JP2000516955A - 置換環状アミンメタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

置換環状アミンメタロプロテアーゼ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、メタロプロテアーゼの阻害剤として有用な、また、これら酵素の過剰な活性を特徴とする状態の治療に有効な化合物を提供する。特に、本発明は式（Ｉ）の構造を有する化合物に関する。また、化合物、医薬品組成物、およびメタロプロテアーゼ活性を特徴とする疾患をこれらの化合物またはこれらの化合物を含有する医薬品組成物を使用して治療する方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 置換環状アミンメタロプロテアーゼ阻害剤 技術分野 本発明は、メタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛メタロプロテアーゼ活性に関連 する疾患の治療に有用な化合物に関する。 背 景 多数の構造的に関連するメタロプロテアーゼ（ＭＰ）は、構造タンパク質を分 解する作用を有する。これらのメタロプロテアーゼは、細胞間マトリックスに作 用することが多く、従って、それらは組織の分解またはリモデリングに関与して いる。このようなタンパク質はメタロプロテアーゼまたはＭＰと呼ばれている。 ＭＰは配列相同性によりいくつかの系列に分類される。公知のいくつかのＭＰの 系列、同様にそれらの例は当業界で開示されている。 これらのＭＰには、マトリックス−メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、亜鉛メタ ロプロテアーゼ、多数の膜結合メタロプロテアーゼ、ＴＮＦ変換酵素、アンジオ テンシン変換酵素（ＡＣＥ）、ＡＤＡＭ（Wolfsberg他、131 J ．Cell Bio．275- 78 1995年10月を参照されたい）を含めたディスインテグリンおよびエンケファ リナーゼが含まれる。ＭＰの例として、ヒト皮膚線維芽細胞コラーゲナーゼ、ヒ ト皮膚線維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト喀痰コラゲナーゼ、アグレカンス（aggrec anse）およびゼラチナーゼおよびヒトストメリシン（stromelysin）が挙げられ る。コラゲナーゼ、ストメリシン、アグレカンスおよび関連の酵素は多くの疾患 症状の治療に重要であると考えられている。 ＭＰ阻害剤の潜在的な治療適応症が文献で論じられてきた。例えば、米国特許 第5,506,242号（Ciba Geigy社）；米国特許第5,403,952号（Merck社）；PCT国際 公開WO 96/06074(British Bio Tech社)；PCT国際公開WO 96/00214(Ciba Geigy) ；WO 95/35275(British Bio Tech社)；WO95/35276(British Bio Tech社)；WO 95 /33731（Hoffman-La Roche）；WO 95/33709（Hoffman-La Roche）；WO95/32944 （British Bio Tech社）；WO 95/26989（Merck）；WO 9529892（DuPont Merck）；WO 95/24 921（Inst．Opthalmology）；WO 95/23790（Smith Kline Beecham)；WO 95/2296 6（Sanofi Winthrop）；WO 95/19965（Glycomed）；WO 95 19956（British Bio Tech社）；WO 95/19957（British Bio Tech社）；WO 95/19961（British Bio Te ch社）；WO 95/13289（Chiroscience社）；WO 95/12603（Syntex）；WO 95/0963 3（フロリダ州立大学）；WO 95/09620（フロリダ州立大学）；WO 95/04033（Cel ltech）；WO 94/25434（Celltech）；WO 94/25435（Celltech）；WO 93/14112（ Merck）；WO 94/0019（Glaxo）；WO 93/21942（British BioTech社）；WO 92/22 523（Res.Corp.Tech.社）；WO 94/10990（British BioTech社）；WO 93/09090（ Yamanouchi）ならびに英国特許GB 2282598（Merck）およびGB 2268934（British BioTech社）；欧州特許出願公告EP 95/684240（Hoffman-La Roche）；EP 57475 8(Hoffman-LaRoche);EP 575844(Hoffman-La Roche);日本国特開平08-053403(Fuj usowa Pharma.社)、日本国特開平07-304770（Kanebo社）、ならびにBird他、J.M ed Chem vol.37,pp.158-69（1994）を参照されたい。ＭＰ阻害剤の潜在的な治 療用途の例には、関節リウマチ(Mullins,D.E.他、Biochim.Biophys.Acta.(1983) 695:117-214)；変形性関節症（Henderson，B.他、Drugs of the Future（1990） 15:495-508）；腫瘍細胞の転移（上記、Broadhurst,M.J.他、欧州特許出願276,4 36(1987年公開)、Reich，R．他、48 Cancer Res．3307-3312（1988））；および 種々の潰瘍形成および組織の潰瘍状態が含まれる。例えば、潰瘍状態は、アルカ リ火傷または緑膿菌）、アカントアメーバ、単純疱疹ウィルスおよびワクシニア ウィルスの感染により、角膜で生じることがある。 望ましくないメタロプロテアーゼ活性により特徴づけられる状態の他の例には 、歯周病、表皮水疱症、発熱、炎症および強膜炎が含まれる（1995年11月９日公 開のDeDicco他、WO 95 29892を参照されたい）。 多くの疾病状態にこのようなメタロプロテアーゼが関与していることを考慮し て、これらの酵素の阻害剤を調製する試みがなされてきた。このような多数の阻 害剤が文献に開示されている。それらの例には、Galardyの1993年2月2日発行の 米国特許第5,183,900号；Handa他の1991年2月26日発行の米国特許第4,996,358号 ；Wolanin他の1988年9月13発行の米国特許第4,771,038号;Dickens他の1988年5月 10 日発行の米国特許第4,743,587号；Broadhurst他の、1993年12月29日公開の欧州 特許第575,844号;Isomura他の1993年5月13日公開の国際公開WO 93/09090;Markwe ll他の1992年10月15日公開の国際公開92/17460；およびBeckett他の1992年8月12 日公開の欧州特許公開第498,665号が含まれる。 これまで種々の阻害剤が調製されているが、このような疾患の治療に有用な、 強力なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤に対するニーズが引き続きある。 好ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患の治療法として、このよう なメタロプロテアーゼを阻害することは有益である。これまで種々の阻害剤が調 製されているが、このような疾患の治療に有用な、強力なマトリックスメタロプ ロテアーゼ阻害剤に対するニーズが引き続きある。 発明の目的 本発明の１つの目的は、強力なメタロプロテアーゼ阻害剤を提供することであ る。 本発明のさらなる目的は、このような阻害剤を含む医薬品組成物を提供するこ とである。 本発明の目的は、メタロプロテアーゼに関係する病気の治療法を提供すること でもある。 発明の概要 本発明は、メタロプロテアーゼ阻害剤として有用であって、これら酵素の過剰 な活性を特徴とする状態の治療に効果的な化合物を提供する。特に、本発明は、 式（Ｉ）に従った構造を有する化合物に関するものである： ［式中、 Ａｒは置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテ ロアリールであり； Ｒ1はＯＨ、アルコキシまたはＮＨＯＲ2であって、式中Ｒ2は水素もしくはア ルキルであり； Ｗは１個以上の、水素、低級アルキルまたはアルキレン架橋であり； Ｙは独立して、１個以上の、ヒドロキシ、ＳＲ3、ＳＯＲ4、ＳＯ2Ｒ5、アルコ キシ、アミノであって、その際アミノは式ＮＲ6Ｒ7を有し、式中6およびＲ7は水 素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲ3、ＳＯ2Ｒ8 、ＣＯＲ9、ＣＳＲ10、ＰＯ（Ｒ11）2より独立に選択され；および Ｒ3は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ4はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり； Ｒ8はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアル キルアリールアミノであり； Ｒ9は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル 、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり； Ｒ10はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアル キルアリールアミノであり； Ｒ11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり； Ｚは水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり ； ｎは１〜３である。］。 この構造には、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマーあるいはエナンチオ マー、またはそれらの医薬品として許容される塩、または生物加水分解可能なア ミド、エステルあるいはイミドも含まれる。 これらの化合物は、少なくとも１種の哺乳類のメタロプロテアーゼに対する阻 害能を有する。従って、別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する 医薬品組成物、およびこれらの化合物または化合物を含む医薬品組成物を使用す ることにより、望ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする疾患を治療す る方法に向けたものである。 本出願者等は、式（Ｉ）の化合物がメタロプロテアーゼの強力な阻害剤である ことを発見した。従って本発明の化合物は、構造タンパク質を破壊する類のタン パク質による好ましくない活性を特徴とする、状態および疾患の治療に有用であ る。 特に望ましくない場所（例えば、器官またはある種の細胞）において活性であ るメタロプロテアーゼは、本発明の化合物を、抗体もしくは抗体断片などの、そ の場所にあるマーカーに特異的な標的リガンドまたは受容体リガンドに結合させ ることによってターゲッティングすることができる。結合の方法は当業界では公 知である。 本発明は、これらの化合物に固有の特性を利用する種々の他のプロセスにも関 する。すなわち、別の態様では、本発明は、固体支持体と結合させた式（Ｉ）の 化合物にも関する。これらの結合体は、所望のメタロプロテアーゼを精製するた めの親和性試薬として使用することができる。 別の態様では、本発明は、標識と結合させた式（Ｉ）の化合物に関する。本発 明の化合物は少なくとも１つのメタロプロテアーゼと結合するため、この標識を 使用して、比較的高濃度のメタロプロテアーゼ、好ましくはin vivoまたはin vi troの細胞培養のマトリックス−メタロプロテアーゼの存在を検出することがで きる。 また、式（Ｉ）の化合物は、本発明の化合物に特異的な免疫反応性を有する抗 体を調製するための免疫プロトコールへのこれらの化合物の使用を可能にする担 体と、結合させることができる。一般的な結合方法は当業界において公知である 。ここで、これらの抗体は治療に有用であると共に、阻害剤の投与量をモニター するにも有用である。 発明の詳細な説明 本発明の化合物は、哺乳動物のメタロプロテアーゼ阻害剤である。好ましくは この化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬品として許容される塩、また はその生物加水分解可能なアミド、エステルもしくはイミドである。用語の定義と用法 本明細書で使用する用語の定義のリストを以下に示す。 “アシル”または“カルボニル”とは、カルボン酸からヒドロキシを除去して 形成されうる基（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）である。好ましいアシル基には 、（例えば）アセチル、ホルミルおよびプロピオニルが含まれる。 “アシルオキシ”とは、アシル置換基を有するオキシ基（すなわち、−Ｏ−ア シル）であり、例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）＝アルキルである。 “アルコシキアシル”とは、アルコキシ置換基（すなわち、−Ｏ−Ｒ）を有す るアシル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルで ある。この基はエステルとも呼ばれる。 “アシルアミノ”とは、アシル置換基を有するアミノ基（すなわち、−Ｎ−ア シル）であり、例えば−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである。 “アルケニル”とは、特に言及しない限り、炭素原子を２〜１５個；好ましく は２〜１０個；より好ましくは２〜８個有する、非置換または置換の炭化水素鎖 基である。アルケニル置換基は少なくとも１つのオレフィン二重結合を有する（ 例えば、ビニル、アリルおよびブテニルを含む）。 “アルキニル”とは、特に言及しない限り、炭素原子を２〜１５個；好ましく は２〜１０個；より好ましくは２〜８個有する、非置換または置換の炭化水素鎖 基である。この鎖は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する。 “アルコキシ”とは、炭化水素鎖がアルキルまたはアルケニルである、炭化水 素鎖置換基を有する酸素基（すなわち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アルケニル ）である。好ましいアルコキシ基には、（例えば）メトキシ、エトキシ、プロポ キシおよびアリルオキシが含まれる。 “アルコキシアルキル”とは、アルコキシ部分で置換された、非置換または置 換のアルキル部分（すなわち、−アルキル−Ｏ−アルキル）である。好ましくは 、アルキルは１〜６個の炭素原子（さらに好ましくは１〜３個の炭素原子）を有 し、アルコキシは１〜６個の炭素原子（さらに好ましくは１〜３個の炭素原子） を有 する。 “アルキル”とは、特に言及しない限り、炭素原子を１〜１５個；好ましくは １〜１０個；より好ましくは１〜４個有する、非置換または置換の飽和炭化水素 鎖基である。好ましいアルキル基には、（例えば）置換または非置換のメチル、 エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルが含まれる。 “アルキレン”とは、ラジカルではなくジラジカルであるアルキル、アルケニ ルまたはアルキニルを示す。同様に“ヘテロアルキレン”は、その鎖にヘテロ原 子を有する（ジラジカル）アルキレンであると定義される。従って、“アルキレ ン架橋”とは、２個の異なる炭素原子に結合する（すなわち、二環構造を形成す る）炭化水素ジラジカルであり、好ましいアルキレン架橋にはメチレン、エチレ ンおよびプロピレンが含まれる。 “アルキルアミノ”とは、１つ（第二級アミン）または２つ（第三級アミン） のアルキル置換基を有するアミノ基（すなわち、−Ｎ−アルキル）である。例え ば、メチルアミノ（−ＮＨＣＨ3）、ジメチルアミノ（−Ｎ（ＣＨ3）2）、メチ ルエチルアミノ（−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）である。 “アミノアシル”とは、アミノ置換基を有するアシル基（すなわち、−Ｃ（＝ ）−Ｎ）であり、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ2である。アミノアシル部分のア ミノ基は非置換（すなわち、第一級アミン）でも、１つ（第二級アミン）または ２つ（第三級アミン）のアルキル基で置換されていてもよい。 “アリール”は、芳香族炭素環基である。好ましいアリール基には、（例えば ）フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、ビフェニルおよびフルオ レニルが含まれる。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。 “アリールアルキル”とは、アリール基で置換されたアルキル基である。好ま しいアリールアルキル基には、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピ ルが含まれる。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。 “アリールアルキルアミノ”とは、アリールアルキル基で置換されたアミン基 （例えば、−ＮＨ−ベンジル）である。このような基は置換されていても、非置 換であってもよい。 “アリールアミノ”とは、アリール基で置換されたアミン基（すなわち、−Ｎ Ｈ−アリール）である。このような基は置換されていても、非置換であってもよ い。 “アリールオキシ”とは、アリール置換基を有する酸素基（すなわち、−Ｏ− アリール）である。このような基は置換されていても、非置換であってもよい。 “炭素環”とは、非置換または置換の、飽和または不飽和の、芳香族炭化水素 環基である。炭素環は、単環式または縮合、架橋またはスピロ多環系である。単 環式炭素環は一般に４〜９個の原子、好ましくは４〜７個の原子を有する。多環 式炭素環は、７〜１７個の原子、好ましくは７〜１２個の原子を有する。好まし い多環系は５、６または７員環に縮合した４、５、６または７員環である。 “炭素環−アルキル”とは、炭素環で置換された、非置換または置換のアルキ ル基である。特に言及しない限り、炭素環は、好ましくはアリールまたはシクロ アルキル、さらに好ましくはアリールである。好ましい炭素環−アルキル基には 、ベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルが含まれる。 “炭素環−ヘテロアルキル”とは、炭素環で置換された、非置換または置換の ヘテロアルキル基である。特に言及しない限り、炭素環は、好ましくはアリール またはシクロアルキル、さらに好ましくはアリールである。ヘテロアルキルは、 好ましくは２−オキサ−プロピル、２−オキサ−エチル、２−チア−プロピルま たは２−チア−エチルである。 “カルボキシアルキル”とは、カルボシキ（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）部分で置換さ れた、非置換または置換のアルキル基である。例えば、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ Ｈである。 “シクロアルキル”とは、飽和炭素環基である。好ましいシクロアルキル基に は、（例えば）シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルが含まれる 。 “シクロヘテロアルキル”とは、飽和複素環である。好ましいシクロヘテロア ルキル基には、（例えば）モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラ ヒドロフリルおよびヒダントイニルが含まれる。 “縮合環”とは、２個の環原子を共有するように重ね合わせた環である。所与 の環を複数の他の環と縮合することができる。縮合環は、ヘテロアリール、アリ ールおよび複素環基等に企図される。 “複素環−アルキル”とは、複素環で置換されたアルキル基である。複素環は 、好ましくはヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであり；さらに好まし くはヘテロアリールである。好ましい複素環アルキルには、好ましいヘテロアリ ールがついたＣ1−Ｃ4アルキルが含まれる。例えば、ピリジルアルキル等がさら に好ましい。 “複素環−ヘテロアルキル”とは、複素環で置換された、非置換または置換の ヘテロアルキル基である。複素環は、好ましくはアリールまたはシクロヘテロア ルキルであり；さらに好ましくはアリールである。 “ヘテロ原子”とは、窒素、硫黄または酸素原子である。１個以上のヘテロ原 子を含有する基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。 “ヘテロ−アルケニル”とは、炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を 含む２〜８員の、非置換または置換の不飽和鎖基である。この鎖は少なくとも１ つの炭素間二重結合を有している。 “ヘテローアルキル”とは、炭素原子と１個または２個のヘテロ原子を含む２ 〜８員の、非置換または置換の飽和鎖基である。 “複素環”とは、環内に炭素原子と１個以上のヘテロ原子を含む、非置換また は置換の、飽和、不飽和または芳香族の環の基である。複素環は、単環または縮 合、架橋またはスピロ多環系である。単環式複素環は、３〜９個、好ましくは４ 〜７個の原子を含む。多環は７〜１７個、好ましくは７〜１３個の原子を含む。 “ヘテロアリール”とは、芳香族複素環の単環式または二環式のいずれかの基 である。好ましいヘテロアリール基には、（例えば）チエニル、フリル、ピロリ ル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニルおよびテ トラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、インドリル等が含まれる。この ような基は置換されていても、非置換であってもよい。 “ハロ”、“ハロゲン”または“ハロゲン化物”とは、クロロ、ブロモ、フル オロ、ヨード原子の基である。ブロモ、クロロおよびフルオロが好ましいハロゲ ン化物である。 また、本明細書では、“低級”炭化水素部分（例えば“低級”アルキル）は１ 〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む炭化水素鎖である。 “医薬品として許容される塩”とは、任意の酸性の（例えば、カルボキシル） 基の位置で形成される陽イオン塩または任意の塩基性の（例えば、アミノ）基の 位置で形成される陰イオン塩である。多くのこのような塩が当業界で公知であり 、例えば、1987年9月11日公開のJohnstonらの国際公開87/05297（参照すること により本明細書の一部とする）に記載のようなものである。好ましい陽イオン塩 には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金 属塩（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）および有機塩が含まれる。好ま しい陰イオン塩には、ハロゲン化物（例えば塩化物塩）が含まれる。このような 塩については当業者には明らかであり、当業者ならば当業界の知識によって無数 の塩を調製することができる。さらに、当業者が溶解性、安定性、製剤し易さ等 の理由から、ある塩を他の塩より好むということも承知されたい。このような塩 の決定および最適化は、当業者の慣行の範囲内である。 “生物加水分解可能なアミド”とは、メタロプロテアーゼ阻害剤の阻害活性を 干渉しないメタロプロテアーゼ阻害剤のアミド、または動物の、好ましくは哺乳 動物の、さらに好ましくはヒトの対象によってin vivoで容易に変換されて、活 性なメタロプロテアーゼ阻害剤を生じるようなメタロプロテアーゼ阻害剤のアミ ドである。 “生物加水分解可能なヒドロキシイミド”とは、式（Ｉ）の化合物のメタロプ ロテアーゼ阻害活性を干渉しないような式（Ｉ）の化合物のイミド、または動物 の、好ましくは哺乳動物の、さらに好ましくはヒトの対象によってin vivoで容 易に変換されて、活性な式（Ｉ）の化合物を生じるような式（Ｉ）の化合物のイ ミドである。 “生物加水分解可能なエステル”とは、この化合物のメタロプロテアーゼ阻害 活性を干渉しない、または動物によりin vivoで容易に変換されて活性な式（Ｉ ）の化合物となる、式（Ｉ）の化合物のエステルを意味する。 “溶媒化合物”とは、溶質（例えば、メタロプロテアーゼ阻害剤）と溶媒（例 えば、水）との組み合わせで形成する複合物質である。J．Honig他の、The Van Nostrand Chemist's Dictionary ，p.650（1953）参照を参照されたい。本発明に 従って使用する医薬品として許容される溶媒には、メタロプロテアーゼ阻害剤の 生物活性を干渉しないもの（例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミドおよび当業者に公知のものまたは当業者が容易に決定できるもの） が含まれる。 本明細書で使用する“光学異性体”、“立体異性体”、“ジアステレオマー” とは、当業界で標準的に認められている意味を有する（Hawley's Condensed Che mical Dictionary 、11版を参照されたい）。 式（Ｉ）の化合物の具体的な保護形態およびその他誘導体の例示は、限定を意 図するものではない。当業者には、他の有用な保護基、塩等が使用できる。 上記定義および以下に使用するように、置換基は置換されていてもよい。この ような置換は１個または複数の置換基で実施できる。このような置換基には、C. HanschおよびA.Leoによる、Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology （1979）に列挙されたものが含まれ、上記文献を参照 することで本明細書の一部とする。好ましい置換基には、（例えば）アルキル、 アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキ ル（例えば、アミノエチル等）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアシル （例えば、カルボエトキシ等）、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロ アリール、ヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロ リジニル等）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリ ールアルキルおよびそれらの組合せが含まれる。 本明細書で使用する“哺乳動物のメタロプロテアーゼ”とは、本願の“背景” の項で開示したプロテアーゼを指す。好ましい“哺乳動物のメタロプロテアーゼ ”には、好適なアッセイ条件下でコラーゲン、ゼラチンまたはプロテオグリカン の分解に触媒作用を及ぼすことが可能な、動物、好ましくは哺乳動物に見い出さ れる金属−含有（好ましくは亜鉛−含有）酵素がすべて含まれる。適切なアッセ イ条件は、例えば、米国特許第4,743,587号に見い出すことができ、そこではCaw ston他によってAnal ．Biochem．(1979)99:340-345に記載された方法、Weingarte n，H．他によってBiochem ．Biophy．Res．Comm．(1984)139:1184-1187に記載さ れた合成基質の使用法が引用されている。これら構造タンパク質の分解を分析す る方法としては、もちろん、いかなる標準的方法を用いることができる。より好 ましい メタロプロテアーゼ酵素は、その構造が、例えばヒトのストロメリシンまたは皮 膚線維芽細胞コラゲナーゼと類似している亜鉛−含有プロテアーゼである。候補 化合物のメタロプロテアーゼ活性阻害能は、前記のアッセイでテストできること は言うまでもない。単離したメタロプロテアーゼ酵素を使用して、本発明の化合 物の阻害活性を確認することができ、または組織分解能を有する種々の酵素を含 有する粗抽出物を使用しても、その阻害活性を確認することができる。化合物 ： 本発明の化合物は、発明の概要の項に記載されているが、より好ましい式（Ｉ ）の化合物には、以下のものが挙げられる： ［式中、 Ａｒは置換または非置換の、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ1はＯＨ、アルコキシまたはＮＨＯＲ2であって、その際Ｒ2は水素もしくは アルキルであり； Ｗは１個以上の、水素、低級アルキルであり； Ｙは独立して、１個以上の、ヒドロキシ、ＳＲ3、ＳＯＲ4、ＳＯ2Ｒ5、アルコ キシ、アミノであって、その際アミノは式ＮＲ6Ｒ7を有し、式中Ｒ6およびＲ７ は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲ3、ＳＯ2 Ｒ8、ＣＯＲ9、ＣＳＲ10、ＰＯ（Ｒ11）2より独立に選択され；および Ｒ3は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ4はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり； Ｒ8はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアル キルアリールアミノであり； Ｒ9は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル 、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり； Ｒ10はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアル キルアリールアミノであり； Ｒ11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり； Ｚは水素であり； ｎは１〜３である。］。 本発明の分子には、１個以上のＷ、ＹおよびＺ部分があってよい。水素ではな いＷ、ＹおよびＺから選択される置換基が５個以下であることが好ましい。Ｙお よびＺ部分が同一の炭素に存在する、すなわち互いにジェミナルであってよい。 Ｚがヘテロアルキレンである場合には、ヘテロ原子は、もとの基体の環構造に 隣接していることが好ましく、このようなヘテロアルキルが２〜４員であればさ らに好ましい。好ましいヘテロ原子は二価である。 好ましいＡｒには、アリールおよびアルキル部分が含まれる。Ａｒがアリール である場合には、単環または多環の、ヘテロアリール環および炭素環アリールが 、好ましくは単環アリールが、さらに好ましくはフェニルが含まれる。Ａｒがア ルキルである場合には、Ｃ1〜Ｃ18のアルキルであることが好ましく、Ｃ2〜Ｃ8 のアルキルまたはヘテロアルキルであればさらに好ましい。Ａｒは置換であって も非置換であってもよい。 Ｗは、Ｃ1〜Ｃ4のアルキルまたはＣ1〜Ｃ4のアルキレン架橋であることが好ま しい。Ｗがアルキレン橋である場合には、メチルまたはエチルであることが好ま しく、メチルであればさらに好ましい。 変数“ｎ”によって、窒素含有環の大きさが変わるが、より好ましい環の大き さは５および６員環である。化合物の調製 ： 式（Ｉ）のヒドロキサム化合物は、種々の方法を用いて調製することができる 。 本発明の化合物の生成に使用する出発物質は公知であり、既知の方法で生成さ れるか、または出発物質として市販されている。本発明の化合物を生成する一般 的なスキームおよび代表例を以下に示す。 下記のスキームでは、分かりやすくするためにＷとＺを省略する。同様の方法 または当業界で既知の方法を用いて、Ｚを付加することができることは、当業者 ならば理解できる。Ｗもまた、当業界で認められている方法で付加することがで きる。Ｙが環の窒素に隣接していない化合物の場合、このような化合物を調製す る好ましい方法は以下の通りである。 スキーム１ 式中、Ｒは誘導可能な基または操作もしくは置換可能な基であり、このような 化合物は公知であるか、または既知の方法で生成される。例えば、ＲがＯＨでｎ が１の場合、ヒドロキシプロリン（Ａ）をその類似体のスルタムエステルに変換 し、次いでヒドロキシルを操作すると、このステップまたは次のステップで（Ｂ ）が得られる。ＹおよびＺを付加または変更した後、塩基性条件下でヒドロキシ ルアミンで処理すると（Ｃ）が得られる。 Ｒ’は、それが最終的に本発明の化合物を提供する限り、保護基、遊離酸また は当業者が好ましいと考えるいかなる部分であってもよい。 前記スキームの指標を用いれば、種々の化合物を同様な方法で調製することが できる。 スルタムエステル形成時には、カルボキシル基、ヒドロキシル基などのあらゆ る反応性官能基に関して保護基を使用することが好ましいことが認識される。こ のことは、当業者の通常の慣行の範囲内において標準的なことである。 前記スキームにおいて、Ｒがアルコキシまたはアルキルチオの場合、相当する ヒドロキシまたはチオ化合物は、標準的な脱アルキル化法（Bhatt他、“Cleavag e of Ethers”、Synthesis，1983，pp.249-281）を用いて、最終化合物から誘導 することができる。 これらのステップを変更して、所望生成物の収率を上げることができる。当業 者は、反応物、溶媒および温度を適切に選択することが合成を成功させる重要な 要素であることも理解できる。最適条件等は日常的な方法で決定するが、上記ス キームのガイダンスを使用する同様な方法により、種々の化合物を生成できるこ とが理解できる。 本発明の化合物を調製するのに使用する出発物質は公知であるか、または公知 の方法で調製するか、あるいは出発物質として市販されている。 有機化学の当業者は、これ以上の指示がなくても有機化合物の標準的な操作を 容易に実施できると理解される。すなわち、当業者の視野および技量の十分範囲 内で、このような操作が実施される。これらの操作には、カルボニル化合物の対 応のアルコールへの還元、ヒドロキシル等の酸化、アシル化、求電子的または求 核的芳香族置換、エーテル化、エステル化、鹸化等が含まれる。これらの操作の 例は、Marchによる、Advanced Organic Chemistry(Wiley)、CareyおよびSundber gらによる、Advanced Organic Chemistry(Vol.2)、Keetingによる、Heterocycli c Chemistry （全１７巻）などの標準的な教科書に述べられている。 他の官能基を分子内でマスクまたは保護しておくと、ある種の反応が最良に実 施され、その結果、望ましくない副反応が回避され、かつ／または反応の収率が 上昇するということを、当業者は容易に理解できる。当業者はしばしば、保護基 を使用してこのように収率を上げ、または望ましくない反応を回避する。これら の反応は文献にあり、また、当業者の十分視野の中にある。これらの操作に多く の例は、例えば、T．GreeneらのProtecting Groups in Organic Synthesisに見 い出すことができる。もちろん、出発物質として使用する反応性側鎖を有するア ミノ酸をブロックして、望ましくない副反応を防止することが好ましい。 本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を有してもよい。その結果、例えば 、キラルの出発物質、触媒または溶媒を使用することにより、ジアステレオマー およびエナンチオマーを含めた１つの光学異性体を他の異性体から選択的に調製 することができ、または、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた両方 の立体異性体または両方の光学異性体を同時に調製することができる（ラセミ混 合物）。本発明の化合物はラセミ混合物として存在することができるため、ジア ステレオマーおよびエナンチオマーを含めた光学異性体または立体異性体の混合 物を、キラル塩、キラルクロマトグラフィ等の公知の方法で分離することができ る。 また、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含めた１つの光学異性体また は立体異性体が、もう一方のものより好ましい特性を持っている可能性があるこ とも理解される。したがって、本発明の開示および請求の範囲において、１つの ラセミ混合物を開示した場合、実質的に他方を含まない、ジアステレオマーおよ びエナンチオマーを含めた両方の光学異性体または立体異性体を開示し、同様に 請求していることが明確に予測される。使用方法 体内で認められるメタロプロテアーゼ（ＭＰ）は、細胞外タンパク質および糖 タンパク質を含む細胞外マトリックスを分解することによっても作用する。これ らのタンパク質および糖タンパク質は体内の組織の大きさ、形状、構造および安 定性を維持するのに重要な役割を果たしている。メタロプロテアーゼの阻害剤は 、このようなタンパク質の分解が少なくとも一因となっている疾患の治療に有用 である。ＭＰは組織のリモデリングに深く関わっていることは公知である。この 活性により、以下の原因による多くの障害に有効であるといわれている。 組織の分解；関節炎、多発性硬化症等の変性疾患、転移または体内の組織の移 動を含む。 組織のリモデリング；線維症、瘢痕、良性の過形成等を含む。 本発明の化合物は、この分類のプロテアーゼによる望ましくない活性または活 性の上昇を特徴とする障害、疾患および／または望ましくない状態を治療する。 例えば、この化合物は、下記の作用を有するプロテアーゼを阻害するために使用 できる。 構造タンパク質（すなわち、組織の安定性および構造を維持するタンパク質） の破壊、 サイトカインの上方調節および／またはサイトカインプロセッシングおよび／ または炎症、組織の分解およびその他の疾患に関わるものを含めた細胞間／細胞 内シグナリングを干渉すること［Mohler KM他による、Nature 370(1994)218-220 、Gearing AJH他、Nature 370（1994）555-557 McGeehan GM他による、Nature 3 70（1994）558-561］、および／または 治療対象に望ましくないプロセス、例えば、精子の成熟、卵の受精等のプロセ スを促進。 本明細書で使用されている、“ＭＰ関連障害”または“ＭＰ関連疾患”は、疾 患または障害の生物学的徴候や障害に導く生物学的カスケードに望ましくないま たは上昇したＭＰ活性が関与しているもの、または障害の症状である。このＭＰ の“関与”には下記のものが含まれる。 障害または生物学的発現の“原因”としての望ましくないまたは上昇したＭＰ 活性。ただし、活性の上昇が、遺伝、感染、自己免疫、外傷、バイオメカニカル な原因、生活様式［例えば、肥満］、その他の原因のどれに起因するかは問わな い。 疾患または障害の観察可能な徴候の一部としてのＭＰ。すなわち、疾患または 障害がＭＰ活性の上昇として、または臨床的観点から測定でき、望ましくない、 または上昇したＭＰレベルが疾患であることを示唆する。ＭＰは疾患または障害 の“顕著な特徴”ではない。 望ましくない、または上昇したＭＰ活性が、疾患または障害を生じる、または これらに関係する生化学的または細胞性カスケードの一部であること。 有利なことに、多くのＭＰが体内に均一に分布しているのではない。従って、 さまざまな組織で発現されるＭＰ分布がこれらの組織に特異的であることが多い 。例えば、関節の組織の破壊に関連するメタロプロテアーゼの分布は、他の組織 で認められるメタロプロテアーゼの分布と同じではない。従って、活性および有 効 性の点では必須ではないが、ある種の障害は体の罹患組織または領域で認められ る特定のＭＰに作用する化合物で治療することが好ましい。例えば、関節（例え ば、軟骨細胞）で認められるＭＰに高い親和性を示し、これを阻害する化合物は 、特異性の低い他の化合物に比べ、これらの場所の疾患の治療には好ましいであ ろう。 さらに、ある種の阻害剤はある種の組織で他の組織より高いバイオアベイラビ リティを有し、上記の選択性によりこのように適切に阻害剤を選択すると、障害 、疾患または望ましくない状態の特別な治療が得られる。例えば、本発明の化合 物の中枢神経係浸透能は多様である。従って、中枢神経系の外側に特異的に認め られるＭＰを介して作用するよう化合物を選択することができる。 あるＭＰのＭＰ阻害剤の特異性は、当業者であれば決定することができる。適 当なアッセイ条件は文献に見い出せる。特に、ストロメリシンおよびコラゲナー ゼのアッセイは公知である。例えば、米国特許第4,743,587号では、Cawstonらに よるAnal Biochem(1979)99:340-345の手順を参照している。アッセイでの合成基 質の使用は、Weingarten,H.ら、Biochem Biophy Res Comm(1984)139:1184-1187 に記載されている。もちろん、ＭＰによる構造タンパク質の分解を分析するため の任意の標準法を使用することができる。本発明の化合物のメタロプロテアーゼ 活性阻害能は、もちろん、文献で見られるアッセイやそれらの変法で調べること ができる。単離したメタロプロテアーゼ酵素を使用して、あるいは組織を破壊可 能な程度の酵素を含有する未精製抽出物を使用して、本発明の化合物の阻害活性 を確認することができる。 本発明の化合物のＭＰ阻害効果により、本発明の化合物はメタロプロテアーゼ 活性による下記の障害の治療にも使用される。 本発明の化合物は、予防または短期治療にも有用である。本発明の化合物は、 医学または薬理学分野の当業者が望む任意の方法で投与する。好ましい投与経路 は、治療すべき疾患の状態および選択した剤形に依存することは、当業者には明 らかである。全身投与の好ましい経路には、経口投与または非経口投与が含まれ る。 しかし、多くの障害で、ＭＰ阻害剤を罹患領域に直接投与することの利点は、 当業者には容易に理解されよう。例えば、ＭＰ阻害剤を、外科的外傷（例えば、 血管形成）の影響をうけた場所や瘢痕または火傷の影響を受けた場所(例えば、 皮膚に局所的に)などの疾患または状態の場所に直接投与することが有利である 。 骨のリモデリングはメタロプロテアーゼと関係しているので、本発明の化合物 はプロテーゼの緩みの予防に有用である。時間が経つと、プロテーゼが緩くなり 、疼痛を生じ、その結果さらに骨の傷害が起こり、交換が必要になりことがある ことは当業界で知られている。関節置換（例えば、腰、膝および肩の置換術）、 入れ歯、ブリッジ、上顎および下顎に固定するプロテーゼを含めた歯科プロテー ゼなどで、このようなプロテーゼの交換が必要になる。 ＭＰは、（例えば、鬱血性心不全における）心血管系のリモデリングにも有効 である。血管形成術の長期失敗率（経時的な再閉鎖）が予想されたものより高く なる理由の１つは、ＭＰ活性が望ましくないこと、または体が血管基底膜の“傷 害”として認識する可能性のあるものに反応してＭＰ活性が上昇することである と示唆されてきた。従って、拡張性心筋症、鬱血性心不全、動脈硬化症、斑の断 劣（plaque rupture）、再灌流傷害、虚血、慢性閉塞製肺疾患、血管形成術後の 再狭窄および大動脈瘤などの適応症でＭＰ活性を調節することにより、他の治療 法の長期成功率を上昇させる可能性があり、または、そのこと自体が治療となる 可能性がある。 スキンケアでは、ＭＰは皮膚のリモデリングまた“ターンオーバー”に関係す る。その結果、ＭＰを調節することにより、しわの修復、紫外線による皮膚損傷 の調整、予防および修復を含むがこれらに限定されない、皮膚の状態の治療が改 善される。このような治療には、予防治療または生理学的徴候が明らかになる前 の治療が含まれる。例えば、ＭＰは、紫外線による損傷予防に向けた曝露前の療 法として、および／または曝露中または曝露後に曝露後の損傷を予防または最小 化するために使用できる。また、ＭＰは、表皮水疱症、乾癬、強皮症およびアト ピー性皮膚炎などの、メタロプロテアーゼ活性を含めたターンオーバーの異常に より生じる異常組織に関連する皮膚障害または皮膚疾患に関係している。本発明 の化合物は、瘢痕を含めた皮膚の“通常の”傷害の結果として生じるものや、例 えば、火傷後の組織の“収縮”に対する治療にも有用である。ＭＰの阻害は、瘢 痕の予防および正常な組織の成長促進のための、皮膚に関連する外科的手順にも 有用であり、これには四肢再結合や難しい手術（レーザまたは切開による）など の用途を含む。 さらに、ＭＰは、例えば耳硬化症および／または骨粗鬆症における骨や肝硬変 や肺線維症などにおける特定の器官など、他の組織の不規則なリモデリングに関 係する障害に関係している。同様に、多発性硬化症などの疾患では、ＭＰは血液 脳関門および／または神経組織のミエリン鞘の不規則なモデリングに関与する可 能性もある。従って、ＭＰ活性の調節は、このような疾患の治療、予防および管 理に有用な可能性がある。 ＭＰはまた、サイトメガロウィルス、［ＣＭＶ］網膜炎、ＨＩＶおよびその結 果の症候群であるＡＩＤＳを含めた多くの感染症にも関与する可能性がある。 ＭＰは、例えば、血管線維症および血管腫などにおける、新しい血管のために 周囲組織の分解を必要とする過剰血管新生にも関与する可能性がある。 ＭＰは細胞外マトリックスを破壊するので、これらの酵素の阻害剤は避妊薬と して、例えば、排卵を妨げ、精子が卵子の細胞外環境へ浸透し、その環境全体に 浸透して受精した卵子が着床することを妨げ、精子の成熟を妨げるのに使用でき るものと考えられる。 また、ＭＰは早産や未熟分娩を防止または停止させるのにも有用であると考え られる。 ＭＰが炎症反応やサイトカインの処理に関与しているため、本発明の化合物は 、炎症性大腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、鼓室炎、喘息または関 係する肺疾患、慢性関節リウマチ、痛風およびライター症候群を含めた炎症が主 となる疾患に使用するための抗炎症剤としても有用である。 自己免疫が障害の原因である場合には、免疫応答がＭＰやサイトカイン活性を 引き起こすことが多い。このような自己免疫障害の治療でＭＰを調節することは 、治療戦略に有用である。従って、ＭＰ阻害剤はエリテマトーデス、強直性脊椎 炎および自己免疫性角膜炎を含めた障害の治療に使用できる。自己免疫療法の副 作用によりＭＰを介した他の状態が悪化することがあり、この場合、例えば、自 己免疫療法による線維症にも、ＭＰ阻害剤療法は有効である。 また、肺疾患、気管支炎、気腫、嚢胞性線維症、急性呼吸困難症候群（特に急 性期反応）を含めた他の繊維症性疾患にはこの種の治療が有効である。 ＭＰが外因性物質による組織の望ましくない破壊に関係する場合、ＭＰ阻害剤 で治療できる。ＭＰ阻害剤は、例えば、ガラガラ蛇毒の解毒剤として、抗小疱剤 として、アレルギー性炎症、敗血症およびショックの治療に有効である。さらに 、抗原虫剤（例えば、マラリア）および抗感染剤として有用である。例えば、ヘ ルペス、“風邪”（例えばライノウィルス感染）、髄膜炎、肝炎、ＨＩＶ感染症 およびＡＩＤＳとなる感染を含めたウィルス感染の治療または予防に有効である と考えられている。 ＭＰ阻害剤は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋ジスト ロフィ、糖尿病に起因するまたは糖尿病後に発生した合併症、特に組織の生存性 の消失に関わるもの、凝血、移植片体宿主病、白血病、悪液質、食指不振症、タ ンパク尿および多分、毛髪成長の調節の治療にも有用であると考えられている。 いくつかの疾患、状態または障害では、ＭＰ阻害が好ましい治療法であると考 えられている。このような疾患、状態または障害には、関節炎（変形性関節炎お よび慢性関節リウマチを含む）、がん（特に腫瘍増殖および転移の予防および停 止）、眼の障害（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠如、黄斑変性および翼状片を含 む）および歯茎の疾患（特に歯周病および歯肉炎）が含まれる。 関節炎（変形性関節炎および慢性関節リウマチを含む）の治療に好ましいが、 これに限定されるものではない化合物は、メタロプロテアーゼおよびディスイン テグリンメタロプロテアーゼに選択的な化合物である。 がん（特に腫瘍増殖および転移の予防および停止）の治療に好ましいが、これ に限定されるものではない化合物は、ゼラチナーゼまたはIV型コラゲナーゼを優 先的に阻害する化合物である。 眼の障害（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠如、黄斑変性および翼状片）の治療 に好ましいが、これに限定されるものではない化合物は、広くメタロプロテアー ゼを阻害する化合物である。好ましくは、これらの化合物は局所投与し、さらに 好ましくは滴やゲルとして投与する。 歯茎の疾患（特に歯周病および歯肉炎）の治療に好ましいが、これに限定され るものではない化合物は、コラゲナーゼを優先的に阻害する化合物である。組成物 ： 本発明の組成物は以下を含む： （ａ）安全で有効な量の式（Ｉ）の化合物；および （ｂ）医薬品として許容される担体。 上記のように、多くの疾患が望ましくない、または過剰なメタロプロテアーゼ 活性を介したものであることが知られている。これらの疾患には、腫瘍の転移、 変形性関節炎、慢性関節リウマチ、皮膚の炎症、潰瘍形成、特に角膜の潰瘍形成 、感染への反応、歯周病等が含まれる。従って、本発明の化合物はこの望ましく ない活性に関与する状態の治療に有用である。 従って、本発明の化合物は、これらの状態の治療または予防に使用するための 医薬品組成物に処方できる。標準的な医薬品処方技術、例えば、Remington's Ph armaceutical Sciences ，Mack Publishing社、イーストン、ペンシルバニア、最 新版に開示された技術を使用する。 式（Ｉ）の化合物の“安全で有効な量”とは、哺乳類対象で、過度の副作用（ 毒性、刺激またはアレルギー反応など）を起こすことなく、メタロプロテアーゼ を阻害するのに有効な量であり、本発明の方式で使用したときに、合理的な利点 ／リスクの比に釣り合った量である。具体的な“安全で有効な量”は、治療中の 特別な状態、患者の身体状態、治療の期間、併用療法（実施する場合）の性質、 使用する具体的な剤形、使用する担体、そこへの式（Ｉ）の化合物の溶解度、お よび組成物に関する望ましい投薬計画などの要素によって、はっきりと変化する 。 本発明の化合物の他に、本発明の組成物は医薬品として許容される担体も含む 。本明細書で使用する“医薬品として許容される担体”という用語は、哺乳類へ の投与に好適な１つ以上の相容性のある固体または液体の充填希釈剤またはカプ セル化剤を意味する。本明細書で使用する“相容性”という用語は、通常の使用 状況下で組成物の医薬品としての有効性を実質的に低下させる相互作用が起こら ないような方法で、組成物の成分が本発明の化合物と互いの混ざり合うことがで きることを意味する。もちろん、医薬品として許容される担体は十分純度が高く 、 十分毒性が低く、動物、好ましくは治療中の哺乳類への投与について、それらを 適切にするものなければならない。 医薬品として許容される担体またはその成分として使用できる物質のいくつか の例には、乳糖、ブドウ糖、蔗糖などの糖；コーンスターチおよびジャガイモデ ンプンなどのデンプン；セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロー ス、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース誘導体；粉末ト ラガカント；モルツ；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグ ネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、 オリーブ油、コーン油およびカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グ リセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポ リオール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムな どの湿潤剤；着色剤；香料；錠剤形成剤；安定剤；抗酸化剤；保存料；発熱物質 を含まない水；等張ブライン；リン酸緩衝溶液である。 本発明の化合物と共に使用すべき医薬品として許容される担体の選択は、基本 的に、化合物の投与法により決定される。 本発明の化合物を注射しようとする場合、好ましい医薬品として許容される担 体は、血液と相容性のある縣濁剤を含み、ｐＨを予め約７．４に調整してある滅 菌生理ブラインである。 特に、全身投与用の医薬品として許容される担体には、糖、デンプン、セルロ ースおよびセルロース誘導体、モルツ、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植 物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張ブライ ンおよび発熱物質を含まない水が含まれる。非経口投与用の好ましい担体には、 プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノールおよびゴマ 油が含まれる。好ましくは、非経口投与容組成物の医薬品として許容される担体 は全組成物の少なくとも約９０重量％を構成する。 本発明の組成物は、好ましくは単位投与量形態で提供される。本明細書で使用 する“単位投与量形態”とは、医療実施基準（good medical practice）に従っ て、動物、好ましくは哺乳類の対象に一回の投与で投与するのに好適な量の式（ Ｉ）の化合物を含有する本発明の組成物である。これらの組成物は、式（Ｉ）の 化合 物を、好ましくは約５ｍｇ（ミリグラム）〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約 １０ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ含有する。 本発明の組成物は、（例えば）経口、経直腸、局所、経鼻、眼内または非経口 投与に好適な多様な形態のいずれであってもよい。所望の特定の投与経路に依存 して、当業界で公知である種々の医薬品として許容される担体を使用することが できる。これらの担体には、固体または液体の充填剤、希釈剤、屈水性誘発剤、 表面活性剤およびカプセル化剤が含まれる。式（Ｉ）の化合物の阻害活性を実質 的に干渉しない任意選択の医薬品として許容される物質を含むこともできる。式 （Ｉ）の化合物と共に使用できる担体の量は、式（Ｉ）の化合物の単位投与量投 与で実際的な物質量となるに十分なものである。本発明方法に有用な剤形を調製 するための技術および組成物は以下の参考文献に記載されており、これらを参照 することで本明細書の一部とする。Modern Pharmaceutics、９章および１０章(B anker & Rhodes編、1979);Liebermanら、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets （1981）；およびAnsel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第２版 （1976）。 本発明の化合物の他に、本発明の組成物は医薬品として許容される担体も含む 。本明細書で使用する“医薬品として許容される担体”という用語は、動物、好 ましくは哺乳類への投与に好適な１種以上の相容性のある固体または液体の充填 希釈剤またはカプセル化剤を意味する。本明細書で使用する“相容性”という用 語は、通常の使用状況下で組成物の医薬品としての有効性を実質的に低下させる 相互作用が起こらないような方法で、組成物の成分が本発明の化合物と互いの混 ざり合うことができることを意味する。もちろん、医薬品として許容される担体 は十分純度が高く、十分毒性が低く、動物、好ましくは治療中の哺乳類への投与 について、それらを適当にするものでなければならない。 医薬品として許容される担体またはその成分として使用できる物質のいくつか の例には、乳糖、ブドウ糖、蔗糖などの糖；コーンスターチおよびジャガイモデ ンプンなどのデンプン、セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロー ス、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース誘導体；粉末ト ラガカント；モルツ；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグ ネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、 オリーブ油、コーン油およびカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グ リセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポ リオール；アルギン酸；ＴＷＥＥＮＳなどの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムな どの湿潤剤；着色剤；香料；錠剤形成剤；安定剤；抗酸化剤；保存料；発熱物質 を含まない水；等張ブライン；リン酸緩衝溶液である。 本発明の化合物と共に使用すべき医薬品として許容される担体の選択は、基本 的に、化合物の投与法により決定される。 本発明の化合物を注射しようとする場合、好ましい医薬品として許容される担 体は、血液と相容性のある縣濁剤を含み、ｐＨを予め約７．４に調整してある滅 菌生理ブラインである。 種々の経口剤形が使用でき、錠剤、カプセル、顆粒およびバルク粉末などの固 体剤形が含まれる。これらの経口剤形は、安全で有効な量の、通常は少なくとも 約５％、好ましくは約２５％〜約５０％の式（Ｉ）の化合物を含む。錠剤は、好 適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料、流動性誘導剤および融解 剤を含有する圧縮錠剤、粉薬錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコーティング錠ま たは多層圧縮錠であってよい。液体の経口剤形には、好適な溶媒、保存料、乳化 剤、縣濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤および香料を含有する水溶液、エ マルジョン、縣濁液、非発泡性顆粒から再形成した溶液および／または縣濁液、 および発泡性顆粒から再形成した発泡性製剤が含まれる。 経口投与用の単位投与形態を製造するのに好適な医薬品として許容される担体 は、当業界で公知である。錠剤は一般的に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、 マンニトール、乳糖およびセルロースなどの不活性希釈剤；デンプン、ゼラチン および蔗糖などの結合剤；デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース（cr oscarmelose）などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タル クなどの潤滑剤として、慣用の医薬品として相容性のアジュバントを含む。二酸 化ケイ素などのグライダント（glidant）を使用して、粉末混合物の流動特性を 改善することができる。外観のために、ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤を添加するこ とができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、フルー ツフレーバなどの甘味料および香料は、チュアブル錠に有用なアジュバントであ る。カプセルは一般に、１種以上の上述した固体希釈剤を含む。担体成分は、味 、経費、有効期間などの二次的な考慮事項に依存して選択され、これらは本発明 の目的に重要ではなく、当業者は容易に製造できる。 経口組成物には、液体溶液、エマルジョン、縣濁液等も含まれる。このような 組成物の製造に好適な医薬品として許容される担体は当業界で公知である。シロ ップ、エリキシル剤、エマルジョン、縣濁剤の一般的な担体の成分には、エタノ ール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体蔗 糖、ソルビトールおよび水が含まれる。縣濁液については、一般的な縣濁剤とし て、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５９Ｌ、トラガカンスおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ、一般的な 湿潤剤として、レクチンおよびポリソルベート８０が含まれ、一般的な保存料と して、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液体組成物は 、上述した甘味料、香料および着色剤などの成分１種以上も含むことができる。 このような組成物は、慣用法で、一般には、ｐＨまたは時間依存性コーティン グでコーティングし、本発明の化合物が所望する局所使用の近くの消化管で放出 されるように、あるいは所望の作用を延長するための種々の時点で放出されるよ うにすることができる。このような剤形は、一般に、１種以上の酢酸フタル酸セ ルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース、エチルセルロース、Eudragitコーティング、ワックスおよびセラックを含 むが、これらに限定されない。 本発明の組成物は、必要に応じて他の薬剤活性物質を含んでもよい。 本発明の化合物を全身に分配するのに有用な他の組成物には、舌下、バッカル および経鼻用剤形が含まれる。このような組成物は一般に、１種以上の、蔗糖、 ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性充填剤物質；およびアカシア、微 晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチ ルセルロースなどの結合剤を含む。上述したグライダント、潤滑剤、甘味料、着 色剤、抗酸化剤および香料を含むこともできる。 本発明の組成物は、例えば、組成物を対象の表皮または上皮組織に直接塗るか 、 あるいは広げることにより、または“パッチ”を介して経皮的に、対象に局所投 与することもできる。このような組成物には、例えば、ローション、クリーム、 溶液、ゲルおよび固体が含まれる。これらの局所用組成物は、好ましくは、安全 で有効な量、通常少なくとも約０．１％、好ましくは約１％〜約５％の式（I） の化合物を含む。局所投与のために好適な担体は、好ましくは、連続した薄膜と して皮膚に残り、発汗や水に浸けたことにより除去されないようにするものであ る。一般に、担体は有機性であり、その中に式（Ｉ）の化合物を分散または溶解 させることができる。担体は医薬品として許容される保湿剤、乳化剤、濃厚剤、 溶媒等を含むことができる。投与方法 本発明はまた、ヒトまたはその他の動物の対象における過剰または望ましくな いメタロプロテアーゼ活性に関連する異常症を、前記対象に対し安全かつ有効量 の式（Ｉ）の化合物を投与することによって、治療または予防する方法を提供す るものでもある。本明細書で使用する“過剰または望ましくないメタロプロテア ーゼ活性に関連する異常症”とは、マトリックスタンパク質の分解を特徴とする 全ての異常症をいう。本発明の方法は、前記異常症の治療に有用である。 本発明の式（Ｉ）の化合物および組成物は、局所または全身投与できる。全身 投与には、式（Ｉ）の化合物を体の組織に導入する任意の方法、例えば、関節内 （特に、慢性関節リウマチの治療に）、鞘内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、 腹腔内、皮下、舌下、直腸内および経口投与が含まれる。本発明の式（Ｉ）の化 合物は経口投与するのが好ましい。 投与すべき阻害剤の具体的な投与量、同様に治療期間、局所または全身のいず れかの治療は、相互依存する。投与量および治療計画も、使用する具体的な式（ Ｉ）の化合物、治療する適応症、阻害すべきメタロプロテアーゼの部位で式（Ｉ ）の化合物の最小阻害濃度に達する能力、対象の個人的属性（体重など）、治療 計画へのコンプライアンス、治療の副作用の有無および程度などの要因にも依存 する。 一般に、成人（体重約７０ｋｇ）には、全身投与で、１日当たり、式（Ｉ）の 化合物を約５ｍｇ〜約３０００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ 、 最も好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ投与する。これらの投与量の範囲は例 示のためのものであって、一日投与量は上記要因に依存して調節することができ ることを理解されたい。 慢性関節リウマチを治療するための好ましい投与方法は、経口または関節内注 射による非経口投与である。当業界で公知であり、実行されているように、非経 口投与用処方はすべて滅菌されていなければならない。哺乳類、特にヒト（体重 約７０ｋｇと考える）の一回投与量は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇが好ましい。 全身投与の好ましい方法は、経口である。各投与量は、約１０ｍｇから約１０ ００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇである。 局所投与は、式（Ｉ）の化合物を全身に分配するため、あるいは対象を局所治 療するために使用できる。局所投与できる式（Ｉ）の化合物の量は、皮膚の感受 性、治療すべき組織の種類および場所、投与すべき組成物および担体（存在する とき）、投与すべき特定の式（Ｉ）の化合物および治療すべき特定の障害および 全身的効果が望まれる範囲（局所効果と区別して）などの要素に依存する。 本発明の阻害剤は、ターゲッティングリガンドを使用することにより、メタロ プロテアーゼが蓄積された特定の場所にターゲッティングすることができる。例 えば、腫瘍に含まれるメタロプロテアーゼの阻害剤に焦点を当てるためには、免 疫トキシン阻害剤の製造で理解されているように、腫瘍マーカと免疫反応性の抗 体または抗体断片に結合させる。ターゲッティングリガンドは、腫瘍に存在する 受容体に適したリガンドであってもよい。意図した標的組織のマーカを特異的に 反応する任意のターゲッティングリガンドを使用することができる。本発明の化 合物とターゲッティングリガンドと結合される方法は公知であり、担体に結合す る場合に下記に示すものと同様である。結合体を上記のように処方し、投与する 。 局在する状態には、局所投与が好ましい。例えば、潰瘍化した角膜の治療には 、罹患した眼への直接投与に、眼薬またはエアゾールとしての処方を使用するこ とができる。角膜の治療には、本発明の化合物をゲル、滴または軟膏として処方 するか、あるいは、コラーゲンまたは疎水性ポリマーシールドに取り込むことが できる。この材料は、コンタクトレンズまたはリザーバとして、または結膜下処 方として不活性であってもよい。皮膚の炎症の治療には、この化合物をゲル、ペ ー スト、軟膏剤または軟膏の形で局所的に使用する。従って、治療方式は状態の性 質を反映し、任意に選択した経路に好適な処方を当業界では利用する。 上述した説明において、当然、本発明の化合物は単独で、または混合物として 投与でき、この組成物はさらに適応症に適した別の薬剤または賦形剤を含むこと ができる。 本発明の化合物の一部は、細菌のメタロプロテアーゼも阻害するが、一般に哺 乳類のメタロプロテアーゼに対して認められるものより低いレベルである。一部 の最近のメタロプロテアーゼは阻害剤の立体化学への依存性が低いように思われ るが、ジアステレオマー間では哺乳類プロテアーゼ不活化能に実質的に差がある 。従って、この活性のパターンを使用して、哺乳類の酵素と細菌の酵素を識別す ることができる。抗体の調製および使用： 本発明の化合物は、本発明の化合物に免疫特異的な抗血清を得るプロトコール に使用することもできる。本発明の化合物は比較的小さいため、慣用のキーホー ルリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）または血清アルブミン担体などの抗原性を 有する中性の担体に有利に結合させる。カルボキシ官能基を有する本発明の化合 物では、当業界で一般に公知である方法で担体を結合させることができる。例え ば、カルボキシ残基をアルデヒドに還元し、タンパク質ベースの担体の側鎖アミ ノ酸との反応を介して担体と結合でき、次いで、必要に応じて形成されたイミノ 結合を還元する。カルボキシ残基は、ジクロロヘキシルカルボジイミドまたはカ ルボジイミド脱水剤などの縮合剤を使用して、側鎖アミノ基と反応させることも できる。 リンカー化合物を使用してカップリングを実施することができる。ホモ二官能 性リンカーまたはヘテロ二官能性リンカーがPierce Chemical Company(Rockford ,III）から市販されている。得られた免疫原複合体を、マウス、ウサギなどの好 適な哺乳類の対象に注射することができる。好適なプロトコールには、スケジュ ールに従って、血清中で抗体生産を刺激しながらアジュバントの存在下で免疫原 を反復投与することからなる。免疫系のタイターは、本発明の化合物を抗原とし て 使用して、現在では当技術分野で標準である免疫アッセイ手順を使用して容易に 測定できる。 得られた抗血清は直接使用するか、あるいは免疫した動物の末梢血リンパ球ま たは脾臓を採取し、抗体生産細胞を固定し、次いで、標準的な免疫アッセイ技術 を使用するかして、好適な抗体生産物質を同定することによりモノクローナル抗 体を得ることができる。 ポリクローナルまたはモノクローナル抗体は、本発明の化合物を含む治療また は予防計画のモニタリングに有用である。本発明の抗体製剤を使用しながら、標 準免疫アッセイ技術を使用して、治療プロトコールの間における種々の時点で投 与した阻害剤の存在について、血液、血清、尿、唾液などの適切なサンプルを検 査した。 本発明の化合物は、標準的な結合法を使用して、例えばテクネチウム９９また はＩ−１３１などのシンチグラフィー標識などの標識と結合させることができる 。標識した化合物を対象に投与して、in vivoで１つ以上の過剰なメタロプロテ アーゼが存在する場所を決定する。阻害剤が選択的にメタロプロテアーゼに結合 できることを利用して、in situでこれらの酵素の分布マップを作成できる。こ の技術は組織学的手順に用いることができ、標識された本発明の化合物を競合的 免疫アッセイで使用できる。 本発明の化合物、組成物および使用法を、本発明を限定しない以下の例によっ て説明する。 実施例 1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲ、元素分析、質量スペクトルおよび／またはＩＲスペ クトルを適宜用いて、化合物を分析する。 通常、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）はナトリウムとベンゾフェノンを蒸留し て、ジイソプロピルアミンは水素化カルシウムを蒸留してそれぞれ採り、その他 の溶媒についてはすべて適切な等級のものを購入する。シリカゲル（（７０〜２ ３０メッシュ、Ａｌｄｒｉｃｈ社）または（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｋ 社））で適宜クロマトグラフィーを行う。シリカゲルを載せたガラス平板（２０ ０〜３００メッシュ、Ｂａｋｅｒ社）で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行 い、紫外線または５％リンモリブデン酸ＥｔＯＨ溶液で視覚化する。 実施例１〜２５ 後述の実施例１〜１９の方法に従って生成した化合物の構造を、下記のチャー トに示す。 実施例１ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −４Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン： ｃｉｓ−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（５０ ｇ、０．３８モル）を、トリエチルアミン（１３５ｍＬ．０．９６モル）ととも に水：ジオキサン（１：１、３００ｍＬ）の混液に溶かす。４−メトキシフェニ ルスルホニルクロリド（８７ｇ、０．４２モル）を２，６−ジメチルアミノピリ ジン（４．６ｇ、０．０３８モル）とともに加え、この混合物を室温で１４時間 撹拌する。次いで混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈する。層を分離し、有機層 を１ＮのＨＣｌで２回、ブラインで１回洗浄してＭｇＳＯ4で乾燥し、その後濾 過し蒸発させると固体物質８３ｇが得られ、これをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶 かす。塩化チオニル（５０ｍＬ）を一滴ずつ加え、得られた混合物を１４時間撹 拌する。次いで混合物を蒸発乾燥し、ＣＨＣｌ3を添加して粉砕すると、これ以 上精製する必要がないほど十分に純粋な白色の固体が得られる。ＣＩ+ ＭＳ： ｍ／ｚ（相対強度）３１６（Ｍ+＋Ｈ、１００）、２５６（３０）、１４６（４ ５）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド−（４Ｓ）−ヒドロキシピロリジン： メチルエステル出発物質 １ａ（３６１ｍｇ、１．１５ミリモル）をメタノール１ｍＬ中に取り、ＮＨ2Ｏ Ｋ（１．４５ｍＬ，０．８６Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser,Vol 1,p 47 8に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝この物質を濃 縮し、ＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌに分配する。有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4で乾燥した後濾過し蒸発させると、粗物質が得られ、これを−４℃のヘキ サン:ＥｔＯＡｃの混液から再結晶すると所望の白色固体および再生油が得られ る。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１７（Ｍ＋Ｈ+、１００）、３３４（ Ｍ＋ＮＨ4 +、２０）、３３９（Ｍ＋Ｎａ+、３５）。 実施例２ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−ベンゾイルオキシピロリジン： １ａのアルコール（７８０ｍｇ、 ２．４８ミリモル）を塩化メチレン５ｍＬに溶かす。次いで安息香酸（６０４ｍ ｇ、４．９５ミリモル）とトリフェニルホスフィン（７７９ｍｇ、２．９８ミリ モル）を添加し、その後アゾジカルボン酸ジエチル（４２９ｍＬ、２．７３ミリ モル）を添加する。３時間後、反応混合物を濾過し、その濾液にシリカゲルを添 加して溶質を吸収した後、混合物を濃縮乾燥する。得られた固体混合物をフラッ シュシリカカラムの上表部に注ぎ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１） の混液で溶離すると、所望の生成物が白色固体で得られる。 ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４２０．０（Ｍ+＋Ｈ、１００）、２５０．１ （９５）、１２６．０（４５）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシピロリジン： ２ａのメチル−ベンジルジ エステル（１７５ｇ，０．４１８ミリモル）をメタノール２．５ｍＬに取り、Ｎ Ｈ2ＯＫ（０．４８ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この 混合 物に乾燥シリカ（１ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シ リカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きＥｔＯＡｃ：ＭｅＯ Ｈ：ＨＣＯ2Ｈ（９０：９：１）の混液で溶離すると白色固体が得られ、次いで ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：５）から結晶化すると白色結晶が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１７．１（Ｍ+＋Ｈ、１００）、 ３３９．１（Ｍ+＋Ｎａ、２０）。 実施例３ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｓ）−カルボメトキシ −（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン： trans−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン メチルエステル（２．０ｇ、１１．０ミリモル）をＤＭＦ１０ｍＬに溶かした溶 液に、Ｎ−メチルモルホリンと４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとを２ ｍＬ添加し、１時間撹拌する。次いでこの溶液をＥｔＯＡｃと水に分配し、１Ｎ のＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3、ＮａＣｌで洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥する。次いでこ の粗生成物を、ＥｔＯＡｃを用いてシリカでクロマトグラフィーすると、表題の 化 合物が得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１６（１００、Ｍ+＋Ｈ） 。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン： エステル出発物質３ａ（５ ００ｍｇ、１．６ミリモル）をＮＨ2ＯＫ（１．９ｍＬ、１当量ＭｅＯＨ溶液、F ieser and Fieser，Vol 1，p 478に記載の方法で調製した溶液）に添加し、１５ 時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を１ＮのＨＣｌに溶かしてＥｔＯＡｃで 抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ：ヘキ サンの混液から再結晶化すると、表題の化合物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ:ｍ／ｚ（相対強度）３１７（１００、Ｍ+＋Ｈ、）、２５６（７０ ）。 実施例４ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｓ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン： ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ ンメチルエステル（２．０ｇ、１１．０ミリモル）をＤＭＦ１０ｍＬに溶かした 溶液に、Ｎ−メチルモルホリンと４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドとを ２ｍＬ添加し、１時間撹拌する。次いでこの溶液をＥｔＯＡｃと水に分配し、１ ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3、ＮａＣｌで洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥する。次いで この粗生成物を、ＥｔＯＡｃを用いてシリカでクロマトグラフィーすると、表題 の化合物が得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１６（１００、Ｍ+＋ Ｈ）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシーピロリジン： エステル出発物質４ａ（ ５００ｍｇ、１．６ミリモル）をＮＨ2ＯＫ（１．９ｍＬ、１当量ＭｅＯＨ溶液 、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478に記載の方法で生成）に添加し、１５時間 撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を１ＮのＨＣｌに溶かしてＥｔＯＡｃで抽出 する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン の混液から再結晶化すると、表題の化合物が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（ 相対強度）３１７（１００、Ｍ+＋Ｈ、）、２５６（７０）。実施例５ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボキシ−（ ４Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン： ２ａのジエステル（１０ｇ、２４ミリモル ）を水：ジオキサン（１：１０、５０ｍＬ）の混液に溶かし、水酸化リチウム一 水和物（５ｇ、１２０ミリモル）の存在下一晩撹拌する。この混合物を１ＮのＨ Ｃｌで酸性化した後ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥し 、濾過して蒸発させると固体物質が得られ、これをＥｔＯＡｃ：ヘキサンの混液 から再結晶化すると、表題の化合物が白色固体で得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ ｚ（相対強度）３０２（Ｍ+＋Ｈ、１００）、３１８（Ｍ+＋ＮＨ3、３０）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−メトキシ−ピロリジン： ５ａのカルボン酸（４．０ｇ、１３．２ ミリモル）をＴＨＦに溶かして室温で撹拌し、次いで水素化ナトリウム（１．５ ８ｇ、３９．６ミリモル、３当量、油中で６０％）をゆっくり添加する。水素ガ スの放出が止まったら、この反応混合物にヨウ化メチル（５．５２ｇ、３９．６ ミリモル、３当量）を添加する。得られた溶液を室温で１時間撹拌する。水を加 えて反応混合物をクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を濃縮し て油とした後、メタノールと濃ＨＣｌを３滴添加する。次いでこの溶液を２４時 間加熱還流する。溶媒を除去した後、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー する（ヘキサン／ＥｔＯＡｃが１／１の混液、その後１００％ＥｔＯＡｃ）と、 所望のメチルエステルが白色結晶性固体で得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相 対強度）３３０（Ｍ+、１００）。 ｃ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−メトキシピロリジン： ５ｂのエステル（０．５０ｇ 、１．５２ミリモル）をメタノール２ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（２．５ｍＬ、０ ．８６Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478に記載の方法で調 製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。この溶液を水に注ぎ、酸性化してｐＨ 〜２とする。得られた溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後濃 縮すると白色固体が得られる。得られた固体をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：１） の混液で再結晶化させて精製すると、所望の生成物が白色結晶性固体で得られる 。Ｅ ＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３３１．０（Ｍ＋Ｈ+、１００）、３４８．０ （Ｍ＋ＮＨ4 +、８５）、３５３．０（Ｍ＋Ｎａ+、４５）。 実施例６ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホンアミド−（２Ｒ）−カルボメト キシ−（４Ｒ）−トリフルオロメタンスルホニル−ピロリジン： アルコール出 発物質１ａ（２２１ｍｇ、０．７０２ミリモル）をアルゴンの存在下乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2に取り、０℃まで冷却する。２，６−ルチジン（３２６ｍＬ、２．８１ミ リモル）を注射器で添加した後、トリフルオロメタンスルホニル無水物（１５３ ｍＬ、０．９１２ミリモル）を注射器でゆっくり添加し、得られた黄色の混合物 を０℃で１時間撹拌後、水とＥｔＯＡｃ間に分配する。有機層をＭｇＳＯ4で乾 燥した後、濾過し蒸発させる。粗残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１から１ ：１）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーすると、所望の灰 色がかった白色の固体が得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１１（ Ｍ＋ＮＨ4 +、２５）、３９４（Ｍ+＋Ｈ、２１）、２２４（８２）、１５５（２ ３）、１２８（１００）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−（２−メルカプト−ベンゾチアゾリル）−ピロリジン： ６ａのト リフラート（１４５ｍｇ、０．３５３ミリモル）をアルゴン存在下で塩化メチレ ン（１ｍＬ）に溶かし、２，６−ルチジン（６１ｍＬ，０．５２９ミリモル）を 注射器で添加した後、２−メルカプト−ベンゾチアゾール（６５ｍｇ、０．３８ ８ミリモル）を添加する。１時間後、この混合物にシリカゲル（１．５ｍＬ）を 添加し、次いで蒸発乾燥する。次いで、得られた固体混合物をフラッシュシリカ カラムの上表部に添加した後、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から１：５）の混 液で溶離すると、純粋な表題の化合物が透明な油として得られる。ＣＩ+ ＭＳ ：ｍ／ｚ（相対強度）４６５（Ｍ+＋Ｈ、１０）、３００（３８）、２４０（１ ３）、１６８（２１）、１５０（３３）、１３６（１００）。 ｃ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−(２−メルカプト−ベンゾチアゾリル）−ピロリジン ： カリウムヒドロキシルアミンをメタノールに溶かして、１．７６Ｍ溶液を調製す る。この１．７６Ｍ溶液（０．４ｍＬ，０．７１１ミリモル）を６ｂのメチルエ ステル（０．１６５ｍｇ、０．３５６ミリモル）に直接加え、反応混合物を一晩 撹拌する。この溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化した後、酢酸エチルで３回抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し蒸発させる。酢酸エチル：ヘキサン：ギ酸 （１：１：０．１）の混液を用いてシリカゲルで精製を行い、表題の化合物を得 る。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６６．０（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４０ ８．２（Ｍ+＋Ｎａ、２０）。 実施例７ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−ヒドロキシ−ピロリジン： ５ａの酸（４ｇ、９．５５ミリモル） をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、塩化チオニル（３ｍＬ）で処理して一晩撹 拌する。次いでこの混合物を蒸発乾燥し、酢酸エチル：ヘキサンの混液から再結 晶させると表題の化合物が白色固体として得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相 対強度）３１６（Ｍ+＋Ｈ、１００）、２５６（６０）、１５８（２５）、１４ ６（３０）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｒ）−（２−メルカプトベンゾチアゾリル）−ピロリジン： アルコール出発物質７ａ（３２３ｍｇ、１．０３ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2４ｍ Ｌに取り、この混合物にトリフェニルホスフィン（３５１ｍｇ、１．３５ミリモ ル）、２−メルカプトベンゾチアゾール（１８９ｍｇ、１．１３ミリモル）、お よびジエチル−ジアザジカルボキシラート（１９５ｍＭ、１．２４ミリモル）を 加え、この混合物を０．５時間撹拌する。撹拌時にはシリカゲル５ｍＬを添加し 、撹拌後は濃縮乾燥する。乾燥残留物をフラッシュシリカカラムの上表部に注い だ後、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１から１：４）の混液で溶離すると透明な油 が得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６５（Ｍ+＋Ｈ、５）、３００ （２０）、１５０（２５）、１３６（１００）、１２８（２５）。 ｃ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｒ）−(２−メルカプトベンゾチアゾリル)−ピロリジン： ７ｂのメチルエステル（３７２ｇ、０．８０２ミリモル）をメタノール１．５ｍ Ｌに取り、ＮＨ2ＯＫ（１．４ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Fieser and Fi eser，Vol 1，p 478に記載の方法で生成）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、こ の混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾 燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：Ｅｔ ＯＡｃ（１：２）の混液で溶離して不純物を除去した後、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ （９：１）で溶離する。クロロホルムから再結晶化によって白色結晶の生成物が 得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６６．１（Ｍ+＋Ｈ、１００） 、４８８．０（Ｍ+＋Ｎａ、１２）。 実施例８ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−［（１Ｎ）−メチル−２−メルカプトーイミダゾリル］−ピロリジ ン： １ａのアルコール（７００ｍｇ、２．２２ミリモル）を塩化メチレン１２ ｍＬに溶かす。次いで２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（３０４ｍｇ、 ２．６６ミリモル）とトリフェニルホスフィン（８７３ｍｇ、３．３３ミリモル ）を加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（４２０ｍＬＭ、２．６６ミリモル ）を加える。３時間後、この反応混合物を濾過した後、濾液にシリカゲルを添加 して溶質を吸収し、混合物を蒸発乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシ リカカラムの上表部に添加した後、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１） の混液で溶離すると、所望の化合物が白色の固体で得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ ／ｚ（相対強度）４１２（Ｍ+＋Ｈ、１００）、２４２（５）、１１５（２８） 。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−［（１Ｎ）−メチル−２−メルカプトイミダゾリル］ −ピロリジン： ８ａのエステル（５００ｍｇ、１．２２ミリモル）をメタノー ル１ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（２．１１ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Fiese r and Fieser，Vol 1，p 478に記載の方法で生成）で処理して、一晩撹拌する。 翌朝、この混合物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。こ の 乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：Ｅ ｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離し、さらにＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ： ＮＨ4ＯＨ（９：１：０．１）の混液で溶離すると白色の固体が得られる。ＥＳ Ｉ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１３（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４３５（Ｍ+＋Ｎａ 、２０）。 実施例９ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｒ）−［（１Ｎ）−メチル−２−メルカプト−イミダゾリル］−ピロリジ ン： ７ａのアルコール（７００ｍｇ、２．２２ミリモル）を塩化メチレン１２ ｍＬに溶かす。次いで２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（３０４ｍｇ、 ２．６６ミリモル）とトリフェニルホスフィン（８７３ｍｇ、３．３３ミリモル ）を加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（４２０ｍＬ、２．６６ミリモル） を加える。３時間後、この反応混合物を濾過した後、濾液にシリカゲルを添加し て溶質を吸収し、混合物を蒸発乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシリ カカラムの上表部に添加した後、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の 混液で溶離すると、所望の化合物が白色の固体で得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ ｚ（相対強度）４１２（Ｍ+＋Ｈ、１００）、２４２（５）、１１５（２８）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｒ）−［（１Ｎ）−メチル−２−メルカプトイミダゾリル］ −ピロリジン： ９ａのエステル（５００ｍｇ、１．２２ミリモル）をメタノー ル５ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（２．１１ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Fiese r and Fieser，Vol 1，p 478に記載の方法で生成）で処理して、一晩撹拌する。 翌朝、この混合物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。こ の乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン： ＥｔＯＡｃ （１：１から０：１）の混液で溶離すると白色の固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１３．０（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４３５． ０（Ｍ+＋Ｎａ、２０）。 実施例１０ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ − （４Ｓ）−フェノキシ−ピロリジン： １ａのアルコール（１．３ｇ、４．１２ ミリモル）を塩化メチレン３ｍＬに溶かす。次いでフェノール（０．８ｇ、８． ２４ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２．１６ｇ、８．２４ミリモル）を 加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（１．２ｍＬ、７．８４ミリモル）を加 える。３時間後、この反応混合物を濾過し濃縮して油とし、これを酢酸エチル： ヘキサン：塩化メチレン（１：３：１）を用いてシリカゲルで精製すると、所望 の生成物が油として得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０９（１０ ０、Ｍ+＋ＮＨ3）、３９２（７２、Ｍ+＋Ｈ）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−フェノキシピロリジン： １０ａのメチルエステル（ ０．６ｇ、１．５３ミリモル）をメタノール３ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（５ｍＬ 、１．７Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478に記載の方法で 調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１ ．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリ カゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きギ酸：ＥｔＯＡｃ（０：１から３：９７） の混液で溶離すると白色の気泡性固体が０．３６ｇ得られ、さらにヘキサン：Ｅ ｔＯＡｃの混液から再結晶化させると所望の生成物が得られる。ＥＳＩ ＭＳ: ｍ／ｚ（相対強度）４１５（３８、Ｍ+＋Ｎａ）、４１０（１０、Ｍ+＋ＮＨ4） 、３９３（１００、Ｍ+＋Ｈ）。 実施例１１ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−［（４−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−ピロリジン： トリフ ェニルホスフィン（２．５ｇ、９．５１ミリモル）をＴＨＦ２０ｍＬに溶かす。 ０℃でジエチルアゾジカルボキシラート（１．９ｍＬ、９．５１ミリモル）を一 滴ずつ添加する。３０分間撹拌後、４−（ベンジルオキシ）フェノール（２．３ ８ｇ、１１．９ミリモル）と１ａのアルコール（１．５ｇ、４．７６ミリモル） とをＴＨＦ１５ｍＬに溶かした溶液を一滴ずつ添加する。反応物質を０℃で３０ 分間、室温で一晩撹拌した後濃縮すると油となる。粗生成物をシリカゲルでフラ ッシュ クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１から１：１）すると所望の 生成物が得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４９８（１００、Ｍ+＋Ｈ ）、３２８（２４）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシピロリジン： １１ａのメチルエステル（０．７ｇ、１．４ミリモル）をメタノール１ｍＬに取 り、ＮＨ2ＯＫ（８ｍＬ、１．７Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1 ，p 478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、３時間撹拌する。この混合 物にシリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカを フラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１ ：１）の混液で溶離し、さらにＥｔＯＡｃ：ＣＨ3ＯＨ（１：０から１：１）の 混液で溶離すると、所望の生成物が白色気泡性固体で得られる。ＥＳＩ ＭＳ： ｍ／ｚ（相対強度）５２１（３０、Ｍ+＋Ｎａ）、５１６（１４、Ｍ+＋ＮＨ4） 、４９９（１００、Ｍ+＋Ｈ）。 実施例１２ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−（３−Ｎ−フェニル−アミノ）−フェノキシルピロリジン： トリ フェニルホスフィン（２．５ｇ、９．５２ミリモル）をＴＨＦ２０ｍＬに溶かす 。０℃でジエチルアゾジカルボキシラート（１．９５ｍＬ、９．５２ミリモル） を一滴ずつ添加する。３０分間撹拌後、３−ヒドロキシジフェニルアミン（２． ２ｇ、１１．９ミリモル）と１ａのアルコール（１．５ｇ、４．７６ミリモル） とをＴＨＦ１５ｍＬに溶かした溶液を一滴ずつ添加する。反応物質を０℃で３０ 分間、室温で２時間撹拌した後濃縮すると油となる。粗生成物をシリカゲルでフ ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３から１：１）する と所望の生成物が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０５（８、Ｍ+ ＋Ｎａ）、４８３（１００、Ｍ+＋Ｈ）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−（３−Ｎ−フェニルアミノ）−フェノキシルピロリジ ン： １２ａのメチルエステル（０．６８ｇ、１．３８ミリモル）をメタノール ２ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（６ｍＬ、１．７Ｍメタノール溶液、Fieser and Fies er，Vol 1，p 478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌 朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。 この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きＥｔＯＡ ｃ：ＣＨ3ＯＨ（１：０から９：１）の混液で溶離すると、所望の生成物が白色 気泡性固体で得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０６（３６、Ｍ+ ＋Ｎａ）、４８４（１００、Ｍ+＋Ｈ）。 実施例１３ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−（３−ピリジンオキシ）−ピロリジン： トリフェニルホスフィン （２．４２ｇ、９．２ミリモル）をＴＨＦ２０ｍＬに溶かす。０℃でジエチルア ゾジカルボキシラート（１．８１ｍＬ、９．２ミリモル）を一滴ずつ添加する。 ３０分間撹拌後、３−ヒドロキシピリジン（１．３２ｇ、１３．８３ミリモル） と１ａのアルコール（１．５ｇ、４．６１ミリモル）とをＴＨＦ１５ｍＬに溶か した溶液を一滴ずつ添加する。反応物質を０℃で３０分間、室温で２時間撹拌し た後濃縮すると油となる。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィ ー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１からＥｔＯＡｃ）すると所望の生成物が得ら れる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３９３（１００、Ｍ+＋Ｈ）、２７９（ ８８）、２２３（７０）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−フェノキシピロリジン： １３ａのメチルエステル（ ０．１８ｇ、０．４６ミリモル）をメタノール１ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（０． ５ｍＬ、１．７Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478に記載の 方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリ カ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシ ュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きＥｔＯＡｃ：ＣＨ3ＯＨ（１：０か ら１：１）の混液で溶離すると白色気泡性固体が得られ、塩化メチレンから再結 晶化させると所望の生成物が白色固体で得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対 強度）４３ ２（１０、Ｍ+＋Ｋ）、４１６（８、Ｍ+＋Ｎａ）、３９４（１００、Ｍ+＋Ｈ） 。 実施例１４ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−メルカプトフェニルピロリジン： １ａのアルコール（２００ｍｇ 、０．６３４ミリモル）を塩化メチレン２ｍＬに溶かす。次いでチオフェノール （７８ｍＬ、０．６７１ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ、０ ．９５１ミリモル）を加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（１２０ｍＬ、０ ．７６１ミリモル）を加える。３時間後、この反応混合物を濾過して濾液にシリ カゲルを添加し溶質を吸収し、この混合物を濃縮乾燥する。得られた固体混合物 をフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、これをヘキサン：酢酸エチル（１： １から０：１）の混液で溶離すると、所望の白色固体が得られる。 ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０８（Ｍ+＋Ｈ、１５）、２３８（１００） 、１２８（９９）、１０９（９３）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホンアミド−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド（４Ｓ）−メルカプトフェニルピロリジン： １４ａのメチ ルエステル出発物質（１６９ｍｇ、０．４１５ミリモル）をメタノール１ｍＬに 取り、ＮＨ2ＯＫ（０．７２５ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Fieser and Fi eser，Vol 1，p 478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。 翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する 。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサ ン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離し、さらにＥｔＯＡｃ：Ｍｅ ＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（９：１：０．１）の混液で溶離すると、白色固体が得られる 。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０９．２（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４２６． ２（Ｍ+＋ＮＨ4、１２）、４３１．１（Ｍ+＋Ｎａ、２５）。 実施例１５ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホンアミド−（２Ｒ）−カルボメト キシ−（４Ｒ）−メタン−スルホニル−ピロリジン： アルコール出発物質１ａ （１７．９ｇ、５７ミリモル）を、室温でＥｔ3Ｎ（２５ｍＬ）の存在下乾燥Ｃ Ｈ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に取る。メタンスルホニルクロリド（４．８７ｍＬ、６ ３ミリモル）を一滴ずつ添加し、得られた混合物を一晩撹拌し、翌朝混合物を水 とＥｔＯＡｃ間で分配する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した 後、濾過し蒸発させる。得られた固体をＥｔＯＡｃ：ヘキサンの混液で再結晶化 させると、表題の化合物が白色の柱状晶として得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（ 相対強度）４１１（Ｍ＋ＮＨ4 +'、２５）、３９４（Ｍ+＋Ｈ、２１）、２２４（ ８２）、１５５（２３）、１２８（１００）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−（４−メトキシ−メルカプトフェニル）−ピロリジン： １５ａの メシラート出発物質（２６７ｍｇ、０．６８ミリモル）と４−メトキシチオフェ ノール（８８ｍＬ、０．７１３ミリモル）をアルゴン存在下室温でＴＨＦ（４ｍ Ｌ）に取り、tブトキシド（７８ｍｇ、０．７１３ミリモル）を加える。この混 合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃと１ＮＨＣｌに分配する。有機層をブライ ンで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後濾過し蒸発させると残留物が３５４ｍｇ得 られ、次いでそれをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：１から２：１）の混液を用いて フラッシュシリカでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が透明な油として 得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３８（Ｍ+＋Ｈ、５０）、２６８ （１００）、２０８（２１）、１５５（８１）、１２８（７９）、１０９（４５ ）。 ｃ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−（４−メトキシフェニルチオ−ルオキシ）−ピロリジ ン： １５ｂのメチルエステル出発物質（１２９ｍｇ、０．２９５ミリモル）を メタノール１ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（０．８５ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶 液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478に記載の方法で調製した溶液）で処理し て、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真 空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に 注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：２から０：１）の混液で溶離すると透 明なガラス質の物質が得られ、これを真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡 性の固体が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３９（Ｍ+＋Ｈ、１ ００）、 ４５６（Ｍ+＋ＮＨ3、３０）。 実施例１６ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−（３−メトキシ−メルカプトフェニル）−ピロリジン： １５ａの メシラート出発物質（２６７ｍｇ、０．６８ミリモル）と３−メトキシチオフェ ノール（８８ｍＬ、０．７１３ミリモル）をアルゴン存在下室温でＴＨＦ（４ｍ Ｌ）に取り、tブトキシド（７８ｍｇ、０．７１３ミリモル）を加える。この混 合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃと１ＮＨＣｌに分配する。有機層をブライ ンで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後濾過し蒸発させると残留物が得られ、次い でそれをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：１から２：１）の混液を用いてフラッシュ シリカでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が透明な油として得られる。 ＣＩ+ ＭＳ:ｍ／ｚ（相対強度）４３８．０（Ｍ＋Ｈ+、１７）、２６８．０（ １００）、１５５（６５）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−(３−メトキシメルカプトフェニル)−ピロリジン： １６ａのメチルエステル出発物質(１．５８ｍｇ、０．３６１ミリモル)をメタノ ール５ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ(０．６２４ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Fl eser and Fieser，Vol 1，p 478に記載の方法で調製した溶液)で処理して、一晩 撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除 去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続き ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離し、次いでＥｔＯＡｃ ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（９：１：０．１）の混液で溶離すると、白色の固体が 得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３９（Ｍ+＋Ｈ、１０）、４５ ６（Ｍ+＋ＮＨ4 +、４０）、４６１．０（Ｍ+＋Ｎａ+、２７）。 実施例１７ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｒ）−エチルオキシメトキシ−ピロリジン： １ａのメチルエステル（１ ． ００ｇ、３．１８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）溶液とＤＩＰＥＡ（０． ８３０ｍＬ）とを撹拌した溶液に、クロロエチルメチルエーテル（０．８８４ｍ Ｌ、９．５４ミリモル）を一滴ずつ添加し、１６時間撹拌した。さらにＣＨ2Ｃ ｌ2を追加して添加し、混合物を飽和ＮａＨＳＯ4で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥した後、真空下で溶媒を除去した。この乾燥物質を、先ずヘキサン：ＥｔＯＡ ｃ（８：２）の混液で溶離し、次いでヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混液で 、さらにＥｔＯＡｃで溶離してシリカカラムで精製すると、無色の油が得られた 。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３７４．０２（Ｍ+＋Ｈ、１００）、３９ １．０３（Ｍ+＋ＮＨ3、７０）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｒ）−エチルオキシメトキシ−ピロリジン： １７ａのメチルエステル出 発物質(１．１３ｇ、３．０３ミリモル)をメタノール:テトラヒドロフラン（１ ：１）の混液４ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（４ｍＬ、メタノールに１．２５Ｍ溶解 ）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（２．５ｍＬ）を 添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラム の上表部に注ぎ、引続き酢酸エチルで溶離し、次いで酢酸エチル:メタノール（ ８：２）の混液で溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これを真空下で 僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体が得られる。生成物を冷やしたＥｔＯ Ａｃ：ヘキサンから再結晶化させると白色の粉末が得られた。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ ／ｚ（相対強度）３７４．０２（Ｍ+＋Ｈ、１００）、３９１．０３（Ｍ+＋ＮＨ3 、７０）。 実施例１８ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｒ）−ベンジルオキシ−メトキシ−ピロリジン： １ａのメチルエステル （１．００ｇ、３．１８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）溶液とＤＩＰＥＡ （０．８３０ｍＬ、４．７７ミリモル）とを撹拌した溶液に、ベンジルクロロメ チルエーテル（２．２５ｇ、９．５４ミリモル）を一滴ずつ添加し、４日間撹拌 する。さらにＣＨ2Ｃｌ2を追加して添加し、混合物を飽和ＮａＨ2ＳＯ4で洗浄し 、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で溶媒を除去する。この乾燥物質を、先ず ヘキサンで溶離し、次いでヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）の混液で溶離してシ リカカラムで精製すると、無色の油が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強 度）４３６．０７（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４５３．０９（Ｍ+＋ＮＨ3、７０）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｒ）−ベンジルオキシ−メトキシ−ピロリジン： １８ａの メチルエステル出発物質（１．００ｇ、２．２９ミリモル）をメタノール／テト ラヒドロフラン（１：１）の混液２ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（２ｍＬ、メタノー ルに１．２５Ｍ溶解）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリ カ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシ ュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：酢酸エチル（７：３）の混液 で溶離し、次いで酢酸エチルで溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、こ れを真空下で僅かに加熱して乾燥すると気泡性の固体が得られる。生成物を冷や したメタノールから再結晶させると白色の粉末が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ ｚ（相対強度）４３６．９８（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４５３．９７（Ｍ+＋ＮＨ3 、３０）。 実施例１９ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｒ）−（２−メトキシエチル−オキシ）−メトキシピロリジン： １ａの アルコール（１．００ｇ、３．１８ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）溶液と ＤＩＰＥＡ（０．８３０ｍＬ）とを撹拌した溶液に、塩化ＭＥＭ（１．０９ｍＬ 、９．５４ミリモル）を一滴ずつ添加し、１６時間撹拌する。さらにＣＨ2Ｃｌ2 を追加して添加し、混合物を飽和ＮａＨ2ＳＯ4で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 した後、真空下で溶媒を除去する。この乾燥物質を、先ずヘキサン:ＥｔＯＡｃ( １：１)の混液で溶離してシリカカラムで精製すると、無色の油が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０３．９９（Ｍ+＋Ｈ、７０）、４２１． ０１（Ｍ+＋ＮＨ3、１００）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｒ）−（２−メトキシエチル−オキシ）−メトキシピロリジン： １９の メチルエステル出発物質（４５０ｍｇ、１．１２ミリモル）をメタノール：テト ラヒドロフラン（１：１）の混液２ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（２ｍＬ、メタノー ルに１．２５Ｍ溶解）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリ カ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシ ュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続きＥｔＯＡｃで溶離し、次いで酢酸エチル ：メタノール（８：２）の混液で溶離すると透明なガラス質の物質が得られ、こ れを真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体が得られる。生成物を冷 やしたＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶化させると白色の粉末が得られた。ＥＳ ＩＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０５．０５（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４２２．０１ （Ｍ+＋ＮＨ3、２０）。 実施例２０ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−チオアセトオキシル−ピロリジン： トリフェニルホスフィン（０ ．９ｇ、３．４２ミリモル）をＴＨＦ１２ｍＬに溶かす。０℃でジエチルアゾジ カルボキシラート（０．５４ｍＬ、３．４２ミリモル）を一滴ずつ添加する。３ ０分間撹拌後、チオ酢酸（０．４ｍＬ、５．１３ミリモル）と１ａのアルコール （０．５４ｇ、１．７１ミリモル）とをＴＨＦ１０ｍＬに溶かした溶液を一滴ず つ添加する。反応物質を０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した後濃縮すると油 となる。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ヘ キサン（１：１）からＣＨ2Ｃｌ2:ＥｔＯＡｃ（５０：１）からＣＨ2Ｃｌ2:Ｅｔ ＯＡｃ（２５：１））すると所望の生成物が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（ 相対強度）３９１（１００、Ｍ+＋ＮＨ3）、３７４（６５、Ｍ+＋Ｈ）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−ヒドロキシカル ボキサミド（４Ｓ）−チオ−ピロリジン： ２０ａのチオエステル（０．４ｇ、 １．０７ミリモル）をメタノール２ｍＬに溶かし、アルゴンで脱気する。ＮＨ2 ＯＫ（６．１ｍＬ、１．７Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 47 8に記載の方法で調製した溶液）の溶液も脱気し、その後チオエステルの溶液に 加 える。撹拌しながら２時間経過後、反応物質を１ＮのＨＣｌで酸性化し、濃縮し て溶媒を除去し、次いでＨＣｌと酢酸エチルに分配する。酢酸エチル層をブライ ンで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後濃縮すると油となる。粗生成物をシリカゲ ルでフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃに１％ギ酸を溶解）すると所望 の生成物が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３３３（９０、Ｍ+＋ Ｈ）。 実施例２１ ａ． （±）−（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボ メトキシ−（３Ｓ）−フェニル−ピロリジン： （±）−trans−３−フェニル プロリン（４０３ｍｇ、１．７３ミリモル、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４， ３７，４３７１に記載の方法で生成）を、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４． ３３ミリモル）とともに水：ジオキサン（１：１、５ｍＬ）の混液に溶かす。４ −メトキシフェニルスルホニルクロリド（３９３ｍｇ、１．９ミリモル）を２， ６−ジメチルアミノピリジン（触媒量）とともに加え、この混合物を室温で１４ 時間撹拌する。次いで混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈する。層を分離して、 有機層を１ＮのＨＣｌで２回ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後濾 過し蒸発させると固体物質６２３ｍｇが得られ、その物質をＭｅＯＨ（１５ｍＬ ）に溶解する。塩化チオニル（１．５ｍＬ）を一滴ずつ加え、得られた混合物を １４時間撹拌する。シリカゲル（４ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮する。得られ た粉末をフラッシュシリカカラムに注ぎ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０ ：１）の混液で溶離すると表題の化合物が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相 対強度）３７６．１（Ｍ+＋Ｈ、１００）、３１６．１（２２）。 ｂ． （±）−（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒ ドロキシカルボキサミド（３Ｓ）−フェニルピロリジン： ２１ａのメチルエス テル（０．２６２ｇ、０．６９９ミリモル）をメタノール１ｍＬ中に取りＮＨ2 ＯＫ（１．２ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝，この混合 物に乾燥シリカを添加し、真空下溶媒を除去する。乾燥シリカをフラッシュシリ カゲ ルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＨＣＯ2Ｈ（２：１か ら０：１）の混液で溶離すると，純粋な白色固体が得られ、これをＣＨＣｌ3： ヘキサン（３：１）から再結晶化させると白色の結晶が得られる。ＥＳＩ ＭＳ ：ｍ／ｚ（相対強度）３７７．１（Ｍ+＋Ｈ、１００）、３９４．１（Ｍ+＋ＮＨ3 、２２）。 実施例２２ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボキシ−（ ４Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン： ｃｉｓ−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１０ ｇ、０．３８モル）を、トリエチルアミン（２５ｍＬ）とともに水：ジオキサン （１：１、６０ｍＬ）の混液に溶かす。４−メトキシフェニルスルホニルクロリ ド（１７．４ｇ，０．０８４モル）を２，６−ジメチルアミノピリジン（０．９ ２ｇ、０．００８モル）とともに加え、この混合物を室温で１４時間撹拌する。 次いで混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈する。層を分離して、有機層を１Ｎの ＨＣｌで２回ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後濾過し蒸発させる と表題の化合物が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：３０２．２（Ｍ+＋Ｈ、１００）、 ３１９．３（Ｍ+＋ＮＨ4、８５）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボキシ−４ −オキソ−ピロリジン： ジョーンズ試薬の０．７６Ｍバッチを調製する。２２ ａのカルボキシアルコール（１０．０ｇ、３１．７ミリモル）をアセトン１７５ ｍＬに溶かし、０℃まで冷却する。ジョーンズ試薬（４２０ｍＬ、３１７ミリモ ル）を加えた後、これを室温で１４時間撹拌する。反応混合物を水で希釈した後 、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を水で３回、塩化ナトリウムで１回洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥た後、蒸発させる。物質をヘキサン：ＥｔＯＡｃの混 液から再結晶化させると、純粋なケト酸が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：３００．３ （Ｍ+＋Ｈ、９３）、３１７．３（Ｍ+＋ＮＨ4、１００）。 ｃ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４，４）−（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルピロリジン： ２２ｂのケトン（０ ．５００ｇ、１．６７ミリモル）をＴＨＦ１０ｍＬに溶かし、−１５℃まで冷却 す る。この混合物に臭化エチルマグネシウム（３．６７ｍＬ、ＴＨＦに１Ｍ、３． ６７ミリモル）を加える。混合物を、１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配しながら ３０分間撹拌する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後 、濾過して蒸発させる。次いで粗物質をＳＯＣｌ2０．５ｍＬとともにメタノー ルに溶かして一晩撹拌し、蒸発乾燥する。粗物質を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１ ：１）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーすると、純粋な表題 の化合物が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：３６３．３（Ｍ+＋ＮＨ4、４５）、３４６ ．３（Ｍ+＋Ｈ、１００）。 ｄ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−カ ルボキサミド（４，４）−（Ｒ）−ヒドロキシ−エチルピロリジン： ２２ｃの メチルエステル（４３１ｍｇ、１．２６ミリモル）をメタノール１ｍＬに取り、 ＮＨ2ＯＫ（２ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合 物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカを フラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ：Ｈ ＣＯ2Ｈ（２：１から０：１）の混液で溶離すると純粋な白色固体が得られ、こ れをＣＨＣｌ3：ヘキサン（３：１）の混液から再結晶化させると、白色の結晶 が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：３６２．２（Ｍ+＋ＮＨ3、６０）、３４５．２（Ｍ+ ＋Ｈ、１００）、３２７．２（１５）。 実施例２３ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４，４）−（Ｒ）−ｇｅｍ−ヒドロキシ−フェニルピロリジン： ２２ｂの ケト酸（４４１ｍｇ、１．４７ミリモル）を、２２ｃに記載の方法で臭化フェニ ルマグネシウム（３．７ｍＬ、３．７ミリモル）で処理して黒色の残留物を得る 。次いでこれをＫ2ＣＯ3（７６０ｍｇ、５．５ミリモル）とＭｅＩ（０．３４３ ｍＬ、５．５ミリモル）のＤＭＦ１０ｍＬ溶液で４５分間処理する。次いでこの 混合物を、ＥｔＯＡｃとブラインに分配する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した後 、濾過して蒸発させる。粗残留物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１から７：３ ） の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が褐 色の油として得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０９．４（Ｍ＋Ｎ Ｈ4 +、１００）、３９２．４（Ｍ+＋Ｈ、７５）、３７４．４（６５）、２０４ ．２（７２）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４，４）−（Ｒ）−ｇｅｍ−ヒドロキシフェニルピロリジン： ２３ａのエステル（１７４ｍｇ、０．４４５ミリモル）を、２２ｄに記載の方 法で、表題のヒドロキサム酸に転化させる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度） ４１０．６（Ｍ＋ＮＨ4 +、１００）、３９３．４（Ｍ+＋Ｈ、７５）、３７５． ５（６５）。実施例２４ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−（４−オクチル）フェノキシシクロブチルアミン： トリフェニル ホスフィン（２．５ｇ、９．５１ミリモル）をＴＨＦ２０ｍＬに溶かし、０℃で ジエチルアゾジカルボキシラート（１．９ｍＬ、９．５１ミリモル）を一滴ずつ 添加した。３０分間撹拌後、４−オクチルフェノール（２．４６ｇ、１１．９ミ リモル）と１ａのアルコール（１．５ｇ、４．７６ミリモル）をＴＨＦ２０ｍＬ に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。反応物質を０℃で３０分間、室温で２時間 撹拌した後濃縮すると油となった。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグ ラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）すると所望の生成物が得られた。 ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０４（４４、Ｍ+＋Ｈ）、３３４（１００） 。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホンアミド−（２Ｒ）−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−（４−オクチル）フェノキシーピロリジン： ２４ａ のメチルエステル（１．１ｇ、２．１ミリモル）をメタノール１ｍＬに溶かし、 ＮＨ2ＯＫ（８ｍｌ、１．７Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 4 78に記載の方法で調製した溶液）で処理し、３０時間撹拌した。この混合物にシ リカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去した。この乾燥シリカをフラッ シュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きＥｔＯＡｃ：ＣＨ3ＯＨ（９５： ５から９０：１０）の混液で溶離すると所望の生成物が白色気泡性固体として０ ．６ ｇ（６１％収量）得られた。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５２７（３０、 Ｍ+＋Ｎａ）、５２２（２５、Ｍ+＋ＮＨ4）、５０５（１００、Ｍ+＋Ｈ）。 実施例２５ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −４−オキソピロリジン： ジョーンズ試薬の０．７６Ｍバッチを調製した。１ ａのアルコール（１０．０ｇ、３１．７ミリモル）をアセトン１７５ｍＬに溶か し、０℃まで冷却した。ジョーンズ試薬（４２０ｍＬ、３１７ミリモル）を加え た後、これを室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡ ｃで３回抽出した。有機層を水で３回、塩化ナトリウムで１回洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥た後、蒸発させ。た。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）の混液を 用いてシリカゲルでクロマトグラフィーすると純粋な生成物が得られた。出発物 質も回収した。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１４．０（Ｍ+＋Ｈ、１００ ）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −３，３−ジメチル−４−オキソピロリジン： カリウムビス（トリメチルシリ ル）アミド（０．５Ｍ、１０．２ミリモル）をトルエン２０．５ｍＬに溶かした 溶液を、アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却し、１，３−ジメチル−３，４，５， ６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジンを入れる。この混合物を−７８℃ま で冷却する。次いで２５ａの基質（８００ｍｇ、２．５６ミリモル）をＴＨＦ２ ０ｍＬに溶かした溶液を一滴ずつ添加し、得られた混合物を１時間撹拌する。次 いでヨードメタン（１．５９ｍｌ、２５．６ミリモル）を加え、反応物質を−７ ８℃で撹拌した後、ＥｔＯＡｃと希ＫＨＳＯ4に分配する。次いで有機層をブラ インで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、濾過して蒸発させる。粗油を、ヘキサ ン：ＥｔＯＡｃ（３：１から１：１）の混液を用いてフラシュシリカでクロマト グラフィーすると、表題の化合物が得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度 ）３５９（Ｍ＋ＮＨ4 +、１７）、３４２（Ｍ+＋Ｈ、２０）、１７２（１００） 。 ｃ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −３，３−ジメチル−（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン： ２５ｂのケトン出発 物質（２４１ｍｇ，０．７０ミリモル）をメタノール５ｍＬに取り、室温でＮａ ＢＨ4（４２ｍｇ、１．０５ミリモル）で処理する。この混合物を１時間撹拌し 、１ＮのＨＣｌでクエンチした後、１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配する。有機 層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、濾過して蒸発させる。粗油を 、フラシュシリカでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が透明なシロップ として得られる。１ＨＮＭＲにより、（１０：１）ジアステレオマー混合物であ ることが分かる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）：３４６（Ｍ+＋Ｈ、１０ ０）、３６３（Ｍ+＋ＮＨ3）。 ｄ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド３，３−ジメチル−（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン： ２５ｃ のエステル出発物質（９０ｍｇ、０．２６ミリモル）を、２２ｄに記載の方法で 、表題の化合物に転化させる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）：３４５．２ （Ｍ+＋Ｈ、１００）、３６２．２（Ｍ+＋ＮＨ３、６５）、３８３．１（Ｍ+＋ Ｋ、５５）。 実施例２６〜４１ 下記の実施例において、ＷとＺは水素、ＹはＯＨ、ｎは１、Ａｒは置換または 非置換フェニル、そしてＸとＱはフェニル環の置換基を示す。 実施例２６ ａ． （１Ｎ）−４−メチルフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ− （４Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン： ｃｉｓ−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンメチ ルエステル（３０３ｍｇ、２．０９ミリモル）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）とＮ−メチ ルモルホリン（１ｍＬ）の溶液に溶かし、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４ １８ｇ、２．１９ミリモル）の存在下室温で１４時間、空気雰囲気下で撹拌する 。この混合物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌに分配する。層を分離して、有機層を １ＮのＨＣｌで１回ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、濾過し蒸 発させると粗物質が３４１ｍｇ得られ、それをヘキサン：ＭｅＯＨ（１９：１） の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーすると、所望の物質が白色 固体として得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３００（Ｍ+＋Ｈ、６０ ）、２４０（２８）、１４６（８８）、１２６（１００）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メチルフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシーピロリジン： ２６ａのメチルエステル（ １４４ｍｇ、０．４８２ミリモル）をメタノール１ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（０ ．６１ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478に 記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この物質を濃縮 しＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌに分配する。有機層をブラインで１回洗浄しＭｇＳ Ｏ4 で乾燥した後、濾過し蒸発させると粗物質が１３４ｍｇ得られ、それをＥｔＯＡ ｃ：ＭｅＯＨ（１０：１）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィー すると所望の生成物が得られる。これをさらに再結晶化させると所望の白色固体 が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３０１．０（Ｍ＋Ｈ+、１００ ）、３１８．０（Ｍ＋ＮＨ4 +、３５）、３２２．８（Ｍ＋Ｎａ+、７０）。 実施例２７ ａ． （１Ｎ）−３，４−ジメトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメ トキシ−（４Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン： ｃｉｓ−ヒドロキシ−Ｄ−プロ リンメチルエステル（２．７１ｇ、１８．７ミリモル）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ） とＮ−メチルモルホリン（５ｍＬ）の溶液に溶かし、３，４−ジメトキシフェニ ル−スルホニルクロリド（４．６５ｇ、１９．６ミリモル）の存在下、室温で１ ４時間、空気雰囲気下で撹拌する。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣ ｌに分配する。層を分離し、有機層を１ＮのＨＣｌで１回、ブラインで１回洗浄 して、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、濾過し蒸発させると粗物質が３．９８ｇ得られ 、それをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１から１：４）の混液を用いてフラシュシ リカでクロマトグラフィーすると、所望の物質が白色固体で得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３４６（Ｍ+＋Ｈ、１００）、２８６（２０）、１４ ６（１５）。 ｂ． （１Ｎ）−３，４−ジメトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒド ロカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン： ２７ａのメチルエステル （２５０ｍｇ、０．７２４ミリモル）をメタノール５ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（ １．２５ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478 に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に 乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。乾燥シリカをフラ ッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１ から０：１）の混液で溶離すると，白色気泡性固体が得られる。ＥＳＩ ＭＳ： ｍ／ｚ（相対強度）３４７．０（Ｍ+＋Ｈ、１００）、３６９．１（Ｍ+＋Ｎａ、 ４５）。実施例２８ ａ． （１Ｎ）−（２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ） −カルボメトキシ−（４Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン： ｃｉｓ−ヒドロキシ −Ｄ−プロリン（３．０２ｇ、２３．１ミリモル）を、トリエチルアミン（７． ９ｍＬ、５７．５ミリモル）とともに水：ジオキサン（１：１、３００ｍＬ）の 混液に溶かす。２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニルクロリド（６．３ ８ｇ、２５．４モル）を２，６−ジメチルアミノピリジン（２８１ｍｇ、２．３ １ミリモル）とともに加え、この混合物を室温で１４時間撹拌する。次いで混合 物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈する。層を分離して、有機層を１ＮのＨＣｌで２ 回ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後，濾過し蒸発させると固体物 質７．０６ｇが得られ、その物質をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解する。塩化チ オニル（１０ｍＬ）を一滴ずつ加え、得られた混合物を１４時間撹拌する。次い でこの混合物を蒸発乾燥し、ＣＨＣｌ3とともに粉砕するとこれ以上精製する必 要のない十分に純粋な褐色がかった固体が得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相 対強度）３７８（Ｍ+＋ＮＨ4 +、４０）、３６１（Ｍ+＋Ｈ、１００）、３３１（ １２）、３０１（４３）、１４４（９５）。 ｂ． （１Ｎ）−（２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ） −Ｎ−ヒドロキシ−カルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン： ２８ａ のメチルエステル（３００ｍｇ、０．８３３ミリモル）をメタノール４ｍＬに取 り、ＮＨ2ＯＫ（１．４４ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser ，Vol 1，p 478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝 、この混合物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。乾燥シ リカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡ ｃ（４：１）で溶離し、さらにＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（８：２：０ ．１）の混液で溶離すると、白色固体が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対 強度）３６２．０（Ｍ+＋Ｈ、１００）、３７９．２（Ｍ+＋ＮＨ4 +、７）、３８ ４．１（Ｍ+＋Ｎａ+、５５）。実施例２９ ａ． （１Ｎ）−（４−nブトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−カルボメ トキシ−（４Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン： ｃｉｓ−Ｄ−ヒドロキシプロリ ンメチルエステル（５８３ｍｇ、４．０２ミリモル）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）とＮ −メチルモルホリン（３ｍＬ）の溶液に溶かし、パラ−ｎ−ブトキシフェニルス ルホニルクロリド（１．００ｇ、４．０２ミリモル）の存在下、室温で１４時間 、空気雰囲気下で撹拌する。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌに分 配する。層を分離し、有機層を１ＮのＨＣｌで１回、ブラインで１回洗浄して、 ＭｇＳＯ4で乾燥した後、濾過し蒸発させると粗物質が１．２ｇ得られ、それを ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１から１：３）の混液を用いてフラシュシリカでク ロマトグラフィーすると、本物質が白色固体で得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（ 相対強度）３５８（Ｍ+＋Ｈ、１００）、２９８（２３）、１４６（５３），１ １４（２４）。 ｂ． （１Ｎ）−４−nブトキシフェニルスルホンアミド−（２Ｒ）−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン： ２９ａのメチルエス テル（３４７ｍｇ、０．９７１ミリモル）をメタノール２ｍＬに取り、ＮＨ2Ｏ Ｋ（１．６８ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser，Voll，p 4 78に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物 に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。乾燥シリカをフラッ シュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１） の混液で溶離し、さらにＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（４：１：０．１） の混液で溶離すると、白色固体が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度） ３５９．１（Ｍ+＋Ｈ、１００）、３８１．１（Ｍ+＋Ｎａ、４５）。 実施例３０ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−ベンゾイル−ピロリジン： ２９ａのアルコール（２００ｍｇ、０ ．５６ミリモル）を塩化メチレン１．５ｍＬに溶かす。次いで安息香酸（８２ｍ ｇ、０．６７２ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２２０ｍｇ、０．８４ミ リモ ル）を加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（１０６ｍＬ、０．６７２ミリモ ル）を加える。３時間後、この反応混合物を濾過して濾液にシリカゲルを添加し 溶質を吸収し、この混合物を濃縮乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシ リカカラムの上表部に注ぎ、これをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１から２：１） の混液で溶離すると、所望の生成物が白色固体として得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ ／ｚ（相対強度）４７９．１（Ｍ＋ＮＨ4 +、５５）、４６２．０（Ｍ+＋Ｈ、３ ０）、２５０．０（１００）、１２６（３８）。 ｂ． （１Ｎ）−４−nブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシピロリジン： ３０ａのメチルエステル （１５４ｍｇ、０．３３４ミリモル）をメタノール２ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（ １．０ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478に 記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾 燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフ ラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１： １から０：１）の混液で溶離し、最後にＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（９ ：１：０．１）の混液で溶離すると、透明のガラス質の固体が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５９（Ｍ+＋Ｈ、４０）、３７６（Ｍ＋ＮＨ4 +、 ３０）、３８１（Ｍ＋Ｎａ+、２０）。 実施例３１ ａ． （１Ｎ）−４−ブロモベンゼンスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ− （４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン： 表題のエステルを、ｃｉｓ−ヒドロキシ− Ｄ−プロリン（４．４３ｇ、３５．１ミリモル）と４−ブロモベンゼンスルホニ ルクロリドとから、２８ａの化合物について記載の方法で生成した。ＥＳＩ Ｍ Ｓ：ｍ／ｚ（相対強度）３６４．０（Ｍ+＋Ｈ、９５）、３６６．０（Ｍ+＋Ｈ、 ９５）、３８１．０（Ｍ+＋ＮＨ3、９８）、３８３．０（Ｍ+＋ＮＨ3、１００） 。 ｂ． （１Ｎ）−４−ブロモベンゼンスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン： 表題のヒドロキサム酸を、 ３１ａのエステル（７．５９ｇ、２０．９ミリモル）から、化合物２５について 記載したような方法で生成した。得られた物質はＥｔＯＡｃから再結晶化した。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３６５．１（Ｍ+＋Ｈ、９８）、３６７．１ （Ｍ+＋Ｈ、１００）、３８２．２（Ｍ＋ＮＨ4 +、４５）、３８４．２（Ｍ＋Ｎ Ｈ4 +、４５）。 実施例３２ ａ． （１Ｎ）−２−メチル−４−ブロモベンゼンスルホニル−（２Ｒ）−カル ボメトキシ−（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン： 表題のエステルを、ｃｉｓ− ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（３６１ｍｇ、２．７６ミリモル）と２−メチル−４ −ブロモベンゼンスルホニルクロリドとから、２８ａの化合物について記載の方 法で生成した。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３９７（Ｍ+＋ＮＨ3、１００ ）、３９５（Ｍ+＋ＮＨ3、９５）、３８０（Ｍ+＋Ｈ、５０）、３７８（Ｍ+＋Ｈ 、４５）、３１７（３５）、３００（２０），１４６（４０）。 ｂ． （１Ｎ）−２−メチル−４−ブロモベンゼンスルホニル−（２Ｒ）−ヒド ロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン： 表題のヒドロキサム 酸を、３２ａのエステル（２７１ｍｇ、０．７２ミリモル）から、２８の化合物 について記載の方法で生成した。得られた物質は水から再結晶化した。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３９８（Ｍ+＋ＮＨ3、８５）、３９６（Ｍ+＋ＮＨ3、 ８０）、３７９（Ｍ+＋Ｈ、９０）、３８１（Ｍ+＋Ｈ、１００）。 実施例３３ ａ． （１Ｎ）−２，４−ジクロロ−（２Ｒ）−カルボメトキシ−（４Ｒ）−ヒ ドロキシピロリジン： 表題の化合物を、ｃｉｓ−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（ ５００ｍｇ、３．８ミリモル）と２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド （１．０３ｇ、４．２ミリモル）とから、２８ａの化合物について記載の方法で 調製する。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５４．０（Ｍ+＋Ｈ、１００） 、３５６．０（Ｍ+＋Ｈ、７３）、３７１．０（Ｍ+＋ＮＨ4、７８）、３７３． ０（Ｍ+＋ＮＨ4、５４）。 ｂ． （１Ｎ）−２，４−ジクロロ−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド （４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン： 表題の化合物を、３３ａのエステル（５５ ０ｍｇ、１．５５ミリモル）から、２８ｂの化合物について記載の方法で生成し た。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５５．１（Ｍ+＋Ｈ、１００）、３７ ２．２（Ｍ＋ＮＨ4 +、６７）。 実施例３４ ａ． ４−（２−メトキシエトキシ）−フェニルスルホニルクロリド： メチル スルホキシド（４００ｍＬ）を機械的に撹拌しながら氷／水浴で冷却し、水酸化 カリウムのペレット（１１８．２ｇ、２．１１モル）を入れた後フェノール（９ ４．１ｇ、０．７０モル）を入れ、次いで２−ブロモエチルメチルエーテル（８ ６ｍＬ、０．９モル）を速い滴下速度で添加する。この混合物を１５分間撹拌し 、室温まで加温した後、２時間撹拌する。次いで１Ｌの氷／水で希釈した後ＣＨ2 Ｃｌ2で２回抽出する。次いで合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した後、濾過 し蒸発させた。収量が１００％を上まわるので、ＣＨＣｌ3に取り、水で２回ブ ラインで１回洗浄した。この有機層を同様に処理した後、その濃縮物を、機械的 に撹拌される５Ｌのフラスコに入ったＣＨ2Ｃｌ2１．１Ｌに取った。クロロ硫酸 （１４０ｍＬ、２．１モル）を、僅かに加温しながら一滴ずつ添加する。試薬の 半量を添加したところで重い沈澱が観察されたので、さらにＣＨ2Ｃｌ2１．１Ｌ を追加して希釈した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで〜２Ｌ の氷／水に注ぐ。層を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出する。次いで合わ せた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した後、濾過し蒸発させると、これ以上精製する 必要のない十分に純粋な所望の物質が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強 度）２４７．１（Ｍ+＋Ｈ、３５）、２６４．１（Ｍ+＋ＮＨ3、１００）、２６ ９．０（Ｍ+＋Ｎａ、４５）。 ｂ． （１Ｎ）−４−（２−メトキシエチル）フェニルスルホニル−（２Ｒ）− Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン： 表題の化合 物を、２８ａの化合物について記載の方法で調製する。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（ 相対強度）３６０．１（Ｍ+＋Ｈ、８５）、３７７．１（Ｍ+＋ＮＨ4、１００） 。 ｃ． （１Ｎ）−４−（２−メトキシエチル）フェニルスルホニル−（２Ｒ）− Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン： ３４ｂのメ チルエステル出発物質（３４７ｍｇ、０．９７１ミリモル）をメタノール３ｍＬ に取り、ＮＨ2ＯＫ（３．６ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液、Fieser and Fies er，Vol 1，p478に記載の方法で調製した溶液）の存在下で一晩撹拌する。次い でこの溶液を０．１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配する。有機層をＭｇＳ Ｏ4で乾燥した後、濾過し蒸発させると黄色の固体が７１０ｍｇ得られ、それを ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０から５：１）の混液を用いてフラシュシリカでク ロマトグラフィーすると、真空下でふくらんで固体の白色泡となる表題の化合物 が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３６１．１（Ｍ+＋Ｈ、１００ ）、３７８．１（Ｍ+＋ＮＨ4、２５）。 実施例３５ ａ． （１Ｎ）−４−フェノキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキ シ−（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン： 表題の化合物を、ｃｉｓ−Ｄ−ヒドロ キシプロリン（５．００ｇ、３８．１ミリモル）とフェノキシフェニルスルホニ ルクロリド（１１．２ｇ、４２ミリモル、R.J.Cremlyn他のAust.J.Chem.1979,32 ,445.52に記載の方法で調製）とから、２８ａの化合物について記載の方法で調 製する。この化合物をＥｔＯＡｃ：へキサン（１：１から１：０）の混液を用い てフラシュシリカで精製すると、表題の化合物が透明のガム質の物質として得ら れる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３７８．１１（Ｍ+＋Ｈ、１００）、３ ９５．１１（Ｍ+＋ＮＨ3、４０）。 ｂ． （１Ｎ）−４−フェノキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン： ３５ａのメチルエステル 出発物質（８６４ｍｇ、２．３０ミリモル）をメタノール：テトラヒドロフラン （１：１）の混液６ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（３ｍＬ、メタノールに１．２５モ ル溶解）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍ Ｌ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲル カラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチルで溶離し、さらに酢酸エチル：メタノ ール（８：２）の混液で溶離すると、真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡 性 の固体となる透明のガラス質の固体が得られる。生成物を冷やしたメタノールか ら再結晶させると表題の化合物が白色粉末で得られた。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（ 相対強度）３７９．１０（Ｍ+＋Ｈ、１００）、３９６．１０（Ｍ+＋ＮＨ3、１ ０）。 実施例３６ ａ． ４−（イソ−ブトキシ）−フェニルスルホニルクロリド： 表題の化合物 を、実施例３４ａに記載の方法で生成した。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度） ２４５．１（Ｍ+＋Ｈ、５０）、２６１．１（Ｍ+＋ＮＨ3、１００）。 ｂ． （１Ｎ）−４−イソ−ブチルオキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カル ボメトキシ−（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン： 表題のエステルを、ｃｉｓ− ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（１０．０ｇ、７６．３ミリモル）と３６ａのスルホ ニルクロリド（１９．０ｇ、７６．３ミリモル）とから、２５ａの化合物につい て記載の方法で生成した。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５８．１（Ｍ+ ＋Ｈ、１００）、３７５．１（Ｍ+＋Ｎａ、４５）。 ｃ． （１Ｎ）−４−イソ−ブチルオキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン： ３６ｂのメチ ルエステル出発物質（１．５ｇ、４．２ミリモル）をメタノール７ｍＬに取り、 ＮＨ2ＯＫ（７ｍＬ、メタノールに１．２５モル溶解）で処理して、一晩撹拌す る。形成した沈澱物を水とＥｔＯＡｃに分配して濾過し精製する。有機層を真空 内で濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃの混液から再結晶させると、純粋な物質が得 られる。最初の濾液を乾燥した後、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１）の混液を用 いて乾燥シリカゲルで同様にして濾過し、この生成物をＥｔＯＡｃ：ヘキサンの 混液から再結晶化させると、さらに生成物が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（ 相対強度）３５９．１（Ｍ+＋Ｈ、１００）、３７６．１（Ｍ+＋ＮＨ4、５５） 、３８１．１（Ｍ+＋Ｎａ、１５）。 実施例３７ ａ． （１Ｎ）−２−メチル−４−ブロモフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カル ボメトキシ−（４Ｓ）−（３−メトキシメルカプト−フェニル）−ピロリジン： ３２ａのアルコール出発物質（３１０ｍｇ、０．８２ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2５ ｍＬとトリエチルアミン１ｍＬの混液に取り、メタンスルホニルクロリド（７６ μＬ、０．９８４ミリモル）で処理する。この溶液を室温で１時間撹拌した後、 ＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌに分配する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した後、濾過 し蒸発させた。次いで粗残留物を、アルゴン雰囲気下室温でＴＨＦ２．５ｍＬに 取り、先ずtブトキシド（５０ｍｇ、０．４５ミリモル）で次いで３−メトキシ チオフェノール（１１０μＬ、０．９０ミリモル）で処理した。この混合物を１ ６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌに分配する。有機層をブライン で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後濾過し蒸発させると、残留物が得られ、次い でそれをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）の混液を用いてフラッシュシリカでク ロマトグラフィーすると、表題の化合物が透明なガラス質の物質として得られる 。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５１７、５１９（Ｍ+＋ＮＨ3、９２）、５ ００、５０２（Ｍ+＋Ｈ、４８）、４３９（３０）、４２２（２０）、１４１（ ５０）、１２８（１００）。 ｂ． （１Ｎ）−２−メチル−４−ブロモフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ− ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（３−メトキシメルカプト−フェニル）− ピロリジン： ３７ａのメチルエステル（１０１ｍｇ、０．２０２ミリモル）を メタノール：ＴＨＦ（１：１）の混液２ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（２．０ｍＬ、 １．２５Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478に記載の方法で 調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（１ ．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリ カゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きＥｔＯＡｃで溶離し、さらに、ＥｔＯＡｃ ：ＭｅＯＨ（４：１）の混液で溶離すると、透明なガラス質の固体７９ｍｇ（７ ９％）が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０１、５０３（Ｍ+＋ Ｈ、６５）、５１８、５２０（Ｍ+＋ＮＨ3、１００）、５２３、５２５（Ｍ+＋ Ｎａ、３５）。 実施例３８ ａ． （１Ｎ）−nブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド（４Ｓ）−（２−メルカプトベンゾチアゾリル）−ピロリジン：２ ９ａのアルコール（２００ｍｇ、０．５６ミリモル）を塩化メチレン２．５ｍＬ に溶かす。次いで２−メルカプトベンゾチアゾール（１１３ｍｇ、０．６７２ミ リモル）とトリフェニルホスフィン（２２０ｍｇ、０．８４ミリモル）を加え、 ジエチルアゾジカルボキシラート（１０６ｍＬ、０．６７２ミリモル）を加える 。３時間後、この反応混合物を濾過して濾液にシリカゲルを添加し溶質を吸収し 、この混合物を濃縮乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシリカカラムの 上表部に注ぎ、これをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１から１：１）の混液で溶離 すると、所望の生成物が得られる。ＭＳ ＣＩ+：ｍ／ｚ（相対強度）５０７． ０（Ｍ＋Ｈ+、３０）、３５９．１（４２）、３４２．０（３９）、１６７．９ （１００）、１３５．９（９０）。 ｂ． （１Ｎ）−４−nブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド（４Ｓ）−（２−メルカプトベンゾチアゾリル）−ピロリジン ：３８ａのメチルエステル（２１４ｍｇ、０．４２２ミリモル）をメタノール１ ．５ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（０．７３ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Fiese r and Fieser，Vol 1，p 478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹 拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去 する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘ キサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離し、最終的にＥｔＯＡｃ ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（４：１：０．１）の混液で溶離すると、白色粉末が得 られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０８（Ｍ+＋Ｈ、１００）、５３ ２（Ｍ+＋Ｎａ、３２）。 実施例３９ ａ． （１Ｎ）−２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ −カルボメトキシ−（４Ｓ）−（２−メルカプトベンゾチアゾリル）−ピロリジ ン： ２８ａのアルコール（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）を塩化メチレン１ ．５ｍＬに溶かす。次いで２−メルカプトベンゾチアゾール（１１２ｍｇ、０． ６６ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２１９ｍｇ、０．８３３ミリモル） を 加え、ジエチルアゾジカルボキシラート（１０５ｍＬ、０．６６６ミリモル）を 加える。３時間後、この反応混合物を濾過して濾液にシリカゲルを添加し溶質を 吸収し、この混合物を濃縮乾燥する。得られた固体混合物をフラッシュシリカカ ラムの上表部に注ぎ、これをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１から１：１）の混液 で溶離すると、所望の生成物が白色固体で得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相 対強度）５０９．９（Ｍ+＋Ｈ、３０）、３１５．０（１８）、２９４．９（１ ８）、１６７．９（１００）、１３５．９（９５）。 ｂ． （１Ｎ）−２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ −ヒドロキシ−カルボキサミド（４Ｓ）−（２−メルカプトベンゾチアゾリル） −ピ、ロリジン： ３９ａのメチルエステル（２７７ｍｇ、０．５４４ミリモル ）をメタノール１ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（１．０ｍＬ、０．８６Ｍメタノール 溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478に記載の方法で調製した溶液）で処理 して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空 下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注 ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離し、次いで ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ（９：１：０．１）の混液で溶離すると、白 色固体が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５１１．１（Ｍ+＋Ｈ、 １００）、５３３．０（Ｍ+＋Ｎａ、３０）。 実施例４０ ａ． （１Ｎ）−（４−nブトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−カルボメ トキシ−（４Ｓ）−（４−メトキシ−メルカプトフェニル）−ピロリジン：２９ ａのアルコール（１７８ｍｇ、０．４９９ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2２ｍＬに取り 、この混合物にトリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ、０．５９９ミリモル）、 ４−メトキシチオフェニル（６７ｍＬ、０．５４８ミリモル）およびジエチルア ゾジカルボキシラート（９５ｍＬ、０．５４８ミリモル）を加えてこの混合物を ３時間撹拌し、この時シリカゲル３ｍＬを添加して濃縮乾燥する。乾燥残留物を フラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、これをヘキサン：ＥｔＯＡ（４：１か ら１：４）の混液で溶離すると、透明な油が得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（ 相 対強度）４６８（Ｍ+＋Ｈ、４８）、３０１（４３）、２７２（４６）、１８７ （６５）、１０９（１００）。 ｂ． （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド（４Ｓ）−（４−メトキシフェニル−チオールオキシ）−ピ ロリジン： ４０ａのメチルエステル（１２５ｇ、０．２６８ミリモル）をメタ ノール１ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（０．４６５ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液 、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478に記載の方法で調製した溶液）で処理して 、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶 媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、 引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１から０：１）の混液で溶離すると、白色固 体が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８１（Ｍ+＋Ｈ、１０）、 ４９８．１（Ｍ＋ＮＨ4 +、１００）、５０３．１（Ｍ+＋Ｎａ、２０）。 実施例４１ ａ． （１Ｎ）−４−nブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキ シ−（４Ｓ）−（３−ピリジルオキシ）−ピロリジン： 表題の化合物を１３ａ に記載の方法で調製する。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６８（Ｍ+＋Ｈ、 ４８）３０１（４３）、２７２（４６）、１８７（６５）、１０９（１００）。 ｂ． （１Ｎ）−４−nブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド（４Ｓ）−（３−ピリジルオキシ）−ピロリジン： 表題の化 合物を１３ｂに記載の方法で調製する。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３ ６．１（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４５８．１（Ｍ＋ＮＨ4 +、６０）、５１７．８（ Ｍ+＋Ｎａ、１５）。 実施例４２〜６１ 下記の実施例において、ＷとＺは水素、ＹはＯＨ、ｎは１、Ａｒは置換または 非置換フェニル、そしてＸとＱはフェニル環の置換基を指す。 実施例４２ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−アジドピロリジン： １５ａのメシラート出発物質（４．２ｇ、１ ０．７ミリモル）を、ＮａＮ3（６９５ｍｇ、１０．７ミリモル）の存在下、乾 燥ＤＭＦ１５ｍＬに取る。得られた混合物を５５℃まで２６時間加熱した後、水 とＥｔＯＡｃに分配する。次いで有機層をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥し た後、濾過し蒸発させる。得られた粗油をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１から３ ：１）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーすると、淡黄色の油 が得られ、その油は放置すると固化する。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３ ５８（Ｍ＋ＮＨ4 +、５０）、３４１（Ｍ+＋Ｈ、６７）、３１５（９５）、１４ ５（１００）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−アミノピロリジン： ４２ａのアジ化物出発物質（１．１８ｇ、３ ．４８ミリモル）をＥｔＯＨ：ＴＨＦ：ＨＣＯ2Ｈ（５：１：０．１）の混液１ ００ｍＬに取り、１０％Ｐｄ−Ｃ １００ｍｇの存在下、５４ｐｓｉの水素雰囲 気下室温で１６時間水素化する。次いでこの混合物をセライトのパッドで濾過し 、濃縮すると油が得られ、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃの混液から再結晶化させ ると所望の生成物がギ酸塩として得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３ １５（Ｍ+＋Ｈ、１２）、１７７（１３）、１４３（４２）、１２３（６０）、 １０９（１００）。 ｃ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−アミノピロリジン： ４２ｂのエステル出発物質（５ ００ｍｇ、１．５９ミリモル）をＭｅＯＨ５ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（１．９２ ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478に記載の 方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリ カ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシ ュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（４：１から ３：２）の混液で溶離すると、白色固体が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相 対強度）３１６．３（Ｍ+＋Ｈ、１００）、３３３．３（Ｍ+＋１−ＮＨ4、１５ ）。 実施例４３ ａ． （１Ｎ）−４−nブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキ シ−（４Ｒ）−メチルスルホンオキシ−ピロリジン： １ａのアルコール出発物 質（６．７８ｇ、１９．０ミリモル）を、１５ａの化合物について記載の方法で 、表題のメシラートに転化する。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５３（Ｍ ＋ＮＨ4 +、３８）、３３６（Ｍ+＋Ｈ、２７）、２２４（１００）、１２８（６ ７）。 ｂ． （１Ｎ）−４−nブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキ シ−（４Ｓ）−アジドピロリジン： ４３ａのメシラート出発物質（５．８５ｇ 、１３．５ミリモル）を、４１ａの化合物について記載の方法で、表題のアジ化 物に転化する。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３８３．１（Ｍ+＋Ｈ、５０ ）、４００．１（Ｍ+＋ＮＨ3、１００）。 ｃ． （１Ｎ）−４−nブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキ シ−（４Ｓ）−アミノピロリジン： ４３ｂのアジ化物出発物質（４．６５ｇ、 １２．２ミリモル）を、ＨＯＡｃ ２０ｍＬとともにＭｅＯＨ ２００ｍＬに取 り、１０％Ｐｄ−Ｃ ２００ｍｇの存在下、５４ｐｓｉの水素雰囲気下室温で１ ６時間水素化する。次いでこの混合物をセライトのパッドで濾過し、濃縮すると 油が得られるが、それをＭｅＯＨに取り、Amberlite IRA-68塩基性樹脂（０．１ ＮのＮａＯＨ、水およびＭｅＯＨでプレコンデュショニングした）〜５０ｇとと もに撹拌した後、ガラスフリットで濾過しシリカのプラグに吸収させる。次いで これをＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０から３：１）の混液を用いてフラッシュシ リカのカラムで溶離すると、淡黄色の油が得られ、これは放置すると固化する。 ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５７（Ｍ+＋Ｈ、６５）、１４５（１００） 。 ｄ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−ヒドロキシカル ボキサミド（４Ｓ）−アミノーピロリジン： ４３ｃのエステル出発物質（２３ ４ｍｇ、３５６ミリモル）を、４２ｃの化合物についての記載の方法で表題の化 合物に転化した後、さらに水から再結晶させて調製すると、白色の結晶が得られ る。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５８（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例４４ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−プロピルアミノ−ピロリジン： ４２ｂのアミン出発物質（８１０ ｍｇ、２．６ミリモル）をメタノール８ｍＬに溶かし、プロピアンアルデヒド（ ２０６ｍＬ、２．８６ミリモル）、水素化シアノホウ酸ナトリウム（１８０ｍｇ 、２．８６ミリモル）、酢酸ナトリウム（８１０ｍｇ、９．９ミリモル）および 酢酸２５滴の存在下で４８時間撹拌する。この混合物を蒸発乾燥した後、希Ｎａ ＨＣＯ3とＥｔＯＡｃとに分配し、有機層をＮａＨＣＯ3で２回ブラインで１回洗 浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後濾過し蒸発させるとガム質の油が得られ、この油 はこれ以上精製する必要がないほど十分に純粋であった。ＥＳＩ ＭＳ:ｍ／ｚ （相対強度）３５７．３（Ｍ+＋Ｈ、１００）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−プロピルアミノ−ピロリジン： ４４ａのメチルエス テル出発物質（１１．３ｇ、３１．７ミリモル）をメタノール３０ｍＬに取り、 ＮＨ2ＯＫ（３８ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1 ，p 478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この 混合物に乾燥シリカ（３０ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シ リカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きクロロホルム：メタ ノール（８：２）の混液で溶離すると淡黄色の固体が得られ、それをメタノール に取って活性炭の存在下で１時間撹拌した後、セライトで濾過し蒸発させると白 色の固体が得られた。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３５８．２（Ｍ+＋Ｈ 、１００）、３８０．１（Ｍ+＋Ｎａ、５）。 実施例４５ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４ｓ）−nヘキシルアミノ−ピロリジン： １ａのアルコール出発物質（３ ００ｍｇ、０．９５１ミリモル）をアルゴン雰囲気下でＣＨ2Ｃｌ2２ｍＬに溶か し、０℃まで冷却する。２，６−ルチジン（１３５μＬ、１．１４ミリモル）を 注射器で添加した後、トリフルオロメタンスルホニル無水物（１７９ｍＬ、１． ０５μモル）を同様に添加する。この混合物を１時間撹拌した後、乾燥ヘキシル アミン（５００μＬ、３．８０ミリモル）を注射器で添加し、次いでこの混合物 を室温にして１４時間撹拌し、４時間加熱還流する。シリカゲル（３ｍＬ）を添 加して、混合物を蒸発乾燥する。この乾燥粉末をフラッシュシリカカラムの上表 部に注ぎ、これをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１から１：１）の混液で溶離する と、無色のガラス質の固体が得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３９ ９（Ｍ+＋Ｈ、３８）、２２９（１００）、２２７（６２）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４ｓ）−（nヘキシルアミノ）−ピロリジン： ４５ａのメチ ルエステル出発物質（８８ｍｇ、０．２２１ミリモル）をメタノール１ｍＬに取 り、ＮＨ2ＯＫ（０．３８１ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Fieser and Fies er，Vol 1，p 478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌 朝、この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。 この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン ：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離すると白色の気泡性固体が得ら れる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４００．３（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４ ２２．２（Ｍ+＋Ｎａ、１２）。 実施例４６ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−２−フェニルエチル−アミノ−ピロリジン： ４２ｂの第一級アミ ン（３００ｍｇ、１ミリモル）を、フェニルアセトアルデヒド（０．１３ｍＬ、 １．１ミリモル）、を用いて４４ａに記載の方法でＮ−アルキル化すると、所望 のアミンが透明なガム質の物質として得られ、これはさらに精製する必要がなか った。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１９（Ｍ+＋Ｈ、３８）、２４９（２ ０）、２４９（１９）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−２−フェニルエチル−アミノピロリジン： ４６ａの エステル出発物質（４９０ｍｇ、１ミリモル）を、４５ｂの化合物についての記 載の方法で表題の化合物に転化した後、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（４：１）の混液 を用いてフラッシュシリカで精製すると、白色の固体が得られる。ＥＳＩ ＭＳ ：ｍ／ｚ（相対強度）４２０．４（Ｍ+＋Ｈ、１００）。実施例４７ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−nブチル，nヘキシルアミノ−ピロリジン： ４５ａのアミ ン出発物質（１００ｍｇ、０．２５１ミリモル）を、４４ａの化合物について記 載の方法で、表題の化合物９３ｍｇ（８２％）に転化した。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ ｚ（相対強度）４７０（Ｍ+＋Ｈ、１０）、２９９（２０）、２４２（１００） 。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−nブチル，nヘキシル−アミノ−ピロリジン： ４７ａのエステル出発物質（８０．５ｍｇ、０．１７２ミリモル）を、４４ｂの 化合物について記載の方法で、表題の化合物５６ｍｇ（６９％）に転化した。Ｃ Ｉ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６９（Ｍ+＋Ｈ、４２）、２９９（１００）、 ２４２（２８）、１７２（４６）。 実施例４８ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−メタンスルホニル−アミノ−ピロリジン： ４２ｂの第一級アミン （５０２ｍｇ、１．６０ミリモル）を塩化メチレン５ｍＬとトリエチルアミン０ ．５ｍＬに取り、注射器を使いメタンスルホニルクロリド（２００μＬ、２．５ ８ミリモル）で処理する。この混合物を２時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌとＥｔ ＯＡｃに分配する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後濾過し 蒸発させると粗物質が６８４ｍｇ得られ、これをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１ から１：１）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーすると、ジ スルホルニル化した物質５１ａとモノスルホルニル化した物質４７ａが得られた 。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１０（Ｍ+＋ＮＨ4、１５）、３９３（Ｍ+ ＋Ｈ、１０）、２０３（１００）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−ヒドロキシカル ボキサミド（４Ｓ）−メタンスルホニルアミノピロリジン： ４８ａのエステル 出発物質（３５４ｍｇ、０．９０３ミリモル）を、４５ｂの化合物についての記 載の方法で表題の化合物に転化した後、クロマトグラフィーする。次いでアセト ニトリル／水から再結晶させると淡黄色の結晶が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ ｚ（相対強度）３９４（Ｍ+＋Ｈ、６０）、４１１（Ｍ+＋ＮＨ4、１００）。 実施例４９ ａ． （１Ｎ）−４−nブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキ シ−（４Ｓ）−メタンスルホニル−アミノピロリジン： ４３ｃの第一級アミン （２１．３ｇ、６０ミリモル）を塩化メチレン１２０ｍＬとトリエチルアミン３ ６ｍＬに取り、０℃でメタンスルホニルクロリド（５．１ｍＬ、６６ミリモル） で一滴ずつ処理する。この混合物を１時間室温にした後、シリカに吸収させて蒸 発乾燥し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１から１：１）の混液を用いてフラッシ ュシリカカラムで溶離すると表題の化合物が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（ 相対強度）４５２（Ｍ+＋ＮＨ3、１２）、４３５（Ｍ+＋Ｈ、９）、２２３（１ ００）。 ｂ． （１Ｎ）−４−nブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド（４Ｓ）−メタン−スルホニル−アミノピロリジン： ４９ａ のエステル出発物質（２１．４ｇ、４９．２ミリモル）をメタノール：ＴＨＦ（ １：１）の混液６０ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（５９ｍＬ、１．２５Ｍメタノール 溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478に記載の方法で調製した溶液）で処理 して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（４５ｍＬ）を添加し、真 空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に 注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離し、次い でＥｔＯＡｃ：メタノール（９：１）の混液で溶離すると白色の気泡性固体が得 られる。この物質を４８時間６０℃まで加熱すると、白色の固体不純物が昇華し て淡黄色の粉末が残った。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５３．０８（Ｍ+ ＋ＮＨ3、５０）、４３６．０５（Ｍ+＋Ｈ、１００）。 実施例５０ ａ． （１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメト キシ−（４Ｓ）−［（１Ｎ）−メチル−３−イミダゾリル］−スルホニルアミノ −ピロリジン： ４３ｃの第一級アミン（２３２ｍｇ、０．９０６ミリモル）を 塩化メチレン３ｍＬとトリエチルアミン０．５ｍＬに取り、室温で１Ｎ−メチル −３−イミダゾリル−スルホニルクロリド（２８０ｍｇ、１．５５ミリモル）で 処理する。この混合物を１６時間撹拌した後、シリカに吸収させて蒸発乾燥し、 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液を用いてフラッシュシリカカ ラムで溶離すると、表題の化合物が、スルホニルクロリド出発物質を〜２０モル パーセント含有する透明な油として得られる。この物質はこれ以上精製する必要 がなかった。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０１（Ｍ+＋Ｈ、７０）、３ ５７（４５）、２８９（８２）、１６２（１００）。 ｂ． （１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド（４Ｓ）−［（１Ｎ）−メチル−３−イミダゾリル］−スル ホニルアミノ−ピロリジン： ５０ａのエステル出発物質（２３６ｍｇ、０．４ ７１ミリモル）を、４５ｂの化合物についての記載の方法で表題の化合物に転化 した後、クロマトグラフィーすると黄色の油が２６２ｍｇ得られ、それをさらに 逆相分取ＨＰＬＣで精製すると純粋な固体が得られた。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（ 相対強度）５０２．２（Ｍ+＋Ｈ）。 実施例５１ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−Ｎ−（３−ピリジル）ーメチル−アミノピロリジン： ４２ｂの第 一級アミン（８１０ｍｇ、２．６ミリモル）を、３−ピリジンカルボキシアルデ ヒド（２７０μＬ、２．８６ミリモル）を用いて４４ａに記載の方法でＮーアル キル化すると、所望のアミンが透明なガム質の物質として得られ、これをさらに ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０から９：１）を用いてフラッシュシリカゲルで精 製すると、白色の固体が得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０６（Ｍ+ ＋Ｈ、１００）、２３６（４５）、２３４（４８）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（３−ピリジルメチル）−（メタンスルホニル）−アミノ ピロリジン： ５１ａの第二級アミン（７．８０ｍｇ、１９．３ミリモル）を、 触媒量の２，５−ジメチルアミノ−ピリジンとともに、塩化メチレン８５ｍＬと トリエチルアミン１１ｍＬに取り、室温でメタンスルホニルクロリド（４．５ｍ Ｌ、５７．８ミリモル）で処理する。この混合物を１６時間撹拌した後、シリカ に吸収させて蒸発乾燥し、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（０：１から９：１）の混液を 用いてフラッシュシリカカラムで溶離すると、表題の化合物が、黄色の気泡性固 体として得られる。ＣＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８４（Ｍ+＋Ｈ、３０） 、４０６（１０）、３１４（４０）、２３４（９０）、１８７（４２）、１０２ （１００）。 ｃ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（３−ピリジルメチル）−（メタンスルホニ ル）−アミノピロリジン： ５１ｂのエステル出発物質（６．３３ｇ、１３．１ ミリモル）を、４５ｂの化合物についての記載の方法で相当するヒドロキサム酸 に転化した後、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０から４：１）の混液を用いてフラ ッシュシリカで溶離すると、表題の化合物が白色の粉末として得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８４．９（Ｍ+＋Ｈ、１００）、５０６．９（Ｍ+ ＋ＮＨ3、１０）。 実施例５２ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−ビス−（Ｎ−メタンスルホニル）−アミノ−ピロリジン： 表題の 化合物を４８ａの粗混合物から単離する。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４ ８８．３（Ｍ+＋ＮＨ4 +、１５）、４７１．３（Ｍ+＋Ｈ、１０）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−ビス−（Ｎ−メタンスルホニル）−アミノ−ピロリジ ン： ５２ａのエステル出発物質（９４ｍｇ、０．２０ミリモル）を、４８ｂの 化合物についての記載の方法で相当するヒドロキサム酸に転化した後、ＥｔＯＡ ｃ：ＭｅＯＨ（１：０から５：１）の混液を用いてフラッシュシリカで溶離する と、表題の化合物が白色の固体として得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強 度）４８９．３（Ｍ+＋ＮＨ4 +、５５）、４７２．３（Ｍ+＋Ｈ、１００）。 実施例５３ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−Ｎ−（メタン−スルホニル）−プロピル−アミノピロリジン：４４ ａのアミン出発物質（７８３ｍｇ、２．２０ミリモル）を、４８ａの化合物につ いての記載の方法で表題の化合物に転化した。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度 ）４５２（Ｍ+＋ＮＨ4 +）、４３５（Ｍ+＋Ｈ、７５）、２６５（１００）、１５ ５（７５）、１２６（４０）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−Ｎ−（メタンスルホニル）−プロピル−アミノピロリ ジン： ５３ａのエステル出発物質（６１４ｍｇ、１．４１ミリモル）を、４８ ｂの化合物についての記載の方法で表題の化合物に転化した。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ ／ｚ（相対強度）４５２．９（Ｍ＋ＮＨ4 +，１００）、４３５．８（Ｍ+＋Ｈ、 ５５）。 実施例５４ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−４−メトキシフェニル−スルホニルアミノ−ピロリジン： ４２ｂ の第一級アミン（４００ｍｇ、１．２７ミリモル）を、ｐ−メトキシベンゼンス ルホニルクロリド（３１６ｍｇ、１．５３ミリモル）を用いて、４８ａに記載の 方法で表題の化合物に転化する。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０２（Ｍ+ ＋ＮＨ4 +，１２）、４８５（Ｍ+＋Ｈ、１０）、３１５（１００）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−４−メトキシフェニル−スルホニルアミノ−ピロリジ ン： ５４ａのエステル出発物質（４８０ｍｇ、０．９９ミリモル）を、４８ｂ の化合物についての記載の方法で相当するヒドロキサム酸に転化した後、ＥｔＯ Ａｃ：ＭｅＯＨ：ＨＣＯ2Ｈ（１：０：０から４：１：０．１）の混液を用いて フラッシュシリカで溶離すると、表題の化合物が白色の固体として得られ、それ をアセトニトリル：水の混液から再結晶化した。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強 度）４８６（Ｍ+＋Ｈ、１００）、５０３（Ｍ+＋ＮＨ4 +、３０）。 実施例５５ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−（−１−オキシヘキシル）−アミノピロリジン： ４２ｂの第一級 アミン（５００ｍｇ、１．５９ミリモル）を、ヘキサノイルクロリド（２６８μ Ｌ、１．９１ミリモル）を用いて、４８ａに記載の方法で表題の化合物に転化す る。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１３．２（Ｍ+＋Ｈ、７０）、４３０ ．２（Ｍ+＋ＮＨ4、１００）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−（−１−オキシヘキシル）−アミノピロリジン：５５ ａのエステル出発物質（５６０ｍｇ、１．３５ミリモル）を、４８ｂの化合物に ついて記載の方法で相当するヒドロキサム酸に転化した後、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯ Ｈ：ＨＣＯ2Ｈ（１：０：０から４：１：０．１）の混液を用いてフラッシュシ リカで溶離すると、表題の化合物が淡橙色の粘性の液状物質として得られ、それ が固化することはなかった。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３１．４（Ｍ+ ＋ＮＨ4 +、２５）、４１４．４（Ｍ+＋Ｈ、３５）、１０２（１００）。 実施例５６ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−ｐ−ビフェニリル−アミノピロリジン： ４２ｂの第一級アミン（ １．００ｇ、３．１９ミリモル）を、４−ビフェニルクロリド（７６１ｍｇ、３ ．５１ミリモル）を用いて、４８ａの化合物について記載の方法で表題の化合物 に転化する。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４．９５（Ｍ+＋Ｈ、３０）、３ ２５（１００）、１９８（５５）、１５５（２７）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−ヒドロキシカル ボキサミド（４Ｓ）−ｐ−ビフェニリルアミノピロリジン： ５６ａのエステル 出発物質（２００ｍｇ、０．４０４ミリモル）を、４８ｂの化合物について記載 の方法で相当するヒドロキサム酸に転化した後、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０ ：０から９：１）の混液を用いてフラッシュシリカで溶離すると、表題の化合物 が１２９ｍｇ（６５％）得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４９６． ０（Ｍ+＋Ｈ、１００）、５１３．０（Ｍ＋ＮＨ4、６０）、５１７．８（Ｍ+＋ Ｎａ、１５）。 実施例５７ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−メチルカルボキシアミル−アミノピロリジン： ４２ｂの第一級ア ミン（４７０ｍｇ、１．４９ミリモル）を、トリエチルアミン１ｍＬと触媒量の ＤＭＡＰとともに、ジオキサン４ｍＬに取り、次いでイソシアン酸メチル（１０ ６μＬ、１．８０ミリモル）で処理した後、室温で１６時間撹拌する。次いでこ の混合物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で分配し、その有機層をブラインで洗 浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後濾過し蒸発させる。残留物をヘキサン：ＥｔＯＡ ｃ（１：２から０：１）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィー すると、白色の固体が得られる。ＣＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３８９（Ｍ+＋ ＮＨ4 +、５）、３７２（Ｍ+＋Ｈ、２５）、２０２（１００）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−ヒドロキシカル ボキサミド（４Ｓ）−メチル−カルボキシアミル−アミノピロリジン： ５７ａ のエステル出発物質（３５１ｍｇ、０．９５ミリモル）を、４８ｂの化合物につ いて記載の方法で相当するヒドロキサム酸に転化した後、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ （８：１）の混液を用いてフラッシュシリカで溶離すると、表題の化合物が白色 の固体として得られ、それをアセトニトリル：水の混液から再結晶させると、白 色の結晶が得られた。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１１．０（Ｍ+＋Ｋ 、３０）、３７３．１（Ｍ+＋Ｈ、１００）、３１６（３２）。 実施例５８ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ベンジルオキシ−プロピル）−アミノピ ロリジン： ４２ｂのアミン出発物質（４６５ｍｇ、１．４８ミリモル）、およ びＬ−ｏ−ベンジル乳酸出発物質（３１９ｍｇ、１．７８ミリモル）を、Ｎ−メ チルモルホリン１．５ｍＬ，ＥＤＡＣ（５６８ｍｇ、２．９６ミリモル）および ＨＯＢＴ（５９９ｍｇ、４．４４ミリモル）の存在下、ＤＭＦ４ｍＬに取る。得 られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃの間で分 配する。次いで有機層を希ＮａＨＣＯ3で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥した後濾過し蒸発させる。粗残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１ から１：３）の混液を用いてクロマトグラフィーすると、表題の化合物が得られ る。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７７．２（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４９ ４．２（Ｍ+＋ＮＨ3、１０）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ベンジルオキシプロピル） −アミノピロリジン： ５８ｂのメチルエステル出発物質（４８０ｍｇ、１．０ １ミリモル）をメタノール２ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（２．５ｍＬ、１．２５Ｍ メタノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478に記載の方法で調製した溶 液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（３ｍＬ）を添 加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの 上表部に注ぎ、引続きＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０から４：１）の混液で溶離 すると、白色の気泡性固体が３３８ｍｇ（７０％）得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ ／ｚ（相対強度）４７８．３（Ｍ+＋Ｈ、１００）、５００．２（Ｍ+＋Ｎａ、１ ２）。 実施例５９ ａ． ２Ｒ−ベンジルオキシ−３−フェニルプロピオン酸： 水素化ナトリウム （２．９ｇ、１２０ミリモル）を、ヘキサンで２回洗浄した後、ＤＭＦ５０ｍＬ で覆う。次いでＬ−３−フェニル乳酸出発物質（５ｇ、３０．１ミリモル）を分 けて加え、発泡が止まったら、その混合物を５５℃まで１時間加熱する。次いで 混合物を０℃まで冷却し、臭化ベンジル（４．３ｍＬ、３６．１ミリモル）を一 滴ずつ添加する。この混合物を６０℃まで３時間加熱した後、ヘキサン：ＥｔＯ Ａｃ（１：１）の混液と１ＮのＨＣｌの間で分配する。有機層をブラインで洗浄 し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し蒸発させる。残留物をヘキサン：ＥｔＯＡ ｃ（９：１から０：１）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィー すると、無色の油が得られる。ＥＳＩ ＭＳ:ｍ／ｚ（相対強度）２７４．３（ Ｍ+＋ＮＨ3、１００）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ベンジルオキシ−３−フェニルプロピル ）−アミノピロリジン： ４４ａのアミン出発物質（８００ｍｇ、２．５５ミリ モル）、および５９ａのベンジル乳酸出発物質（７８４ｍｇ、３．０６ミリモル ）を、Ｎ−メチルモルホリン１ｍＬ，ＥＤＡＣ（９７９ｍｇ、５．１０ミリモル ）およびＨＯＢＴ（１．０３ｍｇ、７．６５ミリモル）の存在下、ＤＭＦ５ｍＬ に取る。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡ ｃの間で分配する。次いで有機層を希ＮａＨＣＯ3で１回、ブラインで１回洗浄 し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、濾過し蒸発させる。粗残留物をヘキサン：ＥｔＯ Ａｃ（８：１から１：１）の混液を用いてクロマトグラフィーすると、表題の化 合物が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５５３．２（Ｍ+＋Ｈ、１ ００）、５７０．３（Ｍ+＋ＮＨ3、１８）。 ｃ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ベンジルオキシ−３−フェ ニルプロピル）−アミノピロリジン： ５９ｂのメチルエステル出発物質（７０ ０ｍｇ、１．２７ミリモル）をメタノール２ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（２．５ｍ Ｌ、１．２５Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p478に記載の方法 で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（ ３ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカ ゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１） の混液で溶離すると、白色の気泡性固体が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相 対強度）５５３．３（Ｍ+＋Ｈ、１００）、５７６．３（Ｍ+＋Ｎａ、２３）。 実施例６０ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ベンジルオキシ−プロピル）−プロピル −アミノピロリジン： ４４ａのアミン出発物質（６３６ｍｇ、１．７９ミリモ ル）、およびベンジル乳酸出発物質（３９０ｍｇ、２．１５ミリモル）を、Ｎ− メチルモルホリン１ｍＬ，ＥＤＡＣ（６８７ｍｇ、３．５８ミリモル）およびＨ ＯＢＴ（７６２ｍｇ、５．３７ミリモル）の存在下、ＤＭＦ５ｍＬに取る。得ら れた混合物を室温で１６時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃに分配する 。次いで有機層を希ＮａＨＣＯ3で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥した後、濾過し蒸発させる。粗残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：１から１ ：１）の混液を用いてクロマトグラフィーすると、表題の化合物が得られる。Ｅ ＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５９５．２（Ｍ+＋Ｈ、１００）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ヒドロキシ−プロピル）−プロピル−ア ノピロリジン： ６０ａのエーテル出発物質（７００ｍｇ、１．３５ミリモル） を、触媒である１０％Ｐｄ−ＣおよびＨ2ＳＯ4とともにメタノール２５ｍＬに取 り、Ｐａｒｒの装置で５４ｐｓｉ下３時間水素化する。次いでこの物質をセライ トのパッドで濾過し、蒸発乾燥した後、フラッシュシリカでクロマトグラフィー すると透明なガム質の物質が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４２ ９．３（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４４６．３（Ｍ+＋ＮＨ3、１２）。 ｃ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ヒドロキシプロピル）−プロピル−アミ ノピロリジン： ６０ｂのメチルエステル出発物質（３３１ｍｇ、０．７７１ミ リモル）をメタノール１ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（１．２３ｍＬ、１．２５Ｍメ タノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478に記載の方法で調製した溶液 ）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シリカ（３ｍＬ）を添加 し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上 表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液で溶離す ると、白色の気泡性固体が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５１９ ．３（Ｍ+＋Ｈ、１００）、５３６．３（Ｍ+＋ＮＨ3、６０）。実施例６１ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ベンジルオキシ−３−フェニルプロ ピル）−プロピル−アミノピロリジン： ５９ａの酸をＣＨ2Ｃｌ2１５ｍＬに取 り、塩化オキサリル（２９３μＬ、３．３７ミリモル）で処理した。触媒量のＤ ＭＦを添加した後、この混合物を総時間数３．５時間撹拌し、次いで蒸発乾燥し た。残留物をＣＨ2Ｃｌ2１５ｍＬに取り、アミン出発物質４４ａ（４４９ｍＬ、 １．２６ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬに溶かした溶液とトリエチルアミン２ ｍＬとの溶液に加えた。得られた溶液を１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと１ ＮのＨＣｌに分配した。有機層を１ＮのＨＣｌで１回、ＮａＨＣＯ3で２回、さ らにブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、濾過し蒸発させると粗い ガム質の物質７４０ｍｇが得られた。次いでこれを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４ ：１から１：２）の混液を用いてフラシュシリカでクロマトグラフィーすると淡 黄色のガム質の物質が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５９２．２ （Ｍ+＋Ｈ、１００）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）− プロピル−アミノピロリジン： ６１ａのエーテル出発物質（４８０ｍｇ、０． ８０７ミリモル）を、触媒である１０％Ｐｄ−ＣおよびＨ2ＳＯ4とともにメタノ ール２０ｍＬに取り、Ｐａｒｒの装置で５０ｐｓｉ下３時間水素化する。次いで この物質をセライトのパッドで濾過し、蒸発乾燥した後、ＥｔＯＡｃを用いてフ ラッシュシリカでクロマトグラフィーすると透明なガム質の物質が得られる。Ｅ ＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０５．３（Ｍ+＋Ｈ、１００）、５２２．３ （Ｍ+＋ＮＨ3、１５）。 ｃ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロカル ボキサミド（４Ｓ）−Ｎ−（１−オキソ−２Ｒ−ヒドロキシ−３−フェニルプロ ピル）−プロピル−アミノピロリジン： ６１ｂのメチルエステル出発物質（３ ０７ｍｇ、０．６０８ミリモル）をメタノール１ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（１． ２３ｍＬ、１．２５Ｍメタノールに溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 478に 記 載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥 シリカ（３ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシ ュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１から ０：１）の混液で溶離すると、白色の気泡性固体が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ ／ｚ（相対強度）５０６．３（Ｍ+＋Ｈ、１００）、５２６．３（Ｍ+＋Ｎａ、１ ２）。 実施例６２〜６３ 下記の実施例において、ＷとＺは水素、ＹはＯＨ、ｎは１、Ａｒは置換または 非置換フェニル、そしてＸとＱはフェニル環の置換基を示す。 実施例６２ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−１−ピペリジル−ピロリジン： ４２ｂのアミン出発物質（１．０ ０ｇ、３．１９ミリモル）を、グルタミック（glutonic）ジアルデヒド（９６１ ｍｇ、５０ｗｔ％水溶液、４．８ミリモル）、水素化シアノホウ酸ナトリウム（ ５０３ｍｇ、８ミリモル）、酢酸ナトリウム（１ｇ）および酢酸１ｍＬの存在下 、 メタノール１０ｍＬに溶かし、１６時間撹拌する。この混合物を蒸発乾燥した後 、希ＮａＨＣＯ3とＥｔＯＡｃに分配し、次いで有機層をＮａＨＣＯ3で２回、ブ ラインで１回洗浄してＭｇＳＯ4で乾燥した後、濾過し蒸発させると透明なガラ ス質の物質が得られ、これをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１から１：１）の混液 を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーすると、所望の化合物が透明な ガラス質の物質として得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３８３（Ｍ+ ＋Ｈ、１００）、２１１（３８）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−１−ピペリジル−ピロリジン： ６２ａのメチルエス テル出発物質（１．００ｇ、２．６２ミリモル）をメタノール３ｍＬに取り、Ｎ Ｈ2ＯＫ（４ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser，Vol 1，p 4 78に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物 に乾燥シリカ（４ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフ ラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１： ０から４：１）の混液で溶離すると、淡橙色の固体が得られる。ＥＳＩ ＭＳ： ｍ／ｚ（相対強度）３８４（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４０６（Ｍ+＋Ｎａ、８２）、 ４２２（Ｍ+＋Ｋ、６５）。 実施例６３ ａ． （１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメト キシ−（４Ｓ）−１−ピペリジル−ピロリジン： ４３ｃのアミン出発物質（１ ．０６ｇ、１．８８ミリモル）をＤＭＦ１０ｍＬとＮＥｔ3１．５ｍＬの混液に 取り、２−ブロモエチルエーテル２ｍＬで処理する。次いで得られた混合物を６ ０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、希Ｎａ2ＣＯ3とＥｔＯＡｃに分配する。 次いで有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した後、濾過し蒸発させる。粗残留物をヘキサ ン：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマ トグラフィーすると、表題の化合物が透明な油として得られた。ＥＳＩ ＭＳ： ｍ／ｚ（相対強度）４２５（Ｍ+＋Ｈ）。 ｂ． （１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド（４Ｓ）−１−ピペリジル−ピロリジン： ６３ａのメチル エステル出発物質（８５１ｍｇ、２．０１ミリモル）をメタノール１ｍＬに取り 、ＮＨ2ＯＫ（０．３８１ｍＬ、０．８６Ｍメタノール溶液、Fieser and Fieser ，Vol 1，p 478に記載の方法で調製した溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝 、この混合物に乾燥シリカ（２ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾 燥シリカをフラッシュシリカゲルカラムの上表部に注ぎ、引続きＥｔＯＡｃ：Ｍ ｅＯＨ（１：０から９：１）の混液で溶離すると、淡橙色の固体５４３ｍｇ（６ ４％）が得られる。これをヘキサン：ＥｔＯＡｃの混液から再結晶化させると淡 橙色の固体が得られた。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４２６．１（Ｍ+＋ Ｈ）。 実施例６４ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−１−ピペリジル−ピロリジン： ４２ｂのアミン出発物質（５９０ ｍｇ、１．８８ミリモル）をＤＭＦ４ｍＬとＮＥｔ3１ｍＬの混液に取り、２− ブロモエチルエーテル１ｍＬで処理する。次いで得られた混合物を６０℃まで加 熱して３時間撹拌した後、希Ｎａ2ＣＯ3とＥｔＯＡｃに分配する。次いで有機層 をＭｇＳＯ4で乾燥した後、濾過し蒸発させる。粗残留物をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯ Ｈ（９：１）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーすると、表 題の化合物が白色固体として得られた。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３８ ５．１（Ｍ+＋Ｈ）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−モルホリノ−ピロリジン： ６４ａのメチルエステル 出発物質（３１０ｍｇ、０．８６ミリモル）を、６３ｂの物質について記載の方 法で、メタノール４ｍＬ中でＮＨ2ＯＫ（２ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液） で処理すると、真空下でふくらんで白色固体となるが再結晶はしない物質が得ら れる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３８６．１（Ｍ+＋Ｈ、１００）、５ ６５．１（１２）、４２４．０（１５）、４０８．１（Ｍ＋ＮＨ4 +、７）、２１ ８．１（２０）、２０２．１（１３）。実施例６５ ａ． （１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメト キシ−（４Ｓ）−モルホリノピロリジン： ４３ｃのアミン出発物質（７．２ｇ 、２０．２ミリモル）を、２−ブロモエチルエーテルとともに、ＤＭＦ５０ｍＬ とＥｔ3Ｎ１５ｍＬの混液に取り、６３ａの化合物について記載の方法で表題の 化合物に転化した。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４２７．１８（Ｍ+＋Ｈ ）。 ｂ． （１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド（４Ｓ）−モルホリノ−ピロリジン： ６５ａのメチルエス テル出発物質（６．５ｇ、１５．２ミリモル）を、６３ｂの物質について記載の 方法で、メタノール２０ｍＬ中でＮＨ2ＯＫ（２４ｍＬ、１．２５Ｍメタノール 溶液）で処理すると、真空下でふくらんで白色固体となるが再結晶はしない物質 が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４２８．０８（Ｍ+＋Ｈ、１０ ０）、４５０．０７（Ｍ+＋Ｎａ、８）、４６５．９９（Ｍ+＋Ｋ、１５）。 実施例６６ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−（４，４−ジオキシチオ−モルホリノ）−ピロリジン： ４２ｂの アミン出発物質（５６０ｍｇ、１．７９ミリモル）を、ジ−２−ブロモエチルス ルホン（５００ｍｇ、１．７９ミリモル）とともに、ＤＭＦ１０ｍＬとＮ−メチ ルモルホリン１ｍＬの混液に取り、６３ａの化合物について記載の方法で表題の 化合物に転化した。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３３．１（Ｍ+＋Ｈ） 。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−（４，４−ジオキシ−チオモルホリノ）−ピロリジン ： ６６ａのメチルエステル出発物質（４２０ｍｇ、９７６ミリモル）を、６３ ｂの化合物について記載の方法で、表題の化合物に転化した。次いでこの物質を ＥｔＯＡｃ：メタノールから再結晶させると、１番晶および２番晶が得られた。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３４．０（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４５６． ０（Ｍ+＋Ｎａ、３２）。実施例６７ ａ． （１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメト キシ−（４Ｓ）−（４，４−ジオキシチオ−モルホリノ）−ピロリジン： ４３ ｃのアミン出発物質（１．００ｇ、２．８１ミリモル）を、ジ−２−ブロモエチ ルスルホンと（７５０ｍｇ、２．６８ミリモル）ともに、ＤＭＦ５ｍＬとＮ−メ チルモルホリン２ｍＬの混液に取り、６３ａの化合物について記載の方法で表題 の化合物に転化した。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７５．０（Ｍ+＋Ｈ ）。 ｂ． （１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド（４Ｓ）−（４，４−ジオキシチオモルホリノ）−ピロリジ ン： ６７ａのメチルエステル出発物質（１．０１ｇ、２．８３ミリモル）を、 ６３ｂの物質について記載の方法で、メタノール４ｍＬ中でＮＨ2ＯＫ（４ｍＬ 、１．２５Ｍメタノール溶液）で処理すると、真空下でふくらんで白色固体とな るが再結晶はしない物質が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７６ ．１（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４９８．１（Ｍ+＋Ｎａ、２２）。 実施例６８ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −（４Ｓ）−１Ｎ−（３Ｎ−メチルヒダントイル）−ピロリジン： １ａのアル コール出発物質（３．０ｇ、９．５１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（３ ．７４ｇ、９．５１ミリモル）および１−メチルヒダントイン（１．３ｇ、１１ ．４２ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2３０ｍＬに溶かして撹拌した溶液に、ジエチルア ゾジカルボキシラート（１．８ｍＬ、１１．４２ミリモル）を加え、室温で１６ 時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサンを用いて、その後ヘキサン：Ｅ ｔＯＡｃ（１：１）の混液を用いてフラッシュシリカでクロマトグラフィーする と、無色のガラス質の物質が得られ、これをメタノールから再結晶化させると白 色の粉末が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４１２．１（Ｍ+＋Ｈ 、１００）、４２９．１（Ｍ+＋ＮＨ3、４５）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド(４Ｓ)−１Ｎ−(３Ｎ−メチルヒダントイル)−ピロリジン： ６ ８ａのメチルエステル出発物質（５００ｍｇ、１．２２ミリモル）をメタノール ／テトラヒドロフラン（１：１）の混液７ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（２．５ｍＬ 、１．２５Ｍメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に 乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカを フラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチルを用いて溶離し、そ の後酢酸エチル（９：１）を用いて溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ 、これを真空下で僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体となる。生成物を冷 やしたメタノールから再結晶化させると、白色粉末が得られる。ＥＳＩ ＭＳ： ｍ／ｚ（相対強度）４１３．０（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４３０．０（Ｍ+＋ＮＨ3 、５５）。 実施例６９ ａ． （１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメト キシ−（４Ｓ）−１−（３Ｎ−メチルヒダントイル）−ピロリジン： ２９ａの アルコール出発物質（３．０５ｇ、８．５３ミリモル）、トリフェニルホスフィ ン（３．３６ｇ、１２．８０ミリモル）および１−メチルヒダントイン（１．１ ７ｍｇ、１０．２４ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2６０ｍＬに溶かして撹拌した溶液に 、ジエチルアゾジカルボキシラート（１．６ｍＬ、１０．２４ミリモル）を加え 、室温で１６時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサンを用いて、その後 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーす ると、無色のガム質の物質が得られる。この生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから 再結晶化させると白色の粉末が得られた。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４ ５４．０５（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４７１．０５（Ｍ+＋ＮＨ3、３０）。 ｂ． （１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド（４Ｓ）−１Ｎ−（３Ｎ−メチルヒダントイル）−ピロリジ ン： ６９ａのメチルエステル出発物質（５００ｍｇ、１．２２ミリモル）を、 メタノール／テトラヒドロフラン（１：１）の混液７ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（ ２．５ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、こ の混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾 燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチルを用いて 溶離し、その後酢酸エチル：メタノール（９：１）の混液を用いて溶離すると、 透明なガラス質の物質が得られ、これは真空下で僅かに加熱するとふくらんで気 泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶させると、白色粉末 が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５５．０（Ｍ+＋Ｈ、１００ ）、４７２．０（Ｍ+＋ＮＨ3、５０）。 実施例７０ ａ． （１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメト キシ−（４Ｓ）−１Ｎ−（３Ｎ−アリルヒダントイル）−ピロリジン： １ａの アルコール出発物質（２．０８ｇ、５．８２ミリモル）、トリフェニルホスフィ ン（２．２９ｇ、８．７３ミリモル）および１−アリルヒダントイン（９７９ｍ ｇ、６．９８ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2４０ｍＬに溶かして撹拌した溶液に、ジエ チルアゾジカルボキシラート（１．１ｍＬ、６．９８ミリモル）を加え、室温で １６時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）を 用いて、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混液を用いてシリカでクロマ トグラフィーすると、無色のガム質の物質が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（ 相対強度）４８０．０（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４９７．０（Ｍ+＋ＮＨ3、２０） 。 ｂ． （１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド（４Ｓ）−１Ｎ−（３Ｎ−アリル−ヒダントイル）−ピロリ ジン： ７０ａのメチルエステル出発物質（５４９ｍｇ、１．１５ミリモル）を 、メタノール／テトラヒドロフラン（１：１）の混液２ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ （１．５ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、 この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この 乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチルを用い て溶離し、その後酢酸エチル：メタノール（８：２）の混液を用いて溶離すると 、透明なガラス質の物質が得られ、これは真空下で僅かに加熱するとふくらんで 気泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶させると、白色粉 末が得られた。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８１．２（Ｍ+＋Ｈ、１０ ０）、４９８．２（Ｍ+＋ＮＨ3、６０）。 実施例７１ ａ． （１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメト キシ−（４Ｓ）−１Ｎ−（４−ジメチルヒダントイル）−ピロリジン： ２９ａ のアルコール出発物質（１．００ｇ、２．８０ミリモル）、トリフェニルホスフ ィン（１．１０ｇ、４．２０ミリモル）および５，５−ジメチルヒダントイン（ ４３０ｍｇ、３．３６ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬに溶かして撹拌した溶液 に、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．５３０ｍＬ、３．３６ミリモル）を 加え、室温で１６時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサン：ＥｔＯＡｃ （８：２）の混液を用いて、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混液を用 いてシリカでクロマトグラフィーすると、無色のガム質の物質が得られる。ＥＳ Ｉ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６８．１（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４８５．１（ Ｍ+＋ＮＨ3、３０）。 ｂ． （１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド（４Ｓ）−１Ｎ−（４−ジメチルヒダントイル）−ピロリジ ン： ７１ａのメチルエステル出発物質（７５４ｍｇ、１．６１ミリモル）を、 メタノール／テトラヒドロフラン（１：１）の混液２ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（ ２．０ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、こ の混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾 燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き先ずヘキサン：酢酸 エチル（１：１）の混液を用いて、その後ヘキサン：酢酸エチル（２：８）の混 液を用いて、最後に酢酸エチル：メタノール（８：２）の混液を用いて溶離する と、透明なガラス質の物質が得られ、これは真空下で僅かに加熱するとふくらん で気泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶させると、表題 の化合物が白色粉末として得られた。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６９ ．０（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４８６．０（Ｍ+＋ＮＨ3、１０）。 実施例７２ ａ． （１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメト キシ−（４Ｓ）−１Ｎ−（４Ｓ−メチル−ヒダントイル）−ピロリジン： ２９ ａのアルコール出発物質（１．００ｇ、２．８０ミリモル）、トリフェニルホス フィン（１．１０ｇ、４．２０ミリモル）および（Ｌ）−５−メチルヒダントイ ン（３８３ｍｇ、３．３６ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬに溶かして撹拌した 溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．５３０ｍＬ、３．３６ミリモル ）を加え、室温で１６時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサン：ＥｔＯ Ａｃ（８：２）の混液を用いて、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混液 を用いてシリカでクロマトグラフィーすると、無色のガム質の物質が得られる。 次いでこれを、先ずヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混液で溶離した後、ヘキ サン：ＥｔＯＡｃ（８：２）を用いて溶離し、第二のカラムで再精製する。１Ｈ ＮＭＲにより、二つのカラムで精製した後にもミツノブ（mitsunobu）不純物（ ２０％）が残っていることが明らかであるが、この物質はこれ以上精製しない。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５４．０（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４７１． ０（Ｍ+＋ＮＨ3、２０）。 ｂ． （１Ｎ）−４−ｎ−ブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド（４Ｓ）−１Ｎ−（４Ｓ−メチル−ヒダントイル）−ピロリ ジン： ７２ａのメチルエステル出発物質（４９７ｍｇ、１．１０ミリモル）を 、メタノール／テトラヒドロフラン（１：１）の混液２ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ （１．５ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、 この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この 乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き先ず酢酸エチルを 用いて、その後酢酸エチル：メタノール（９：１）の混液を用いて溶離すると、 透明なガラス質の物質が得られ、これは真空下で僅かに加熱するとふくらんで気 泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶化させると、表題の 化合物が白色粉末として得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５５． ０（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４７２．０（Ｍ+＋ＮＨ3、３０）。 実施例７３ ａ． （１Ｎ）−４−（２−メトキシエトキシ）−フェニルスルホニル−（２Ｒ ）−カルボメトキシ−（４Ｓ）−１Ｎ−（３Ｎ−メチルヒダントイル）−ピロリ ジン： ３４ｂのアルコール出発物質（１．０４ｇ、２．８９ミリモル）、トリ フェニルホスフィン（１．１４ｇ、４．３４ミリモル）および１−メチルヒダン トイン（３９６ｍｇ、３．４７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬに溶かして撹拌 した溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．５４６ｍＬ、３．４７ミリ モル）を加え、室温で１６時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサン：Ｅ ｔＯＡｃ（１：１）の混液を用いて、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：８）の 混液を用いてシリカでクロマトグラフィーすると、無色のガム質の物質が得られ る。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５６．１４（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４ ７３．１５（Ｍ+＋ＮＨ3、１０）。 ｂ． （１Ｎ）−４−（２−メトキシエトキシ）−フェニルスルホニル−（２Ｒ ）−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−１Ｎ−（３Ｎ−メチルヒダントイ ル）−ピロリジン： ７３ａのメチルエステル出発物質（７２５ｍｇ、１．５９ ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（１：１）の混液２ｍＬに取りＮ Ｈ2 ＯＫ（２ｍＬ、１．２５Ｍメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、 この混合物に乾燥シリカ（１．５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この 乾燥シリカをフラッシュシリカカラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチルを用い て溶離し、その後酢酸エチル：メタノール（８：２）の混液を用いて溶離すると 、透明なガラス質の物質が得られ、これは真空下で僅かに加熱するとふくらんで 気泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノールから再結晶させると、表題の 化合物が白色粉末として得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５７． ０８（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４７４．０９（Ｍ+＋ＮＨ3、６０）。 実施例７４ ａ． （１Ｎ）−４−フェノキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキ シ−（４Ｓ）−１Ｎ−（３Ｎ−メチルヒダントイル）−ピロリジン： ３５ｂの アルコール出発物質（１．１４ｇ、３．０２ミリモル）、トリフェニルホスフィ ン（１．１９ｇ、４．５３ミリモル）および１−メチルーヒダントイン（４１３ ｍｇ、３．６２ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬに溶かして撹拌した溶液に、ジ エチルアゾジカルボキシラート（０．５７０ｍＬ、３．６２ミリモル）を加え、 室温で１６時間撹拌する。次いでこの混合物を先ずヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８： ２）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーし、その後ヘキサン：ＥｔＯＡ ｃ（１：１）を用いて、さらにヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：８）の混液を用いて シリカでクロマトグラフィーすると、無色のガム質の物質が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７４．０３（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４９１．０３（ Ｍ+＋ＮＨ3、２０）。 ｂ． （１Ｎ）−４−フェノキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド（４Ｓ）−１Ｎ−（３Ｎ−メチルヒダントイル）−ピロリジン ：メチルエステル出発物質（１．５０ｇ、１．５９ミリモル）をメタノール／テ トラヒドロフラン（１：１）の混液１０ｍＬに取り、ＮＨ2ＯＫ（５ｍＬ、１． ２５Ｍメタノール溶液）で処理して、一晩撹拌する。翌朝、この混合物に乾燥シ リカ（５ｍＬ）を添加し、真空下溶媒を除去する。この乾燥シリカをフラッシュ シリカカラムの上表部に注ぎ、引続き酢酸エチル：ヘキサン（１：１）の混液を 用 いて溶離し、次いで酢酸エチルで溶離、その後酢酸エチル：メタノール（８：２ ）の混液を用いて溶離すると、透明なガラス質の物質が得られ、これは真空下で 僅かに加熱するとふくらんで気泡性の固体となる。生成物を冷やしたメタノール から再結晶させると、表題の化合物が白色粉末として得られる。ＥＳＩ ＭＳ： ｍ／ｚ（相対強度）４７５．０９（Ｍ+＋Ｈ、１００）、４９７．０７（Ｍ+＋Ｎ Ｈ3、６０）。 実施例７５ ａ． （±）−（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボ メトキシ−５−ピロリジノン： ２−カルボキシ−β−ラクタム出発物質（１０ ｇ、７７．５ミリモル）を０℃でメタノール２００ｍｌに溶かし、その後反応混 合物の黄色が変化するまで０．７６Ｍジアゾメタンを加える。次いで反応混合物 をさらに３０分間撹拌する。これを蒸発させて過剰のメタノールおよびジアゾメ タンを取り除く。収量は多く、生成物はこれ以上精製する必要がない。 前記のように生成したメチルエステル（１１．０８ｇ、７７．５ミリモル）を０ ℃で乾燥ＴＨＦ５００ｍＬに溶かした後、ｔ−ブトキシド（９．１５ｇ、７７． ５ミリモル）を分けて加え、１時間撹拌する。次いで、４−メトキシベンゼンス ルホニルクロリド（１９．２ｇ、９３．０ミリモル）を加え、これを一晩撹拌す る。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチして塩基性にした後、エー テルで３回抽出する。エーテル層を１ＮのＨＣｌ、炭酸水素ナトリウムおよび塩 化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸発させる。酢酸エチ ル：ヘキサン（１：１）の溶媒系を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーする と、表題の化合物が得られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１４．０（ Ｍ+＋Ｈ、１００）。 ｂ． （±）−（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボ キシル−５−ピロリジノン： ７５ａのスルホン化したメチルエステル（８．５ ｇ、２７．１２ミリモル）を、ＴＨＦとメタノール（３：１）の溶液６０ｍＬに 溶かす。この反応混合物にメタノール１０ｍｌをさらに追加して加え、溶解度を 高める。反応物質を３時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、次いで蒸発 させて有機溶媒を取り除く。水層をエーテルで１回抽出する。次いで水層を酸性 化してｐＨ＝２とし、これを酢酸エチルで３回抽出した後、塩化ナトリウムで洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを蒸発させると表題の化合物が得られ る。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３００．０（Ｍ+＋Ｈ、１００）。 ｃ． （±）−（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｏ−ベ ンジル−Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド５−ピロリジノン： ７５ｂのカルボン 酸（１．０ｇ、３．３ミリモル）を、０℃でＤＭＦ１５ｍＬに溶かし、次いでト リエチルアミン（１．３７ｍＬ、９．９ミリモル）、４−メチルモルホリンＮ− オキシド（１．０８ｇ、９．９ミリモル）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾー ル（１．３３ｇ、９．９ミリモル）、および１−エチル−３（３−ジメチル−ア ミノプロピル）カルボジイミド（０．７６ｇ、４．０１ミリモル）を加える。こ れを３０分間撹拌した後、ベンジルアミン（０．６４ｇ、４．０１ミリモル）を 加える。反応物質を一晩撹拌する。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで クエンチした後、酢酸エチルで３回抽出し、１ＮのＨＣｌと塩化ナトリウムで洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸発させる。酢酸エチルと塩化メチレン（ ５：１）の混液を用いてシリカでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が得 られる。ＣＩ+ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０４．０（Ｍ+＋Ｈ、１００）。 ｄ． （±）−（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒ ドロキシカルボキサミド５−ピロリジノン： ７５ｃのベンジルで保護されたラ クタム（０．４２ｇ、１．０４ミリモル）を酢酸エチル２０ｍＬに溶かし、次い で活性炭（湿潤）に担持させたパラジウム（０．０４２ｇ、（１０重量％））を 添加する。反応フラスコから酸素をすべて脱気し、次いで一晩にわたり水素バル ーンの圧力下に置く。フラスコから水素を脱気した後、セライトで濾過してパラ ジウムを取り除き、酢酸エチルを回転蒸発することによって取り除く。この化合 物 を酢酸エチルとヘキサンで再結晶させると、表題の化合物が得られる。ＥＳＩＭ Ｓ：ｍ／ｚ（相対強度）３１４．０（Ｍ+＋Ｈ、１００）。 実施例７６ ａ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−カルボメトキシ −４，４−ジチオエチル−ピロリジン： ２５ａのケトン（１．５ｇ、４．７９ ミリモル）を無水ジクロロメタン３０ｍＬに溶かし、次いでエタンチオール（０ ．５３ｍＬ、７．１８ミリモル）とボラントリフルオリドエーテラート（０．２ ４ｍＬ、１．９１ミリモル）を添加する。得られた混合物を室温で１４時間撹拌 する。１Ｎの水酸化ナトリウムを加えて反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エ チルで３回抽出する。有機層を水と飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥(Ｍｇ ＳＯ4)した後、減圧下で濾過し濃縮すると表題の化合物が得られる。ＣＩ+ Ｍ Ｓ：ｍ／ｚ ４２０（Ｍ+＋Ｈ）。 ｂ． （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド４，４−ジチオエチルピロリジン： ７６ａのチオケタール（０ ．３２ｇ、０．８９ミリモル）を、カリウムヒドロキシルアミン(４．０ｍＬ、F ieser and Fieser，Vol l，p 478に記載の方法で生成)の１．５Ｍ溶液に添加す る。この反応混合物を一晩撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌで酸性化する。次いで得ら れた混合物を酢酸エチルで３回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した後、減圧下で濾 過し濃縮する。溶離剤としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ギ酸（１：１：０．１）を 用いてシリカでクロマトグラフィーすると、表題の化合物が得られる。ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ ４２１（Ｍ+＋Ｈ）、４４３（Ｍ+＋Ｎａ）。実施例７７〜１８０ 下記の化合物は、先に記載または例示の方法を用いて生成される。これらの実 施例において、Ｒ1はＨＯＮＨ、ＷおよびＺは水素、ならびにＹおよびＡｒは置 換基であり、同様に下記のチャートにおいて環の大きさも記載される。よって、 例示した分子の略図は以下のようになる。 実施例７８〜１１３の化合物は、適当に官能化したスルホニルクロリドを用い て、実施例１と類似の方法で調製する。前記実施例の化合物を調製するのに用い るスルホニルクロリドは、市販品を購入するかまたは既知の方法で調製する。例 えば、実施例１７の化合物の生成に使用した４−フェノキシフェニルスルホニル クロリドは、R.J．Cremlyn他がAust．J．Chem.，1979，32，445．52に記載した 方法によって生成した。 実施例１１４〜１２０の化合物は、適当なアルキル、アシル、スルホニル、ホ スフィニルまたはイソシアナート誘導体を使用し、実施例４２〜６１に記載の方 法を用いて調製する。 実施例１２９〜１４１の化合物は、先ず適当な第一級アミン誘導体を、S．Kri shnamurthy他がTetrahedron Lett．1983，23(33)，3315に記載した方法でモノ− メチル化し、次いで適切なアルキル、アシル、スルホニル、ホスフィニルまたは イソシアナート誘導体を、実施例４２〜６１に記載の方法で加えて調製する。 実施例１４２〜１４８の化合物は、１５ａのメシラートにシアン化物を添加し た後、相当する遊離アミンに還元し、適当なアルキル、アシル、スルホニル、ま たはホスフィニル誘導体で処理して調製する。 実施例１４９〜１５２の化合物は、適当に官能化された４−ケトピペコリン酸 を、J.P．Obrecht他がOrganic Synthesis，1992，200に記載した方法でケタール 形成あるいは還元して、および／または求核的置換して調製する。 実施例１５３〜１６１の化合物は、実施例６８に記載の方法で調製する。 実施例１６２〜１７０の化合物は、実施例６５に記載の方法で調製する。 実施例１７１〜１７２の化合物は、４３ｃのタイプの第一級アミンを５−ブロ モバレリルクロリドでアシル化し、次いで塩基による環閉鎖の促進およびヒドロ キサム酸の形成により調製する。 実施例１７３〜１８１の化合物は、２５ａのタイプのケトンを、標準的なケタ ール化法によりケタール化して調製する。 これらの実施例は、当業者に、本発明を実施するための十分な指針を提供する ためのものであり、本発明を何ら限定するものではない。組成物および使用法の実施例 本発明の化合物は、軽度の疾病その他の治療用組成物の生成に有効である。下 記の組成物および方法の実施例は、本発明を限定するものではなく、当業者に、 本発明の化合物、組成物の生成法ならびに本発明の化合物、組成物および方法の 使用法についての指針を提供するものである。いずれの場合も、式（Ｉ）の化合 物は以下に例示する化合物と置換することができ、それによって類似の結果が得 られる。 例示した使用方法も本発明を限定するものではなく、当業者に、本発明の化合 物、組成物および方法について、それらを使用するための指標を提供するもので ある。当業者であれば、これらの実施例は指針を提供するものであって、病状や 患者によって変更してもよいことは理解できる。 実施例Ａ 本発明による経口投与を目的とした錠剤組成物は、下記の成分を含むように生 成される。 成分 量 実施例９の化合物 １５．ｍｇ ラクトース １２０．ｍｇ トウモロコシデンプン ７０．ｍｇ 滑石 ４．ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．ｍｇ （式（Ｉ）の構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が 得られる。） 慢性関節リウマチに罹患している、体重６０ｋｇ（１３２ポンド）のヒトの女 性対象を、本発明の方法で治療する。具体的には、前記対象に２年間、１日３錠 の療法で経口投与する。 治療期間の終りに患者を検査した結果、炎症が軽減していること、および随伴 性疼痛が見られず運動性が改善されていることが判明した。 実施例Ｂ 本発明による経口投与を目的としたカプセル剤は、下記の成分を含むように生 成される。 成分 量（％ｗ／ｗ） 実施例３の化合物 １５％ ポリエチレングリコール ８５％ （式（Ｉ）の構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が 得られる。） 骨関節炎に罹患している、体重９０ｋｇ（１９８ポンド）のヒトの男性対象を 、本発明の方法で治療する。具体的には、前記対象に５年間、実施例３の化合物 を７０ｍｇ含有するカプセル剤を毎日投与する。 治療期間の終りに患者をオルソスコピー（orthoscopy）で検査した結果、関節 軟骨のびらん／原線維化が進行していないことが判明した。 実施例Ｃ 本発明による局所投与を目的とした塩類をベースとした組成物は、下記の成分 を含むように生成される。成分 量（％ｗ／ｗ） 実施例１３の化合物 ５％ ポリビニルアルコール １５％ 塩類 ８０％ （式（Ｉ）の構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が 得られる。） 深い角膜剥離を負った患者の各眼に、この滴剤を１日２回適用する。治癒速度 が速まり、視力の後遺症もなかった。 実施例Ｄ 本発明による局所投与を目的とした局所組成物は、下記の成分を含むように生 成される。 成分 組成（％ｗ／ｖ） 実施例３の化合物 ０．２０ 塩化ベンズアルコニウム ０．０２ チメロサール ０．００２ ｄ−ソルビトール ５．００ グリシン ０．３５ 芳香薬 ０．０７５ 精製水 適量 総計＝ １００．００ （式（Ｉ）の構造を有するその他の化合物のいずれを使用しても、実質的に同様 の結果が得られる。） 化学的熱傷に罹患している患者に、包帯交換のたび（１日２回）にこの組成物 を塗布する。瘢痕は実質的に縮小する。 実施例Ｅ 本発明による吸入エアゾール組成物は、下記の成分を含むように生成される。成分 組成（％ｗ／ｖ） 実施例２の化合物 ５．０ アルコール ３３．０ アスコルビン酸 ０．１ メントール ０．１ サッカリンナトリウム ０．２ 噴射剤（Ｆ１２、Ｆ１１４） 適量 総計＝ １００．０ （式（Ｉ）の構造を有するその他の化合物のいずれを使用しても、実質的に同様 の結果が得られる。） 喘息患者が吸引を行うと同時に、その口内に、ポンプアクチュエータで０．０ １ｍＬを噴霧する。喘息症状は軽減する。 実施例Ｆ 本発明の、眼の局所組成物は、下記の成分を含むように生成される。 成分 組成（％ｗ／ｖ） 実施例５の化合物 ０．１０ 塩化ベンズアルコニウム ０．０１ ＥＤＴＡ ０．０５ ヒドロキシエチルセルロース（NATR0SOL M） ０．５０ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１０ 塩化ナトリウム（０．９％） 適量 総計＝ １００．０ （式（Ｉ）の構造を有するその他の化合物のいずれを使用しても、実質的に同様 の結果が得られる。） 角膜の潰瘍を患っている、体重９０ｋｇ（１９８ポンド）のヒトの男性対象を 、本発明の方法で治療する。具体的には、前記対象の疾患のある眼に、２カ月間 にわたり実施例５の化合物を１０ｍｇ含有する塩液剤を１日２回投与する。実施例Ｇ 非経口投与を目的とした組成物は、下記の成分を含むように生成される。 成分 量 実施例４の化合物 １００ｍｇ／１ｍｌ担体 担体 下記の物質を含有するクエン酸ナトリウム緩衝液（担体の重量％）： レシチン ０．４８％ カルボキシメチルセルロース ０．５３ ポビドン ０．５０ メチルパラベン ０．１１ プロピルパラベン ０．０１１ 前記成分を混合し懸濁剤とする。この懸濁剤約２．０ｍｌを、転移前腫瘍があ るヒトの対象に、注射によって投与する。注射部位は腫瘍の近位である。この用 量で１日２回、３０日間投与する。３０日後、この疾病の症状がひき、用量を徐 々に減らしても患者の安定状態は維持される。 （式Ｉの構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得 られる。） 実施例Ｈ 以下のようなうがい薬組成物を調製する。 成分 ％ｗ／ｖ 実施例１の化合物 ３．００ ＳＤＡ４０アルコール ８．００ 芳香剤 ０．０８ 乳化剤 ０．０８ フッ化ナトリウム ０．０５ グリセリン １０．００ 甘味剤 ０．０２ 安息香酸 ０．０５ 水酸化ナトリウム ０．２０ 染料 ０．０４ 水 収支１００％となる量 歯周病の患者がこのうがい薬を１ｍｌずつ１日３回使用すると、口腔変性の進 行が予防される。 （式Ｉの構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得 られる。） 実施例Ｉ 以下のようなトローチ剤組成物を調製する。 成分 ％ｗ／ｖ 実施例３の化合物 ０．０１ ソルビトール １７．５０ マンニトール １７．５０ デンプン １３．６０ 甘味剤 １．２０ 芳香剤 １１．７０ 染料 ０．１０ コーンシロップ 収支１００％となる量 患者はこのトローチ剤を使用して、上顎骨のインプラントのゆるみを予防する 。（式Ｉの構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得 られる。） 実施例Ｊ チューインガム組成物 成分 ｗ／ｖ％ 実施例１の化合物 ０．０３ ソルビトール結晶 ３８．４４ Ｐａｌｏｊａ−Ｔゴムベース* ２０．００ ソルビトール（７０％水溶液） ２２．００ マンニトール １０．００ グリセリン ７．５６ 芳香剤 １．００ 患者はこのガムを噛んで、義歯のゆるみを予防する。 （式Ｉの構造を有するその他の化合物を使用しても、実質的に同様の結果が得 られる。） 実施例Ｋ 成分 ｗ／ｖ％ 実施例２５の化合物 ４．０ ＵＳＰ（米国薬局方）水 ５０．６５６ メチルパラベン ０．０５ プロピルパラベン ０．０１ キサンタンゴム ０．１２ グアーゴム ０．０９ 炭酸カルシウム １２．３８ 消泡剤 １．２７ スクロース １５．０ ソルビトール １１．００ グリセリン ５．０ ベンジルアルコール ０．２ クエン酸 ０．１５ 冷却剤 ０．００８８８ 芳香剤 ０．０６４５ 着色剤 ０．００１４ 組成物は、先ず、グリセリン８０ｋｇとベンジルアルコール全量を混ぜて６５ ℃まで加熱し、次いで、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、キサンタンゴ ムおよびグアーゴムをゆっくり加え、一緒に混ぜて調製する。これらの成分を、 Silversonインラインミキサで約１２分間混合する。次いで、下記の成分、すな わち残りのグリセリン、ソルビトール、消泡剤Ｃ、炭酸カルシウム、クエン酸お よびスクロースをこの順番でゆっくり添加する。別に芳香剤と冷却剤を組み合せ ておき、その他の成分にゆっくり添加する。約４０分間混合する。 患者はこの製剤を服用し、大腸炎の再燃を予防する。 本明細書に記載の参考文献を引用することで、本明細書の一部に組み込む。 本発明を個々の実施形態について述べてきたが、その精神および範囲から逸脱 することなく、本発明に様々な変更および修正を加えることができることは、当 業者には明らかであろう。本発明の範囲内にあるこのような修正はすべて、添付 の請求の範囲内で行うものとする。
【手続補正書】 【提出日】平成１２年７月１９日（２０００．７．１９） 【補正内容】 請求の範囲 １． 式（Ｉ）に従った構造を有する化合物、およびその光学異性体、ジアステ レオマーあるいはエナンチオマー、またはそれらの医薬品上許容し得る塩、ある いは生物加水分解可能なアミド、エステルまたはイミド： ［式中、 Ａｒは置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテ ロアリールであり； Ｒ1はＯＨ、アルコキシまたはＮＨＯＲ2であって、式中Ｒ2は水素またはアル キルであり； Ｗは１個以上の、水素、低級アルキルまたはアルキレン架橋であり； Ｙは独立して、１個以上のヒドロキシ、ＳＲ3、ＳＯＲ4、ＳＯ2Ｒ5、アルコキ シ、アミノであって、その際アミノは式ＮＲ6Ｒ7を有し、式中Ｒ6およびＲ7は水 素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲ3、ＳＯ2Ｒ8 、ＣＯＲ9、ＣＳＲ10、ＰＯ（Ｒ11）2より独立に選択され；および Ｒ3は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ4はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり； Ｒ8はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアル キルアリールアミノであり； Ｒ9は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル 、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジア ル キルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり； Ｒ10はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアル キルアリールアミノであり； Ｒ11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり； Ｚは水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり 、 ｎは１〜３である］。 ２． 以下の構造式で示されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、およ びその光学異性体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー、またはそれらの 医薬品上許容し得る塩、あるいは生物加水分解可能なアミド、エステルまたはイ ミド： ［式中、 Ａｒは置換または非置換の、アリールまたはヘテロアリールであり、 Ｒ1はＯＨ、アルコキシまたはＮＨＯＲ2であって、式中Ｒ2は水素またはアル キルであり； Ｗは１個以上の、水素、低級アルキルであり； Ｙは独立して、１個以上の、ヒドロキシ、ＳＲ3、ＳＯＲ4、ＳＯ2Ｒ8、アルコ キシ、アミノであって、その際アミノは式ＮＲ6Ｒ7を有し、式中Ｒ6およびＲ7は 水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲ3、ＳＯ2Ｒ8 、ＣＯＲ9、ＣＳＲ10、ＰＯ（Ｒ11）2から独立に選択され；および Ｒ3は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ4はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり； Ｒ8はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアル キルアリールアミノであり； Ｒ9は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル 、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり； Ｒ10はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアル キルアリールアミノであり； Ｒ11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり； Ｚは水素であり； ｎは１〜３である］。 ３． Ａｒがフェニルまたは置換フェニルであることを特徴とする請求項１また は２に記載の化合物。 ４． Ａｒが置換フェニルであり、その置換にはヒドロキシ、アルコキシ、ニト ロまたはハロが用いられていることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項 に記載の化合物。 ５． Ｙが独立して１個以上の、ヒドロキシ、ＳＯ2Ｒ5、アルコキシ、アミノで あって、その際アミノは式ＮＲ6Ｒ7を有し、式中Ｒ6およびＲ7は水素、アルキル 、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ2Ｒ8、ＣＯＲ9から独立に 選択されることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。 ６． Ｙが独立して１個以上の、ヒドロキシ、アミノであって、その際アミノは 式ＮＲ6Ｒ7を有し、式中Ｒ6およびＲ7は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテ ロアリール、アリール、ＳＯ2Ｒ8、ＣＯＲ9から独立に選択されることを特徴と する請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。 ７． 前記化合物が、以下から選択されることを特徴とする請求項１から６のい ずれか一項に記載の化合物： （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−メトキシピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−（２−メルカプト−ベンゾチアゾリル）−ピロリジン ； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｒ）−（２−メルカプトベンゾ−チアゾリル）−ピロリジン ； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−［（１Ｎ）−メチル−２−メルカプトイミダゾリル］ −ピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｒ）−［（１Ｎ）−メチル-２−メルカプトイミダゾリル］ −ピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−フェノキシピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシピロリジン； （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド（４Ｓ）−（３−Ｎ−フェニルアミハーフェノキシピロリジン； （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド（４Ｓ）−フェノキシピロリジン； （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホンアミド−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−メルカプトフェニルピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−（４−メトキシフェニル−チオロキシ）−ピロリジン ； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−（３−メトキシ−メルカプトフェニル）−ピロリジン ； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−（nヘキシルアミノ）−ピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−チオピロリジン； （±）−（１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒ ドロキシカルボキサミド（３Ｓ）−フェニルピロリジン；、 （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシピロリジン； （１Ｎ）−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン； （１Ｎ）−（２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン；、 （１Ｎ）−４−nブトキシフェニルスルホンアミド−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン； （１Ｎ）−４−nブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシピロリジン； （１Ｎ）−４−nブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド（４Ｓ）−（２−メルカプト−ベンゾチアゾリル）−ピロリジン； （１Ｎ）−（２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（２−メルカプト−ベンゾチアゾリル） −ピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−（４−メトキシフェニル−チオロキシ）−ピロリジン ； （±）−（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド５−ピロリジン；および （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−カルボ キサミド（４，４Ｒ）−ヒドロキシ−エチルピロリジン。 ８． 医薬品組成物を調製するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の 化合物の使用。 ９． 哺乳類対象において、好ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾 患を予防または治療するための医薬品組成物であって、前記対象に対して安全か つ有効な量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を含むことを特徴と する、好ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患を予防または治療す るための医薬品組成物。 １０． 哺乳動物において筋骨格疾患または悪液質を治療するための医薬品組成 物であって、前記哺乳動物に対して安全かつ有効な量の請求項１から７のいずれ か一項に記載の化合物を含むことを特徴とする、筋骨格疾患または悪液質を治療 するための医薬品組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 31/428 31/428 31/4439 31/4439 31/495 31/495 31/496 31/496 31/506 31/506 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 31/54 31/54 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 9/00 9/00 17/00 17/00 19/08 19/08 27/02 27/02 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/12 401/12 403/04 403/04 403/12 403/12 405/12 405/12 409/14 409/14 413/14 413/14 417/04 417/04 // Ａ２３Ｇ 3/30 Ａ２３Ｇ 3/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ピクル，スタニスロウ. アメリカ合衆国 45040 オハイオ州 メ イソン プレイスポイント ドライブ 4640 (72)発明者 アルムステッド，ニール，グレゴリー. アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラ ブランド トレイル リッジ コート 6348 (72)発明者 ブックランド，ロジャー，ガンナード. アメリカ合衆国 45224 オハイオ州 シ ンシナティー スプルスグレン ドライブ 960 (72)発明者 タイウォ，イエツンデ，オラビシ. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ エスト チェスター コーチフォード ド ライブ 7398 (72)発明者 チォン，メンヤン. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ エスト チェスター ヘーゼルタイン コ ート 5860

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）に従った構造を有する化合物、およびその光学異性体、ジアステ レオマーあるいはエナンチオマー、またはそれらの医薬品上許容し得る塩、ある いは生物加水分解可能なアミド、エステルまたはイミド： ［式中、 Ａｒは置換または非置換の、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテ ロアリールであり； Ｒ1はＯＨ、アルコキシまたはＮＨＯＲ2あって、式中Ｒ2は水素またはアルキ ルであり； Ｗは１個以上の、水素、低級アルキルまたはアルキレン架橋であり； Ｙは独立して、１個以上のヒドロキシ、ＳＲ3、ＳＯＲ4、ＳＯ2Ｒ5、アルコキ シ、アミノであって、その際アミノは式ＮＲ6Ｒ7を有し、式中Ｒ6およびＲ7は水 素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲ3、ＳＯ2Ｒ8 、ＣＯＲ9、ＣＳＲ10、ＰＯ（Ｒ11）2より独立に選択され；および Ｒ3は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ4はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり； Ｒ8はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアル キルアリールアミノであり； Ｒ9は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル 、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり； Ｒ10はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアル キルアリールアミノであり； Ｒ11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり； Ｚは水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり 、 ｎは１〜３である。］。 ２． 以下の構造式で示されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、およ びその光学異性体、ジアステレオマーもしくはエナンチオマー、またはそれらの 医薬品上許容し得る塩、あるいは生物加水分解可能なアミド、エステルまたはイ ミド： ［式中、 Ａｒは置換または非置換の、アリールまたはヘテロアリールであり、 Ｒ1はＯＨ、アルコキシまたはＮＨＯＲ2であって、式中Ｒ2は水素またはアル キルであり； Ｗは１個以上の、水素、低級アルキルであり； Ｙは独立して、１個以上の、ヒドロキシ、ＳＲ3、ＳＯＲ4、ＳＯ2Ｒ8、アルコ キシ、アミノであって、その際アミノは式ＮＲ6Ｒ7を有し、式中Ｒ6およびＲ7は 水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＯＲ3、ＳＯ2Ｒ8 、ＣＯＲ9、ＣＳＲ10、ＰＯ（Ｒ11）2から独立に選択され；および Ｒ3は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ4はアルキル、アリール、ヘテロアリールであり； Ｒ8はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアル キルアリールアミノであり； Ｒ9は水素、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル 、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、アリールアミノ、およびアルキルアリールアミノであり； Ｒ10はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアル キルアリールアミノであり； Ｒ11はアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルであり； Ｚは水素であり； ｎは１〜３である。］。 ３． Ａｒがフェニルまたは置換フェニルであることを特徴とする請求項１また は２に記載の化合物。 ４． Ａｒが置換フェニルであり、その置換にはヒドロキシ、アルコキシ、ニト ロまたはハロが用いられていることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項 に記載の化合物。 ５． Ｙが独立して１個以上の、ヒドロキシ、ＳＯ2Ｒ5、アルコキシ、アミノで あって、その際アミノは式ＮＲ6Ｒ7を有し、式中Ｒ6およびＲ7は水素、アルキル 、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ＳＯ2Ｒ8、ＣＯＲ9から独立に 選択されることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。 ６． Ｙが独立して１個以上の、ヒドロキシ、アミノであって、その際アミノは 式ＮＲ6Ｒ7を有し、式中Ｒ6およびＲ7は水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテ ロアリール、アリール、ＳＯ2Ｒ8、ＣＯＲ9から独立に選択されることを特徴と する請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。 ７． 前記化合物が、以下から選択されることを特徴とする請求項１から６のい ずれか一項に記載の化合物： （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−メトキシピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−（２−メルカプト−ベンゾチアゾリル）−ピロリジン ； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｒ）−（２−メルカプトベンゾ−チアゾリル）−ピロリジン ； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−［（１Ｎ）−メチル−２−メルカプトイミダゾリル］ −ピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｒ）−［（１Ｎ）−メチル−２−メルカプトイミダゾリル］ −ピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−フェノキシピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−（４−ベンジルオキシ）−フェノキシピロリジン； （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド（４Ｓ）−（３−Ｎ−フェニルアミノ）−フェノキシピロリジン； （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカル ボキサミド（４Ｓ）−フェノキシピロリジン； （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホンアミド−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−メルカプトフェニルピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−（４−メトキシフェニル−チオロキシ）−ピロリジン ； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−（３−メトキシ−メルカプトフェニル）−ピロリジン ； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−（nヘキシルアミノ）−ピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−チオピロリジン； （±）−（１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒ ドロキシカルボキサミド（３Ｓ）−フェニルピロリジン；、 （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシピロリジン； （１Ｎ）−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒド ロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン； （１Ｎ）−（２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン；、 （１Ｎ）−４−nブトキシフェニルスルホンアミド−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキ シカルボキサミド（４Ｒ）−ヒドロキシピロリジン； （１Ｎ）−４−nブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド（４Ｓ）−ヒドロキシピロリジン； （１Ｎ）−４−nブトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシカ ルボキサミド（４Ｓ）−（２−メルカプト−ベンゾチアゾリル）−ピロリジン； （１Ｎ）−（２−ニトロ−４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ −ヒドロキシカルボキサミド（４Ｓ）−（２−メルカプト−ベンゾチアゾリル） −ピロリジン； （１Ｎ）−（４−メトキシフェニルスルホニル）−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ カルボキサミド（４Ｓ）−（４−メトキシフェニル−チオロキシ）−ピロリジン ； （±）−（１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロ キシカルボキサミド５−ピロリジン；および （１Ｎ）−４−メトキシフェニルスルホニル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−カルボ キサミド（４，４Ｒ）−ヒドロキシ−エチルピロリジン。 ８． 医薬品組成物を調製するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の 化合物の使用。 ９． 哺乳動物対象における、好ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する 疾患の予防または治療法であって、その方法が、前記対象に、安全かつ有効量の 請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを特徴とする治療 法。 １０． 治療を必要とする哺乳動物に、安全かつ有効量の請求項１から７のいず れか一項に記載のメタロプロテアーゼ阻害剤を投与することを特徴とする筋骨格 疾患または悪液質の治療法。
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