル又はＣＨ２Ｒ２４ｃ　（ここにＲ２４，は１，３−ジオキサン−２−イル、１．３−ジオキソラン−２−イル、１．３−ジチオラン−２−イル又は１，３ −ジチアン−１−イルから選ばれる）であり；ＲｊｔｃＨ，ＣＦ　又ｊｉ　ＣＨＲ（、：、ニー　！：、Ｒｓａ、１ｉ１６ｃ　２　２　６３ｃ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリル、アリールアルコキシ又はチオアルキルである）であり；Ｒ１７ｃは水素又は低級アルキルであり；Ｒ１８ｃは低級アルキル又は親油性若しくは芳香族のアミノ酸側鎖であり；Ｄ　は水素、低級アルキル又は−ＣＨｏＲ（ここに’　２　２８ｃＲ２８ｃは水素、低級アルキル又は−ｃＨ２ｏＲ２８ｃ　（ここにＲ２８ｃは水素、低級アルキル又はアリールアルキルである）で式中、Ａｄは水素、低級アルキル、アリールアルキル、−ｏＲ２ｏｄ又は−５Ｒ２ｏｄ　（ここにＲ２ｏｄは水素、低級アルキル又はアミノアルキルである）、−ＮＲＲ（ここに２１ｄ　２２ｄＲ２１ｄ及びＲ２２ｄは独立に水素、低級アルキル、アミノアルキル、シアノアルキル及びヒドロキシアルキルから選ばれる）であるか；又はＡ６は（式中、Ｂ　はＮＨ，アルキルアミ八ｓ、ｏ、ＣＨ２又はＮＨＣＨであり、Ｒ２３ｄは低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、（（ジアルキルアミノ）アルキル）（アルキル）アミノ、（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、アミノアルキル、Ｎ−保護アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（複素環）アルキル又は置換若しくは非置換の複素環である）であり；Ｗｄはｃ＝ｏ又はＣＨＯＨであり；Ｕ　はＣＨ又はＮＲ（ここにＲ２ｄは水素又は低級アルキｄ　２　２ｄルであり、但し、Ｗ　がＣＨＯＨである場合にはＵ、はＣＨ２であり；ＲはＣＨＲ（ここにＲ２４ｄは低級アルキル、シフロアｌｄ　２４ｄルキルアルキル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ヒトナフチル）メチル、（４−イミダゾリル）メチル、α、α−ジメチルベンジル、１−ベンジルオキシエチル又はフェネチルである。又はＲはＣ＝ＣＨＲ（ここに、Ｒ２５ｄはアリールでＩｄ　２５ｄある）であり；Ｒ３ｄは低級アルキル、アルケニル、ベンジル又は複素環置換メチルであり；Ｒ５ｄは水素又は低級アルキルであり；−Ｒ６ｄは低級アルキル、シクロアルキルメチル又はベンジルであり；Ｒ１１ｄは水素又はヒドロキシであり；ｎは０又は１であって；ｎが０の場合はＴｄはアルキリデン又は酸化アルキリデンであり、ｎが１の場合はＺｄは水素又はヒドロキシであってＴｄは低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル又はアジドアルキルであり；Ｒ１２ｄは水素、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル又はジアルキルアミノアルキ式中、Ａ　は水素、低級アルキル、アリールアルキル、−ＯＲ若しくは−ＳＲ（ここにＲ２ｏｅは水素、低級ア２０ｅ　２０ｅルキル又はアミノアルキルである）、−ＮＲ２１ｅＲ２２ｅ　（ここにＲ及びＲ２２ｅは独立に水素、低級アルキル、アミノアル１ｅキル、シアノアルキル及びヒドロキシアルキルから選ばれる）（式中、Ｂ　はＮＨ，アルキルアミ八ｓ、ｏ、ＣＨ２又はＣＨＯＨであって’　Ｒ２３ｅは低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、アミノアルキル、Ｎ−保護アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（複素環）アルキル又は置換若しくは非置換の複素環である）であり；Ｗ　はＣ＝０であり；Ｕ　はＮＲ（ここにＲ２ｅは水素又は低級アルキルである）ｅ　２ｅであり；Ｒ１！は低級アルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、４−メトキシベンジル、　４−ヒドロキシベンジル、ノｘ口ベンジル、（ｌ−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル、（４−イミダゾリル）メチル、α、α−ジメチルベンジル、１−ベンジルオキシエチル、フェネチル、フェノキシ、チオフェノキシ又はアニリノであるが、但し、Ｒ１，がフェノキシ、チオフェノキシ又はアニリノである場合には、Ｂ　はＣＨ２若しくはＣＨＯＨであるか、又はＡ　は水素であり；Ｒ３ｅは低級アルキル、ベンジル又は複素環置換メチルであり；Ｒ５ｅは水素又は低級アルキルであり；Ｒ６ｅは低級アルキル、シクロアルキルメチル、又はベンジルであり；Ｍ　はＯ，ＮＨ又はＳであり；ＲＩＯｅは水素、低級アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アリールアルキル又はＮ−保護基である；式中、Ａｆは水素、低級アルキル、アリールアルキル、−ＯＲ若しくは−ＳＲ（ここにＲ１０１は水素、低級ア１０ｆ　１０ｆルキル又はアミノアルキルである）、−ＮＲＲ（ここＩＩＩ　１２＋にＲ及びＲ１２１は独立に水素、低級アルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、（アミノ）カルボキシアルキル、（（Ｎ−保護）アミノ）カルボキシアルキル、（アルキルアミノ）カルボキシアルキル、（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）カルボキシアルキル、（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキル、（アミノ）アルコキシカルボニルアルキル、（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキシカルボニルアルキル、（アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル、（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル及び（シアル−キルアミノ）アルコキシカルボニルアルキルから選ばれる）であるか；（式中、Ｂ　はＮＨ，アルキルアミ八Ｓ、Ｏ，ＣＨ２又はＣＨＯＨであって’　Ｒ２３ｆは低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、アミノアルキル、Ｎ−保護アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、（アミノ）カルボキシアルキル、（アミノ）カルボキシアルキルアミノ、（（Ｎ−保護）アミノ）カルボキシアルキル、（（Ｎ−保護）アミノ）カルボキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）カルボキシアルキル、（アルキルアミノ）カルボキシアルキルアミノ、（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）カルボキシアルキル、（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）カルボキシアルキルアミン（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキル、（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキルアミノ、（アミノ）アルコキシカルボニルアルキル、（アミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ、（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキシカルボニルアルキル、（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル、（アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ、（（Ｎ −保護）アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル、（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル、（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アミノシクロアルキル、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル（アルキル）アミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキル（アルキル）アミノ、アルコキシアルキル（アルキル）アミノ、（ポリアルコキシ）アルキル（アルキル）アミノ、ジ（アルコキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（（ポリアルコキシ）アルキル）アミノ、ポリアルコキシ、（ポリアルコキシ）アルキル、（複素環）アルキル又は置換若しくは非置換の複素環（その飽和鉤素環は非置換か、又はヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ポリアルコキシ若しくは低級アルキルでモノ置換若しくはジ置換し得、不飽和複素環は非置換か、又はヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ポリアルコキシ又は低級アルキルでモノ置換し得る）である）であり；Ｗｌはｃ＝ｏ又はＣＨＯＨであり；ＵｌはＣＨ２又はＮＲ２であるが、但しｗ、がＣＨＯＨである場合にはＵ　はＣＨ２であり；Ｒ＋　ｔは低級アルキル、シクロアルキルメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、ハロペンシル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル、（４ −イミダゾリル）メチル、α、α−ジメチルベンジル、１−ベンジルオキシエチル、フェネチル、フェノキシ、チオフェノキシ又はアニリノであるが、但し、Ｒ１１がフェノキシ、チオフェノキシ又はアニリノである場合には、Ｂ　はＣＨ２若しくはＣＨＯＨであるか、又はＡ１は水素であり；Ｒ２１は水素又は低級アルキルであり；Ｒ３１は低級アルキル、低級アルケニル、（（アルコキシ）アルコキシ）低級アルキル、（チオアルコキシ）アルキル、ベンジル又は複素環置換メチルであり；Ｒ６１は低級アルキル、シクロアルキルメチル又はベンジルであり；Ｒａｆはビニル、ホルミル、ヒドロキシメチル又は水素であり；Ｒｄｆは水素又は低級アルキルであり；Ｒｂｌ及びＲｅｌは独立にＯＨ及びＮＨ２から選ばれ；Ｒｃｆは水素、低級アルキル、ビニル又はアリールアルキルである；Ｒ，、ＯＲ４゜式中、Ａ　は水素、低級アルキル、アミノアルキル、（アルキル）アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（アルコキシ）アミノアルキル、（アルコキシ）（アルキル）アミノアルキル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル（そのフェニル環は、低級アルコキシ、低級アルキル、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びカルボキサミドから独立に選ばれる１個、　２個又は３個の置換器により置換される）、ナフチルアルキル、（置換ナフチル）アルキル（そのナフチル環は、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びカルボキサミドから独立に選ばれる１個、　２個又は３個の置換器で置換される）、置換若しくは非置換の複素環（その飽和複素環は非置換か、又はヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ポリアルコキシ、低級アルキル、ハロアルキル又はポリハロアルキルによりモノ置換若しくはジ置換し得、不飽和複素環は非置換か、又はヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ポリアルコキシ、低級アルキル、ハロアルキル又はポリハロアルキルによりモノ置換し得る）であるか、又はＡ　は（非置換複素環）アルキル若しくは（置換複素環）アルキル（その非置換若しくは置換複素環は前記定義と同じ）であるか、又はＡ　は−ＯＲ若しくは−ＳＲ（ここにＲ７ｇは水ｇ　７８　７ｇ素、低級アルキル、アミノアルキル、（アルキル）アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（アルコキシ）アミノアルキル、（アルコキシ）（アルキル）アミノアルキル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル（その置換フェニルは前記定義と同じ）、ナフチルアルキル、（置換ナフチル）アルキル（その置換ナフチルは前記定義と同じ）、置換若しくは非置換複素環（前記定義と同じ）、（非置換複素環）アルキル若しくは（置換複素環）アルキル（その非置換若しくは置換複素環は前記定義と同じ）、（非置換複素環）　Ｃ（０）−若しくは（置換複素環）　Ｃ（０）−その非置換若しくは置換複素環は前記定義と同じ）である）であるか、又はＡ　は−ＮＲ８ｇＲ９ｇ（ここにＲ８賢びＲ９、は独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、アミノアルキル、ジアノアルキル及びヒドロキシアルキルから選ばれる）であるか；又はＡ　は（式中、Ｂ　はＮＨ，アルキルアミ八　５ＸＯ１ＣＨ２、ＮＨＣＨ又はＣＨ（ＯＲ５２，）　（ここにＲ５２ｇは水素、低級アルキル又は低級アルキルカルボニルである）であって、Ｒｌｏｇは水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル（前記定義と同じ）、ナフチル、置換ナフチル（前記定義と同じ）、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、フェニルアルコキシ、（置換フェニル）アルコキシ（その置換フェニルは前記定義と同じ）、ナフチルアルコキシ、（置換ナフチル）アルコキシ（その置換ナフチルは前記定義と同じ）、フェニルアルコキシアルキル、（置換フェニル）アルコキシアルキル（その置換）工二ルは前記定義と同じ）、ナフチルアルコキシアルキル、（置換ナフチル）アルコキシアルキル（その置換ナフチルは前記定義と同じ）、チオアルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニルアルキル、低級アルキルスルホニルアルキル、フェニルチオアルキル、（置換フェニル）チオアルキル（その置換フェニルは前記定義と同じ）、ナフチルチオアルキル、（置換ナフチル）チオアルキル（その置換ナフチルは前記定義と同じ）、フェニルスルホニルアルキル、（置換フェニル）スルホニルアルキル（その置換フェニルは前記定義と同じ）、ナフチルスルホニルアルキル、（置換ナフチル）スルホニルアルキル（その置換ナフチルは前記定義と同じ）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、（Ｎ−保護）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（複素環）アルキル、置換若しくは非置換複素環（前記定義と同じ）、アミノシクロアルキル、アミノアルキルアミノ、（ジアルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノ、フェニルアルキルアミノ、（置換フェニル）アルキルアミノ（その置換フェニルは前記定義と同じ）、ナフチルアルキルアミノ、（置換ナフチル）アルキルアミノ（その置換ナフチルは前記定義と−同じ）、（フェニルアルキル）（アルキル）アミノ、（（置換フェニル）アルキル）（アルキル）アミノ（その置換フェニルは前記定義と同じ）、（ナフチルアルキル）（アルキル）アミン、（（置換ナフチル）アルキル）（アルキル）アミノ（その置換ナフチルは前記定義と同じ）、アルコキシアルキル（アルキル）アミノ、（ポリアルコキシ）アルキル（アルキル）アミノ、ジ（アルコキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（（ポリアルコキシ）アルキル）アミノ、（（複素環）アルキル）（アルキル）アミノ、（（複素環）アルキル）アミノ、（複素環）（アルキル）アミノ、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノ、（ジアルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノ、（（アルコキシ）（アルキル）アミノアルキル）（アルキル）アミノ、（（アルコキシ）アミノアルキル）（アルキル）アミノ、ポリアルコキシ又は（ポリアルコキシ）アルキルである）である）であるか、又はＡ。はＲ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ−若しくはＲ４，ｇＣＨ（ＯＨ）１ｇ２ＣＨ（ＯＨ）　−（ここにＲ４１ｇは低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル（前記定義と同じ）、ナフチル、置換ナフチル（前記定義と同じ）、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル（その置換フェニルは前記定義と同じ）、ナフチルアルキル、（置換ナフチル）アルキル（その置換ナフチルは前記定義と同じ）、フェニルアルコキシアルキル、（置換フェニル）アルコキシアルキル（その置換フェニルは前記定義と同じ）、ナフチルアルコキシアルキル、（置換ナフチル）アルコキシアルキル（その置換ナフチルは前記定義と同じ）、チオアルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニルアルキル、低級アルキルスルホニルアルキル、フィニルチオアルキル、（置換フェニル）チオアルキル（その置換フェニルは前記定義と同じ）、ナフチルチオアルキル、（置換ナフチル）チオアルキル（その置換ナフチルは前記定義と同じ）、フェニルスルホニルアルキル、（置換フェニル）スルホニルアルキル（その置換フェニルは前記定義と同じ）、ナフチルスルホニルアルキル、（置換ナフチル）スルホニルアルキル（その置換ナフチルは前記定義と同じ）、アミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、（Ｎ−保護）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環アルキル、置換若しくけ非置換複素環（前記定義と同じ）、アミノシクロアルキル又は（ポリアルコキシ）アルキルである）であり；Ｗ　はＣ＝Ｏ，ＣＨＯＨ又はＮＲ（ここにＲ２，は水素又はｇ　、２ｇ低級アルキルである）であり；Ｕ　はＣ＝０．　Ｃ）！　又はＮＲにこにＲ２、は水素又は低ｇ　２　２ｇ級アルキルであって、但し、Ｗ　がＣＨＯＨである場合にはＵ　はＣＨであり、Ｗ　がＮ　Ｒ２ｇである場合Ｕｇはｃ＝ｏ又ｇ　２　ｇはＣＨ２であり：Ｖ　はｃＨ，Ｃ（ＯＨ）又はＣ（ハロゲン）テあッテ、但し、ｇＵ　がＮＲ２−ある場合Ｖ、はＣＨであり；Ｒｌｇは低級アルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、α、α−ジメチルベンジル、４−メトキシベンジル、ハロペンシル、　４−ヒドロキシベンジル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル、（非置換複素環）メチル、（置換複素環）メチル（その非置換若しくは置換複素環は前記定義と同じ）、フェネチル、１−ベンジルオキシエチル、フェノキシ、チオフェノキシ又はアニリノであって、但し、Ｒｌｇがフェノキシ、チオフェノキシ又はアニリノである場合はＢ　はＣＨ２若しくはＣＨＯＨであり、又はＡ　は水素であり：２３ｇは低級アルキル、低級アルケニル、（（アルコキシ）アルコキシ）アルキル、カルボキシアルキル、（チオアルコキシ）アルキル、アジドアルキル、アミノアルキル、（アルキル）アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（アルコキシ）（アルキル）アミノアルキル、（アルコキシ）アミノアルキル、ベンジル又は複素環置換メチルてあり；Ｒ４ｇは低級アルキル、シクロアルキルメチル又はベンジルであり；ＲはＯＨ又はＮＨ２であり；ｇＺは（式中、Ｍ　は０、Ｓ又はＮＨであり、Ｔ　はｃ＝ｏ、ｃ＝ｓ。ｇｇ・Ｓ、Ｓ　（０）　、Ｓ　（０）　又はＣＨ２であり、Ｅｇは０．Ｓ。ＮＲ（ここにＲ６，は水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキｇル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ又はアルキルアミノである）であるか、又はＥ　はＣＲＲ（ここにＲ６、は前記ｇ　６ｇ４２ｇ定”義と同じであって、Ｒ４２□は水素又は低級アルキルである）であるか、又はＥ　はＣ＝ＣＲＲ（ここにＲ４３ｇ及び、　４３ｇ　４４゜Ｒ４４ｇは独立に水素及び低級アルキルから選ばれる）であり、Ｇ　は存在しないか、又はＣＨ若しくはＮＲ（ここｇ　２　１１ｇにＲ１１，は水素又は低級アルキルである）であって但し、Ｇ８がＮＲである場合には２６ｇは低級アルキル又はヒドロキシ１ｇアルキルであり、Ｑ　はＣＲＧＲ（ここにＲ４５ｇ及びｇ　４５ｇ　４６ｇＲ４６ｇは独立に水素及び低級アルキルから選ばれる）であるか、又はＱ　はＣ＝ＣＲＲ（ここにＲ４７ｇ及びＲ４８ｇは独ｇ　４７ｇ　４８ｇ立に水素及び低級アルキルから選ばれる）であって、Ｒ４９ｇは−ＣＨ２０Ｈ，カルボキシ、アルコキシカルボニル又は−ＣＯＮＲＲ（ここにＲ５０ｇは水素又は低級アルキル５０ｇ　５１ｇであり、Ｒ５１ｇは水素、低級アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はアルコキシアルキルである）である）である；式中、Ａｈは水素、低級アルキル、アリールアルキル、−ＯＲ若しくは−ＳＲ（ここにＲ２ｏｈは水素、低級ア２０ｈ　２０ｈルキル又はアミノアルキルである）、−ＮＲＲ（ここ２１ｈ　２２ｈにＲ及びＲ２２ｈは独立に水素、低級アルキル、アミノアル１ｈキル、シアノアルキル及びヒドロキシアルキルから選ばれる）であるか；又はＡｈは（式中、ＢｈはＮＨ，アルキルアミ八ｓ、ｏ、ＣＨ２、ＮＨＣＨ又はＣＨＯＨであって；Ｒ２３ｈは低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、（（ジアルキルアミノ）アルキル）（アルキル）アミノ、（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、アミノアルキル、Ｎ−保護アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（複素環）アルキル、又は置換若しくは非置換複素環である）であり；Ｗｈはｃ＝ｏ又はＣＨＯＨであり：Ｕ　はＣＨ又はＮ　Ｒ２ｈ　（ここにＲ２ｈは水素又は低級アルキルである）であるが、但し、ＷｈがＣＨＯＨである場合にはＵ　はＣＨ２であり；ｈＲｌｈは低級アルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、ハロペンシル、（１−ナフチル）メチル、（２ −ナフチル）メチル、（４−イミダゾリル）メチル、α、α−ジメチルベンジル、１−ベンジルオキシエチル、フェネチル、フェノキシ、チオフェノキシ又はアニリノであるが、但し、Ｒｌｂがフェノキシ、チオフェノキシ又はアニリノである場合には、Ｂ　はＣＨ２若しくはＣＨＯＨであるか又はＡｈは水素であり；Ｒ３ｈは低級アルキル、低級アルケニル、（（アルコキシ）アルコキシ）アルキル、カルボキシアルキル、（チオアルコキシ）アルキル、ベンジル又は複素環置換メチルであり；Ｒ５ｈは水素又は低級アルキルであり；Ｒ６ｈは低級アルキル、シクロアルキルメチル又はベンジルである；（Ｉ）　Ｒ、Ｃ（０）　−（ＣＨ）　、　−（ここに５１　２　Ｗｌ）ｗ′は０〜４であって１ｉｉ）チオアルコキシ、ｉｔ）アミノ又は −ｖ）置換アミノである）；（ｎ）　アルキルスルホニル、（アリール）スルホニル若しくは（複素環）スルホニル；（ｍ）　アリール、アリールアルキル、複素環若しくは（複素環）アルキル、又は（ＩＶ）　Ｒ、−若しくはＲ２Ｏ，ＮＨＣ（０）−（ここに９Ｇ＋（ＩＩ）　ハロアルキル、（ＩＩ［）　低級アルケニル、（ＩＶ）　シクロアルキルアルキル、（Ｖ）　シクロアルケニルアルキル、（Ｖｌ）　アルコキシアルキル、（■）　チオアルコキシアルキル、（■）　（アルコキシアルコキシ）アルキル、（ＩＸ）　ヒドロキシアルキル、（Ｘ）　−（ＣＨ２）ｅｅＮＨＲ１２，（ここに１）　ｅｅは１〜３であってｉｉ）低級アルキル又は１ｉｉ）　Ｎ−保護基である）、（ＸＩ）アリールアルキル又は（Ｘｎ）（複素環）アルキルであり：ＴはＮＭ、ｊ→ （Ｉ）　低級アルキル、（ｎ）　シクロアルキルアルキル、（ＩＩＩ）　シクロアルケニルアルキル又は（ＩＶ）　アリールアルキルである）であり；Ｄ、は（Ｉ）（式中’　Ｒ７３ｉ　は低級アルキルである）；（ＩＩ）ｃ）フル本ルアミノー′ｒ一本ス）で本釣：１ノ　Ｍｉｉｉｉｉ）　ＮＨであり；１ｉｉ）　ＣＨＲ（ここにＲ７３１は低級アルキルである）、ｂ）低級アルキル、Ｃ）ヒドロキシアルキル、１）アミノ又はりノ　Ｕｉ）′ ｉ）存在しないか又は１ｉ）ＣＨ２若しくはｉ閉ＮＲ（ここにＲ１９□は水素又は低級アルキルであ９ｉる）であるが、但しＧ、がＮ　Ｒ，９，である場合には、Ｒ１８ｉ　は低級アルキル又はヒドロキシアルキルである）　；（ｍ）１）ｖ′は０又は１であって、１ｖ）ＳＯ２である）；又は（ＩＶ）　置換メチレン基である；及び（■）　０又は（ＩＩＩ）　ＣＨであり；Ｒ・・はｊ（Ｉ）　存在しないか又は（ｎ）　水素、（ＩＩＩ）　Ｎ−保護基、（ＩＶ）　アリール、（Ｖ）　複素環若しくはｉ）低級アルキル、ｉｉ）アミノ、１ｉｉ）　アルキルアミノ、ｉｖ）　ジアルキルアミノ、Ｖ）　（アルコキシアルキル）（アルキル）アミン、マｉ）（アルコキシアルコキシアルキル）（アルキル）アミ八マ１ｉｉ）アリールアルキル、ｉｘ）アミノアルキル、ｘ）　（Ｎ−保護）アミノアルキル、ｘｉ）アルコキシ、ｘｉｉ）置換基がアルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキルアミノ、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ及びジアルキルアミノから選ばれる、置換低級アルキル、ｘｉｉｉ）（式中、ｍ′″　は１〜５であって、Ｒｌｊは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ポリアルコキシ、アミノ、（Ｎ−保護）アミノ、アルキルアミノ、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ又はジアルキルアミノで４る）；又はｘｉｉ）（式中、Ｒ８，は０．Ｓ、ＳＯ２，Ｏ＝Ｃ又はＲ，、Ｎ　（ここｉ、：Ｒ９ｊは水素、低級アルキル又はＮ−保護基である）である）であ１）Ｃ＝Ｏ又はｉｉ）　ＣＨである。但し、ＲｌｊがＮ−保護基である場合、Ｘ、はＮである。〕　；】（■）　Ｒ５４ｊ　５（Ｑ）２−（ここにＲ５４ｉ　は１）アミノ、２）アルキルアミノ、３）ジアルキルアミノ、４）低級アルキル、５）ハロアルキル、８）複素環である）、又は（■）　（Ｒ５５，）　２Ｐ　（０）　−（ここに、Ｒ５５Ｊ　は１）アルコキシ、２）アルキルアミノ又は３）ジアルキルアミノである）であり；Ａ、及びり、は独立に（Ｉ）　存在しないか、又は（ｎ）　ｃ＝ｏ、（ｍ　）　Ｓ　Ｏ２及び（ＴＶ）　ＣＨ２から選ばれ；（ｍ）　ＣＨ２であり；Ｙ、は（Ｉ）　Ｎ又は（■）　ＣＨであり：（ｎ）　低級アルキル、（ｍ）　シクロアルキルアルキル、（ｒＶ）　−ＣＨ’−Ｒ−（ＣＨ）　、、、−Ｒ（式中、２１０ｊ２ｑ山１）　Ｑ”’　は０．１又は２であり、２）　Ｒ，ｏ、は存在しないか、又はｑ ″′　が１若しくは２である場合に限りＲｌｏｊはＯ，ＮＨ又はＳであり；ｉｉ）複素環である）であり：Ｚ、は」（Ｉ）　水素又は（ｎ）　−Ｒ、Ｃ（０）　Ｒ、、−Ｒ２８，Ｓ　（０）　２Ｒ２９ｊ２Ｂ＋　２９＋若しくは−ＲＣ（Ｓ）Ｒ，（式中、２８ｊ２Ｌ＋］）　Ｒ２１１ｊはｉ）　ＮＨ。自）　Ｎ　（Ｒ２００ρ−（ここにＲ２００ｊは低級アルキル又はベンジルである）又はｉｉ）ベンジルオキシ、１ｉｉ）アルキルアミノｉｖ）　ジアルキルアミノ、マ）アリール又はｖｉ）複素環である）であり；（ＩＩ）　低級アルキル、（ｍ）　低級アルケニル、（ＩＶ）　シクロアルキルアルキル、（Ｖ）　シクロアルケニルアルキル、（Ｖｌ）　アルコキシアルキル、（■）　チオアルコキシアルキル、（■）　（アルコキシアルコキシ）アルキル、Ｃ）ヒドロキシアルキル、ｇ）アルキルアミノである）であり；４）Ｇ、は ■）存在しないか、又は１ｉ）ＣＨ２又は１ｉｉ）　ＮＲ、（ここにＲ１９ｊは水素又は低級アルキルであ１９＋る）であるが、但しＧ、がＮ　Ｒｉ　９　ｊである場合には、Ｒ１８ｊは低級アルキル又はヒドロキシアルキルである）（ＩＩ［）１）■＋＋＋　はＯ又は１であって、２’ｌ　Ｒ２，ｊは１）ＮＨ。：ｉン　０１ｉｔ）ＳＯ２である）：又は（ＩＶ）　Ｉｔ換メチレン基である。の化合物、又はその薬学上受は入れられる塩、エルテル若しくはプロドラッグから成るグループから選ばれる。本明細書で使用する用語「低級アルキル」とは、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、２−メチルヘキシル、ｎ− ペンチル、２−メチルブチル、２．２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２．２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル等を含めるが、それに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「低級アルケニル」とは、少くとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を意味する。本明細書で使用する用語「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子を有する脂肪族の環を意味する。本明細書で使用する用語「シクロアルキルアルキル」とは、低級アルキル基に付属するシクロアルキル基を意味し、シクロヘキシルメチル及びシクロペンチルメチルを含めるが、それに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「シクロアルケニル」とは、３〜７個の炭素原子を有し、かつ少くとも１個の炭素−炭素二重結合をも有する脂肪族環を意味し、シクロへキセニル等を含めるがそれに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「シクロアルケニルアルキル」とは、低級アルキル基に付属するシクロアルケニル基を意味し、シクロへキセニルメチル、シクロペンテニルエチル等を含めるが、それに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「アリールアルキル」とは、低級アルキル基に付属する、本明細書の定義のアリール基を意味し１、ベンジル、１−及び２−ナフチルメチル、ハロペンシル並びにアルコキシベンジルを含めるが、それに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「フェニルアルキル」とは、低級アルキル基に付属するフェニル基を意味し、ベンジル、フェネチル等を含めるが、それに限定されるものではない。本明細書に使用する用語「（置換フェニル）アルキルｊとは、低級アルキル基に付属し、そのフェニル環が低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、カルボアルコキシ及びカルボキサミドから成るグループから選ばれる１個、　２個又は３個の置換基により置換された置換フェニル基を意味し、ハロペンシル、アルコキシベンジル等を含めるが、それに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「ナフチルアルキル」とは、低級アルキル基に付属するナフチル基を意味し、ｌ−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等を含めるが、それに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「（置換ナフチル）アルキル」とは、低級アルキル基に付属し、そのナフチル基が低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、カルボキシアルコキシ及びカルボキサミドから成るグループから選ばれる１個、　２個又は３個の置換基により置換された置換ナフチル基を意味し、ハロナフチルメチル、アルコキシナフチルメチル等を含めるが、それに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「（複素環）アルキル」とは、低級アルキル基に付属し、後に定義する非置換又は置換複素環を意味し、イミダゾリルメチル、チアジンルメチル等を含めるが、それに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「ヒドロキシアルキル」とは、低級アルキル基に付属する一〇Ｈを意味する。本明細書で使用する用語「アルコキシアルキル」とは、低級アルキル基に付属するアルコキシ基を意味する。本明細書で使用する用語「アリールアルコキシアルキル」とは、低級アルキル基に付属するアリールアルコキシ基を意味する。本明細書で使用する用語「フェニルアルコキシアルキル」とは、低級アルキル基に付属するフェニルアルコキシ基を意味し、フェニルメトキシメチル等を含めるが、それに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「（置換フェニル）アルコキシアルキル」とは、低級アルキル基に付属する（置換フェニル）アルコキシ基を意味し、４−クロロフェニルメトキシメチルを含めるが、それに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「ナフチルアルコキシアルキル」とは、低級アルキル基に付属するナフチルアルコキシ基を意味し、１−ナフチルメトキシメチル等を含めるが、それに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「（置換ナフチル）アルコキシアルキル」とは、低級アルキル基に付属する（置換ナフチル）アルコキシ基を意味し、ハロナフチルメトキシメチル等を含めるが、それに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「チオアルコキシアルキル」とは、低級アルキル基に付属するチオアルコキシ基を意味する。 −本明細書で使用する用語「（（アルコキシ）アルコキシ）アルキル」とは、低級アルキル基に付属するアルコキシ基に付属する、アルコキシ基を意味し、メトキシメトキシメチル等を含めるが、それに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「ポリアルコキシアルキル」とは、低級アルキル基に付属するポリアルコキシ基を意味し、メトキシエトキシメトキシメチル等を含めるが、それに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「アミノアルキル」とは、低級アルキル基に付属する一ＮＨ２を意味する。本明細書で使用する用語「アルキルアミノアルキル」とは、低級アルキル基に付属し、Ｒ２Ｏが低級アルキル基である一ＮＨＲ７ｏを意味する。本明細書で使用する用語「ジアルキルアミノアルキル」とは、低級アルキル基に付属するジアルキルアミノを意味する。本明細書で使用する用語「アミノシクロアルキル」とは、シクロアルキル基に付属する一Ｎ　Ｈ２を意味する。本明細書で使用する用語「Ｎ−保護アミノアルキル」とは、低級アルキル基に付属し、ＲがＮ−保護基である一ＮＨＲ７１を意味する。本明細書で使用する用語ｒ（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル」とは、低級アルキル基に付属し、Ｒ７＋が前記定義と同じでＲが低級アルキル基であるＮＲ７１Ｒ７２を意味する。本明細書で使用する用語「アルコキシカルボニルアルキル」とは、Ｒがアルコキシ基であって、Ｒ７４が低級アルキル基であるＲ　７３ＣＯＲ７４−を意味する。本明細書で使用する用語「カルボキシアルキル」とは、低級アルキル基に付属するカルボン酸基（−ＣＯＯＨ）を意味する。本明細書で使用する用語「シアノアルキル」とは、低級アルキル基に付属する一〇Ｎを意味する。本明細書で使用する用語「アジドアルキル」とは、低級アルキルに付属する一Ｎ３を意味する。本明細書で使用する用語「（アルコキシ）アミノアルキル」とは、一方で低級アルキル基に付属するアミノ基に付属するアルコキシ基を意味する。本明細書で使用する用語「（アルコキシ）（アルキル）アミノアルキル」とは、低級アルキル基に付属し、Ｒ７５がアルコキシ基であって、Ｒが低級アルキル基である、−ＮＲ７５Ｒ７６基を意味する。本明細書で使用する用語「低級アルキルスルフィニルアルキル」とは、低級アルキル基に付属し、Ｒ７７が低級アルキル基である、Ｒ７□５（０）−基を意味する。本明細書で使用する用語「低級アルキルスルホニルアルキル」とは、低級アルキル基に付属し、Ｒ７８が低級アルキル基である、Ｒ５（Ｏ）２−基を意味する。本明細書で使用する用語「フェニルチオアルキル」とは、低級アルキル基に付属し、Ｒ７９がフェニル基であるＲ　７９　Ｓ−基を意味する。本明細書で使用する用語「（置換フェニル）チオアルキルｊとは、低級アルキル基に付属し、Ｒ２Ｏが置換フェニル基である、Ｒ８０Ｓ−基を意味する。本明細書で使用する用語「ナフチルチオアルキル」とは、低級アルキル基に付属し、Ｒ８１がナフチル基である、Ｒ８１ｓ−基を意味する。本明細書で使用する用語「（置換ナフチル）チオアルキル」とは、低級アルキル基に付属し、Ｒ８２が置換ナフチル基である、Ｒ８２Ｓ−基を意味する。本明細書で使用する用語「フェニルスルホニルアルキル」とは、低級アルキルに付属し、Ｒ８３がフェニル基である、Ｒ８３（０）２−基を意味する。本明細書で使用する用語「（置換フェニル）スルホニルアルキル」とは、低級アルキルに付属し、Ｒ８４が置換フェニル基である、Ｒ８４Ｓ　（０）２−基を意味する。本明細書で使用する用語「ナフチルスルホニルアルキル」とは、低級アルキルに付属し、Ｒ８５がナフチル基である、Ｒ５（０）２−基を意味する。本明細書で使用する用語「（置換ナフチル）スルホニルアルキルＪとは、低級アルキル基に付属し、Ｒ８６が置換ナフチル基であるＴＲ５（０）２−基を意味する。本明細書で使用する用語「カルボキシアルコキシアルキル」とは、低級アルキル基に付属するアルコキシ基に付属するカルボン酸基（−ＣＯＯＨ）を意味する。本明細書で使用する用語「アルコキシカルボニアルコキシアルキル」とは、低級アルキル基に付属するアルコキシ基に付属するアルコキシカルボニル基（Ｒ８７がアルコキシ基であるＲ、Ｃｏ−）を意味する。一本明細書で使用する用語「（アミノ）カルボキシアルキル」とは、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）及びアミノ基（−ＮＨ２）が付属する低級アルキル基を意味する。本明細書で使用する用語「（（Ｎ−保護）アミノ）カルボキシアルキル」とは、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）及びＲ８８がＮ−保護基である一ＮＨＲ８８が付属する低級アルキル基を意味する。本明細書で使用する用語「（アルキルアミノ）カルボキシアルキル」とは、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）及びアルキルアミノ基が付属する低級アルキル基を意味する。本明細書で使用する用語「（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）カルボキシアルキル」とは、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）及びＲ８９が前記Ｒ８ｇの定義と同じであり、Ｒ２Ｏが低級アルキル基である、−ＮＲ８９Ｒ９ｏが付属する、低級アルキル基を意味する。本明細書で使用する用語「（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキル」とは、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）並びにＲ９１及びＲ９２が低級アルキルから独立に選ばれるーＮＲ９１Ｒ９２が付属する低級アルキル基を意味する。本明細書で使用する用語「（アミノ）アルコキシカルボニルアルキル」とは、前記定義と同様のアルコキシカルボニル基及びアミノ基（ＮＨ２）が付属する低級アルキル基を意味する。本明細書で使用する用語「（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキシカルボニルアルキル」とは、前記定義のアルコキシカルボニル基及びＲ９３が前記定義と同じである一ＮＨＲ９３が付属する、低級アルキル基を意味する。本明細書で使用する用語「（アルキルアミノ）アルコキシカルボニルキル」とは、前記定義のアルコキシカルボニル基及び前記定義のアルキルアミノ基が付属する低級アルキル基を意味する。本明細書で使用する用語「（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）アルコキシカルボニルキル」とは、前記定義のアルコキシカルボニル基及びＲ９４がＮ−保護基であり、Ｒ９５が低級アルキル基である、−ＮＲ９４Ｒ９５が付属する低級アルキル基を意味する。本明細書で使用する用語「（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル」とは、前記定義のアルコキシカルボニル基並びにＲ９６及びＲ９７が独立に低級アルキルから選ばれる一ＮＲ９６Ｒ９７が付属する低級アルキル基を意味する。本明細書で使用する用語「カルボキシアルキルアミノ」とは、Ｒ９８がカルボキシアルキル基である一Ｎ　ＨＲ９８を意味する。本明細書で使用する用語「アルコキシカルボニルアルキル基」とは、Ｒ９９がアルコキシカルボニルアルキル基である−　Ｎ　ＨＲ９９を意味する。本明細書で使用する用語「（アミン）カルボキシアルキルアミノ、ｊとは、Ｒｌｏｏが（アミン）カルボキシアルキル基であるＮ　ＨＲＩｏ　ｏを意味する。本明細書で使用する用語「（（Ｎ−保護）アミノ）カルボキシアルキルアミノ」とは、Ｒｌｏｌが（（Ｎ−保護）アミノ）カルボキシアルキル基である一Ｎ　ＨＲ１ｏ　＋を意味する。本明細書で使用する用語「（アルキルアミノ）カルボキシアルキルアミノ」とは、Ｒ２Ｏ３が（アルキルアミノ）カルボキシアルキル基であるーＮ　ＨＲ１０２を意味する。本明細書で使用する用語「（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）カルボキシアルキルアミノ」とは、Ｒ２Ｏ３が（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）カルボキシアルキル基である一ＮＨＲ１ｏ３を意味する。本明細書で使用する用語「（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキルアミン」とは、Ｒ１０４が（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキル基である一Ｎ　ＨＲ１０４を意味する。本明細書で使用する用語「（アミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ」とは、Ｒ２Ｏ３が（アミノ）アルコキシカルボニルアルキル基である一Ｎ　ＨＲＩ　０５を意味する。本明細書で使用する用語「（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ」とは、ＲＩｏ６が（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキシカルボニルアルキル基である一Ｎ　ＨＲ＋　ａ　６を意味する。本明細書で使用する用語「（アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ」とは、Ｒｌｏｌが（アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル基である一Ｎ　ＨＲ、ｏ７を意味する。本明細書で使用する用語「（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ」とは、ＲＩ［ｊ８が（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）アルコキシ力ルポニアルキル基であるーＮ　ＨＲ］　Ｏｓを意味する。本明細書で使用する用語「（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ」とは、Ｒ２Ｏ３が（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル基である一Ｎ　ＨＲ＋　０９を意、味する。本明細書で使用する用語で「アルキリデン」とは、炭素−炭素二重結合を介して結合している直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、メチリデン、エチリデン、１−プロピリデン、１−ブチリデン、１−ペンチリデン、２−プロピリデン、２ −ブチリデン、２−ペンチリデン、３−ペンチリデン、３−ヘキシリデン、３− へブチリデン及び４−へブチリデンを含むが、これに限定するものではない。本明細書で使用する用語「アルキリデンオキシド」とは、アルキリデン基から誘導されるエポキシド体を意味する。本明細書で使用する用語「アミノ」とは、−ＮＨ２置換基を意味する。本明細書で使用する用語「アルキルアミノ」とは、−ＮＨＲＣＲは低級アルキル基〕を意味する。１１０　１．１０本明細書で使用する用語「ジアルキルアミノ」とは、−ＮＲＲＣＲ及びＲ１１２は個別に低級アルキル基＋１１　＋１２　ＩＩＩから選択される〕を意味する。本明細書で使用する用語「アリールアルキルアミノ」とは、Ｒがアリールアルキル残基であるＲ１１３ＮＨ−を意味する。本明細書で使用する用語「アリールアルキル（アルキル）アミノ」とは、Ｒ１１４Ｒ１１５Ｎ−〔Ｒ１１４はアリールアルキル残基、Ｒ１１５は低級アルキル残基〕を意味する。本明細書で使用する用語「フェニルアルキルアミノ」とは、アミノ基に付属するフェニルアルキル基を意味し、ベンジルアミノ等を含むが、これに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「（置換フェニル）アルキルアミノ」とは、アミノ基に付属する（置換フェニル）アルキル基を意味し、４−クロロベンジルアミノ等を含むが、これに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「ナフチルアルキルアミノ」とは、アミノ基に付属するナフチルアルキル基を意味し、１−ナフチルメチルアミノ等を含むが、これに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「（置換ナフチル）アルキルアミノ」とは、アミン基に付属する（置換ナフチル）アルキル基を意味する。本明細書で使用する用語「（フェニルアルキル）（アルキル）アミノ」とは、Ｒがフェニルアルキル残基であり、Ｒ１１７が低級アルキル残基であるＲ１１６Ｒ１１□Ｎ−を意味する。本明細書で使用する用語「（（置換フェニル）アルキル）（アルキル）アミノ」とは、Ｒ１１８が（置換フェニル）アルキル基であり、Ｒ１１９が低級アルキル基である、Ｒ１１８Ｒ１１９Ｎ−を意味する。本明細書で使用する用語「（ナフチルアルキル）（アルキル）アミノ」とは、Ｒ１２ｏがナフチルアルキル基であり、Ｒ１２１が低級アルキル基である、Ｒ１２ｏＲ１２１Ｎ−を意味する。本明細書で使用する用語「（（置換ナフチル）アルキル）（アルキル）アミノ」とは、Ｒ１２２が（１１換ナフチル）アルキル基であり、Ｒ１２３が低級アルキル基である、Ｒ１２２Ｒ１２３Ｎ−を意味する。本明細書で使用する用語「アミノアルキルアミノ」とは、Ｒがアミノアルキル残基であるＲ　１２４　Ｎ　Ｈ−を意味する。本明細書で使用する用語「ジアルキルアミノ（アルキル）アミノ」とは、Ｒ１２５が低級アルキル残基に付属するジアルキルアミノ残基であって、Ｒ１２６が低級アルキル残基である、Ｒ１２５Ｒ１２６Ｎ−を意味する。本明細書で使用する用語「（（ジアルキルアミノ）アルキル）（アルキル）アミノ」とは”　＋２７が低級アルキル残基に付属するジアルキルアミノ残基であって”　＋２８が低級アルキル残基である、　”＋２７　Ｒ１２８を意味する。本明細書で使用する用語「（ヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ」とは、 −ＮＲＲ［Ｒはヒドロキシアルキル基、Ｒ１３０は低級アルキル基〕を意味する。本明細書で使用する用語「（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ」とは、別の低級アルキル基に付属したアミノ基に付属した一〇Ｈ基でジ置換された低級アルキル基を意味する。本明細書で使用する用語「ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ」とは、ＲＲＮ−［Ｒ１３，及びＲ１３２はヒドロキシアル＋３１　１３２キル残基〕を意味する。本明細書で使用する用語「アルコキシアルキル（アルキル）アミノ」とは、Ｒ１３３Ｒ１３４Ｎ−〔Ｒ１３３は低級アルキル基、Ｒ１３４はアルコキシアルキル基を意味する。本明細書で使用する用語「ジ（アルコキシアルキル）アミノ」とは、Ｒ１３５Ｒ１３６Ｎ−〔Ｒ１３５及びＲ１３６は低級アルキル残基に付属したアルコキシ残基〕を意味する。本明細書で使用する用語「ジ（ポリアルコキシアルキル）アミノ」とは、Ｒ１３ □Ｒ１３８Ｎ−〔Ｒ１３７及びＲ１３８は低級アルキール残基に付属したポリアルコキシ残基〕を意味する。本明細書で使用する用語「（（ポリアルコキシ）アルキル）（アルキル）アミノ」とは、Ｒ１３９Ｒ１４（Ｉ　Ｎ−〔Ｒ１３９は低級アルキル基に付属したポリアルコキシ残基でＲＩ４ｏは低級アルキル残基〕を意味する。本明細書で使用する用語「（（複素環）アルキル）（アルキル）アミノＪとは、 −ＮＲＲ［Ｒは複素環アルキル基、Ｒ１４２は低級アルキル基〕を意味する。本明細書で使用する用語「（複素環アルキル）アミノ」とは、−ＮＨＲ［Ｒは複素環アルキル基〕を意味する。＋４３　１４３本明細書で使用する用語「（複素環）（アルキル）アミノ」とは、−ＮＲＲ（Ｒは置換又は非置換の複素環基、＋４４　１４５　１４４Ｒ１４５は低級アルキル基〕を意味する。本明細書で使用する用語「（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノ」とは、−ＮＲＲ（Ｒはアルキル１４６　＋４７　１４６アミノアルキル基、Ｒ１４７は低級アルキル基〕を意味する。本明細書で使用する用語「（ジアルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノ」とは、”−ＮＲ１４８Ｒ１４９〔Ｒ１４８はジアルキルアミノアルキル基、Ｒ１４９は低級アルキル基〕を意味する。本明細書で使用する用語「（（アルコキシ）（アルキル）（アミノアルキル）（アルキル）アミノ」とは、−ＮＲＲ（Ｒは低級アルキル基に付属した＋５０　１５１　１５０ −ＮＲＲ（Ｒはアルコキシ基、Ｒ１５３は低級アルキル基）、Ｒ１５１は低級アルキル基〕を意味する。本明細書で使用する用語「（（アルコキシ）アミノアルキル）（アルキル）アミノ」とは、−ＮＲＲ，［Ｒは低級アルキル基に付属したーＮＨＲ１５６（Ｒ１５６はアルコキシ基）、Ｒ１５５は低級アルキル基〕を意味する。本明細書で使用する用語「（アルコキシアルコキシアルキル）（アルキル）アミノ」とは”　３０５がアルコキシアルコキシアルキル基であり、Ｒ２Ｏ３が低級アルキル基であるーＮＲ３ｏ５Ｒ３ｏ６を意味する。本明細書で使用する用語「ジ（アルコキシアルコキシアルキル）アミノ」とは、Ｒ及びＲ２Ｏ３がアルコキシアルコキシアルキル基であるーＮＲ３０７Ｒ３０ｇを意味する。本明細書で使用する用語「アルキルスルホニルアミノ」とは、Ｒ３０９がアルキルスルホニル基であるＲ　３０９　Ｎ　Ｈ−を意味する。本明細書で使用する用語「アリールスルホニルアミノ」とは、Ｒ３１ｏがアリールスルホニル基であるＲ　ａｔ　ｏ　Ｎ　Ｈ−を意味する。本明細書で使用する用語「アルキルアミノカルボニルアミノ」とは、Ｒ３１１がフルキルアミノ基であルＲ３１Ｉ　Ｃ（０）　Ｎ　Ｈ−を意味する。本明細書で使用する用語「アルキルアミノカルボニルオキシ」とは、Ｒ３Ｉ２がアルキルアミノ基であるＲ３１２Ｃ（０）ｏ−を意味する。本明細書で使用する用語「アルコキシカルボニルオキシ」とは、Ｒ３１３がアルコキシ基であるＲ３１３Ｃ（０）０−を意味する。本明細書で使用する用語「低級アルキルカルボニル」とは、Ｒ１５７が低級アルキル基であるＲ、、Ｃ（０）−を意味し、アセチル、プロピオニル等を含むが、これに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「アルコキシ」及び「チオアルコキシ」とはそれぞれＲＯ−及びＲ１５８Ｓ−（ここに、Ｒ１５８は低級アルキル基である）を意味する。本明細書で使用する用語「アルコキシアルコキシＪとは、アルコキシ基に付属するアルコキシ基を意味し、メトキシメトキシ等を含むが、これに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「アリールオキシアルキル」とは、低級アルキル基に付属するアルケルオキシ（Ｒ２Ｏ３がアリール基であるＲ３Ｏ３０−）を意味する。本明細書で使用する用語「チオアリールオキシアルキル」とは、低級アルキル基に付属するチオアリールオキシ基（Ｒ３０４がアリール基であるＲ３ｏ４Ｓ−）を意味する。本明細書で使用する用語「アリールアルコキシ」及び「アリールチオアルコキシ」とは、アルコキシ基又はチオアルコキシ基にそれぞれ付属するアリール基を意味し、フェノキシメチル、チオフェノキシメチル等を含むが、これに限定されるものではない。本明細書で使用する「アリールアルコキシアルキル」及び「アリールチオアルコキシアルキル」とは、低級アルキル基に付属するアリールアルコキシ基又はアリールチオアルコキシ基をそれぞれ意味する。本明細書で使用する用語「アルケニルオキシ」とは、Ｒ１５９が少くとも１個の炭素−炭素二重結合を含む１〜７個の炭素原°子のアルキル基であるＲ１５９０ −を意味する。本明細書で使用する用語「ヒドロキシアルコキシ」とは、アルコキシ基に付属するーＯＨを意味する。本明細書で使用する用語「ジヒドロキシアルコキシ」とは、−ＯＨ基でジ置換されたアルコキシ基を意味する。本明細書で使用する用語「アリールアルコキシ」とは、アルコキシ基に付属するアリール基を意味する。本明細書で使用する用語「アルキルアリールオキシ」とは、Ｒがアルキルアリール基であるＲ１６ｏ〇−を意味する。本明細書で使用する用語「フェニルアルコキシ」とは、アルコキシ基に付属するフェニル基を意味し、ベンジルオキシ等を含むが、これに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「（置換フェニル）アルコキシ」とは、アルコキシ基に付属する置換フェニル基を意味し、４−クロロベンジルオキシ等を含むがこれに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「ナフチルアルコキシ」とは、アルコキシ基に付属するナフチル基を意味する。本明細書で使用する用語「（置換ナフチル）アルコキシ」とは、アルコキシ基に付属する置換ナフチル基を意味する。本明細書で使用する用語［ポリアルコキシＪとは”　１６＋が１〜５個のＣ−０ −Ｃ，結合（ｍ及びｍ′は１〜３から独立ｍ　ｍに選ばれる）を含有する直蛸又は分枝鎖である一ＯＲ＋６１を意味する。本明細書て使用する用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、ＣＩｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＩ置換基を意味する。本明細書で使用する用語「ハロアルキル」とは、　１個以上の水素原子がハロゲンにより置き換えられている低級アルキル基を意味し、フルオロメチル、２−クロロエチル、トリフルオロメチル、２．２−ジクロロエチル等を含むが、これに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「ポリハロアルキル」とは、２個以上のハロゲンで置換された低級アルキル基を意味し、トリフルオロメチル、２．２−ジクロロエチル等を含むが、これに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「ハロペンシル」とは、ベンジル基のフェニル環に付属したハロ置換基を意味する。本明細書で使用する用語「ハロフェニル」とは、フェニル基に付属したハロ置換基を意味する。本明細書で使用する用語「アルキルスルホニル」とは、Ｒ３ｏｏが低級アルキルであるＲ３ｏｏＳ（０）２−を意味する。本明細書で使用する用語「アリールスルホニル」とは、Ｒ２Ｏ３がアリール基であるＲ３ｏＩ　５（Ｏ）２−を意味する。本明細書で使用する用語「（複素環）スルホニル」とは、Ｒ２Ｏ３が複素環基であるＲ３ｏ２Ｓ（Ｏ）２−を意味する。本明細書で使用する用語「アリールスルホニルアルキル」とは、低級アルキル基に付属するアリールスルホニル基を意味スる。本明細書で使用する用語「アリール」とは、１つ以上の芳香族環を有する単環式又は二環式の炭素環式理系を意味し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル等を含むが、これに限定されるものではない。又は、「アリール」とは本明細書の定義のような複素環式芳香族環を意味する。アリール基は置換されていないか、又は低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びカルボキサミドから独立に選択される１個、　２個又は３個の置換基により置換することができる。本明細書で使用する用語「置換フェニル」とは、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、カルボアルコキシ及びカルボキサミドから成るグループから選ばれる１個、　２個又は３個の置換基により置換されたフェニル環を意味する。本明細書で使用する用語「置換ナフチル」とは、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、カルボアルコキシ及びカルボキサミドから成るグループから選ばれる１個、　２個又は３個の置換基によって置換されたナフチル環を意味し、ハロナフチル、アルコキシナフチル等を含むが、これに限定されるものではない。本明細書で使用する用語「アルキルアリール」とは、アリール基に付属する低級アルキル基を意味する。本明細書で使用する用語「複素環基」又は「複素環」とは、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個のへテロ原子を含有する３−若しくは４−員環のいずれか、又は窒素、酸素及び硫黄か”ら成るグループから選択される１〜３個のへテロ原子を含有する５−若しくは６−員環を意味する。それらの中、５員環は０〜２個の二重結合を有し６員環は０〜３個の二重結合を有する。窒素及び硫黄のへテロ原子は場合により酸化され得る。窒素のへテロ原子は場合により四級化され得る。前記の複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している二環式の基が含まれる。窒素かへテロ原子である複素環が好ましい。完全に飽和した複素環も好ましい。好ましい複素環としては、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾリジニル、イソオキサシリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル−、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサシリル、フリル、チェニル、トリアゾリル及びベンゾチェニルが含まれる。複素環は、置換しないか又はヒドロキシ、ハロ、オキソ（二〇）、アルキルイミノ（Ｒが低級アルキル基であるＲ　Ｎ＝）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、低級アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルから独立に選択される置換基により一置換若しくは二置換することができる。もっとも好ましい複素環として挙げられるのは、イミダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、チアゾリル、チェニル、トリアゾリル及び下記（式中、ｋは１又は２であり、ＸはＮ、ＮＨ，Ｏ又はＳであるが、但しＸがＮである場合のみＸは接続点である。）、（式中、ＹはＮＨ，Ｎ−低級アルキル、ｏ、ｓ又はＳ０２であ〔式中、記号（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉ目）は１個以上のへテロ原子を含み、かつ２個の二重結合を含有する５員複素環を表す。Ｚ　はＮ、Ｏ又はＳであって接続点ではなく、Ｚ２はそれが接読点である場合Ｎであり、それが接続点でない場合、Ｚ２はＮＨ，０又はＳであるが、但し、Ｚ２が接続点である場合には、ｚｌはＮである。〕である。本文中で使用される「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護」なる用語は、アミノ酸もしくはペプチドのＮ−末端を保護する基、又は合成処理中にアミノ基を不都合な反応から保護する基、又は化合物に対するエキソペプチダーゼの攻撃を阻止する基、又は化合物の溶解度を向上させる基を意味し、その非限定例は、スルフォニル、アシル、アセチル、ピバロイル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、カルボニルベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ベンゾイルまたはＬ−もしくはＤ−アミノアシル残基であり、これらはそれ自体もＮ−保護されていてもよい。本文中で使用される「〇−保護基」なる用語は、合成処理中にヒドロキシル基を不都合な反応から保護する置換基を意味し、その非限定例は、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、　２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジル及びトリフェニルメチルのごとき置換メチルエーテル類、テトラヒドロピラニルエーテル類、２，２．２−トリクロロエチル及びｔ−ブチルのごとき置換エチルエーテル類、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブチルジフェニルシリルのごときシリルエーテル類、メチレンアセタール、アセトニド及びベンジリデンアセタールのごとき環状アセタール及びケタール類、メトキシメチレンオのごとき環状オルトエステル類、環状炭酸塩類、環状ホウ酸塩類である。本明細書に使用する用語「置換アミノ」は下記を指す：Ｉ）　アルキルアミノ、 ■）　ジアルキルアミノ、ＩＩＩ）　（ヒドロキシアルキル）（アルキル）アミン、ＩＶ）　（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、■）　アルコキシカルボニルアルキルアミノ、■）　カルボキシアルキルアミノ、 ■）　（アミノ）カルボキシアルキルアミノ、■）　（（Ｎ−保護）アミノ）カルボキシアルキルアミノ、ＩＸ）　（アルキルアミノ）カルボキシアルキルアミノ、Ｘ）　（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）カルボキシアルキルアミノ、ＸＩ）（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキルアミノ、ｘｎ）（アミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ、Ｘｍ）（（Ｎ−保護）アミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミ八ＸｒＶ）　（、アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミ八ＸＶ）（（Ｎ−保護）アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ、ＸＶＩ）　（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ、Ｘ■）（アルコキシアルキル）（アルキル）アミノ、Ｘ■）（アルコキシアルコキシアルキル）（アルキル）アミノ、Ｘ■）ジ（アルコキシアルキル）アミノ、ＸＸ）ジ（アルコキシアルコキシアルキル）アミノ、ＸＸＩ）ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、ＸＸｎ）（（非置換複素環）アルキル）（アルキル）アミノ、ＸＸＩＩ［）（（置換複素環）アルキル）（アルキル）アミン、ＸＸＩＶ）式中、ａａ’　は１〜５であり、Ｒ６，及びＲ７，は下記から独立に選択される。４）チオアルコキシ５）アルコキシアルコキシ、６）カルボキシ、７）アルコキシカルボニル、１０）アルキルアミノ、＋１）　ジアルキルアミノ、１２）アルキルスルホニルアミノ、１３）アリールスルホニルアミノ、１４）アルキルアミノカルボニルアミノ、１５）アルキルアミノカルボニルオキシ、１６）　アルコキシカルボニルオキシ、（式中、ｄｄ’は１〜５である。）及び１８）　Ｒ８，−Ｚ、−（式中、Ｚ、はｏ、ｓ又はＮＨであり、Ｒ８，はＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分枝の炭素鎖であって、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール及び複素環から選択される置換基により置換される。式中、Ｒ９、は下記である。又はＸＸＶＩ）式中、ＲＩＯＱは下記である。１）水素、 −２）低級アルキル、３）　Ｎ−保護基又は４）Ｒ−Ｃ（０）−（式中、Ｒ１１，はアミノアルキル、１ｑ（Ｎ−保護）アミノアルキル、　１−アミノ−２−フェニルエチル又は］−（Ｎ −保護）アミノ−２−フェニルエチルである）。本明細書に使用する用語「置換メチレン基」とは下記を指す。（Ｉ）　−ＣＨＲ，３，Ｒ１４゜式中、１）水素又はｉｉ）低級アルキル、１ｉｉ）　ヒドロキシ、ｉｖ）　ヒドロキシアルキル、Ｖ）アルコキシ、ｖｉ）アルコキシアルキル、り　（Ｎ−保護）アミノｘｉ）　アミノアルキル、ｘｉｉ）　（Ｎ−保護）アミノアルキル、ｘｉｉｉ）アルキルアミノ、ｘｉｉ）（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ、Ｎ）アルキルアミノアルキル、ｘｖｉ）　（Ｎ−保護）（アルキル）アミノアルキル、ｘｖｉｉ）　ジアルキルアミノ、ｘｖｉｉｉ）　ジアルキルアミノアルキル、ｘｉｘ）カルボキシアルキル、ズＸ）チオアルコキシ、ｘｘｉ）チオアルコキシアルキル、ｘｘｉｉ）アルキルスルホニル、ｘｘｉｉｉ）アルキルスルホニルアルキル、ｘｘｉｖ）チオアリールオキシ、ＸＸＶ）チオアリールオキシアルキル、ｘｘｖｉ）アリールスルホニル、ｘｘｖｉｉ）アリールスルホニルアルキル、ｘｘｖｉｉｉ）　（非置換複素環）アルキル又はｘｘｉｘ）　（置換複素環）アルキルであり、Ｒがヒドロキシである場合Ｒ１４，はヒドロキシ、３Ｑアルコキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（Ｎ−保護）アミン、（Ｎ−保護）（アルキル）アミノ、チオアルコキシ、アルキルスルホニル又はアリールスルホニルではなく、Ｒが水素である場合Ｒ１４，は水素又は低級アル３ｑキルではない。（Ｕ）　−Ｃ（＝ＣＨ）　Ｃ（０）　ＮＨＲ，５１、（ｍ）　−ｃ　（ＯＨ）（Ｒ，６，）Ｃ（０）ＮＨＲ，５，又は（ｒｖ）　−ｃｔ−ｉ　（Ｒ１６，）　Ｃ（０）　ＮＨＲ１５゜１）低級アルキル、ｉｉ）　ヒドロキシアルキル、）１１）アルコキシアルキル、１マ）アミノアルキル、Ｖ）アルキルアミノアルキル、ｖｉ）　ジアルキルアミノアルキル、ｖｉｉ）アリール、ｖｉｉｉ）複素環又はｌり（複素環）アルキルであって、２）　Ｒ，６，はｉ）水素、ｉｉ）低級アルキル、１ｉｉ）　ヒドロキシアルキル、ｉｖ）ハロアルキル又はマ）アジドアルキルである。（Ｖ）１）ｔ′　はθ〜３であり、１１）０．１ｉｉ）　Ｓ又はであって、ｔ′が０である場合はＲ２０ＱはＣＨであって、ｔ′が１〜３である場合は、Ｒ２０ＱはＮである。（■）　−〇Ｈ２ＣＨ（Ｒ２２，）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２３゜ｉ）低級アルキル又はｉｉ）シクロアルキルアルキルり低級アルキル、１１）ヒドロキシルアルキル、１ｉｉ）アルコキシアルキル、ｉｖ）アミノアルキル、Ｖ）アルキルアミノアルキル、ｖｉ）　ジアルキルアミノアルキル、ｖｉｉ）アリール、ｖｉｉｉ）アリールアルキル、ｉｘ）複素環、Ｘ）（複素環）アルキル又はｘｉ）りＵ′　は０〜３であり、ｂ）　Ｒ２４，はＣＨ又はＮであり、Ｃ）　Ｒ２ｓ　ｑはＮＨ，Ｏ，Ｓ又はＳＯ２であって、ｕ′が０である場合はＲ２４，はＣＨであって、Ｕ′が１〜３である場合はＲ２４，はＮである。（■）１）Ｒ２□、は前記定義と同じであり、２）　Ｒ７４，は１）水素、ｉｉ）低級アルキル、１ｉｉ）　Ｎ−保護基又は又は（Ｎ−保護）アミノアルキルである）である。（■）Ｉ）低級アルキル又は１１）シクロアルキルアルキルｉ）低級アルキル又は１１）シクロアルキルアルキルである。（ＩＸ）　−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ８□、）ＮＨＣ（０）Ｒ８□、　又は−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ８１，）　ＮＨＳ　（０）　２　Ｒ８２ｑｉ）低級アルキル又はｉｉ）シクロアルキルアルキル１）低級アルキル、ｉｖ）　ジアルキルアミノ、 −ｖ）　−ＯＲ（式中、Ｒはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル若しくは（複素環）アルキルである）又はｖｊ）（式中、Ｒ２＋　は前記定義と同じ）（Ｘ）　−ＣＨ３ＳＨ２（０）Ｒ８□、若しくは−ＣＨＮＨ８（０）　２Ｒ８２゜式中、Ｒ８２，は前記定義と同じである。又は（ＸＩ）　−ＣＦ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＢ３゜式中’　Ｒ８３，は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環又は（複素環）アルキルである。本発明で使用する用語（親油性又は芳香族アミノ酸側鎖」とは、イソブチル、イソプロピル、　５ｅｃ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、イミダゾルー４−イルメチル、ｐ−ヒドロキシベンジル、１−及び２−ナフチルメチル、（ピラゾリル）メチル、（チアゾリル）メチル、シクロヘキシメチル、（３−インドリル）メチル、ＣＨ３ＳＨ２−等のグループから選ばれるアミノ酸側鎖を意味する。本文の詳細な説明及び請求項の両方てアミノ酸側鎖を一般的に引用する場合は、天然型蛋白質か否かにかかわらず、Ｄ−及びＬ型の両者を指すこととする。本明細書の「Δ１ａＪ、ｒＨｉｓＪ、ｒＬｅｕＪ。ｒＰｈｅＪ、ｒＴｙｒＪ、ｒｃｙｓＪ、ｒＧ］ｙＪ。ｒＬｙｓｊ、ｒｓａｒＪ、ｒＰｒｏＪ、ｒホモＰｈｅＪ及び「ノルＬｅｕＪは、アラニン、ヒスチジン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、システィン、グリシン、リジン、サルコシン、プロリン、ホモフェニルアラニン及びノルロイシンを夫々意味する。一般に、アミノ酸の略号はＩＩＩＰＡＣ−１ｔｌＢ　ＪｏｉｎｔＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕ＋ｃ　ｌｏｔ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄｓａｎｄ　ｐｅｐｔｉｄｅｓ　（ｈｒ、Ｉ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、）９８４．ユ５８．　９〜３１）に従う。本発明の新規なレニン阻害性化合物のキラル中心は「Ｒ」。「Ｓ」又はｒＲ，ＳＪのいずれの立体配置でも有し得る。「Ｓ」及び「Ｓ」の立体配置の用語は、５ｅｃｔｉｏｎ　Ｅ、Ｆｕｎ＋ｌａｍｅｎｌａｌＳｆｅｒｅｎｏｃｈｅｍｉｓｌ＋ｅｙに対する１υＰＡＣの１９７４年勧告（Ｐｕ「ｅ　Ａｐｐｌ。Ｃｈｅｍ、（１９７６）　４５．　１３〜３（１）の定義と同じである。グループ（９）に示す一般構造を有するレニン阻害剤は図式ＩＡ−ＸＸＩＩ［Ａに示すようにして製造し得る。置換基りを含む部分の合成は実施例に説明されるか又は以前に記載がされている（Ｋｅｍｐｆら、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９ｇ７．　３０．　１９７８＋　Ｌｕ１ｙら、Ｉ、Ｍｅｄ。Ｃｈｅｍ、１９８７．３０．　１６０９；　Ｂｕｈ１ｍａｙｅ＋ら、米国特許第４．７２７．０６０号：モリサワら、欧州特許出願第０２２Ｎ９２号；　Ｔｅｎ　Ｂ＋ｉｎｋ、ＰＣＴ特許ＷＯ３７１０２９８６号）。特に、図式ＩＡに示す方法はＡがカルボキシ又はアルコキシカルボニルであり、ＸがＮＨである一般構造（１）を有する、本発明の化合物の製造について開示している。図式ＩＡに説明するように、α−ケトエステル（ＩＩ、　Ｒ＝低級アルキル）を用いるアミノ酸エステル（Ｉ）の還元的アミノ化によりジアステレオマー混合物が得られ、分離される。それぞれのジアステレオマーを加水分解し、Ｎ −メチルモルホリン（Ｎ　Ｍ　Ｍ　）、　ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ　Ｔ）及びＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）のような標準的なペプチドカップリング試薬を使用してアミン（Ｖｌ）とカップリングし、所望の化合物（■）を得る。化合物（■）を次の方法を使用しても製造することができる。（Ｉ）を用いる（ＩＩ）の還元的アミノ化の後、ジアステレオマー混合物を加水分解して（ｍ）を得、次いで前記のようにアミン（Ｖｌ）にカップリングする。次いでジアステレオマーの混合物を分離して、２つの別個の異性体を生じる。化合物（■）は更に加水分解して酸（劃にし得る。化合物（■）中のＲ３置換基を保持する炭素に対するＲ又はＳの立体配置の特定は、Ｌ−異性体から誘導される化合物が対応するＤ−異性体から誘導される化合物よりももっと強力なレニン阻害剤であるのが一般的であるという事実に基づく。（■）のキラル炭素についての立体化学もキラルな出発物質を使用することにより確定することができる。図式ＩＩＡに説明するように、キラルなアミノ酸エステル（ＸＶ、Ｒ＝低級アルキル）をキラルなり−１−リフルオロスルホニルオキシエステル（ＸＶＩ）と反応させて、単一の異性体（Ｘ■）を得、次いでこれを加水分解して（ＶＩ）にカップリングし、所望の化合物（Ｘ■）を得る。別法として、図式ｍＡには化合物（ＸＩ）の製造を説明する。 “　（Ｘ）によるＤＣ（Ｒ２＝低級アルキル）の還元的アミノ化によりジアステレオマーの混合物を得、それを分離することができる。図式Ｉ［ＩＡにより説明されるもう　１つの別法には、（ＸＴＩ）によるｒｘ　（Ｒ２＝低級アルキル）の還元的アミノ化に続いてのジアステレオマー（Ｘｍ）の分離を伴う。次いでそれぞれのジアステレオマーを脱ベンジルして前記したように（Ｖｌ）にカップリングする。図式ｍＡの方法は、Ｒ１置換基を保持する炭素の立体化学の不明な化合物（ＸＩ）を生じる。図式ＩＶＡの方法は、Ａがカルボキシ誘導体Ｒ５Ｃ０−（ここに、Ｒ５はアミンである）であり、ＸがＮＨである一般構造（１）の化合物の製造について開示する。ジアステレオマー（ＩＶ）の１つの選択的加水分解により酸誘導体（ＸＩＸ）を生じる。酸＜ｘｒｘ）をアミンＲ５−Ｈにカップリングし、得られるアミドエステルを加水分解して（ＸＸＩ）を得る。酸（ＸＸＩ）をアミン（ＶＩ）にカップリングして（ｘｘｎ）を得る。別法として、化合物（■）をアミン（Ｖｌ）にカップリングして（ＸＸＩＩ）を得ることができる。図式ＶＡの方法は、Ｒ２８がカルボキン、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル又は置換若しくは非置換の複素環から選ばれる置換基により置換されたＣ１〜Ｃ４の直鎖又は分枝の炭素鎖である式（ＸＸＶ）の化合物の製造を開示する。アミノ酸エステル（Ｉ）の代りに化合物ｃｘｘｍ＞を使用するのを除いて、図式ＩＡで使用するのと類似の反応順序をたどる。図式ＶＩＡの方法は、一般構造＜ｘｘｒｘ＞の化合物の製造について開示し、構造式中Ａはアルコキシカルボニル又はＲＣＯ（ここに、Ｒ５は置換アミンである）であり、ＸはＯ若しくはＳである。アルコール又はチオール（ＸＸＶＩ）とプロモー酸（ＸＸ■）との反応は単一のジアステレオマー（ＸＸ■）を生じ、次いでそれは標準的なペプチドカップリング条件を使用してアミンにカップリングされて所望の生成物（ＸＸ■）を生じる。ラセミ形のブロモ−酸（ＸＸ■）を使用する場合、化合物（ＸＸ■）又は（ＸＸＩＸ）のジアステレオマー分離を行なうことかできる。図式■Ａは、ＸがＣＨであり、ＡがＲ５Ｃ０−（ここに、Ｒ５はヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ又はアミンである）である一般構造（１）の化合物の製造について開示する。化合物（ＸＸＸ）　（＋、　Ｍ！ｄ、ＣｈｅｒＡ、　２６．　１２７７　（１９８３））はアミン（ＶＩ）にカップリングされてアミドエステル（ＸＸＸＩ）を生じ、それを加水分解してカルボン酸（ＸＸＸｎ）を得る。適切なアミンとのカップリングによりＲ５が置換アミンである（ＸＸＸｍ）を生じる。図式■Ａの方法は、ＸがＣＨＯＨである一般構造（１）の化合物の製造について開示する。アルデヒドＣＸＸＸＴＶ’）（Ｊ、＾−１ミド（ＸＸＸＶ）（Ｊ、＾ｒａ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１０３．　２１２７　（１９８１１）とのアルドール縮合は（ＸＸＸＶＩ）を生じる。墓二級アルコールの保護の後、ベンジル基を除去し、第一級アルコールを酸化してカルボン酸（ＸＸＸ■）とする。酸を適当なアミンＲｓ　Ｈにカップリングし、イミドを加水分解して、得られる酸をアミン（Ｖｌ）にカップリングして、アルコールを脱保護して所望の化合物ｃｘｘｘ■ ）を得る。図式ＩＸＡ−ＸｍＡは、それぞれ図式ＩＡ、ＶＡ及びＶＩＡで使用される中間体の製造について開示する。図式ＸＡ中、Ｒは低級アルキルである。図式ＸＩＡ中、Ｒは低級アルキルであり、Ｔｓはｐ−）ルエンスルホニルであり、ＰはＮ−保護基である。図式ＸｍＡ中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ５−Ｈはアミンであり、ＸはＯ又はＳである。図式ＸｍＡ中、Ｒ５−Ｈはアミンである。図式ＸＩＶＡの方法は、−殻構造ＸＬＩＴの化合物の製造を説明する。式中、Ｒ３はＣ，−Ｃ６の直鎖若しくは分枝のアルキル／アルケニル炭素鎖又はＯ，Ｓ、Ｎにより置換されるか若しくは複素環若しくは置換複素環から選択される置換基により置換されたヘテロ原子置換の炭素鎖である。Ｒ１はアリール、置換アリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、不飽和シクロアルキル、アルキルアリール、アルキル複素環、アルキルシクロアルキル、アルキル不飽和シクロアルキルから選択される。Ｒ５は環状アミン、置換アミン、置換環状アミン、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環である。中間体ＸＬの合成は、欧州特許出願ＥＰ　０３０９８４１号（１９８９年４月　５日公開）に引用されている操作により低温でＴＨＦ又はＴＨＦ／ＨＭＰＡ中でアルキルリチウム試薬を用いてスルホニル誘導体ＸＸＸ■を金属化することによって始まる。次いで生じる陰イオンを適当な沃化２− 置換−３−ベンジルオキシプロビル（Ｍ、　Ｈｏ１ｌｉｄｉ７；　］。Ｍｅｄ、Ｃｂｕｎ、１９ｇ３．　２６．　１２７？、の操作によりアルコールから調整される）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド及び沃化ナトリウム−を用いて捕集する。得られたジアステレオマーのスルホニルエーテルＸＬを脱保護しく１（２Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ０Ｈ）、種々の酸化剤（Ｋ　Ｍ　ｎ　Ｏ４，ジョーンズ試薬、Ｐ　Ｄ　Ｃ、Ｒｕ　Ｏ４。Ｐｔ１０２）を使用して対応するカルボン酸ＸＬＩに酸化する。標準的カップリング操作を使用して、酸をアンギオテンシノゲンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の模倣体（Ｔ　−Ｔ（）とカップリングすることによりジアステレオマーのアミドＸＬ■及びＸＬｍを得、これを分離して光学活性な阻害物質を得る。図式ＸＶＡは一般式ＸＬＩＸのカルボン酸の合成を概説している。式中Ｒ１はＣ１〜Ｃ６の直鎖若しくは分校のアルキル／アルケニル炭素鎖又はＯ，Ｓ、　Ｎにより置換され、若しくは複素環か置換複素環から選択される置換基により置換されているヘテロ原子置換の炭素鎖である。Ｒはアリール、置換アリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、不飽和シクロアルキル、アルキルアリール、アルキル複素環、アルキルシクロアルキル、アルキル不飽和シクロアルキルから選択される。環状アミン（ｎ’　＝　］〜７）は０１〜Ｃ６の直鎖若しくは分校のアルキル／アルケニル炭素鎖、又はＯ，Ｓ、　Ｎにより置換されたヘテロ原子置換炭素鎖から選択される基■により置換されている。合成は２Ｓ−ヒドロキシ酸ＸＬＩＶのエステル化に続くアリル化によって始まる。エステルＸＬＶを水素化リチウムアルミニウムを用いて還元し、得られるアルコールをオゾンと反応させる。オシニドの還元性処理及びコリンズ酸化（Ｃｒ　Ｏ３・　２Ｐｙｒ）により光学的に純粋なラクトンＸＬＶＩを得る。Ｔ　ＨＦ又はＴＨＦ／ＨＭＰＡ中でのラクトンとＬｉＨＭＤＳとの反応に続＜Ｒ，−１又はＲＩＢ　ｒ　（即ち、沃化アルキル又は沃化若しくは臭化アリールアルキル）の添加により二置換ラクトンＸＬ■を得る。ラクトンＸＬ■を、アミノアルミニウム試薬（Ｗｅｉｎｒｅｂ　ら、　Ｏ＋ｇ、　Ｓｙｎ、１９８０．　５９．　４９．　の操作により第二級アミン及びトリメチルアルミニラ五から調整される）と反応させてアルコールＸＬ ■を得る。種々の酸化剤（ＫＭｎＯ４，ジョーンズ試薬、ＰＤＣ，ＲｕＯ、Ｐ　ｔ１０２）を使用すルアルコールの酸化により酸ＸＬＩＸを得る。酸は公知方法を使用して容品にＴ−）（にカップリングし得る。二置換ラクトンＬＩ［［及び関連ラクトンＩ、ＩＩの別途合成を図式ＸＶＩＡに示す。２（Ｓ）−ヒドロキシ酸りをフィッシャーニスエル化によりまずエチルエステルに転換する。Ｚ−アリル系アルコール及びチタンイソプロポキシドを用いるエステル交換反応（Ｓｅｅｂａｃｈ　ら、　Ｏｒｇ、　Ｓ７ｎ、１９Ｂ６．　６５．　２３０．の操作を使用）によりヒドロキシエステルＬＩを得る。ヒドロキシオレフィンのハロ（工２若しくはＮＢＳ）又はトリフルオロ酢酸第二水銀を用いる環化により二置換ラクトンＬｍを生じる。水素化トリブチル錫又は硼水素化ナトリウムを用いるＬｍの還元により還元されたラクトン中間体ＬＩ［Ｉが得られる。図式ＸＶＩＩＡはカルボン酸Ｌ■及びＬＩＸ（式中、Ｒ１はＣ＋〜Ｃ６の直鎖若しくは分枝のアルキル／アルケニル炭素鎖又は０゜Ｓ、　Ｎにより置換され若しくは複素環か置換複素環から選択される置換基により置換されたベテロ原子置換の炭素鎖である）の別途合成について開示する。Ｒはアリール、置換アリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、不飽和シクロアルキル、アルキルアリール、アルキル複素環、アルキルシクロアルキル、ルキル不飽和シクロアルキルから選ばれる。環状アミン（ｎ″＝１〜７）はＣ１〜Ｃ６の直鎖若しくは分枝のアルキル／アルケニル炭素鎖、又はＯ，Ｓ、　Ｎにより置換されたベテロ原子置換炭素鎖から選択される基■で置換される。合成方針は図式ＸＶＡで概説したのと同様である。ラクトンＬＶを対応するアミノアルコールＬＩＶから製造する。Ｎ　ａ　ＨＭＤ　Ｓ及び沃化又は臭化アルキルを用いてＬＶをアルキル化して二置換ラクトンＬＶＩを得る。ラクトンＬＶＩを加水分解し、エステル化してヒドロキシエステルＬ■とし、これを図式に示すように酸ＬＩＸに転換する。代りに、ＬＶＩを酸Ｌ■に変換する。カルボン酸Ｌ■及びＬＩＸは前記のようにして最終の阻害剤化合物Ｌ■ａ及びＬ　ＩＸ　ａに転換される。図式ＸＶｎＡａは一般式ＬＶＩｂ及びＬＶＩ［ｂ　（式中、Ｒ及びＲ１は図式ＸＶＩＡについて前記したのと同じであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分枝の炭素鎖から選択される）のエステルを含有する阻害剤への合成経路について開示する。ＴはアンギオテンシノゲンのＬｅｕ−Ｖａｌ開裂部位の種々の模倣体から選択される。ＬＶＩ〜ＬＶＩｂの５段階系列により過マンガン酸塩酸化から重要な酸中量体を製造し、これをカップリングして最終生成物を得る。ＬＶＩ〜ＬＷｂの７段階系列によりＲとＲ１の置換基が逆転している同様な最終生成物が製造される。図式ＸＶＩＡ及びＸＩＸＡはヒドロキシエチレンジペプチドの等配電子体（ｉｓｏｓｌｅｒｅ）の合成が記載されている。バリンに似たイソプロピル基のキラリティは高度に立体選択的なアルドール縮合を介して確立される。図式Ｘ■Ａは、Ｄ、＾　Ｅマ！１１１及び共同研究者により開発された技術の使用について詳述している（Ｄ、　＾、Ｅｖｌｎｓ、１．　Ｂｉ＋ｌ＋ｏｌｉ及びＴ、　Ｌ、　５ｈｉｈ、Ｊ、＾ｍ、　Ｃｈｅｗ。Ｓｏｃ、１９８１．　１０３．２１２７参照）。その場合、アルデヒドＬＸ（Ｓ、　Ｔｈ＞ｉｓｒｉｖｏｎｇｓ、　Ｄ、　Ｔ、　Ｐａ１ｓ、　Ｌ、　Ｔ、　Ｋｎｏｌｌ、　Ｓ、　Ｒ，Ｔｕｒｎｅｒ及びＦ、　−５，Ｈ■、　］、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｔｎ、１９８７．３０．９７６、により記載されたイソブチル置換アルデヒドと類似の方法で合成された）をノルエフェドリン誘導アシルオキサゾリジノンと縮合してアルドール生成物ＬＸＩを製造する。バートン脱酸素反応（Ｄ、　Ｈ。いてキラル保護体を除去（Ｄ、＾、　Ｅｖｌｎｓ、　Ｔ、　Ｃ，Ｂ＋ｉ目Ｏｎ及び（ＲＮＨ２’）にカップリングし、アミド止を生じる。図式ＸＩＸＡには別の方針が概説しである。キラル保護体としてシスティン誘導チアゾリジンチオン（Ｃ，Ｖ、　Ｈｓ目ｏ、Ｌ、　Ｌｉｌ１及びＭ、１．　Ｍｉｌｌｅｒ、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｉｍ、１９Ｂ７．　５２．　２２６１）を使用することによりアルドール付加物ＬＸＶＩＩのヒドロキシアミド乱入！への直接転化ができ、それによって図式ＸＶＩＡの加水分解ステップが省略できる。第二級ヒドロキシ基を脱酸素して同じ保護アミドＬＸＶを生成する。Ｐ　２　’逆反転（＋ｅｌ＋ｏ−１ｎｖｅ山ｄ）アミン誘導体の合成を図式限定しないが、第−級及び第二級のアミン、アルコール、チオール及び有機マグネシウムハロゲン化物を含む範囲の核試薬を用いてインシアナートを捕集する。図式ＸＸＡは逆反転したアミドＬＸＸＩ、尿素ＬＸ）ｌ及びカルバマートＬＸＸＨの合成の例を示す。次いでこれらの種々のヒドロキシエチレンジペプチド等配電子体を、図式ＸＸＩＡに表示した条件下に脱保護する。得られる遊離塩基形のアミノアルコールＬＸＸＩＶ及びＬＸＸＶは標準的なペプチドカップリングに使用し得る。図式ＸＸｎＡは、Ｐ　２　’逆反転スタチン等配電子体の類似物質を製造する方法（Ｓ、　Ｈ，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｊ、Ｊ、ＰＩｓｌｌ＋ｅｒ、　Ｋ、　Ｗ。Ｗｏｏｄｓ、Ｈ，Ｈ，５ｌｅｉｎ、Ｐ、　人、　１Ｊｉｒｃｏｌｌｅ、Ｊ、Ｃｏｈｅｎ及びＴ　Ｊ。Ｐ！ｒｎｅ、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、１９Ｂ？、　３０．　１２２４．の以前の研究の延長）の概説であり、その方法では保護したアミノ−エポキシド得る。次いでこれらの化合物をスルホンアミド、スルファミド、尿素、カルバマート、アミド又は他のアミンの誘導体に誘導する。図式ＸＸＩＩＡはスルホンアミド又はスルファミドの例にっいて詳細に説明する。遊離アミノアルコール（ＬＸＸＩＸ）はＢＯｃ基の簡単な脱保護により得られる。図式ＸＸｍＡはＰ　２　’逆反転アミド誘導体を製造する別の方針を示す。中間体アルデヒド■を標準的な還元的アルキル化条件の下で第一級アミンと縮合させ、得られるアミンＬＸＸＸを所望の保護アミン誘導体ＬＸＸＸｎに誘導する。これは適当なスルホニル又はスルファモイルクロリドの使用により達成され、それぞれ対応するスルホンアミド又はスルファミドを生成する。更に、カテコールスルファマートエステルＬＸＸＸＩを使用してスルファミド誘導体を製造することができる。脱保護によりアミノアルコールＬＸＸＸｍを製造し、カップリング反応に使用し得る。図式ＩΔ ａ　：Ｎａ０Ａｃ、ＮａＣＮＢＨ３；ｂ　：別個のジアステレオマー；ｃ：ａと同じ；　ｄ　：　Ｌ　ｒ　ＯＨ，Ｈ２０，ジオキサン；ｅ（ＶＴ）、ＮＭＭ、）ＩＯＢＴ、ＥＤＡＣ；　ｆ　：　ｂと同じｇ；ｄと同じＨｈ：ｅと同じ；ｉニジオキサン／ＨＣ１図式■Δ ａ：２当量ＴＥＡ、　ＣＭ２Ｃ１２、Ｏ〜２５°　；ｂ＝選択的加水分解；ｃ：（ＶＴ）にカップリング図式Ｉ［［Ａａ　：Ｎａ０Ａｃ、ＮａＣＮＢＨ３；ｂ　：別個のジアステレオマー：　ｃ　：　Ｈ２、Ｐ　ｄ／　Ｃ；　ｄ　：　ＮＭＭ、ＨＯＢ　Ｔ、Ｅ　ＤＡ　Ｃ。図式ＮＡ（ＸＸＩ＋）ａ・ジオキサン／ＨＣＩ　；　ｂ　：　Ｒ５−Ｈ，ＨＯＢＴ、ＥＤＡＣ；ｃ：ＨＰｄ／Ｃ又はＬ　ｉ　ＯＨ／　Ｈ２０，ｄ　：　ＮＭＭ。２゜図式ＶＡａ　：Ｎａ０ＡＣ，ＮａＣＮＢＨ３；ｂ　：別個のジアステレオマー；　ｃ　：　Ｒ２，Ｐｄ／Ｃ；　ｄ　：　（■）　、ＮＭＭ、ＨＯＢＴ。ＥＤＡＣ。図式■Ａ（ＸＸＶＴ）　（ＸＸＶＩＩ）ａ　：　ＮａＨ，ＴＨＦ　；　ｂ　：　（ＮＴ）、ＮＭＭ、ＨＯＢＴ。ＥＤＡＣ。図式■Ａ（ＸＸＸ　ＩＩＩ　）ａ　：　ＮＭＭ、ＨＯＢ　Ｔ、Ｅ　Ｄ　Ａ　Ｃ；　ｂ　：　Ｌ　＋　ＯＨ／　Ｈ２０／ジオキサン；　ｃ　：　Ｒ５−Ｈ，ＨＯＢＴ、ＥＤＡＣ。図式■Ａｄ：ジョーンズ（０）；　ｅ　：　Ｒｓ　Ｈ９ＨＯＢＴ、ＥＤＡＣ；ｆ　：　Ｌ　ｉＯＨ／　Ｈ２０；　ｇ　’　（Ｖｌ）　、ＨＯＢＴ、　ＥＤＡ　Ｃ；ｈ、脱保護図式ＸｒＶＡ図式ＩＸＡ図式ＸＶＩＡＬＲｒＣＨ２０ＨＬＩＸ　、　Ｂｒ、　Ｉ、　ＨｇＴＦＡｃ図式ＸＶＩＩＡ図式Ｘ■ＡａＬＶＩ　４．Ｆ″　ＬＶＩＩＬＶｌｂ　ＬＶｌｌｂ図式Ｘ■Ａ＋Ｌ：ＩＪ工Ｉ）　（ＬＸＩＶ）、　（ＬＸＶ＞（ＬＸ工ｘ）　（ＬＸＶＩ図式ＸＸＡ図式ＸＸＩＡ図式ＸＸ］ＩＩＡ（ＬＸ）　（ＬＸＸＸ）　（ＬＸＸＸ工）ジオキサン、還流前記図式において、光学活性又はラセミの出発物質を使用した立体化学の知られ又は混合した生成物を得ることができる。グループ（１０）に示す一般構造を有するレニン阻害剤は図式ＩＢ〜１７Ｂに示すようにして製造し得る。置換基Ｒ５を含む部分の合成は実施例に説明されるか又は以前に記載がされている（Ｘｅａｐｌら、）　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｒａ、１９ｇ７．　３０．　１９７８ＨＬｏｌｙら、Ｉ、Ｍｅｄ。Ｃｈｅｗ、１９８７．３Ｇ、１６０９；　Ｂｕｈｌｎｘ７ｅｒら、米国特許第４．７２７．０６０号；モリサワら、欧州特許出願第０２２８１９２号；Ｔｔｎ　Ｂｒ１ｎｋ、　ＰＣＴ特許１０８７１０２９８６号）。図式ＩＢは、置換ピペラジンを含有する、本発明化合物の一般的合成方法について開示している。この方法は適宜置換されたピペラジンとα−ハロエステルとの反応を含む。エステル２を加水分解しくＬ　ｉ　ＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ２０）　、次いで適当な官能基を導入したアミン（この場合には２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン）に、ＥＤＡＣ，１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、又は他の標準的ペプチドカップリング方法を使用してカップリングし、所望の生成物４を得る。図式２Ｂは、Ｎ−置換ペンジルピペラジンを含有する、本発明化合物の一般的合成方法について開示している。混合無水物カップリング方法を使用してジペプチド５を合成する。還流キシレン中で５を加熱して生成されるジケトピペラジン６を、還元（ＴＨＦ中の過剰の水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ））してユを得る。ユとα−ブロモエステル（この場合は２−ブロモヘキサン酸エチル）との反応により」を得る。アミンＶを保護しくＣＨ２Ｃｌ２中Ｂｏｃ無水物）、次いでエステルを加水分解する（Ｌ　ｉ　ＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ２０）、次いで遊離酸しを、ＥＤＡＣ又は他の標準的ペプチドカップリング方法を使用して、適当な官能基を導入したアミン（この場合は２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４− ジヒドロキシ−６−メチルへブタン）の塩酸塩にカップリングして１０を得る。図式３Ｂは、本発明化合物を含むベンジルケトピペラジンの一般的合成方法について開示している。前駆体である保護アミノアルコールの酸化に続く還元的アミノ化により、還元された化分解により脱保護し、次いでＥＤＡＣ−ＨＯＢＴ　（ヒドロキシベンゾトリアゾール）又は他のペプチド若しくはラクタム形成剤を用いて環化する。ラクタムエステルＵを加水分解（Ｌ　ｉ　ＯＨ／ジオキサン／Ｈ２０）し、次いで適当な官能基を導入したアミン（この場合は２−アミノ−１− シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン）の塩酸塩に、ＥＤＡＣのような標準的ペプチドカップリング方法を使用してカップリングし、所望の生成物１４を得る。図式４Ｂは、図式３Ｂで製造されたものと異性体の関係にある、本発明の置換ケトピペラジンの合成方法について開示している。Ｄ−ＰｈｅのメチルエステルをＢｏｃ無水物を用いて保護し、次いで臭化アリルを用いてアリル化する。中間体１５を酸よりアミノ酸にカップリングし、次いで環化する。ラクタムエステル１８を加水分解（Ｌ　ｉ　ＯＨ／水／ジオキサン）シ、次いで適当な官能基を導入したアミン（この場合は２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン）図式５Ｂは、置換δ−ラクタムを含む、本発明化合物の合成について開示している。バレロラクトンをＴＨＦ中−７８℃でリチオ化し、次いでハロゲン化アルキル（臭化ベンジル）によりアルキル化（この場合はベンジル基による）する。生じるラクルロイシンメチルエステルのようなアミノ酸エステルを用いてしてベンジル基を除き、ＥＤＡＣ若しくは他の標準的ペプチドカップリング法又はラクタム形成法を使用し、アミノ酸を環化してラクタム２５を得る。ラクタムエステルを加水分解し、適当な官能基を導入したアミン（この場合は２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン）の塩酸塩にカップリングして、所望の生成物２６を得る。図式６Ｂは、アミノ置換したγ−及びδ−ラクタムを含む、本発明化合物の一般的合成方法について開示している。化合物酸を生じ、これを過剰のエーテル性ジアゾメタンを用いて処理して２９を得る。２９の酸化でアルデヒド３０ａを生じる。所望のアミノ酸塩酸塩のメチルエステル（この場合は、Ｈｆ　ｓ−ＯＭｅ）イミドを使用し、標準的液相ペプチドカップリング法により、適当な官能基を導入したアミン（この場合は２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン）の塩酸塩に酸をカップリングしてｎ−１の所望の生成物を得る。２８のヒドロ硼素化に続く酸化によりアルデヒド３０ｂを得る。所望のアミノ酸塩酸塩のメチルエステル（この場合はＬ−Ｈｉ　ｓ−ＯＭｅ）を用いて３０ｂを還元的にアミノ化し、３１ｂをステル加水分解に続き、ＥＤＡＣ又は他の標準的ペプチドカップリング方法を使用し、適当な官能基を導入したアミン（この場合は２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシ−６ −メチルへブタン）の塩酸塩にカップリングすることにより、ｎ＝２の所望の生成物を得る。図式７Ｂは、オキサラクタムを含む、本発明化合物の一般的合成方法について開示している。たとえばＤ−フェニルアラニンをＤ−３−フェニル乳酸３３とし、これをエステル化して３４を得る。遊離のヒドロキシ基を臭化アリルを用いてアリル化して加水分解して、イミダゾール窒素をＮ−ｔ−Ｂｏｃ誘導体として保護する。次いでＥＤＡＣ又は他の標準的ペプチドカップリング方法を使用し、適当な官能基を導入したアミン（この場合は２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン）塩酸塩に、酸をカップリングして所望の生成物３９を得る。図式８Ｂは、Ｎ−末端置換γ−ラクタムを含む本発明化合物の合成方法について開示している。混合ジエステルＵを酸敗又は４２に変え、これを還元してそれぞれアルコール■又はＵにする。次いでアルコールＵ及びＵを酸化してアルデヒド見及びＵにする。適宜なアミノ酸エステル（この場合はＬ−Ｈｉｓ−ＯＭ　ｅジーｐ４ルエンスルホン酸塩）を用いて、４６の還元的アミノ化によりアミンエステルＵを得る。この化合物を遊離酸に変え、次いで環化してすにする。同様に、 ■の還元的アミノ化は環状誘導体４７Ｇ直接生じる。Ｕ及びＵのイミダゾール窒素をＮ−ｔ−Ｂｏｃ誘導体として保護し、続いてエステル加水分解をして、酸Ｕ及び旦を得る。ＥＤＡＣ又は他の標準的ペプチドカップリング方法を使用し、適当な官能基を導入したアミン（この場合は２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン）の塩酸塩を用いてアミド形成し、続いてイミダゾール脱保護により、それぞれＵ及びＵを生じる。図式９Ｂは、非置換Ｎ−末端環状尿素を含む本発明化合物の合成方法について開示している。たとえば、ＢＯＣ−フェニルアラノール５４を酸化してアルデヒドにし、適宜なアミノ酸エステル（この場合はＬ−Ｈｉｓ−ＯＭｅジーｐ−）ルエンスルホン酸塩）を用いて還元的にアミノ化してモノ保護ジアミンＵを得る。保護基の除去と環化により環状尿素Ｕを得る。イミダゾール窒素の保護及びベンジルエステル水素化分解で酸Ｕを得る。ＥＤＡＣ又は他の標準的ペプチドカップリング方法を使用し、適当な官能基を導入したアミン（この場合は２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン）の塩酸塩を用いてアミド形成し、続いてイミダゾール脱保護により、５８を得る。図式１０Ｂは、Ｎ′−置換Ｎ−末端環状尿素を含む本発明化合物の合成方法について開示している。たとえば、フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩をアルデヒド又はケトン（この場合はイソブタナール）を用いて還元的にアルキル化し、生じるアミンを保護して、エステルＵを得る。エステルをアルコールに還元し、そのアルコールを酸化してアルデヒド旦にする。このアルデヒドを図式９Ｂに記載したように処理することにより折回式１１Ｂは、図式３Ｂの化合物の異性体に相当する化合物を含むベンジルケトピペラジンの一般的合成方法について開示している。アミノアルコールＵのアルキル化と保護によりアルコドカップリング方法を使用し、適当な官能基を導入したアミン（この場合は２−アミノ−１−シクロへキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン）の塩酸塩に力・ツブリングして、Ｕを得る。図式１２Ｂは、スルホニル置換ケトピペラジンを含む本発明化合物の一般的合成方法について開示している。化合物Ｕをスルホニル化し、続いて環形成して、Ｕ及びＨのような化合物を得る。得られた酸を脱保護し、適当な官能基を導入したアミンとカップリングさせてＵ及びＵのような生成物を得る。図式１３Ｂは、アミノ置換δ−ラクタムを含む本発明化合物の一般的合成方法について開示している。化合物Ｕ（図式６Ｂ。ｎ＝２）を酢酸中でＨ２及びＰｄ／Ｃを用いて処理し、続いてトルエンスルホニルクロリドを用いて処理することにより、シトｊｃｒｔ−ブチルを用いて艮を処理し、酸敗を生じる。酸Ｕは、ＥＤＡＣ又は他の標準的ペプチドカップリング方法を用い、適当な官能基を導入したアミンにカップリングして、ｎ＝２である所望の生成物を得る。図式１４Ｂは、ヒスチジン残基を含有しないアミノ置換δ−ラクタムを含む本発明化合物の一般的合成方法について開示している。化合物３０ｂ（図式６Ｂ、ｎ＝２）を対応するアミノ酸メチルエステルを用いて還元的にアルキル化し、得られる生成物をチドカップリング方法を使用する適当な官能基を導入したアミンとのカップリングによりｎ＝２である所望の生成物を得る。図式１５Ｂは、実施例１３９のアミンについて改良された合成を記載している。ラクトンＵをＬＡＨを用いて室温で５分間還元し、次いでミツノブ反応条件で環化して、テトラヒドロフラン誘導体Ｕを高収率で得た。遊離アミンＵは、酸性条件下にＵを脱保護し、続いてＮ　ａ　ＨＣＯａ飽和溶液を用いる塩基性化により得られた。図式１６Ｂは、Ｎ、　Ｎ−二置換末端アミノ基を含む本発明化合物の一般的合成方法について開示している。不活性溶媒中で種々のアルデヒド及び水素化シアノ硼素ナトリウムを用いてラクタムエステルＨを処理してＮ−アルキル化合物見を得る。標準的なエステル加水分解と、標準的ペプチドカップリング方法を使用する種々のアミンとのカップリングにより、最終の阻害剤を得る。物８６　（Ｊ、Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、（ｃ）、３２９．　１９７１）を脱プロトン化して臭素アリルを用いてアリル化し、■を生じる。加水分解（水酸化リチウム水溶液に続いて酸性化）によりアミノ酸を生じ、これをＣＢＺ−ＮＯ８を用い、次いでパラホルムアルデヒドを用いて処理し、キラルなオキサゾリジノン８８を得る。８８のハイドロ硼素化（９−ＢＢＮに次いでＮａ０ＯＨ）及びアルデヒドへの酸化（ＦＣＣ）に続いてアミノ酸エステルを用いて還元的アルキル化によりラクタムを得る。図式−ＩＢａ　：に２　ＣＯ３，ＥｔＯＨ；ｂ　：ＬｔＯＨ，ＭｅＯＨＨ２０；ｃ　：ＨＯＢＴ、ＥＤＡＣ，アミン、ＨＣｊ図式−２Ｂａ：混合無水物カップリングに続＜ＨＣＩ／ジオキサン処理ｂ：キシレン中６時間加熱ｃ：ＴＨＦ中ＬＡＨ，終夜還流ｄ：ブロモヘキサン酸エチル、に２　ＣＯａ　、ジオキサン。２時間還流ｅ：’Ｂｏａ−無水物、ＣＨ２ＣＩ　２ｆ：加水分解に続くアミンのＥＤＡＣカップリング図式−３Ｂｂ：ノル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ、ＮａＣＮＢＨ３Ｃ：ブロモ酢酸ベンジル、Ｎａ２Ｃｏ３．　ジオキサンｄ　：　Ｈ２−Ｐ　ｄ　１Ｍ　ｅ　ＯＨｅ　：　ＥＤＡＣ，ＨＯＢＴ、ＤＭＦｆ　：　Ｌ　ｉＯＨ，Ｈ２０−ジオキサンｇ：ＥＤＡｃ、ＨＯＢＴ、７ミ”、” ＨＣＩ、ＤＭＦａ：　Ｂｏｃ−無水物、ＣＨ２Ｃｌ２ｂ　：　Ｎ　ａ　Ｎ　（ＴＭＳ）　２　、臭化アリル、ＤＭＦＣニオシン、ＣＨ２Ｃｌ１２ｄ：ノル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ、ＭａＣＨＢＨ３ｅ：キシレン中還流ｆ　：　Ｌ　ｔ　ＯＨ，Ｈ２Ｏ−ジオキサンｇ：ＥＤＡＣ，ＨＯＢＴ、７ミン・ＨＣｌ１．ＤＭＦａ　：　ＬＤＡ、臭化ベンジル、ＴＨＦｂ：メタノール／硫酸に続いてベンジルアルコール／ＴｓＯＨ。還流ｃ：＃１化オキサリル、ＤＭＳＯ，ＴＥＡｄ；Ｌ−ツルーＬｅｕ−ＯＭｅ、水素化シアノ硼素ナトリウム。ＰＡｅ：水素、１０％Ｐｄ−Ｃ，ＭｅＯＨｆ　：　ＥＤＡＣ，ＨＯＢＴ、ＴＥＡ、ＤＭＦｇ：ＬｉＯＨ，ジオキサン−水ｈ：Ｈｃｊ、アミン、ＥＤＡＣ，ＨＯＢＴ、ＴＥＡ、ＤＭＦ図式−６Ｂ図式−７Ｂｂ　：ＭｅＯＨ，ＴｓＯＨ，還流ｃ　：　Ｎ　ａ　Ｈ＋　Ｄ　Ｍ　Ｆ　＋　臭化アリルｄ：ｏ３．−７８℃、Ｍｅ２Ｓｅ：旧５−ＯＣＨ３，Ｎａ０Ａｃ、　ＮａＣＮＢＨ３ｆ：ＭｅＯＨ，還流ｇ：ＬｉＯＨ，ＢｏｃＯＢｏｃ、アミン、ＥＤＡＣ，ＨＯＡｃ図式−８Ｂａ：　ＣＦ、Ｃｏ、Ｈ：　ｂ：　Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ：　ｃ：　ＥＨ，／ＴＨＦ；　ｄ：　ＣＩＣ０ＣＣＣＩ、　ＤＭＳＯ，ＴＥＡ：ｅ：　Ｈ−Ｈｉｓ、０Ｂｎ−ＴｓＯＨ２，Ｎａ０Ａｃ、ＮａＣＮ日Ｈ，：　ｆ：　ＣＦ、Ｃｏ２Ｈ，次い？ＥＤＡＣ，ＨＯＢＴ：ｇ：　Ｂｏｃ−０−１１ｍｃ、＋ｈｅｎ　Ｈ２，Ｐｄ／Ｃ：　ｈ：εＤＡＣ，ＨＯＢＴ、アミ：’、１””ＨＯＡｃ。図式−９Ｂａ　：　ＣＩ　Ｃ０ＣＯＣｊ　、ＤＭＳＯ，ＴＥＡ：ｂ：Ｈ−Ｈｌｓ−ＯＢｎ− ＴｉＯＨ！、、Ｎａ０Ａｃ。Ｎ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈｓ　；ｃ　：　ＣＦ３Ｃｏ！Ｈ，次いでＣＤＩ。ｄ：Ｂｏｃ−０−Ｂｏｃ、次いでＨ，、Ｐｄ／Ｃ：＠：　ＨＤＡＣ，ＨＯＢＴ、アミン、次いでＥＤＡＣ；ｆ　：　（Ｃ）１３　）！　ＣＨＣＨＯ，Ｎａ０Ａｃ、ＮａＣＮＢＨｓ　。次いでＢｏｃ−０−ＢＯｅ；ｇ：Ｃａ　（ＢＨｌ）２ａ：ブロモ酢酸ベンジル、ＴＥＡ、ＴＨＦｂ：Ｂｏｃ−無水物、塩化メチレンＣ：ピリジン−３Ｏ３ｄ：Ｌ−ツルーＬｅｕ−ＯＭｅ、ＮａＣＮＢＨ３，ＩＰＡｅ：キシレン中で還流ｆ　：　Ｎ　ａ　ＯＨ，Ｍｅ　ＯＨ−Ｈ２Ｏ２：アミン、ＥＤＡＣ，ＨＯＢＴ、ＤＭＦ、ＴＥＡ図式−１２Ｂ図式１３Ｂａ　：　Ｒ２、Ｐ　ｄ／　Ｃ，ＨＯＡ　Ｃｂ　：ＴｓＣＩ、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃ１２ｃ　：　Ｌ　１０　Ｈ、Ｈ２０ｄ　：　ＢｏｃＯＢｏｃｅ：アミン、ＥＤＡＣ，ＨＯＢＴｆ　：　ＨＯＡ　ｃ、　ＴＨＦ、　Ｒ２０図式−１４Ｂ ”　ａ：チアゾリルアラニンーＯＣＨ３，ＮａＣＮＢＨ３゜ａＯＡｃｂ　：ＭｅＯＨ，Ｎａ０Ａｃ、還流ｃ：ＨＢｒ／ＨＯＡｃｄ　：　Ｒ８０２ＣＡ’、ＤＭＡＰ、ＮＭＭ、ＤＭＦｅ：ＬｉＯＨ，Ｒ２０ｆ：アミン、ＥＤＡＣ，ＨＯＢＴ図式−１５Ｂ図式−１６ＢＲ１１トシルス１ｔＮ−メチルピペラジニル　λ・、メチ１．エチ絹ａ　：　Ｒ ’　ＣＨＯ，Ｎ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈａ　、　ＣＨａ　ＣＮｂ　：　Ｌ　ｉ　ＯＨ，Ｒ２０Ｃ：アミン、ＥＤＡＣ，ＨＯＢＴ図式−１７Ｂ ■ ａ　：　Ｌ　ＩＨＭＤｓ、ＤＭＰｔＪ、具化アリルｂ：Ｌ’ｌＯＨ，Ｈ２Ｑｃ：　ＩＮ　ＨＣｊｄ：ｃｂｚ−Ｎｏｓｅ　：　ＨＣ）ＬＯ，ＴｓＯＨｌ−ＢＢＮｇ　：　Ｎａ０ＯＨｈ　：　ｒｐｃｉ　：Ｔｂｉ山−０ＣＨ３，ＮａＣＮＢＨ３ｊ　：Ｎａ０Ａｃ、ＭｅＯＨ，還流以下の実施例は、本発明の新規化合物の製造を更に説明するのに役立つであろう。キシ）ピペリジン−１−イル）カルボニル−２−フェニル）工乾燥トルエン（６０ｍｌ）中のＢｏｃ−シクロへキシルアラニンメチルエステル（１０，２ｇ　、　３５．８ｍｍｏｆ）の溶液を一７８℃で撹拌し、これに水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．５Ｍ溶液３４ｍ１）を添加した。３０分後、臭化ビニルマグネシウム（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１Ｍ溶液１０８＝１）を添加した。０℃で１５時間撹拌した後、メタノールを用いて混合液の反応を慎重に止め、ロッシェル塩（Ｈ２０１４０＋０１中の飽和水溶液２２ｍ１）を用いて処理し、濾過した。・酢酸エチルを用いて固体を５回抽出した後、抽出物と濾液を一括し、有機相をブラインを用いて洗浄し、乾燥、濾過、蒸発してオイル（１０，２ｇ）になった。シリカゲル上でクロマトグラフィーに付しヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて溶出し、６．１ｇの目的生成物を得た。Ｃ１６Ｈ２９Ｎ０３・　１／４Ｈ２０に対する計算分析値：Ｃ，６６，８；Ｈ，１０，３，Ｎ、４．９゜実測値：Ｃ，６６，９，Ｈ，１０，２，Ｎ、４．７゜実施例ＩＢ：３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル’）−４−（シ用した。実施例ＩＡで得た化合物４０ｇ及び２−メトキシプロペン１０２　ｇのジクロロメタン２５０ｍ１中の溶液を、室温で撹拌した。固体のｐ−１ルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（１７７ｇ）を、反応混合物にゆっくり添加した。添加が完結した後、反応物を１時間撹拌し、固体重炭酸ナトリウムを添加して中和した。固体を濾過して、濾液を濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより５７ｇの目的化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’　３’）δ：　５．９５　（ｍ、　ＩＨ）、　５．３２　（ｍ、　ＩＨ）。５、２０（ｄｔ、　１Ｂ）　、４．２７（ｄｄ、　１８）　、１．４７（ｓ、　９Ｈ）。Ｃ１９Ｈ３３Ｎ０３に対する計算分析値：Ｃ，７０，５５；Ｈ，１０，２８；Ｎ、　４．３３゜実測値：Ｃ，？０．４７．Ｈ，１０，２７，Ｎ、　４．０９゜１５０ｍ１の２＝１ジクロロメタン／メタノール混合物中の、実施例ＩＢで得た化合物ｌｏｇの溶液をドライアイスアセトン浴で冷却した。青色が持続するまで、オゾンを溶液に通じた（１時間）。次いで、反応混合物に乾燥窒素を通じ、過剰の溶存オゾンを除去した。亜鉛末８ｇ、氷酢酸８１１１１１％水２００ｍ１及びメタノール２００　ｍｌの懸濁液を一４５℃に冷却し、その中に反応混合物をカニユーレで注入した。５分後に浴を取去って、混合物を終夜放置して、室温に戻した。塩化ナトリウム飽和溶液１００ｍ１を添加し、反応混合物全部を３００　ｍｌずつのジクロロにメタンを２回用いて抽出した。ジクロロメタン抽出物を一括してデカンテーションし、脱水（ＭｇＳ０４）、濾過、蒸発した、粗アルデヒドをフラッシュクロマトグラフィー（ｌ：４酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、９．７ｇの目的生成物を得た。２個のアルデヒド陽子の共鳴スペクトルを積算したところにより、ジアステレオマーの混合物（３：１トランスノシス）と判断される。Ｉ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３’）　１７３５　（Ｃ＝０フルデヒド）。１６９０　（Ｃ＝Ｏ）　ａｎ−’　； ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’　３）δ：　９．８３　（ｓ、　ＩＨ，Ｃｌ０）　。９、７３　（ｄ、　ｉｌｌ、　ＣＩＯシスジアステレオマー’）、’４．１４（。、ＩＨ）。１、４６　（ｓ、　９Ｈ）。Ｃ１ｇ　Ｈ３１Ｎ　Ｏｔ、　ニ対する計算分析値：Ｃ，６６，４３；Ｈ，９，６０，Ｎ、　４．３０゜実測値：Ｃ，６５，２７；Ｈ，９，７９；Ｎ、　４．２Ｇ。アルデヒド異性体の平衡化３００ｍ１のメタノール中の前記アルデヒド２５ｇの懸濁液及び粉状炭酸カリウム（１０，７ｇ）を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を氷水溶で冷却し、２．３ｇの氷酢酸を用いて５分間処理した。燐酸二水素ナトリウム０．５Ｍ溶液（３００ｍｌ　）を混合物に添加した。３０分後、溶液を半量まで減圧濃縮し、エーテル（６００ｍｌ）を用いて抽出した。まとめたエーテル抽出物を脱水（ＭｇＳ０４）し、濾過して濃縮した。アルデヒドを（１：　４）酢酸エチル／ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１９．５ｇの目的化合物を得た、これはトランス／シスジアステルオマーの８〜１混合物であった。実施例ＩＤ　：　３−（３（Ｒ）　−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）− ２，２−ジメチル−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）−３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソプロピル−１−オキソプロピル）−４（Ｒ）−メチル−５（Ｓ）−フェニル−２−オキサゾリジノン標題化合物を実施例ＩＣで得た化合物から、Ｓ、Ｔｈ＊１ｓｒｉマｏｎｇｓら、Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９＆？、３０．９７６〜８２の操作と同様にして製 −遺した。収率６３％、融点９７℃。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ！　３）δ：　０．９＋　（ｄ、　３Ｈ）、　１．０６（ｄ、　３Ｈ）。１．１（ｄ、３Ｈ）、　１．４８（ｓ、９）１）、０．９〜１．９（数本のｂｌｌ、計１２Ｈ）、　２．１２（ｂｄ、　ＩＨ）　、　２．３（ｍ、　ＩＨ）　、　３．８Ｈｄ＋ｌ、　ＩＨ）　。３．９４（ｊｄ、ＩＨ）　、　４．０４（ｂｍ、ＩＨ）　、　４．２２（ｄｄｌｌ）　、　４．８４（ｄＱ、　ＩＨ）　、　５．６１　（ｄ、　ＩＨ）、７．３１〜７．４５（＋ｎ、　ＳＨ）。高分解能質量スペクトル。＋Ｃ３３Ｈ５１Ｎ２ｏ７の（Ｍ＋Ｈ）　に対する計算値：　５８７．３６９８゜実測値：　５８７．３６９６゜Ｃ３３Ｈ５ｏＮ２０□に対する分析計算値：Ｃ，６７，５５；Ｈ，８，５９，Ｎ、　４．７７実測値：Ｃ，６７，４１；Ｈ，８，６１；Ｎ、　４．７７実施例ＩＥ　：　３−（３（Ｒ）−（３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｒ）−オキサゾリジニル）−３−１−イミダゾリル）チオニルオキシ）　−２（Ｒ）−イソプロピル−１−オキソプロピル）　−４（Ｒ）−メチル −５（Ｓ）−フェニル−２−オキサゾリジノン実施例ＩＤから得られた化合物（１，８４０ｇ　、　３．１３６ｍｍｏｌ）及び１．１′　−チオカルボニルジイミダゾリド（１，１２８ｇ　、　６．３３０１１１１１０１）を、窒素雰囲気下に乾燥し１．２−ジクロロエタン８ｍｌ中で２４時間還流した。混合物を濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー　（２，５％、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ１２）により精製して、１．８９５　ｇ　（８７％）の標題化合物を得た。　。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ！　３”）δ：　０．９３　（ｄ、　３Ｍ）、　１．０４　（ｄ、　３Ｈ）。１．０８（ｄ、３Ｈ）、１．５（ｂｓ、９Ｈ）、０．９〜１．９（数本のｂａ＋。計１３Ｈ）、　２．０５（ｍ、ＩＨ）、　４．１３（ｂｍ、ＩＨ）　、　４．２３（ｄｄ、ＩＨ）　。４、８１　（ｄｄ、　１）１）　、４．９４（ｄｑ、ｉＨ）　、５．７０（ｄ、　ＩＨ）、６．３３（ｄｄ、ＩＨ）　、７．０６（ｂｓ、ＩＨ）　、７．３〜７．５（ｍ、ＳＨ）　。７、６１　（ｂｓ、　ＩＨ）　、８．４０　（ｂｓ、　ＩＨ）。高分解能質量スペクトルＣ３□Ｈ５３Ｎ４０．Ｓ　（Ｍ＋Ｈ）　に対する計算値：　６９？、　３６３５゜実測値：　６９？、　３６２９゜分析Ｃ３７Ｈ５２Ｎ４０７Ｓに対する計算値：Ｃ，６３，７？、Ｈ，フ、５２；Ｎ、　８．０４実測値：Ｃ，６３，５８；Ｈ，？、４４；Ｎ、　７．４９実施例Ｉ　Ｆ　：　３−（３−（３−（ｔ− ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４（Ｓ）−シクロヘキシルメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル’）　−２（Ｒ）−イソプロピル−１−オキソプロピル）−４（Ｒ）−メチル−５（Ｓ）−フェニル−１−オキサゾリジノン２７５ｍ１の乾燥トルエン中に実施例ＩＥから得られた生成物（６，５０ｇ、　９．３３ｍｍｏｌ）を溶液にし、アルゴンを用いて３０分間ガスを抜き、次いで加温して還流させた（アルゴン雰囲気下）、ガス抜きした乾燥トルエン７５ｍ１中の水素化トリーｎ−ブチル錫（５，４３ｇ　、　１８．６ｇ＋ｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて滴下した。更に２時間還流した後、反応物を冷却し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、４．８２ｇ　（９０％）の標題化合物を白色泡状物として得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３）δ：　０．９０（ｄ、　３Ｈ）、　０．９２（ｄ、　３Ｈ）。０、９〜１．１　（ｂｍ、　３Ｈ）、　１．　Ｏ５（ｄ、　３８）、　１．１５〜１．３５　（ｂｍ、　３Ｍ）　。１、５１　（ｓ、　９Ｈ）、　１．５７〜２．１４　（数本のｂｍ、計＋６Ｈ）、　３．８４（ｍ、　ＩＨ）、　３．９７（ｍ、　１）１）、　４．８５（ｄｑ、　ＩＨ）　、　５．６８（ｄ、　ＩＨ）。７、３〜７．４６　（ｍ、　１Ｂ）。質ｉスペクトル＋　（Ｍ＋Ｈ）　”　＝　５７１０分析Ｃ３３Ｈ５ｏＮ２０６に対する計算値：Ｃ，６９，４４；Ｈ，８，８３，Ｎ、　４．９１実測値：Ｃ，６９，３１；Ｈ，８，８２；Ｎ、　４．８９実施例ＩＧ　：　２　（Ｓ）−（（３−（ｔ −ブチルオキシカルボニルメチルブタン酸り、Ａ、Ｅｖｘｎｓ　ら、ＴｅｊｔｘｈｅｄｒｏｎＬ＜ｔ＋、１９８７．　２８（４９）、６１４１〜４４、の手法により、ＴＨＦ中でＬｉＯＨ水溶液及び過酸化水素を用いて実施例ＩＦで得られた生成物（６，１０ｇ　、　１０．７ｍｍｏｌ）を加水分解した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（＋５％ＥｔＯＡｃ−０，５％ＨＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、３．５３ｇ（９０％）の標題化合物を粘性の白色オイルとして得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｔ３）δ：　０．９６　（ｄ、　３）１）、　１．００　（ｄ、　３Ｈ）。１．１〜１．３（ｂｍ、５Ｈ）、　１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．５〜１．９（数本のｂｍ。計１５Ｈ）、　２．０（ｍ、ＩＨ）　、　２．６６（ｍ、１）１）、　３．７（ｂｍ、１）１）、　３．９０（ｍ、　ＩＨ）。質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）　”　＝　４１２゜分析ＣＨＮｏ　・０．２５Ｈ２０に対する２３４＋５計算値：Ｃ，６６，３９，Ｈ，１０，０５、Ｎ、　３．３７゜実測値：Ｃ，６６，４６，Ｈ，９，８４、Ｎ、　３．３６゜アミドＰ、ＢｎｈｌｍＢｅｒら、Ｊ、、Ｍｅｄ、Ｃｂｅｍ、１９８８．　３１（９）、１８３９〜４６゜の操作を用いた。実施例ＩＧで得られた化合物（７５■、０．＋８２ｍｍｏｌ）　、ＨＯＢ　ｔ　（４２，０ｍｇ、　０．２７４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（５５ｍｇ、　０．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ　１．Ｏｍｌに溶解し、溶液を一２０℃に冷却した（窒素雰囲気）　。ＥＤＡＣ（５３ｍｇ、　０．２８ｍｍｏｌ）を固体のまま添加し、得られる混合物を一２０〜０ ℃で１時間撹拌した。混合物を封入して、０℃で（冷蔵庫中）４８時間反応させた。得られる溶液に４−（３−アミノプロピル）モルホリン（０，２３ｍｍｏｆ）を添加した。得られる溶液を０℃で４時間撹拌し、更に２０時間撹拌して徐々に室温まで昇温するようにした。揮発物を高真空蒸留により除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＮ　ａ　ＨＣＯａ水溶液の間で分配した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出し、有機相をまとめてブラインで洗浄し、脱水（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４％Ｍ　ｅ　ＯＨＣＨ２Ｃｊ！　２　）により精製し、目的化合物を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　０．９２　（ｄ、　３Ｈ）、　０．９５　（ｄ、　３Ｈ）。１．４６（ｓ）及び１．４８（ｓ、計１２８）、　１．５７（ｂｓ、３Ｈ）、ｆｌ、８〜１．８（数本のｂｍ、計１８Ｈ）、　２．０１　（ｍ、　ＩＨ）、２．４６　（ｂｍ、　６Ｈ）　。３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｂｍ、　ＩＨ）　、３．７５　（ｂｍ、５Ｈ）、６．８０（ｂｌ、ＩＨ）。高分解質量スペクトル。Ｃ３ｏＨ５６Ｎ３０５の（Ｍ＋Ｈ）　に対する計算値：　５３８．４２２０゜実測値：　５３８．４２２０゜１７６　ｇ　（１，３ｍｍｏｌ）の　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ製）　、８０ｇ　（０，４８ｍｍｏｌ）のＬ−３−フェニル酢酸（Ｌ −フェニルアラニンから製造）及び７６　ｇ　（０，５２ｍｏｌ）の４−（メトキシメトキシ）ピペリジンを８００　ｍｌのＤＭＦに溶液とし、−２５℃（内温）に冷却し、この間にＥ　Ｄ　Ｃ−ＨＣ１（ＳｓｂｅｒＬｓｂｓ製）１３２　ｇを添加した（機械的撹拌）。添加後、反応物を室温で２４時間撹拌した。過剰のＤＭＦを高度の真空下に除去して、残留物を４Ａ’の飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄した。酢酸エチル層を分離し、脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）蒸発し、約１３８ｇの粗アミドを得た。酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用しシリカゲルクロマトグラフィーにより製品を単離した。収量１２０ｇ　（７９％）。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ’　３．　ＴＭＳ）δ：　１．６１　（ｍ、　２Ｈ）、　１．　Ｈ（ｍ、２Ｈ）、　２．１１９（ｍ、２Ｈ）、　３Ｊ８（ｓ、３Ｈ）、　３．５（ｍ、２Ｂ）　、　３．７９（ｍ、２Ｈ）、　３．９６（ｍ、ＩＨ）、　４．６２（ｊ、ＩＨ）、　４．６８（ｓ、２Ｈ）。実施例１　ｙ　：　２　（ｓ）　−（１（Ｓ）　−（４（メトキシメトキシ）ピペリジン−１−イルカルボニル）−２−フェニルエトキシ）ヘキサン酸実施例１■で得た化合物（１，４５ｇ、　４．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦｌＧｍｌに入れ、これをＴＨＦ４ｍｌ（０〜５℃）中に水酸化ナトリウム（オイル中６０％分散液、０．５ｇ、　１１．２ｍｍｏｌ）を懸濁して冷却した液に滴下した。懸濁液を０〜５°Ｃで２０分間撹拌し、次いで室温まで温めて更に１時間撹拌した。ＴＨＦＳｍｌ中のＤ−２−ブロモヘキサン酸の溶液を、Ｎ２雰囲気下で冷却した懸濁液（０〜５℃）に滴下した。次いで室温まで昇温させ、終夜撹拌した。低温のＮ２０を用いて反応を止め酢酸エチルを用いて抽出し、不要の出発物を除いた。硫酸水素ナトリウム１Ｍ溶液を用いて酸性化し、クロロホルムを用いて抽出した。濾過して蒸発した後、粗生成物をシリカゲル上で精製し、ＣＨ２ＣＩ　２　／ＣＨ３０Ｈ／ＡＣＯＨ（１９，４：　０．３：　０．３）を用いて溶出し、０．７９ｇの目的酸（４３％収率）を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ１３．　ＴＭＳ）　６　：０．８１１（＋、３Ｈ）、　３．３５（ｓ、　３Ｈ）、　３．９８（ｂＬ　ＩＨ）　、　４．６（ｍ、　ＩＨ）　、　４．６４（ｓ、　２Ｈ）。７、３８　（ｍ、　５Ｂ）。質量スペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝　４０８゜“　実施例ＩＨで得られた化合物（０，１６１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ　２１．Ｏｍｌに溶解し、その溶液を一１０℃に（窒素雰囲気中）冷却し、１．Ｏｍｌのトリフルオロ酢酸により脱保護した。得られる溶液を一１０〜０℃で４時間撹拌した。窒素気流を用いて溶媒を大部分除去し、残留物（トリフルオロ酢酸中の濃厚溶液として）をＴＨＦ　１．Ｏｍｌと水０．３ｍｌに０℃で溶解した。溶液は１８時間かかって周囲温度になるまで昇温させた。過剰のＮａ２ＣＯ３１Ｍ水溶液を用いて反応物を塩基状にし、溶液をＮ　ａ　ＣＡ’で飽和させ、５ｘｌＯｍｌの５％ＥｔＯＨ−ＯＨ（Ｊ３を用いて抽出して粗アミノアルコールを単離した。まとめた有機相をブラインを用いて洗浄し、脱水（Ｎａ２Ｓ０４）濃縮して、残留物を終夜高度真空下に置いて６６．２■（＞　１００％）の粘性の黄色オイルを得た。実施例ＩＪで得られた化合物（７２■、　Ｏ，、Ｉ７７ｍｍｏｌ）、前記アミノアルコール（０，１６８１１１１１１＜Ｉ＋）　、ＨＯＢ　ｔ　（３４ｍｇ、　０．２２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（２５ｍｇ、　０．２５ａ＋ｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ　１．０ｍｌ中で結合することによってカップリングを実施した。得られる溶液を一２０℃に（アルゴン雰囲気で）冷却して、ＥＤＡＣ（４５ｍｇ、　０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。水浴が融けるのにつれて、反応物は２４時間のうちに室温まで昇温した。高真空蒸留により溶媒を除去し、残留物をＣＨＣ１１５ｍＬ　Ｎ　ａ　ＨＣＯ３飽和水溶液９ｍｌ及び８２０１ｍｌの間に分配した。水性相を更に抽出しく３ＸＣＨ２Ｃ１２１０ｍ１）　、まとめた有機相をブラインｌ０ｍ１を用いて洗浄し、脱水（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の吸湿性ガラス状固体、融点４９〜５０℃を得た。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ１３）　δ：　０．９０（ｍ）　、０．９１（ｄ）　及ヒ０゜９２　（ｄ、　９Ｂ合計’）　０．６５〜１．９０　（数本のｂｅ、計約２８Ｈ）。２、０２（ｍ、　ＩＨ）、　２．４５（ｂｍ、　６Ｈ）　、　２．９５（ｍ、　ＩＨ）、３．０５（ｄｄ、　ＩＨ）　、　３．２０（ｂｍ、　２）１）　、　３．３６（ｓ、　３Ｈ）、３．４５（ｍ、　２Ｈ）。３．６〜４．０（数本（７）ｂｍ）及び３．７１（ｍ、計１（ＩＨ）、　４．４１１（ｄｄ、ＩＨ）　、　４．６８（ｓ、２Ｈ）、　５．８０（ｄ）及び５．８８（ｄ、計ＩＨ）。６、８７　（ｂＬ　１８）　、７．３　（ｂｍ、　５Ｈ）。質量スペクトル：　（Ｍ十Ｆ（）　”　＝　７８７゜−Ｃｂｚ−Ｌ−フェニルアラニン（２５ｇ、　８３．５ｍｎ＋ｏｌ）　、ベンズアルデヒド（１８ｇ、　１７０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１１，２ｇ、５８ｍｍｏｌ）を、　１．１．１−　トリクロロエタン（３００ｍｌ　）に懸濁した。溶液を１８時間還流し、水より重い液体用にＤｅｘｎ−５ｌａｒｋ　トラップを使用して、共沸蒸留によって水を除去した。冷却後、反応物をＮ　ａ　ＨＣＯａ飽和水溶液（３Ｘ５０ｍｌ）　、水（ＩＸ５０ｍｌ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水して、真空で濃縮すると橙色オイルを生じた。約１時間後、オイルから固体が晶出し、それを真空濾過により捕集した。橙色固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して無色結晶（４，０ｇ、１２％）；融点＋２０−１２２℃を得る。ＭＳ　（ＣＩ）：　４０５（Ｍ＋ＮＨ）　、３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。＋実施例２Ａで得られた化合物（３，７５ｇ　、　９．７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）及び磁気撹拌棒を、２５０ｍ１容丸底フラスコに入れた。窒素雰囲気中のまま、フラスコを一７８℃に冷却して、注射器を介してカリウムへキサメチルジシリルアミド（２５ｍ１．　１２．５ｍ＋ｎｏｌ。トルエン９０．５Ｍ溶液）を滴下した。−７８℃で１５分の後、臭化アリル（１，７６ｇ、　１４．６ｍｍｏｌ、添加前に中性アルミナを通す）を１分間かけて添加した。１．５時間後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍｌ　）を用いて反応進行を止め、層を分離した。水性層を酢酸エチル（３Ｘ　ｌ００ｍ１）を用いて抽出し、まとめた有機抽出物をＮａＣ１飽和水溶液（２Ｘ５０ｍｌ）を用いて洗浄して、Ｎ　ａ　Ｓ　ＯＪ上で脱水し、真空下に濃縮して淡黄色オイル（４，４ｇ　）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルｌ００ｇ、２０％酢酸エチル／ヘキサン、８ｍｌずつに区分）により目的生成物を得た。融点１０２〜１０４℃。＋ＭＳ　（ＤＣＩ）　：４４５（Ｍ＋ＮＨ）　、　４２ｇ（Ｍ＋Ｈ）＋。実施例２Ｂで得た化合物（３ｇ　、　７ｍｍｏ　ｌ）を乾燥Ｔ　ＨＦ　（１００ｍｌ）に溶解し、次いで９−ＢＢＮ　（ＴＨＦ中０．５Ｍ、　２１ｍ１．１０．５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。室温で終夜撹拌後、水（Ｉ　ｍｌ　）の滴下により過剰の９−ＢＢＮを消した。次いで反応フラスコを室温の水溶に浸し、続いて３Ｎ水酸化ナトリウム（２３０１１，６９＋ｎｍｏｌ）及び３０％過酸化水素（２３ｍｌ）を同時にかつ滴下して加えた。添加を完了した後１０分間撹拌を続け、その後で溶液を固体ＮａＣ１で飽和した。層を分離し、水性層をエーテル（３Ｘ５０ｍｌ）を用いて抽出した。まとめた有機抽出物をＮ　ａ　ＨＣＯ３飽和水溶液（２Ｘ５０ｍｌ）を用いて洗浄し、Ｎ　ａ　Ｓ　ＯＪ上で脱水して、真空下に濃縮し無色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１００　ｇ　、　４０％酢酸エチル／ヘキサン）により標題化合物を無色固体として得た。塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して標題化合物を無色結晶として得た。融点１３０〜１３１℃。十ＭＳ　（ＤＣＩ）　：４６３（Ｍ＋ＮＨ）　、　４４６（Ｍ＋Ｈ）　。実施例２Ｄ　：　（２Ｓ、４Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−２実施例２Ｃで得られた化合物（８６０ｍｇ、　１．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、これを激しく撹拌している塩化メチレン（１００ｍｌ）中のＦ　ＣＣ（１，０ｇ　、　４．９ｍｍｏｌ）及び４八分子ふるい（４ｇ）の混合物に添加した。追加分のＦ　ＣＣ（１回０−５１Ｌ　２．５ＩＩＩｍｏｌ）を３０分及び４５分の後に添加した。合計１時間の反応後に、混合物を含湿エーテル（２００ｍｌ）中に注入した。反応フラスコをエーテル（４Ｘ５０ｍｌ）を用いてすすぎ、まとめた有機溶液をセライトを通して濾過して真空下に濃縮し、暗色の半固体を得た。粗生成物を塩化メチレンに溶解し、フロリシルの４インチカラムを通して濾過した。濾液（２００ｍｌ　）を真空下に濃縮して、標題化合物を淡黄色オイル（４５０ｍｇ、　５２％）として得た。＋　＋ＭＳ　（ＤＣＩ）　：４６１（Ｍ＋ＮＨ４）　、　４４４（Ｍ＋Ｈ）　。実施例２Ｄで得られるアルデヒド（Ｉ　ｇ、　２．２ｍｍｏｌ）をイソプロパツール（４０ｍｌ）に入れ、（Ｌ）−（４−チアゾリル）アラニンのビス塩酸塩（６２０ｍｇ、　２゜４１１１１１０１）、無水酢酸ナトリウム（６，３ｍｍｏｌ）及びシアノ硼水素化ナトリウム（３，１８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で８０時間の後、混合物をＮ　ａ　ＨＣＯ３飽和水溶液に注入し、Ｎ　ａ　Ｓ　ＯＪ上で脱水した酢酸エチルを用いて抽出し蒸発した。得られる化合物を、乾燥Ｍ　ｅ　ＯＨ（３０ｍｌ）中の無水酢酸ナトリウム（２２ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（５滴）を用いて処理した。封管中で１１０℃に７２時間加熱した後、溶液を真空下に濃縮し、得られる残留物を酢酸エチルとＮ　ａ　ＨＣＯ３飽和溶液の間に分配した。水性層を更に酢酸エチルを用いて抽出し、まとめた有機抽出物をＮ　ａ　Ｓ　Ｏｔ、上で脱水して濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより目的化合物を淡黄色半固体として得た。ＭＳ　（ＦＡＢ）＋５０８（Ｍ＋Ｈ）　。実施例２Ｆ：（２Ｓ）−メチル−（（３Ｓ）−（（アミノ−３−〕実施例２Ｅで得られた化合物（２，５ｇ　、　４．９ｒＡｍｏ　ｌ）を氷酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、次いでＨＢ　ｒ／ＨＯＡ　ｃ　（１０ｍｌ）を用いて処理した。４５分間撹拌した後、橙色溶液を真空下に濃縮した。残留物を８２０５０　ｍｌに溶解してＣＣ１４（４Ｘ）を用いて洗浄した。固体Ｎａ　ＨＣＯ３を水性層に添加してｐＨを９にし、その水性層をＣＨ２ＣＩ！２　（２Ｘ　）及び酢酸エチル（２×）を用いて抽出した。まとめた有機抽出物を脱水（Ｎａ２Ｓ０４）し、真空下に濃縮して黄色オイル（１，８ｇ　）を得た。ＭＳ　（ＤＣＩ）：　３７４（Ｍ＋Ｈ）　。実施例２Ｆで得られた化合物（２５ｆｉｍｇ、　０．６７ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解した。この溶解にＮ−メチルモルホリン（４０７ｍｇ、　’４ｍｍｏｌ）、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４２ｍｇ、　０．３４ｎ＋ｍｏｌ）及びメチルピペリジンスルファモイルクロリド（４７０■、　２ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後、酢酸エチル（１５０ｍｌ　）を用いて溶液を希釈し、飽和ブライン（３Ｘ）を用いて洗浄し、脱水（Ｎａ２Ｓｏ４）して真空下に濃縮し黄色オイル°を得た。メタノール／クロロホルム混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物を無色泡状物（ｉｌｌ（１ｍｇ、　５０９６）として得た。ＭＳ　（ＣＩ）：５３６（Ｍ＋Ｈ）　。（（３Ｓ）−（（Ｎ−メチルビペラジンスルホニル）アミノ−３−フェニルメチル−２−オキソ−１−ピペリジニル）−３−（４−チアゾリル）プロピオン酸アミド実施例２Ｇで得られた化合物（５００ｍｇ、　０．９３ｍｍｏｌ）をジオキサン（９ｍｌ）に溶解して、Ｎ２雰囲気下に０℃に冷却した。水（３ｍｌ）中のＬ　ｉ　ＯＨ（Ｈｍｇ、　２．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その溶液を０℃で１５分間、そして２５℃で１時間撹拌した。ＨＣＩＩ／ジオキサン（５００μＩ　、　２．３ｍｍｏｌ）を用いて反応物を中和し、溶液を真空下に濃縮して、高真空装置（Ｈｌ−ｖａｃ）で終夜乾燥した。得られた無色の酸、（４Ｓ、ＳＲ，２’ 　Ｓ、４’　Ｓ）　−３−（を−ブチルオキシカルボニル）−４−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−メチルテトラヒドロフラン−２− イル）オキサゾリジン（１９８９年３月２２日公開の欧州特許出願ＥＰ　０３０７８３７号）のＨＣＩ／ジオキサン処理により得られるアミン塩酸塩（０，９３ｍｍｏｌ）　、ＨＯＢ　Ｔ　（３７７ｍｇ、　２．８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１０４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦに溶解して一２３℃ に冷却した。この溶液にＥ　Ｄ　ＡＣ（１７１１ｍｇ、０．９３＋ｎｍｏｌ）を１回で添加した。反応物を一２３℃で３時間撹拌し、２５℃に温めて、終夜撹拌した。反応物をＮ　ａ　ＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（４×）を用いて抽出した。まとめた有機抽出物をＮａＣｊ！飽和水溶液（２× ）を用いて洗浄し、Ｎａ２ｓｏ４上で脱水し、真空下に濃縮して黄色泡状物を得た。メタノール／塩化メチレン混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、無色粉末の生成物を得た。融点８５〜８９℃。ＭＳ　（ＤＣＩ）　ニア４６　（Ｍ＋Ｈ）　。実施例２Ｇで得た化合物（５００ｍｇ、　０．９３ｍｍｏｌ）をジオキサン（９ｍｌ）に溶解して、Ｎ２雰囲気下に０℃に冷却した。ＬｉＯＨ（９８ｍｇ、　２．３ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍｌ　）を滴下し、溶液を０℃で１５分間、２５℃ で１時間撹拌した。反応物をＨＣＩＩ／ジオキサン（５００μＩ　、　２．３＋ｎｍｏｌ）を用いて中和し、高真空装置で終夜乾燥した。得られた無色の酸、２（Ｓ）−アミノ−１−シクロキシル−３（Ｒ）、　４（Ｓ）−ジヒドロキシ−６ −メチルへブタン（米国特許第４．８４５．０７９号、　１９８９年７月４日発行）　（２２６ｍｇ、　０．９３ｍｍｏｌ）　。ＨＯＢ　Ｔ　（３７７ｍｇ、　２．８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１０４■。１、０２ｍｍａｌ）を、乾燥ＤＭＦに溶解して一２３℃まで冷却した。この溶液にＥ　Ｄ　Ａ　Ｃ（１７８ｍｇ、　０．９３ｍｍｏｌ）を１度に添加した。反応物を一２３℃で３時間撹拌し、２５℃まで温めて、終夜撹拌した。反応物をＮ　ａ　ＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍｌ）に注入して、酢酸エチル（４ ×）を用いて抽出した。まとめた有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（２×）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水して、真空下に濃縮し黄色オイルを得た。メタノール／塩化メチレン混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を無色粉末（１１０ｍｇ、　１６％）として得た。融点９３〜９７℃。ＭＳ　（ＤＣＩ）　＋７４７　（Ｍ＋Ｈ）　。ＭＳ（高分解能）：Ｃ３□Ｈ５９Ｎ６０６Ｓ２に対する計算質量＝　７４７．３９３７゜測定質量＝　７４７．３９２９゜ブチル５（Ｓ）−アミノ−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソプロピルヘキサンアミドの３−（３−チアゾリル）−２−（３Ｒ−ベンジル−４−Ｎ−（Ｎ−メチルピペラジル）スルホニル−２−ケトピペラジン−１ −イル）プロピオン酸アミド図式４Ｂの記載と同じ操作に従って本化合物を合成したが、アリルアミン段階Ｕで以下の小変更を加えた（図式１０Ｂ参照）。Ｃｈｅｍ、１５．　５３８．　１９７２）を用いてスルホン化し、普通の収率（４０〜６５％）でＵを得た。ＬｉＯＨを用いてＵを加水分解して得た酸を標準的なＥＤＡＣ条件により、５（Ｓ）−アミノ−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソプロピＤＣＩ　ＮＨ３ＭＳ、　ｍ／　ｅ０８１６（ＭＨ、６０％）、７９８（１０％）　７５０（３％）及び３２７　（１００％）； ’ＨＮ　ＭＲ（３００ＭＨ！、　ＣＤ　Ｃ１ａ　）δ：　８．７５　（ｄ、　ｈ２Ｈ２，Ｈ）。７、３５〜７．２０（ｍ、　５Ｈ）、　７．１２（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｘ、　Ｈ）　、　６．５８（ｄ、　Ｊ＝９）＋！、　）１）、　６．０１　（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｒ、　Ｈ）　、　５．　ｌｉｔ（６ｍ、　Ｈ）、　４．２６（ｄｄ、　Ｊ＝９、４Ｔｏ）、４．０６（ｍ、Ｈ）　、３．９０〜３．００（ｍ）　、３．００〜２．７０（ｍ）　、　２．２０（ｓ、３Ｈ）、　２．２Ｑ　〜１．０５（ｍ）及び０．９０　（ｍ、　９Ｈ）　；Ｃ４４Ｈ６５Ｎ７０６Ｓ２に対する分析結果Ｃ，Ｎ、　Ｎ０本発明の化合物は無機又は有機の酸から誘導される塩の形で使用し得る。これらの塩は次のものを包含しているが、これらに限定されるものではない；酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロベンクンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、フマール酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｍ’ｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩。また塩基性窒素含有基は、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような低級アルキルハロゲン化物、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びシアミル硫酸のようなジアルキル硫酸エステル、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物、ベンジル及びフェネチルの臭化物ようなアラルキルハロゲン化物並びにその他の物などのような薬剤で４級化し得る。それによって水又は油に溶解又は分解し得る生成物が得られる。薬学的に許容し得る酸の付加塩を形成するのに使用される酸の例は、塩酸、硫酸及び燐酸のような無機の酸、及びシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機の酸を包含する。他の塩は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩、又は有機塩基の塩を包含する。本発明の化合物はエステルを含めたプロドラッグの形でも使用し得る。このようなエステルの例は、ブロックのもしくは非ブロックのアミノ酸残基、燐酸塩官能基又はヘミコハク酸塩残基でアシル化されている本発明のヒドロキシル−置換化合物を包含する。特に興味のあるアミノ酸エステルにはグリシン及びリジンがあるが、他のアミノ酸残基も使用し得る。他のエステルは、カルボン酸基がエステル化されてエステルとなっている本発明化合物を包含し、そのエステルにはメチル、エチル又はベンジルエステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのエステルは本発明の化合物のプロドラッグとして供され、また消化管におけるこれらの物質の溶解度を増加させるのに供される。プロドラッグはインビボで本発明の親化合物に代謝的に変えられる。プロドラッグエステルの調製は、本発明のヒドロキシル置換化合物と活性アミノアシル、ホスホリル又はヘミサクシニル誘導体と反応させることによって行われる。得られた生成物は、次に脱保護され、所望のプロドラッグエステルを与える。本発明のカルボン酸基含有化合物のエステルであるプロドラッグは当該技術分野で公知の方法に従って調製される。本発明は、哺乳動物の真性糖尿病と関連する機能的及び／又は解剖学的の異常に関して血管疾患、特に末梢血管疾患及び微小血管疾患を治療、抑制、軽減又は反転するためのレニン阻害剤の使用に関連する。これらの疾患には、なかんずく、網膜疾患、皮膚疾患、一般循環系疾患、腎疾患、又は末梢、中枢若しくは自律神経系の疾患であり得る。これらの疾患はすべて、真性糖尿病の急性又は慢性の合併症と関連する症状として起り得る。特に、本発明は糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症又は糖尿病性神経障害を治療、抑制、軽減又は反転するためのレニン阻害剤の使用に関連する。本発明は、哺乳動物における機能的及び／又は解剖学的の異常に関係する微小血管疾患、並びに特に真性糖尿病に関連する疾患を治療、抑制、軽減又は反転するのに有用なレニン阻害剤組成物を特徴とする特に、本発明は糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症又は糖尿病性神経症の治療、抑制、軽減又は反転に有用なレニン阻害剤組成物を目的とする。以下に述べる作用の理論的機序により束縛を受ける意図はな−いが、本発明組成物は微小血管組織におけるレニンーアンギオテンシンーアルドステロン系の活性の局部的増大に基づく。微小血管血圧の限局性増加を予防し、これにより血管壁から細胞外空間への漏出を防止又は最小にし、従ってさもなければこの種の漏出により惹起されるような脈管系に対する損傷を防止すると考えられる。本発明組成物は治療にも予防にも役立つ。本発明組成物は血管に対して物理的又は生化学的に惹起される障害、並びに特に症候が未だ検知できない真性糖尿病の重大な合併症の発生を阻止し、又は最小にし、かつ微小血管合併症が既に発生している慢性真性糖尿病患者について、既に生じた血管障害を反転させ、又は血管障害の進行を阻止若しくは最小にすることにより軽減をもたらす。糖尿病と付帯する微小血管疾患を予防、反転又は抑制するレニン阻害剤の能力は、レニン阻害剤を用いて治療した糖尿病ウィスターラットの尿蛋白排泄と対照の糖尿病ウィスターラットの尿蛋白排泄とを比較することにより、明らかにすることができる。ウィスターラットは、あらかじめストレプトジシン処理して人工的に糖尿病にする。患者に１日に１回又は分割して投与される全薬用量は、例えば体重１ｋｇ当り、０．００１〜］Ｏｍｇであり、より一般的には０．０１〜１０ｍｇである。投与単位組成物は１日薬用量を分割した量を含有してもよい。担体物体に結合させて１つの投与剤形に形成される活性成分の量は治療される患者及び特定の投与形態によって変えられる。しかしながら、ある特定の患者に対する特定の投与のレベルは、使用される特定の化合物の活性、年令、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の回数、投与の経路、排出の速度、薬の組合せ及び治療の行われている特定疾患の容態などを含めた種々の要因によって決められる。本発明の化合物は、医薬上許容される慣用の無毒性担体、アジュバント及び賦形剤を所望により含有する単位投与製剤の処方で経口的、非経口的、吸入スプレー、鼻内スプレー、直腸内又は局所的に投与される。局所的な投与法には経皮パッチ又はイオン導入デバイス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｇ　ｄｅｖｉｃｅｓ）のような経皮投与法の適用も包含される。局所投与には眼の挿入剤（ｏｃｕｌａｒｉｎｓｅｒｔ）の用法も含み得る。ここで使用される非経口的という用語は、皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨内への注射又は注入技術を包含するものである。注射用製剤、例えば無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液は、適宜の分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用い、公知の技術に従って処方され得る。無菌の注射可能な製剤は又、無毒性の非経口薬に許容される希釈剤又は溶媒、例えば、１．３〜ブタンジオール溶液のような無菌の注射可能な溶液又は懸濁液でもよい。使用できる賦形剤及び溶媒は水、デキストロース溶液、マンニトール溶液、リンゲル液、等張合塩水溶液がある。更に通常無菌で不揮発性の油を溶媒又は懸濁媒体として使用する。この目的のために合成のモノ又はジグリセリドを含めて任意の刺激のない不揮発性の油を使用してもよい。更に、オレイン酸のような脂肪酸を注射の製剤に使用することもできる。薬剤を直腸内に投与するための座薬は、例えば常温では固体であるが直腸内温度では液体になるので、直腸内では溶けて薬剤を放出するカカオ脂及びポリエチレングリコールのような適宜の非刺激性の賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、火剤、散剤及び課粒剤が包含されている。このような固体剤形において、活性化合物は、ショ糖、乳糖又は澱粉のような少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合される。このような剤形は。通常行われているように、不活性な希釈剤の他に例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤のような添加物を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、及び火剤の場合に、固体剤形は、緩衝剤を含有していてもよい。錠剤と火剤は、更に腸溶性コーティングをして調製し得る。経口投与の為の液体剤形は、水のような当業界で通常作用されている不活性の希釈剤を含んだ医薬上許容し得る乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含している。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤及び甘味料、風味料及び香料のようなアジュバントを含有してもよい。レニン阻害剤は単独に活性医薬品として投与することができるが、インシュリン及び／又はアルドースレダクターゼ阻害剤のような血糖低化剤若しくはトルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド及びクロルプロパミドから選ばれる薬剤と組合せて使用することもできる。レニン阻害剤を末梢血管疾患の治療に有用な血管拡張剤と組合せて使用することもできる。血管拡張剤にはカルシウム拮抗剤、 β遮断剤及びペントキシフィリンとブフロメジルのような薬剤を含むが、これに限定するものではな℃１゜併用薬として投与する場合、治療薬は、同時に又は別な時に投与する別個の組成物として処方することもでき、さもなければ単一の組成物として治療薬を投与することもできる。以上の記載は本発明を説明するものであり、本発明は記載の化合物に限定されるものではない。当業者に自明の変更及び変形は請求の範囲に定義された本発明の要旨及び範囲に包含される。国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．製薬上の担体及び、末梢血管疾患を含む血管異常または血管疾患を治療し、抑制し、軽減しまたは反転する治療上有効量のレニン抑制剤を含む医薬組成物。
２．血管疾患が糖尿病と関連する徴小血管疾患である、請求項１記載の組成物。
３．微小血管疾患が糖尿病網膜症、糖尿病腎障害または糖尿病神経障害である、請求項２記載の組成物。
４．レニン抑制剤が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｆは、水素、低級アルキル、アリールアルキル、−ＯＲ１０ｆまたは−ＳＲ１０ｆであり［式中、Ｒ１０ｆは、水素、低級アルキルまたはアミノアルキル、− ＮＲ１１ｆＲ１２ｆであり（式中、Ｒ１１ｆ及びＲ１２ｆは、独立に、水素、低級アルキル、アミノアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、（アミノ）カルボキシアルキル、（（Ｎ−保護された）アミノ）カルボキシアルキル、（アルキルアミノ）カルボキシアルキル、（（Ｎ−保護された）アルキルアミノ）カルボキシアルキル、（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキル、（アミノ）アルコキシカルボキシアルキル、（（Ｎ−保護された）アミノ）アルコキシカルボニルアルキル、（アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル、（（Ｎ−保護された）アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル及び（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキルから選はれる）］か；またはＡｆは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、［式中、Ｂｆは、ＮＨ、アルキルアミノ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２またはＣＨＯＨであり、そしてＲ２３ｆは、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）．（アルキル）アミノ、（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、アミノアルキル、Ｎ− 保護されたアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、（Ｎ−保護された）（アルキル）アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、（アミノ）カルボキシアルキル、（アミノ）カルボキシアルキルアミノ、（（Ｎ−保護された）アミノ）カルボキシアルキル、（（Ｎ−保護された）アミノ）カルボキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）カルボキシアルキル、（アルキルアミノ）カルボキシアルキルアミノ、（（Ｎ−保護された）アルキルアミノ）カルボキシアルキル、（（Ｎ−保護された）アルキルアミノ）カルボキシアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキル、（ジアルキルアミノ）カルボキシアルキルアミノ、（アミノ）アルコキシカルボニルアルキル、（アミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ、（（Ｎ−保護された）アミノ）アルコキシカルボニルアルキル、（（Ｎ−保護された）アミノ）− アルコキシカルボニルアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル、（アルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ、（（Ｎ −保護された）アルキルアミノ）−アルコキシカルボニルアルキル、（（Ｎ−保護された）アルキルアミノ）アルコキシカルボニル−アルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキル、（ジアルキルアミノ）アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アミノシクロアルキル、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル（アルキル）アミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルキル（アルキル）アミノ、アルコキシアルキル（アルキル）アミノ、（ポリアルコキシ）−アルキル（アルキル）アミノ、ジ−（アルコキシアルキル）アミノ、ジ−（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ−（（ポリアルコキシ）アルキル）アミノ、ポリアルコキシ、（ポリアルコキシ）アルキル、（複素環式）アルキルまたは置換された若しくは置換されていない複素環であり（ここで、飽和複素環は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ポリアルコキシまたは低級アルキルによって非置換、一置換または二置換されていてよく；不飽和複素環は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ポリアルコキシまたは低級アルキルによって非置換または一置換されていてよく）］；Ｗｆは、Ｃ＝ＯまたはＣＨＯＨであり；Ｕｆは、ＷｆがＣＨＯＨであるときにはＵｆがＣＨ２であるという条件下で、ＣＨ２またはＮＲ２であり；Ｒ１ｆは、Ｒ１ｆがフェノキシ、チオフェノキシまたはアニリノであるときにはＢｆがＣＨ２若しくはＣＨＯＨであるかまたはＡｆが水素であるという条件下で、低級アルキル、シクロアルキルメチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、ハロベンジル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル、（４−イミダシリル）メチル、（ａ，ａ）−ジメチルベンジル、１−ベンジルオキシエチル、フェネチル、フェノキシ、チオフェノキシまたはアニリノであり；Ｒ２ｆは、水素または低級アルキルであり；Ｒ３ｆは、低級アルキル、低級アルケニル、（（アルコキシ）アルコキシ）低級アルキル、（チオアルコキシ）アルキル、ベンジルまたは複素環置換されたメチルであり；Ｒ６ｆは、低級アルキル、シクロアルキルメチルまたはベンジルであり；Ｒａｆは、ビニル、ホルミル、ヒドロキシメチルまたは水素であり；Ｒｄｆは、水素または低級アルキルであり；Ｒｂｆ及びＲｅｆは、独立に、ＯＨ及びＮＨ２から選ばれ；そしてＲｃｆは、水素、低級アルキル、ビニルまたはアリールアルキルである）； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｇは、水素、低級アルキル、アミノアルキル、（アルキル）アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（アルコキシ）アミノアルキル、（アルコキシ）（アルキル）アミノアルキル、フェニルアルキル、（置換されたフェニル）アルキル［ここで、フェニル環は、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキスアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びカルボキスアミドから独立に選はれた１、２または３の置換基によって置換されている］、ナフチルアルキル、（置換されたナフチル）アルキル〔ここで、ナフチル環は、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキスアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びカルボキスアミドから独立に選ばれた１、２または３の置換基によって置換されている］、置換されたまたは置換されていない複素環［ここで、飽和複素環は、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ポリアルコキシ、低級アルキル、ハロアルキルまたはポリハロアルキルによって非置換、一置換または二置換されていでよく；不飽和複素環は、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ポリアルコキシ、低級アルキル、ハロアルキルまたはポリハロアルキルによって非置換または一置換されていてよい］であるか；またはＡｆは、（置換されていない複素環式）アルキルまたは（置換された複素環式）アルキル［ここで、置換されていないまたは置換された複素環は上で定義された通りである］であるか；またはＡｇは、−ＯＲ７ｇまたは−ＳＲ７ｇであり［式中、Ｒ７ｇは水素、低級アルキル、アミノアルキル、（アルキル）アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（アルコキシ）アミノアルキル、（アルコキシ）（アルキル）アミノアルキル、フェニルアルキル、（置換されたフェニル）アルキル（ここで、置換されたフェニルは、上で定義された通りである）、ナフチルアルキル、（置換されたナフチル）アルキル（ここで、置換されたナフチルは、上で定義された通りである）、上で定義された通りの置換されたまたは置換されていない複素環、（置換されていない複素環式）アルキルまたは（置換された複素環式）アルキル（ここで、置換されていないまたは置換された複素環は、上で定義された通りである）、（置換されていない複素環式）Ｃ（Ｏ）−または（置換された複素環式）Ｃ（Ｏ） −（ここで、置換されていないまたは置換された複素環は、上で定義された通りである）であるか；またはＡｇは、−ＮＲ８ｇＲ９ｇであり［式中、Ｒ８ｇ及びＲ９ｇは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、アミノアルキル、シアノアルキル及びヒドロキシアルキルから独立に選ばれる］；またはＡｇは、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼であり、［式中、Ｂｇは、ＮＨ、アルキルアミノ、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨＣＨ２またはＣＨ（ＯＲ５２ｇ）であり（式中、Ｒ５２ｇは、水素、低級アルキルまたは低級アルキルカルボニルであり）、そしてＲ１０ｇは、水素、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、上で定義された通りの置換されたフェニル、ナフチル、上で定義された通りの置換されたナフチル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ジヒドロキシアルコキシ、フェニルアルコキシ、（置換されたフェニル）アルコキシ（ここで、置換されたフェニルは上で定義された通りである）、ナフチルアルコキシ、（置換されたナフチル）アルコキシ（ここで、置換されたナフチルは上で定義された通りである）、フェニルアルコキシアルキル、（置換されたフェニル）アルコキシアルキル（ここで、置換されたフェニルは上で定義された通りである）、ナフチルアルコキシアルキル、（置換されたナフチル）アルコキシアルキル（ここで、置換されたナフチルは上で定義された通りである）、チオアルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニルアルキル、低級アルキルスルホニルアルキル、フェニルチオアルキル、（置換されたフェニル）チオアルキル（ここで、置換されたフェニルは上で定義された通りである）、ナフチルチオアルキル、（置換されたナフチル）チオアルキル（ここで、置換されたナフチルは上で定義された通りである）、フェニルスルホニルアルキル、（置換されたフェニル）スルホニルアルキル（ここで、置換されたフェニルは上で定義された通りである）、ナフチルスルホニルアルキル、（置換されたナフチル）スルホニルアルキル（ここで、置換されたナフチルは上で定義された通りである）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、（ジヒドロキシアルキル）（アルキル）アミノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシルアルキル、（Ｎ−保護された）−アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、（Ｎ−保護された）（アルキル）アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（複素環式）アルキル、上で定義された通りの置換されたまたは置換されていない複素環、アミノシクロアルキル、アミノアルキルアミノ、（ジアルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノ、フェニルアルキルアミノ、（置換されたフェニル）アルキルアミノ（ここで、置換されたフェニルは上で定義された通りである）、ナフチルアルキルアミノ、（置換されたナフチル）アルキルアミノ（ここで、置換されたナフチルは上で定義された通りである）、（フェニルアルキル）（アルキル）アミノ、（（置換されたフェニル）アルキル）（アルキル）アミノ（ここで、置換されたフェニルは上で定義された通りである）、（ナフチルアルキル）（アルキル）アミノ、（（置換されたナフチル）アルキル）（アルキル）アミノ（ここで、置換されたナフチルは上で定義された通りである）、アルコキシアルキル（アルキル）アミノ、（ポリアルコキシ）アルキル（アルキル）アミノ、ジ−（アルコキシアルキル）アミノ、ジ−（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ−（（ポリアルコキシ）アルキル）アミノ、（（複素環式）アルキル）アルキル）（アルキル）アミノ、（（複素環式）アルキル）アミノ、（複素環式）（アルキル）アミノ、（アルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノ、（ジアルキルアミノアルキル）（アルキル）アミノ、（（アルコキシ）（アルキル）アミノアルキル）（アルキル）アミノ、（（アルコキシ）アミノアルキル）（アルキル）アミノ、ポリアルコキシまたは（ポリアルコキシ）アルキルである］か；またはＡｇは、Ｒ４１ｇＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−若しくはＲ４１ｇＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−であり、［式中、Ｒ４１ｇは、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、上で定義された通りの置換されたフェニル、ナフチル、上で定義された通りの置換されたナフチル、フェニルアルキル、（置換されたフェニル）アルキル（ここで、置換されたフェニルは上で定義された通りである）、ナフチルアルキル、（置換されたナフチル）アルキル（ここで、置換されたナフチルは上で定義された通りである）、フェニルアルコキシアルキル、（置換されたフェニル）アルコキシアルキル（ここで、置換されたフェニルは上で定義された通りである）、ナフチルアルコキシアルキル、（置換されたナフチル）アルコキシアルキル（ここで、置換されたナフチルは上で定義された通りである）、チオアルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニルアルキル、低級アルキルスルホニルアルキル、フェニルチオアルキル、（置換されたフェニル）チオアルキル（ここで、置換されたフェニルは上で定義された通りである）、ナフチルチオアルキル、（置換されたナフチル）チオアルキル（ここで、置換されたナフチルは上で定義された通りである）、フェニルスルホニルアルキル、（置換されたフェニル）スルホニルアルキル（ここで、置換されたフェニルは上で定義された通りである）、ナフチルスルホニルアルキル、（置換されたナフチル）スルホニルアルキル（ここで、置換されたナフチルは上で定義された通りである）、アミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、（Ｎ−保護された）アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、（Ｎ−保護された）（アルキル）アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環式アルキル、上で定義された通りの置換された若しくは置換されていない複素環、アミノシクロアルキルまたは（ポリアルコキシ）アルキルであり］；Ｗｇは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨまたはＮＲ２ｇ［式中、Ｒ２ｇは、水素または低級アルキルである］；Ｕｇは、ＷｇがＣＨＯＨであるときにＵｇがＣＨ２であるという条件下で、そしてＷｇがＮＲ２ｇであるときにＵｇがＣ＝ＯまたはＣＨ２であるという条件下で、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２またはＮＲ２ｇであり［式中、Ｒ２ｇは、水素若しくは低級アルキルであり］；Ｖｇは、ＵｇがＮＲ２ｇであるときにＶｇがＣＨであるという条件下で、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）またはＣ（ハロゲン）であり；Ｒ１ｇは、Ｒ１ｇがフェノキシ、チオフェノキシまたはアニリノであるときに、Ｂｇ、がＣＨ２若しくはＣＨＯＨであるかまたはＡｇが水素であるという条件下で、低級アルキル、シクロアルキルアルキル、ベンジル、（ａ，ａ）−ジメチルベンジル、４−メトキシベンジル、ハロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル、（置換されていない複素環式）メチル、（置換された複素環式）メチル（ここで、置換されていないまたは置換された複素環は上で定義された通りである）、フェネチル、１−ベンジルオキシエチル、フェノキシ、チオフェノキシまたはアニリノであり；Ｒ３ｇは、低級アルキル、低級アルケニル、（（アルコキシ）アルコキシ）アルキル、カルボキシアルキル、（チオアルコキシ）アルキル、アジドアルキル、アミノアルキル、（アルキル）アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（アルコキシ）（アルキル）アミノアルキル、（アルコキシ）アミノアルキル、ベンジルまたは複素環置換されたメチルであり；Ｒ４ｇは、低級アルキル、シクロアルキルメチルまたはベンジルであり；Ｒ５ｇは、ＯＨまたはＮＨ２であり；そしてＺｇは、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼であり［式中、Ｍｇは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｔｇは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣＨ２であり、Ｅｇは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６ｇであり（式中、Ｒ６ｇは、水素、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはアルキルアミノである）か、またはＥｇは、ＣＲ６ｇＲ４２ｇであり（式中、Ｒ６ｇは、上で定義された通りであり、そしてＲ４２ｇは、水素または低級アルキルである）か、または、Ｅｇは、Ｃ＝ＣＲ４３Ｒ４４ｇであり（式中、Ｒ４３ｇ及びＲ４４ｇは、水素及び低級アルキルから独立に選ばれ）、Ｇｇは、ＧｇがＮＲ１１ｇであるときにはＲ６ｇは低級アルキルまたはヒドロキシアルキルであるという条件下で、非存在、ＣＨ２またはＮＲ１１ｇであり（式中、Ｒ１１ｇは、水素または低級アルキルである）、Ｑｇは、ＣＲ４５ｇＲ４６ｇであり（式中、Ｒ４５ｇ及びＲ４６ｇは、水素及び低級アルキルから独立に選はれる）か、またはＱｇは、Ｃ＝ＣＲ４７ｇＲ４８ｇであり（式中、Ｒ４７ｇ及びＲ４８ｇは、水素及び低級アルキルから独立に選ばれる）、そしてＲ４９ｇは、−ＣＨ２ＯＨ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたは−ＣＯＮＲ５０ｇＲ５１ｇであり（式中、Ｒ５０ｇは、水素または低級アルキルであり、そしてＲ５１ｇは、水素、低級アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはアルコキシアルキルであり）］）；▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｉは、（Ｉ）Ｒ５ｉＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）Ｗ′′−（式中、１）Ｗ′′は、０〜４であり、そして２）Ｒ５ｉは、ｉ）ヒドロキシ、ｉｉ）アルコキシ、ｉｉｉ）チオアルコキシ、ｉｖ）アミノ、またはｖ）置換されたアミノである）；（ＩＩ）アルキルスルホニル、（アリール）スルホニルまたは（複素環式）スルホニル；（ＩＩＩ）アリール、アリールアルキル、複素環または（複素環式）アルキル；または（ＩＶ）Ｒ９０ｉ−またはＲ９０ｉＮＨＣ（Ｏ）−（式中、Ｒ９０ｉは、１）カルボキシ、２）アルコキシカルボニル、３）アルキルスルホニル、４）アリール、５）アリールスルホニル、６）複素環、または７）（複素環式）スルホニルから選ばれた置換基によって置換された、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖のまたは分岐した炭素鎖である）；であり、Ｒ１ｉは、（Ｉ）水素、（ＩＩ）低級アルキル、（ＩＩＩ）低級アルケニル、（ＩＶ）シクロアルキルアルキル、（Ｖ）シクロアルケニルアルキル、（ＶＩ）アリールオキシアルキル、（ＶＩＩ）チオアリールオキシアルキル、（ＶＩＩＩ）アリールアルコキシアルキル、（ＩＸ）アリールチオアルコキシアルキル、または（Ｘ）１）アルコキシ、２）チオアルコキシ、３）アリール、及び６）複素環から選ばれた置換基によって置換された、Ｃ１〜Ｃ３の直鎖のまたは分岐した炭素鎖；であり、Ｘｉは、（Ｉ）ＣＨ２、（ＩＩ）ＣＨＯＨ、（ＩＩＩ）Ｃ（Ｏ）、（ＩＶ）ＮＨ、（Ｖ）Ｏ、（ＶＩ）Ｓ、（ＶＩＩ）Ｓ（Ｏ）、（ＶＩＩＩ）ＳＯ２、（ＩＸ）Ｎ（Ｏ）、または（Ｘ）−Ｐ（Ｏ）Ｏ−；であり、Ｒ３ｉは、（Ｉ）低級アルキル、（ＩＩ）ハロアルキル、（ＩＩＩ）低級アルケニル、（ＩＶ）シクロアルキルアルキル、（Ｖ）シクロアルケニルアルキル、（ＶＩ）アルコキシアルキル、（ＶＩＩ）チオアルコキシアルキル、（ＶＩＩＩ）（アルコキシアルコキシ）アルキル、（ＩＸ）ヒドロキシアルキル、（Ｘ）−（ＣＨ２）ｅｅＮＨＲ１２ｉ［式中、１）ｅｅは、１〜３でありそして２）Ｒ１２ｉは、ｉ）水素、ｉｉ）低級アルキル、またはｉｉｉ）Ｎ−保護基である］（ＸＩ）アリールアルキル、または（ＸＩ）（複素環式）アルキル；であり、そして、Ｔｉは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり［式中、Ｒ４ｉは、（Ｉ）低級アルキル、（ＩＩ）シクロアルキルアルキル、（ＩＩＩ）シクロアルケニルアルキル、または（ＩＶ）アリールアルキル；であり、そしてＤｉは、（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ７３ｉは、低級アルキルである）（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、１）Ｍｉは、ｉ）Ｏ、ｉｉ）Ｓ、またはｉｉｉ）ＮＨ；であり２）Ｑｉは、ｉ）Ｏ、またはｉｉ）Ｓ；であり３）Ｅｉは、ｉ）Ｏ、ｉｉ）Ｓ、ｉｉｉ）ＣＨＲ７３ｉ（式中、Ｒ７３ｉは、低級アルキルである）ｉｖ）Ｃ＝ＣＨ２、またはｖ）ＮＲ１８ｉ（式中、Ｒ１８ｉは、ａ）水素、ｂ）低級アルキル、ｃ）ヒドロキシアルキル、ｄ）ヒドロキシ、ｅ）アルコキシ、ｆ）アミノ、またはｇ）アルキルアミノである）；であり、そして、４）Ｇｉは、ＧｉがＮＲ１９ｉであるときには、Ｒ１８ｉは低級アルキルまたはヒドロキシアルキルであるという条件下で、ｉ）非存在、ｉｉ）ＣＨ２、またはｉｉｉ）ＮＲ１９ｉ（式中、Ｒ１９ｉは、水素または低級アルキルである）である）（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、１）Ｖ′′は、０または１であり、そして、２）Ｒ２１ｉは、ｉ）ＮＨ、ｉｉ）Ｏ、ｉｉｉ）Ｓ、またはｉｖ）ＳＯ２；である）、または、（ＩＶ）置換されたメチレン基；である］である）、及び ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘｊは、（Ｉ）Ｎ、（ＩＩ）Ｏ、または（ＩＩＩ）ＣＨ；であり、Ｒ１ｊは、Ｒ１ｊがＮ−保護基であるときにはＸｊがＮであるという条件下で、（Ｉ）非存在、（ＩＩ）水素、（ＩＩＩ）Ｎ−保護基（ＩＶ）アリール、（Ｖ）複素環、または（ＶＩ）Ｒ６ｊ−Ｑｊ− ［式中、１）Ｒ６ｊは、ｉ）低級アルキル、ｉｉ）アミノ、ｉｉｉ）アルキルアミノ、ｉｖ）ジアルキルアミノ、ｖ）（アルコキシアルキル）（アルキル）アミノ、ｖｉ）（アルコキシアルコキシアルキル）（アルキル）アミノ、ｖｉｉ）アリール、ｖｉｉｉ）アリールアルキル、ｉｘ）アミノアルキル、ｘ）（Ｎ−保護された）アミノアルキル、ｘｉ）アルコキシ、ｘｉｉ）置換された但低級アルキル（ここで、置換基は、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキルアミノ、（Ｎ−保護された）（アルキル）アミノ及びジアルキルアミノから選ばれる）ｘｉｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍ′′は、１〜５であり、そしてＲ７ｉは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ポリアルコキシ、アミノ、（Ｎ −保護された）アミノ、アルキルアミノ、（Ｎ−保護された）（アルキル）アミノまたはジアルキルアミノである）；または、ｘｉｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ８ｊは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｏ＝ＣまははＲ９ｊＮであり（式中、Ｒ９ｊは、水素、低級アルキルまたはＮ−保護基である））；であり、そして、２）Ｑｊは、ｉ）Ｃ＝Ｏ、またはｉｉ）ＣＨ２、である］、（ＶＩＩ）Ｒ５４ｊＳ（Ｏ）２−［式中、Ｒ５４ｊは、１）アミノ、２）アルキルアミノ、３）ジアルキルアミノ、４）低級アルキル、５）ハロアルキル、６）アリール、７）ｐ−ビフェニル、８）複素環である］、または（ＶＩＩＩ）（Ｒ５５ｊ）２Ｐ（Ｏ）−［式中、Ｒ５５ｊは、１）アルコキシ、２）アルキルアミノ、または３）ジアルキルアミノである］；であり、Ａｊは及びＬｊは、（Ｉ）非存在、（ＩＩ）Ｃ＝Ｏ、（ＩＩＩ）ＳＯ２、及び（ＩＶ）ＣＨ２；から独立に選ばれ、Ｄｊは、（Ｉ）Ｃ＝Ｏ、（ＩＩ）ＳＯ２、または（ＩＩＩ）ＣＨ２；であり、Ｙｊは、（Ｉ）Ｎ、または（ＩＩ）ＣＨ；であり、Ｒ２ｊは、（Ｉ）水素、（ＩＩ）低級アルキル、（ＩＩＩ）シクロアルキルアルキル、（ＩＶ）−ＣＨ２−Ｒ１０ｊ−（ＣＨ２）ｑ′′−Ｒ１１ｊ［式中、１）ｑ′′は、０、１または２であり、２）Ｒ１０ｊは、非存在であるかまたは、ｑ′′が１または２であるときのみに、Ｒ１０ｊは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり、そして、３）Ｒ１１ｊは、ｉ）アリール、またはｉｉ）複素環である］；であり、Ｚｉは、（Ｉ）水素、または（ＩＩ）−Ｒ２８ｊＣ（Ｏ）Ｒ２９ｊ、−Ｒ２８ｊＳ（Ｏ）２Ｒ２９ｊまたは− Ｒ２８ｊＣ（Ｓ）Ｒ２９ｊ［式中、１）Ｒ２８ｊは、ｉ）ＮＨ、ｉｉ）−Ｎ（Ｒ２００ｊ）−（式中、Ｒ２００ｊは、低級アルキルまたはベンジルである）、またはｉｉｉ）ＣＨ２であり、そして２）Ｒ２９ｊは、ｉ）アルコキシ、ｉｉ）ベンジルオキシ、ｉｉｉ）アルキルアミノ、ｉｖ）ジアルキルアミノ、ｖ）アリール、またはｖｉ）複素環である］；であり、Ｒ３ｊは、（Ｉ）水素、（ＩＩ）低級アルキル、（ＩＩＩ）低級アルケニル、（ＩＶ）シクロアルキルアルキル、（Ｖ）シクロアルケニルアルキル、（ＶＩ）アルコキシアルキル、（ＶＩＩ）チオアルコキシアルキル、（ＶＩＩＩ）（アルコキシアルコキシ）アルキル、（ＩＸ）（ポリアルコキシ）アルキル、（Ｘ）アリールアルキル、または（ＸＩ）（複素環式）アルキル；であり、ｎ′′は、０または１；であり、そしてＴｊは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ４ｊは、（Ｉ）低級アルキル、（ＩＩ）シクロアルキルアルキル、または（ＩＩＩ）アリールアルキル；であり、そして、Ｒ５ｊは、（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ７３ｊは、低級アルキルである）（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、１）Ｍｊは、ｉ）Ｏ、ｉｉ）Ｓ、またはｉｉｉ）ＮＨ；であり、２）Ｑｊは、ｉ）Ｏ、またはｉｉ）Ｓ；であり、３）Ｅｊは、ｉ）Ｏ、ｉｉ）Ｓ、ｉｉｉ）ＣＨＲ６１ｊ（式中、Ｒ６１ｊは、低級アルキルである）、ｉｖ）Ｃ＝ＣＨ２、またはｖ）ＮＲ１８ｊ（式中、Ｒ１８ｊは、ａ）水素、ｂ）低級アルキル、ｃ）ヒドロキシアルキル、ｄ）ヒドロキシ、ｅ）アルコキシ、ｆ）アミノ、またはｇ）アルキルアミノである）；であり、そして４）Ｇｊは、ＧｊがＮＲ１９ｊであるときには、Ｒ１８ｊは、低級アルキルまたはビドロキシアルキルであるという条件下で、ｉ）非存在、ｉｉ）ＣＨ２、またはｉｉｉ）ＮＲ１９ｊ（式中、Ｒ１９ｊは、水素または低級アルキルである）である）；（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、１）ｖ′′は、０または１であり、そして２）Ｒ２１ｊは、ｉ）ＮＨ、ｉｉ）Ｏ、ｉｉｉ）Ｓ、またはｉｖ）ＳＯ２である）；または（ＩＶ）置換されたメチレン基；である］である）、の化合物またはそれらの製薬上受け入れられる塩、エステル若しくはプロドラッグから成る群から選ばれる、請求項１記載の組成物。