CZ63199A3 - Sloučeniny typu substituovaných cyklických aminů jako inhibitory metaloproteáz, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv - Google Patents

Sloučeniny typu substituovaných cyklických aminů jako inhibitory metaloproteáz, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ63199A3
CZ63199A3 CZ99631A CZ63199A CZ63199A3 CZ 63199 A3 CZ63199 A3 CZ 63199A3 CZ 99631 A CZ99631 A CZ 99631A CZ 63199 A CZ63199 A CZ 63199A CZ 63199 A3 CZ63199 A3 CZ 63199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mmol
methoxyphenylsulfonyl
hydroxycarboxamido
alkyl
etoac
Prior art date
Application number
CZ99631A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael George Natchus
Biswanath De
Stanislaw Pikul
Neil Gregory Almstead
Roger Gunnard Bookland
Yetunde Olabisi Taiwo
Menyan Cheng
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of CZ63199A3 publication Critical patent/CZ63199A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/42—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

SLOUČENINY TYPU SUBSTITUOVANÝCH CYKLICKÝCH AMINŮ JAKO INHIBITORY METALOPROTEÁZ, ZPŮSOB JEJICH PŘÍPRAVY A POUŽITÍ JAKO LÉČIV
X
OBLAST TECHNIKY
Λ
Tento vynález popisuje přípravky použitelné pro léčbu chorob způsobených aktivitou metaloproteáz, konkrétně pak aktivitou metaloproteáz obsahujících zinek.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Působením značného počtu strukturně podobných metaloproteáz (MP) dochází k poškození strukturních proteinů. Tyto metaloproteázy často působí na mezíbuněčnou hmotu a jsou zodpovědné za poškození a přetvoření tkáiií.Tyto proteiny jsou označované jako metaloproteázy nebo MP. Existuje několik podobných rodin MP, klasifikovaných dle sekvenční homologie.
Některé rodiny známých MP, tak jako jejich příklady, jsou popsány v přihlášce.
Tyto MP zahrnují i tzv. metaloproteázy mezibuněčné hmoty (Matrix-metaloproteases) MMP, zinkové metaloproteázy, řadu na membránu vázaných metaloproteáz, enzymů sloužících ke konverzi TNE, enzymů konvertuj ících angiotensin (ACE), dizintegrinů, včetně ADAM (viz. Wolfšberg et al, 131 J. Cell Bio. 275-78, duben 1995) a enkefalináz. Příklady MP mohou být ( kolagenáza z lidských kožních fibrobiastů, gelatináza-z lidských kožních fibroblastů, kolagenázaz lidských slin, aggrekanáza, gelatináza a lidský stromelysin. Kolagenáza. stromelysin, aggrekanáza a podobné enzymy jsou pravděpodobně důležité pro projevy symptomů řady chorob.
Potenciální therapeutické indikace inhibitorů MP byly již popsány v literatuře. Například v U.S.
Patent 5,506,242 (Ciba Geigy Corp.), U.S. Patent 5,403,952 (Merck & Co.), PCT publikovaná aplikace WO 96/06074 (British Bio Tech L(d), PCT publikace WO 96/00214 (Ciba Geigy), WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd),WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd), WO 95/33731 HoffmanLaRoche), WO95/33709 (Hoffman-LaRoche), WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd), WO > 95/26989 (Merck), WO 95/29892 (DuPont Merck), WO 95/24921 (Inst. Opthalmologý), WO 95/23790 SmithKline Beecham), WO 95/22966 (sanofi Winthrop), WO 95/19965 (glycomed),
WO .95/19956 (British Bio Tech Ltd), WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd), WO 95/19961 . (British Bio Tech Ltd), WO 95/13289 (Chiroscience Ltd) WO 95/12603 (Syntex), WO 95/09633 (Florida State University), WO 95/09620 (Florida State University), WO 95/04033 (Celltech),
WO 94/25434 (Celltech), WO 94/25435 (Celltech), WO 93/14112 (Merck), WO 94/0019 (Glaxo), WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd),, WO 92/22523 (Res. Corp. Tech lne.), WO <1 • · · 4 · · *« · ·*4
94/10990 (British Bio Tech Ltd), WO 93/09090 (Yamanouchi) a britské patenty GB 2282598 (Merck), a GB 2268934 (British Bio Tech Ltd), publikované evropské patentová aplikace EP
95/684240 (Hoffman LaRoche), EP 574758 (Hoffmah LaRoche), EP 575844 (Hoffman
LaRoche), publikované japonské aplikace JP 08053403 (Fujusúwa Pharm. Co. Ltd.), JP 7304770 (Kanebo Ltd) a Bird et al J. Med. Chem. Vol. 37, pp 158-69 (1994). Příklady potenciálního terapeutického použití inhibitorů MP mohou být revmatoidní artritida (mullins D. E., et al,
Biochim. Bióphys. Acta (1983) 695:117-214), osteoarthritida (Henderson B.. et al., Drugs of the
Future (1990) 15:495-508), metástázující nádorová onemocnění (ibid, Broadhurst, M. J., et al.,
European Patent Application 276,436 (publikováno 1987), Reich, R.s et al., 48 Cancer Res.
( 3307-3312 (1988)), a řada různých ulcerací nebo ulcerativních poruch tkání. Například , *
ulcerativní poruchy se mohou v pokožce objevit jako důsledek poleptání zásaditým roztokem, nebo jako důsledek infekce Pseudomonas auerginosa, Acanthamoeba, Herpes Simplex viru a viru vakcinie.
Jinými příklady podmínek Charakterizovaných nežádoucími účinky metaíoproteáz včetně například periodontální choroba, epidermolysis bullosa, horečka, zánět a skleritida (Cf. DiCicco et al., WO 95 29892, podáno v prosinci 1995).
Vzhledem k účasti těchto metaíoproteáz v projevech řady chorob, byla učiněna celá řada pokusů připravit inhibitory těchto enzymů. Značné množství jich je popsáno v literatuře. Například v US. Patent No. 5,1,83,900. podaný v 2. února 199.3 Galardym, U.S.. Patent No. 4,996,358 podaný 26 února, 1991 Handou et al., U.S. Patent No.-4,771,038 podaný 13 září. 1988 Wolaninem et al., U.S. Patent No. 4,743,587 podaný 10 května, 1988 Dickensem et al., European Patent Publication No. 575,844 podaný 29 prosince 1993 Broadhursiem et al., International Patent Publication No. WO 93/09090, podaný 13 května. 1993 Isomurou et al., World PatentPublication 92/17460 podaný 15 října, 1992 Markwelem et al., European Patent Publication No. 498,665, podaný 12 srpna, 1992 Beckcttem etal.
Γ'
Přestože bylo popsáno široké spektrum inhibitorů, stále přetrvává potřeba přípravy dostatečně X . účinného inhibitoru rnetalóproteáz mezibuněčné hmoty, použitelného při léčbě chorob/Je totiž výhodné inhibovat tyto inetaloproteázy v rámci léčby chorob spojených s nežádoucí aktivitou těchto enzymů. Přestože bylo popsáno široké spektrum inhibitorů, stále přetrvává potřeba přípravy dostatečně účinného inhibitoru metaíoproteáz mezibuněčné hmoty, použitelného při léčbě těchto chorob.
4· ···*
t > 3
PODSTATA V YNÁLEZU
Předmětem navrhovaného vynálezu je popsat účinné inhibitory metaloproteáz. Dalším předmětem navrhovaného vynálezu je popsat farmaceutický přípravek obsahující tyto inhibitory. Posledním předmětem vynálezu je popsat způsob léčby chorob způsobených mctaloproteázami.
Navrhovaný vynález popisuje látky, které jsou použitelné jako inhibitory metaloproteáz. mezibunččné hmoty, a které jsou účinné v léčebných podmínkách, charakterizovaných snížením aktivity těchto enzymů. Konkrétně navrhovaný vynález popisuje látky, které strukturou odpovídají vzorci (I)
Kde:
• Ar je alkyl, heteroalkyl, aryl nebo heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný, • Rt je OH, alkoxy, NHOR2, kde R2 je vodík nebo alkyl,
..· . W je jeden nebo více vodíků, nižší alkyl nebo alkylenový most, • Y je nezávisle, jedna nebo více OH skupin, SIL, SOK.,. SO2Rj, alkoxy, amino, kde amino skupina je dle obecného vzorce NR(), R?, kde Rf, a R.7 jsou nezávisle vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, OR.,, SO2Rg, COR% CSR,,,. 1O(R, ,)2 a • R3 je vodík, alkyl, aryl nebo heteroaryl, • · R, je alkyl, aryl nebo heteroaryl, • Rg je alkyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylainino, diarylamino a alkylarylamino, • Rg je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxý, alkyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, anuno, alkylamino, dialkylamino, arylainino a alkylarylamino, • R10 je alkyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, amino, alkylamino, dialkylamino, árylamino, ’ diarylamino a alkylarylamino, • Rn je aíkyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, • Z je vodík, hydroxy skupina, alkyl,alkylen, nebo heteroalkylen • uje l až 3
Tyto látky mají schopnost inhibovat alespoň jednu metaloproteázu přítomnou v mezibuněčné hmotě savců. Vzhledem k tomu je dalším aspektem navrhovaného vynálezu popsat farmaceutický přípravek obsahující látky dle obecného vzorce (I) a způsoby léčby chorob, charakterizovaných aktivitou metaloproteáz mezibuněčné hmoty za použití těchto látek nebo farmaceutických směsí, které obsahují.
Aplikant objevil, že látky dle obecného vzorce (1) jsou silné inhibitory metaloproteáz mezibuněčné hmoty. Látky dle navrhovaného vynálezu jsou tedy použitelné pro léčbu poruch a chorob které jsou charakterizované nežádoucí aktivitou té třídy enzymů, které destruují strukturální proteiny.
Aktivita metaloproteáz mezibuněčné hmoty v konkrétním nežádoucím místě (např. orgán nebo některý typ buněk) může být ovlivněná pomocí konjugátu látky dle navrhovaného vynálezu a směrovací struktury specifické pro konkrétní znak dané lokace, jako je např. protilátka, její fragment, nebo ligand receptoru. Metody přípravy konjugátu jsou velmi dobře známé v současném stavu techniky.
Vynález také popisuje řadu dalších procesů, týkajících se, jedinečných vlastností těchto látek. Tedy, další aspekt navrhovaného vynálezu, je zaměřen na látky dle obecného vzorce (I) navázané na pevný nosič. Tyto konjugáty mohou být použity jako afinitní kolona pro přečišťování požadovaných metaloproteáz mezibuněčné hmoty.
Další aspekt vynálezu je zaměřen-na látky dle obecného- vzorce (I) konjugované sc značící. molekulou. Po navázání látky dle navrhovaného vynálezu na alespoň jeden typ metaloproteázy mezibuněčné hmoty, může být značka použita pro detekci přítomnosti relativně vysokých hladin metaloproteázy mezibuněčné hmoty, a to jak in vivo, tak v in vitro buněčné kultuře.
Navíc látky dle obecného vzorce (I) mohou být navázány na nosič, který umožní použití těchto látek v imunižačních protokolech pro přípravu protilátek specificky imunoreaktivních s látkami dle navrhovaného vynálezu. Typické metody navazování jsou známé v současném stavu techniky. Tyto protilátky jsou poté použitelné jak pro terapií, tak pro monitorování množství inhibitorů.
Látky dle navrhovaného vynálezu jsou inhibitory metaloproteáz přítomných v mezibuněčné hmotě savců. Jedná se o látky dle obecného vzorce (I) nebo. jejich farmaceuticky přijatelných solí, biohydrolyzovatelných alkoxyamidů, acyloxyamidů, nebo imidů.
• ·· • 4 * 4 • 4 4
4 4 • 4 4
4 44 ·· 4444 94 44 • 4 4 4 4 4 4 • 444· · 4 4 4 • · *4 444 «44 • · 4 4 4
444 44 «4
Definice použitých termínů “Acyl” nebo “karbonyl” jsou popisovány jako radikály vzniklé odstraněním hydroxylová funkční skupiny z karboxylové kyseliny (ťzn. R-C (=0)-). Preferovanou acylovou skupinou je např. acetyl, formyl a propionyl.
“Acyloxy” je kyslíkový radikál mající acylový substituent (tzn. -O-acyl), např. -0-C(=0)-alkyl, “Alkoxyalkyl” je acylový radikál (-C(=0)) s alkoxysubstituentem (tzn. -O-R), např. -0(=0)-0alkyl. Takový radikál je pak označován jako ester.
“Acylamino” je aminoradikál s acylovým substituentem (tzn. -N-acyl) např. -NH-Cý^Oj-alkyl. k “Alkenyl” je nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový radikál, mající od 2 do 15 uhlíkových atomů, lépe pak od 2 do 10 uhlíkových atomů a nejlépe pak od 2 do 8, kromě
výjimek, které jsou označeny. Alkenylové substituenty mají alespoň jednu dvojnou vazbu (např. .... .. vinyLallyl a butenyl).
“Alkynyl” je nesubstituovaný nebo substituovaný uhlovodíkový radikál, mající oď 2 do 15 uhlíkových atomů, lépe pak od 2 do 10 uhlíkových atomů a nejlépe pak od 2 db 8, kromě výjimek, které jsou označeny. Alkenylové substituenty mají alespoň jednu trojnou vazbu mezi dvěma uhlíky.
“Alkoxy” je kyslíkový radikál mající uhlovodíkový substituent, kde uhlovodíkový řetězec je alkyl nebo alkenyl (tzn. -O-alkyl nebo -O-alkenyl). Preferovanou alkoxyskupinou je např.
methoxy, ethoxy, propoxy a állýoxy...... ....
“Alkoxyalkyl” je ncsubstituovaná nebo substituovaná alkylová skupina substituovaná aíkoxylovou skupinou (tzn. -alkyl-O-alkyl). Je preferováno pokud alkyl má od 1 do 6 uhlíkových atomů, lépe pak od 1 do 3 uhlíkových atomů a alkyoxyl má od 1 do 6 uhlíkových atomů, lépe pak od 1 do 3 uhlíkových atomů.
“Alkyl” je nesubstituovaný nebo substituovaný nasycený uhlovodíkový radikál mající od 1 do 15 uhlíkových atomů, lépe pak od 1 do 10 uhlíkových atomů, nejlépe pak od 1 do 4 uhlíkových atomů, kromě výjimek, které jsou označeny. Preferovanou alkylovou skupinou je' např. substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl, propyl, izdprópyl a butyl.
Alkylen popisuje alkyl; alkenyl nebo alkynyl, který je diradikální, lépe než radikální.
“Hetero alkylen”. je podobně definován jako (diradikální) alkylen mající heteroatom ve svém řetězci, z toho plyne, že “alkylenový most” je uhlovodíkový diradikál který napojuje dva odlišné uhlíky (to znamená, že vytváří bicýklíckou strukturu), preferované alkylenové můstky jsou methylen, ethylen a propylen.
o ·· ···· • · „Alkylamino“ je aminoradikál s jedním (sekundární amin) nebo dvěmi (terciální amin) alkylovými substituenty (tzn. -N-alkyl). Například methylamino (-NHCH3), dimethylamino (N(CH3)2), methylethylamino (-N(CH3)CH2CH3).
.„Aminoacyl“ je acylový radikál mající aminosubstituerit (tzn. -C(=O)-N), např. . -C(=O)-NH2. Aminoskupina aminoacylového zbytku není substituovaná (tzn. primární amin) nebo je substituovaná jednou (tzn. sekundární amin) nebo dvěmi (tzn. terciální amin) alkylovými skupinami.
„Aryl“ je aromatický karbocyklický radikál. Preferovanou arylovou skupinou může být ' například fenyl, tolyl, xylyl,'čuměny), naftyl.
„Arylalkyl“ je alkylový radikál substituovaný arylovou skupinou. Preferovanou arylalkylovou skupinou může být např. benzyl, fenylethyl a fenylpropyl.
. - . . . „Arylalkylamino“ je aminový radikál substituovaný arylalkylovou skupinou (tzn. -NH-benzyl).
Tyto skupiny mohou být substituované nebo nesubstítuované.
„Arylamino“je aminový radikál substituovaný arylovou skupinou (tzn. -NH-aryl).
„Aryloxy“ je kyslíkový radikál mající arylový substituent (tzn. -O-aryl).
„Karbocyklický cyklus“ je nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený , nenasycený, nebo aromatický uhlovodíkový cyklický radikál. Karbocyklické cykly mohou být monocyklické nebo fúzní, spojené mostem nebo mohou tvořit spiropolycyklický systém. Monocyklické karbocyklické cykly budou celkemobsahovat od 4 do 9 atomů, lépe-pak od 4 do 7 atomů... Polycyklické karbocyklické cykly obsahují od 7 do 17 atomů, lépe pak od 7 do 12 atomů. Preferované polycyklické systémy obsahují 4-, 5-, 6-, nebo 7-, cyklů spojených s 5-, 6-, nebo 7-, spojenými cykly.
„Karbocyklický alkyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylový radikál substituovaný karbocyklickým cyklem. Pokud není definováno jinak, je karbocyklický cyklus většinou aryl nebo cykloalkyl. lépe pak aryl. Preferovanou karbocyklickou alkylovou skupinou je např. benzyl, fenylethyl a fenylpropyl.
• „Karbocyklický heteróalkyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný heteroálkylový radikál substituovaný.karbocyklickým cyklem, Pokud není jinak specifikováno je karbocyklický cyklus především aryl nebo cykloalkyl, lépe pak aryl. Heteróalkyl je především 2-oxo-propyl, 2-oxOethyl, 2-thio-propyl, 2-thio-ethyl.
„Karboxyalkyl“ je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylový radikál substituovaný s karboky (-C(=O)OH) skupinou. Například -CH2-C(=O)OH.
“Cykloalkyl” je saturovaný karbocyklický radikál. Preferovanou cykloalkylovou skupinou je například cyklopropyl, cyklobutyl a cyklohexyl.
9 9 9 9 9
9999 9 99 «
99 999 999 « 9 9 9
V 999 99 99 “Cykloheteroalkyl” je saturovaný heterocyklický kruh. Preferovanou cykloheteroalkylovou skupinou je například morfolinyl, piperadinyl, piperazinyl.
“Spojené cykly” jsou cyklické molekuly, které jsou navzájem spojeny tak, že sdílejí dva atomy. Jedna cyklická skupina může být spojena s jedním nebo více dalšími cykly. Do této skupiny patří například heteroaryly, aryly, heterocyklické radikály apod.
“Heterocyklický alkyl” je alkylový zbytek substituovaný heterocyklickou skupinou. Heterocykl i cká skupina je zejména heteroaryl nebo cykloheteroalkyl, lépe pak heteroaryl.Preferovaný heterocyklický alkyl je zejména C1-C4 alkyl s napojeným preferovaným heteroarylem. Nejlépe pak jestliže se jedná.o například pyridyi alkyl apod.
“Heterocyklický heteroalkyl” je nesubstituovaný nebo substituovaný radikál substituovaný heterocyklickou skupinou. Heterocyklická skupina je v tomto případě zejména aryl nebo cykloheteroalkyl, lépe pak aryl.
“Heteroatom” je atom dusíku, síry nebo kyslíku. Skupina Obsahující jeden nebo více heteroatomů může obsahovat rozdílné heteroatomy.
“Heteroalkenyl” je nesubstituovaný nebo substituovaný nenasycený radikál obsahující od 3 do 8 jednotek, které představují atomy uhlíku a jeden nebo dva heteroatomy. Řetězec obsahuje alespoň jednu dvojnou vazbu mezi dvěma uhlíky.
“Heteroalkyl” je nesubstituovaný nebo substituovaný nasycený radikál obsahující od 2 do 8 jednotek, které představují uhlíkové atomy a jeden nebo dva heteroatomy.
Heterocyklická skupina” jc nesubstituovaný nebo substituovaná, nasycená, nenasycená nebo aromatická cyklická skupina obsahující atomy uhlíku a jeden nebo více heteroatomů uvnitř cyklu. Heterocyklické skupiny jsou monocyklícké nebo spojené, napojené můstkem nebo spiro polycyklické systémy cyklů. Monocyklícké heterocyklické skupiny obsahují od 3 do 9 atomů, lépe pak od 4 do 7 atomů. Polycyklické skupiny obsahují od 7 do 17 atomů, lépe pak od 7 do 13 atomů.
“Heteroaryl” je aromatická heterocyklická skupina, bud’ monocyklického nebo bicyklického radikálu. Preferované heteroarylové skupiny jsou například thienyl, furyl, pyrrólyl, pyridinyl, pyrazinyl, thiazólyl, pyrimidinyl; quínoliňyl, tetrazolyl, benzothiazolyl, benzoíuryl, indolyl apod. “Halo”, “halogen”, nebo “halid” je radikál tvořený atomem chloru, bromu, fluoru nebo jodu. Preferovanými halidy jsou chloro a fluoro radikály.
Jak je dále uváděno “nižší” uhlovodíková skupina (např. nižší alkyl) je uhlovodíková skupina obsahující od 1 do 6, lépe pak.od 1 do 4 uhlíkových atomů.
“Farmaceuticky přijatelná sůl” je kationická sůl; vytvořená na kyselé (např. karboxylové) skupině, nebo anionické soli vytvořené ná zásadité (např. amino) skupině. Řada těchto solí je
0« >00 00 00·0
0«·· · · 0 · · · · «0 0 0 0 · ** » «0 0
0 000 0 00 000 000
000*0 0 0 0
000 00 00 »0* ·0 *0 známa v současném stavu techniky, jak je popisuje v World Patent Publication 87/05297, Johnoston ed al., podáno září 1987 (uvedeno dále jako reference). Preferované kationické soli jsou například soli alkalických kovů (jako je sodík a draslík) a soli kovů alkalických zemin (jako je hořčík a vápník) a organické soli. Preferované anionické soli jsou halidy (např. chloridy). Tyto soli jsou odborníkům v oboru dobře známé, a zkušený odborník je schopen připravit řadu solí známých v současném stavu techniky. Navíc, může se stát že odborník preferuje jeden druh soli před jiným z důvodů rozpustnosti, stability, snadnosti přípravy a podobně. Volba a optimalizace těchto solí je v rámci zkušeností a schopností odborníka v oboru.
“Biohydrolyzovatelný amid” jsou amidy schopné inhibovat metaloproteázy, které nemusí nezbytně interferovat s inhibiční aktivitou přípravků, nebo které jsou běžně změněny in vivo, člověkem, nebo zvířecím subjektem tak, aby vznikla aktivní inhibitor metaloproteáz. “Biohydrolyzovatelný hydroxyimid” je imid dle obecného vzorce (I), který neinteřferuje s metaloproteázovou inhibiční aktivitou těchto látek, nebo který je běžně změněn in vivo člověkem nebo nižším zvířecím subjektem tak, aby vznikla látka dle obecného vzorce (I). Tyto hydroxyimidy jsou látky,, které neinterferují s biologickou aktivitou látek dle obecného vzorce (D“Biohydrolyzovatelný ester” popisuje ester dle obecného vzorce (I), který neinterferuje s metaloproteázovou inhibiční aktivitou těchto látek, nebo který je běžně změněn in vivo zvířecím subjektem tak, aby vzniklá aktivní látka dle obecného' vzorce (1). .....
“Roztok” je komplex tvořený kombinací rozpuštěné látky (např, hydroxámová kyselina) a rozpouštědlo (např. voda). Viz. ]. Honig et al., The Van Nostrand Chemísť Dictionary, str. 650 (1953). Farmaceuticky přijatelná rozpouštědla použitá dle navrhovaného Vynálezu jsou ta, která neinterferují s biologickou aktivitou hydroxamové kyseliny (např. voda, ethanol, kyselina octová, Ν,Ν-dimethylformainid a další, která mohou být snadno určena odborníkem v.oboru. “Optický izomer”, “stereoizomer”, “diastereomer”, tak, jak jsou zde popisovány, mají stejný význam, který jc běžně v současném Stavu techniky používán (Cf.. Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11. Ed,).
Zobrazení specifických vzorců a dalších derivátů látek dle. obecného vzorce (I) nemohou být brána jako limity tohoto vynálezu. Použití jiných použitelných ochranných skupin, solí atd., je zřejmé každému odborníkovi v oboru.
Jak je definováno výše a zde použito, substituenty mohou být samy o sobě substituovány. Tato substituce může představovat jednu nebo více subštituentů. Tyto substituenty jsou ty, které jsou uvedeny v C. Hansch and A. Leo, Substituční Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), což je zde uvedeno jako reference. Preferované substituenty jsou například ř,> t'J, ·*·· • · • »♦· • 0· • 00 0 0
0 0 0
0 0 · ·
0 0 0
00000 0·
00 I 0 0 <
alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nílro, amino, aminoalkyl (např. aminomelhyl atd.), cyano, halo, karboxy, alkoxyaceyl (např. karboellioxy atd.), thio, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (např. piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl atd.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl, a jejich kombinace. Tak, jak je zde používáno “savčí inctaloproleáza” popisuje enzym, obsahující kovový atom získaný z těla savců, který jc schopný kalalyzovat destrukci kolagenu, gelatinu nebo proteoglycanu za vhodných reakčních podmínek. Tyto vhodné reakční podmínky byly popsány například v U.S.Pat.No. 4,743,587, který popisuje proceduru dle Cawston, et al., Anal Biochem (1979) 99:340-345, použití syntetických· substrátů popisuje Weingarten, H, et al., Biochem Biophy Res Cotnin (1984) 139:1· 184-1187. Pro analýzu destrukce těchto strukturálních proteinů může být samozřejmě použita jakákoliv standartní metoda. Zde popisované metáloproteázy mczibunččné hmoty jsou enzymy, které obsahují zinek a jsou strukturně podobné např. lidskému slromclysinu nebo kolagenázc kožních íibroblaslň. Schopnost navrhovaných látek inhibovat aktivitu metaloproteáz mezibuněČhé hmoty může být samozřejmě testováno metodami popsanými výše. Izolované metaíopróteázy mezibuněčné hmoty mohou být použity pro ověření inhibiční aktivity látek dle navrhovaného vynálezu, nebo může být použit nepřečištěný extrakt, který obsahuje široké spektrum enzymů schopných destruovat tkáň.
Látky:
Látky dle navrhovaného vynálezu jsou popsány· v popisu vynálezu. Preferované látky dle. obecného vzorce (Γ) zahrnují:
Kde: · ' • Ar je aryl nebo heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný, • R| je OH, alkoxy, ŇHOR2, kde R2 je vodík nebo alkyl, • W je jeden nebo více vodíků, nižší alkyl, • Y je nezávisle, jedné nebo více OH skupin, SR3, SOR4, SO2Rs, alkoxy, amino, kde amino skupina je dle obecného vzorce NRg, R7) kde R6 a R7 jsou nezávisle vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, OR3, SO2R(í, COR9, CSR10, PO(Rn)2 a • R3 je vodík, alkyl, ar.yl nebo heteroaryl, • R( je alkyl, aryl nebo heteroaryl, )ϊ • ·4 Ι· · • · »4 ···· • · ·<« ·· ·« • · · « • · » «
• Rg je alkyl, aryl, heteroalkyl, heteroarýl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino, • Rp je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroalkyl, heteroarýl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino, • Rio je alkyl, aryl, heteroalkyl, heteroarýl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino, • R) i je alkyl, aryl, heteroalkyl, heteroarýl, • Z je vodík, • n je 1 až 3
V molekule dle navrhovaného vynálezu může být i víee skupin W,Y a Z. Je preferováno aby zde bylo pět a méně substituentů W,Y a Z, ne však vodíky. Y a Z mohou být navázané na stejném uhlíkovém atomu, tzn. navzájem.podvojné......
Pokud je Z heteroalkylen je vhodné aby heteroatom sousedil s hlavní cyklickou strukturou, lépe pak aby tento heteroatom měl od 2 do 4 jednotek. Preferovaný heteroatom je divalentní. Preferovaná Ar je buď aryl nebo alkyl. Pokud je Ar aryl, včetně heterocykliekého a karbocyklického arylu, měl by být buď monocyklický nebo polycyklický, lépe pak moňocyklický , nejlépe pak fenyl. Pokud je Ar alkyl, měl by být od Ci do Cis alkyl, lépe pak od Ci do Cg alkyl nebo heteroalkyl. Ar může být substituovaná nebo nesubstituovaná.
W je od Ci do C4 alkyl nebo od C| do C4 alkylenový most. Pokud je W alkylenový most, měl by to být methylen, ethylen nebo propylen, lépe pak methylen. Pokud je W alkyl, je vhodné aby to byl methyl nebo ethyl, lépe pak methyl.
Variabilní hodnota „n“ popisuje variabilitu počtu cyklů obsahujících dusík, preferované množství je 5 až 6 kruhů.
Příprava látek:
Látky dle obecného vzorce (I) mohou být připraveny prostřednictvím celé řady metodik. Výchozí suroviny pro přípravu látek dle navrhovaného vynálezu jsou známé, připravené známými metodami, nebo komerčně dostupné jako výchozí suroviny. Výsledné schéma a reprezentativní příklady pro přípravu, látek dle navrhovaného vynálezu následují.
V následujícím schématu jsou skupiny W a Z pro jednoduchost vynechány. Odborník v oboru dobře ví, že skupina Z může být přidána za použití podobných technik, které jsou známé v současném stavu techniky. Skupina W může být přidána taktéž pomocí technik, které jsou známé v současném stavu techniky. Pro látky kde Y nesousedí s cyklem obsahujícím dusík, je preferovanou metodikou přípravy:
t J!
44
4« 4 4 • 4 4
4 4
4 4
4*4 9 4
44«* * * « ··» • 4
4
4« • 4«
4· f 4
4 a ·
4 4 4
444 444
4
4« * 4
(H) (Λ)
Kde R je derivovatelná skupina , která může být změněna nebo substituována, přičemž příslušné látky jsou známé, nebojsou známé nebo připravené pomocí známých technik. Například, pokud je R OH a n je 1, hydroxyprolin (A) je konvertován na analogický sultamester a hydroxyl je poté manipulován tak aby vznikla látka (B), kdy během tohoto nebo následujícího kroku může být přidáno nebo upraveno Z a Y, což je následováno inkubací s hydroxylamincm za základních podmínek tak aby vznikla látka (C).
R' může být ochranná skupina , volná kyselina, nebo jakákoliv skupina, které dá přednost odborník v oboru, který připravuje látku dle navrhovaného vynálezu. j
Podobným způsobem může být vytvořena celá řada látek, kdy jako návod pro výrobu může být použito výše uvedené schéma.
Je známé, že je výhodně použil· ochranných skupin pro některé reaktivní funkční skupiny, jako jsou karboxyl. hydroxyl a podobně, během přípravy sultamestcru. Jedná se o standartní praxi, dobře známou každému odborníkovi v oboru.
Ve výše uvedeném schématu kde R jc alkoxy nebo alkylthio, jc odpovídající hydroxy nebo ťhiolová látka odvozena od výsledné látky za použití standartní dealkylační technologie (Bhatt. ct al., Cleavage ofEthers, Sýntliesis, 1983, pp. 249-281).
Tyto kroky mohou býtobmeněny tak aby se Zvýšil výtěžek požadovaného produktu: Odbórník v oboru může rozeznat rozumnou volbu reaktantů, rozpouštědel a teplot, které jsou podstatné pro úspěšný průběh syntézy. Určení optimálních podmínek, jc tedy rutinní záležitost, Z toho vyplývá, že zkušený odborník v oboru může připravit podle výše uvedeného návodu a schémata celou řadu podobných látek.
Je zřejmé, žé odborník v . obořil organické chemie může snadno manipulovat standartními metodami s organickými látkami bez dalších pokynů, tzn., že veškeré uvedené manipulace s organickými látkami jsou běžné a známé v praxi odborníka v oboru. To znamená, nemůže to • ·v
0· 0 • · « • · 0 0 • 0 0
0 0 · · · 0 • •0 však být bráno jako limit, redukce karbonylů najím odpovídající alkoholy, oxidace hydroxylů a podobně, acylace, aromatická substituce, jak elektrofilní, tak nukleoťilní, etherifikače, esterifikace, saponifíkace apod. Příklady těchto reakcí jsou popsány ve standaríních publikacích, jako je např. March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey a Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol. 2) a další publikace, dobře známé každému odborníkovi v oboru. Odborník v oboru může předpokládat, že některé reakce proběhnou lépe, pokud jiné potenciálně reaktivní funkční skupiny na molekule jsou maskované nebo chráněné tak, aby bylo zabráněno nežádoucím postranním reakcím a/nebo zvýšení výtěžku reakce. Odborník v oboru často používá chránění skupin tak, aby zvýšil výtěžek reakce a zároveň zabránil nežádoucím reakcím. Tyto reakce jsou popsány v literatuře a jsou dobře známé každému odborníkovi v oboru. Příklady řady těchto manipulací mohou být nalezeny např. v T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Samozřejmě aminokyseliny použité jako výchozí materiály s reaktivními postranními řetězci jsou chráněný ták, áby bylo zabráněno nežádoucím postranním reakcím.
Látky dle navrhovaného vynálezu mohou mít jedno nebo více chirálních center. Výsledkem je, že může být selektivně připraven jeden optický izomer, včetně diastereomeru a enantiomeru, spíše než jiný, např. chiřálním rozlišením výchozích materiálů katalyzátory nebo rozpouštědly, nebo mohou být připraveny oba stereoizomery nebo oba optické izomery, včetně diastereomeru a enantiomeru naráz (racemická směs). Neboť látky dle navrhovaného vynálezu mohou existovat jako raccmická směs, směs optických, izomerů včetně diasíereomerů a enantiomeru, nebo stereo i zorněni, mohou být pak separovány za použití známých metod, jako jsou chirální sole, chirální chromatografíe apod.
Navíc je známé, že jeden optický izomer, včetně diastereomeru, enantiomeru a stereoizomeru může mít značně lepší vlastnosti než jiný. Tedy při shrnutí a nárokování navrhovaného vynálezu, v případě, že se jedná o racemickou směs, je jasně označeno, že jsou nárokovány oba optické izomery, včetně diastereomerů, enantiomerů, a nebo oba stereoizomery oddělené od sebe navzájem. - ·
Způsoby použití
Funkcí metaloproteáz přítomných v těle, je destrukce extracelulámí buněčné hmoty, obsahující extracelulámí proteiny a glykoproteiny. Tyto proteiny a glykoproteiny hrají klíčovou roli v udržování velikosti, tvaru, struktury a stability tkáně v těle. Inhibitory metaloproteáz jsou použitelné při léčbě chorob, způsobených, alespoň částečně, destrukcí těchto proteinů. Je známé, že MP jsou nezbytnou součástí zapojenou při přetvořování tkání. Kromě'této funkce, je známé, že se účastní řady tělesných poruch, když způsobují:
* ·· «* ···· «φ «φφφ φ · · · φφ φ · · · · · · * · φ φ φ · ·· · · φ φ · φ · · φφφ φ* φφ φφφ ··
- destrukci tkáně, včetně dégenerativních chorob, jako je artritida, multiple sclerosis a podobně, nebo metastázování a změnu v pohyblivosti tkání v těle
- přetvoření tkání, včetně fibrotických onemocnění, zajizvování, benigní hyperplasie a podobně.
Látky, dle navrhovaného vynálezu, jsou použitelné pro léčbu chorob,.poruch a/nebo nežádoucích projevů, které jsou charakteristické nežádoucí aktivitou této třídy proteáz. Tyto látky mohou být například použity pro inhibici proteáz, které
- destniují strukturní proteiny (tzn. proteiny udržující stabilitu a strukturu tkání)
- interferují v inter/inťracelulámí signalizaci, včetně těch zapojených do zvyšování hladiny cytokinů, a/nebo tvorby cytokinů a/nebo zánětu, degradace tkáně a dalších poruch (Mohler KM et al., Nátuře 370 (1994) 218-220, Gearing AJH et al., Nátuře 370 (1994) 555-557, McGeehan GM, et al., Nátuře 370 (1994) 558-561)
- jsou původcem procesů které jsou nežádoucí u subjektu který je léčen, jako je například ovlivnění procesu maturace spermií, oplodnění vajíček a podobně.
Jak je používáno zde, “poruchy vázané na MP” nebo “choroby vázané na MP” jsou ty jejichž projevem je nežádoucí, nebo zvýšené aktivita MP, ovlivnění biologické signalizační kaskády vedoucí k poruše, nebo symptom této poruchy. Tato vazba MP na chorobu znamená:
- nežádoucí nebo zvýšenou aktivitu MP jako příčinu choroby nebo jejího biologického t ' příznaku,· přičemž aktivita je zvýšena geneticky, infekcí,· aútoimunitně, traumatem, zbipmecbanických příčin, životním stylem (např. obezitou) nebo z nějakého jiného důvodu,
- MP je součástí pozorovatelných příznaků choroby, nebo poruchy. To znamená, že choroba nebo porucha je měřitelná jako míra zvýšení aktivity MP, nebo ve formě klinického aspektu pozorovatelného jako nechtěná nebo zvýšená hladina MP což je projevem choroby. Aktivita MP nemusí nezbytně být hlavním příznakem choroby nebo poruchy.
- Nechtěná nebo zvýšená aktivita MP je součástí biochemické nebo intracelulární kaskády vedoucí, nebo še vztahuje k chorobě nebo poruše. V tomto případě,, inhibice· MP aktivity . přeruší kaskádu a tedy umožní kontrolovat průběh choroby.
Je dobré, že většina MP není distribuována rovnoměrně v celém těle; Distribuce MP exprimovaných v různých tkáních je tedy pro danou tkáň často specifické. Například distribuce metáloproteáž způsobujících destrukci tkání v kloubech není stejná jako distribuce metáloproteáž necházejícíeh še v ostatních tkáních. Tedy, ačkoliv to není důležité pro aktivitu nebo účinnost, některé choroby mohou být léčeny především látkami které působí na specifické MP nacházející še v.postižených tkáních nebó oblastech těla. Například látka vykazující vysoký stupeň afinity a inhibice pro metaloproteázy nacházející se v kloubech (tzn. cbondrocytech) by měla být a a ····
preferována pro léčbu chorob vázaných na tuto oblast, spíše než jiné látky s výrazně nižší specifitou.
Navíc, některé inhibitory jsou lépe biologicky dostupné v konkrétních tkáních, než jiné, a správný výběr inhibitoru , se selektivitou, jak je popsáno výše, umožní specifickou léčbu potuch, chorob, nebo nežádoucích projevů. Například, látky dle navrhovaného vynálezu se rozlišují podle své schopnosti pronikat do centrálního nervového systému. Tedy tyto látky.pak mohou být zvoleny tak aby ovlivnily metaloproteázy nacházející se specificky mimo centrální nervový systém.
Určení specificity inhibitoru MP pro konkrétní MP není pro odborníka v oboru žádný problém.
Vhodné metodické postupy jsou snadno k nalezení v literatuře. Specifické metodiky jsou známé pro stromelysin a kolagenázu. Například ILS. Patent No. 4,743,587 popisuje metodiku Cawstona et al., Ahal. Biochem (1979) 99:340-345. Použití syntetických substrátů v detekční metodice je popsáno v Weingarten et al., Biochem. Biophy. Res. Čomm (1984) 139:1184-1187. Jakákoliv jiná standartní metodika pro analýzu destrukce strukturálních proteinů prostřednictvím metaloproteáz, může být samozřejmě použita také. Schopnost látek popisovaných navrhovaným vynálezem inhibovat aktivitu metaloproteáz může být, samozřejmě, testována pomočím jakékoliv metodiky nalezené v literatuře, nebo její variantou. K potvrzení inhibiční aktivity látek dle navrhovaného vynálezu, mohou být použity izolované metaloproteázy, nebo také hrubý i nepřečištěný extrakt obsahující Široké spektrum enzymů-schopných odbourávat-tkáň.
Jako výsledek inhibičního efektu látek dle navrhovaného vynálezu, jsou tyto látky také použitelné při léčbě následujících poruch díky své inhibiční aktivitě na metaloproteázy.
Látky dle navrhovaného vynálezu jsou použitelné jak pro prevenci tak pro akutní léčbu. Mohou být podávány libovolným způsobem, který stanoví odborník v oboru medicíny nebo farmakologie. Každému odborníkovi v oboru je ihned zcela jasné, že nejvhodnější cesty podání budou záviset na stádiu léčené choroby a zvoleném dávkování. Preferovanou cestou systémového podávání je perorál ní nebo parenterální cesta.
Zkušený odborník v oboru snadno rozezná výhody podávání MP inhibitorů přímo do místa poruch. Například může být výhodné podat inhibitory metaloproteáz přímo do místa projevu choroby, do místa poraněného chirurgickým zákrokem (např. angíopíastie), nebo místa zajizvení nebo popálenin (např na povrch pokožky).
Neboť i přestavby kostí se účastní metaloproteázy, látky dle navrhovaného vynálezu mohou být použitelné pro prevenci odbourávání protéz. V oboru je o tomto jevu známé, že je velmi bolestivý a může vyústit v další poškození kostí, které značně zkomplikuje náhradu. Potřeba náhrady protéz je zejména v případě kloubových protéz (např. kyčel, koleno a rameno), * · v ·· •β ··*· 99 99 • · · · · • ·* · · · «
9 9 999 999
9 9 9
999 9 9 9 9 dentálních.protéz, včetně umělého chrupu, můstků a protéz podporujících horní a/nebo spodní čelist.
Metaloproteázy jsou také zapojeny do přestavby kardiovaskulárního systému (například při kongestivní kardiopathii). Bylo prokázáno, že jeden z důvodů angioplastie měl vyšší míru dlouhodobých selhání než bylo předpokládáno (dlouhodobá studie) díky nežádoucí nebo zvýšené aktivitě metaloproteáz, v odpovědi na to Co je tělem rozeznáváno jako poškození na bazální membráně cévy. Tedy regulace aktivity metaloproteáz při indikacích jako je dilatovaná kardiomyopatie, kongestivní kardiopatie, arterioSkleróza, protržení arteriosklerotického myokardu, ischemie, chronická obstruktivní plicní choroba, angioplastie restenosis a aneurysma aorty, může zvýšit dlouhodobý účinek jiné léčby, nebo může být léčbou sám o sobě.
V oblasti péče o kůži, jsou metaloproteázy zapojeny do procesů přetváření nebo, znovuvytváření pokožky. Výsledkem regulace aktivity metaloproteáz je zlepšení hojivých pochodů v pokožce, zejména pakoně však pouze, mizení vrásek, regulace, prevence a oprava poškození pokožky ultrafialovým zářením. Je jasné, že tato léčba představuje preventivní ošetření, nebo ošetření před vystavením fyziologickým vlivům. Například metaloproteázy mohou být podány před vystavením škodlivým vlivům, tak aby preventovaly poškození ultrafialovým zářením a/nebo během, či po ozáření, tak aby preventovaly nebo minimalizovaly poškození vzniklé po ozáření. Navíc, metaloproteázy jsou zapojeny v celé řadě. kožních poruch a chorob zdravé pokožky, vedoucích ke vzniku abnormálních změn, včetně'metaloproteázové-aktivity „ jako je například epidermolysis bullosa, lupenka, sklerbdermatitida, nebo utopická dermatitida. Látky dle navrhovaného vynálezu' jsou také použitelné pro léčbu následků běžných zranění pokožky, včetně jizev, '‘kontrakci” tkání následující zpravidla po popáleninách. Inhibice aktivity metaloproteáz je také použitelné při chirurgických zákrocích, zejména při prevenci proti zajizveni a pro umožnění vytvoření normální tkáně, zejména při takových zákrocích jako je přihojování končetin, a laserové chirurgii (při použití laseru místo skalpelu).
Navíc, metaloproteázy se účastní při poruchách vedoucích ke vzniku nenormálních tkání, jiných než pokožka, jako jsou kosti, například při otosklerose a/nebo ošteoporose, nebo pro specifické orgány , jako jsou případy cirhózy jater a fibrotická porucha plic. Podobné je to i v případech jako je multiple sklerosa, metaloproteázy mohou být také zapojeny do procesů nesprávného formování krevně mozkové bariéry a/nebo myelinových pochev nervové tkáně. Tato regulace metaloproteázové aktivity může být použita jako strategie pro léčbu, prevenci a kontrolu těchto chorob.
Metaloproteázy se také pravděpodobně účastní projevů celé řady infekčních chorob, jako je infekce cytomegalovirem (CMV), retinitida, HÍV infekce vedoucí k syndromu AIDS.
·· ··»· • « · » · * · ··· ·« ·· ··· ·· ·
Inhibitory metaloproteáz je také možné použít při léčbě Alzhaimerovy choroby, amyotropní laterální sklerózy (ALS), muskulární dystrofie, komplikaci vzniklých vývojem diabetů, zejména pak těch týkajících se ztráty životaschopnosti tkání, koagulace, reakcí Štěp proti hostiteli (Grafit vs. Host disease), leukemie, kachexie, anorexie, proteinurea a snad i regulace růstu vlasů.
Pro některé choroby, příznaky nebo poruchy se zdá být inhibice aktivity metaloproteáz néjvhodnější metodou léčby. Jedná se zejména o arthritidu (včetně osteoartritidy a revmatoidní arthritidy), rakovinu (zejména při prevenci nebo zabránění nádoru v růstu a metastázování), oční poruchy (zejména komeální ulcerace, ztráta hojení rohovky, niakulámí degenerace a pterygium), a nemoci dásní (hlavně.periodontální choroby a gingivjtida).
Látky preferované pro léčbu arthritidy, ne však pouze pro ní, (včetně osteoartritidy a revmatoidní arthritidy) jsou ty látky které patří do skupiny látek selektivně specifických pro metaloproteázy mezibuněčné hmoty a dizintegrinové metaloproteázy.
Látky preferované pro léčbu rakoviny, ne vsak pouze pro ní, (zejména při prevenci nebo zabránění nádoru v růstu a metastázování) jsóu ty látky které patří do skupiny látek selektivně specifických pro inhibici gelatináz nebo kolagenáz typu IV.
Látky preferované pro léčbu očních poruch, ne však pouze pro ně, (zejména komeální ulcerace, ztráta hojení ťohovky, makulární degenerace a pterygium) jsou ty látky které patří do skupiny látek selektivně specifických pro inhibici metaloproteáz. Je vhodné aby bylo možné tyto látky podávat povrchově a nejlépe pak ve formě-kapek nebo gelu.
Látky preferované pro léčbu nemocí dásní, ne však pouze pro ně, (hlavně periodontální choroby a gingivitida) jsou ty látky kterc patří do skupiny látek selektivně specifických pro inhibici kolagenáz,
Přípravek
Přípravek dle navrhovaného vynálezu Obsahuje:
(a) bezpečné a efektivní množství látek dle obecného vzorce (I),a (b) farmaceuticky přijatelný nosič.
Jak bylo uvedeno výše, řadu chorob provází zvýšené či nežádoucí aktivita metaloproteáz destruujících mezibuněčnou hmotu. Jedná se o metastázování nádoru, ošteoarthritida, revmatoidní artritida, kožní záněty, ulcerace, konkrétně pák rohovky, reakce na infekce, periodontitida a podobně. Látky dle navrhovaného vynálezu jsou tedy použitelné v léčbě těchto chorob díky své schopnosti omezit tuto nežádoucí aktivitu.
Látky dle navrhovaného vynálezu mohou být připraveny ve formě farmaceutického přípravku použitelného pro léčbu nebo prevenci těchto projevů. Pro tento účel mohou být použity v
• 44 ·♦ 4··· • · 4 4 · 4 4 « 4 ·
4 4 4 4 4* 4 44 4
4*4 4 444444 >•444 4 4 4 • 4 44 4* 444 «4 4 4 standartní farmaceutické techniky, tak jak jsou popsány v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., poslední vydání.
“Bezpečné a účinné množství” látek dle obecného vzorce (l) je takové množství které je efektivní pro inhibici metaloproteáz v místě jejich aktivity ů zvířete, lépe pak u savce, nejlépe pak u člověka, bez jakýchkoliv nežádoucích postranních efektů (jako je toxicita, podráždění, nebo alergická reakce), tak aby byl úměrný poměr zisk/riziko ve smysiu navrhovaného vynálezu. Konkrétní “bezpečné a účinné množství” bude samozřejmě variabilní hodnota závisející na konkrétních podmínkách léčby, fyzických hodnotách pacienta , trvání léčby, povaze další probíhající léčby (pokud nějaká probíhá), specifické formě dávky která je podávána, použitém nosiči, rozpustnosti látky dle obecného vzorce (I) a dávce léčiva požadované léčebným
·) protokolem.
Navíc, kromě aktivních látek dle navrhovaného vynálezu, tento přípravek obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič. Termín “farmaceuticky přijatelný nosič”, tak jak je zdě používán, představuje jednu nebo více vhodných pevných nebo kapalných rozpouštědel, nebo enkapsulaČních substancí, které jsou vhodné pro podání u zvířete, lépe pak u savce, nejlépe pak u člověka. Termín “kompatibilní” tak jak je používán zde znamená, žé látka nebo přípravek je mísitelná s látkami dle navrhovaného vynálezu, takovým způsobem, že mezi nimi nedojde k interakci která by jakkoliv redukovala farmaceutickou účinnost těchto přípravků za obvyklých podmínek. Farmaceuticky· prjjatelný-nosič musí mít samozřejmě dostatečnou čistotu a dostatečně nízkou toxicitu tak aby bylo možné podávat je léčeným lidem nebo zvířatům.
Příkladem látek, které mohou sloužit, jako farmaceuticky přijatelný nosič nebo jeho komponenta jsou cukry, jako je laktóza. glukóza a sacharóza, škroby, jako je kukuřičný škrob, a Škrob z. rajských jablek, celulóza a její deriváty, jako jc sodná karboxymelhyl celulóza, ethyl celulóza a methyl celulóza, prášková, tragacantová guma, slad, želatina, mastek, pevné lubrikanty, jako je kyselina stearová a stearát hořečnatý, sulfid vápenatý, rostlinné oleje, jako je olej z podzenuiíce , olejně, olej z bavlněných semen, sezamový olej, olivový-olej; kukuřičný olej, olej z kakaa, a látky jako propyien glykol, glycerin, sorbitol, manitol a polyethylen glukol, kyselina alginová, emulgátory jako jsou Tweeny ®, vysoušeči přípravky jako je lauryl sulfát sodný, barvící agens, parfemační agens, labletizující složky, sabilizátóry, antioxidanty, ochranné složky, voda zbavená pyrogenů, izotonické soli a složky fosfátového pufru.
Volba farmaceuticky přijatelného nosiče použitelného ve spojení s látkami dle navrhovaného vynálezu, závisí na způsobu jakým má být přípravek podáván. ,· v v ·«·« 4 4 4 * ♦ · · • 4 4 4 4 * · 4 · 4 · 4
4 4 4 4 · 4 4 ··· 444
4«·· 4 · · «44 44 ·· ··* ·· ··
Pokud mají být látky dle navrhovaného vynálezu podány injekcí, je preferovaným farmaceuticky aktivním nosičem sterilní fyziologický roztok, s antikoaugulantem kompatibilním s krví, o pH nastaveném tak aby se blížilo 7,4.
Konkrétně, farmaceuticky přijatelným nosičem v případe systémového podání jsou cukry, škroby, celulóza a její deriváty, slad, želatina, mastek, sulfid vápenatý, rostlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, kyselina alginová, fosfát-fyziologický roztok, emulgátory, izotonický roztok a voda zbavená pyrogenů. Preferovaným nosičem pro parenterální podání je propylen glykol, ethyl oleát, pyrroltdon, ethanol a sežamový olej. Je vhodné aby farmaceuticky přijatelný nosič v přípravku pro parenterální podání obsahoval alespoň 90 % výsledné váhy přípravku.
Přípravek, dle navrhovaného vynálezu je v preferované formě připravován tak aby mohla být dávka podávána v jednčjednotce. Tak. jak je používáno zde “ jednotka dávky” je přípravek dle navrhovaného vynálezu upravený tak aby obsahoval látku dle obecného vzorce (1) v takovém množství, které je vhodně pro podání u .zvířete, lepe ‘pak u savče, nejlépe pák u člověka v jédhé dávce, dle stártdartních medicínských postupů. Tyto přípravky obsahují od přibližně 5 mg (miligramů) do asi 1000 mg, lépe pak od přibližně 10 mg do asi 500 mg, nejlépe pak od přibližně 10 mg do asi 300 mg látky dle obecného vzorce (I).
Přípravky dle navrhovaného vynálezu mohou mít jakoukoliv formu, vhodnou (například) pro orální, rektální, povrchovou, nasální, okulární nebo parenterální způsob podání. V závislosti na konkrétním požadovaném způsobu podání, bude zvolen farmaceuticky přijatelný nosič, dobře známý v současném stavu techniky. Mohou být použity pevná nebo kapalná plnidla, ředidla, hydrotropní látky, povrchově aktivní látky a enkapsulační substance. Je možné přidat i další farmaceuticky aktivní složky, které však neinterferují s inhibičním efektem látek dle obecného vzorce (1). Množství nosiče použitého v kombinaci s látkami dle obecného vzorce (I) musí být dostatečné, aby vznikla požadovaná jednotka dávky látky dle obecného vzorce (I). Metodiky a směsi pro přípravu jednotek dávky použitých způsobem dle navrhovaného vynálezu jsou popsány v následujících citacích,· uvedených zde jako reference: Modem Pharmaceutics, kapitoly 9 a 10 (Bánker & Rhodes editors, 1979), Lieberman et. al.· Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981), a Ansel, íntroduetion to Pharmaceutical Dosage Forms, 2d Edition (1976).
Navíc, kromě látek dle navrhovaného vynálezu, bude přípravek obsahovat i farmaceuticky přijatelný nosič. Termín “farmaceuticky přijatelný nosič”, tak jak je zde používán, představuje jednu nebo více. vhodných pevných nebo kapalných rozpouštědel, nebo enkapsulačních substancí, které jsou vhodné pro podání zvířeti, lépe pak savci, nejlépe pak člověku. Termín “kompatibilní” tak jak je používán zde znamená, že látka nebo přípravek je mísitelná s látkami dle navrhovaného vynálezu, takovým způsobem, že mezi nimi nedojde k interakci která by * ·« 4* «44«
4 4 · · 4 4
4« 4 4 4444 4 44 4
4 444 · · ··· ···
44444 4 * 4
44444 44 444 «4 44 jakkoliv redukovala farmaceutickou účinnost těchto přípravků za obvyklých podmínek. Farmaceuticky přijatelný nosič musí mít samozřejmě dostatečnou čistotu a dostatečně nízkou toxici tu tak aby bylo možné podávat je léčeným lidem nebo zvířatům.
Příkladem látek, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelný nosič nebo jeho komponenta jsou cukry, jako je laktóza, glukóza a sacharóza, škroby, jako je kukuřičný škrob, a škrob z rajských jablek, celulóza a její deriváty, jako je sodná karboxymethyl celulóza, ethyl celulóza a methy! celulóza, prášková tragacantová guma, slad, želatina, mastek, pevné lubrikanty, jako je t
kyselina stearová a stearát.horečnatý, sulfid vápenatý, rostlinné oleje, jako je olej z podzemnice olejně, olej z bavlněných semen, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej, olej z kakaa, a látky jako propylen glykol, glycerin, sorbitol, manitol a polyethylen glukol, kyselina alginová, emulgátory jako jsou Tweeny ®, vysoušeči přípravky jako je lauryl sulfát sodný, barvící agens, parfemační agens, tabletizující složky, sabilizátory, antioxidanty, ochranné složky, voda zbavená pyrogenů, izotonické soli a složky fosfátového pufru. ' . '
Volba farmaceuticky přijatelného nosiče použitelného ve spojení s látkami dle navrhovaného vynálezu, závisí na způsobu jakým má být přípravek podáván.
Pokud mají být látky dle navrhovaného vynálezu podány injekcí, je preferovaným farmaceuticky aktivním nosičem sterilní fyziologický roztok, s antikoaugulantem kompatibilním s krví, o pH nastaveném tak aby se blížilo 7,4.
Může být-použita celá řada forem .určených pro orální podání, jako jsou například formy typu tablet, kapsulí, granulí a nerozplněného. prášku. Tyto formy určené pro orální podávání obsahují bezpečné a efektivní množství látek dle obecného vzorce (1), a to alespoň 5 %, lépe pak od okolo 25 % do 50 %. Tablety mohou být stlačené, rozetřené, enterosolventně potažené, potažené cukrem, potažené rozpustným filmem nebo opakovaně komprimované, mohou obsahovat vhodná pojidla, smáčedla, ředidla, dezintegrační agens, barvící přísady, chuťové přísady, přísady indukující, prodění a tavící přísady. Kapalná orální forma je zejména vodný roztok, emulze, .suspenze, roztok a/nebo suspenze vytvořená z nešumivých granulí, obsahující- vhodné .rozpouštědlo, ochranné složky, emulgační přísady^ bránící agens,.ředidla, sladidla,-tavící činidla, barvící činidla a chuťové přísady.
Farmaceuticky přijatelný nosič, vhodný pro přípravu jednotky dávky ve formě určené pro perorální podání je dobře známý v současném stavu techniky. Tablety většinou obsahují konvenční farmaceuticky kompatibilní adjuvans jako inertní ředidlo, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, íaktózu a celulózu, pojivá jako je škrob, želatina a sacharóza, dezintegrační agens jako je. škrob, kyselina alginíková a. kroskarmelóza, lubrikanty jako je magnesium stearát, kyselina stearová a mastek. Látky zlepšující pronikání jako je silikon dioxid, » »4 • · · « • · · • · * • » · • · · · · »· « v v v w • ♦ · ♦ • · ··« « • · · · ·*·*·· • · ♦ · · «* »· · · · ·· mohou být použity pro zlepšení vlastností směsi prášku. Barvící složky jako jsou FD&C barviva mohou být přidána pro zlepšení dizainu. Sladidla a dochucovací látky, jako je aspartam, sacharin, mentol, pepnnint a ovocné příchutě jsou použitelné jako adjuvans pro žvýkací formu tablet.
Kapsule obyčejně obsahují jedno nebo více pevných ředidel, která byla popsána výše. Výběr součástí nosiče závisí na dalších faktorech jako je chuť, cena a skladovací stabilita, které však nejsou podstatné pro předmět navrhovaného vynálezu, a každý odborník v oboru dokáže tyto faktory správně posoudit.
Přípravky určené pro perorální podání jsou také kapalné roztoky, emulze, suspenze a podobně. Farmaceuticky přijatelný nosič vhodný pro přípravu těchto přípravků je dobře známý v současném stavu techniky. Typickými složkami takových nosičů mohou být například sirupy, elixíry, emulze a suspenze obsahující ethanol, glycerol, propylen glykol, polyethylen glykol, kapalnou sacharózu, sorbitol a vodu. Pro přípravu suspenzí jsou typická suspendující činidla jako je methyl celulóza, kárboxymethyl celulóza sodná, Avicel ® RC-591, tragacantová guma a alginát sodný, typickým smáčedlem jsou lecitin a polysorbát 80, a typickým ochranným činidlem může být například methyl paraben a benzoát sodný. Kapalné přípravky určené pro perorální podání mohou také obsahovat další složky jako jsou sladidla, dochucovací přísady a barviva, tak jak byla popsána výše.
Tyto přípravky mohou být-laké potaženy pomocí, konvenčních.metod, typicky,s pH nebo časově závislém potažení, tak aby látky dle navrhovaného vynálezu byly uvolňovány až v gastrointestináJním traktu v blízkosti místa požadovaného účinku, nebo v patřičném čase tak aby se zvýšil požadovaný účinek. Tyto formy pak obvykle obsahují, nejsou však tímto nijak limitované, jednu či více látek z následujících : celulóza acetát fialát, polyvinylaceiát ftalát, hydroxypropyl methyl celulóza ftalát, ethyl celulóza, Eudragitový povlak, vosky nebo šelak. Přípravky dle navrhovaného vynálezu mohou také obsahovat jiná aktivní léčiva. Další přípravky vhodné pro dosažení systémovéhó podání látek dle navrhovaného vynálezu jsou podjazykové, bukální a nasální způsoby podání. Tyto přípravky většinou obsahují jednu či více rozpustných plnících substancí, jako je sacharóza, sorbitol a manitol, pojivá jako je akacic, mikrokrystalická celulóza, kárboxymethyl. celulóza a hydroxypropyl methyl celulóza. Mohou být samozřejmě, přidány látky zlepšující příjem, zvlhčovadla, sladidla, barviva, antioxidanty a dochucovací přísady, které byly popsány výše. .
Přípravky dle navrhovaného vynálezu mohou být také podávány léčenému subjektu povrchově, tzn. přímým nanesením nebo namazáním přípravku na epidermální nebo epiteliální tkáň, nebo transdermálně pomocí „náplastí“. Takto podávaný přípravek je pak ve formě pleťové vody,
4 4 4 4 4· krému, roztoku, gelu nebo je pevné substance. Tyto formy určené pro povrchové použití obsahují bezpečné a efektivní množství látek dle obecného vzorce (I), a to alespoň 0,1 %, lépe pak od okolo 1 % do 5 %. Vhodné nosiče pro povrchové použití zůstanou na povrchu pokožky ve formě tenkého filmu, kde přetrvávají dokud nejsou omyty potem nebo vodou. Nosič je obecně organické povahy, se schopností rozpustit, nebo pojmout látky dle obecného vzorce (I). Nosič může obsahovat farmaceuticky přijatelné změkčovadlo, emulgátor, zahušťovadla, rozpouštědla a podobně.
Způsob podání:
Tento vynález také popisuje způsob léčby nebo prevence poruch spojených s nadbytkem nežádoucí metaloproteázové aktivity u lidí či jiných zvířecích subjektů, podáním bezpečného a účinného množství látek dle obecného vzorce (I) léčenému subjektu. Tak jak je používáno zde “poruchy spojené s nadbytkem nežádoucí mětálopřotěázové aktivity v mezibuněčné hmotě” jsou jakékoliv poruchy charakterizované degradací proteinů mezibuněčné hmoty. Způsob dle navrhovaného vynálezu je použitelný při léčbě poruch popsaných výše.
Látky dle obecného vzorce (I) nebo přípravky dle navrhovaného vynálezu mohou být podávány povrchově nebo systémově. Systémové podání zahrnuje metody podání látek dle obecného vzorce (I) do tkání. těla, tzn. intra artikulárně (zejména při léčbě rheumatoidní arthritidy, inlrathecálně, epidurálně, intramusku láme, transdermálně, intravenózně, intraperitoncálně, subkutánně, sublinguálne, rektálně a orálně. Látky dle obecného vzorce (I) dle navrhovaného vynálezu je nej lepší podávat orálně.
Specifická dávka inhibitoru, která má být podána , stejně tak jako doba trvání léčby a rozhodnutí zda bude léčivo podáváno povrchově či systémově, jsou vzájemně závislé. Dávka a protokol léčby, závisí také na takových faktorech, jako jsou, jaká konkrétní látka dle obecného vzorce (1) je použila, jaká je indikace léčby, jaká je schopnost látky dle obecného vzorce (1) dosáhnout minimální potřebné inhibiční koncentrace v místě kde je třeba inhibovat aktivitu metaloproteáz. na konkrétních vlastnostech léčeného subjektu (jako je například váha), jaká je souhra s léčebným protokolem a na projevech eventuálních postranních efektů léčby.
Typická dávka látek dle obecného vzorce (I), pro dospělého člověka (vážícího přibližně 70 kg) je od přibližně 5 mg do asi 3000 mg, lépe pak od přibližně 5 mg' do asi 1000 mg, nejlépe pak od přibližně 10 mg do asi 100 mg, denně v případě systémového podání. Je zřejmé že tato rozmezí jsou uváděna pouze jako příklad a že denní dávka může být stanovena libovolně, pouze v závislosti na faktorech uvedených výše.
1* • · 4 · • Φ ···
Preferovanou metodou podání při léčbě rheumatoidní arthritidy je orální podání nebo podání pomocí parenterální intraartikulámí injekce. Jak je známo a praktikováno v současném stavy techniky, veškeré formy určené pro parenterální podání musí být sterilní. Pro savce, zejména pak pro člověka ( o hmotnosti přibližně 70 kg) je preferovaná individuální dávka od přibližně 10 mg do asi 1000 mg.
Preferovanou metodou systémového podání je orální podání. Preferovaná individuální dávka je od přibližně 10 mg do asi 1000 mg, lépe pak od přibližně 10 mg do asi 300 mg.
Povrchové podání může být použito pro doručení látek dle obecného vzorce (1) systémově, nebo pro lokální léčbu subjektu. Množství látky dle obecného vzorce (1) určené k povrchovému podání je závislé na takových faktorech jako je citlivost pokožky, na typu a umístění léčené tkáně, na přípravku a na použitém nosiči (pokud je použit), na konkrétní látce dle obecného vzorce (I), která je použita stejně tak jako na konkrétní poruše, která má být léčena a na požadovaném zlepšení příslušných systémových faktorů.
Inhibitory dle navrhovaného vynálezu mohou být 'nasměrovány na specifické místo, kde jsou nahromaděny metaloproteázy, pomocí směrovacích ligandů.. Například, pro zavedení inhibitorů metaloproteáz Obsažených v nádoru, je inhibitor navázán na protilátku a nebo její fragment která je specifické pro některý nádorový anťigen, stejně jako je známo pro přípravu směrovaných imunotoxinů. Směrovací struktura může být ligand specifický pro receptor přítomný v nádoru. Může být použita jakákoliv směrovací struktura specificky reagující se znakem specifickým pro zamýšlenou cílovou tkáň. Způsoby navázání látek dle navrhovaného vynálezu na směrovací strukturu jsou velmi dobře známé a jsou podobné těm popsaným dále, které popisují vazbu na nosič. Konjugáty mohou mít jakoukoliv formu a podávány mohou být tak jak je uvedeno výše. Pro lokální poruchy je preferováno povrchové podání: Například, pro léčbu ulcerace rohovky, přímá aplikace do postiženého oka může být provedena ve formě očních kápek nebo aerosolu. Pro léčbu rohovky, mohou mít látky dle navrhovaného vynálezu také formu gelu, kapek nebo masti, nebo mohou být inkorporovány do štítku vyrobeného z kolagenu nebo z hydrofilního polymeru. Tyto látky mohou být také podávány prostřednictvím kontaktních čoček, nebo nádržek nebo podány mohou být pod spojivku. Pro léčbu kožních zánětů, by měl být přípravek dle navrhovaného vynálezu podáván lokálně a povrchově, ve formě gelu, pasty, zásypu nebo masti. Způsob léčby je tedy závislý na povaze a podmínkách vhodných forem pro jakoukoliv cestu podání známou v současném stavu techniky.
Ve všech předchozích bodech, samozřejmě, mohou být látky dle navrhovaného vynálezu podávány samotné, nebo ve směsi, a přípravek pak může obsahovat další léčiva nebo excipienty, tak jak je nejvhodnější pro danou indikaci.
* »9 · ···· 99 ·
9 9 · 9 · 9 999«
9 9.9999 9 99 9
999 9 99 999999
99999 9 9 9
99* 99 99999 99 99
Některé látky dle navrhovaného vynálezu také inhibují aktivitu bakteriálních nietaloproteáz ačkoliv se značně nižším účinkem, než jaký se projevuje při inhibici savčích metaloproteáz. Některé bakteriální metaloproteázy sc zdají být méně závislé na slereochemii inhibitoru, ačkoliv byly pozorovány značné rozdíly mezi diastereomery i při inhibici savčích metaloproteáz. Tedy tento znak může být brán pro rozlišení savčích a bakteriálních enzymu.
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU
Látky byly analyzovány pomocí 1H a 13 C NMR,.čáslicové analýzy, hmotnostní spektrometrie á/nebo IR spektrometrie, jak bylo nejvýhodnější.
Obvykle je tetrahydrofuran (THF) destilován ze sodíku a.bezofenonu, diřsopropyíamin je destilován z hydridu vápenatého a ostatní rozpouštědla jsou nakoupena v obvyklé kvalitě. Chromatografie probíhá na silikagelu.(70 až 230 mesli, Aldrich) nebo na (230 až 400 mesh, Merck). Chromatografie v tenké vrstvě (TLC) probíhá na silikagelových vrstvách nanesených na skleněných deskách (200 až 300 mesh, Baker) a vizualizace je prováděna pomocí UV nebo 5 % kyseliny fosfomolybdenové v EtOH.
PŘÍKLADY 1 - 25
Následující tabulka popisuje strukturu látek vyrobených podle popisu v příkladech 1 až 19 popsaných dále:
Příklad * (konfigurace) γ Z
1 d a-OH H
2- d b-OH H
3 1 a-OH li
.4 1 b-OH II
'5 d: b-Ome H
6 . d b-(2-benzathiazol) H
·« »* *··· *V ·· ···· · · · · · ·' · • · * ♦ · · · · 9 9 9 9 • « ··« · · · ·«···· ···«· * 9 9
9 99 99 9 99 99 99
7 d a-(2-benzathiazol) H
8 d b-2(3N-methylimidazol) H
9 d a-2(3N-meíhylimidazol) H
10 d b-OPh H
11 d b-O(C6H4)OCH2Ph H
12 d b-O(2-(C6H4)NHPh) H
13 d b-O(3-Pyridyl) H
14 d b-SPh H
15 d b-S(.4.-C6H4OMe) H
16 d b-S(3-C6H4OMe) H
17 d a-OCH2- OCH2-CHj H
.-1-8 . d a-OCI-l2- OCH27Ph H
19 d a-OCH2- OCH2-CH3 -OCH3 H
20 d b-SH H
21 racemát H fenyl
22 d a-OH, b-Et H
23 d a-OH, b-Ph H
24 d b-O(4-C6H4-Octyl) H
25 d a-OH gem-(CH3)2
Ph = fenyl
Me = methyl
PŘÍKLAD 1 (lN)-4-methoxyfenylsulÍOnyl-(2R)-karbomelhoxy-4R-hydroxy pyrrolidin: cis7hydroxy-D?prolin (50 g, 0,38 mol) je rozpuštěno v roztoku voda : .dioxan (1 : 1,300 ml) s triethylaniinem (135 ml, 0,96 mol). 4- methoxyfenylsulfbnyl chlorid (87 g, 0(42. mol) je přidáno zároveň s 2,6 diinethylaminopyridinem (4,6 g, 0,038 mol) a směs je míchána 14 hodin při pokojové teplotě. Směs je poté .naředěna EtOAc. Jednotlivé. fáze jsou separovány a organická fáze je promýta dvakrát IN HCI, jednou slaným roztokem, vysušena nad MgSO4, přefiltrována a odpařena tak aby vzniklo 83 gpevné látky, která je následně rozpuštěna v MeOH (500ml). Po kapkách je přidán thioňyl chlorid (50 ml) a výsledný roztok je míchán 14 hodin. Směs je pak odpařenado sucha a rozetřena na prášek s CHC13 tak aby vznikla bílá pevná látka která je dostatečně čistá aby >1 • 9
9 9 • 9 9 • 9 ♦ «99 9« »9 9999 • 9 « ι»9 »·
9 9 9 · 9 9 • 9· ·99 se s ní dalo pracovat dále bez dalšího přečišťování. Cl+ MS-IS m/z (rel. intenzita) 316 (M+ + H, 100), 256(30), 146 (45).
(1 N)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-N.-hydroxykarboxamido-(4S)-hydroxy pyrrolidin: výchozí méthylester la(361 mg, 1,15 mmol) je rozpuštěn v 1. ml methanolu a je přidáno NH2OK (1,45 ml, 0,86 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je produkt zakončení ro ván a rozdělen mezi EtOAc a IN HC1. Organická fáze je promyta slaným roztokem, vysušena nad MgSO4, přefiltrována a odpařena tak aby vznikl surový materiál, který je následně rekrystalizován v hex : EtOAc v -4 °C tak aby vznikl požadovaný produkt jako pevná látka překrytá olejem. ESI MS m/z (rel. intenzita) 317 (M + H+, 100), 334 (M + NH4 +, 20), 339 (M + Na+, 35).
PŘÍKLAD 2 (lN)-4-methoxýfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamído-(4S)-benzoyloxy pyrrolidin:
výchozí alkohol la (780 mg, 2,48 mmol) je rozpuštěno v 5 ml methylen chloridu. Poté je přidána kyselina benzoová (604 mg, 4,95 mmol) a trifenyl fosfin (779 mg, 2,98 mmol) a následně diethyl azodikarboxylát (429 ml, 2,73 mmol). Po 3 hodinách je reakční směs filtrována a je přidán k filtrátu aby absorboval roztoky a směs je vysušena do sucha. Výsledná pevná směs látek je nanesena na silikagelovou- kolonu a ehihována hex : EtOAc.(.1 : I do 0 : 1), tak aby vznikl požadovaný produkt jako pevná látka. CT MS-IS m/z (rel. intenzita) 420 (Μ/ + H, 100), 250.1 (95), 126 (45).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-hydroxy pyrrolidin: výchozí niethyl-benzyl diester 2a (175 g, 0,418 mmol) je rozpuštěn v 2,5 ml methanolu a je přidáno NH2OK (1,45 ml, 0,86 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána ke směsi suchá křemenka (1 ml) a rozpouštědla jsou ve vakuu odpařena. Suchá křemenka je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně duhována EtOAc : MeOH : HCO2H (90 :- 9 : 1), tak aby vznikl požadovaný produkt jako pevná bílá látka., která je rekrystalizován v hex : EtOAc (1 : 5) tak aby vznikl požadovaný produkt jako bílé krystaly. ESI MS m/z (rel. intenzita) 317,1 (M+H-, 100), 339,1 (M + Na4-, 20).
PŘÍKLAD 3 (lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2S)-karbůmethoxy-4R-hydroxy pyrrolidin: k roztoku trans-4hydroxy-L-prolin methyl esteru (2 g, 11 mmol) v 10 ml DMFje přidáno 2 níl n-methylmorfolinu ·| 94 ···· »· ««« 9 · 4 4 · 4 4 λ, «·4· ····««·· f £\J >> 4 · 4 · 44 ··· ··· » » 4 4 4 4 · 4 «44 4» ·· *·· »· ·· a 4- methoxybenzensuifonyl chloridu a výsledný roztok je míchán 1 hodinu. Roztok je pak rozdělen mezi EtOAc a vodu, promyt 1 N HCI, NaHCO3, NaCI a vysušen nad MgSO4. Surový produkt je poté dělen chromatograficky na křemence s EtOAc, tak aby vznikl požadovaný produkt.. Cl+ MS-IS m/z (rel. intenzita) 316 (M+ + H, 100).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2S)-N-hydroxykarboxamido-(4R)-hydroxy pyrrolidin: výchozí, ester 3a (500 mg, 1,6 mmol) je rozpuštěn v NH2OK (1,9 ml, 1 eq v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován 15 hodin za stálého míchání. Rozpouštědlo je poté odpařeno a zbytek je rozpuštěn v 1 N HCI a extrahován s EtOAc : hexan tak aby vznikla požadovaná látka. ESI MS m/z (rel. intenzita) 317 (M + H+, 100),256(70).
PŘÍKLAD 4 (lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2Š)-karbomethoxy-4S-hydroxy pyrrolidin: k roztoku cis-4hydroxy-L-prolin methyl esteru (2 g, 11 mmol) v 10 ml DMF je přidáno 2 ml n-methylmorfolinu a 4- methoxybenzensuifonyl chloridu a výsledný roztok je míchán 1 hodinu. Roztok je pak rozdělen mezi EtOAc a vodu, promyt 1 N HCI, NaHCO3, NaCI a vysušen nad MgSO4. Surový produkt je poté dělen chromatograficky na křemence s EtOAc, ták aby vznikl požadovaný produkt. . Cl+ MS-IS m/z (rel. intenzita) 316 (M+ + Η, 100).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2S)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-hydroxy .pyrrolidin: výchozí., ester 4a'(500 mg, 1,6 mmol) je rozpuštěn v NELOK (1,9 ml, 1 eq v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován 15 hodin za stálého míchání. Rozpouštědlo je poté odpařeno a zbytek je rozpuštěn v 1 N HCI a extrahován s EtOAc : hexan tak aby vznikla požadovaná látka, ESI MS m/z (rel. intenzita) 317 (M + H\ 100),256(70).
PŘÍKLAD 5 .
(lN>4-methoxyfenylsulíbnyK(2R)-karbomethoxy-4S-:hydiOxy pyrrolidin: diester 2a (10 g, 24 mmol) je rozpuštěn v roztoku voda : dioxan (1 : 10, 50 ml) a míchán přes noc s monohydrátem hydroxidu ljtného (5 g, 120 mmol). Směs je okyselená 1 N HCI a extrahována EtOAc, promyta slaným roztokem, vysušena nad MgSO4 a odpařena do sucha tak aby vznikl pevný materiál, který.bude poté rekrystalizován v EtOAc : hexan, tak aby vznikla požadovaná látka ve formě pevné bílé látky. ESI MS m/z (rel. intenzita) 302 (M++ H, 100), 318 (M++ NH3, 30). (lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-4S-methoxy pyrrolidin: karboxylová kyselina 5a (4,0 g, 13,2 mmol) je míchána v THE při pokojové teplotě a postupně je do reakční směsi
0'
WW ** www» »« ww e 0 0*0 » · 0 · 0 · 0*0 0 0 0 «
000 0 00 ··· 0*0 « » 0 0 0 0
00 *0 000 00 0· přidáván pevný hydrid (1,58 g, 39,6 mmol, 3 equiv). Jakmile ustane vybublávání plynného vodíku, může být k reakční směsi přidán methyl jodid (5,52 g, 39,6 mmol, 3 equiv). Výsledná směs je míchána 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs je schlazena přidáním vody a extrahována pomocí EtOAc. Organický extrakt je koncentrován v oleji a poté je přidán methanol a 3 kapky koncentrované HC1. Roztok je pak zahříván k varu po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo je odstraněno a produkt je přečištěn chromatograficky na silikagelu (ί/l hexan / EtOAc následováno 100 % EtOAc) tak aby byl získán požadovaný methyl ester ve formě bílých krystalů. Cl+ MS-IS m/z (rel. intenzita) 330 (M1 + H, 100).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-4STmethoxy pyrrolidin: výchozí ester 5b (0,5 g, 1,52 mmol) jé rozpuštěn v 2 ml methanolu a poté je přidán NffyOK. (2,5 ml, 0,86 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Roztok je přelit vodou a okyselen na pH okolo
2. Výsledný'roztok extrahován pomocí CHjCh, a vysušen (Na2SO4) a zakoncentrován ňá pevnou látku. Přečištění probíhá pomocí rekrystalizacé pomocí roztoku EtOAc : hexan (3 : 1) tak aby vznikl požadovaný produkt jako bílá krystalická látka. ESI MS m/z (rel. intenzita) 331 (M + H+, 100), 348 (M + NH/, 85), 353 (M + Na+, 45).
PŘÍKLAD 6 (lN)-4-methoxyfenylsulfonamido-(2R)-karbomethoxy-4R-tnfluoromethansulfonyl-pyrrolidin: výchozí alkohol la (221 mg, 0,702 mmol) je přidán k suchému CJLCL v argonové atmosféře a vychlazen na 0 °C. 2,6-Lutidin (326 ml, 2,81 mmol) jc přidáno prostřednictvím vstřikovacího zařízení, následováno pomalým přidáváním trifluoiomethanesulfonyl anhydridu (153 ml, 0,912 mmol) také pomocí vstřikovacího zařízení, a výsledná směs žluté barvy je inkubována 1 h při 0 °G a pote rozdělena mezi vodu a EtOAc. Organická fáze je vysušena nad MgSO4, filtrována a odpařena. Surový produkt je přečištěn pomocí vysokotlaké chromatografie v hexan : EtOAc (od 4 : 1, dó 1 : 1) tak.aby vznikla požadovaná látka.bílé barvy. Cl+ MS-IS m/z (rel. intenzita) 394 (Μ+ H1, 21), 411 (M + NH4 ,‘, 25), .224 (82), 155 (23), 128 (1:00). , . . .
(1 N)-4-methoxyfenylsulfonamido-(2R)-karbomethoxy-4S-i(2-merkapto-benzothiázolyl)pyrrolidin: triftalát 6a (145 mg, 0,353 mmol) je rozpuštěno v methylen chloridu (1 ml) v argonové atmosféře , a prostřednictvím vstřikovacího zařízení je přidán 2,6-lutidin (326. ml, 2,81 mmol), následováno pomalým přidáváním. 2-merkaptobenzothiazolu (65 mg, 0,388 mmol) také pomocí vstřikovacího zařízení: Po 1 hodině je ke směsi přidán silikagel (1,5 ml) a směs je odpařena do sucha, výsledná pevná směs je nanesena na kolonu, a eluhována roztokem hexan : EtOAc (od 1 : 1, do 1 : 5) tak aby vznikla čistá požadovaná látka ve formě bezbarvé olejovité
4· ···· • · 4 · 4 4 · · · · • 4 4 4 · · 4 4 4 · · • · 4 4« 4 ·« 44 · 99 9
4 4 4 4 · ·
4 4 ·4 4 · · · ♦ · · · kapaliny. Cl+ MS-IS m/z (rel. intenzita) 465 (M + H+, 10), 300 (38), 240 (13), 168 (21), 150 (33), 136(100).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonamido-2R-N-hydroxykarboxamido-4S-(2-merkapto-benzothiazolyl)pyrrolidin: je přípraven 1,76 M roztok hydroxyl aminu draselného v methanolu. Tento roztok (0,4 ml, 0,711 mmol) je přidáno k methyl esteru 6b (0,165 g, 0,356 mmol) a reakční směs je míchána přes noc. Roztok je okyselen IN HCl, a poté extrahován 3 krát ethyl acetátem, vysušen nad MgSCL, filtrován a odpařen. Chromatografické přečištění proběhne na silikagelu pomocí roztoku EtOAc : hexan : kyselina mravenčí (1 : 1 : 0,1), tak aby vznikla požadovaná látka. ESI MS m/z (rel. intenzita) 466 (M+ + H, 100), 408,2 (M+ + Na, 20).
PŘÍKLAD 7 (lN)-4-niethoxyfenylsúlfonyI-(2R)-karbomethoxy-4S-hydroxy pyrrolidin: kyselina 5a (4 g, 9,55 mmól) je rozpuštěna v methanolu (50 ml), poté je přidán thionyi chlorid (3 ml) a roztok je přeš noc míchán. Směs je poté odpařena do sucha a rekrystalizována v roztoku EtOAc : hexan ták aby vznikla požadovaná látka ve formě pevné bílé látky. Cl+ MS-IS m/z (rel. intenzita) 316 (M +
H+, 100), 256 (60), 158 (25), 146 (30).
(lN)-4-methoxyfenylsulfónamido-2R-N-hydiOxykarboxamido-4R-(2-merkapto-benzothiazolyl)pyrrolidin: výchozí alkohol 7a (323 mg. 1,03 mmol) je přidán ke 4 ml CH2CI2 a k této směsi je přidán tri fenyl fosfen (351 mg, 1,35 mmol), merkaptobenzothiazol (186 mg, 1,13 mg), a.diethyldiazadikarboxylát (195 mM., 1.24 mmol) a směs jc míchána 0,5 hodiny kdy je přidáno 5 ml silikagelu a směs je odpařena do sucha. Pevná směs látek je nanesena na kolonu a eluhována roztokem hexan : EtOAc (od 4 : 1, do 1 :,4). tak aby vznikla bezbarvá olejovítá kapalina, ď MS-íS m/z (rel. intenzita) 465 (M + IT, 5). 300 (20), 150 (25), 136 (100), 128 (25). (lN)-4-methoxyfenylsulfonaniido-2R-N-hydiOxykarboxamido-4R-(2-merkaptobenzo-thiazolyl)pyrrolidin: výchozí methyl ester 75b (372 g, 0,802 mmol) jc rozpuštěn v 1,5 ml methanolu a poté ’ je přidán NH2OK (1,4 ml, 0,86 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak tó popisuje Fieser and Fieser, Vol.1, p. 478) a roztok je inkubo.ván přes noc za stálého míchání. Následující den je přidána suchá křemenka (1,5 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a eluhována pomocí roztoku hexan EtOAc (1 : 2), tak aby byly odstraněný nečistoty a poté vymyta EtOAc : MeOH (9 : 1). Výsledný produkt je.rekrystalizován v chloroformu a tak aby vznikly bílé krystaly. ESI MS m/z (rel. intenzita) 466,1 (Μ* + Η, 100),
488 (MT+Na, 12)..
» · · • · *·»· tt « « a
PŘÍKLAD 8 (lN)-4-methoxyfenylsulfonyI-(2R)-karbomethoxy-(4S)-((lN)-methyl-2-merkapto-imidazyl)pyrrolidin: alkohol la (700 mg, 2,22 mmol) je rozpuštěno v 12 ml methyl chloridu. Poté je přidán 2-merkapto- Lmethylimidazol (304 mg, 2,66 mmol) a trifenyl fosfin (873 mg, 3,33 mmol), následováno diethyl azodikarboxylát (420 ml, 2,66 mmol). Po 3 hodinách je reakční směs filtrována a k filtrátu je přidán silikagel aby absorboval rozpouštědla, a směs je koncentrována do sucha. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a eluhována pomocí roztoku hexan : EtÓAc (1 : 1, do 0,1), tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Cl+ MS-IS m/z (rel. intenzita) 412 (M + H+, 100), 242 (5), 115 (28).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-2R- hydroxykarboxamido -4S-(ÍN-methyl-2~merkapto-bnidazy])pyrrolidin: ester 8a (500 mg, 1,22 mmol) je rozpuštěn v 1 ml methanolu a poté je přidán NH2OK (2,11 ml, 0,86 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující den je přidána suchá křemehka (2 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kólonu a eluhována pomocí roztoku hexan : EtÓAc (1 : 1 do 0,1), a následně EtÓAc : MeOH : NH4OH (9 : 1 : 0,1) tak aby vznikla pevná bílá látka. ESI MS m/z (rel. intenzita) 413 (M+ + H, 100), 435 (M+ + Na, 12).
PŘÍKLAD 9 (lN)-4-methoxyfenylsullOnyt-(2R)-karbomethoxy-(4R)-((lN)-mcthyl-2-merkapto-imidazy!)pyrrolidin: alkohol 7a (700 mg, 2,22 mmol) je rozpuštěno v 12 ml methyl chloridu. Pote je přidán 2-merkapto-1-methylimidazol (304 mg. 2,66 mmol) a trifenyl fosfin (873 mg, 3,33 mmol), následováno diethyl azodikarboxylát (420 ml, 2,66 mmol). Po 3 hodinách je reakční směs filtrována a k filtrátu je přidán silikagel aby absorboval rozpouštědla, a směs je koncentrována do sucha. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a eluhována pomocí roztoku hexan : EtÓAc (1 : 1, do 0,1), tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. CL MS-íS m/z (rel. intenzita) 412 (M +H1, 100), 242 (5), .115 (28).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-2R- hydroxykarboxamido -4R-(lN-methyl-2-merkapto-imidazyl)pyrrolidin: ester 9a (500 mg, 1,22 mmol) je rozpuštěn v 5 ml methanolu a.poté je přidán NH2OK (2,11 ml, 0,86 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující den je přidána suchá křemenka (2 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a eluhována pomocí roztoku hexan : EtÓAc (1 : 1 do 0,1) tak aby vznikla pevná bílá látka. ESI MS m/z (rel. intenzita) 413 (M++ H, 100), 435 (M+ +Na, 12). .
• · ·*·· ·· » 0 · · · fc · · · · · ► 0 9 · · 0 ·
PŘÍKLAD 10 (IN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-((lN)-fenoxy-pyrrolidin: alkohol la (1,3 g, 2,22 mmol) je rozpuštěno v 3 ml methyl chloridu. Poté je přidán fenol (0,8 g, 8,24 mmol) a trifenyl fosfin (2,16 g, 8,24 mmol), následováno diethyl azodikarboxylát (1,2 ml, 7,84 mmol). Po 3 hodinách je reakční směs filtrována a koncentrována do hustoty oleje, který je přečištěn na silikagelu za použití roztoku EtOAc : hexan : methylen chlorid (1 : 3 : 1) ), tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě oléjovité látky. .CF MS-1S m/z (rel. intenzita) 392 (M + H+, 72), 409 (M+ + Na, 100).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)- hydroxykarboxamido -(4S)-((lN)-fenoxy-pyrrolidin: methyl ester 10a (0,6 g, 1,53 mmol) je rozpuštěn v 3 ml methanolu a poté je přidán NH2OK (5 ml, 1,7 M v methanolu, roztok byl připraven takjak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující den je přidána suchá křemenka (1,5 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku kyseliny mravenčí: EtOAc (0 : 1 do 3 : 97) tak aby vzniklo 0,36 bílé vločkovité látky, která je rekryslalizována v roztoku hexan : EtOAc tak aby vznikl požadovaný produkt. ESI MS m/z (re), intenzita) 393 (100, M+ + H), 415 (38, M++ Na), 410 (10, M+ + NH„).
PŘÍKLAD 11 (lN)-4-methoxyíenylsulfony]-(2R)-karboniethoxy-(4S)-((4-benzyloxy)-fenoxy)-pynOlidin·. tri fenyl fosím (2.5 g, 9,51 mmol) je rozpuštěn v 20 ml THF. Po kapkách je přidáván diethyl azodikarboxylát (1,9 ml, 9,51 mmol) při 0 °C. Po 30 minutách míchání je po kapkách přidán roztok 4-(benzyloxy)fcnolu (2,38 g, 11,9 mmol) a alkohol la (1,5 g. 4,76 mmol) v 15 ml THF. Reakce probíhá za stálého míchání při 0 °C 30 minut, poté při pokojové teplotě přes noc a nakonec je roztok zakončením ván na hustotu oleje. Surový produkt je přečišťován pomocí vysokotlaké chromatografíe (hexan / EtOAc,. 4 : 1 až 1 : 1) na silikagelu tak aby vznikl požadovaný produkt. CT.MS4S m/z (rel. intenzita) 498 (100, M + H), 328 .(24).
(lN)-4-meíhoxyfenylsulfonyl·(2R)-hydrokarboxamido-(4SF<4-benzyloxy)-fen.oxypyrrolidin. methyl ester 1 la (0,7 g, 1,4 mmol) je rozpuštěn v 1 ml methanolu a poté je přidán NH2OK (8 ml,
1,7 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován 3 hodiny za stálého míchání. Poté je přidána suchá křemenka (1,5 m!) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku hexan : EtOAc (1 : 1) až EtOAc: CH3OH (0 : 1 až l : I) tak aby vznikla bílá • · · * · φ·*· «φφφ φ · · φ · · · φ Φ Φ V Φ Φ Φ Φ Φ · ♦ · · φφφ φ φ * φφφ φφφ φφφφφ φ φ · φφφφ* ΒΦΦΦΦ Φ· ΦΦ vločkovitá látka. ESI MS m/z (rel. intenzita) 499 (100, M+ + H), 521 (30, M+ + Na), 516 (14, M+ + NH4).
PŘÍKLAD 12 (lN)-4-methoxýfenyisulfonyl-(2R)-kar.bomethoxy-(4S)-(3-N-fenylamino)-fenoxypyrroIidin: trifenylfosfin (2,5 g, 9,52 mmol) je rozpuštěn v 20 ml THF. Po kapkách je přidáván diethyl azodikarboxylát (1,95 ml, 9,52 mmol) při 0 °C. Po 30 minutách míchání je po, kapkách přidán roztok 3-hydroxydifenylaminu (2,2 g, 11,9 mmol) a alkohol la (1,5 g, 4,76 mmol) v 15 ml THF. Reakce probíhá za stálého míchám při 0 °C 30 minut, poté při pokojové teplotě 2 hodiny a nakonec je roztok zakoncentrován na hustotu oleje. Surový produkt je přečišťován pomocí vysokotlaké chromatografie (hexan / EtOAc, 7 : 3 až 1 : 1) na silikagelu tak aby vznikl požadovaný produkt. Cl+ MS-1S m/z (rel. intenzita) 505 (8, M+ + Na), 483 (100, Μ4 + H). '(lN)-4-niethoxýfe'nýlsulfonyl-2R-N-hydrókarbox'amidó-4S-(3-N-fenylámirio)-fenoxýpýrrblidin: methyl ester 12a (0,68 g, 1,38 mmol) je rozpuštěn v 2 ml methanolu a poté je přidán NH2OK (6 ml, 1,7 M v methanolu, roztok byt.připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (1,5 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silíkagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku EtOAc: CHjOFI (1 : 0 až 9 : 1) tak aby vznikla bílá vločkovitá látka. ESI MS m/z (rel, intenzita) 484 (100, M++Ή), 506 (36,.M+ +Na). .
PŘÍKLAD 13 (I N)-4-meth'oxyfeny lsulfonyl-(2R)-karbornethoxy-(4S)-(3-piridi noxy)- pyrrol idin: trifenylfosfin (2,42 g, 9,2 mmol) je rozpuštěn v 20 ml THF. Po kapkách je přidáván diethyl azodikarboxylát (1,81 ml, 9,2. mmol) při 0 °C. Po 30 minutách míchání je po kapkách přidán roztok 3hydroxydifenylaminu (1.32 g, 13,83 mmol) a alkohol la (1,5 g, 4,61 mmol) v 15 ml THF. Reakce-probíhá za stálého míchání při 0 °C 30 minut, , poté při pokojové teplotě 2 hodiny a nakonec je roztok zakoncentrován na hustotu oleje. Surový produkt je přečišťován pomocí. vysokotlaké chromatografie (hexan / EtOAc, 1 : 1 až čistý EtOAc) na-silikagelu tak aby vznikl požadovaný produkt. Cl+ M.S-IS m/z (rel. intenzita) 393 (100, M4 + H), 279 (88), 223 (70). (lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydrokarboxamido-(4S)-fenoxypyriOlidin: methyl ester 13a (0,18 g, 0,46 mmol) je rozpuštěn v 1 ml methanolu a poté je přidán NH2OK (0,5 ml,. 1,7 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol. l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (1,5 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá Směs je nanesená na silíkagelovou kolonu a postupně promyta • « pomocí roztoku EtOAe; CH3OH (1 : 0 až 1 : 1) tak aby vznikla bílá vločkovitá látka, která je rekrystalizována v methylen chloridu aby vznikl' požadovaný produkt. ESI MS m/z (rel. intenzita) 432 (10, M+ + K), 416 (8, M+ + Na), 394 (100, M+ + H).
PŘÍKLAD 14 (1 N)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-merkaptofenylpyrrolidÍn.· alkohol 1 a (200 mg, 0,634 mmol) je rozpuštěno v 2 ml methyl chloridu, Poté je přidán thiofenol (78 ml, 0,671 mmol) a trifenyl fosfin (250 mg, 0,761 mmol), následováno diethyl azodikarboxylát (120 ml, 0,761 mmol). Po 3 hodinách je reakční směs filtrována a koncentrována, do sucha. Výsledná pevná směs je přečištěna na silikagelu za použití roztoku hexan : EtOAe (1 : 1 do 0 : 1), tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Cl+ MS-IS m/z (rel. intenzita) 408; (M + H+, 15),238 (100), 128 (99), 109 (93).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonamido-(2R)-N-hydrokarboxamido-(4S)-merkaptofenylpyrro]idin: methyl ester 14á (1.69 mg, 0,415 mmol) je rozpuštěn v 1 ml methanolu a poté je přidán NH2OK (0,725 ml, 0,86 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.í, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (1,5 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs . je nanesena na sílikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku EtOAe : MeOH : NH4OH (9 ; 1 ; 0,1) tak aby vznikla bílá pevná látka. F.SI M S m/z (rel. intenzita) -409;2 (100, M/ + H), 431,l (2.5,..M' + Na), 426,2 (12, M%-NIL,).
PŘÍKLAD 15 (lN)-4-methoxyfenylsulÍOnamido-(2R)-karbomethoxy-(4R.)-methan-sulfonyl-pyrrolidin.· výchozí alkohol la (17,9 g, 57 mmol) je přidán k suchému CH2CI2 v přítomnosti EtjN (25 ml) při pokojové teplotě. Je přidán methanesulfonyl chlorid (4.87 ml, 63 mmol) po kapkách a výsledná směs je míchána přes noc a následující ráno je poté rozdělena mezi vodu a EtOAe. Organická fáze je promyta slaným roztokem, vysušena nad MgSO4, filtrována a.odpařena. Získaný produkt je rekrystálizován pomocí roztoku EtOAe hexan, tak aby vznikla požadovaná látka ve formě bílých krystalů. Cl+ MS-IS m/z (rel. intenzita) 394 (M +' H+, 21), 411 (M + NH/, 25), 224 (82), 155(23),1.28 (100).
(1N)-4-methoxyfenylsulfonamido-2R-karbomethoxy-4S-(4-methoxy- merkaptofenyl)-pyrrolidin: výchozí mesylát 15a (267 mg, 0,68 mmol) a 4-methoxithiofenol (88 ml, 0,713 mmol) je přidáno do THF (4 ml) při pokojové teplotě a v atmosféře argonu a 'butoxidu (78 mg, 0,713 mmol). Směs je míchána 1 hodinu a poté rozdělena mezí EtOAe a 1 N HCI.Organická fáze je promyta slaným • 4 «·«« • 4 4 « ·« • · 4 • · 44 4 roztokem, vysušena nad MgSO4, filtrována a odpařena, tak aby vzniklo 354 mg produktu, který je přečištěn chromatograficky pomocí roztoku hexan : EtOAc (8 . 1 až 2 : 1) tak aby vznikla požadovaná látka jako čirá olejovitá kapalina. Cl+ MS-IS m/z (rel. intenzita) 438 (M + H+, 50), 268 (100), 208 (21), 155 (81), 128 (79), 109 (45).
(1 N)-4-methoxyfenyIsulfonamido-(2R)-N-hydrokarboxamido-(4S)-(4-methoxyfenyl-thioloxy )pyrrolidin: methyl ester 15b (129 mg, 0,295 mmol) je rozpuštěn v 1 ml methanolu a poté je přidán NH2OK (0,85 ml, 0,86 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol. 1, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (1,5 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku hexan ; EtOAc (1 : 2 až 0 : 1) tak aby vznikla průsvitná hmota, která je slabým zahříváním ve vakuu přeměněna na vločkovitou látku. ESI MS m/z (rel. intenzita) 439 (M+ + H, 100), 456 (M+ + NH4,30).
PŘÍKLAD 16 (lN)-4-methoxyfenylsulfonamido-2R-karbomethoxy-4S-(3-methoxy- merkaptofenyl)-pyrrolidin: výchozí mesylát 15a (267 mg, 0,68 mmol) a 4-methoxithiofenol (88 ml, 0,713 mmol) je přidáno do THF (4 ml) při pokojové teplotě a v atmosféře argonu a 'butoxidu (78 mg, 0,713 mmol). Směs je míchána 1 hodinu a poté rozdělena mezi EtOAc a 1 N HCI. Organická fáze je promyta slaným roztokem, vysušena nad MgSO4, filtrována a odpařena, tak aby vznikl, produkt, který je přečištěn chromatograficky pomocí roztoku hexan : EtOAc (8·. 1 až 2 : 1) tak aby vznikla požadovaná látka jako čirá olejovitá kapalina. CT' MS-iS m/z (rel. intenzita) 438 (M + H?, 17), 268 (100), (1 N)-4-mcthoxyfenylsultbnamido-(2R)-N-hydrokarboxamido-(4S)-(3-methoxy-merkaptofcnyl)pyrrolidin: methyl ester 16a (1,58 mg, 0,3.61 mmol) je rozpuštěn v 5 ml methanolu a poleje přidán NH2OK (0.624 ml, 0.86 M v methanolu. roztok'byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (2 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku hexan : EtOAc (1 : 1 až 0 : 1) a poté pomocí, roztoku EtOAc : MeOH : NH4OH (9:1: 0,1) tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. ESI MS m/z (rek intenzita) 439 (M+ + H, 10), 456 (M+ + NH4,40), 461 (M+ + Na, 27).
0« 0000 »0 »»
00« «00*
0 0 0000 0 00 ·
0 0 0 0 0 0 *00 000 « 0 0 0 0 0 ·
00 000 0· · ·
PŘÍKLAD 17 (lN)-4-methoxyfenylsulfonyL(2R)-karbomethoxy-(4S)-ethyloxymethoxy-pyrrolidin:
chloroethylmethylether (0,884 ml, 9,54 mmol) byl přidán po kapkách za stálého míchání k roztoku methylesteru la (1,00 g, 3,18 mmol) v GH2C12 (12 ml) a DIPEA (0,830 ml) a roztok byl pak míchán 16 hodin. Poté bylo přidáno další CH2C12 a směs byla promytá nasyceným NaHSO4, vysušena nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo pote odpařeno ve vakuu. Suchý produkt byl přečištěn chromatograficky pomocí roztoku hexan : EtOAc (8 : 2) a poté pomocí roztoku hexan : EtOAc (1 : 1) a nakonec pouze EtOAc, tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. ESI MS m/z (reL intenzita) 374,02 (M+ + H, 100), 391 (M+ + NH3,70). (lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-ethyloxymethoxy-pyrrolidin: výchozí methyl ester 19/450 mg, 1,12 mmol).je přidán do 2 ml roztoku methanol : tetrahydrofuran (1 :
1), poté je přidán NH2OK (2 ml, 1,25 mmol v methanolu) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křéinenka (1,5 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelóvoú kolonu a postupně promytá pomocí EtOAc a ' poté pomočí roztoku ethyl acetát : MeOH (8 : 2) tak aby vznikla průsvitná hmota, která je slabým zahříváním ve vakuu přeměněna na vločkovitou látku. Produkt je rekrystalizován v ledovém roztoku hexan : EtOAc lak aby vznikla požadovaná látka ve formě pevné bílé látky.
ESI MS m/z (rek intenzita) 405,05 (Μ” + H, 100), 422,01 (M+ + ΝΉ3,20).
PŘÍKLAD 18 (lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-kaibomethoxy-(4S)-benzyloxy-methoxy-pyrrolidin:
benzylchloromelhylelher (2,25 g, 9,54 mniol) byl přidán po kapkách za stálého míchání k roztoku methylesteru la (1,00 g, 3,18 mmol) v CH2CI2 (12 ml) a DIPEA (0,830 ml, 4,77 mmol) a roztok byl pak míchán 4 dny. Poté bylo přidáno další CH2C12 a směs byla promytá nasyceným NaHSO.t, vysušena nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo poté odpařeno ve vakuu. Suchý produkt byl přečištěn chromatograficky pomoct hexanu a poté pomocí roztoku hexan : EtOAc (7 : 3), tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. ESI MS m/z (rel. intenzita) 374,02 (M+ + H, 100), 391 (M+ + NH3,70).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonamído-(2R)-N-hydrokarboxamido-(4S)-benzyl-oxymethoxypyrrolidin: výchozí methyl ester 18a (1,00 g, 2,29 mmol) je přidán do 2 ml roztoku methanol : tetrahydrofuran (1 : 1), poté je přidán NH2OK (2 ml, 1,25 mmol v methanolu) a roztok, je inkubován přes noc za stálého míchání: Následující ráno je přidána suchá křemenka (1,5 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promytá pomocí roztoku hexan : EtOAc (7 : 3) a poté pomocí EtOAc tak aby vznikla průsvitná hmota,
B'e Β··Β
Β · ·· · « «Β ·
Β Β · · Β · · ΒΒ Β ···
ΒΒΒΒΒ Β Β
ΒΒΒ Β· Β Β ΒΒΒ ΒΒ ΒΒ která je slabým zahříváním ve vakuu přeměněna na vločkovitou látku. Produkt je rekrystalizován v ledovém methanolu tak aby vznikla požadovaná látka ve formě pevné bílé látky. ESI MS m/z (rel. intenzita) 405,05 (M+ + H, 100), 422,01 (M+ + NH3,20).
PŘÍKLAD 19 (IN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4R)-(2-methoxyethyl-oxy)methoxypyrrolidin: MEM chlorid (1,09 ml, 9,54 mmol) byl přidán po kapkách za stálého míchání k roztoku alkoholu la (1,00 g, 3,18 mmol) v CH2CI2 (12 ml) a D1PEA (0,830 ml, 4,77 mmol) a roztok byl pak míchán 16 hodin. Poté bylo přidáno další CH2CI2 a smes byla promýta nasyceným NaHSO4, vysušena nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo poté odpařeno ve vakuu, Suchý produkt byl přečištěn chromatograficky pomocí roztoku hexan : EtOAc (1 : 1), tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. ESI MS m/ž (rel. intenzita)'3 74,02 (M+ + H, 100),391 (M+ + NH3,70).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyI-(2R)-karbomethoXy-(4R)-(2-methoxyethýl-oxy)methoxypyrrolidin: výchozí methyl ester 19 (450 mg, 1,12 mmol) je přidán do 2 ml roztoku methanol : tetrahydrofuran (1 : 1), poté je přidán NH2OK (2 ml, 1,25 mmol v methanolu) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (1,5 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promýta pomocí EtOAc a poté pomocí roztoku methanol- : EtOAc- (2 : 8) tak aby vznikla průsvitná hmota, která je slabým zahříváním ve vakuu přeměněna na vločkovitou látku. Produkt je rekrystalizován v ledovém roztoku hexan : EtOAc lak aby vznikla požadovaná látka vc fonné pevné bílé látky. ESI MS m/z (rel. intenzita) 405,05 (Μ’ + H, 100), 422.01 (M4 +
NH;,, 20).
PŘÍKLAD 20 (lN)-4-methoxyfenyIsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-thioacetoxy]-pyrrolidin: trifenylfosfin (0,9 g, 3,42 mmol) je rozpuštěn v 1-2 ml THE. Po kapkách je přidáván diethyl azodikarboxyJat (0,54 ml, .3,42 mmol) při 0 °C. Po 30 minutách míchání je po kapkách přidán roztok kyseliny thiolovč (0,4 ml, 5,13.mmol) a alkohol 1 a (0,54 g, 1,71 mmol) v 10 ml THF. Reakce probíhá Za stálého míchání při 0 °C 30 minut, poté při pokojové teplotě 2 hodiny a nakonec j.c roztok zakoncentrován na. hustotu oleje. Surový produkt je přečišťován pomocí vysokotlaké chromatografie (CH2G12 : hexan (1 : 1) až CH2C12 : EtOAc (50 : 1), a až ČH2C12 : EtOAc (25 :
1)) na silikagelu tak aby vznikl požadovaný produkt. Cl+ MS-IS m/z (rel. intenzita) 374 (65, M* + H), 391 (M++ NH3,100).
• 4 »·♦» • 4 · · 4 4 4 4 · 4
4 · · 4 4 44 4 44 4
444 4 44 444444
4444* 4 4 4
44« «4 44 444 44 44 (lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydrokarboxamido-(4S)- thiopyrrolidin: thioester 20a (0,18 g, 0,46 mmol) je rozpuštěn v 1 ml methanolu a přenesen do argonové atmosféry a poté je přidán NH2OK (0,5 ml, 1,7 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol. 1, p. 478) a roztok je inkubován 2 hodiny za stálého míchání. Poté je roztok okyselen 1 N HCI, zakoneentrován tak aby bylo odstraněno rozpouštědlo a rozdělen mezi vodu a ethyl acetát. Fáze obsahující ethyl acetát je promyta slaným roztokem, vysušena nad MgSO4, zakoncentrována na hustotu oleje. Surový produkt je přečišťován pomocí vysokotlaké ehromatografié (1 % kyselina mravenčí v EtOAc) na silikagelu tak aby vznikl požadovaný produkt. ESI MS m/z (rel. intenzita) 333 (M+ + H, 90).
’ PŘÍKLAD 21 (±)-(íN)-4-methoxyfenylsúlfonyb(2R)-karbomethoxy-(3S)-fenybpyrrolidin: (±)-trans-3fenylprolin (403 mg,1,73 mmól, připraveno dle J. Med. Cem. 1994, 37, 4371.) je rozpuštěno v roztoku voda: dioxan (1 : 1, 5 ml) s triethylaminem (0,6 ml, 4,33 moí)?4- methoxýfenylsulfonyl chlorid (393 mg,.0,42 mmol) je přidáno zároveň s 2,6 dimethylaminopyridinem (4,6 mg, 0,038 mmol) a směs je míchána 14 hodin při pokojové teplotě. Směs je poté zakoncentrována a naředěna EtOAc. Jednotlivé fáze jsou separovány a organická fáze je promyta dvakrát IN HCI, jednou slaným roztokem, vysušena nad MgSO4, přefiltrována a odpařena tak aby vzniklo 623 mg pevné látky, která je následně rozpuštěna v MeOH (15 ml). Po kapkách je přidán thionyl chlorid (1,5 ml) a výsledný roztok je míchán 14 hodin. Je přidáno 4 ml silikagelu a směs je opět zakoncentrována. Výsledný produkt je přečištěn vysokotlakou chromatografií pomocí roztoku hexan : EtOAc (od I : 1, do 0 : !) tak aby vznikla požadovaná látka. . ESI MS m/z (rel. intenzita) 376,1 (M++ 1L 100).316,1 (22).
(±)-(lN)-4-methoxyfenylsulfonarnido-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(3S)-fenyl-pynOlidin: methyl ester 21a (0,262 mg, 0,699 mmol) je rozpuštěn v 1 ml methanolu a poté je přidán NI-LOK (1,2 ml, 0,86 M v methanolu, roztok byl připraven ták jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol. 1, p.
478) a roztok je inkubován přes noc za-stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (2 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku hexan : EtOAc ; HCO2H (2 : 1 až 0 : ]) tak abý vznikl požadovaný produkt ve formě bíle pevné látky, která je rekrystalizované v roztoku CH3Cl : hexan (3:1) tak aby vznikly bílé krystaly. ESI MS m/z (rel. intenzita) 377,1 (M+ + H, 100),
394,1 (Mř + NH3,22).
i. |,J · • 44 «4 · · • 4 4 • 4 ·4
4 4 « 4 4 4 »·Μ • « • 4 4 4 ·· 4
4 « • 4 444 • 4 44 • 4 4 *
4 4 4 • 444 44* • 4
4 « 4
PŘÍKLAD 22 (lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-karboxy-(3S)-hydroxy-pyrrolidin: cis-D-hydroxy-prolin (10 g, 0,38 mol·) je rozpuštěno v roztoku voda : dioxan (1 : 1, 60 ml) s triethy]aminem (25 ml). 4methoxyfenylsulfonyl chlorid (17,4 g, 0,084 mmol) je přidáno zároveň s 2,6 dimethylaminopyridinem (0,92 g, 0,008 mol) a směs je míchána 14 hodin při pokojové teplotě. Směs je poté zakoncentrována a naředěna EtOAc. Jednotlivé fáze jsou separovány a organická fáze je promyta dvakrát 1N HCI, jednou slaným roztokem, vysušena nad MgSO^, přefiltrována a odpařena tak aby vznikla požadovaná látka. ESI MS m/z (rel. intenzita) 302,2 (M+ + II, 100),
319,3 (M+ + NH4,85).
(lN)-4-methoxyfénylsulfonyl-(2R)-karboxy-4~oxo-pyrrolidin: je připravena dávka Jonesova reagens. Karboxyalkohol 22a (10 .g, 31,7 mmol) je rozpuštěn v 175 ml acetonu a vychlazen na 0 °C. Je přidáno Joňesovo reagens (420 ml, 317 mmol) a roztok je míchán při pokojové teplotě 14 hodím Reakční směs je poté naředěna vpdou á extrahována pomocí EtOAc . Organická fáze je promyta 3 krát vodou a 1 chloridem sodným, vysušena nad síranem hořečnatým , filtrována a odpařena. Surový materiál je míchán přes noc v methanoíu s 0,5 ml SOČ12 a odpařena do sucha. Surový produkt je přečištěn vysokotlakou chromatografií pomocí roztoku hexan : EtOAc (1:1) tak aby vznikla požadovaná látka.. ESI MS m/z (rel. intenzita) 346,3 (Μ4 + H, 100), 363,3 (M+ + NH4,45).
(lN)-4-methoxyfenylsulÍOnamido-(2R)-hydroxykarboxamido-(4,4)-(R)-hydroxy-ethylpyrroIidin: methyl ester 22c (431 mg, 1,26 mnlol) je rozpuštěn v 1 ml methanolu a poté je přidán NILOK (2 ml, 0,86 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání, Následující ráno je přidána suchá křemenka (2 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku hexan : EtOAc : HCO2H (2 : 1 až 0 : 1) tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky, která je rekrystalizované v roztoku CHCE : hexan (3:1) tak aby vznikly bílé krystaly. ESI MS m/z-(rek intenzita) 345,2 (M+ + H, 100),
362,2 (M ' i NH3,60X 327,2 (15).. .
PŘÍKLAD 23 (lN)-4-methoxyfeiiyísulfonyl-(2R)-karbom.ethoxy-(4,4)-(R)-gem-hydroxy-fcnylpyrro]idin: keto kyselina 22b (441 mg, 1,47 mmol) je inkubována s bromidem fenyl hořečnatým (3,7 ml, 3,7 mmol) jak je popsáno pro 22c tak aby vznikla černá hmota. Taje poté inkubována s K2CO3 (760 mg, 5,5 mmol) a Mel (0,343 ml, 5,5 mmol) v 10 ml DMF po dobu 45 minut. Tato směs je poté rozdělena mezi EtOAc a slaným roztokem. Organická fáze je vysušena nad M.gSO4, filtrována a • ·· ««··· ·* t· «· · · * · · ··«· • · * · « · · · ·· * • « · · · * · * ·*···» ··*»· * · 4 « · 1 « « ····· ♦· · · odpařena. Surový produkt je přečištěn vysokotlakou chromatografií pomocí roztoku hexan : EtOAc (9 : 1, až 7 : 3) tak aby vznikla požadovaná látka ve formě hnědé olejovité kapaliny. Cl+ MS m/z (rek intenzita) 392,4 (M+ + H, 75), 409,4 (M+ + NH4,100), 374,4 (65), 204,2 (72). (lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydrox.ykarboxamido-(4,4)-(R)-gem-hydroxyfenylpyrrolidin: ester 23a (174 mg, 0,445 mmol) je změněn na jmenovanou hydróxamovou kyseliny stejně jako je popsáno pro 22d. ESI MS m/z (rel. intenzita) 393,4 (M+ + H, 75), 410,6 (M+ + NH3,100), 327,2 (15), 375,5 (65).
. PŘÍKLAD 24 (lN)-4-methoxyfenylsulfonyL(2R)-karbomethoxy-(4S)-(4-octyI)fenoxy-cyklobutylamin:
* trifenylfosfin (2,5. g, 9,51 mmol) je rozpuštěn v 20 ml THF. Po kapkách je přidáván diethyl azodikarboxylát (1,9 ml, 9,51 mmol) při 0 QC. Po 30 minutách míchání je po kapkách přidán 4octylfénol (2,46 ml, 11,9 mmol) a alkohol la (1,5 g, 4,76 mmol) v 20 ml THF. Reakce probíhá za stálého míchání při 0 °C 30 minut, potě při pokojové teplotě přes noc a'nakonec je roztok zákon centrován na hustotu oleje. Surový produkt je přeeišťován pomocí vysokotlaké chromatografie (hexan : EtOAc, 1 : 1) na silikagelu tak aby vznik! požadovaný produkt. Cl+ MSIS m/z (rel. intenzita) 504 (44, M+ + H), 334 (100).
(lN)-4-methoxyfenyIsulfonamido-(2R)-hydroxykarboxamido-(4S)-(4-octyl)fenoxy-pyrrolidin.: methyl ester 24a (1,1 g,-2,l mmol) je rozpuštěn v 1 ml methanolu a poté je přidán ΝΗ2ΟΚ (8 ml;
1,7 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, P- 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (1,5 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomoci roztoku EtOAc : Cl-LOH (95 : 5 až 90 : 10) tak aby vzniklo 0,6 g (61 % výtěžek) požadovaného produktu ve formě bílé vločkovité látky. ESI MS m/z (rel. intenzita) 505 (M+ + Η, 100), 527 (M+ + Na. 30). 522 (M+ + NH,, 25).
>·
PŘÍKLAD 25 (lN)-4-methoxyfenýlsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-oxopyrroIidin: je připravena 0,76 M dávka Jonesova reagens. Alkohol la (10 g, 31,7 mmol) je rozpuštěn v 175 ml acetonu a vychlazen na 0 °C. Je přidáno Joncsovo reagens (420 ml, 317 mmol) a roztok-je míchán pří pokojové teplotě 14 hodin. Reakční směs je poté naředěna vodou, a 3 krát extrahována pomocí EtOAc. Organická fáze je promyta 3 krát vodou a 1 chloridem sodným, vysušena nad síranem horečnatým a odpařena. Surový produkt je přečištěn vysokotlakou chromatografií pomocí roztoku hexan :
• 9 ·
9« ·
9
9· ·
9 ···· ·
• ··«
9*9
99
9 9 9
9 9 9
999 999 »
9« 99
EtOAc (1 : 1) tak aby vznikla požadovaná látka. Byl znovu získán i výchozí materiál. ESI MS m/z (rel. intenzita) 314 (M+ + 1-1, 100).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-3,3-dimethyl-4-oxopyrroíídin: roztok bis(trimethylsilyl)amidu draselného (0,5 M, 10,2 mmol) v 20,5 ml toluenu je vychlazen na 0 °C v argonové atmosféře a je přidáno 10 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-lclrahydro-2(l H)-pyrimidonu. Směs je vychlazena na -78 °C. Roztok substrátu 25a (800 mg, 2,56 niniol) ve 20 ml THE je přidáván postupně po kapkách a výsledný roztok je míchán ! hodinu. Poté je přidán jodomethan (1,59 ml, 25,6 mmol) a reakce proběhne za stálého míchání při -78 °C a poté je roztok rozdělen mezi EtOAc a naředěné KHSO4. Organická fáze je promyta slaným roztokem, vysušena nad síranem horečnatým a odpařena. Surový produkt je přečištěn vysokotlakou čhromatografií pomocí roztoku hexan : EtOAc (3 : 1 až 1 : 1) (ak aby vznikla požadovaná látka. Cl+ MS-IS m/z (rel. intenzita) 342 (20, M'h + El),). 359 (M+ + NH„, 17), 172 (100).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-3,3-dimethyl-(4R)-hydroxypyrrolidin: výchozí keton 25b (241 mg, 0,7 mmol) je rozpuštěno v methanolu a jé přidáno NaBH4 (42 mg, 1,05 mmol) při pokojové teplotě. Směs je při pokojové teplotě míchána 1 hodinu, reakce je zastavena 1 N HCI, a roztok je rozdělen mezi IN HCI a EtOAc. Organická fáze je promyta slaným roztokem, vysušena nad síranem horečnatým, filtrována a odpařena. Surový produkt je přečištěn vysokotlakou čhromatografií tak aby vznikla požadovaná látka ve formě husté bezbarvé kapaliny. 1H NMR ukazuje že vznikladiastěreomerieká směs (10 1). ESI'MS'm/z (rel. intenzita) 346 (Μ1 + Η, 100), 363 (M+ + NI 13).
(lN)-4-mclhoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-3.3-dimelhyH4R-hydroxypyrrolidin: ester 25c (90 mg. 0.26 mmol) .ie změněn na jmenovanou hydroxamovou kyseliny stejně· jako jc popsáno pro 22'd. ESI MS 111/z (rel. intenzita) 345,2 (Μ' + H. 100). 362.2 (Μ'' + NI H. 65), 383.1 (M't-K,55).
příklady 26 až 4i . ;
V následujících příkladech jsou W a Z vodík, Y je OH, n je 1, Ar je . substituovaný nebo., nesubstituovaný fenyl a X a Q popisují substituenty na fenylovém cyklu:
HO,
O.
O \\
Q (IV) • 4 • 4 4 · · · · · * 44 4
4 444 4 4 4 4 « 4 4 · 4 • 4444 4 « 4 •44 44 44 444 4* 44
PŘÍKLAD X Q Y
26 Me H a-OH
27 OMe 3-0me a-OH
28 OMe 2-NO2 a-OH
29 O(n-Bu) H a-OH
30 O(n-Bu) H b-OH
31 Br H a-OH
32 Br 3-Me a-OH
33 .. . Cl . . . 2-C1 a-OH··
34 . OCH2CH2OCH3 H a-OH
35 OPh H a-OH
36 OCH(CH3)2 H a-OH
37 Br 2-Me b-S(3-C6H4OMe)
.38 O(n-Bu) H b-2-merkaptobenzo-thiazoL
39 OMe 2-NO? b-2-merkaptobenz.o-thiazol
40 O(n-Bu) H b-S(3-C6H4OMe)
41 O(n-Bu) H' O-(3-pyridyl)
Me = methyl
Et = ethyl.
Bu - butyl.
PŘÍKLAD 26 (lN)-4-methoxyfenylsulfony]-(2S)-karbomethoxy-4Ř-hydroxy pyrroíidin: k roztoku cis-4hydroxy-D-prolin methyl esteru (303 mg, 2,09 mmol) v DMF (3 ml) je přidán 1 ml nmethylmorfolinu a výsledný roztok je míchán 14 hodin na vzduchu při pokojové teplotě v přítomnosti p-toluehsulfonyl chloridu (418 g, 2,19 mmol). Roztok je pak rozdělen mezi EtOAc a 1 N HCI. Fáze jsou separovány a organická fáze je promyta jednou 1 N HCI, jednou slaným roztokem, vysušen nad MgSO4, filtrován a zahuštěn tak aby vzniklo 341 mg surového produktu, ·
• * 4 4*4 • «4
4 4 4 4
4 4 4
4 4 4
444 4 «4 444444
4 * 4 4 4 *
44 444 44 44 který je poté dělen chromatograficky na křemence s roztokem hexan : MeOH (19 : 1), tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Cl+ MS-IS m/z (rel. intenzita) 300 (M+ + H, 60), 240 (28), 146 (88), 126 (100).
,(lN)-4-methoxyfenylsulfonyL(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-hydroxy pyrrolidin: výchozí methýlester 2a (144 g, 0,482 mmol) je rozpuštěn v 1 ml methanólu a je přidáno NH2OK (0,61 ml, 0,86 M v methanólu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a. roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je produkt zakoncentrován a pak rozdělen mezi EtOAc a 1 N HCI. Fáze jsou separovány a organická fáze je promyta jednou slaným roztokem, vysušena nad MgSO4, filtrována a odpařena, a poté rékrystalizována tak aby. vznikl požadovaný produkt jako bílé krystaly. ESI MS m/z (rel. intenzita) 301,1 (M + H+, 100), 322,8 (M + Na', 70), 318 (Μ +NH/, 35).
PŘÍKLAD 27 (lN)-3,4-dimelhóxyfenyíšulfonyl-(2R)-kárbornethoxy-(4R)-hydroxy pyrrolidin: k roztoku cishydroxy-D-prolin methyl esteru (2,71 g, 18,7 mmol) v DMF (3 ml) je přidán 5 ml nmethylmorfolínu a výsledný roztok je míchán 14 hodin na vzduchu při pokojové teplotě v přítomnosti 3,4-dimethoxyfenyl-sulfonyl chloridu (4,65 g, 19,6 mmol). Roztok je pak rozdělen mezi EtOAc a 1 N HCI. Fáze jsou separovány a organická fáze je promyta jednou 1 N HCI, jednou slaným roztokem, vysušen nad MgSO4, filtrován a zahuštěn tak aby vzniklo 3(98 g surového produktu, který je poté dělen chromatograficky na křemence s roztokem hexan : EtOAc (2 : 1 do 1 : 4), tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. CT MS m/z (rel. intenzita) 346 (M++ Η, 100). 286 (20), 146 (15).
(lN)-3,4-dimethoxyfenylsulfonyl-(2R)’N-hydroxykarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin: výchozí methýlester 27a (250 mg, 0,724 mmol) je rozpuštěn v 5 ml methanólu a je přidáno N1LOK (1,25 ml, 0,86 M v methanólu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (1,5 ml) a směs je odpařena, ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku hexan : EtOAc (1 : l až 0 : 1) tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě bílé vločkovité látky. ESI MS m/z (rel. intenzita) 347 (M+ + 1-1, 100), 369,1 (M+ +Na, 45).
9« 9 9 9 · 9 9 ♦
9 9 9999 9 99 9
999 9 9« 999 «99
9 9 « 9 9 9
9« 99 999 99 99
PŘÍKLAD 28 (lN)-(2-nitro-4-methoxyfenylsulfonyl)-(2R)-karbomethoxy-(4R)-hydroxy-pyrrolidin: cishydroxy-D-prolin (3,02 g, 23,1 mmol) je rozpuštěn v roztoku voda : dioxan (1:1, 300 ml) s triethylaminem (7,9 ml, 57,5 mmol). 2-nitro-4-methoxyfenylsulfonyl chlorid (6,38 g, 25,4 mol) je přidáno zároveň s 2,6 dimethylaminopyridinem (281 mg, 2,31 mol) a směs je míchána 14 hodin při pokojové teplotě. Směs je poté nařéděna EtOAc. jednotlivé fáze jsou separovány a organická fáze je promyta dvakrát IN HG1, jednou slaným roztokem, vysušena ňad MgSCU, přefiltrována a odpařena tak aby vzniklo 7,06 g pevné látky, která je následně rozpuštěna v MeOH (100 ml). Po kapkách je přidán thiony! chlorid (10 ml) a výsledný roztok je míchán 14 hodin. Směs je pak odpařena do sucha a rozetřena na prášek s CHCE tak aby vznikla nahnědlá pevná látka která je dostatečně čistá aby se s ní dalo pracovat dále bez dalšího přečišťování. CŘ MS-ÍS m/z (rel. intenzita) 378 (M+ + H, 100), 331 (12), 301 (43), 144 (95).
(lN)-(2-nitro-4-methoxyfeny]sulfonyl)-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin: výchozí methýlester 28a (300 mg, 0,833 mmol) je rozpuštěn V 4 ml methanolu á je přidáno NH2OK (1,44 ml, 0,86 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (2 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku hexan : EtOAc (4 : 1) a poté pomocí EtOAc : MeOH : NH4OH (8:2: 0,1) tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě bílé látky. '
ESI MS m/z (rel. intenzita) 362 (Μ + li, 100), 379,2 (M + NH.,\ 7), 384.1 (M -1- Na+, 55).
PŘÍKLAD 29 (lN)-(4-”butoxyfenylšiilfonyl)-(2R)-karbometboxy-(4R)4iydiOxy pyrrolidin: k roztoku cishydroxy-D-prolin methyl esteru (583 mg, 4,02 mmol) v. DMF (7 ml) je přidán 3 ml nmethylmoríblinu a výsledný roztok je míchán 1.4 hodin na vzduchu při pokojové teplotě v přítomnosti para-n-butoxyfenylsulfonyl chloridu (1,00 g, 4,02 mmol). Roztok je pak rozdělen mezi EtOAc a 1 N HCI. Fáze jsou separovány a organická fáze je promyta jednou 1 N HCI, jednou slaným roztokem, vysušen nad MgSO4, filtrován a zahuštěn tak aby vzniklo 1,2 g surového produktu, který je poté dělen chromatogťaficky na křemence s roztokem hexan :
EtOAc (4 : 1 do I : 3), tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Cl+ MS m/z (rel. intenzita) 358 (M+ + H, 100), 298 (23), 146 (53), 114 (24).
(lN)-4-nbutoxyfenylsulfonamido-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin: výchozí methylester 29a (347 mg, 0,971 mmol) je rozpuštěn v 5 ml methanolu a je přidáno NH2OK (1,25 ml, 0,86 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p.
« ·
478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (2 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelóvou kolonu a postupně promýta pomocí roztoku hexan : EtOAc (4 : 1) a poté. pomocí EtOAc : MeOH : NH4OH (4 : 1 : 0,1) tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě bílé látky. ESI MŠ m/z (rel. intenzita) 359,1 (Μ'+Η, 100),381,1 (M+ + Na,45).
PŘÍKLAD 30 (lN)-4-methoxyfenylsnlfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-benzoyl-.pyrrolidin: alkohol 29a (200 mg, 0,56 mmol) je rozpuštěno v 1,5 ml methy] chloridu. Poté je přidán kyselina benzoová (82 mg, 0,672 mmol) a trifenyl fosfin (220 mg, 0,84 mmol), následováno diethyl azodikarboxylát (106 ml, 0,672 mmol). Po 3 hodinách je reakční směs filtrována, je přidán silikagel aby absorboval rozpouštědla, a zakoneentrována do sucha. Výsledná pevná směs je přečištěna na silikagelu za použití roztoku hexan : EtOAc (3 : 1 do 2 : 1), tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky. Cl+ MS-ÍS m/z (rel. intenzita) 462 (M + EŘ, 30), 479,1 (M + NH/, 55),250 (100.), 126(38).
(IN)- 4-”butoxyfenylsuIfonyl-(2R)-N-hýdroxykarboxamido-(4S)- hydroxypyrrolidin: methyl ester 30a (154 mg, 0,334 mmol) je rozpuštěn v 2 ml methanolu a poté je přidán NH2OK (1,0 ml, 0,86 M v methanolu, roztok b.yl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc. za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (1.5 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promýta pomocí roztoku hexan : EtOAc (1 : 1 do 0 . 1) a poté pomocí EtOAc· : MeOH : NFLiOH (9:1: 0,1) tak aby vznikla průsvitná pevná látka. ESI MS m/z (rel. intenzita) 359 (40, M+ + H), 381 (20, M++ Na), 376 (30, M+ + NH.,).
PŘIKLADŠI (lN)-4-břombenzensulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4R)-benzoylpynolidin: jmenovaný ester byl připraven stejně, jak bylo popsáno pro látku.28a z cis-hydroxy-D-pr.olinu (4,43g, 35,1 mmol) a 4-brombenzensulfonyl chloridu. ESI MS m/z (rel. intenzita) 364 (M + H+, 95), 366 (M + H+, 95), 381 (M + NH3 +, 98), 383 (M + Na+, 100).
(lN)-4-brómbcnzensulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin: jmenovaná hydroxamová kyselina byla připravena z. esteru 31a (7,59 g, 20,9 mmol), stejně, jak bylo popsáno pro látku 25. Výsledný produkt je rekrystalizován v EtOAc. ESI MS m/z (rel. intenzita)
365,1 (M + H+, 98), 367,1 (M + H+, 100), 382,2 (M + NH/, 45), 384,2 (M + NH/, 45).
• * *
• 44 4« «««· • · · · « · · 444 • 4 4 · ·4·4 4 «4 •4 444 * ·4 44444
4 4 4 «- 4 4
44· 44 49 444 44 44
PŘÍKLAD 32 (lN)-2-methyI-4-brornbehzensulfonyl-(2R)-karboinethoxy-(4R)-benzoylpyrrolidin: jmenovaný ester byl připraven stejně, jak bylo popsáno pro látku 28a z cis-hydroxy-D-prolinu (361 mg, 2,76 mmol) a 2-melhyl-4-brombenzensulfonyl chloridu. ESI MS m/z (rel. intenzita) 397 (M + NH3 + 100), 395 (M + NH3+, 95), 380 (M + H+, 50), 378 (M + H+, 45), 317(35), 300 (20), 146 (40). (lN)-2-methyl-4-brombenzensulfonyI-(2R)-N-hydroxykařboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin: jmenovaná hydroxamová kyselina byla připravena z esteru 32a (271 mg, 0,72 mmol), stejně, jak bylo popsáno pro látku 28. Výsledný produkt je rekrystalizován ve vodě. ESI MS m/z (rel. intenzita) 398 (M + NH3+ 85), 396 (M-+ NH3 +, 80), 379 (M + H+, 90), 381 (M + H+, 100).
‘ PŘÍKLAD 33 (lN)-2,4-dichloro-(2R)-karbomethoxy-(4R)-benzoylpyrrolidin: jmenovaná látka byla připravena stejně, jak bylo popsáno pro látku 28a z cis-hydroxy-D-prolinu (500 mg, 3,8 mmol) 2,4dichloroběnzensulfonyl chloridu (1,03 g, 4,2 mmol). ESI MS m/z (rel. intenzita) 354 (Μ ΤΗ4, 100), 356 (M + H+, 73), 371 (M + NR+ 78), 373 (M'+ NR+, 54).
(lN)-2,4-dichloro-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin: jmenovaná látka byla připravena z esteru 33a (550 mg, 1,55 mmol), stejně, jak bylo popsáno pro látku 28b. ESI MS m/z (rel. intenzita) 355,1 (Μ + H+, 100), 372,2 (M + NHf 67).
PŘÍKLAD 34
4-(2-methoxyethoxy)-fcnylsulfonyI chlorid: do methylsulfoxídu (400 ml) vychlazeného v ledové lázni Za stálého míchání jsou přidány pelety hydroxidu draselného (118.2 g, 2.11 mol) a fenol (94,1 g, 0,7 mol) a poté 2-bromoethylmethyl ether (86 ml, 0,9 mol) v rychlém sledu.Směs je míchána 15 minut, zahřáta na pokojovou.teplotu a opět míchána po dobu 2 hodin. Reakční směs je poté naředěna 1 I ledové vody a extrahována 2 krát CRCh· Obé organické fáze jsou smíchány, vysušeny nad MgSO4, filtrovány a odpařeny. Výtěžek bude více než 100.% a je přidán do CHC13 a promyt 2 krát vodou a 1 slaným roztokem. Organické fáze jsou smíchány a. poté zakoncentrovány na 1,1 1 CH2CI2 v 5 1 lahvi. Po kapkách je přidána kyselina chlorsíróvá (140 mí, 2,1 mol) což způsobí slabé zahřátí roztoku. Po přidání poloviny reagens je pozorovatelná silná precipitace a směs je naředěna 1,1 1 dalšího CELCI2. Výsledná směs je míchána 16 hodin a poté přelita 2 1 ledové vody. Fáze jsou separovány a vodná, fáze je extrahována 2 krát s CH2CI2. Sebrané organické fáze jsou smíchány, vysušeny nad MgSO4, filtrovány a odpařeny, tak aby vznikl požadovaný produkt dostatečně čistý aby ho již nebylo třeba dočíst ovát. ESI MS m/z (rel, intenzita) 36.1,1 (Μ + Ι-Γ, 100), 378 (M + NH4 + 25).
PŘÍKLAD 35 (lN)-4-fenoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4R)-hydroxypyrrolidin: jmenovaná látka byla připravena z cis-hydroxyprolinu (5,0 g, 38,1 mmol) a fenoxyfenylsulfonyl chloridu (.11,2 g, 42 mmol, připraveného dle R.J, Cremlyn et al, v Aust. J. Chem., 1979,32.445,52) stejně, jak bylo popsáno pro látku 28a. Látka je přečištěna vysokotlakou chromatografií pomocí roztoku EtOAc : hexan (1 : 1 až 1 : 0) tak aby vznikla požadovaná látka ve formě průsvitné gumovité hmoty. Cf MS-IS m/z (rel. intenzita) 378,11 (M + H+, 100), 395,11 (M + NH3 +, 40).
(lN)-4-fenoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin: výchozí methyl ester 35a (864 mg, 2,3 mmol) je rozpuštěn v'6 ml roztoku methanol: tetrahydrofuranyl : 1) a poté je přidán NH2OK (3,0 ml, 1,25 M v methanolu) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (1,5 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí ethyl acetátu, roztoku ethyl acetát : methanol (8 : 2) tak aby vznikla průsvitná pevná hmota, která je slabým zahříváním ve vakuu přeměněna na vločkovitou látku. Produkt je rekrystalizován v ledovém methanolu aby vznikla požadovaná látka ve formě bílého prášku. ESI MS m/z (rel. intenzita) 379,1 (100, M+ + H), 396,1 (10, M+ + NH4).
PŘÍKLAD 36 ....
4-(iso-butox.y)-fenylsullbnyl chlorid: jmenovaná látka je připravena stejně jako bylo uvedeno v příkladu 34a. LSI MS m/z (rel. intenzita) 245,1 (50, M+ +' H), 262,1 (100, M + NI-Li).
(1 N)-4-iso-butoxyl'enylsuIfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4R)-hydroxypyrrolidin: jmenovaná látka byla připravena z cis-hydroxy-D-prolinu (10,0 g, 76,3 mmol) a sulfonyl chloridu 36a (19 g, 76,3 mmol)stejně, jak bylo popsáno pro látku 28a. ESI MS m/z (rel. intenzita) 358,1 (M + H+, 100),
375,1 (M + Na+, 45).
(lN)-4-iso-butoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin: výchozí methyl ester 36b (1,5 g, 4,2 mmol) je rozpuštěn v 7 ml roztoku methanolu a poté je přidán NH2OK (7,0 ml, 1,25 M v methanolu) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Vzniklý precipitát je filtrován a přečištěn dělením mezi vodu a EtOAc. Organická fáze je zakoncentrována ve vakuu a rekrystali2ována v roztoku hexan : EtOAc tak aby vznikl čistý produkt. Původní filtrát je vysušen a promíchán s filtrátem a přečištěn nasuchém siiikagelu pomocí roztoku EtOAc : MeOH (9 : 1) a produkt je rekrystalizován v roztoku EtOAc : hexan, tak aby byl získán další produkt. ESI MS m/z (rel. intenzita) 395,1 (M + H+, 100), 381,1 (M + Na+, 15),376,1 (M + NlV, 55).
* ··· · * 4 ϊ *
4 4 • · 4 · 4 · ·
4 4 ·
PŘÍKLAD 37 (lN)-4-methyl-4-bromfenylsulfonamido-(2R)-karbomethoxy-(4R)-(3-methoxymerkaptofenyl)pyrrolidin: výchozí alkohol 32a (310 mg, 0,82 mmol) je přidán k 5 ml CH2C12 a 1 ml triethylaminu. Poté je přidán methancsulfonyl chlorid (76 μί, 0,984 mmol). Výsledná směs je míchána 1 hodinu a poté rozdělena mezi EtOAc a 1 N HCI, Organická fáze je vysušena nad MgSO4, filtrována a odpařena. Získaný produkt je rozpuštěn v 2,5 ml THF při pokojové teplotě a v atmosféře argonu a je. přidán postupně ‘butoxid. (50 mg, 0,45 mmol) a 3-methoxythiofenol (110 μί, 0,9 mmol). Směs je míchána. 16 hodin a poté rozdělena mezi EtOAc a 1 N HCI. Organická fáze je promyta slaným roztokem, vysušena nad Na2SO4, filtrována a odpařena, tak aby vzniklo produkt, který je přečištěn chromatograficky pomocí roztoku hexan : EtOAc (4:1) tak aby vznikla požadovaná látka jako čirá hmota. Cl+ MS-IS m/z (rel. intenzita) 500, 502 (M + H+, 48), 518, 520 (Μ + ΝΗ3ζ 100), 523, 525 (M + Na+, 48).
(lN)-4-methyl-4-bronifenylsulfonamido-(2R)-N-hydroxykarboxamido-4SŘ3-methoxymerkaptofenyl)-pyrrolidin: methyl ester 37a (101 mg, 0,202 mmol) je rozpuštěn v 2 ml roztoku methanolu : THF (1 : 1) a poté je přidán NH2OK (2,0 ml, 1,25 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (1,5 ml).a směs je odpařena ve vakuu.' Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí EtOAc a poté EtOAc : MeOH (4:1) tak aby vzniklo 79 mg (79 %) průsvitné pevné látky. ESI MS m/z (rel. intenzita) 501,503 (M + H+, 65), 518, 520 (M + NHý, 100), 523, 525 (M + Na\ 35).
PŘÍKLAD 38 (lN)-r,butoxyfenylsulfony!-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-(3-merkaptobenzothiazolyl)pyrrolidin: alkohol 29a (200 mg, 0.56 mmol) je rozpuštěno v 2,5 ml methyl chloridu. Poleje i
přidán 2^merkaptobenzothiažol (113 mg. 0,672 mmol)· a trífenyl fosfin (220 mg, 0,84 mmol), následováno diethyl azodikarboxýlát (106. ml, 0,672'mmol). Pó 3 hodinách je reakční směs filtrována, je přidán silikagel aby absorboval rozpouštědla, a zakoncentrována do sucha. Výsledná pevná směs je přečištěna na silikagelu za použití roztoku hexan : EtGAc (2 : 1 do 1 : 1), tak aby vznikl požadovaný produkt. MS CÍ+ m/z (rel. intenzita) 507 (M + H+, 30), 359,1 (42), 342 (39),167,9 (100),135,9 (90).
(lN)-rtbutoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroXykarboxamido-(4S)-(2-merkapto-benzothiazolyl)pyrrolidin: methyl ester 38a (214 mg, 0,422 mmol) je rozpuštěn v 1,5 ml roztoku methanolu : THF (1 : 1) a poté je přidán NH2OK (0,73 ml, 0,86 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak • * • 0 · · 0 ···· • · 0 00·· · · 0 0 • · 0 · 0 *« 0·0 0·0
0 0 * 0 0 0
0* »0 *00 00 00 to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání.
Následující ráno je přidána suchá křemenka (2 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku hexan : EtOAc (1 : 1 až 0 ; 1) a poté EtOAc : MeOH : NH4OH (4 : 1 : 0,1) tak- aby vznikl požadovaný produkt jako bílý prášek. ESI MS m/z (rel. intenzita) 508 (M + H+, i 00), 532 (M + Na+, 32).
PŘÍKLAD 39 (iN)~2-nitro-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-karbométhoxy-(4S)-(2-merkaptobenzothiazolyl)pyrrolidin: alkohol 28a (2.00 mg, 0,55 mmol) je rozpuštěno v 1,5 ml methyl chloridu. Poté je přidán 2-merkaptobenzothiazo! (112 mg, 0,66 mmol) a trifenyl fosfin (219 mg, 0,833 mmol), následováno diethyl azodikarboxylát (105 ml, 0,666 mmol). Po 3 hodinách je reakční směs filtrována, je přidán silikagel aby absorboval rozpouštědla, a zakoncentrována do sucha. Výsledná pevná směs je přečištěna 11a silikagelu za použiti roztoku hexan : EtOAc (4 : 1. do 1 :
I), tak aby vznikl požadovaný produkt jako bílá pevná látka. Cl+ MS m/z (rel. intenzita) 509,9 (M + HŘ 30), 315 (18), 294,9 (18), 167,9 (100), 135,9 (95).
(lN)-2-nítro-4-methoxyfenylsulfony]-(2R.)-N-hydroxykarboxamído-(4S)-(2-merkaptobenzothiazoly!)-pyrrolidim methyl ester 39a (277 mg, 0,544 mmol) je rozpuštěn v 1 ml a poté je přidán NH2OK (0,73 ml, 0,86 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p- 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (2 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku hexan : EtOAc (1 : 1 až 0 : 1) a poté EtOAc : MeOII : NH4OH (9 : 1 : OJ) tak aby vznikl požadovaný produkt jako bílá pevná látka.
ESI MS m/z (rel.' intenzita) 511,1 (M + H+, 100), 533 (M +Na+, 30).
PŘÍKLAD 40 (TN)-(4-nbutoxyfenylsu]fony])-(2R)-N-karbomethoxy-(4S)-(4-methoxy-merkaptobenzothiazolylj-pyrrolidin: methylester 39a (277.mg, 0,544 mmol) je přidán ke 2 ml CH2C12 a k této směsi, je přidán trifenylfošfen (157 mg, 0,599 mmol), 4-methoxythiofénol (67 ml, 0,548 mmol), a diethyl-diazadikarboxylát (95 mM, 0,0548 mmol) a směs je míchána 3 hodiny kdy je přidáno 3 ml silikagelu a směs je zakoncentrována do sucha. Pevná směs látek je nanesena na kolonu a eluhována roztokem hexan : EtOAc (od 4 : 1, do 1 : 4), tak aby vznikla- bezbarvá olejovitá kapalina. Cf MS-IS m/z (rel. intenzita) 468 (Μ + Ff, 48), 301 (43), 272 (46), 187 (65), 109 (100), • * ΦΦΦ· «φφφ ΦΦ· φφφφ • Φ φ φ * Β φ · φ φφ φ φφ φφφ φ φφ φφφ φφφ φφφφφ φ φ φ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφ (lN)-(4-methoxyfenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-(4-melhoxyl'cnyl-thiloxy)pyrrolidin: výchozí methyl ester 40a (125 g, 0,268 mmol) je rozpuštěn v 1 tni methanolu a poté je přidán NH2OK (0,465 ml, 0,86 M. v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující den je přidána suchá křemenka (2 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silíkagelovou kolonu a duhována pomocí roztoku hexan : EtOAc (2 : 1 až 1 : 1), lak aby vznikly bílá pevná.látka. ESI MS m/z (rel. intenzita) 481 (M+ + 1-1, 10), 503,1 (M4 + Na, 20), 498,1 (M +
NH4 +, 100).
PŘÍKLAD 41 (lN)-4-%utoxyfenylsulfony]-(2R)-karbomethoxy-(4S)-(3-pypridyloxy)-pyrrolidin: jmenovaná látka byla připravena stejně, jak bylo popsáno pro látku 13a. Cl * MS m/z (rel. intenzita) 436,1 (Μ + H4, 48), 301 (43),272 (46), 187 (65), 109 (100).
(lN)’-4-nbutoxyfenylsu!fonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-(3-pypridyloxy)-pynOlidin; jmenovaná látka byla připravena stejně, jak bylo popsáno pro látku 13b. ESI MS m/z (rel. intenzita) 436,1 (Μ + H4, 100), 458; 1 (M + NI L4 60), 517,8 (M + Na4, 15).
PŘÍKLADY 42 až 61
V následujících příkladech je W a Z vodík, Y jc OH, n jc 1, Ar je .substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl a X a Q popisují substituenty na fenylovém kruhu:
Příklad X P R
4.2 OMe H II
43 On-Bu H II
44 OMe H n-Pr
45 OMe H n-Hex
46 OMe H CH2CH2Ph
* 4
4 4
4 4 4 4
4 4
4 4 4 • 4 4 · 44
4 4>44
4«
4 4 4 • · 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
44444 44
47 OMe n-Bu n-Hex
48 OMe H SO2Me
49 Ori-Bu H SO2Me
50 On-Bu h: SO23-(N-methylimidazol)
51 OMe CELO-pyridyl) SO2Me
52 OMe SO2Me SO2Me
53 OMe n-Pr SO2Me
54 OMe El SCVjpCfiLLiOMe
55 OMe H Con-Pent
56 OMe H COp-Ph-Ph
' 57 OMe H CONHMe
58 OMe H COCH(R-QBn)CH3
59 OMe H COCH(R-OBn)CH2Ph
60 OMe i-Pr COCH(R-OBn)CH3
61 OMe Í-Pr COCH(R-OH)CH2Ph
PŘÍKLAD 42 (lN)-4-methoxylěnyIsiilfony[-(2R)-karboiriethoxy-(4S)-azidopyrtOlidin: k výchozímu mcsylátu 15a (4,2 g, 10,7 mmol) je rozpuštěno v DMF (15 ml) v přítomnosti NaN3 (695 mg, 10,7 mmol). Výsledný roztok je na zahřátý na 55 °C na dobu 26 hodin a poté rozdělen mezi EtOAc a vodu. Organická fáze je promyta jednou slaným roztokem, vysušena nad MgSO^ filtrována a odpařena. Poté je produkt dělen chromatograficky na křemence s roztokem hexan : EtOAc (5 : 1 až 3 .: 1), tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě nažloutlé olejóvité kapaliny, která postupně ztuhne. CL MS m/z (rel. intenzita) 341 (M+ + II, 67), 358 (M 4- Nil/, 50), 315 (95), 145 (100).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyI-(2R)-karbomethoxy-(.4S)-aminopyrrolidin: výchozí azid 42a (1,18 g, 3,48 mmol) je rozpuštěn v 100 ml roztoku EtÓAc : THF : HCO2H (5 :í : 0,1) a nasycen vodíkem při pokojové teplotě, v atmosféře vodíku při 54 psi, v přítomnosti 100 mg 10 % Pd-C po dobu 16 hodin. Poté je směs přefiltrována skrz blok. Celitu, zakoncentrován na olej a rekrystalizován v roztoků hexan : EtOAc, tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě soli. Cl+ MS-nVz (rel. intenzita) 315 (M+4-H, 12), 177 (13), 143 (42), 123 (60), 109(100).
4
4 4 4 4 4 4
4444 4 44 »
4 4 444 ··« · · 4 4
444 44 44 (lN)-4-methoxyfenylsuIfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-aminopyrrolidin: výchozí methylester 42b (500 mg, 1,59 mmol) je rozpuštěn v 5 ml methanolu a je přidáno NH2OK (1,92 ml, 0,86 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání.-Následující ráno je přidána suchá křemenka (1,5 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku EtOAc : MeOH (4 : 1 áž 3 : 2) tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě bílé látky. ESI MS m/z (rel. intenzita) 316,3 (M+ + H, 100), 333,3 (M+ + NH4,15).
PŘÍKLAD 43 (lN)-4-'1butoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-methylsulfonoxy-pyrrolidin: výchozí alkohol la (6,78 g, 19,0 mmol) je přeměněn na tento mesylát stejně, jak bylo popsáno pro látku 15a. Cl+ MS m/z (rel. intenzita) 436,1. (M + 100), 453 (Μ + NH/ 38), 224 (100), 128 (68).
(lN.)-4-nbutoxyfenylsuifonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-azidopyrroIidin: výchozí mesylát 43a (5,85 g, 13,5 mmol) je přeměněn na tento azid stejně, jak bylo popsáno pro látku 41a. ESI MS m/z (rel. intenzita) 383,1 (M+ + H, 50), 400,1 (M+ + NH3,100).
(lN)-4-l!butoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-aminopyrrolidin: výchozí azid 43b (4,65 g, 12,2 mmol) je rozpuštěn v 200 ml MeOH s 20 ml HOAc a nasycen vodíkem při pokojové teplotě, v atmosféře vodíku při 54 psi, v přítomnosti 100 mg 10 % Pd-C po dobu 16 hodin. Poté je směs přefiltrována skrz blok Celitu, zakoncentrován na olej a naředěna v MeOH a míchána s přibližně 50 g Amberlitu IRA-68 bazické pryskyřice (dříve ošetřené 0,1 N NaOH, vodou a MeOH), filtrována přes skleněnou Iritu a absorbována na křeménku. Produkt je poté přečištěn vysokotlakou ehromatografií pomocí roztoku EtOAc : MeOH (i ; 0 až 3 : 1), tak aby vznikla nažloutlá olejovitá kapalina která postupně ztuhne. Cl+ MS m/z (rel. intenzita) 357 (M1 + H, 65), 145 (100).
(1 N)-4-nbutoxyfenylsulfonýl-(2R)-hydroxykařboxamido-(4S)-azidopyrrolidin: výchozí ester. 43č (234 mg, 356 mmol) je přeměněn na tento azid stejně, jak bylo popsáno pro látku 42c a přečištěn rekrystalizací ve vodě tak aby vznikly bílé krystaly. ESI MS m/z (rel. intenzita) 358 (M+ + H).
PŘÍKLAD 44 (lN)-4-methoxyfenylsulfony]-(2R)-karbomethóxy-(4S)-propylamino-pyrrolidin: výchozí amin42b (810mg, 2,6 mmol) je rozpuštěno v 8 ml methanu a mícháno po dob 48 hodin v přítomnosti propianaldehydu (206 ml, 2,86 mmol), kyanoborohydridu sodného (18 mg, 2,86 mmol), octanu sodného (810, 9,9 mmol) a 25 kapek kyseliny octové. Směs je poté vysušena do • 0
000
0« <«00 • 0 0 «··
0 I 0 00 «0 0
0 · 0 · 0 · 0 0 0 0 0
0« 0* sucha a rozdělena mezi naředěný NaHCCb a EtOAc, organická fáze je promyta 2 krát NaHCOj, jednou slaným roztokem, vysušena nad MgSO4, filtrována a odpařena tak aby vznikla gumovitá olejovitá kapalina, dostatečně čistá pro další použití bez jakékoliv další purifikace. ESI MS m/z (rel, intenzita) 357,3 (M+ + H, 100).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-propylamino-pyrrolidin: výchozí methylester 44a (11,3 g, 31,7 mmol) je rozpuštěn v 30 ml methanolu a je přidáno NH2OK (38 ml, 1,25 M v methanolu, roztok byl připraven takjak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (30 ml) a směs je Odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku chloroform : methanol (8 : 2) tak aby vznikl produkt ve formě nažloutlé látky, která je rozpuštěna v methanolu a míchána 1 hodinu v přítomnosti aktivního uhlí a poté přefiltrována přes Celit a odpařena do sucha tak aby vznikl požadovaný produkt jako bílá pevná látka. ESI MS m/z (rel. intenzita) 358,2 (M+ + H, 100), 380,1 (M+ + Na, 5). .....
PŘÍKLAD 45 (lN)-4-methoxyfeny]sulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-,,hexy!amino-pyrrolidin: výchozí alkohol la (300 mg, 0,951 mmol) je přidán k 2 ml CH2C12 v argonové atmosféře a vychlazen na 0 °C. 2,6-Lutidin (135 pl, 1,14 mmol) je přidáno prostřednictvím vstřikovacího zařízení, následováno pomalým přidáváním tli fluoromethanesul fonyl anhydridu (179 ml, 1,05 mmol) také pomocí vstřikovacího zařízení, a výsledná směs jc inku.bována 1 h při 0 °C a poté jc přidán, prostřednictvím vstřikovacího zařízení suchý hexylamin (500 ml, 3,8 mmol). Směs je pak zahřála na laboratorní teplotu a míchána 14 hodin a poté zahřívána do varu 4 hodiny. Poté je přidána suchá křemenka (3 ml) a směs je odpařena do sucha. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku hexan : EtOAc (2 : 1 až 1 : 1) tak aby vznikl produkt jako průsvitná pevná látka. Cl+ MS m/z (rel. intenzita) 399 (M+ + H,· 38), 229 (100),227(62).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-''hexylamino-pyrrolidin: výchozí methylester 45a (88 mg, 0,221 mmol) je rozpuštěn v 1 ml methanolu a je přidáno NH2OK (0,381 ml, 0,86 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (1,5 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí hexan : EtOAc (1 : I až 0 : 1) tak aby vznikl »
00 • 0 0 · · 0 0· ·0 * 0 0 <000
0 000 0 0 · 0
9 00 «90 «00 • 0 · 0 0
0 0« 90 00 produkt jako bílá vločkovitá látka. ESI MS m/z (rel. intenzita) 400,3 (Μ* + H, 100), 422,2 (M+ + Na, 12).
PŘÍKLAD 46 (lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)~karbomethoxy-(4S)-2-fenyleíhyl-amino-pyrrolidin: primánu' amin 42b (300 mg, ímmoí) je N-alkylován pomocí fenylaeetaldehydu (0,13 ml, 1,1 mmol)stejně jako je popsáno pro sloučeninu 44a, tak aby vznikl požadovaný amin jako čirá gumovitá látka, která je použitelná pro další reakce bez následného přečišťování. Cf MS m/z (rel. intenzita) 419 (M++ H, 38), 249 (20), 249 (19).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxanudo-(4S)-2-fenylethyLamino-pyrrolidin:
• výchozí ester 46a (490 mg, 1 mmol) byl modifikován na požadovanou sloučeninu stejně jak bylo popsáno pro látku 45b a přečištěn na silikagelové koloně pomocí roztoku EtOAe; MeOH (4:1) tak aby vznikl produkt jako bílá látka. ESI MŠ m/z (rel. intenzita) 420,4 (M+ + H, 100).
PŘÍKLAD 47 (lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-N,N-i5butyl,l’hexylamino-pyrrolidin; výchozí amin 45a (100 mg, 0,251 mmol) je modifikován na 93 mg (82 %) požadované látky stejně jako je popsáno pro sloučeninu 44a. Cl+ MS m/z (rel. intenzita) 469 (M+ + H, 10), 229 .(20),242(100).
(]N)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-N,N-nbutyl,nhexyl-aminopyrrolidin; výchozí ester 47a (80,5 mg, 0,175 mmol) bylo změněno na 56 mg (69 %) požadované látky stejně jako je popsáno pro sloučeninu 44b. Cl+ MS m/z (rel, intenzita)· 469 (M+ + H, 42). 229(100), 242 (28.), 172 (46).
PŘÍKLAD 48 ' (1 N)-4-methoxyfenylsulfon.yl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-methanesuJfonyl-amino-pyrrolidin·.
primární amin 42b (502 mg, 1,6 mmol) je rozpuštěno v 5 ml methyl chloridu a 0,5 ml triethyl *
aminu a poté je pomocí vstřikovacího zařízení přidán methanesulfonyl chlorid (200 μί, 2,58 mmol). Směs je míchána 2 hodiny a. poté rozdělen mezi IN HCI a EtOAe. Organická fáze je promyta jednou slaným roztokem, vysušena nad MgSO4, filtrována a odpařena tak aby vzniklo 684 mg surového produktu. Ten je dělen chromatograficky na křemence s roztokem hexan :
EtOAe (2 : 1 až 1 ; 1), tak aby vznikl disulfonylováný produkt 51a a monosulfonylovaný produkt 47a. Cl+ MS m/z (rel. intenzita) 393 (M+ + H, 10), 410 (M + NH/, 15), 203 (100).
0· · · · ·
· 0 «
0 0
00 0 · 0 ·
0 0
000 000 • ·
0* (lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2Rj-hydroxykarboxamido-(4S)-methanesulfonylaminopyrrolidin: výchozí ester 48a (354 mg, 0,903 mmol) je modifikován na požadovaný produkt a přečištěn chromatograficky, stejně jako bylo popsáno pro látku 45b. Poté je rekrystalizován v roztoku acetonitril / voda tak aby vznikly nažloutlé krystaly. ESI MS m/z (rel. intenzita) 394 (M+ + H, 60),411 (M + NH4 +, 100).
PŘÍKLAD 49 (lN)-4-l'butoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-methanesul.fonyl-am.ino-pyrrolidin: primární amin 43c (21,3 g, 60 mmol) je rozpuštěno v 120 ml methyl chloridu a 36 ml triethyl aminu a poté je po kapkách při 0 °C přidán methanesulfonyl chlorid (5,1 ml, 66 mmol). Směs je míchána 1 hodinu při pokojové teplotě a potě je adsorbována na křeménku a odpařena do sucha. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promytá pomocí roztoku hexan :
w - # · -. ... ....
EtOAc (4 : 1 až 1 : 1) tak aby vznikl požadovaný produkt. ESI MS m/z (rel. intenzita) 435 (M+ + H, 9), 452 (M + NH?, 12),223 (10()).
(lN)-4“nbutoxyfenyísulfonylJ(2R)-N-hydiOxykarboxamido-4S-methanesulfonylaminopyrrolidin: výchozí methylester 49a (21,4 g, 49,2 mmol) je rozpuštěn v 60 ml roztoku methanol : THF (1 : 1) a je přidáno NH2OK (59 ml, 1,25 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (45 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promytá pomocí roztoku hexan : EtOAc (1 : 1 0 0 : 1) a poté pomocí roztoku EtOAc : methanol (9 : 1) tak aby vznikl produkt jako bílá vločkovitá látka. Ta je pak zahřáta na 60 °C po dobu 48 hodin tak aby nečistoty sublimovaly a zbude nažloutlý prášek. ESI MS m/z (rel. intenzita) 436,05 Μ + H, 100), 453,08 (M+ + NH3+, 50).
PŘÍKLAD 50 (1 N)-4-n-butoxyferiylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-(( 1 N)miethyl-3-imidazolyl)sulfonylamino-pyrrolidin: primární amin 43c (232 mg, 0,906 mmol) je rozpuštěno v 3 ml methyl chloridu a 0,5 ml triethyl aminu a poté je pomocí vstřikovacího zařízení přidán (lN)-methyl-3imidazolyl-sulfonyl chlorid (280 mg, 1,55 mmol) při pokojové teplotě. Směs je míchána 16 hodin a poté je adsorbována na křeménku a odpařena do sucha: Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promytá pomocí roztoku hexan : EtOAc (1 : 1 až 0 : 1) tak aby vznikl požadovaný produkt ve formě bezbarvé olejovité kapaliny obsahující ~20 molárních procent výchozího sul fonyl chloridu. Tento produkt je použitelný v dalším postupu bez * »· ·· ·»Μ · · · «* · ♦ · · · · · · · • « i · ··*· · ·· · ··»·»· ·« ··· ··♦ ·»··· * * * *·· «« ·· ··· ·· *♦ následného přečišťování. ESI MS m/z (rel. intenzita) 501 (M+ + H, 70), 357 (45), 289 (82),162 (100).
(lN)-4-n-butoxyfenylsulfonyi-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-((lN)-methyl-3-imidazolyl)sulfonylamino-pyrrolidin: výchozí ester 50a (236 mg, 0,471 mmol) byl modifikován na požadovanou sloučeninu a přečištěn na silikagelové koloně stejně jak bylo popsáno pro látku 45b tak aby vzniklo 262 mg produktu ve formě žluté olejovité kapaliny, která je přečištěna na reversní fázi pomocí preparativniho HPLC, tak aby vznikl požadovaný produkt jako bílá pevná látka. ESI MS m/z (rel. intenzita) 502,4 (M+ + H).
PŘÍKLAD 51 (1Ν)-4-ηΐ6ΐΙιοχ}'ΊθΗγΐ5υ1ίοπν1-(2Κ)Ε3ΐ·ίιοηιεί1ιοχγ-(48)-Ν-(3-ργΓΐά>Ί)-ιη€ί}ινΙ-3ηιίιιορνηΌΐκ1ίη: primární amin 42b je N-alkylován pomocí 3-pyridin-karboxaldehydu (270 ml, 2,86 mmol) stejně jako je popsáno pro sloučeninu 44a tak aby vznikl požadovaný amin ve formě průsvitné gumovité látky která je přečištěna pomocí vysokotlaké chromatografie na silikagelu pomocí roztoku EtÓAc : MeOH (1 : 1 až 9 : 1) tak aby vznikl požadovaný produkt jako pevná látka. Cl+ MS m/z (rel, intenzita) 406 (M+ + H, 100), 236 (45), 234 (48).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-4S-N,N-(3-pyridy!methyl)-(melhansulfonyl)aminopyrrolidin: sekundární amin 51a (7,8 mg, 19,3 mmol) jé rozpuštěno v 85 ml methyl chloridu a 11 ml triethyl aminu s katalytickým množstvím 2,5-dimethylamino-pyridinu a poté je přidán methansulfonyl chlorid (4,5 ml, 57.8 mmol) při pokojové teplotě. Směs je míchána 16 hodin a poté je adsorbována na křeménku a odpařena do sucha. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku EtÓAc : MeOH (0 : 1. až 9 : 1) tak aby vznikl požadovaný produkt jako žlutá vločkovitá látka, ď MS m/z (rel. intenzita) 484 (Μ' + H, 30),406(10),314(40),234(90),182 (42),102(100).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-N,N-(3-pyridylmethyl)(methahsulfonyl)-aminopyrrolidin: výchozí ester 51a (6,33 g, 13,1 mmol) byl modifikován na požadovanou hydroxamovou kyselinu stejně jak bylo popsáno pro látku 45b. a. přečištěn na silikagelové koloně pomocí roztoku EtÓAc: MeOH (1 : 0 až 4 : 1) tak aby vznikl produkt jako bílá látka. ESI MS m/z (rel. intenzita) 484,9 (M+ + H, 100), 506,9 (M+ + .NHj4, 10).
PŘÍKLAD 52 (1 N)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-bis-(N-methansulfonyl)-aminopyrrolidin: požadovaná látka je izolována ze surové směsi 48a. ESI MS m/z (rel. intenzita) 417,3(M+ + H, 10), 488,3 (M++ NH3 +, 15).
<· * ··
Β Β · ΒΒ
Β Β · • * Β
ΒΒ ·*·
Β· «Β Β · Β Β • · Β ·
ΒΒΒ ΒΒΒ
Β Β
Β Β ΒΒ (l-N)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S/bis-(N-methansulfonyl)amino-pyrrolidin: výchozí ester 52a (94 mg, 0,2 mmol) byl modifikován na požadovanou hydroxamovou kyselinu stejně jak bylo popsáno pro látku 48b a přečištěn na silikagelové koloně pomočí roztoku EtOAc: MeOH (1 : 0 až 5 : 1) tak aby vznikl produkt jako bílá látka. ESI MS m/z (rel. intenzita) 472,3 (M+ + H, 100), 489,3 (M+ + NH/, 55).
PŘÍKLAD 53 (lN)-4-methoxyfenylsuIfonyl-(2R)-karborncthoxy-(4S)-(N-mcthan-sulfonyl)-piOpylaminopyrrolidin: výchozí amin 44a (61.4 mg, 1 ;4L mmol) je modifikován na požadovaný produkt stejně jako bylo popsáno pro látku 48a. ESI MS m/z (rel. intenzita) 435 (M+ + H, 75), 452 (M+ +
- NH4 +), 265 (100), 155 (75), 126 (40).
(1N)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-bis-(N-methansulfonyl)propyl-aminOpyrrolidin: výchozí ester 53a (614 mg, 1,41 mmol) je modifikován na požadovaný produkt Stejně jako bylo popsáno pro látku 48b.ESI MS m/z (rel. intenzita) 435,8 (M+ + H, 55),
452,9 (M++ NH?, ί 00).
PŘÍKLAD 54 (lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbohiethoxy-(4S)-methoxyfenyl-sulfonylamino-pyrrolidin: primární amin 42b (400 mg, 1,27 mmol). je modifikován na požadovaný produkt pomocí pmethoxybenzensulfonyl chloridu (316 mg, 1,53 mmol) stejně jako bylo popsáno pro látku 48a. Cl+ MS. m/z (rel. intenzita) 485 (M + H, 10), 502 (M+ + NH?, 12), 315 (100).
(lN)-4-mcthoxyfenylsuIfonyl-(2RHN-hydroxykarboxamido-(4S)-methoxyfe»yl-sulfonylaminopyrrolidin: výchozí ester 54a (480 mg, 0,99 mmol) je modifikován na požadovanou hydroxamovou kyselinu stejně jako bylo popsáno pro látku 48b a přečištěn na silikagelové koloně pomocí roztoku EtOAc: MeOH : H2CO3 (1 : 0 : 0 až 4 : 1 : 0,1) tak aby vznikl produkt jako bílá látka Poté je rekrystalizován v roztoku acetonitri 1 / voda tak aby vznikly bílé krystaly. ESI MS m/z (rel. intenzita). 486 (M* +H, 100), 503 (M + NH/, 30).
PŘÍKLAD 55 (lNp4-methoxyfenylsuironyl-(2R)-kaibomethoxy-(4S)-(-l-oxyhexyl)-aminopyrrolidin: primární amin 42b (500 mg, 1,59 mmol) je modifikován na požadovaný produkt pomocí hexanoyl chloridu (268 μΐ, 1,91 mmol) stejně jako bylo popsáno pro látku 48a. ESI MS m/z (rel. intenzita)
413,2 (M+ + H, 70), 430,2 (M+ + NH/, 100).
• « · · · · * *·· ·4 4* 444 ·· *· (lN)-4-methoxyfenyIsuIfonyl-(2Ř)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-(-l-oxyhexyl)aminopyrrolidin: výchozí ester 55a (560 mg, 1,35 mmol) je modifikován na požadovanou hydroxamovou kyselinu stejně jako bylo popsáno pro látku 48b a přečištěn na Silikagelové koloně pomocí roztoku EtOAc: MeOH : H2CO3 (1 : 0 : 0 až 4 : 1 : 0,1.) tak aby vznikl produkt jako naoranžovělá viskózní pryskyřice, která neztuhne. ESI MS m/z (rel. intenzita) 414,4 (M+ +
H, 35), 431,4 (Μ + NH/, 25), 102 (100).
PŘÍKLAD 56 (IN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-p-bifenylyl-aminopyriOlidin: primární amin 42b (1 g, 3,19 mmol) je modifikován na požadovaný produkt pomocí 4-bífenyl chloridu (761 mg, 3,51 mmol) stejně jako bylo popsáno pro látku 48a. Cl+ MS m/z (rel. intenzita) 4=,95 (M+ + H, 30), 325 (100), 198 (55), 155 (27).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-hydroxykarboxamido-(4S)-p-bifenylylaminopyrrolidin: výchozí ester 56á (200 mg, 0,404 rnniol) je modifikován na požadovanou hydroxamovou kyselinu stejně jako bylo popsáno pro látku 48b a přečištěn na silikagelové koloně pomocí roztoku EtOAc: MeOH (1 : 0 až 9 : 1) tak aby vzniklo 129 mg (65 %) požadovaného produktu.
ESI MS m/z (rel. intenzita) 496 (M+ + Η, 100), 513 (M + NH4 +, 60), 517,8 (M+ + Na, 15).
PŘÍKLAD 57 (lN)-4-methoxyfenyfsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-methylkarboxamyl-aminopyiTolídin: primární amin 42b (470 mg, 1,49 mmol) je rozpuštěno v 4 ml dioxanu s 1 ml tricthyl aminu a katalytickým množstvím DMAP a poté je přidán methyl izokyanát (106 pl, 1,8 mmol) a směs je míchána 16 hodin při pokojové teplotě a poté rozdělen mezi IN HCI a EtOAc. Organická fáze je promyta jednou slaným roztokem, vysušena nad MgSO4, filtrována a odpařena. Zbytek je dělen chromatograficky na křemence s roztokem hexan : EtOAc (1 : 2 až 0 : 1), tak aby vznikl produkt jako bílá pevná látka. Cl+ MS m/z (rek intenzita) 372 (M+ Ί- H, 25), 389 (M + NH/, 5), 202 (100). <
(1 N)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-hydroxykarboxámido-(4S)-methyl-karboxamylaminopyrrolidin: výchozí ester 57a (351 mg, 0,96 mmol) je modifikován na požadovanou hydroxamovou kyselinu stejně jako bylo popsáno pró látku 48b a přečištěn na silikagelové koloně pomocí roztoku EtOAc: MeOH (8 : 1) tak aby vznikla bílá hmota, která je rékrystalizována v roztoku acetonitril / voda tak aby vzniklý bílé krystaly požadovaného produktu. ESI MS m/z (rel. intenzita) 373,1 (M+ + H, 100), 411 (Μ + K, 30), 316 (32).57 • 4 4 44*4 4 · » «44 4 44 444
4 4 4 4 4 · ··· ·· ·· ··· ·»
PŘÍKLAD 58 (lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-N-(l-oxo-2R-benzyloxy-propyl)aminopyrrolidin: výchozí amin 42b (465 mg, 1,48 mmol) a výchozí kyselina L-o-benzyloctová (319 mg, 1,78 mmol) je rozpuštěno v 4 ml DMF s 1 ml triethyl aminu v přítomnosti 1,5 ml Nnethylmorfolinu, EDAC (568 mg, 2,96 mmol) a HOBT. (599 mg, 4,44 mmol). Vzniká směs je míchána 16 hodin při pokojové teplotě a poté rozdělen mezi IN HCI a EtOAc. Organická fáze je promyta jednou naředěným NaHCO-i, jednou slaným roztokem, vysušena nad MgS.04, filtrována a odpařena. Zbytek je dělen chromatograficky roztokem hexan : EtOAc (2 : 1 až 1 : 3), tak aby vznikl požadovaný produkt. ESI.MS m/z (rel. intenzita) 477,2 (M+ + H, 100), 494,2 (M + NH3 +,
10).
(lN)-4-methoxyfenylsulfoňyL(2R)-N-hydiOxykarboxamido-(4S)-N-(l -oxo-2Rbenzyloxypropylj-aminopyrrolidin: výchozí methylester 58b (480 mg, 1,01 mmol) je rozpuštěn v 2 ml methanolu a je přidáno NH2OK (2,5 ml, 1,25 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován.přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (3 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku EtOAc : MeOH (1:00 4 : 1) tak aby vzniklo 338 mg (70 %) produktu ve formě bílé vločkovité látky. ESI MS m/z (rel. intenzita) 478,3 (M+ + H, 100), 500,2 (M++ Na, 12).
PŘÍKLAD 59
2R-bcnz.yloxy-3-fenylpropionová kyselina: hydrid sodný (2,9 g, 109 mmol) je pronryt dvakrát hexanem a překryt 50 ml DMF; Výchozí L-3-fenyloctová kyselina (5 g, 30,1 mmol) je přidána po Částech a když ustane sykot, je směs zahřála na 55 °C po dobu 1 hodiny. Poté je směs ochlazena na 0 °C a po kapkách je přidán benzyl bromid (4,3 ml, 36,1 mmol). Směs je opět zahřála na 60 °C po dobu 3 hodin a poté rozdělen mezi IN HCI a EtOAc. Organická fáze je promyta jednou naředěným NaHCO3, jednou slaným roztokem, vysušena nad MgSOj, filtrována a odpařena. Zbytek je dělen chromatograficky roztokem hexan : EtOAc (9 : 1 až 0 1), tak aby vznikl požadovaný produkt jako bezbarvá oléjovitá kapalina. ESI MS m/z (rel, intenzita) 274,3 (Μ+ΝΙ-Ι.Λ 100).
(lN)-4-methoxýfenylsulfonyL(2R)-karbomethoxy-(4S)-N-(l-oxQ-2R-běnzyloxy-3-fenylpropyl)aminopyrrolidin: výchozí amin 44a (800 mg, 2,55 mmol) a výchozí kyselina benzyl máselná 59a (784 mg, 3,06 mmol) je rozpuštěna v 5 ml DMF v přítomnosti 1 ml N-dimethylmorfolinu, EDAC-(979 mg, 5,1 mmol) a HOBT (1,03 mg, 7,65 mmol). Vzniká směs je míchána 16 hodin při pokojové teplotě a poté rozdělen mezi IN HCI a EtOAc. Organická fáze je promyta jednou •
• » «·· «··· • « * » · · · · · · · • ··» · ♦ · ·»··»· • · · · · · · · • ·« ·· ··· »» ·· naředěným NaHCCfr, jednou slaným roztokem, vysušena nad MgSO4, filtrována a odpařena.
Zbytek je dělen chromatograficky roztokem hexan : EtOAc (8 : 1 až 1 : 1), tak aby vznikl požadovaný produkt. ESI MS m/z (rel. intenzita) 553,2 (M+ + H, 100), 570,3 (M + NH3 +, 18).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-N-(l-oxo-2R-benzyloxy-3fenylpropyl)-aminopyrrolidin: výchozí methylester 59b (700 mg, 1,27 mmol) je rozpuštěn v 2 ml methanolu a je přidáno NH2OK (2,5 ml, 1,25 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání.
Následující ráno je přidána suchá křemenka (3 mí) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku hexan : EtOAc (1:10 0 : 1) tak aby vznikl produkt ve formě bílé vločkovité látky. ESI MS m/z (rel. intenzita) 553,3 (M+ + H, 100), 576,3 (M+ + Na, 23).
PŘÍKLAD 60 · ' (lN)-4-meihoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethox.y-(4S)-N-(l-oxo:2R-benzyloxy-propyl)-propylaminopyrrolidin: výchozí amin 44a (636 mg, 1,79 mmol) a výchozí kyselina L-O-benzyloctová (390 mg, 2,15 mmol) je rozpuštěno v 5 ml DMF v přítomnosti 1 ml N-methylmorfoIinu, EDAC (687 mg, 3,58 mmol) a HOBT (762 mg, 5,37 mmol). Vzniká směs je míchána 16 hodin při pokojové teplotě a poté rozdělen mezi IN HCI a EtOAc. Organická fáze je promyta jednou naředěným NaHCO3, jednou slaným roztokem, vysušena nad MgSO4, Filtrována a odpařena.
Zbytek je dělen chromatograficky roztokem hexan : EtOAc (8 : 1 až 1:1), tak aby vznikl požadovaný produkt. LSI MS m/z (rel. intenzita) 595,2 (MT + H, 100).
(IN)-4-methoxyfenylsulfbny]-(2R)-karbomethoxy-(4S)-N-(l-oxo-2R-hydroxy-propyl)'propylaminopyrrolidin: výchozí ether 60a (700 mg, 1,35 mmol) .je přidán k 25 ml methanolu s katalytickým množstvím 10 % Pd-C a H2SO4 a natlakována vodíkem po dobu 3 hodin pří 54 psi v Panově přístroji. Poté jc produkt filtrován přes blok Celitu, odpařen do sucha a přečištěn vysokotlakou chromatografií ria křemence tak aby vzniknul produkt jako bezbarvá gumovitá látka. ESLMS m/z (rel. intenzita) 429,3 (M++ H, 100), 446,3 (M + NH3 +, 12).
(lN)-4-methoxyfenylsu]fonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-N-(l·oxo-2R-hydroxypropyl)-propylaminopyrrolidin: výchozí methylester 60b (331 mg, 0,771 mmol) je rozpuštěn v 1 ml methanolu a je přidáno NH2OK (1,23 ml, 1,25 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, P- 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (3 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku hexan : EtOAc (L: 10 0: 1) tak aby «4 4444 «4 4 • •44 ·44 ····
4 4 4 · 4 4 4 44 4 • «•••· 44 444 444
444·· · · ·
44444 44444 44 44 vzniklo 338 mg (70 %) produktu ve formě bílé vločkovité látky. ESI MS m/z (rel. intenzita)
519,3 (Μ* + H, 100), 563,3 (M + NH3 +, 60).
PŘÍKLAD 61 (lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-N,N-(l-oxo-2R-benzyloxy-3fenylpropyl)-propyl-aminopyrrolidin: kyselina 59a (530 mg, 1,68 mmol) je přidána do 15 ml CH2C12 a poté je přidán oxalyl chlorid (293 μί, 3,37 mmol). Je přidána katalytická kapka DMF a směs je míchána 3,5 hodiny a poté odpařena do sucha. Produkt je přidán do 15 ml CH2CI2 a směs je přenesena k roztoku výchozího aminu 44a (449 ml, 1,26 mmol) v 10 ml CPhCka 2 ml triethyl aminu. Vzniká směs je míchána 16 hodin při pokojové teplotě a poté rozdělen mezi IN HCI a EtOAc. Organická fáze je promyta jednou IN HCI, dvakrát naředěným NaHCOj, jednou slaným roztokem, vysušena nad MgSO4, filtrována a odpařena tak aby vzniklo 740 mg surového gumovitého produktu. Ten je dělen chromatograficky roztokem hexan : EtOAc (4 : 1 až 1 : 2), tak aby vznikl požadovaný produkt jako nažloutlá gumovitá hmotaí ESI MS m/z (rel. intenzita)
595,2 (M++ H, 100).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-karboniethoxy-(4S)-N-(l-oxo-2R-hydroxy-3-fenylpropyl)propyl-aminopyrrolidin: výchozí ether 61a (480 mg, 0,807 mmol) je přidán k 20 ml methanolu s katalytickým množstvím 10 % Pd-C a H2SO4 a nalinkována vodíkem po dobu 16 hodin při 50 psi v Parrově přístroji. Poté je produkt filtrován přes blok Celitu, odpařen_do sucha a přečištěn vysokotlakou chromatografií na křemence tak aby vzniknul produkt jako bezbarvá gumovitá látka. ESI MS m/z (rel. intenzita) 505,3 (M+ + H, 100), 522,3 (M. + NH^4, 1.5).
(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-N-( 1 -oxo-2R-hydroxy-3fenylpropy!)-ptOpyl-aininopyrrolidin: výchozí methylester 61b (307 mg, 0,608 mmol) je rozpuštěn v l ml methanolu a je přidáno NH2OK (1,23 ml, 1,25 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (3 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu-a postupně promyta pomocí roztoku hexan : EtOAc (1:10 0:1.) tak aby vznikl produkt ve formě bílé vločkovité látky. ESI MS m/z (rek intenzita) 506,3 (M+ + H, 100), 526,3 (M + NH3 +, 12).
PŘÍKLADY 62 až 63
V následujících příkladech je W a Z vodík, Y je OH, n je 1, Ar je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl a X a Q se vztahují k substituentům na fenylovém cyklu:
• 4 • · · · · ·
Příklad X Y
62 OMe ch2
63 OnBu CIL
64 OMe O
65 OnBu O
66 OMe so2
67 OnBu so2.
PŘÍKLAD 62 (lN)-4-mcthoxYtcnylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-l-piperidyl-pyrrolidin: výchozí amin 42b (1 g, 3,12 mmol) je přidána do 10 ml methanolu a směs jc míchána 16 hodin v přítomnosti dialdebydu glutanu (961 mg, 50 % váhy vc vodě, 4,8 mmol), kyanoborbydíidu sodného (503 mg, 8 mmol), octanu sodného (lg) a 1 ml octové kyseliny. Vzniklá směs je odpařena do sucha a poté rozdělena mezi naředěné NalICO} a EtOAc. Organická Lize je promyta dvakrát NalíCO.i, jednou slaným roztokem, vysušena nad MgSO.i. filtrována a odpařena tak aby vznikla průsvitná hmota. Ta jc dělena chromatograficky roztokem hexan : EtOAc (4 : 1 až 1 : 1), tak aby vznikl požadovaný produkt jako průsvitná, hmota. ESI MS m/z (rel. intenzita) 383 (M+ + H, 100), 211 (38).
(lN)-4-methoxyfenylsulfónyl-(2R)- N-hydroxykarboxamido -(4S)-1 -piperidyl-pyrrolidin: výchozí methylester 62a (1 g, 2,62 mmol) je rozpuštěn v 3 ml methanolu a je přidáno NH2OK (4 ml, 1,25 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, pl 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (4 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na .silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku EtOAc : MeOH (1 :004: 1) tak aby vznikl produkt jako *· ···* ···«· * * · • · I ·« ·· *· ·· · · naoranžovělá látka. ESI MS m/z (rel. intenzita) 384 (M* + H, 100), 406 (M + Na, 82), 422 (M+ + K, 65).
PŘÍKLAD 63 (lN)-4-n-butoxyfenytsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S.)-l-piperidyl-pyrroIidin: výchozí amin 43c (1,06 g, 1,88 mmol) je přidána do 10 ml DME a 1,5 ml NEt3 a poté je přidáno 2 ml 2bromoethyl etheru. Vzniklá směs je zahřáta na 60 °C po dobuló hodin a.poté rozdělena mezi naředěné NaHCCE a EtOAc. Organická fáze je vysušena nad MgSO4, filtrována a odpařena.
Surový produkt.je dělen chromatograficky pomocí roztoku hexan : EtOAe (1 : 1 až 0 : 1), tak aby vznikl požadovaný produkt jako průsvitná olejovitá kapalina. ESI MS m/z (rel. intenzita)
425 (M+ + H).
(lN)-4-n-butoxyfenylsulfonyL(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-l-piperidyl-pyrtOlidm:
výchozí methylester 63a (851 mg, 2,01 mmol) je rozpuštěn v 1 ml methanolu a je přidáno NH2OK (0,381 ml, 0,86 M v ntethaholu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) a roztok jé inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (2 ml) a . směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku EtOAc : MeOH (1 :009:1) tak aby vzniklo 543 mg (64 %) produktu jako naoranžovělá látka. Ta je poté rekrystaíizována v roztoku hexan : EtOAc, tak aby vznikl produktu jako naoranžovělá látka ESI MS m/z (rel. intenzita)
426,1 (M+ + H).
PŘÍKLAD 64 (lN)-4-methoxyíěnylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-mórfolinopyriOlidin: výchozí amin 42b (590 mg, 1,88 mmol) je přidána do 4 ml DMF a 1 ml NEI3 a poté je přidáno 1 ml 2-bromoetbyl etheru. Vzniklá směs je zahřáta na 60 °C po dobu 16 hodin a poté rozdělena mezi naředěné NaHCO3 a EtOAc. Organická fáze je vysušénanad MgSO4, filtrována a odpařena. Surový produkt je dělen chromatograficky pomocí roztoku EtOAc : MeOH (9 : 1), tak aby vznikl požadovaný produkt jako bílá pevná látka. ESI MS m/z (rel. intenzita) 358,1 (M+ + H). (lN)-4-methoxyfenylsuifoúyl-(2R)-N-hydiOxykarboxamido-(4S)-móřfolino-pyrrolidin: výchozí methylester 64a (310 mg, 0,86 mmol) je rozpuštěn v 4 ml methanolu a je přidáno NH2OK (2 ml,
1,25 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l,; p. 478)· tak jak je popsáno pro 63b, aby vznikl produkt který je vysušen ve vakuu na bílou pevnou látku a není již rekrystalizován. ESI MS m/z (rel. intenzita) 386,1 (M+ + H, 100)565,1 (12), 424 (15),
408,1 (M + NH4 +, 7), 218,1 (20), 202,1 (13).
999 9 « 9 · · · · * 9 · • · · · · · · · · · · » 9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9
999 99 99 999 99 99
PŘÍKLAD 65 (lN)-4-n-butoxyfenylsu]fonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-morfolinopynolidin: výchozí amin 43c (7,2 g, 20,2 mmol) je přidána do 50 ml DMF a 15 ml NEt3 a poté je přidán 2-bromoethyl ether. Sloučenina je modifikována na požadovaný produkt stejně jak je popsáno pro látku 63a. ESI MS m/z (rel. intenzita) 472,18 (M+ + H).
(lN)-4-n-butoxyfeny!suironyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-morfoljno-pyrro!idin: výchozí methylester 65a (6,5 g, 15,2 mmol) je rozpuštěn v 20 ml methanolu a je přidáno NH2OK (24 ml,
1,25 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) tak jak je popsáno pro 63b, aby vznikl produkt který je vysušen ve vakuu na bílou pevnou látku a není již rekrystalizován. ESI MS m/z (řel. intenzita) 428,08 (M+ + Η,ΤΟΟ), 450,07 (M+ + Na, 8), * 465,99 (M + K, 15).
PŘÍKLAD 66 ' ' ” .......
(lN)-4-methoxyfeny]sulfohyl-(2R)-karboměthoxy-(4S)-(4,4-dioxythio-morfolino)-pyrrolidin: výchozí amin 42b (560 mg, 1,79 mmol) je přidána k 10 ml DMF, 1 mlN-methylmorfolinu a di2-bromoethylsuIfanu (500 mg, 1,79 mmol). Sloučenina je modifikována na požadovaný produkt stejně jak je popsáno pro látku 63a. ESI MS m/z (rel. intenzita) 433,1 (M+ + H).
(lN)-4-methoxyfeny)sulfonyL(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)“(4,4-dioxythÍO-rnorfolino)- ( pyrrolidin: výchozí methylester 66a-(420 mg, 976 mmol) je modifikován na požadovaný produkt stejně tak jak je popsáno pro 63b. Tento produkt je rekrystalizován v roztoku EtOAc : MeOH tak aby vznikla první i druhá generace krystalu. ESI MS m/z (rel. intenzita) 434 (Μ1 + II, 100), 456 (M+ + Na, 32).
PŘÍKLAD 67 (IN)-4-n-butoxýfenylsulfonyL(2R)-karbomeihoxy-(4S)-(4,4-dioxythio-morfoIino)-pyrrolidm: výchozí amin 43c (1 g, 2,81 mmol) je přidána do 5 ml DMF, 2 ml N-methylmorfolinu. a di-2bromoethylsulfanu (750 mg, 2,68 mmol).Sloučenina je modifikována na požadovaný produkt stejně jak je popsáno pro látku 63a. ESI MS m/z (rel. intenzita) 475 (M+ + H).
(lN)-4-n-butoxyfenylsulíbnyl-(2R)-N-hydroxykarboxařnÍdo-(4S)-(4,4-dioxythiomorfo]ino)pyrrolidin: výchozí methylester 67a (1,01 g, 2,83 mmol) je rozpuštěn v 4 ml methanolu a je přidáno NH2OK (4 ml, 1,25 M v methanolu, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol.l, p. 478) tak jak je popsáno pro 63b, aby vznikl produkt který je vysušen ve vakuu na bílou pevnou látku a není již rekrystalizován. ESI MS m/z (rel. intenzita) 476,1 (M+ + H, 100), 498,1 (M++ Na, 22).
4' ···*
4 4 4 4 »·· · 4 4 •4 444 444 • · « *44 · ·
Příklad X Q R P
68 OMe Me H Η
69 OnBu Me H H
70 OMe C112CI-1=C1-i3 II 11.
71 OnBu H Cll3 CIL
72 OnBu Η II CIL
73 O(CH2)2OMe C1I3 1-1 11
74 OPh CH3 H l-I
75 OC1I(CI13)2 CIL H II
PŘÍKLAD 68 (lN)-4-methoxy lény Isulfony l-(2 R)-kaibomelhoxy-(4S)-1 N-(3N-methylhydauloyl)-pyrrolidin: diethylazodikarboxylát (1,8 mí, 11,42 mmol) je za stálého míchání přidáván k výchozímu alkoholu la (3,0 g, 9,51 mmol), trifenylfosfen (3,74 g, 9,51 mmol). a 1-methylhydatonin (1,3 g, 11,42 mmol) v Cl HCI?. a míchán 16 hodin při pokojové teplotě. Směs jc dělena pomocí vysokotlaké chromatografie postupně roztokem hexanu á poté hexan : EtOAc (1·: 1) tak aby vznikla bezbarvá hmota, která je rekrystalizována v methanolu tak aby vznikl bílý prášek.
ESI MS m/z (rel. intenzita) 412,1 (Μ4 + H, 100), 429,1 (M + NH3, 45).
(lN)-4-mcthoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-lN-(3N-mcthylhydantoyl)pyrrolidin: výchozí methylester 68a (500 mg, 1,22 mmol) je rozpuštěn v 7 ml roztoku methanol / tetrahydrofuran (1 : 1) a je přidáno NEf2OK (2,5 ml, 1,25 M v methanolu) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání, Následující ráno je přidána suchá křemenka (1,5 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesenaha silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí EtOAc a poté pomocí roztoku EtOAc. (9 : l) tak aby vznikl produkt jako průsvitná hmota, která
4« «··· • · · · · · · · • · · * · · · ♦ · « «·· 4 · · ·♦·«·· • * » * · • · « · · · · · · je vysušena pomalým zahříváním ve vakuu tak aby vznikl produkt ve formě vločkovité látky. Ta je rekrystalizována v ledovém methanolu tak aby vznikl bílý prášek. ESI MS m/z (rel. intenzita)
413 (M+ + Η, 100), 430 (M + NH3, 55).
PŘÍKLAD 69 (lN)-4-n-bilíoxyfenylsulfonýl-(2R)-karbornethoxy-(4S)-lN-(3N-methyl-hydantoyl)-pyrrolidin; diethylazodikarboxylát (1,6 ml, 10,24 mmol) je za stálého míchání přidáván k výchozímu alkoholu 29a (3,05 g, 8,53 mmol), trifenylfosfen (3,36 g, 12,8 mmol) a 1 -methylhydatonin (1,17 g, 10,24 mmol) v 60ml CH2CI2 a míchán 16 hodin při pokojové teplotě. Směs je dělena pomocí vysokotlaké chromatografíe postupně roztokem hexanu a poté hexan : EtOAc (1 : 1) a nakonec pomocí EtOAc tak aby vznikla bezbarvá gumovitá hmota, která je rekrystalizována v roztoku EtOAc : hexan ták aby vznikl bílý prášek. ESI MS m/z. (rel. intenzita) 454,05 (M+ + H, 100),
471,05 (M + NH3, 30).
(lN)-4-n-bútoxyfénylsulforiyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-lN-(3N-meťhylhydantoyl)pyrrolidin: výchozí methylester 69a (500 mg, 1,22 mmol.) je rozpuštěn v 7 ml roztoku methanol / tetrahydrofuran (1 : 1) a je přidáno NH2OK (2,5 nil, 1,25 M v methanolu) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (1,5 nil) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs jc nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promýta pomocí EtOAc á'poté pomocí roztoku EtOAc : MeOH (9 : 1) tak aby vznikl produkt jako průsvitná hmota, která je vysušena pomalým zahříváním ve vakuu tak aby vznikl produkt ve formě vločkovité látky. Ta je rekrystalizována v ledovém methanolu tak aby vznikl bílý prášek. ESI MS m/z. (rel. intenzita) '455 (Μ1' + H. 100). 472 (M + NH3, 50).
PŘÍKLAD 70 ,
(]N)-4-n-butoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-l N-(3N-ally!hydantoyl)-pyrrolidin: diethylazodikarboxylát (1,1 ml, 6,98 mmol) je za stálého míchání přidáván k výchozímu alkoholu la (2,08 g, 5,82 mmol), trifěnylfosfen (2,29 g, 8,73 mmol) a 1-allylhydatonin (979 nig, 6,98 mmol) v 40 ml CH2CI2 a míchán 16 hodin při pokojové teplotě. Směs je dělena pomocí vysokotlaké chromatografíe pomocí roztoku hexan : EtOAc (8 : 2) a poté pomocí hexan : EtOAc (1 : 1) tak aby vznikla bezbarvá gumovitá hmota. ESI MS m/z (rel. intenzita) 48O.(M+ + H, 100), 472 (M+NIK. 20).
(lN)-4-n-butoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-lN-(3N-allylhydantoyl)pyrrólidin: výchozí methylester 70a (549 mg, 1,15 mmol) je rozpuštěn v 2 ml roztoku methanol / tetrahydrofuran yl : I) aje přidáno NH2OK (1,5 ml, 1,25 M v methanolu) a roztok je inkubován
Η 000 0 • * *00 *0* 0 0* *0* »0
0« 0« « «0 « ♦ ·0 0 * 00 000 000 0 0 0 ·0 *00 · · · přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (1,5 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí EtOAc a poté pomocí roztoku EtOAc : MeOH (8 : 2) tak aby vznikl produkt jako průsvitná hmota, která je vysušena pomalým zahříváním ve vakuu tak aby vznikl produkt ve formě vločkovité látky. Ta je rekryštalizována v ledovém methanolu tak aby vznikl bílý prášek. ESI MS m/z (rel. intenzita) 481,2 (M+ + H, 100), 498,2 (M + NH3, 60).
PŘÍKLAD 71 (lN)-4-n-butoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-lN-(4-dimethylhydantoyl)-pyrrolidin: diethylazodikarboxylat (0,530 ml, 3,36 mmol) je za stálého míchání přidáván k výchozímu alkoholu 29a (1 g, 2,8 mmol), trifenylfošfen (lj g, 4,20 mmol) a 5,5-dimethylhydantoyl (430 mg, 3,36 mmol) v 20 ml CH2C12 a míchán 16 hodin při pokojové teplotě. Směs je dělena pomocí vysokotlaké chromatografie pomocí roztoku hexan : EtOAc (8 : 2) a poté pomocí hexan : EtOAc (1 : 1) tak aby vznikla bezbarvá gumovitá hmota. ESI MS m/z (rel. intenzita) 468,1 (M+ + H, 100),485,1 (M + NH3,30).
(lN)-4“n-butoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-lN-(4-dimethylhydantoyl)pyrrolidin: výchozí methylester 71a (754 mg, 1,61 nimol) je rozpuštěn v 2 ml roztoku methanol/ tetrahydrofuran (1 : 1) a je přidáno NH2OK (2 ml, 1,25 M v methanolu) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (1,5 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku hexan : EtOAc (1 : 1) a poté pomocí roztoku hexan : EtOAc (2 : 2) a nakonec pomocí roztoku EtOAc : MeOH (8 : 2) tak aby vznikl produkt jako průsvitná hmota, která je vysušena pomalým zahříváním ve vakuu tak aby vznikl produkt ve formě vločkovité látky. Ta jc rekryštalizována v ledovém methanolu tak aby vznikl bílý prášek. ESI MS m/z (rel. intenzita) 469 (M+ + H, 100), 486 (M + NH?, .10).
PŘÍKLAD 72
(]N)-4-n-butoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-lN-(4S-methyl-hydaritoyl)-pyrrolidin: diethylazodikarboxylat (0,530 ml, 3,36 mmol) je za stálého míchání přidáván k výchozímu alkoholu 29a (1 g, 2,8 mmol), trifenylfošfen (1,1 g, 4,20 mmol) a (L)-5-methylhydantoyl (383 mg, 3,36 mmol) v 20 ml CH2CI2 a míchán 16 hodin při pokojové teplotě. Směs je dělena pomocí vysokotlaké chromatografie pomocí roztoku hexan : EtOAc (8 : 2) a poté pomocí hexan : EtOAc (1 : 1) tak aby vznikla bezbarvá gumovitá hmota. Tento produkt je poté přečištěn přes druhou kolonu promýván. pomocí roztoku hexan : EtOAc (1 : 1) a poté pomocí roztoku hexan : EtOAc
00 ···» 00 00 0 0 ·0« · 0 0 · 0 0 · 0000 0 00 0 0 « 0 0 00 000Φ00
0 0 ·0 *0
0· 0* 000 ·· 0· (2 : 8). 1H NMR prokazuje nečistoty (20 %) i po dvojím přečištění přes kolonu a produkt je používán v následujících krocích bez dalšího přečišťování. ESI MS m/z (rel, intenzita) 454 (M+ + H, 100),471 (M + NH3, 20).
(lN)-4-n-butoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-lN-(4S-methyl-hydantoyl)pyrrolidin: výchozí methylester 72a (497 mg, 1,1 mmol) je rozpuštěn v 2 ml roztoku methanol / tetrahydrofuran (1 : 1) aje přidáno NH2OK (1,5 ml, 1,25 M v methanolu) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (1,5 ml) a směs je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí EtOAc a poté pomocí roztoku EtOAc : MeOH (9 : 1) tak aby vznikla průsvitná hmota, která je vysušena pomalým zahříváním ve vakuu tak aby vznikl produkt ve formě vločkovité látky. Ta je rekrystalizována v ledovém methanolu tak aby vznik! bílý prášek. ESI MS m/z (rel. intenzita) 455 (M+ + H, 100), 472 (M + NH3,30).
PŘÍKLAD 73 (1 N)-4-(2-methoxyethoxy)-fěnylsulfony]-(2R)-karbomethoxy-(4S)-1 N-(3N-methylhydantoyl)pyrrolidin: diethylazodikarboxylát (0,546 ml, 3,47 mmol) je za stálého míchání přidáván k výchozímu alkoholu 34b (1,04 g, 2,89 mmol), trifenylfosfen (1,14 g, 4,34 mmol) a 1methylhydantoin (396 mg, 3,47 mmol) v 20 ml CH2CI2 a míchán 16 hodin při pokojové teplotě. Směs je dělena pomocí vysokotlaké chromatografíe pómocí roztoku hexan : EtOAc (1 : 1) a poté pomocí hexan : EtOAc (2 : 8) tak aby vznikla bezbarvá gumovitá hmota. ESI MS m/z (rel. intenzita) 456,14 (M+ + H, 100), 473,15 (M + NH3, 10).
(lN)-4-(2-inelhóxyethoxy)-fenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-1N-(3Nmethylhydantoyl)-pyrrolidin: výchozí methylester 73a (725 mg, 1,59 mmol) je rozpuštěn v 2 ml roztoku methanol / tetrahydrofuran (1 : 1) a je přidáno NH2OK (2 ml, 1,25 M v methanolu) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (1,5 nil) a směs'je odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena-na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí EtOAc a poté pomocí roztoku EtOAc : MeOH (8 : 2) tak aby vznikl produkt jako průsvitná hmota, která je vysušena pomalým zahříváním ve vakuu tak aby vznikl produkt ve formě vločkovité látky. Ta je rekrystalizována v ledovém methanolu tak aby vznikl bílý prášek. ESI MS m/z (rel. intenzita) 457,08 (Μ4 + Η, 100), 474,09 (M + NH3, 60).
PŘÍKLAD 74 (lN)-4-fenoxyfenylsulfonyl-(2R)-karbomethoxy-(4S)-lN-(3N-methylhydantoyl)-pyrrolidin:
diethylazodikarboxylát (0,570 ml, 3,62 mmol) je za stálého míchání přidáván k výchozímu » ··
4» · · • · t
4 · · 4 · ··
44 4 4 • · * 444
4 4
4
444 a
4 4 4 alkoholu 35b (1,14 g, 3,02 mmol), tri fenyl fosfen (1,19 g, 4,53 mmol) a 1-inethyl-hydantoin (413 mg, 3,62 mmol) v 20 ml CH2C12 a míchán 16 hodin při pokojové teplotě. Směs je dělena pomocí vysokotlaké chromatografie pomocí roztoku hexan : EtOAc (8 : 2) a poté pomocí hexan : EtOAc (1 : 1) a nakonec pomocí roztoku hexan : EtOAc (2 : 8) lak aby vznikla bezbarvá gumovitá hmota. ESI MS m/z (rel. intenzita) 473,03 (M1 + 11, 100), 491,03 (M + NH3, 20).
(lN)-4-fenoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-lN-(3N-metliylhydantoyl)pyrrolidin: výchozí methylester (1,5 g, 1,59 mmol) je rozpuštěn v 10 ml roztoku methanol / tetrahydrofuran (1 : 1) a je přidáno NH2OK (5 ml, 1,25 M v methanolu) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání. Následující ráno je přidána suchá křemenka (5 ml) a směs jc odpařena ve vakuu. Suchá směs je nanesena na silikagelovou kolonu a postupně promyta pomocí roztoku hexan : EtOAc (1 : 1) poté pomocí EtOAc a nakonec pomoci roztoku EtOAc : McOlí (8 : 2) tak aby vznikl produkt jako průsvitná hmota, která je vysušena pomalým zahříváním ve vakuu lak aby vznikl produkt ve formě vločkovité látky. Ta jc rekrystalizována v ledovém methanolu tak aby vznikl bílý prášek. ESI MS m/z (rel. intenzita) 457,09 (M+ + H, 100), 497,07 (M + NH3, 60).
I (Vlil)
PŘÍKLAD 75 (±)-(lN)-4-methoxyfcnylsulfonyl-(2R)-kar.boměthoxy-5-pyriOlidinon; výchozí 2-karboxý-plaktát(10 g, 77,5 mmol) je rozpuštěn v 200 mí methanolu při 0 °C a poté je přidáván 0,76 M diazomethán dokud se barva reakční směsi nezmění na žlutou. Pak· jc reakční směs míchána .dalších 30 minut. Poté je směs odpařena, aby byl odstraněn zbytek methanolu a diazomethanu. Výtěžek je kvantitativní a může být použit pro další kroky bez přečišťování.
Methyl ester připravený dle výše. uvedeného návodu (11,08 g, 77,5' mmol) jc rozpuštěno v 500ml bezvodého THE při 0 °C, následováno postupným přidáním t-buloxidu (9,15 g, 77,5 mmol) a směs je míchána 1 hodinu. Dále je přidán 4-methoxybenzensulfonyl chlorid (19,2 g, 93 mmol) a směs je míchána přes noc. Reakce je ukončena přidáváním vysyceného bikarbonátu sodného dokud není roztok zásaditý a poté je směs třikrát extrahována etherem.Etherová fáze je promyta IN HCI, bikárbonátem sodným a chloridem amonným, vysušena nad MgSO4 a odpařena do
ΦΦ ΦΦ φφ W » ΦΦΦ ΦΦΦΦ φ φ Φ · ΦΦΦ Φ · · ♦ φ φ ΦΦΦ Φ ΦΦ ΦΦΦΦΦ·
ΦΦΦΦΦ Φ Φ Φ φφβ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ · » · •Φ ΦΦΦΦ sucha. Směs je přečištěna chromatográficky na silikagelu pomocí směsi rozpouštědel EtOAc : hexan (1:1), tak aby vznikl požadovaný produkt. Cl+ MS m/z (rel. intenzita) 314 (M+ + H, 100). (±)-(lN)-4-methoxyfcnylsulfonyl-(2R)-karboxyI-5-pynOlidinon: sulfatovaný methyl ester 75a (8,5 g, 27,12 mmo))je rozpuštěno v 60 ml THF a methanolu (3 : 1). Poté je přidán hydroxid litný (2,27 g, 94,9 nunol) v THF a melbanolu (3:1). Je přidáno dalších 10 .ml methanolu k reakční směsi aby se zlepšila rozpustnosL a snrčs jc míchána 3 hodiny. Reakce je ukončena vodou a směs je odpařena tak aby byl odstraněn nadbytek organických rozpouštědel. Vodná fáze je extrahována jednou etherem . Poté je okyselena na pH = 2 a opět je extrahována 3 krát EtOAc a promyta chloridem sodným a vysušena nad síranem hořečnatým. Pak je směs odpařena do sucha tak aby vznikla požadovaná látka, ď MS m/z (rel. intenzita) 300 (Mh + Η, 100).
(±)-(!N)-4miethoxyíěnylsulfonyí-(2R)-O-bcnzyl-N-hydiOkaiboxamido-5-pyiTolidinon: výchozí kařboxylová kyselina 75b (1,0 g, 3,3 mmol) jc přidána do 15 ml DMF při 0°Ca poté je přidán íriethyl amin (1,37 ml, 9,9 mmol), 4-mcthylmorfolin N-oxid (1,08 g, 9,9 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (1,33 g, 9,9 mmol) a l-etliyl-3(3-dimetbyl-aminopropyl)kaibodiimid (0,76 g, 4,01 mmol). Vzniklá směs je míchána 30 minut a poté je přidán henzylamin (0,64 g, 4,01 mmol). Reakční směs je míchána přes noc. Reakce je ukončena přidáním vysyceného bikarbonátu sodného a poté jc směs třikrát extrahována EtOAc, promyta IN HCI, chloridem sodným, vysušena nad MgSO4 a odpařena do sucha. Směs jc přečištěna chromatográficky na silikagelu pomocí směsi rozpouštědel EtOAc : methylen chlorid (5 : 1), tak aby-vznikl požadovaný produkt. Cl+ MS m/z (rel. intenzita) 404 (Μ* i- H, 100).
(±)-(lN)-4micthoxyfenylsullbnyl-(2R)-N-hydroknrboxamido-5-pyriOlidmon: benzylem chráněný laktát 75c (0,42 g. (.04 mmol) jc rozpuštěn v 20 ml EtOAc a poté jc přidáno palladium na aktivovaném uhlíku (mokré) (0,042 g, (10 % váhy)). Z reakční nádoby je odsát veškerý vzduch a nádoba je umístěna pod vodíkový tlakový balón přes noc. Po odsátí vodíku, je palladium odfiltrováno přeš Celil a EtOAc jc odpařen pryč. Sloučenina je rekrystalizována v EtOAc a hexanu tak aby vznikl požadovaný produkt. ESI MS m/z. (rel. intenzita) 314 (M+ + H, 100). '
0·«0
0 0 0 · · *00· «0 · 0000 · 00 0 ·« 0 0 · 0 «0 000 *0 0 • 0000 0 0 0 «·· 00 00 000 00 *0
PŘÍKLAD 76 (1 Ν)-4-methoxy feny 1 su lfony 1-(2R)-karbomethoxy-4,4-d ithiole thy l-py rro 1 idinon: keton 25a (1,5 g, 4,79 mmol) je rozpuštěn v 30 ml bezvodého dichlormethanu a poté je přidán elhanthiol (0,53 ml, 7,18 mmol)a boran triffluorid etherát (0,24 ml, 1,91 mmol). Výsledná směs je míchána při pokojové teplotě 14 hodin. Reakce je ukončena přidáním IN hydroxidu sodného a poté extrahována 3 krát EtOAe. Organická fáze je promyta vodou a nasyceným roztokem chloridu amonného, vysušena nad MgSO4, filtrována zakoncentrována za sníženého tlaku tak aby vznikl požadovaný produkt. Cl+ MS m/z (rel. intenzita) 420 (Μ* + II, 100).
(lN)-4-methoxyfenyísulfonyl-(2R)-N-liydrolcarboxamidO“4,4-cíithiolclhylpynOlidinon: : výchozí thiokelol (0,32 g, 0,89 mmol) je rozpuštěn v 1,5 Μ NH2OK (4 ml, roztok byl připraven tak jak to popisuje Fieser and Fieser, Vol. 1, p. 478) a roztok je inkubován přes noc za stálého míchání a nakonec okyselen pomocí ΓΝ HCI. Poté je extrahován 3 krát EtOAe, vysušen nad MgSO4, filtrována zakoncentrována za sníženého tlaku. Produkt je přečištěn vysokotlakou chromatografií na silikagelu pomocí roztoku EtOAe : hexan ; kyselina mravenčí (1:1: 0,1) tak áby vznikl požadovaný produkt. ESI MS m/z (rel. intenzita) 421 (M+ + H), 443 (M* -1- Na).
PŘÍKLADY 77 až 180
Následující sloučeniny jsou připraveny za použití technik popsaných v předchozích příkladech. V těelilo příkladech je R| HONÍ], Z a W je vodík a Y a Ar subslilucnly, které jsou stejně jako velkost kruhu popsány dále. Jc zde uveden i obecný vzorce popisovaných molekul:
(X)
Přiklad Y Ar n
78 -OH 4-NO2-C6H4- 1
79 -OH . 4-iBuO-C6H4 1
8(T -OH 4-(C6H5)O-C0H4 1
81 -OH 4H4-F-CĎI-I4)O-C6I-I4- 1
82 -OH 4-(4-C1-CcH4)O-C6H4- 1
83 -OH 4-(4-Br-C6H4)O-C6H4- 1
84 -OH 4-(4-Me-C6H4)O-C6H4- 1
···· ·
85 -OH 4-(4-MeO-C6H4)O-C6H4- 1
86 -OH 4-(4-CN-C6H4)O-C6H4- 1
87 -OH 4-(4-Me2N-C6H4)O-C6H4- 1
88 -OH EtO-C6H4- 1
89 -OH 4-i-PrO-C6H4- 1
90 -OH 4-n-PrO-C<5H4- 1
91 -OH 4-Br-C6H4- 1
92 -OH 4-C6H5-CéH4- 1
93 -OH 4-(4-F-C6H5)-C6H4- 1
94 -OH 4-(4-C1-C6Hs)-C6H4- 1
95 -ŮH 4-(4-Br-C6H5)-Č6H4- 1
96 -OH 4-(/l-Me2N-O,Hs)-C6H4- 1.
97 -OH 4-(4-CN-C6H5)-C6H4- 1
98 -OH 4-(4-MeOH-C6H5)-C6H4- . 1
99 -OH 4-(4-C6H4N)O-C6H4- 1
100 -OH 4-(3-C6H4N)O-C6H4- 1
1.01 -OH 4-(2-C6H4N)O-C6H4- ]
102 -OH £fiH5CH2CH2- 1
103 -OH c6h5ch2- 1
104 -OH (4-C5H4N)CH2CH2- 1
105 -014 (2-C5H4N)CH2CH2- 1
106 -OH 4-(C6Hl 1)O-C6H4- 1
107 -OH· 4-(C5HH)O-C6H4- 1
1.08 -OH 4-(C6H13)O-C6H4- ]
109 -OH .···· 4-(CH3OCH2CH2)O-C6H4- 1
1 ίο -OH 5-(2-pyridinyl)-2-thienyl- 1
111 -OH 5-(3-isoxazolyl)-2-thienyl- 1
112 -OH 5-(2-(methylthio)pyrimidin-4-yl)-2- thienyl- 1
113 -OH 5-(3 -(1 -methyl-5-(trifiuoromethyl) pyfazolyl)-2-thienyl- 1
114 -NHP(O)(CH3)C6H5 CH3CH2OC6H4- 1
115 -nhcoch2c6h5 CH3CH2OC6H4- 1 .
• ·· · ···· ·· a· • · · · ♦ a a a a a a • · · a · a ·· « · « á« a*· · « « ·«··>
á a · · · a · · • a a · «· a» a «a «a
116 -NHCO(2-pyridyl) CH3CH2OC6H4- 1
117 -NHCOCH2NMe2 ch3ch2oc6h4- 1
118 -NHCO-2-( 1 -methy l)-imidazyl CH3CH2OCgH4- 1
119 -NHSO2CH3 4-(4-C5H4N)O-C6H4- 1
120 -nhcoc6h3 ch3ch2oc6h4- 1
121 -NMe2 ch3ch2oc6h4- i
122 -N(CH2CH3)2 ch3ch2oc6h4- 1
123 -NMe2 4-(4-C5H4N)O-C6H4- 1
124 -Ň(CH2CH3)2 4-(4-C5H4N)O-CóH4- 1
125 -N(CH2ČH3)ŠO2CH3 ch3ch2oc6h4- 1
126 -N(CH2CH3)COCH3 CH3CH2OC6H4- 1.
-127 .-N(CH2CH3)SO2CH3. . , 4-(4-C5H4N)OtC6H4- 1
128 -N(CH2CI-I3)COCH3 4-(4-C5H4N)O-C6H4- 1
129 -N(CH3)CO(2-pyridyl) ch3ch2oc6h4- 1
130 -N(CH3)CO(4-pyrídyl) ch3ch2oc6h4- 1
131 -N(CH3)COC6H5 cí-i3ch2oc6h4- 1
132 -N(CI-I3)CO-1 N-methylpiperazin ch3ch2oc6h4- 1
133 -N(CH3)COH ch3ch2oc6h4- 1
134 -N(CH3)COCH2OCH3 CHtChkOCd-Lr 1
135 -N(CH3)COCH2(CH3)2 cii3ch2oc6i I.,- 1
136 -N(CI-l3)CO(futanyl) ch3ch2oc6h4- 1
137 -N(CTI3)CO(oxazolinyl) ch3ch2oc6h4- 1
138 -N(CH3)CÓCH2CN CH3CH2OCí)H4- 1
139 -N(CH3)CO(CH2)N(C1í3)2 CH3CH2OC(,H4- 1
140 -N(CH3)SO2-3-(lN7melhylimidazyl) CId3CH2OC6H4- 1
141 -N(CIh)SO2CII(C Il3)2 Cll3Cdl2OC(.ll4- í
142 -ch2nhso2ch3 CH3OC6H4- 1
143 -ch2nhso2c6h5 ch3oc6h4- 1
144 -ch2nhcoc6h5 ch3oc6h4- 1
145 -CH2NHCOCH2CH2CH3 ch3oc6h4- 1
146 -CH2N(CH3)COCH3, CH3OC6H4- 1 .
147 -CH2N(CH3)SO2C6H5OMe ch3oq,h4- . 1
148 -CH2N(CH2C6H5)SO2CH3 ch3oc6h4- 1
0 » 0 * 0 «00 «
0 0
0· 00 ·
0*0 * ·
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0«
149 -OH CH3OC6H4- 2
150 -s-c6h5 ch3oc6h4- 2
151 -(OMe)2 ch3oc6h4- 2
152 -OH BrCĚH4- 2
153 -3-methyl -1 -hydantoyl- 4-Et0-C6H4- 1
154 -3-rhethyl-1 -hydantoyl- 4-i-Pr0-G6H4- i
155 -3-methyl-1 -hydantoyl- 5-(2-pyridinyl)-2-thienyl- 1
156 -3-methyl-l -hydantoyl- 4-Br-C6H4- .1
157 -3-methyl -1 -hydantoyl- 2-Me-4-Br-C6H4- 1
158 -3-methyl-l-hydantoyl- 4-(C6H5)O-C6H4- 1
159 -3-methyl-1 -hydantoyl- 4-(4-Γ-06Η4)Ο-0ήΗ4- 1
160 -3-methyl -1 ^hýdahtóyl- (4-C5H4N)CH2CH2- 1
161 . -3-methyl-l-hydantoyl- . 4-(4-C5H4N)O-C6Hí,- 1
162 -IN-morfolin 4.-EtO-C6H4- 1
163 . - IN-morfolin 4-i-PrO-C6H4- 1
164 -] N-morfolin 5:(2-pyřidinyl)-2-thienyl- 1
165 -IN-morfolin 4-Br-C6H4- 1
166 -1 N-morfolin 2-Me-4-Br-C6H4- 1
167 -IN-morfolin 4-(CňH5)O-CňH4- 1
168 -IN-morfolin 4-(4-F-C6H.,)O-C6H4- 1
169 -IN-morfolin (4-C5H|N)CH2CH2- 1
170 -1 N-morfolin 4-(4-C5H4N)0-C(iH4- 1
171 -IN-valerolactamyl- (4-C5H4N)OC6H4- 1
172 -lN-valerolactamyl- 4-ii-BuOCúH4- 1
173 -(OMe), - CH3CH2OC6H4- 1 .
174 -(OMe), CH3CH2CH2OC6H4- 1
175 -(OMeh 4-(4-C5H4N)O-C6H4- 1
176. ,-(O.CH2CH3)2 ch3ch2oc&h4- 1
177 -(OCH2CH3)2 ch3čh2ch2oc6h4- 1
178 -(0CH2CH3)2 4-(4^C5H4N)0-C6H4- 1 .
.179 -(OCH2CH2OCH3) ch3ch2oc6h4- 1
180 -(OCH2CH2OCH3) čh3ch2ch2oc6h4- 1
181 -(OCH2CH2OCH3) 4-(4-C5H4N)O-C6H4- 1
• · «· · 9 i!
«99
1 l
9 9 9
Příklady 78 až 113 jsou připraveny stejně jako v příkladu l, za použití odpovídajících funkčních skupin sulfonyl chloridů. Tyto sulfcnyl chloridy, které jsou použitelné pro přípravu výše uvedených příkladů, jsou buď zakoupeny z komerčních zdrojů, nebo jsou připraveny pomocí postupů dobře známých v současném stavu techniky. Například , 4-fenoxy fenyl sulfonyl chlorid použitý pro přípravu produktu v příkladu 17, byl připraven dle R.J. Cremlyn et al, Aust. J. Chem., 1979, 32,445,52.
Produkty příkladů l I4 .až 120 jsou připraveny pomocí postupů popsaných v příkladech 42 až 61., za použití odpovídajícího alkylu, aeylu, sulfonylu, fosfinyl.u nebo derivátu izokyánátu.
Produkty příkladů 121 až 141 jsou připraveny pomocí za prvé, mono methylace odpovídajícího derivátu primárního aminu, jak popisuje S. Krishnamurty et al., v Tetrabedron Lett., 1983, 23, (33), 3315, a za druhé připojením odpovídajícího alkylu, ac.ylu, sulfonylu, fosfínylu nebo derivátu izokýanátu jak popisují příklady 42 až 61.
Produkty příkladů 142 až 148 jsou připraveny připojením kyanidu k mesylátu 15a, následovaném redukcí odpovídajícího volného aminu a inkubací s odpovídajícím alkylem, acylem, sulfonylem nebo derivátem fosfínylu.
Produkty příkladů 149 až 152 jsou připraveny ketalizací nebo redukcí a/nebo nukleofilní substitucí odpovídající funkční skupiny kyseliny 4-ketopipekólové, jak popisuje J. P. Obrechtet al. Organic Synthesis 1992, 200,
Produkty příkladů 153 až 161 jsou připraveny sLejnč jak je popsáno pro produkty příkladu 68. Produkty příkladů 1.62 až 170 jsou připraveny stejně jak je popsáno pro produkty příkladu 65. Produkty příkladů 171 a 172 jsou připraveny acylací primárního aminu typu 43c pomocí 5bromvaleryl chloridu, a následným bazickým uzavřením cyklu a vytvořením hydroxamOvé kyseliny.
Produkty příkladů 173 až'181 jsou připraveny standardním ketonizačním postupem pro ketony typu 25a: ’ '
Tyto příklady jsou dostatečným vodítkem pro odborníka v oboru a ilustrují, v žádném případě však nelimitují předmět navrhovaného vynálezu.
Přípravky dle navrhovaného vynálezu a způsob jejich použití
Látky dle navrhovaného vynálezu jsou použitelné k přípravě přípravků určených pro léčbu chorob a podobně. Následující přípravky a způsoby léčby nijak nelimitují předmět vynálezu, pouze slouží jako návod pro odborníky, aby bylo možno připravit látky, přípravky a použít je pro <τ • 44 4 · · · • v * 4 4 4 4 4
4 4 * ΐ 4
4 4 4 4 «4» 44 44 444
4 4 4 « • i
44 léčbu tak jak popisuje navrhovaný vynález. V každém případě látky dle obecného vzorce (1) mohou být nahrazeny například látkami uvedenými dále s podobnými výsledky.
Způsob použití zde uvedený jako příklad, v žádném případě nelimituje navrhovaný vynález, pouze slouží jako návod pro odborníky, aby bylo možno použít látky, přípravky a způsoby léčby dle navrhovaného vynálezu. Zkušený praktik samozřejmě ví, že příklady jsou pouze vodítkem a mohou být obměňovány v závislosti na podmínkách a stavu pacienta.
PŘIKLÁDÁ.
Tabulka přípravků pro orální podávání, dle navrhovaného vynálezu:
Složka Množství
Látka dle příkladu 9 15 mg
Laktóza 120 mg
Kukuřičný škrob 70 mg
Mastek 4 mg
Stearát hořečnatý 1 mg
Další látky dle obecného vzorce (I) mohou být použity s v podstatě stejnými výsledky.
Žena o váze 60 kg (132 lbs), trpící rheumatoidní arthritidou, byla léčena způsobem popisovaným navrhovaným vynálezem. Konkrétně, po dobu 2 let, dávkou tří tablet denně, podáváno orálně.
Na konci tohoto období, byla pacientka vyšetřena, a bylo zjištěno že zánětlivá ložiska byla redukována a pohyblivost byla zlepšena bez průvodní bolestivosti.
PŘÍKLAD 13.
Byly připraveny kapsule dle navrhovaného vynálezu, které obsahovaly
Složka - Množství
Látka dle příkladu 3 15%.
Polyethylen glykol 85 %
Další látky dle obecného vzorce (I) mohou být použity s v podstatě stejnými výsledky.
Muž o váze 90. kg (198 lbs), trpící osteoartritidou, byl léčen způsobem popisovaným navrhovaným vynálezem. Konkrétně, po dobu 5 let, kapsulemi obsahujícími 70 mg látky dle Příkladu 3, podávané denně.
*· ···· ·· *» ► · β *
I « · « • · · * * · • · «« ··
Na konci tohoto období, byl pacient vyšetřen orthoskopicky, a nebyl zjištěn žádný další rozvoj erozí / fibrilací v artikulární chrupavce.
PŘÍKLAD C.
Byl připraven přípravek založený na bázi fyziologického roztoku pro lokální podání, dle navrhovaného vynálezu, který obsahoval:
Složka Množství
Látka dle příkladu 13 5 % 4 Polyvinyl glykol 15%
Fyziologický roztok 80 % ta
Další látky se strukturou dle obecného vzorce (I) mohou být použity s v podstatě stejnými výsledky.
Pacient s hlubokou odřeninou rohovky, si aplikoval kapku přípravku do každého oka dvakrát denně. Léčení bylo urychleno, bez jakýchkoliv dalších následků.
PŘÍKLAD D.
Byl připraven přípravek pro lokální povrchové podání, dle navrhovaného vynálezu, který
obsahoval:
Složka Množství (% váhy/objem)
Látka dle příkladu 3 0,2
Benzalkonium chlorid 0,02
Thimerosal 0,002
d-Sorbitol . . 5,0
Glycin 0,35 .
Aromatické látky . 0,075
Přečištěná voda doplnit do 100
Celkem 100 -
Další látky se strukturou dle obecného vzorce (Ϊ) mohou být použity s v podstatě stejnými výsledky.
Pacient trpící popáleninou chemikálií, si potíral zranění při každém převlékání. Po uzdravení nebyly patrné žádné jizvy.
* • · · · · · · · · • * · · «·· · ·· · • · · · fe « · ··· * » « • · · · · v « ·♦ «· <·· ·· «·
PŘÍKLAD E.
Byl připraven přípravek pro inhaíáční aerosolové podání, dle navrhovaného vynálezu, který obsahoval:
Složka Množství (% váhy/objem)
Látka dle přikladu 2 5,0
Alkohol 33,0
Kyselina askorbová 0,1
Mentol 0,1
Sacharin sodný 0,2
Propelant (F12, F114) doplnit do 100
Celkem = 100,0
Další látky se strukturou dle obecného vzorce (1) mohou být použity s v podstatě stejnými
výsledky.
Pacient trpící astmatem, inhaloval do úst 0,01 ml přípravku z aplikačního dávkovačího aparátu
při potížích. Všechny příznaky astmatu postupně vymizely.
PŘÍKLAD F.
Byl připraven přípravek pro povrchovou aplikaci do oka, dle navrhovaného vynálezu, který
obsahoval:
Složka Množství (% váhy/objem)
Látka dle příkladu 5 OJ
Benzalkonium chlorid 0.01
EDTA 0,05
Hydroxyethyl celulóza (NATROSOL M ) 0,5
Metabisulfid sodný 0.1
Chlorid sodný (0,9 %) doplnit do 100
Celkem - 100,0
Další látky sé strukturou dle obecného vzorce. (I) mohou být použity s v podstatě stejnými výsledky.
Muž o váze 90 kg (198 Ibs), trpící, uleeracemi rohovky, byl léčen způsobem popisovaným navrhovaným vynálezem. Konkrétně, po dobu 2 měsíců, mu byl podáván fyziologický roztok obsahující 10 mg látky dle Příkladu 5, do postiženého oka dvakrát denně.
• 4
4 4 4 4 4 4 *4
4 4 · « »
4 · 4 4* 4 * 4 4 444 444 «4 · 4 • 4 »44 4« 44
PŘÍKLAD G.
Byl připraven přípravek pro parenterální podání, dle navrhovaného vynálezu, který obsahoval:
Složka Množství
Látka dle příkladu 4 100 mg/ml nosiče
Nosič:
citrát sodný, pufrovaný jak je uvedeno (%váhy nosiče):
lecitin 0,48 karboxymethyl celulóza 0,53 povidon 0,5 methylparaben 0,11 propylparaben 0,011
Výše zmíněné složky jsou smíchány tak aby vytvořily suspenzi. Přibližně 2,0 ml suspenze je podáno poriiocí injekce lidskému subjektu s premetastatickým nádorem. Dávka je aplikována do místa předpokládaného nádoru. Je podávána pacientovi dvakrát denně po dobu přibližně 30 dní. Po této. době příznaky choroby ustupují a dávka je postupně snižována.
Další látky se strukturou dle obecného vzorce (I) mohou být použity s v podstatě stejnými výsledky.
PŘÍKLAD H.
Byla připravena ústní voda obsahující látky dle navrhovaného vynálezu:
Množství (% váhy/objem)
Složka
Látka dle příkladu 1 SDA 40 alkohol Chuťová přísada Emúlgátor Fluorid sodný Glycerin Sladidlo
Kyselina benzoová Hydroxid sodný Barvivo Voda
3,0
8,0
0.08
0,08
0,05
10,00
0,02
0,05
0,2
0,04 doplnit do 100
I
Pacient s chorobou dásní používal 1 ml ústní vody třikrát denně tak aby předešel další orální degeneraci.
Další látky se strukturou dle obecného vzorce (I) mohou být použity s v podstatě stejnými výsledky.
PŘIKLAD í.
Byla připravena pastilka obsahující látky dle navrhovaného vynálezu:
Složka
Látka dle příkladu 3
Sorbitol
Manitol
Škrob
Sladidlo
Dochucovadlo
Barvivo
Kukuřičný sirup
Množství (% váhy/objem) 0,01
17.5
15.5
13.6 ' 1,2......
11.7 OJ doplnit do 100
Pacient užíval pastilky tak aby předešel další ztrátě implantátů v horní čelisti.
Další látky se strukturou dle obecného vzorce (I) mohou být použity s v podstatě stejnými výsledky.
PŘÍKLAD J.
Byla připravena žvýkačka obsahující látky dle navrhovaného vynálezu:
Složka Množství (% váhy/objem)
Látka dle příkladu 1 0,03
Krystalický sorbitol 38,44
Základ žvýkaeí gumy Paloja-T 20,0
Sorbitol (70 %vodný roztok) ' 22,0
Manitol 10.0
Glycerin 7,56
Dochucovadlo 1,0
Pacient užíval žvýkačky ták aby předešel ztrátě zubních protéz.
Další látky se strukturou dle obecného vzorce (I) mohou být použity s v podstatě stejnými výsledky.· . ! '
PŘÍKLAD K.
Složka
Látka dle příkladu 25 USP voda Methyl paraben Propyl paraben Xanthanová guma Guarová guma Uhličitan vápenatý Odpěňovadlo Sacharóza Sorbitol
Glycerin......
Benzyl alkohol Kyselina citrónová Chladivo Dochucovadlo Barvivo
Množství (% váhy/objem) 4,0
54,656 0,05 0,01 0,12 0,09 12,38 1,27 15,0 1 1,0 ' ' ' 5,0 0,2 0,15 0,00888 0,0645 0,0014
Příklad 1 je připraven nejprve smícháním 80 kg glycerinu a veškerého benzylalkoholu a zahřátím na 65 °C, poté. pomalým přidáním současně, methyl parabcnu, propyl parabenu, vody, xanthanové gumy a guarové gumy. Tyto ingredience byly míchány zhruba 12 minut v Silversonovč přímém mixeru. Pak byly pomalu přidány v daném pořadí: zbytek glycerinu, sorbitol, odpěňovadlo C, uhličitan vápenatý, kyselina citrónová a sacharóza. Zvlášť byly připraveny dochucovadlo a chladivo a poté byly postupně přidány ke zbytku. Celá směs byla míchána zhruba 40 minut. .
. Pacient užíval přípravek, tak aby preventoval zarudnutí při kolitidě. Všechny reference zde použité jsou zahrnuty jako citace.
V případě, že je popisována konkrétní varianta navrhovaného vynálezu, je-odborníkovi v oboru jasné, že je možné uskutečnit řadu změn a modifikací v postupech dle navrhovaného vynálezu, aniž by tím byl překročen rámec navrhovaného vynálezu. Úmyslem je pokrýt v připojených nárocích, všechny modifikace spadající do rámce vynálezu.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina se strukturou dle obecného vzorce (I)
    Ar (O
    O
    Vw h()n
    Ar je alkyl, heteroalkyl, aryl nebo heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný,
    Ri je OH, alkoxy, NHOR.2, kde 1<2 je vodík nebo alkyl,
    W je jeden nebo více vodíků, nižší alkyl nebo alkylehový most,
    Y je nezávisle, jedna nebo více OH skupin, SR.i, SOK], SO2R5, alkoxy, amino, kde amino skupina jc dle obecného vzorce ΝΚγ,,'Κγ, kde Rň a R7 jsou nezávisle vodík, alkyl, 'Kctčroalkýl, afyt?h'ctéroaryl;OR3,*S02R8, COKkCSRí^POCR] 1)2 a - · ““
    Ráje vodík, alkyl, aryl nebo heteroaryl,.
    RJe alkyl, aryl.nebo heteroaryl,
    Rs jc alkyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylaminó a alkylarylainino,
    Ry je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylainino,
    Rid je alkyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, amino, alkylamino. dialkylamino, arylamino, diarylaminó a alkylary lamí no,
    Ri 1 je alkyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl,
    Z jc vodík, hydroxy skupina, alkyl,alkyten, nebo hetcroalkylcn 11 je 1 až 3 nebo optický izomer, diastereomer nebo cnantiomer obecného vzorce (1) nebo farmaceuticky přijatelná sul,.biohydrolyzovatélný amid, ester anebo imid,
  2. 2. Sloučenina se strukturou dle všech předchozích nároků:
    kde:
    Ar
    R
    O)
    Ar jc aryl nebo heteroaryl, substituovaný nebo nesubstituovaný, Ri je OH, alkoxy, NHOR2, kde R2 je vodík nebo alkyl, ·* 0000 00 «· • · 0 0 0 ·
    0 · 0 0 0 «0 * * · · 00 0 000 * · · 0 • 0 »*· 00 ··
    W je jeden nebo více vodíků, nižší alkyl,
    Y je nezávisle, jedna nebo více OH skupin, SR3, SO&t, SO2R5, alkoxy, amino, kde amino skupina je dle obecného vzorce NRé,R7, kde R^ a R7 jsou nezávisle vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, OR3, SO2Rg, COR9, CSR10, PO(R] i)2 a
    R3 je vodík, alkyl, aryl nebo heteroaryl, [Lije alkyl, aryl nebo heteroaryl,
    Rg je alkyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diar.yiamino a alkylarylamino,
    R9 je vodík, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, alkyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino a alkylarylamino,
    R10 je alkyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino a alkylarylamino,
    Rji je alkyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl,
    Z je vodík, ή je 1 až 3 nebo optický izomer, diastereomer nebo enantiomer obecného vzorce (1) nebo farmaceuticky přijatelná sůl, biohydrolyzovatelný amid, ester anebo imid.
  3. 3. Sloučenina dle jakéhokoliv předchozího nároku, vyznačující se tím, že Ar je fenyl nebo substituovaný fenyl.
  4. 4. Sloučenina dle jakéhokoliv předchozího nároku, vyznačující se tím, že Ar je substituovaný fenyl a je.substituován vodíkem, alkoxy, nitro nebo halo skupinou.
  5. 5. Sloučenina dle jakéhokoliv předchozího nároku, vyznačující se tím, žě Y je nezávisle, jedna nebo více OH skupin, SOjRj, alkoxy nebo amino skupina kde amino skupina je dle obecného vzorce NRf„R7,'kde R<s a R7 jsou nezávislé vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl', heteroaryl,-SO2RŠ, COR9.
  6. 6. Sloučenina dle jakéhokoliv předchozího nároku, vyznačující se tím, že Y je nezávisle, jedna nebo více OH skupin nebo ámino skupina, kde amino skupina je dle obecného vzorce NRé,R7, kde R6 a R7 jsou nezávisle vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, SO2R8, COR9.
  7. 7. Sloučenina dle všech předchozích nároků, vyznačující se tím, se jedná o:
    (1 NX4-methoxyfenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-hydroxypyrrolidin ((lN)-(4-methoxyfenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-hýdroxypyrrolidin *1 «·« ·
    Β · • · · · • * • Β · · · >
    ♦ •ΒΒΒ ΒΒΒΒΒ ίϊΒ (lN)-(4-methoxyfenylsulfonyl)-(2S)-N-hydroxykarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin (lN)-(4-methoxyfenylsulfonyl)-(2S)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-hydroxypyrrolidin (lN)-(4-methoxyfenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-hydroxypyrrolidi.n (lN)-(4-methoxyfenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-(2-merkaptobenzothiazolyl)-pyrrolidin (lN)-(4-methoxyfenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4R)-(2-merkaptobehzothiazo lyl)-pyrrolid in (lN)-(4-methoxyfenylsLilfonyl)-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-((lN)-incthyl-2merkaptoimidazylj-pyrrolidin (lN)-(4-methoxyfenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4R)-((lN)-methyl-2merkaptoimidazylj-pyrrolidin (lN)-(4-methoxyfenylsulfonyí)-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-fenoxypyrrolÍdin (lN)-(4-metlióxyfenylsuÍfonyÍ)-(2R)-Ň-hydrokarboxamido-(4S)-(4-benzyloxy)fenoxypyrrolidin (lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydrokarboxamido-7(4S)-(3-N-fenylamino)fenoxylpyrrolidin (lN)-4-methoxyfenylsulfbnyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-fenoxypyriOlidin (lN)-4-methoxyfenylsulfonamido-(2R)-N-hydrokarboxaiTiido-(4S)-merkaptofenylpyrrolidin (1 N)-(4-niethoxyfenylsul fonyl )-(2R)-Nrhydrokarboxamido-(4S)-(4-methoxyfenyl-thioloxy)py rro li din (lN)-(4-mctlioxyfenyIsulfonyl)-(2R)-N-hydiOkarboxamido-(4S)-(3-methoxyme rk a p t o fe n y j) - py rro i i d in (lN)-(4-methoxyfenylsulfonyl)-(2R)-N-hydiOxykarboxamido-(4S)-(,lhexylainino.)-pynOlidin
    (]N)-(4-methoxyfenylsulfonyl)-(2R)-hydroxy karboxamido-(4S)-thiopyrrolidin (±)-( 1 N)-(4-methoxyfenylsullbnyl)-(2R)-N-hydiOxykarboxamido-(3S')-fcnylpyrroliďin (lN)-(4-methylfenylsulfonyl)-(2R)-N-hydiOxykarboxamido-(4S)-hydroxypyrrolidin (lN)-(3,4-dimethoxyfeňylsutfonyl)-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin (lŇi)-(2-nitro-4-methoxyfenylsuIfonyl)-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4R)hydroxypyrrolidin (lN)-4-nbutoxyfenylsulfonamido-(2R)-N-hydrbxykarboxamido-(4R)-hydroxypyrrolidin (lN)-(4-nbutoxyfenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxykarboxamido-(4S)-hydroxypyrrqlidin . (lN)-(4-nbutoxyfenylsulfonyl)-(2R)-N-hydroxýkarboxamido-(4S)-(2-měrkaptobenzoth i azolyl )-pyrroli d in * 4 i? ϊ • ·» ♦· ·*# ♦ · 4 4 4 4 4 ·· · 4 4 144
    4 4 4 4 4 · • 4 · 4 «
    994 94 4« 14«
    (]N)-(2-nitro-4-methoxyfenyIsulfonyl)-(2R)-N-hydroxykarboxanndo-(4S)-(2-nierkaptobenzothíazolylj-pyrrolidin •V (lN)-(4-melhoxyfenylsulfonyl)-(2R)-N-liydroxykarboxamido-(4S)-(4-methoxyfenyltbioloxy )-p.yrrolidin (±)-(lN)-4-methoxyfenylsulfonyl-(2R)-N-hydroxykarboxamido-5-pyrrolidin (lN)-4-methoxýfenylsulfonamido-(2R)-hydroxy-karboxamido-(4,4R)-hydroxyethylpyrrolidin
  8. 8. Použití sloučenin dle jakéhokoliv předchozího nároku, vyznačující se tím, že jsou použity k přípravě farmaceutického přípravku.
  9. 9. Způsob prevence nebo léčby chorob asociovaných s nežádoucí metaloproteázovou aktivitou v savčím subjektu, vyznačující se tím, že léčenému subjektu je podávána bezpečná a efektivní dávka sloučeniny dle jakéhokoliv předchozího nároku,
  10. 10. Způsob léčby muskuloskeletálních chorob, nebo cachexie. vyznačující se tím, že léčenému subjektu je podávána bezpečná a efektivní dávka inhibitoru metaloproteáz dle jakéhokoliv předchozího nároku.
CZ99631A 1996-08-28 1997-08-22 Sloučeniny typu substituovaných cyklických aminů jako inhibitory metaloproteáz, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv CZ63199A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2484296P 1996-08-28 1996-08-28
PCT/US1997/014555 WO1998008815A1 (en) 1996-08-28 1997-08-22 Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ63199A3 true CZ63199A3 (cs) 1999-08-11

Family

ID=21822685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99631A CZ63199A3 (cs) 1996-08-28 1997-08-22 Sloučeniny typu substituovaných cyklických aminů jako inhibitory metaloproteáz, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv

Country Status (30)

Country Link
US (6) US6417219B1 (cs)
EP (1) EP0927161B1 (cs)
JP (2) JP3541043B2 (cs)
KR (1) KR100323272B1 (cs)
CN (1) CN1232451A (cs)
AT (1) ATE226193T1 (cs)
AU (1) AU741893B2 (cs)
BR (1) BR9713465A (cs)
CA (1) CA2263928A1 (cs)
CO (1) CO4900036A1 (cs)
CZ (1) CZ63199A3 (cs)
DE (1) DE69716449T2 (cs)
DK (1) DK0927161T3 (cs)
ES (1) ES2201318T3 (cs)
HK (1) HK1020962A1 (cs)
HU (1) HUP0000478A3 (cs)
ID (1) ID18143A (cs)
IL (1) IL128666A (cs)
MY (1) MY116959A (cs)
NO (1) NO315371B1 (cs)
NZ (1) NZ334256A (cs)
PE (1) PE109098A1 (cs)
PL (1) PL331802A1 (cs)
PT (1) PT927161E (cs)
RU (1) RU2221782C2 (cs)
SK (1) SK25099A3 (cs)
TR (1) TR199900431T2 (cs)
TW (1) TWI232218B (cs)
WO (1) WO1998008815A1 (cs)
ZA (1) ZA977698B (cs)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
EP1095936B1 (en) * 1995-12-08 2004-11-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates useful for the preparation of metallproteinase inhibitors
US20020128476A1 (en) * 1996-08-08 2002-09-12 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of cysteine protease
US6872742B2 (en) * 1996-08-28 2005-03-29 The Procter & Gamble Company Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
ATE226193T1 (de) * 1996-08-28 2002-11-15 Procter & Gamble Substituierte zyklische amine als metalloproteaseinhibitoren
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
HUP0000657A3 (en) 1997-02-11 2000-10-30 Pfizer N-arylsulfonyl-piperidine, -morpholine hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
IL134273A0 (en) 1997-07-31 2001-04-30 Procter & Gamble Acyclic metalloprotease inhibitors
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
RU2208609C2 (ru) 1998-02-04 2003-07-20 Новартис Аг Сульфониламинопроизводные, которые ингибируют разлагающие матрикс металлопротеиназы
US6846478B1 (en) 1998-02-27 2005-01-25 The Procter & Gamble Company Promoting whole body health
US6329418B1 (en) * 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
JP2002514647A (ja) 1998-05-14 2002-05-21 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー メタロプロテイナーゼ阻害薬としての新規な置換アリールヒドロキサム酸
UA59453C2 (uk) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
EP1117372A2 (en) * 1998-09-30 2001-07-25 The Procter & Gamble Company Method of treating hair loss using sulfonamides
AR035313A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
BR0007784A (pt) 1999-01-27 2002-02-05 American Cyanamid Co Composto, método para inibir mudanças patológicas mediadas pela enzima que converte o tnf-alfa (tace) em um mamìfero, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
WO2000051975A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 The Procter & Gamble Company Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
US6566381B1 (en) 1999-03-03 2003-05-20 The Procter & Gamble Company Hetero-substituted metalloprotease inhibitors
WO2000058304A1 (fr) * 1999-03-26 2000-10-05 Shionogi & Co., Ltd. Derives sulfonamides heterocycliques
WO2001010838A1 (en) * 1999-08-05 2001-02-15 The Procter & Gamble Company Multivalent compounds
WO2001010837A1 (en) * 1999-08-05 2001-02-15 The Procter & Gamble Company Multivalent sulfonamides
EP1081137A1 (en) 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
US6143776A (en) * 2000-02-02 2000-11-07 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Tosylproline analogs as thymidylate synthase inhibitors
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
AU2001250849A1 (en) * 2000-03-17 2001-10-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
EP1138680A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
KR100372757B1 (ko) * 2000-04-07 2003-02-17 삼성전자주식회사 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체
MXPA03000043A (es) 2000-06-30 2003-10-15 Procter & Gamble Promocion de la salud en todo el cuerpo.
US8283135B2 (en) 2000-06-30 2012-10-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents
JP4068452B2 (ja) 2000-07-19 2008-03-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー エンドセリン変換酵素阻害剤としてのピロリジン誘導体
US6444829B1 (en) * 2000-07-19 2002-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine compounds
KR100613196B1 (ko) * 2000-07-19 2006-08-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 메탈로프로테아제 억제제로서의 피롤리딘 유도체
FR2819252A1 (fr) * 2001-01-11 2002-07-12 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP4825375B2 (ja) 2001-08-28 2011-11-30 株式会社 資生堂 ジチアゾール化合物及びマトリックスメタロプロテアーゼ活性阻害剤、皮膚外用剤
EP1440057A1 (en) 2001-11-01 2004-07-28 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US7176217B2 (en) 2001-11-13 2007-02-13 Shiseido Co., Ltd. Azabicyclo compound matrix metalloprotease inhibitor and skin preparation
AU2002365057A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-30 Cytokinetics, Inc. Compositions and methods for treating heart failure
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
ES2537514T3 (es) 2003-04-04 2015-06-09 Incyte Corporation Composiciones, métodos y kits relacionados con la escisión de HER-2
EP1635842A4 (en) * 2003-06-20 2007-04-04 Alcon Inc TREATMENT OF AMD WITH A COMBINATION OF INGREDIENTS
CN1294120C (zh) * 2003-10-21 2007-01-10 山东大学 吡咯烷类基质金属蛋白酶抑制剂及其应用
DE102004031620A1 (de) * 2004-06-30 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 4-Trifluormethoxyphenoxybenzol-4`-sulfonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
EP2336107B1 (en) 2004-09-30 2015-09-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
AU2006245438A1 (en) * 2005-02-18 2006-11-16 Bellus Health (Innodia) Inc. Analogs of 4-hydroxyisoleucine and uses thereof
AR055144A1 (es) 2005-08-30 2007-08-08 Takeda Pharmaceutical Inhibidor de secrecion acida
PT1966130E (pt) 2005-12-23 2014-01-30 Zealand Pharma As Compostos miméticos de lisina modificados
US8933105B2 (en) 2007-02-28 2015-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrole compounds
ES2330291B1 (es) 2008-02-29 2010-10-18 Lipotec Sa Peptidos utiles en el tratamiento de la piel, mucosas y/o cuero cabelludo y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas.
KR101629181B1 (ko) 2008-08-27 2016-06-13 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 피롤 화합물
ES2349972B1 (es) 2009-02-16 2011-11-24 Lipotec, S.A. Péptidos útiles en el tratamiento y/o cuidado de la piel, mucosas y/o cuero cabelludo y su uso en composiciones cosméticas o farmacéuticas.
JP2014528963A (ja) * 2011-10-04 2014-10-30 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラルシェルシェ メディカル）Ｉｎｓｅｒｍ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｌａ Ｓａｎｔｅ Ｅｔｄｅ Ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌｅ） 新規のアポトーシス誘導化合物
JP2019532054A (ja) 2016-09-20 2019-11-07 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｔｒｐｖ４拮抗薬
US11260049B2 (en) 2016-09-20 2022-03-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited TRPV4 antagonists
TW201825458A (zh) 2016-09-20 2018-07-16 英商葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 Ｔｒｐｖ４拮抗劑
DK3618847T3 (da) 2017-05-05 2021-05-25 Boston Medical Ct Corp GAP-junction-modulatorer af intercellulær kommunikation og deres anvendelse til behandling af diabetisk øjensygdom

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954158A (en) * 1983-08-16 1990-09-04 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 2,3-methanoproline
ZA877471B (en) * 1986-10-08 1988-04-05 Bristol-Myers Company 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
EP0821671B1 (en) * 1995-04-20 2000-12-27 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
US5795890A (en) * 1995-09-27 1998-08-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide derivatives
EP1095936B1 (en) * 1995-12-08 2004-11-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates useful for the preparation of metallproteinase inhibitors
FR2743073B1 (fr) * 1995-12-29 1998-02-20 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de 1-benzenesulfonylpyrrolidine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2743562B1 (fr) * 1996-01-11 1998-04-03 Sanofi Sa Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
ATE226193T1 (de) * 1996-08-28 2002-11-15 Procter & Gamble Substituierte zyklische amine als metalloproteaseinhibitoren
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) * 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6261775B1 (en) * 1999-04-09 2001-07-17 The Regents Of The University Of California Detection of chromosome copy number changes to distinguish melanocytic nevi from malignant melanoma

Also Published As

Publication number Publication date
ID18143A (id) 1998-03-05
ATE226193T1 (de) 2002-11-15
ZA977698B (en) 1998-02-23
AU4074197A (en) 1998-03-19
KR100323272B1 (ko) 2002-02-06
NO990855D0 (no) 1999-02-23
JP2004115531A (ja) 2004-04-15
NO990855L (no) 1999-04-23
HUP0000478A2 (hu) 2000-09-28
US20020072517A1 (en) 2002-06-13
JP3541043B2 (ja) 2004-07-07
KR20000035922A (ko) 2000-06-26
BR9713465A (pt) 2000-03-28
IL128666A (en) 2005-09-25
HUP0000478A3 (en) 2000-10-30
ES2201318T3 (es) 2004-03-16
TWI232218B (en) 2005-05-11
CA2263928A1 (en) 1998-03-05
US6569855B2 (en) 2003-05-27
IL128666A0 (en) 2000-01-31
US6417219B1 (en) 2002-07-09
PT927161E (pt) 2003-12-31
AU741893B2 (en) 2001-12-13
NO315371B1 (no) 2003-08-25
HK1020962A1 (en) 2000-05-26
MY116959A (en) 2004-04-30
US20030191163A1 (en) 2003-10-09
CN1232451A (zh) 1999-10-20
US20050101567A1 (en) 2005-05-12
NZ334256A (en) 2000-11-24
JP2000516955A (ja) 2000-12-19
CO4900036A1 (es) 2000-03-27
DE69716449T2 (de) 2003-08-07
EP0927161B1 (en) 2002-10-16
RU2221782C2 (ru) 2004-01-20
WO1998008815A1 (en) 1998-03-05
US6858628B2 (en) 2005-02-22
EP0927161A1 (en) 1999-07-07
PE109098A1 (es) 1999-02-19
DE69716449D1 (de) 2002-11-21
SK25099A3 (en) 2000-02-14
DK0927161T3 (da) 2003-02-17
PL331802A1 (en) 1999-08-02
TR199900431T2 (xx) 1999-04-21
US20050154019A1 (en) 2005-07-14
US20020061877A1 (en) 2002-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ63199A3 (cs) Sloučeniny typu substituovaných cyklických aminů jako inhibitory metaloproteáz, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv
KR100352316B1 (ko) 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체
KR100339296B1 (ko) 헤테로고리성 메탈로프로테아제 억제제
AU734834B2 (en) Heterocyclic metalloprotease inhibitors
CZ63699A3 (cs) Sloučeniny na bázi amidů kyseliny fosfinové jako inhibitory metaloprotáz mezibuněčné hmoty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
CA2328211A1 (en) Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
US6121272A (en) Bidentate metalloprotease inhibitors
KR20010101689A (ko) 티에이씨이 억제제로서의 알키닐 함유 히드록삼산 화합물
US6872742B2 (en) Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
CZ20003734A3 (cs) Substituované pyrrolidinové hydroxamáty jako inhibitory metaloproteázy

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic