JP2005507937A - マトリックスメタロプロテイナーゼおよびtace阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸 - Google Patents
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Abstract
式(I)で示される化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、敗血症、AIDS、潰瘍性腸炎、多発性硬化症、クローン病、変性軟骨損失、移植片拒絶、悪液質、炎症、熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、鬱血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患およびHIVのようなTNF−αにより媒介される病状の治療に有用である。
Description
【発明の分野】
【0001】
本発明は、TNF-α変換酵素(TACE)およびマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の阻害剤として作用するアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸に関する。本発明の化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、敗血症、AIDS、潰瘍性腸炎、多発性硬化症、クローン病、変性軟骨損失、移植片拒絶、悪液質、炎症、熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、鬱血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患およびHIVのようなMMPおよびTACEにより媒介される病状に有用である。
【発明の背景】
【0002】
TNF−α変換酵素(TACE)は、膜結合TNF−α前駆タンパク質からのTNF−αの形成を触媒する。TNF−αは、その十分に立証された抗腫瘍特性[Old, L. Science, 1985, 230, 630]に加えて、関節リウマチ[Shire, M.G.; Muller, G.W., Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(5), 531;Grossman, J.M.; Brahn, E., J. Women's Health 1997, 6(6), 627;Isomaki, p.; Punnonen, J., Ann. Med. 1997, 29, 499;Camussi, G.; Lupia, E., Drugs, 1998, 55(5), 613]、敗血症性ショック[Mathison, et al., J. Clin. Invest. 1988, 81, 1925;Miethke et al., J. Exp. Med. 1992, 175, 91]、移植片拒絶[Piguet, P.F.; Grau, G.E.; et al., J. Exp. Med. 1987, 166, 1280]、悪液質[Beutler, B.; Cerami, A., Ann. Rev. Biochem. 1988, 57, 505]、食欲不振症、炎症[Ksontini, R,; Mackay, S.L.D.; Moldawer, L.L., Arch. Surg. 1998, 133, 558]、鬱血性心不全[Packer, M. Circulation, 1995, 92(6), 1379;Ferrari, R.; Bachetti, T.; et al., Circulation, 1995, 92(6), 1479]、虚血後再灌流傷害、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患、インスリン抵抗性[Hotamisligil, G.S.; Shargill, N.S.; Spiegelman, B.M.; et al., Science, 1993, 259, 87]、およびHIV感染[Peterson, P.K.; Gekker, G.; et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 574;Pallares-Trujillo, J.; Lopez-Soriano, F.J. Argiles, J.M. Med. Res. Reviews, 1995, 15(6), 533]において役割を果たすと考えられている炎症誘発性サイトカインである。例えば、抗−TNF−α抗体およびトランスジェニック動物を用いた研究により、TNF−αの形成を妨げれば関節炎の進行が阻害されることが立証されている[Rankin, E.C.; Choy, E.H.; Kassimos, D.; Kingsley, G.H.; Sopwith, A.M.; Isenberg, D.A.; Panayi, G.S., Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 334;Pharmaprojects, 1996, Therapeutic Updates 17 (Oct.), au197-M2Z]。“TNF-α in Human Diseases”, Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 662に記載されているように、この観察結果は、最近、ヒトにまでも及んでいる。
【0003】
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)は、結合組織および基底膜の病理学的破壊に関与している一群の酵素である。これらの亜鉛含有エンドペプチダーゼは、コラゲナーゼ、ストロメライシンおよびゼラチナーゼを包含する、いくつかのサブセットの酵素からなる。これらのクラスのうち、ゼラチナーゼは、腫瘍の増殖および拡散と最も密接に関係しているMMPであることが示されている。悪性疾患においてゼラチナーゼの発現のレベルが上昇すること、および、ゼラチナーゼが基底膜を分解することができ、それが腫瘍転移を引き起こすことが知られている。充実性腫瘍の増殖に必要とされる血管形成はまた、最近、その病態に対するゼラチナーゼ成分を有することが示された。さらにまた、ゼラチナーゼがアテローム性動脈硬化症に不随するプラーク破裂に関与していることを示唆する証拠がある。MMPにより媒介される他の症状は、再狭窄、MMP媒介骨減少症、中枢神経系の炎症性疾患、皮膚の老化、腫瘍増殖、変形性関節症、関節リウマチ、敗血症性関節炎、角膜潰瘍、異常な創傷治癒、骨疾患、タンパク尿症、動脈瘤様大動脈疾患、外傷性関節損傷後の変性軟骨損失、神経系の脱随性疾患、肝硬変、腎の糸球体疾患、胎膜の早期破裂、炎症性腸疾患、歯周病、年齢関連性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、眼炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視、眼腫瘍、眼血管形成/新血管形成および角膜移植片拒絶である。最近の概説については、以下のものを参照:(1)Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research, R.P. Beckett, A.H. Davidson, A.H. Drummond, P. Huxley and M. Whittaker, Research Focus, Vol. 1, 16-26, (1996)、(2)Curr. Opin. Ther. Patents (1994) 4(1): 7-16、(3)Curr. Medicinal Chem. (1995)2:743-762、(4)Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(2):1087-110、(5)Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(12): 1287-1196、(6)Exp. Opin. Ther. Patents (1998) 8(3): 281-259。
【0004】
TACEの小分子阻害剤は種々の疾患状態の治療に有効であると期待される。種々のTACE阻害剤が知られているが、これらの分子の多くは生物学的利用能および薬物動態学的課題をもつペプチド系またはペプチド様である。加えて、マトリックスメタロプロテイナーゼ、特に、MMP−1の有効な阻害剤であるこれらの分子の多くは非選択的である。MMP−1(コラゲナーゼ1)の阻害はMMP阻害剤の臨床試験において関節痛を生じると仮定されている[Scrip, 1998, 2349, 20]。かくして、上記疾患状態の治療には、TACEの長時間作用性で選択的な経口的に生物学的利用可能な非ペプチド阻害剤が非常に望ましい。
【0005】
米国特許5,455,258、5,506,242、5,552,419、5,770,624、5,804,593および5,817,822、ならびに欧州特許出願公開EP606,046A1およびWIPO国際公開WO9600214およびWO9722587には、マトリックスメタロプロテイナーゼおよび/またはTACEの非ペブチド阻害剤が開示されており、代表例として下記アリールスルホンアミドヒドロキサム酸が記載されている。下記スルホンアミド−ヒドロキサメートの変種または類似のスルホンアミド−カルボキシレートである、スルホンアミドをベースとするMMP阻害剤を開示しているさらなる刊行物は、欧州特許出願公開EP-757037-A1およびEP-757984-A1、ならびにWIPO国際公開WO9535275、WO9535276、WO9627583、WO9719068、WO9727174、WO9745402、WO9807697、WO9831664、WO9833768、WO9839313、WO9839329、WO9842659およびWO9843963である。この種のMMP阻害剤の発見は、さらに、MacPherson, et al.によりJ. Med. Chem., 1997, 40, 2525において、およびTamura, et al.によりJ. Med. Chem. 1998, 41, 640において詳述されている。
【化1】
【0006】
以下に示すようにヒドロキサム酸に対してα位の炭素が環においてスルホンアミド窒素に結合しているMMPおよび/またはTACEのβ−スルホンアミド−ヒドロキサメート阻害剤を開示している刊行物としては、米国特許5,753,653、WIPO国際公開WO9633172、WO9720824、WO9827069、WO9808815、WO9808822、WO9808823、WO9808825、WO9834918、WO9808827、Levin, et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 1998, 8, 2657およびPikul, et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3568が挙げられる。
【化2】
【0007】
特許出願公開DE19,542,189-A1、WO9718194およびEP803505には、MMPおよび/またはTACE阻害剤としての環状スルホンアミドのさらなる例が開示されている。この場合、スルホンアミド含有環は、芳香環または芳香族複素環と縮合している。
【化3】
【0008】
WIPO国際公開WO9816503、WO9816506、WO9816514およびWO9816520には、以下に示すように二炭素鎖によってヒドロキサム酸とスルホンアミド窒素とが隔てられているスルホンアミドヒドロキサム酸MMP/TACE阻害剤の例が開示されている。
【化4】
【0009】
WIPO国際公開WO9808853には、下記構造により例示されるスルホンアミドと類似のホスフィン酸アミドヒドロキサム酸MMP/TACE阻害剤が開示されている。
【化5】
【0010】
WIPO国際出願9803166には、以下に示すようにチオールが亜鉛キレート化基であるスルホンアミドMMP/TACE阻害剤が開示されている。
【化6】
【0011】
本発明の目的は、スルホニルアリール基が置換アレン基でパラ置換されているアリールスルホンアミドヒドロキサム酸MMP/TACE阻害剤を提供することである。
【発明の概要】
【0012】
本発明は、式(I):
【化7】
[式中、
Xは、−S−、−SO−、−SO2−または−P(O)−R8であり;
Yは、アリールまたはヘテロアリールであり(ただし、XおよびZはYの隣接原子に結合することができない);
Zは、−O−、−NH−、−CH2−または−S−であり;
R1は、水素、アリール、ヘテロアリール、C5〜C8シクロヘテロアルキル、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子2〜6個のアルケニル、炭素原子2〜6個のアルキニルであり;
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、C5〜C8シクロヘテロアルキル、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子2〜6個のアルケニル、または炭素原子2〜6個のアルキニルであり;
R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、以下に定義する3〜7員のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成してもよく;
R3は、水素、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子2〜6個のアルケニル、または炭素原子2〜6個のアルキニルであるか;または
R1およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって5〜8員環を形成してもよく、ここで、R1およびR3は、式:
【化8】
で示される二価の基を表し;
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;
Qは、C−C単結合もしくは二重結合、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR11または−CONR12であり;
sは、0〜3の整数であり;
uは、1〜4の整数であり;
mは、1〜3の整数であり;
R4およびR5は、各々独立して、水素または炭素原子1〜6個のアルキルであり、
R6およびR7は、各々独立して、水素、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであるか;または
R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって3〜7員のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成してもよく;
R8は、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R9およびR10は、各々独立して、H、−OR13、−NR13R14、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子2〜6個のアルケニル、炭素原子2〜6個のアルキニル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−COOR13、または−CONR13R14から選択されるか;または、R9およびR10は、一緒になって、炭素原子3〜6個のC3〜C6シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル環を形成するか;またはR9およびR10は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を形成し;
R11は、水素、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、炭素原子3〜6個のシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−S(O)nR13、−COOR13、−CONR13R14、−SO2NR13R14または−COR13であり、nは、0〜2の整数であり;
R12は、水素、アリール、ヘテロアリール、炭素原子1〜6個のアルキルまたは炭素原子3〜6個のシクロアルキルであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルである]
で示されるかまたはその医薬上許容される塩であるTACEおよびMMP阻害剤を提供する。
【0013】
本発明の化合物において:
Yの一例は、アリール、例えば、フェニルであり、例えば、XおよびZが1,4位に位置している。
Xは、例えば、−SO2−であってよい。
Zの一例は酸素である。
R4およびR5は、各々、例えば、水素であってよい。
R6は、例えば、水素であってよい。
R7の例は、水素またはメチルである。
いくつかの実施態様において、R2は、水素またはイソプロピルであってよい。いくつかの実施態様において、R1およびR3は、各々、水素であってよい。
【0014】
R1およびR3が一緒になった例は、式:
【化9】
[式中、QはSである]
で示される二価の基である。sおよびmの例は2であり、例えば、R1およびR3が、それらが結合している窒素と一緒になってチオモルホリン環を形成する。絶対立体化学は、例えば、式:
【化10】
で示されるようなものであってもよい。
【0015】
R1およびR3が一緒になった他の例は、式:
【化11】
[式中、QはNR11であり、uおよびmは1であり、Aはフェニルのようなアリールである]
で示される二価の基である。
R9およびR10の例は水素である。
【好ましい実施態様の記載】
【0016】
本発明の好ましい化合物は、Yが1位および4位が各々XおよびZによって置換されているフェニル環である、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【0017】
本発明のより好ましい化合物は、Yが1位および4位が各々XおよびZにより置換されてフェニル環であり、XがSO2である式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【0018】
本発明のより好ましい化合物は、Yが1位および4位が各々XおよびZにより置換されているフェニル環であり、XがSO2であり、Zが酸素である式(I)で示される化合物である。
【0019】
本発明のより好ましい化合物は、Yが1位および4位が各々XおよびZにより置換されているフェニル環であり、XがSO2であり、Zが酸素であり、R4、R5およびR6が水素である式(I)で示される化合物である。
【0020】
本発明のより好ましい化合物は、Yが1位および4位が各々XおよびZにより置換されているフェニル環であり、XがSO2であり、Zが酸素であり、R4、R5およびR6が水素であり、R7がHまたはメチルである式(I)で示される化合物である。
【0021】
本発明のより好ましい化合物は、Yが1位および4位が各々XおよびZにより置換されているフェニル環であり、XがSO2であり、Zが酸素であり、R2、R4、R5およびR6が水素であり、R7がHまたはメチルであり、R1およびR3が、それらが結合している原子と一緒になってチオモルホリン環を形成する式(I)で示される化合物である。
【0022】
本発明のより好ましい化合物は、Yが1位および4位が各々XおよびZにより置換されているフェニル環であり、XがSO2であり、Zが酸素であり、R2、R4、R5およびR6が水素であり、R7がHまたはメチルであり、R1およびR3が、それらが結合している原子と一緒なってチオモルホリン環を形成する式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩であり、式(I)は上記の絶対立体化学を有する。
【0023】
【化12】
【0024】
本発明のより好ましい化合物は、Yが1位および4位が各々XおよびZにより置換されているフェニル環であり、XがSO2であり、Zが酸素であり、R4、R5およびR6が水素であり、R7がHまたはメチルであり、R3がHまたはメチルである式(I)で示される化合物である。
【0025】
本発明のより好ましい化合物は、以下に示すような、Yが1位および4位が各々XおよびZにより置換されているフェニル環であり、XがSO2であり、Zが酸素であり、R4、R5およびR6が水素であり、R7およびR3がHまたはメチルであり、R2がイソプロピルである構造式(I)で示される化合物である。
【0026】
【化13】
【0027】
本発明のより好ましい化合物は、以下に示すような、Yが1位および4位が各々XおよびZにより置換されているフェニル環であり、XがSO2であり、Zが酸素であり、R4、R5およびR6が水素であり、R7およびR3がHまたはメチルであり、R2がイソプロピルであり、R1が水素である式(I)で示される化合物であり、これらの化合物はD−配置を有する。
【0028】
【化14】
【0029】
式(I)で示される本発明の特に好ましい化合物には、以下の化合物またはその医薬上許容される塩がある:
2−({[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−N−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド、
2−[{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド、
N−ヒドロキシ−3−メチル−2−({[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)ブタンアミド、
N−ヒドロキシ−3−メチル−2−(メチル{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)ブタンアミド、
(3S)−4−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−N−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−チオモルホリンカルボキサミド、
(3S)−N−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−チオモルホリンカルボキサミド、
1−アセチル−4−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−N−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
1−ベンゾイル−4−(4−ブタ−2,3−ジエニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、および
1−ベンゾイル−N−ヒドロキシ−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド。
【0030】
全体的に使用されるヘテロアリールは、−N−、−NR11、−S−および−O−から選択されるヘテロ原子1〜3個を有する5〜10員の単環または二環式環である。ヘテロアリールは、好ましくは、以下のものである:
【0031】
【化15】
【0032】
式中、K'は−O−、−S−または−NR11であり、−R11は上記定義と同じである。好ましいヘテロアリール環としては、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾールおよびベンゾオキサゾールが挙げられる。ヘテロアリール基は、一置換または二置換されていてもよい。
【0033】
本明細書で使用されるシクロヘテロアルキルは、−N−、−NR11、−S−または−O−から独立して選択されるヘテロ原子1または2個を有する5〜8員の飽和または不飽和単環または二環式環を表す。本発明のヘテロシクロアルキル環は、好ましくは、以下のものから選択される:
【0034】
【化16】
【0035】
式中、K'は−NR11、−O−または−S−であり、−R11は上記定義と同じである。好ましいシクロヘテロアルキル環としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランまたはピロリジンが挙げられる。本発明のシクロヘテロアルキル基は、一置換または二置換されていてもよい。
【0036】
本明細書で使用されるアリールは、一置換、二置換または三置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル環を表す。
【0037】
アルキルは、炭素原子1〜6個の直鎖または分枝鎖状飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、炭素原子1〜6個のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシルが挙げられる。
【0038】
アルケニルは、各々が独立してシス、トランスまたは非幾何異性体である少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有する炭素原子2〜6個の分枝鎖または非分枝鎖炭化水素基を意味する。
【0039】
アルキニルは、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有する炭素原子2〜6個を有する分枝鎖または非分枝鎖状炭化水素基を意味する。
【0040】
ペルフルオロアルキルは、各水素がフッ素原子によって置き換えられている、炭素原子2〜6個の直鎖状および分枝鎖状の両方の基が挙げられるアルキル基を意味する。一例はトリフルオロメチルである。
【0041】
アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、非置換であっても(炭素が水素または鎖もしくは環の中の他の炭素と結合している)、または、一置換または多置換されていてもよい。
【0042】
ハロゲンは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【0043】
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような3〜6員環を意味する。
【0044】
アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルの適当な置換基としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない:水素、ハロゲン、炭素原子1〜6個のアルキル;炭素原子2〜6個のアルケニル;炭素原子2〜6個のアルキニル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、−OR8、−CN、−COR8、炭素原子1〜4個のペルフルオロアルキル、炭素原子1〜4個の−O−ペルフルオロアルキル、−CONR13R14、−S(O)nR13、−OPO(OR13)OR14、−PO(OR13)R14、−OC(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−COOR13、−SO3H、−NR13R14、−N[(CH2)2]2NR13、−NR13COR14、−NR13COOR14、−SO2NR13R14、−NO2、−N(R13)SO2R14、−NR13CONR13R14、−NR13C(=NR14)NR13R14、−NR13C(=NR14)N(SO2R13)R14、NR13C(=NR14)N(C=OR13)R14−テトラゾール−5−イル、−SO2NHCN、−SO2NHCONR13R14、フェニル、ヘテロアリールまたは−シクロヘテロアルキル。ここで、−NR13R14は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンまたはアゼチジン環を形成してもよく;一の基が同一表示の置換基を2個以上含有する(すなわち、R1で三置換されているフェニルである)場合、これらの置換基の各々(この場合はR1)は、同一または異なっていてよく;R8、R13およびR14は上記定義と同じである。
【0045】
したがって、R1-7の独立した各々についてのアルキル基の例としては、以下の置換基から選択される1個またはそれ以上、例えば、3個の同一または異なる置換基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキルが挙げられる:ハロゲン、炭素原子1〜6個のアルキル;−OR8、−CN、−COR8、−CONR13R14、−S(O)nR13、−OPO(OR13)OR14、−PO(OR13)R14、−OC(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−COOR13、−SO3H、−NR13R14、−N[(CH2)2]2NR13、−NR13COR14、−NR13COOR14、−SO2NR13R14、−NO2、−N(R13)SO2R14、−NR13CONR13R14、−NR13C(=NR14)NR13R14、−NR13C(=NR14)N(SO2R13)R14、NR13C(=NR14)N(C=OR13)R14−テトラゾール−5−イル、−SO2NHCN、−SO2NHCONR13R14、フェニル、1〜5個の置換基によって置換されているフェニル、ヘテロアリール、または−シクロヘテロアルキル。ここで、−NR13R14は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンまたはアゼチジン環を形成してもよい。
【0046】
同様に、A、YおよびR1、R2、R6-11の独立した各々についてのアリールまたはヘテロアリール基の例としては、以下の置換基から選択される1個またはそれ以上、例えば、3個の同一または異なる置換基によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールが挙げられる:ハロゲン、炭素原子1〜6個のアルキル;−OR8、−CN、−COR8、−CONR13R14、−S(O)nR13、−OPO(OR13)OR14、−PO(OR13)R14、−OC(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−COOR13、−SO3H、−NR13R14、−N[(CH2)2]2NR13、−NR13COR14、−NR13COOR14、−SO2NR13R14、−NO2、−N(R13)SO2R14、−NR13CONR13R14、−NR13C(=NR14)NR13R14、−NR13C(=NR14)N(SO2R13)R14、NR13C(=NR14)N(C=OR13)R14−テトラゾール−5−イル、−SO2NHCN、−SO2NHCONR13R14、フェニル、1〜5個の置換基により置換されているフェニル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル。ここで、−NR13R14はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンまたはアゼチジン環を形成してもよい。
【0047】
本明細書で使用されるアルカリ金属塩基は、水酸化アルカリ金属、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムを意味する。
【0048】
本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合には、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、および同様に公知の許容される酸により医薬上許容される塩を形成し得る。また、本発明の化合物が酸性部分を含有する場合には、有機塩基および無機塩基、好ましくは、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウムにより塩を形成してもよい。
【0049】
本発明の化合物は不斉炭素原子を含有してもよく、本発明の化合物には1つまたはそれ以上の不斉中心を含有するものがあり、光学異性体およびジアステレオマーを生じ得る。立体化学に関係なく示されているが、本発明は、かかる光学異性体およびジアステレオマー;およびラセミ体のおよび分割されたエナンチオマー的に純粋なRおよびS立体異性体;およびRおよびS立体異性体の他の混合物およびそれらの医薬上許容される塩を包含する。ジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する一の光学異性体、または立体異性体は、他のものよりも有利な性質を有し得ることが認識される。かくして、明細書および特許請求の範囲に本発明を記載する場合、一のラセミ混合物が開示されている場合には、他のものを実質的に含まない、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する両方の光学異性体または立体異性体が明細書に記載されており、同様に特許請求の範囲に記載されていることを明らかに意図している。
【0050】
本発明の化合物は、酵素MMP−1,MMP−9、MMP−13およびTNF−α変換酵素(TACE)を阻害することが示され、したがって、関節炎、腫瘍転移、組織潰瘍形成、異常な創傷治癒、歯周病、移植片拒絶、インスリン抵抗性、骨疾患およびHIV感染の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、インビトロおよび細胞アッセイにおけるTACEの活性の阻害の増強されたレベルおよび/またはMMP−1に関する増強された選択性を提供し、かくして、TNFにより媒介される疾患の治療において特に有用である。
【0051】
特に、本発明の式(I)で示される化合物の治療上有効量は、哺乳動物におけるTNF−α変換酵素(TACE)により媒介される病理学的症状の治療方法として有用であり、関節リウマチ、変形性関節症、敗血症、AIDS、潰瘍性腸炎、多発性硬化症、クローン病、変性軟骨損失、移植片拒絶、悪液質、炎症、熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、鬱血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患またはHIVの治療に有用である。
【0052】
また、本発明の式(I)で示される化合物の治療上有効量は、哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼにより媒介される病理学的症状の治療方法として有用であり、関節リウマチ、変形性関節症、敗血症、AIDS、潰瘍性腸炎、多発性硬化症、クローン病、変性軟骨損失、移植片拒絶、悪液質、炎症、熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、鬱血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患またはHIVの治療に有用である。
【0053】
したがって、本発明は、本発明の化合物を医薬上許容される担体と合わせてまたは医薬上許容される担体に付随して含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、本発明の化合物の有効量および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0054】
当該組成物は、好ましくは、経口投与に適している。しかしながら、それらは、他の投与形態、例えば、患者のための非経口投与に適する場合もある。
【0055】
投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は1回投与型剤形であるのが好ましい。適当な1回投与型剤形としては、錠剤、カプセル剤、およびサシェまたはバイアル中の散剤が挙げられる。かかる1回投与方剤形は、本発明の化合物0.1〜100mgを含有し得る。本発明の化合物は、1kgあたり約0.01〜100mgの投与範囲で経口投与され得る。かかる組成物は、1日1〜6回、より通常には、1日1〜4回投与され得る。
【0056】
本発明の組成物は、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤およびフレーバー剤などの慣用の賦形剤を用いて処方され得る。それらは慣用方法で処方される。
【0057】
本発明は、また、式(I)で示される化合物の製造方法であって、
a)式V:
【化17】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、YおよびZは本明細書における定義と同じであり、Qは、COOHまたはその反応性誘導体である]
で示される化合物をヒドロキシルアミンと反応させて式(I)で示される対応する化合物を得ること;または
b)式VI:
【化18】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、YおよびZは本明細書における定義と同じであり、R20は保護基である]
で示される化合物を脱保護して式(I)で示される化合物を得ること;
c)式(I)で示される化合物の光学活性異性体の混合物(例えば、ラセミ化合物)を分割して、他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まない1つのエナンチオマーまたはジアステレオマーを単離すること;または
d)式(I)で示される塩基性化合物を医薬上許容される酸で酸性化して医薬上許容される塩を得ること
を含む、方法を提供する。
【0058】
本発明は、さらに、式(I)で示される化合物の製造に有用な、式
【化19】
で示される中間化合物の製造方法であって、
(a)n−BuLiのような強塩基の存在下、ヨウ化メチル(MeI)および有機酸(例えば、好ましくは、ピリジニウムp−トルエンスルホン酸)の存在下にて、式:
【化20】
[式中、R4およびR5は上記定義と同じである]
で示されるアルキニル試薬を式:
【化21】
[式中、R6およびR7は、上記定義と同じである]
で示されるカルボニル化合物と反応させて式:
【化22】
[式中、R4、R5、R6およびR7は上記定義と同じである]
で示されるアルコールを生成すること;
(b)ヨウ素の存在下にて、上記工程で得たアルコールを水素化アルミニウムリチウム(LAH)のような水素化物試薬と反応させて式:
【化23】
[式中、R4、R5、R6およびR7は上記定義と同じである]
で示されるアレンを生成すること;
(c)工程bで得たアレンをトリフェニルホスフィンおよびトリホスゲンと反応させて式:
【化24】
[式中、R4、R5、R6およびR7は上記定義と同じである]
で示されるクロロアレンを生成すること;
(d)アルカリ金属塩基(例えば、好ましくは、水酸化ナトリウム)の存在下にて、工程cで得たクロロアレンを式:
【化25】
で示されるスルホン酸またはその塩もしくは溶媒和物と反応させて式:
【化26】
[式中、R4、R5、R6およびR7は上記定義と同じである]
で示されるエーテルを生成すること;
(e)工程dで得たエーテルまたはその塩もしくは溶媒和物を塩素化剤(例えば、塩化チオニル、クロロスルホン酸、塩化オキサリルまたは五塩化リン)または他のハロゲン化剤(例えば、フルオロスルホン酸または臭化チオニル)と反応させて、式:
【化27】
[式中、R4、R5、R6およびR7は上記定義と同じであり、JはF、ClまたはBrである]
で示されるアレンを生成すること
を含む、方法に関する。
【0059】
本発明は、また、式Iで示される化合物の合成に有用な式:
【化28】
で示されるアレンの製造方法であって、
(a)強塩基(例えば、好ましくは、n−ブチルリチウム)の存在下にて、式:
【化29】
[式中、R6およびR7は上記定義と同じである]
で示されるアミンを式:
式:
【化30】
[式中、R4およびR5は上記定義と同じである]
で示されるカルボニル化合物と反応させて式:
【化31】
[式中、R4、R5、R6およびR7は上記定義と同じである]
で示されるアルコールを生成すること;
(b)工程aで得たアルコールをヨウ化メチルと反応させて、式:
【化32】
[式中、R4、R5、R6およびR7は上記定義と同じである]
で示されるアルコールを生成すること;
(c)工程bで得たアルコールを水素化物還元剤(例えば、好ましくは、水素化アルミニウムリチウム)と反応させて、式:
【化33】
で示されるアレンを生成すること
を含む、方法に関する。
【0060】
本発明は、また、式Iで示される化合物の製造に有用な式:
【化34】
[式中、R4、R5、R6およびR7は上記定義と同じであり、JはF、ClまたはBrである]
で示されるアレンの製造方法であって、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下にて、式:
【化35】
[式中、Jは上記定義と同じである]
で示されるフェノールを式:
【化36】
で示されるアルコールと反応させて式:
【化37】
で示されるアレンを生成すること
を含む、方法に関する。
【0061】
本発明の化合物は、好都合には、当業者に公知の慣用技術を使用して製造される。本発明の化合物を製造する際に使用される出発物質は、公知であるか、以下の文献に記載されている公知方法により製造されるか、または、商業的に入手可能である。
米国特許第5,753,653号;Kogami, Yuji; Okawa, Kenji. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60(8), 2963;Auvin, S.; Cochet, O.; Kucharczyk, N.; Le Goffic, F.; Badet, B. Bioorganic Chemistry, 1991, 19, 143;Angle, S.R.; Breitenbucher, J.G.; Arnaiz, D.O. J. Org. Chem. 1992, 57, 5947;Asher, Vikram; Becu, Christian; Anteunis, Marc J. O.; Callens, Roland Tetrahedron Lett. 1981, 22(2), 141;Levin, J.I.; DiJoseph, J.F.; Killar, L.M.; Sung, A.; Walter, T.; Sharr, M.A.; Roth, C.E.; Skotnicki, J.S.; Albright, J.D. Bioorg & Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2657;米国特許第5,770,624号;Pikul, S.; McDow Dunham, K.L.; Almstead, N.G.; De, B.; Natchus, M.G.; Anastasio, M.V.; McPhail, S.J.; Snider, C.E.; Taiwo, Y.O.; Rydel, T.; Dunaway, C.M.; Gu, F.; Mieling, G.E. J. Med. Chem. 1998, 41, 3568;米国特許第5,455,258号、第5,506,242号、第5,552,419号および第5,770,624号;MacPherson, et al., in J. Med. Chem., 1997, 40, 2525;米国特許第5,455,258号および第5,552,419号;米国特許第5,804,593号;Tamura, et al. in J. Med. Chem. 1998, 41, 640。
【0062】
当業者は、分子上の反応する可能性のある他の官能基をマスキングまたは保護して、望ましくない副反応を回避し、および/または反応の収率を増大させると、ある種の反応が最良に行われることを認識するであろう。このために、当業者は、保護基を使用し得る。これらの保護基の例は、T.W. Greene, P.G.M. Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd Edition, 1991, Wiley & Sons, New Yorkに記載されている。アミノ酸出発物質の反応性側鎖官能基は好ましくは保護される。特定反応に対する保護基の必要性および選択は当業者に知られており、保護される官能基(ヒドロキシ、アミノ、カルボキシなど)の性質、置換基を一部とする分子の構造および安定性、ならびに反応条件に左右される。特に、第二章にはヒドロキシル基の保護/脱保護が記載されており、第五章にはカルボキシル基の保護/脱保護が記載されており、第七章にはアミノ基の保護/脱保護が記載されている。
【0063】
複素環を含有する本発明の化合物を製造または合成する場合、当業者は、環上の置換基が環の構築の前、後、またはそれと同時に製造され得ることを認識している。明瞭にするために、かかる環上の置換基は以下のスキームから省略されている。
【0064】
当業者は、本発明の化合物の形成を最適にするために、示された合成工程の性質および順序を変更してもよいことを認識するであろう。
【0065】
【化38】
【0066】
スキーム1に従って、カルボン酸2を対応する酸塩化物、酸無水物または混酸無水物2aに変換し、次いで、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、本発明のヒドロキサム酸1を製造する。別法としては、酸塩化物、酸無水物または混酸無水物を形成するのではなく、カルボン酸2を、例えば、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド+1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP−試薬);N,N'−ビス[2−オキソ−3−オキサゾリジニル]ホスホロジアミジッククロリド(BOB−Cl);ジフェニルホスフィニルクロリド(DPP−Cl);ジエトキシホスホリルシアニド;2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド;またはフェニルジクロロホスフェート+イミダゾールが挙げられるがそれらに限定されるものではない適当なペプチドカップリング試薬と直接反応させ、次いで、ヒドロキシアミンと反応させてヒドロキサム酸1を得る。酸塩化物、酸無水物、混酸無水物またはペプチドカップリング試薬2aは、活性化剤と定義される。また、カルボン酸2の保護ヒドロキシルアミン誘導体3aとの反応によりアレン3が得られる。次いで、R20がt−ブチル、ベンジル、トリ−アルキルシリルまたは他の適当なマスキング基であるアレン3を、酸による処理を包含する公知の方法により脱保護してヒドロキサム酸1を得ることができる。
【0067】
活性化剤2aは、カルボン酸2を、塩化チオニル、クロロスルホン酸、塩化オキサリルもしくは五塩化リンのような塩素化剤、またはフルオロスルホン酸もしくは臭化チオニルのような他のハロゲン化剤、例えばN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド+1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP−試薬);N,N'−ビス[2−オキソ−3−オキサゾリジニル]ホスホロジアミジッククロリド(BOB−Cl);ジフェニルホスフィニルクロリド(DPP−Cl);ジエトキシホスホリルシアニド;2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド;またはフェニルジクロロホスフェート+イミダゾールを包含するがそれらに限定されるものではない適当なペプチドカップリング試薬を包含する活性化試薬と反応させること;またはクロロギ酸エチルを用いて混酸無水物を製造することにより形成される。
【0068】
カルボン酸2は、スキーム2に示されるように製造され得る。R25が水素または適当なカルボン酸保護基であるアミノ酸誘導体4を、Jが塩素を包含するがこれに限定されない適当な脱離基であるアレン6と反応させることによりスルホニル化またはリン酸化することができる。次いで、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)またはテトラヒドロフラン(THF)のような極性非プロトン性溶媒中にて、該アミノ酸誘導体7をR3J 7aおよび炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基でアルキル化して保護された酸8を得る。保護された酸8はまた、アレン6とN−置換アミノ酸誘導体5との直接反応により入手可能である。酸性もしくは塩基性加水分解、または保護基R25の選択およびアレン官能基の存在と矛盾しない方法により、アミノ酸誘導体7または保護された酸8のカルボン酸2への変換が行われる。
【0069】
【化39】
【0070】
塩化スルホニル12の製造方法をスキーム3に示す。ZR30がヒドロキシル、チオールまたは置換アミン基であるスルホン酸塩9を、Jがハロゲン、メシラート、トシラートまたはトリフラートのような適当な脱離基であるアレン10と反応させて(Lathbury, D.; Gallagher, T. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1986, 114;Black, D.K.; Landor, S.R.;Patel, A.N.; Whiter, P.F. J. Chem. Soc. (C) 1967, 2260)、スルホン酸塩11を得ることができる。塩化オキサリルまたはアレン官能基に適合した他の試薬との反応のような公知の方法により、スルホン酸塩11を対応するスルホニルクロリド12に変換することができる。
【0071】
別法として、スルホン酸塩9をZR30がヒドロキシル基である対応するスルホニルクロリドまたは他のスルホニル化剤13に変換し(Campbell, R.W.; Hill, H.W. J. Org. Chem. 1973, 38, 1047)、次いで、ミツノブ条件下にて、ZR30がヒドロキシル基であるアレンアルコール14で処理して(Cowie, J.S.; Landor, P.D.; Landor, S.R. J. Chem. Soc. Perkin I 1973, 720;Galanty, E.; Bacso, I.; Coombs, R.V. Synthesis 1974, 344;Keck, G.E.; Webb, R.R. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3051)、スルホニルクロリド12を得ることができる。
【0072】
【化40】
【0073】
また、スキーム4に示すように、各々ZがOまたはSであるフェノールまたはチオフェノール15をアレン10またはアレン14で、各々、塩基性条件またはミツノブ条件下にてアルキル化して16を得、次いで、クロロスルホン酸と反応させてスルホン酸17を得ることができる。スルホン酸17は、塩化オキサリルまたは他の適当な試薬を用いてスルホニルクロリド12に容易に変換され得る。
【0074】
【化41】
【0075】
スキーム5に示すように、アミノ酸誘導体4またはN−置換アミノ酸誘導体5のアレン側鎖を付加することができる。かくして、アミノ酸誘導体4またはN−置換アミノ酸誘導体5をフェノールまたは保護フェノール13でスルホニル化し、次いで、R3Jでアルキル化して、ZR30がヒドロキシルまたは保護ヒドロキシル基であり、Xが上記定義と同じである保護酸18を得ることができる。保護基R30を除去して保護された酸19を得、これをアレン10または14でアルキル化して保護された酸8を得ることができる。
【0076】
【化42】
【0077】
スキーム6に従って、R1およびR3が一緒になってチオモルホリン環を形成する本発明の化合物を製造することができる。塩基性条件下にて、チオール20を、Jが適当な脱離基である二置換アルキル26でアルキル化してチオモルホリン21を得ることができる。チオモルホリン21をスルホニルクロリド12で直接スルホニル化してスルホン23を得ることができるか、または、まず、Zが−O−であり、Xが−SO2−であり、JがClである13でスルホニル化してチオモルホリン22を得、次いで、ミツノブ条件下にてアレン14と反応させてスルホン23を得ることができる。ブロッキング基R25を除去することによりスルホン23をカルボン酸24に変換し、次いで、スキーム1および2に記載の方法に従ってヒドロキシルアミンと反応させてヒドロキサム酸25を得ることができる。
【0078】
【化43】
【0079】
R1およびR3が一緒になってベンゾジアゼピン環を形成する本発明の化合物は、スキーム7(WO200044730)に従って製造することができる。トレオニン、セリン、β−ヒドロキシバリンおよび関連誘導体のようなR40およびR41が各々Hまたはメチルである保護されたアミノ酸26をトリエチルアミンのような塩基の存在下にてベンゼンスルホニルハライド27と反応させることにより、対応するスルホンアミド28に変換することができる。N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中水素化ナトリウムのような条件下にて、該スルホンアミド28を適当な置換または非置換2−ニトロベンジルハライド29でアルキル化して対応するニトロ誘導体31を得ることができる。接触水素添加(Pd/Cによる)または化学的還元(SnCl2またはFeCl3による)のような慣用の還元条件下にて還元して、N−(2−アミノベンジル)誘導体32を得る。トリアルキルアミンまたはピリジンの存在下にてN−(2−アミノベンジル)誘導体32を種々の酸塩化物および塩化スルホニルと反応させて、デヒドロ誘導体33を得る。該デヒドロ誘導体33をメタノールまたはエタノールのようなアルコール溶媒中にて炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのような緩塩基と反応させることにより閉環させて[1,4]ベンゾジアゼピン誘導体34を得る。[1,4]ベンゾジアゼピン誘導体34のブロッキング基R30を脱保護してフェノール35を得る。スキーム4、5および6に示すミツノブ条件下にてフェノール35をアレンアルコール14でアルキル化してエステル誘導体36を得、これを水酸化リチウムの存在下にてスルホン37に変換することができる。スルホン37を1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド(DEAC)と反応させること、次いで、ヒドロキシルアミンと反応させることを含む条件、または、別法としては、スキーム1および2に示す条件に従ってヒドロキサム酸誘導体38を製造する。
【0080】
【化44】
【0081】
【化45】
【0082】
式Iで示される化合物の製造に有用な中間化合物の製造をスキーム8〜10に概略記載する。
【0083】
スキーム8に示すように、強塩基(好ましくは、ブチルリチウム)の存在下にて、テトラヒドロフラン(THF)などのような溶媒中にて、ヨウ化メチルおよび有機酸(好ましくは、ピリジニウムp−トルエンスルホン酸)の存在下にて、R4およびR5が上記定義と同じであるアルキニル試薬39をR6およびR7が上記定義と同じであるカルボニル化合物40と反応させて、アルコール41を得、これを、テトラヒドロフランなどのような溶媒中にて水素化物試薬(好ましくは、水素化アルミニウムリチウム(LAH))およびヨウ素で還元して、アレン42を生成する。さらに、塩化メチレンなどのような塩素化炭化水素溶媒中にてアレン42をトリフェニルホスフィンおよびトリホスゲンと反応させて、クロロアレン43を得、さらに、これをアルカリ金属塩基(好ましくは、水酸化ナトリウム)の存在下にてスルホン酸44と反応させて、エーテル45を得、これをアセトニトリルおよびスルホランのような溶媒中にて塩化チオニル、クロロスルホン酸、塩化オキサリルもしくは五塩化リンのような塩素化剤またはフルオロスルホン酸もしくは臭化チオニルのようなハロゲン化剤と反応させてアレン46を得る。
【0084】
【化46】
【0085】
スキーム9にさらに示すように、強塩基(好ましくは、ブチルリチウム)の存在下にて、テトラヒドロフランなどのような溶媒中にてR6およびR7が上記定義と同じであるアミン47をR4およびR5が上記定義と同じであるカルボニル化合物48と反応させてアルコール49を得、さらに、これをヨウ化メチルと反応させてアルコール50を得、これをテトラヒドロフランなどのような溶媒中にて水素化物還元剤(好ましくは、水素化アルミニウムリチウム)で還元してアルコール51を得る。
【0086】
【化47】
【0087】
スキーム10に記載するように、ベンゼンなどのような溶媒中にてジアゾジカルボン酸ジエチルおよびフェノール52の存在下にてアルコール51をトリフェニルホスフィンと反応させてアレン46を得る。
【0088】
【化48】
【0089】
薬理学
標準的な薬理試験法
本発明の代表的な化合物を酵素MMP−1,MMP−9、MMP−13およびTNF−a変換酵素(TACE)の阻害剤として評価した。使用した標準的な薬理試験法、および得られた結果(これはこの生物学的特性を確立する)を以下に示す。
【0090】
MMP−1、MMP−9およびMMP−13の阻害を測定する試験法
これらの標準的な薬理試験法は、マトリックスメタロプロテイナーゼMMP−1、MMP−13(コラゲナーゼ)またはMMP−9(ゼラチナーゼ)によるAc−Pro−Leu−Gly(2−メルカプト−4−メチル−ペンタノイル)−Leu−Gly−OEtのようなチオペプチド基質の開裂に基づいており、こにより、DTNB(5,5'−ジチオビス(2−ニトロ−安息香酸))と比色定量的に反応する基質生成物の遊離が生じる。色増加率により酵素活性を測定する。チオペプチド基質は100%DMSO中20mM原液として新しく調製する。DTNBは100%DMSOに溶解して100mM原液とし、室温で暗所にて保存する。基質およびDTNBのどちらも使用前に基質緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、5mM CaCl2)で1mMに希釈する。酵素の原液を緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、5mM CaCl2、0.02%Brij)で所望の最終濃度に希釈する。緩衝液、酵素、ビヒクルまたは阻害薬、およびDTNB/基質をこの順序で96ウェルプレート(全反応容量200μl)に添加し、色の増加をプレートリーダーにて405nmで5分間分光光度的にモニターし、経時的な色の増加を直線状にプロットする。
【0091】
別法として、蛍光ペプチド基質を用いる。この試験法において、ペプチド基質は蛍光基および消光基を含んでいる。MMPにより基質を開裂させて、発生する蛍光を蛍光プレートリーダーで定量する。このアッセイは、ヒト組換えMMP−1、MMP−9またはMMP−13を用いて、HCBCアッセイ緩衝液(50mM HEPES、pH7.0、5mM Ca+2、0.02%Brij、0.5%システイン)中で実施する。基質をメタノールに溶解し、1mMアリコートで凍結貯蔵する。アッセイを行う場合には、基質および酵素をHCBC緩衝液で所望の濃度に希釈する。酵素を含有する96ウェルプレートに化合物を加え、基質の添加により反応を開始させる。反応を10分間読取り(励起340nm、発光444nm)、経時的な蛍光の増加を直線状にプロットする。
【0092】
チオペプチド試験法または蛍光ペプチド試験法のいずれかについて、直線の勾配を算出する。これが反応速度を表す。反応速度の直線性を確認する(r2>0.85)。対照速度の平均(x±sem)を計算し、ダネットの多重比較検定を用いて、統計学的有意性(p<0.05)について薬物処理した速度と比較する。様々な用量の薬物を用いて、用量−応答関係を得ることができ、直線回帰分析を用いて、95%CIにおけるIC50値を評価する。
【0093】
TACEの阻害を測定する試験法
96ウェル黒色マイクロタイタープレートを用いて、TACE(最終濃度1μg/mL)10μL、10%グリセロール(最終濃度10mM)を含有するトリス緩衝液(pH7.4)70μL、およびDMSO中試験化合物溶液(最終濃度1μM、DMSO濃度<1%)10μLからなる溶液を各ウェルに入れ、室温で10分間インキュベートする。蛍光ペプチジル基質(最終濃度100μM)を各ウェルに加え、次いで、振盪器で5秒間振盪することにより、反応を開始させる。
【0094】
反応を10分間読取り(励起340nm、発光420nm)、経時的な蛍光の増加を直線状にプロットする。直線の勾配を算出する。これが反応速度を表す。
反応速度の直線性を確認する(r2>0.85)。対照速度の平均(x±sem)を計算し、ダネットの多重比較検定を用いて、統計学的有意性(p<0.05)について薬物処理した速度と比較する。様々な用量の薬物を用いて、用量−応答関係を得ることができ、直線回帰分析を用いて、95%CIにおけるIC50値を評価する。
【0095】
これらの標準的な薬理試験法に従って得られた上記のインビトロでのマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害およびTACEの阻害の結果を下記の表1に示す。
【0096】
【表1】
【0097】
ここで、以下の非限定的な実施例を引用して本発明を例示する。
【0098】
実施例1
4−ブタ−2−イニルオキシベンゼンスルホニルフルオリド
【化49】
1−ジメチル−2−アミノプロピン(10g、120mmol)の−78℃でのテトラヒドロフラン(270ml)中溶液にn−ブチルリチウム(52.8mL、132mmol)を添加し、得られた混合物を20分間撹拌した。次いで、ホルムアルデヒド(3.96g、132mmol)のテトラヒドロフラン(150ml)中懸濁液を添加し、該混合物を−78℃で1時間撹拌した。該反応を室温に加温し、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空除去して当該生成物10g(74%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 2.30(s,6H)、3.26(m,2H)、4.26(m,2H)。
【0099】
実施例2
1−(tert−ブチル)4−メチル1,4−ピペリジンカルボキシレート
【化50】
実施例1からの生成物(8g、70.8mmol)のアセトン(300ml)中溶液にヨウ化メチル(15g、105.6mmol)を添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。固体を回収し、乾燥させて、当該塩13.5g(75%)を得た。
【0100】
実施例3
ブタ−2,3−ジエン−1−オール
【化51】
実施例2からの生成物(10g、39.2mmol)のテトラヒドロフラン(200ml)中懸濁液に水素化アルミニウムリチウム(2.23g、58.7mmol)を添加し、得られた混合物を4時間撹拌した。該混合物をロッシェル塩でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を1N塩酸、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して、油状物として当該生成物2.15g(98%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.73(m,1H)、4.15(m,2H)、4.86(m,2H)、5.36(m,1H);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 60.6、77.5、91.2、208.0。
【0101】
実施例4
1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−{[4−(2−ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−ピペリジンカルボン酸
【化52】
フラスコ中の固体4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム(10g、40mmol)に塩化チオニル(16ml、200mmol)およびジメチルホルムアミド(0.3ml)の溶液を素早く添加し、得られた混合物を60℃で3時間加熱した。該混合物を強く撹拌しながら氷に注ぎ、塩化メチレンを添加し、水性層を分取した。水性層をさらなる塩化メチレンで抽出し、有機層を氷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して固体として当該生成物4g(52%)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 5.36(brs,1H)、6.98(d,2H,J=9.0Hz)、7.96(d,2H,J=9.0Hz)。
【0102】
実施例5
4−(2,3−ブタジエニルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
【化53】
実施例4からの生成物(1.98g、10.28mmol)のベンゼン(70ml)中溶液に実施例3からの生成物(600mg、8.57mmol)を添加し、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(1.6ml、10.28mmol)を添加した。該反応混合物にトリフェニルホスフィン(2.7g、10.28mmol)のベンゼン(10ml)中溶液を滴下し、得られた溶液を室温で15分間撹拌した。形成された固体を回収し、溶媒を真空除去して粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して当該生成物850mg(41%)を得た。
IR:1956、1590、1576、1372、1260、1166、832cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 4.68(m,2H)、4.93(m,2H)、5.38(m,1H)、7.04(d,2H,J=9.0Hz)、7.98(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 66.9、77.6、86.3、115.8、129.8、136.5、164.0、210.0。
【0103】
実施例6
4−(メトキシ)ペンタ−2−イニル−1−オール
【化54】
n−ブチルリチウム(64ml、156.8mmol)の−78℃でのテトラヒドロフラン(300ml)中溶液にテトラヒドロ−2−(2−プロピニルオキシ)−2H−ピラン(20g、142.6mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)中溶液を滴下し、該混合物を10分間撹拌した。次いで、アセトアルデヒド(8ml、142.6mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を−78℃で20分間撹拌した。純ヨウ化メチル(36ml、570mmol)を添加し、該混合物を室温に加温した。該反応を室温に加温しながらヘキサメチルジホスホリルアミド(40ml)を添加し、該混合物を1.5時間撹拌した。該反応を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。該粗製生成物のメタノール(200ml)中溶液にp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(1.5g)を添加した。該混合物を一夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、溶媒を真空除去した。粗製生成物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、残留物を蒸留して(20mmHgにて95℃)、液体として当該生成物12g(75%)を得た。
IR:3416、2936、1449、1112、850cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.43(d,3H,J=6.6Hz)、1.79(brs,1H)、3.40(s,3H)、4.11(m,1H)、4.32(m,2H);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 22.2、51.4、56.7、67.2、83.6、85.7;
MS(ES):m/z 115 (M+H)+。
【0104】
実施例7
ペンタ−2,3−ジエン−1−オール
【化55】
実施例6からの生成物(430mg、3.77mmol)のジエチルエーテル(30ml)中溶液に室温で水素化アルミニウムリチウム(287mg、7.54mmol)を数回に分けて添加し、該混合物を10分間撹拌した。冷却した該溶液(−78℃)に一バッチにて固体ヨウ素を添加し、得られた混合物を2時間撹拌した。−78℃浴を氷浴に替え、別々の層が形成されるまで、ロッシェル塩の飽和溶液を滴下した。チオ硫酸ナトリウム溶液の添加により過剰のヨウ素を除去した。ジエチルエーテル層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去して当該生成物350mg(91%)を得た。
IR:3379、2936、1967、1725、1374、1080、877cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.69(m,3H)、2.27(brs,1H)、4.14(m,2H)、5.26(m,2H);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 14.5、61.0、88.6、91.4、205.0。
【0105】
実施例8
1−クロロ−ペンタ−2,3−ジエン
【化56】
トリフェニルホスフィン(1.36g、5.2mmol)の塩化メチレン(25ml)中溶液にトリフェニルホスゲン(593mg、2.0mmol)を数回に分けて添加し、得られた混合物を室温で5分間撹拌した。実施例7からの生成物(400mg、4.76mmol)の溶液を添加し、該混合物を30分間撹拌した。
該反応混合物を真空下にて蒸留し、−78℃トラップ中にて留出物を回収した。該留出物を再蒸留し(100mmHgにて沸点56℃)、液体として当該生成物200mg(41%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.69(m,3H)、4.05(m,2H)、5.27(m,2H)。
【0106】
実施例9
4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩
【化57】
4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム(1.3g、5.6mmol)のイソプロパノール(20ml)中懸濁液に実施例8からの生成物(700mg、6.8mmol)を添加し、次いで、1N水酸化ナトリウム(6.1ml、6.1mmol)を添加し、得られた混合物を65〜70℃で15時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、固体として当該生成物880mg(53%)を得た。
IR:1973、1182、1139、1051、834cm-1;
1H NMR(300MHz,D2O):δ 1.46(m,3H)、4.53(m,2H)、5.22(m,2H)、6.95(d,2H,J=9.0Hz)、7.64(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,D2O):δ 13.3、66.5、86.5、88.9、115.6、127.9、135.5、160.1、206.1;
HR−MS:m/z:C11H12O4S(M−H)についての理論値:239.0383;測定値:239.0386。
【0107】
実施例10
4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
【化58】
実施例9からの生成物(740mg、2.48mmol)のアセトニトリル(2ml)およびスルホラン(2ml)中懸濁液に塩化ホスホリル(0.9ml、9.93mmol)を添加し、得られた混合物を60〜65℃で2時間加熱した。該混合物を氷中にて冷却し、撹拌をさらに15分間続けながら冷水を滴下した。該反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、当該生成物415mg(65%)を得た。
IR:2928、1970、1590、1576、1166、1085、833cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.74(m,3H)、4.66(m,2H)、5.29(m,2H)、7.06(d,2H,J=9.0Hz)、7.99(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 14.1、67.4、86.2、88.7、115.9、129.8、136.4、164.1、208.0;
MS−ES:m/z 258 (M+H)+。
【0108】
実施例11
2−({[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−3−メチルブタン酸メチル
【化59】
DL−バリンメチルエステル・塩酸塩(527mg、3.15mmol)の溶液にトリエチルアミン(579mg、5.27mmol)を添加し、次いで、実施例5からの生成物(700mg、2.86mmol)を添加し、得られた混合物を室温で10時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を1N塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して固体として当該生成物850mg(87%)を得た。
IR:3283、2969、1962、1737、1595、1259、839cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.87(d,3H,J=6.9Hz)、0.95(d,3H,J=6.9Hz)、2.02(m,2H)、3.47(s,3H)、3.71(m,1H)、4.62(m,2H)、4.90(m,2H)、5.02(d,1H,J=10.2Hz)、5.36(m,1H)、6.96(d,2H,J=9.0Hz)、7.75(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 17.4、18.9、31.6、52.2、61.0、66.1、77.2、86.3、115.0、129.4、131.4、161.8、171.9、209.7;
HR−MS:m/z:C16H21NO5Sの理論値:340.1213;測定値:340.1221。
【0109】
実施例12
N−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}バリン
【化60】
実施例11からの生成物(300mg、0.88mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)、メタノール(5ml)および水(3ml)の混合液中溶液に水酸化リチウム(64mg、2.67mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で8時間加熱した。該混合物を真空濃縮し、次いで、水を添加した。該溶液を1N塩酸でpH〜2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して当該生成物250mg(81%)を得た。
IR:3266、2967、1961、1723、1594、1332、1163、829cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 0.78(d,3H,J=6.3Hz)、0.81(d,3H,J=6.3Hz)、1.92(m,1H)、3.31(s,3H)、3.44(m,1H)、4.63(m,2H)、4.98(m,2H)、5.51(m,1H)、7.06(d,2H,J=9.0Hz)、7.69(d,2H,J=9.0Hz)、7.82(d,1H,J=9.3Hz)、12.51(s,1H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ 17.7、18.9、30.2、61.0、65.3、77.0、86.3、114.6、128.6、133.0、160.6、172.1、208.7;
HR−MS:m/z:C15H19NO5Sの理論値:326.1057;測定値:326.1052。
【0110】
実施例13
2−({[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−N−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド
【化61】
実施例12からの生成物(210mg、0.65mmol)のジメチルホルムアミド(6ml)中溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(105mg、0.78mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(173mg、0.90mmol)およびN−メチルモルホリン(0.106mmol、0.97mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。ヒドロキシルアミンの50%水溶液(0.119ml、1.94mmol)を添加し、該混合物を室温で15時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して当該生成物100mg(45%)を得た。
IR:3313、2973、1954、1671、1594、1324、1253、1153、829cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 0.72(t,6H,J=7.2Hz)、1.75(m,1H)、3.25(m,1H)、4.64(m,2H)、4.98(m,2H)、5.51(m,1H)、7.06(d,2H,J=9.0Hz)、7.67(d,2H,J=9.0Hz)、7.75(d,1H,J=9.3Hz)、8.78(d,1H,J=1.8Hz)、10.48 9d,1H,J=1.8Hz);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ 18.8、19.2、31.0、59.9、65.7、77.5、84.2、86.8、115.0、128.8、133.8、160.9、167.1、209.2;
HR−MS:m/z:C15H20N2O5Sの理論値:341.1166;測定値:341.1163。
【0111】
実施例14
2−[{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]−3−メチルブタン酸メチル
【化62】
実施例11からの生成物(400mg、1.18mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)中溶液を60%水素化ナトリウム(57mg、1.42mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)中懸濁液に添加し、得られた混合物を30分間撹拌し、その時点でヨウ化メチル(335mg、2.36mmol)を添加した。得られた混合物を15時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配させた。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して当該生成物350mg(84%)を得た。
IR:2971、1958、1735、1593、13336、1255、1144、993cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.92(d,3H,J=6.6Hz)、0.98(d,3H,J=6.6Hz)、2.07(m,1H)、2.86(s,3H)、3.43(s,3H)、4.11(d,1H,J=10.8Hz)、4.62(m,2H)、4.89(m,2H)、5.37(m,1H)、6.96(d,2H,J=9.0Hz)、7.72(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 19.1、27.8、29.9、51.3、64.6、66.1、77.2、86.3、114.7、129.4、130.9、161.5、170.7、209.7;
HR−MS:m/z:C17H23NO5Sの理論値:354.1370;測定値:354.1378。
【0112】
実施例15
N−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}バリン
【化63】
テトラヒドロフラン(3ml)、メタノール(3ml)、および水(1.5ml)中にて実施例14からの生成物(300mg、0.85mmol)および水酸化リチウム(41mg、1.7mmol)を使用して実施例12の方法を行い、当該生成物247mg(86%)を得た。
IR:2970、1956、1707、1592、1334、1154、835cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 0.82(d,3H,J=6.6Hz)、0.89(d,3H,J=6.6Hz)、1.95(m,1H)、2.76(s,3H)、3.88(d,1H,J=10.5Hz)、4.64(m,2H)、5.00(m,2H)、5.51(m,1H)、7.08(d,2H,J=9.0Hz)、7.69(d,2H,J=9.0Hz);
HR−MS:m/z:C16H21NO5Sの理論値:340.1213;測定値:340.1204。
【0113】
実施例16
2−[{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド
【化64】
実施例15からの生成物(250mg、0.74mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(119mg、0.88mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)−プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(199mg、1.04mmol)、N−メチルモルホリン(0.122mmol、1.11mmol)、およびヒドロキシルアミン(0.226ml、3.7mmol)を使用して実施例13の方法を行い、当該生成物150mg(57%)を得た。
IR:3351、3238、2969、1957、1653、1594、1327、1150、834cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 0.78(m,6H)、2.02(m,1H)、2.80(s,3H)、3.70(d,1H,J=10.8Hz)、4.65(m,2H)、5.00(m,2H)、5.51(m,1H)、7.08(d,2H,J=9.0Hz)、7.69(d,2H,J=9.0Hz)、8.87(s,1H)、10.80(s,1H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ 19.1、19.5、27.1、30.0、62.0、65.8、77.5、86.7、115.3、129.3、131.3、161.3、165.7、209.2;
HR−MS:m/z:C16H22N2O5Sの理論値:355.1322;測定値:355.1313。
【0114】
実施例17
3−メチル−2−({[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)ブタン酸メチル
【化65】
塩化メチレン(10ml)中にてDL−バリンメチルエステル・塩酸塩(246mg、1.47mmol)、実施例10からの生成物(388.0mg、1.5mmol)、およびトリエチルアミン(297mg、2.94mmol)を使用して実施例11の方法を行い、当該生成物350mg(68%)を得た。
IR:3261、2967、1968、1732、1595、1159、996、834cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.87(d,3H,J=6.9Hz)、0.94(d,3H,J=6.9Hz)、1.67(m,3H)、2.02(m,1H)、3.46(s,3H)、3.71(m,1H)、4.59(m,2H)、5.26(m,3H)、6.97(d,2H,J=9.0Hz)、7.77(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 13.7、17.5、18.9、31.5、52.2、61.0、66.7、86.2、88.0、114.9、129.3、131.2、161.8、171.8、206.0;
HR−MS:m/z:C17H23NO5Sの理論値:353.1298;測定値:353.1297。
【0115】
実施例18
N−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}バリン
【化66】
テトラヒドロフラン(5ml)、メタノール(5ml)、および水(3ml)中にて実施例17からの生成物(320mg、0.91mmol)および水酸化リチウム(64mg、2.67mmol)を使用して実施例12の方法を行って当該生成物250mg(81%)を得た。
IR:3279、2969、1972、1715、1595、1160、835cm-1;
1H NMR(300MHz,アセトン−d6):δ 0.89(d,3H,J=6.9Hz)、0.95(d,3H,J=6.9Hz)、1.63(m,3H)、2.09(m,1H)、3.14(brs,1H)、3.68(m,1H)、4.65(m,2H)、5.32(m,2H)、6.43(d,1H,J=9.2Hz)、7.05(d,2H,J=9.0Hz)、7.78(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,アセトン−d6):δ 14.3、18.2、19.8、32.3、62.2、67.5、87.8、88.7、116.0、130.4、134.3,162.8、173.0、206.0;
HR−MS:m/z:C16H21NO5Sの理論値:339.1141;測定値:339.1116。
【0116】
実施例19
N−ヒドロキシ−3−メチル−2−({[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)ブタンアミド
【化67】
ジメチルホルムアミド(5ml)中にて実施例18からの生成物(230mg、0.67mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(80mg、0.59mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)−プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(132mg、0.69mmol)、N−メチルモルホリン(0.81mg、0.74mmol)、およびヒドロキシルアミン(0.150ml、2.45mmol)を使用して実施例13の方法を行い、当該生成物100mg(42%)を得た。
IR:3739、3318、2969、1971、1672、1595、1323、1154、998cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 0.72(m,6H)、1.59(m,3H)、1.75(m,1H)、3.24(t,1H,J=8.4Hz)、4.60(dd,2H,J1=2.4Hz,J2=6.3Hz)、5.35(m,2H)、7.05(d,2H,J=9.0Hz)、7.68(d,2H,J=9.0Hz)、7.70(m,1H)、8.77(s,1H)、10.47(s,1H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ 13.4、18.4、18.8、30.6、59.5、65.7、86.6,87.3、114.6、128.3、133.3,160.5、166.7、205.3。
HR−MS:m/z:C16H22N2O5S(M+Na)の理論値:377.1141;測定値:377.1141。
【0117】
実施例20
3−メチル−2−(メチル{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)ブタン酸メチル
【化68】
テトラヒドロフラン(8ml)中にて実施例17からの生成物(300mg、0.85mmol)、水素化ナトリウム(41mg、1.02mmol)およびヨウ化メチル(241mg、1.7mmol)を使用して実施例14の方法を行い、当該生成物240mg(77%)を得た。
IR:2965、1969、1739、1594、1496、1340、1148、834cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.92(d,3H,J=6.6Hz)、0.99(d,3H,J=6.6Hz)、1.68(m,3H)、2.08(m,1H)、2.85(s,3H)、3.43(s,3H)、4.13(d,1H,J=6.9Hz)、4.58(m,2H)、5.27(m,1H)、6.96(d,2H,J=9.0Hz)、7.71(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 13.7、19.1、19.2、27.8、29.9、51.3、64.6、66.7、67.3、77.2、86.3、88.0、114.8、129.4、130.7、161.6、170.7、206.3;
HR−MS:m/z:C18H25NO5Sの理論値:368.1526;測定値:368.1533。
【0118】
実施例21
N−メチル−N−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}バリン
【化69】
テトラヒドロフラン(2ml)、メタノール(2ml)、および水(1ml)中にて実施例20からの生成物(240mg、0.65mmol)および水酸化リチウム(31mg、1.31mmol)を使用して実施例12の方法を行い、当該生成物200mg(87%)を得た。
IR:3245、2967、1970、1714、1594、1151、833cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 0.82(d,3H,J=6.6Hz)、0.89(d,3H,J=6.6Hz)、1.59(m,3H)、2.75(s,3H)、3.88(d,1H,J=10.5Hz)、4.62(m,2H)、5.38(m,2H)、7.08(d,2H,J=9.0Hz)、7.68(d,2H,J=9.0Hz)、12.80(brs,1H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ 13.4、18.9、19.1、27.0、29.5、64.4、65.8、86.5、87.4、114.9、129.0、130.4、144.7、161.0、171.1、205.4;
HR−MS:m/z:C17H23NO5Sの理論値:354.1370;測定値:354.1364。
【0119】
実施例22
N−ヒドロキシ−3−メチル−2−(メチル{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)ブタンアミド
【化70】
ジメチルホルムアミド(5ml)中にて実施例21からの生成物(185mg、0.52mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(84mg、0.62mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)−プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(140mg、0.73mmol)、N−メチルモルホリン(0.86mmol、0.78mmol)、およびヒドロキシルアミン(0.159ml、2.6mmol)を使用して実施例13の方法を行い、当該生成物120mg(63%)を得た。
IR:3357、3223、2918、1970、1653、1596、1327、1150、998cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 0.78(m,6H)、1.60(m,3H)、2.02(m,1H)、2.79(s,3H)、3.71(d,1H,J=10.8Hz)、4.62(m,2H)、5.38(m,1H)、7.06(d,2H,J=8.7Hz)、7.69(d,2H,J=8.7Hz)、8.86(s,1H)、10.78(s,1H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ 13.4、18.6、19.1、26.6、29.5、61.6、65.8、86.6、87.4、114.9、128.8、130.8、160.9、165.3,205.4;
HR−MS:m/z:C17H24N2O5Sの理論値:369.1479;測定値:369.1469。
【0120】
実施例23
(3S)−2,2−ジメチル−3−チオモルホリンカルボン酸メチル
【化71】
1,2−ジブロモエタン(6.77g、36mmol)のジメチルホルムアミド(25ml)中溶液にD−ペニシラミンメチルエステル・塩酸塩(6g、30mmol)および1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(13.7g、90mmol)のジメチルホルムアミド(50ml)中溶液を30分間にわたって添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去して当該生成物5.5g(97%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.29(s,3H)、1.42(s,3H)、1.78(s,1H)、2.29(m,1H)、2.94(m,3H)、3.39(m,1H)、3.72(s,3H)。
【0121】
実施例24
(3S)−4−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,2−ジメチル−3−チオモルホリンカルボン酸メチル
【化72】
実施例23からの生成物(155mg、0.82mmol)の塩化メチレン(5ml)中溶液にN−メチルモルホリン(0.180ml、1.64mmol)を添加し、次いで、実施例5からの生成物(200g、0.82mmol)を添加した。得られた混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を1N塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して当該生成物170mg(52%)を得た。
IR:2960、1957、1745、1594、1495、1156、877cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.26(s,3H)、1.61(s,3H)、2.46(m,1H)、3.12(m,1H)、3.41(s,3H)、3.76(m,1H)、4.05(m,1H)、4.41(s,1H)、4.62(m,2H)、4.89(m,2H)、5.36(m,1H)、6.94(d,2H,J=9.0Hz)、7.65(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 24.6、27.2、28.4、29.7、40.1、41.2、51.3、62.7、66.1、86.3、114.9、129.1、130.7、161.7、168.7、209.6;
HR−MS:m/z:C18H23NO5S2の理論値:398.1090;測定値:398.1089。
【0122】
実施例25
(3S)−4−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,2−ジメチル−3−チオモルホリンカルボン酸
【化73】
テトラヒドロフラン(2ml)、メタノール(2ml)および水(1ml)中において実施例24からの生成物(150mg、0.38mmol)、水酸化リチウム(18mg、0.76mmol)を使用して実施例12の方法を行い、生成物50mg(53%、未反応の出発物質に基づく)を得た。
1H NMR(300MHz,アセトン−d6):δ 1.35(s,3H)、1.55(s,3H)、2.52(m,1H)、3.05(m,1H)、3.82(m,1H)、4.02(m,1H)、4.40(s,1H)、4.68(m,2H)、4.94(m,2H)、5.46(m,1H)、7.07(d,2H,J=9.0Hz)、7.75(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,アセトン−d6):δ 24.5、27.3、28.4、40.0、41.1、62.7、66.2、77.2、86.2、115.0、129.3、130.7、162.0、172.3、209.6;
HR−MS:m/z:C17H21NO5S2の理論値:384.0933;測定値:384.0932。
【0123】
実施例26
(3S)−4−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−N−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−チオモルホリンカルボキサミド
【化74】
ジメチルホルムアミド(1.5ml)中において実施例25からの生成物(65mg、0.17mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(28mg、0.20mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(46mg、0.24mmol)、N−メチルモルホリン(0.028ml、0.26mmol)およびヒドロキシルアミン(0.052ml、0.85mmol)を使用して実施例13の方法を行い、当該生成物40mg(59%)を得た。
IR:3351、3241、2963、1960、1655、1594、1153、874cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 1.22(s,3H)、1.46(s,3H)、2.61(m,1H)、2.93(m,1H)、3.80(m,1H)、4.02(m,1H)、4.09(s,1H)、4.72(m,2H)、5.07(m,2H)、5.58(m,1H)、7.13(d,2H,J=9.0Hz)、7.68(d,2H,J=9.0Hz)、8.91(s,1H)、10.8(s,1H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ 24.0、26.5、28.5、41.0、58.6、65.4、77.2、86.4、115.1、128.7、130.9、161.1、164.0、208.9;
HR−MS:m/z:C17H22N2O5S2の理論値:399.1042;測定値:399.1039。
【0124】
実施例27
(3S)−2,2−ジメチル−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−チオモルホリンカルボン酸tert−ブチル
【化75】
4−(4−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−2,2−ジメチルチオモルホリン−3−カルボン酸tert−ブチル(697mg、1.8mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)中溶液にテトラヒドロフラン(4mL)中のトリフェニルホスフィン(566mg、2.16mmol)および実施例7からの生成物(160mg、1.9mmol)を添加し、次いで、0℃にてアゾジカルボン酸ジエチル(0.312mL、1.98mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として当該生成物(400mg、49%)を得た。
IR:2975、1969、1736、1594、1154、882cm-1;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.30(s,9H)、1.32(s,3H)、1.61(s,3H)、1.68(d,3H,J=7.2Hz)、2.43(m,1H)、3.12(m,1H)、3.87(m,1H)、4.04(m,1H)、4.32(s,1H)、4.57(m,1H)、5.27(m,1H)、5.26(m,1H)、6.94(d,2H,J=7.4Hz)、7.66(d,2H,J=7.4Hz);
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 13.7、24.7、27.6、27.9、28.7、29.7、40.3、41.0、63.1、66.7,82.1、86.3、88.0、88.1、115.1、129.1、131.5、161.7、167.6、206.2、206.3;
HR−MS:m/z:C22H31NO5S2の理論値:454.1716;測定値:454.1713。
【0125】
実施例28
(3S)−2,2−ジメチル−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−チオモルホリンカルボン酸
【化76】
実施例27からの生成物(200mg、0.44mmol)の塩化メチレン(4mL)中溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として当該生成物(120mg、69%)を得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ 1.35(s,3H)、1.55(s,3H)、1.63(m,3H)、2.51(m,1H)、3.05(m,1H)、3.80(m,1H)、4.01(m,1H)、4.39(s,1H)、4.65(m,1H)、5.33(m,1H)、7.07(d,2H,J=7.4Hz)、7.71(d,2H,J=7.4Hz);
13C NMR(100MHz,アセトン−d6):δ 14.0、15.6、25.1、27.9、40.4、41.9、63.5、66.1、67.2、87.4、88.3、115.8、130.0、162.7、169.9、206.1;
HR−MS:m/z:C18H23NO5S2の理論値:415.1355;測定値:415.1349。
【0126】
実施例29
(3S)−N−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−チオモルホリンカルボキサミド
【化77】
ジメチルホルムアミド(4ml)中にて実施例28からの生成物(190mg、0.46mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(75mg、0.55mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(123mg、0.64mmol)、N−メチルモルホリン(0.076ml、0.69mmol)、およびヒドロキシルアミン(0.141ml、2.3mmol)を使用して実施例13の方法を行い、当該生成物50mg(32%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 1.16(s,3H)、1.39(s,3H)、1.60(m,3H)、2.54(m,1H)、2.86(m,1H)、3.74(m,1H)、3.95(m,1H)、4.03(s,1H)、4.63(m,1H)、5.35(m,1H)、7.06(d,2H,J=7.0Hz)、7.62(d,2H,J=7.0Hz)、8.82(s,1H)、10.80(s,1H);
HR−MS:m/z:C18H24N2O5S2の理論値:413.1199;413.1209。
【0127】
実施例30
3−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸メチル
【化78】
D,L−セリンメチルエステル(5.0g、32.14mmol)およびトリエチルアミン(15.7ml、0.012mmol)の0℃に冷却した塩化メチレン(100ml)中混合物に4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(6.64g、32.14mmol)を数回に分けて添加した。次いで、該混合物をアルゴン下にて室温で48時間撹拌した。反応を塩化メチレン(100ml)で希釈し、水(60ml)、2Nクエン酸(60ml)、塩化ナトリウム飽和溶液(60ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して固体を得た。酢酸エチルからの結晶化により白色結晶として当該生成物5.0g(54%)を得た。融点92〜94℃。
C11H15NO6Sについての分析:
理論値:C,45.7;H,5.2;N,4.8;S,11.1;
測定値:C,45.6;H,5.2;N,4.8;S,11.1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 2.04(b,1H)、3.63(s,3H)、3.87(s,3H)、3.89(d,2H,J=3.7Hz)、3.97(m,1H)、5.66(d,1H,J=7.5Hz);6.98(d,2H,J=9Hz);7.8(d,2H,J=9Hz);
MS(ES):m/z 290.1 (M+H)+。
【0128】
実施例31
3−ヒドロキシ−2−[(4−メトキシベンゼンスルホニル)−(2−ニトロベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル
【化79】
3−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸メチル(15.0g、51.85mmol)の氷浴中にて冷却したN,N−ジメチルホルムアミド(125ml)中溶液にNaH(2.29g、57.03mmol、油中60%)を少しずつ添加した。該混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで、2−ニトロベンジルブロミド(12.32g、57.03mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(25ml)中溶液を滴下した。該溶液を室温で48時間撹拌し、酢酸エチル(500ml)および水で希釈した。有機層を分取し、水性層をさらなる酢酸エチル(250ml)で抽出した。合わせた有機層を水(200ml)、1N炭酸水素ナトリウム(200ml)、塩化ナトリウム飽和溶液(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルでトリチュレートし、冷却し、濾過して白色結晶13.5g(61%)を得た。融点127〜129℃。
C18H20N2O8Sについての分析:
理論値:C,50.9;H,4.8;N,6.6;
測定値:C,50.9;H,4.8;N,6.5;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 2.06(m,1H)、3.51(s,3H)、3.89(s,3H)、3.92(m,2H)、4.59(t,1H,J=5.7Hz);4.83(d,1H,J=18Hz);4.96(d,1H,J=18Hz)、6.96(d,2H,J=6.9Hz)、7.43(m,1H)、7.69(m,1H)、7.76(d,2H,J=6.8Hz)、7.97(d,1H,J=6)、8.03(d,1H,J=9Hz);
MS(ES):m/z 425.2 (M+H)+。
【0129】
実施例32
2−[(2−アミノベンジル)−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]−3−ヒドロキシプロピオン酸メチル
【化80】
3−ヒドロキシ−2−[(4−メトキシベンゼンスルホニル)−(2−ニトロベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル(1.5g、3.53mmol)の窒素下での乾燥エタノール(5ml)中混合物にギ酸アンモニウム(1.12g、17.69mmol)を添加し、次いで、10%パラジウム−炭(0.50g)を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、80℃で2時間加熱した。該混合物を珪藻土により濾過し、濾液を真空中にて濃縮乾固させて半固体を得た。酢酸エチルと一緒にトリチュレートして白色結晶0.65g(47%)を得た。融点138〜140℃。
C18H22N2O6Sについての分析:
理論値:C,54.8;H,5.6;N,7.1;
測定値:C,53.0;H,5.6;N,6.8;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.6(broad,1H)、3.29(dd,1H,J=6Hz)、3.56(s,3H)、3.78(m,1H)、3.89(s,3H)、4.2(d,1H,J=15Hz);4.62(d,1H,J=15Hz)、4.71(m,1H)、6.67(d,2H,J=6Hz)、6.98(d,1H,J=6Hz)、7.01(m,2H)、7.12(m,1H)、7.84(m,2H);
MS(ES):m/z 395.3 (M+H)+。
【0130】
実施例33
2−[(2−アセチルアミノベンジル)−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]アクリル酸メチル
【化81】
2−[(2−アミノベンジル)−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]−3−ヒドロキシプロピオン酸メチル(8.0g、20.28mmol)の塩化メチレン(60ml)中混合物を0℃に冷却し、塩化メチレン(25ml)中のトリエチルアミン(12.69ml、91.1mmol)を添加し、次いで、塩化アセチル(4.34ml、60.84mmol)を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、塩化メチレンで希釈した。該混合物を水、2Nクエン酸、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して黄色油状物8.6gを得た。
C20H22N2O6Sについての分析:
理論値:C,57.40;H,5.30;N,6.69;
測定値:C,55.34;H,5.19;N,6.02;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 2.31(s,3H)、3.67(s,3H)、3.91(s,3H)、4.44(s,2H)、5.46(s,1H);6.27(s,1H);6.82(d,1H,J=6.6Hz)、7.02(m,1H)、7.03(d,2H,J=6Hz)、7.28(m,1H)、7.77(d,2H,J=6Hz)、8.05(d,1H,J=8Hz)、8.6(br,1H);
MS(ES):m/z 418.9 (M+H)+。
【0131】
実施例34
2−[(2−ベンゾイルアミノ−ベンジル)−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−アクリル酸メチルエステル
【化82】
塩化メチレン(60ml)中にて実施例32からの生成物(500mg、1.268mmol)、トリエチルアミン(0.884ml、6.34mmol)および塩化ベンゾイル(0.324ml、2.79mmol)を使用して実施例33の方法を行い、当該生成物620mg(100%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 3.5(s,3H)、3.89(s,3H)、4.48(s,2H)、5.37(s,1H)、6.25(s,1H)、6.8(m,1H)、6.99(m,3H)、7.38(m,1H)、7.56(m,3H)、7.72(m,2H)、8.18(m,3H)、9.29(s,1H)。
MS(ES):m/z 480.9 (M+H)+。
【0132】
実施例35
1−アセチル−4−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸メチル
【化83】
2−[(2−アセチルアミノ−ベンジル)−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]アクリル酸メチル(8.40g、20.07mmol)の無水メタノール(5ml)中溶液に無水炭酸水素ナトリウム(2.19g、26.09mmol)を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。無水炭酸水素ナトリウム(2.2g)を添加し、該混合物を18時間撹拌し、50℃に3時間加熱し、溶媒を真空除去した。残留物を水および酢酸エチルに溶解した。有機層を分取し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物を真空乾燥させて白色結晶6.64gを得た。融点150〜155℃。
C20H22N2O6Sについての分析:
理論値:C,57.40;H,5.30;N,6.69;
測定値:C,57.47;H,5.29;N,6.62;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.82(s,3H)、2.93(dd,1H,J=12Hz)、3.68(s,3H)、3.84(s,3H)、4.61(d,2H,J=15Hz);4.93(d,1H,J=15Hz);5.12(d,1H,J=15Hz)、6.89(d,2H,J=9Hz)、7.13(dd,1H,J=6Hz)、7.33(m,2H)、7.48(dd,1H,J=6Hz)、7.62(d,2H,J=9Hz);
MS(ES):m/z 419.1 (M+H)+。
【0133】
実施例36
1−ベンゾイル−4−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸メチルエステル
【化84】
メタノール(5ml)中にて実施例34からの生成物(500mg、1.04mmol)および炭酸水素ナトリウム(114mg、1.35mmol)を使用して実施例35の方法を行い、当該生成物460mg(92%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 3.07(b,1H)、3.64(s,3H)、3.84(s,3H)、4.88(d,2H,J=14.55Hz);5.31(b,1H);5.57(b,1H)、6.59(d,1H,J=7.23Hz)、6.93(m,3H)、7.15(m,4H)、7.22(m,1H)、7.38(m,2H)、7.67(m,2H)。
MS(ES):m/z 480.9 (M+H)。
【0134】
実施例37
1−アセチル−4−(4−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸メチル
【化85】
1−アセチル−4−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸メチル(9.8g、23.42mmol)の塩化メチレン(50ml)中0℃溶液に三臭化ホウ素の塩化メチレン中1.0モル溶液(51.52ml、51.52mmol)を滴下し、該混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物に氷および水を添加し、不溶物を濾去した。濾液を塩化メチレンおよび水で希釈した。有機層を分取し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル(1:1))により精製して白色泡沫体として生成物3.2gを得た。
C19H20N2O6Sについての分析:
理論値:C,56.43;H,4.98;N,6.93;
測定値:C,55.07;H,4.72;N,6.47;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.69(br,1H)、1.89(s,3H)、2.95(dd,1H,J=12Hz)、3.56(s,3H)、4.6(br,2H);4.64(d,1H,J=15Hz);5.06(d,1H,J=12Hz)、5.15(d,1H,J=12Hz)、6.78(d,2H,J=9Hz)、7.08(t,1H,J=6Hz)、7.28(t,1H,J=6Hz)、7.41(d,1H,J=6Hz)、7.5(d,2H,J=9Hz)、7.6(d,1H,J=6Hz);
MS(ES):m/z 404.9 (M+H)+。
【0135】
実施例38
1−ベンゾイル−4−(4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−カルボン酸メチルエステル
【化86】
塩化メチレン(50ml)中にて実施例36からの生成物(9.8g、20.4mmol)、三臭化ホウ素の1M溶液(40.8ml、40.8mmol)を使用して実施例37の方法を行い、当該生成物4.8g(50%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 3.05(b,1H)、3.63(s,3H)、4.87(b,2H)、5.28(b,1H)、5.55(b,1H);6.6(b,2H)、6.82(d,2H,J=8.7Hz)、6.98(b,1H)、7.15(b,4H)、7.23(b,1H)、7.40(b,1H)、7.63(d,2H,J=7.8)。
MS(ES):m/z 466.9 (M+H)。
【0136】
実施例39
1−アセチル−4−{[4−ブタ−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸メチル
【化87】
トリフェニルホスフィン(525mg、2.0mmol)のトルエン(5ml)中撹拌溶液にテトラヒドロフラン(5ml)中のブタ−2,3−ジエン−1−オール(140mg、2.0mmol)を添加し、次いで、1−アセチル−4−(4−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸メチル(750mg、1.85mmol)を添加した。窒素下にて、この溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(0.315ml、2.0mmol)をゆっくりと滴下した。該混合物を室温で一夜撹拌し、真空中にて濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル分取プレート上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン(1:1))により精製して白色結晶670mgを得た。融点80℃〜85℃。
IR(KBR):3040、1966、1748、1697、1249、1028cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.86(s,3H)、2.96(dd,1H,J=4.2)、3.67(s,3H)、4.6(m,2H);4.66(br,1H);4.69(d,1H,J=12Hz)、4.89(m,2H)、5.07(d,1H,J=12Hz)、5.15(d,1H,J=12Hz)、5.35(m,1H)、6.9(d,2H,J=6Hz)、7.13(dd,1H,J=4Hz)、7.33(dd,1H,J=4Hz)、7.47(d,1H,J=3Hz)、7.63(d,1H,J=3Hz)、7.67(m,2H);
MS(ES):m/z 457.2 (M+H)+。
【0137】
実施例40
1−ベンゾイル−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸メチル
【化88】
トルエン(3ml)中にて実施例38からの生成物(650mg、1.39mmol)、ブタ−2,3−ジエン−1−オール(105mg、1.5mmol)、トリフェニルホスフィン(393mg、1.50mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.273ml、1.50mmol)およびテトラヒドロフラン(0.4ml)を使用して実施例39の方法を行い、当該生成物300mg(42%)を得た。
IR(KBR):2954、1959、1750、1634、1494、1329、1157、839cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 3.06(b,1H)、3.6(s,3H)、4.59(m,2H)、4.88(m,4H)、5.35(m,2H)、5.56(b,1H)、6.59(d,1H,J=5.6Hz)、6.92(m,2H)、6.97(b,1H)、7.14(m,5H)、7.24(b,1H)、7.42(b,1H)、7.71(b,2H)。
MS(ES):m/z 518.9 (M+H)。
【0138】
実施例41
1−ベンゾイル−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸メチル
【化89】
トルエン(4ml)中にて実施例38(840mg、1.80mmol)、ペンタ−2,3−ジエン−1−オール(197mg、2.34mmol)、トリフェニルホスフィン(614mg、2.34mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.367ml、2.34mmol)およびテトラヒドロフラン(0.6ml)を使用して実施例39の方法を行い、当該生成物310mg(32%)を得た。
IR(KBR):2953、1971、1749、1636、1329、1157、767cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.67(m,3H)、3.06(b,1H)、3.64(s,3H)、4.57(m,2H)、4.87(d,2H,J=11.2)、5.28(m,3H)、5.55(b,1H)、6.58(d,2H,J=5.55)、6.95(m,4H)、7.14(m,5H)、7.43(b,1H)、7.69(b,2H)。
MS(ES):m/z 532.8(M+H)。
【0139】
実施例42
1−アセチル−4−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
【化90】
1−アセチル−4−{[4−ブタ(2,3ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸メチル(550mg、1.21mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)、メタノール(1ml)および水(5ml)中溶液に水酸化リチウム・水和物(127mg、3.03mmol)を添加した。該混合物を室温で1時間撹拌し、真空中にて濃縮乾固させた。残留物に水を添加し、ジエチルエーテルで洗浄し、2N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物を真空乾燥させて白色泡沫体525mgを得た。
IR(KBR):3245、3040、1957、1746、1624、1252、1154、895cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.88(s,3H)、3.0(dd,1H,J=4.2Hz)、4.53(m,2H)、4.66(m,2H)、4.86(m,2H)、5.13(d,1H,J=15Hz)、5.37(m,2H)、6.52(b,1H)、6.84(d,2H,J=15Hz)、7.12(m,1H)、7.35(m,1H)、7.46(m,1H)、7.55(m,1H)、7.65(m,2H);
C22H22N2O6Sについての分析:
理論値:C,59.72;H,5.01;N,6.33;
測定値:C,57.00;H,5.43;N,6.85;
MS(ES):m/z 443.2 (M+H)+。
【0140】
実施例43
1−ベンゾイル−4−(4−ブタ−2,3−ジエニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−カルボン酸
【化91】
水(0.4ml)、メタノール(1ml)およびテトラヒドロフラン(1ml)中にて実施例40からの生成物(270mg、0.521mmol)、水酸化リチウム(55mg、1.3mmol)を使用して実施例42の方法を行い、当該生成物260mg(99%)を得た。
IR(KBR):3390、2939、1957、1741、1594、1495、1155、1093、833cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 3.06(b,1H)、3.05−3.7(b,1H)、4.5(m,2H)、4.83(b,2H)、4.89(m,2H)、5.18(b,1H)、5.36(m,1H)、5.65(b,1H)、6.57(d,1H,J=5.6Hz)、6.89(m,2H)、6.98(b,1H);7.13(m,5H)、7.28(b,1H)、7.43(b,1H)、7.67(d,2H,J=5.6)。
MS(ES):m/z 502.9 (M−H)。
【0141】
実施例44
1−ベンゾイル−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
【化92】
水(0.4ml)、メタノール(1ml)およびテトラヒドロフラン(1ml)中にて実施例41からの生成物(280mg、0.526mmol)、水酸化リチウム(55mg、1.32mmol)を使用して実施例42の方法を行い、当該生成物260mg(95%)を得た。
IR(KBR):3436、2945、1969、1748、1595、1495、1317、1154、808cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.67(m,3H)、2.2−2.9(b,1H)、3.02(b,1H)、4.56(m,2H);4.83(b,2H);5.26(m,3H)、5.65(b,1H)、6.57(d,2H,J=5.7)、6.94(m,3H)、7.14(m,4H)、7.26(m,2H)、7.43(b,1H)、7.67(d,2H,J=5.7)。
MS(ES):m/z 516.9 (M−H)。
【0142】
実施例45
1−アセチル−4−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−N−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
【化93】
1−アセチル−4−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゼンジアゼピン−3−カルボン酸(400mg、0.90mmol)の塩化メチレン(3ml)およびジメチルホルムアミド(1ml)中撹拌溶液に1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール(147mg、1.08mmol)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(225mg、1.18mmol)を添加した。該溶液を1時間撹拌し、ヒドロキシルアミン(477μl、7.23mmol、H2O中50%溶液)を添加した。該反応を室温で24時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、真空濃縮させた。粗製生成物をシリカゲル分取プレート上でのクロマトグラフィー(EtOAc中10%MeOH)により精製して白色泡沫体228mgを得た。
IR(KBR):3180、2962、1956、1660、1494、1260、1153、1028、802cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 1.73(s,3H)、4.62(m,2H)、4.85(br,4H)、4.99(m,2H);5.18(br,1H)、5.48(m,1H)、6.99(d,2H,J=8Hz)、7.2(br,2H)、7.59(m,4H)、9.0(br,1H)、11.0(br,1H);
C22H23N3O6Sについての分析:
理論値:C,57.76;H,5.07;N,9.18;
測定値:C,58.98;H,5.55;N,7.78;
MS(ES):m/z 458.2 (M+H)+。
【0143】
実施例46
1−ベンゾイル−4−(4−ブタ−2,3−ジエニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
【化94】
ジメチルホルムアミド(3ml)中にて実施例43からの生成物(230mg、0.456mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(111mg、0.821mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(157mg、0.821mmol)、50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.251ml、4.1mmol)を使用して実施例45の方法を行い、当該生成物95mg(40%)を得た。
IR(KBR):3224、2962、1956、1643、1494、1323、1154、766cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 3.32(b,1H)、4.64(m,2H)、4.78(br,2H)、5.0(m,2H);5.26(br,1H)、5.5(m,2H)、6.5(b,2H)、6.89(br,1H)、7.06(m,2H)、7.28(m,5H)、7.7(b,2H)、8.97(br,1H)、11.0(br,1H);
MS(ES):m/z 519.8 (M+H)。
【0144】
実施例47
1−ベンゾイル−N−ヒドロキシ−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
【化95】
ジメチルホルムアミド(3ml)中にて実施例44からの生成物(230mg、0.444mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(72mg、0.533mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(111mg、0.579mmol)、50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.217ml、3.55mmol)を使用して実施例45の方法を行い、当該生成物130mg(55%)を得た。
IR(KBR):3220、2962、1968、1645、1494、1323、1261、1154、801cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO):δ 1.59(m,3H)、4.62(m,3H)、4.79(b,3H);5.34(m,3H)、6.5(b,1H)、7.06(m,4H)、7.22(m,6H)、7.71(b,2H)、8.96(b,1H)、11.0(b,1H)。
MS(ES):m/z 531.8 (M−H)。
【0001】
本発明は、TNF-α変換酵素(TACE)およびマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の阻害剤として作用するアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸に関する。本発明の化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、敗血症、AIDS、潰瘍性腸炎、多発性硬化症、クローン病、変性軟骨損失、移植片拒絶、悪液質、炎症、熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、鬱血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患およびHIVのようなMMPおよびTACEにより媒介される病状に有用である。
【発明の背景】
【0002】
TNF−α変換酵素(TACE)は、膜結合TNF−α前駆タンパク質からのTNF−αの形成を触媒する。TNF−αは、その十分に立証された抗腫瘍特性[Old, L. Science, 1985, 230, 630]に加えて、関節リウマチ[Shire, M.G.; Muller, G.W., Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(5), 531;Grossman, J.M.; Brahn, E., J. Women's Health 1997, 6(6), 627;Isomaki, p.; Punnonen, J., Ann. Med. 1997, 29, 499;Camussi, G.; Lupia, E., Drugs, 1998, 55(5), 613]、敗血症性ショック[Mathison, et al., J. Clin. Invest. 1988, 81, 1925;Miethke et al., J. Exp. Med. 1992, 175, 91]、移植片拒絶[Piguet, P.F.; Grau, G.E.; et al., J. Exp. Med. 1987, 166, 1280]、悪液質[Beutler, B.; Cerami, A., Ann. Rev. Biochem. 1988, 57, 505]、食欲不振症、炎症[Ksontini, R,; Mackay, S.L.D.; Moldawer, L.L., Arch. Surg. 1998, 133, 558]、鬱血性心不全[Packer, M. Circulation, 1995, 92(6), 1379;Ferrari, R.; Bachetti, T.; et al., Circulation, 1995, 92(6), 1479]、虚血後再灌流傷害、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患、インスリン抵抗性[Hotamisligil, G.S.; Shargill, N.S.; Spiegelman, B.M.; et al., Science, 1993, 259, 87]、およびHIV感染[Peterson, P.K.; Gekker, G.; et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 574;Pallares-Trujillo, J.; Lopez-Soriano, F.J. Argiles, J.M. Med. Res. Reviews, 1995, 15(6), 533]において役割を果たすと考えられている炎症誘発性サイトカインである。例えば、抗−TNF−α抗体およびトランスジェニック動物を用いた研究により、TNF−αの形成を妨げれば関節炎の進行が阻害されることが立証されている[Rankin, E.C.; Choy, E.H.; Kassimos, D.; Kingsley, G.H.; Sopwith, A.M.; Isenberg, D.A.; Panayi, G.S., Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 334;Pharmaprojects, 1996, Therapeutic Updates 17 (Oct.), au197-M2Z]。“TNF-α in Human Diseases”, Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 662に記載されているように、この観察結果は、最近、ヒトにまでも及んでいる。
【0003】
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)は、結合組織および基底膜の病理学的破壊に関与している一群の酵素である。これらの亜鉛含有エンドペプチダーゼは、コラゲナーゼ、ストロメライシンおよびゼラチナーゼを包含する、いくつかのサブセットの酵素からなる。これらのクラスのうち、ゼラチナーゼは、腫瘍の増殖および拡散と最も密接に関係しているMMPであることが示されている。悪性疾患においてゼラチナーゼの発現のレベルが上昇すること、および、ゼラチナーゼが基底膜を分解することができ、それが腫瘍転移を引き起こすことが知られている。充実性腫瘍の増殖に必要とされる血管形成はまた、最近、その病態に対するゼラチナーゼ成分を有することが示された。さらにまた、ゼラチナーゼがアテローム性動脈硬化症に不随するプラーク破裂に関与していることを示唆する証拠がある。MMPにより媒介される他の症状は、再狭窄、MMP媒介骨減少症、中枢神経系の炎症性疾患、皮膚の老化、腫瘍増殖、変形性関節症、関節リウマチ、敗血症性関節炎、角膜潰瘍、異常な創傷治癒、骨疾患、タンパク尿症、動脈瘤様大動脈疾患、外傷性関節損傷後の変性軟骨損失、神経系の脱随性疾患、肝硬変、腎の糸球体疾患、胎膜の早期破裂、炎症性腸疾患、歯周病、年齢関連性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、眼炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視、眼腫瘍、眼血管形成/新血管形成および角膜移植片拒絶である。最近の概説については、以下のものを参照:(1)Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research, R.P. Beckett, A.H. Davidson, A.H. Drummond, P. Huxley and M. Whittaker, Research Focus, Vol. 1, 16-26, (1996)、(2)Curr. Opin. Ther. Patents (1994) 4(1): 7-16、(3)Curr. Medicinal Chem. (1995)2:743-762、(4)Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(2):1087-110、(5)Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(12): 1287-1196、(6)Exp. Opin. Ther. Patents (1998) 8(3): 281-259。
【0004】
TACEの小分子阻害剤は種々の疾患状態の治療に有効であると期待される。種々のTACE阻害剤が知られているが、これらの分子の多くは生物学的利用能および薬物動態学的課題をもつペプチド系またはペプチド様である。加えて、マトリックスメタロプロテイナーゼ、特に、MMP−1の有効な阻害剤であるこれらの分子の多くは非選択的である。MMP−1(コラゲナーゼ1)の阻害はMMP阻害剤の臨床試験において関節痛を生じると仮定されている[Scrip, 1998, 2349, 20]。かくして、上記疾患状態の治療には、TACEの長時間作用性で選択的な経口的に生物学的利用可能な非ペプチド阻害剤が非常に望ましい。
【0005】
米国特許5,455,258、5,506,242、5,552,419、5,770,624、5,804,593および5,817,822、ならびに欧州特許出願公開EP606,046A1およびWIPO国際公開WO9600214およびWO9722587には、マトリックスメタロプロテイナーゼおよび/またはTACEの非ペブチド阻害剤が開示されており、代表例として下記アリールスルホンアミドヒドロキサム酸が記載されている。下記スルホンアミド−ヒドロキサメートの変種または類似のスルホンアミド−カルボキシレートである、スルホンアミドをベースとするMMP阻害剤を開示しているさらなる刊行物は、欧州特許出願公開EP-757037-A1およびEP-757984-A1、ならびにWIPO国際公開WO9535275、WO9535276、WO9627583、WO9719068、WO9727174、WO9745402、WO9807697、WO9831664、WO9833768、WO9839313、WO9839329、WO9842659およびWO9843963である。この種のMMP阻害剤の発見は、さらに、MacPherson, et al.によりJ. Med. Chem., 1997, 40, 2525において、およびTamura, et al.によりJ. Med. Chem. 1998, 41, 640において詳述されている。
【化1】
【0006】
以下に示すようにヒドロキサム酸に対してα位の炭素が環においてスルホンアミド窒素に結合しているMMPおよび/またはTACEのβ−スルホンアミド−ヒドロキサメート阻害剤を開示している刊行物としては、米国特許5,753,653、WIPO国際公開WO9633172、WO9720824、WO9827069、WO9808815、WO9808822、WO9808823、WO9808825、WO9834918、WO9808827、Levin, et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 1998, 8, 2657およびPikul, et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3568が挙げられる。
【化2】
【0007】
特許出願公開DE19,542,189-A1、WO9718194およびEP803505には、MMPおよび/またはTACE阻害剤としての環状スルホンアミドのさらなる例が開示されている。この場合、スルホンアミド含有環は、芳香環または芳香族複素環と縮合している。
【化3】
【0008】
WIPO国際公開WO9816503、WO9816506、WO9816514およびWO9816520には、以下に示すように二炭素鎖によってヒドロキサム酸とスルホンアミド窒素とが隔てられているスルホンアミドヒドロキサム酸MMP/TACE阻害剤の例が開示されている。
【化4】
【0009】
WIPO国際公開WO9808853には、下記構造により例示されるスルホンアミドと類似のホスフィン酸アミドヒドロキサム酸MMP/TACE阻害剤が開示されている。
【化5】
【0010】
WIPO国際出願9803166には、以下に示すようにチオールが亜鉛キレート化基であるスルホンアミドMMP/TACE阻害剤が開示されている。
【化6】
【0011】
本発明の目的は、スルホニルアリール基が置換アレン基でパラ置換されているアリールスルホンアミドヒドロキサム酸MMP/TACE阻害剤を提供することである。
【発明の概要】
【0012】
本発明は、式(I):
【化7】
[式中、
Xは、−S−、−SO−、−SO2−または−P(O)−R8であり;
Yは、アリールまたはヘテロアリールであり(ただし、XおよびZはYの隣接原子に結合することができない);
Zは、−O−、−NH−、−CH2−または−S−であり;
R1は、水素、アリール、ヘテロアリール、C5〜C8シクロヘテロアルキル、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子2〜6個のアルケニル、炭素原子2〜6個のアルキニルであり;
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、C5〜C8シクロヘテロアルキル、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子2〜6個のアルケニル、または炭素原子2〜6個のアルキニルであり;
R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、以下に定義する3〜7員のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成してもよく;
R3は、水素、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子2〜6個のアルケニル、または炭素原子2〜6個のアルキニルであるか;または
R1およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって5〜8員環を形成してもよく、ここで、R1およびR3は、式:
【化8】
で示される二価の基を表し;
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;
Qは、C−C単結合もしくは二重結合、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR11または−CONR12であり;
sは、0〜3の整数であり;
uは、1〜4の整数であり;
mは、1〜3の整数であり;
R4およびR5は、各々独立して、水素または炭素原子1〜6個のアルキルであり、
R6およびR7は、各々独立して、水素、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであるか;または
R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって3〜7員のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成してもよく;
R8は、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R9およびR10は、各々独立して、H、−OR13、−NR13R14、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子2〜6個のアルケニル、炭素原子2〜6個のアルキニル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−COOR13、または−CONR13R14から選択されるか;または、R9およびR10は、一緒になって、炭素原子3〜6個のC3〜C6シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル環を形成するか;またはR9およびR10は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を形成し;
R11は、水素、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、炭素原子3〜6個のシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−S(O)nR13、−COOR13、−CONR13R14、−SO2NR13R14または−COR13であり、nは、0〜2の整数であり;
R12は、水素、アリール、ヘテロアリール、炭素原子1〜6個のアルキルまたは炭素原子3〜6個のシクロアルキルであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルである]
で示されるかまたはその医薬上許容される塩であるTACEおよびMMP阻害剤を提供する。
【0013】
本発明の化合物において:
Yの一例は、アリール、例えば、フェニルであり、例えば、XおよびZが1,4位に位置している。
Xは、例えば、−SO2−であってよい。
Zの一例は酸素である。
R4およびR5は、各々、例えば、水素であってよい。
R6は、例えば、水素であってよい。
R7の例は、水素またはメチルである。
いくつかの実施態様において、R2は、水素またはイソプロピルであってよい。いくつかの実施態様において、R1およびR3は、各々、水素であってよい。
【0014】
R1およびR3が一緒になった例は、式:
【化9】
[式中、QはSである]
で示される二価の基である。sおよびmの例は2であり、例えば、R1およびR3が、それらが結合している窒素と一緒になってチオモルホリン環を形成する。絶対立体化学は、例えば、式:
【化10】
で示されるようなものであってもよい。
【0015】
R1およびR3が一緒になった他の例は、式:
【化11】
[式中、QはNR11であり、uおよびmは1であり、Aはフェニルのようなアリールである]
で示される二価の基である。
R9およびR10の例は水素である。
【好ましい実施態様の記載】
【0016】
本発明の好ましい化合物は、Yが1位および4位が各々XおよびZによって置換されているフェニル環である、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【0017】
本発明のより好ましい化合物は、Yが1位および4位が各々XおよびZにより置換されてフェニル環であり、XがSO2である式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【0018】
本発明のより好ましい化合物は、Yが1位および4位が各々XおよびZにより置換されているフェニル環であり、XがSO2であり、Zが酸素である式(I)で示される化合物である。
【0019】
本発明のより好ましい化合物は、Yが1位および4位が各々XおよびZにより置換されているフェニル環であり、XがSO2であり、Zが酸素であり、R4、R5およびR6が水素である式(I)で示される化合物である。
【0020】
本発明のより好ましい化合物は、Yが1位および4位が各々XおよびZにより置換されているフェニル環であり、XがSO2であり、Zが酸素であり、R4、R5およびR6が水素であり、R7がHまたはメチルである式(I)で示される化合物である。
【0021】
本発明のより好ましい化合物は、Yが1位および4位が各々XおよびZにより置換されているフェニル環であり、XがSO2であり、Zが酸素であり、R2、R4、R5およびR6が水素であり、R7がHまたはメチルであり、R1およびR3が、それらが結合している原子と一緒になってチオモルホリン環を形成する式(I)で示される化合物である。
【0022】
本発明のより好ましい化合物は、Yが1位および4位が各々XおよびZにより置換されているフェニル環であり、XがSO2であり、Zが酸素であり、R2、R4、R5およびR6が水素であり、R7がHまたはメチルであり、R1およびR3が、それらが結合している原子と一緒なってチオモルホリン環を形成する式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩であり、式(I)は上記の絶対立体化学を有する。
【0023】
【化12】
【0024】
本発明のより好ましい化合物は、Yが1位および4位が各々XおよびZにより置換されているフェニル環であり、XがSO2であり、Zが酸素であり、R4、R5およびR6が水素であり、R7がHまたはメチルであり、R3がHまたはメチルである式(I)で示される化合物である。
【0025】
本発明のより好ましい化合物は、以下に示すような、Yが1位および4位が各々XおよびZにより置換されているフェニル環であり、XがSO2であり、Zが酸素であり、R4、R5およびR6が水素であり、R7およびR3がHまたはメチルであり、R2がイソプロピルである構造式(I)で示される化合物である。
【0026】
【化13】
【0027】
本発明のより好ましい化合物は、以下に示すような、Yが1位および4位が各々XおよびZにより置換されているフェニル環であり、XがSO2であり、Zが酸素であり、R4、R5およびR6が水素であり、R7およびR3がHまたはメチルであり、R2がイソプロピルであり、R1が水素である式(I)で示される化合物であり、これらの化合物はD−配置を有する。
【0028】
【化14】
【0029】
式(I)で示される本発明の特に好ましい化合物には、以下の化合物またはその医薬上許容される塩がある:
2−({[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−N−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド、
2−[{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド、
N−ヒドロキシ−3−メチル−2−({[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)ブタンアミド、
N−ヒドロキシ−3−メチル−2−(メチル{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)ブタンアミド、
(3S)−4−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−N−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−チオモルホリンカルボキサミド、
(3S)−N−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−チオモルホリンカルボキサミド、
1−アセチル−4−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−N−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
1−ベンゾイル−4−(4−ブタ−2,3−ジエニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、および
1−ベンゾイル−N−ヒドロキシ−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド。
【0030】
全体的に使用されるヘテロアリールは、−N−、−NR11、−S−および−O−から選択されるヘテロ原子1〜3個を有する5〜10員の単環または二環式環である。ヘテロアリールは、好ましくは、以下のものである:
【0031】
【化15】
【0032】
式中、K'は−O−、−S−または−NR11であり、−R11は上記定義と同じである。好ましいヘテロアリール環としては、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾールおよびベンゾオキサゾールが挙げられる。ヘテロアリール基は、一置換または二置換されていてもよい。
【0033】
本明細書で使用されるシクロヘテロアルキルは、−N−、−NR11、−S−または−O−から独立して選択されるヘテロ原子1または2個を有する5〜8員の飽和または不飽和単環または二環式環を表す。本発明のヘテロシクロアルキル環は、好ましくは、以下のものから選択される:
【0034】
【化16】
【0035】
式中、K'は−NR11、−O−または−S−であり、−R11は上記定義と同じである。好ましいシクロヘテロアルキル環としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランまたはピロリジンが挙げられる。本発明のシクロヘテロアルキル基は、一置換または二置換されていてもよい。
【0036】
本明細書で使用されるアリールは、一置換、二置換または三置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル環を表す。
【0037】
アルキルは、炭素原子1〜6個の直鎖または分枝鎖状飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、炭素原子1〜6個のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシルが挙げられる。
【0038】
アルケニルは、各々が独立してシス、トランスまたは非幾何異性体である少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有する炭素原子2〜6個の分枝鎖または非分枝鎖炭化水素基を意味する。
【0039】
アルキニルは、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有する炭素原子2〜6個を有する分枝鎖または非分枝鎖状炭化水素基を意味する。
【0040】
ペルフルオロアルキルは、各水素がフッ素原子によって置き換えられている、炭素原子2〜6個の直鎖状および分枝鎖状の両方の基が挙げられるアルキル基を意味する。一例はトリフルオロメチルである。
【0041】
アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、非置換であっても(炭素が水素または鎖もしくは環の中の他の炭素と結合している)、または、一置換または多置換されていてもよい。
【0042】
ハロゲンは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【0043】
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような3〜6員環を意味する。
【0044】
アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルの適当な置換基としては、以下のものが挙げられるが、それらに限定されるものではない:水素、ハロゲン、炭素原子1〜6個のアルキル;炭素原子2〜6個のアルケニル;炭素原子2〜6個のアルキニル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、−OR8、−CN、−COR8、炭素原子1〜4個のペルフルオロアルキル、炭素原子1〜4個の−O−ペルフルオロアルキル、−CONR13R14、−S(O)nR13、−OPO(OR13)OR14、−PO(OR13)R14、−OC(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−COOR13、−SO3H、−NR13R14、−N[(CH2)2]2NR13、−NR13COR14、−NR13COOR14、−SO2NR13R14、−NO2、−N(R13)SO2R14、−NR13CONR13R14、−NR13C(=NR14)NR13R14、−NR13C(=NR14)N(SO2R13)R14、NR13C(=NR14)N(C=OR13)R14−テトラゾール−5−イル、−SO2NHCN、−SO2NHCONR13R14、フェニル、ヘテロアリールまたは−シクロヘテロアルキル。ここで、−NR13R14は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンまたはアゼチジン環を形成してもよく;一の基が同一表示の置換基を2個以上含有する(すなわち、R1で三置換されているフェニルである)場合、これらの置換基の各々(この場合はR1)は、同一または異なっていてよく;R8、R13およびR14は上記定義と同じである。
【0045】
したがって、R1-7の独立した各々についてのアルキル基の例としては、以下の置換基から選択される1個またはそれ以上、例えば、3個の同一または異なる置換基によって置換されていてもよいC1〜C6アルキルが挙げられる:ハロゲン、炭素原子1〜6個のアルキル;−OR8、−CN、−COR8、−CONR13R14、−S(O)nR13、−OPO(OR13)OR14、−PO(OR13)R14、−OC(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−COOR13、−SO3H、−NR13R14、−N[(CH2)2]2NR13、−NR13COR14、−NR13COOR14、−SO2NR13R14、−NO2、−N(R13)SO2R14、−NR13CONR13R14、−NR13C(=NR14)NR13R14、−NR13C(=NR14)N(SO2R13)R14、NR13C(=NR14)N(C=OR13)R14−テトラゾール−5−イル、−SO2NHCN、−SO2NHCONR13R14、フェニル、1〜5個の置換基によって置換されているフェニル、ヘテロアリール、または−シクロヘテロアルキル。ここで、−NR13R14は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンまたはアゼチジン環を形成してもよい。
【0046】
同様に、A、YおよびR1、R2、R6-11の独立した各々についてのアリールまたはヘテロアリール基の例としては、以下の置換基から選択される1個またはそれ以上、例えば、3個の同一または異なる置換基によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールが挙げられる:ハロゲン、炭素原子1〜6個のアルキル;−OR8、−CN、−COR8、−CONR13R14、−S(O)nR13、−OPO(OR13)OR14、−PO(OR13)R14、−OC(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−COOR13、−SO3H、−NR13R14、−N[(CH2)2]2NR13、−NR13COR14、−NR13COOR14、−SO2NR13R14、−NO2、−N(R13)SO2R14、−NR13CONR13R14、−NR13C(=NR14)NR13R14、−NR13C(=NR14)N(SO2R13)R14、NR13C(=NR14)N(C=OR13)R14−テトラゾール−5−イル、−SO2NHCN、−SO2NHCONR13R14、フェニル、1〜5個の置換基により置換されているフェニル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル。ここで、−NR13R14はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンまたはアゼチジン環を形成してもよい。
【0047】
本明細書で使用されるアルカリ金属塩基は、水酸化アルカリ金属、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムを意味する。
【0048】
本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合には、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、および同様に公知の許容される酸により医薬上許容される塩を形成し得る。また、本発明の化合物が酸性部分を含有する場合には、有機塩基および無機塩基、好ましくは、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウムにより塩を形成してもよい。
【0049】
本発明の化合物は不斉炭素原子を含有してもよく、本発明の化合物には1つまたはそれ以上の不斉中心を含有するものがあり、光学異性体およびジアステレオマーを生じ得る。立体化学に関係なく示されているが、本発明は、かかる光学異性体およびジアステレオマー;およびラセミ体のおよび分割されたエナンチオマー的に純粋なRおよびS立体異性体;およびRおよびS立体異性体の他の混合物およびそれらの医薬上許容される塩を包含する。ジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する一の光学異性体、または立体異性体は、他のものよりも有利な性質を有し得ることが認識される。かくして、明細書および特許請求の範囲に本発明を記載する場合、一のラセミ混合物が開示されている場合には、他のものを実質的に含まない、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する両方の光学異性体または立体異性体が明細書に記載されており、同様に特許請求の範囲に記載されていることを明らかに意図している。
【0050】
本発明の化合物は、酵素MMP−1,MMP−9、MMP−13およびTNF−α変換酵素(TACE)を阻害することが示され、したがって、関節炎、腫瘍転移、組織潰瘍形成、異常な創傷治癒、歯周病、移植片拒絶、インスリン抵抗性、骨疾患およびHIV感染の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、インビトロおよび細胞アッセイにおけるTACEの活性の阻害の増強されたレベルおよび/またはMMP−1に関する増強された選択性を提供し、かくして、TNFにより媒介される疾患の治療において特に有用である。
【0051】
特に、本発明の式(I)で示される化合物の治療上有効量は、哺乳動物におけるTNF−α変換酵素(TACE)により媒介される病理学的症状の治療方法として有用であり、関節リウマチ、変形性関節症、敗血症、AIDS、潰瘍性腸炎、多発性硬化症、クローン病、変性軟骨損失、移植片拒絶、悪液質、炎症、熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、鬱血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患またはHIVの治療に有用である。
【0052】
また、本発明の式(I)で示される化合物の治療上有効量は、哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼにより媒介される病理学的症状の治療方法として有用であり、関節リウマチ、変形性関節症、敗血症、AIDS、潰瘍性腸炎、多発性硬化症、クローン病、変性軟骨損失、移植片拒絶、悪液質、炎症、熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、鬱血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患またはHIVの治療に有用である。
【0053】
したがって、本発明は、本発明の化合物を医薬上許容される担体と合わせてまたは医薬上許容される担体に付随して含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、本発明の化合物の有効量および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【0054】
当該組成物は、好ましくは、経口投与に適している。しかしながら、それらは、他の投与形態、例えば、患者のための非経口投与に適する場合もある。
【0055】
投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は1回投与型剤形であるのが好ましい。適当な1回投与型剤形としては、錠剤、カプセル剤、およびサシェまたはバイアル中の散剤が挙げられる。かかる1回投与方剤形は、本発明の化合物0.1〜100mgを含有し得る。本発明の化合物は、1kgあたり約0.01〜100mgの投与範囲で経口投与され得る。かかる組成物は、1日1〜6回、より通常には、1日1〜4回投与され得る。
【0056】
本発明の組成物は、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤およびフレーバー剤などの慣用の賦形剤を用いて処方され得る。それらは慣用方法で処方される。
【0057】
本発明は、また、式(I)で示される化合物の製造方法であって、
a)式V:
【化17】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、YおよびZは本明細書における定義と同じであり、Qは、COOHまたはその反応性誘導体である]
で示される化合物をヒドロキシルアミンと反応させて式(I)で示される対応する化合物を得ること;または
b)式VI:
【化18】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、YおよびZは本明細書における定義と同じであり、R20は保護基である]
で示される化合物を脱保護して式(I)で示される化合物を得ること;
c)式(I)で示される化合物の光学活性異性体の混合物(例えば、ラセミ化合物)を分割して、他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まない1つのエナンチオマーまたはジアステレオマーを単離すること;または
d)式(I)で示される塩基性化合物を医薬上許容される酸で酸性化して医薬上許容される塩を得ること
を含む、方法を提供する。
【0058】
本発明は、さらに、式(I)で示される化合物の製造に有用な、式
【化19】
で示される中間化合物の製造方法であって、
(a)n−BuLiのような強塩基の存在下、ヨウ化メチル(MeI)および有機酸(例えば、好ましくは、ピリジニウムp−トルエンスルホン酸)の存在下にて、式:
【化20】
[式中、R4およびR5は上記定義と同じである]
で示されるアルキニル試薬を式:
【化21】
[式中、R6およびR7は、上記定義と同じである]
で示されるカルボニル化合物と反応させて式:
【化22】
[式中、R4、R5、R6およびR7は上記定義と同じである]
で示されるアルコールを生成すること;
(b)ヨウ素の存在下にて、上記工程で得たアルコールを水素化アルミニウムリチウム(LAH)のような水素化物試薬と反応させて式:
【化23】
[式中、R4、R5、R6およびR7は上記定義と同じである]
で示されるアレンを生成すること;
(c)工程bで得たアレンをトリフェニルホスフィンおよびトリホスゲンと反応させて式:
【化24】
[式中、R4、R5、R6およびR7は上記定義と同じである]
で示されるクロロアレンを生成すること;
(d)アルカリ金属塩基(例えば、好ましくは、水酸化ナトリウム)の存在下にて、工程cで得たクロロアレンを式:
【化25】
で示されるスルホン酸またはその塩もしくは溶媒和物と反応させて式:
【化26】
[式中、R4、R5、R6およびR7は上記定義と同じである]
で示されるエーテルを生成すること;
(e)工程dで得たエーテルまたはその塩もしくは溶媒和物を塩素化剤(例えば、塩化チオニル、クロロスルホン酸、塩化オキサリルまたは五塩化リン)または他のハロゲン化剤(例えば、フルオロスルホン酸または臭化チオニル)と反応させて、式:
【化27】
[式中、R4、R5、R6およびR7は上記定義と同じであり、JはF、ClまたはBrである]
で示されるアレンを生成すること
を含む、方法に関する。
【0059】
本発明は、また、式Iで示される化合物の合成に有用な式:
【化28】
で示されるアレンの製造方法であって、
(a)強塩基(例えば、好ましくは、n−ブチルリチウム)の存在下にて、式:
【化29】
[式中、R6およびR7は上記定義と同じである]
で示されるアミンを式:
式:
【化30】
[式中、R4およびR5は上記定義と同じである]
で示されるカルボニル化合物と反応させて式:
【化31】
[式中、R4、R5、R6およびR7は上記定義と同じである]
で示されるアルコールを生成すること;
(b)工程aで得たアルコールをヨウ化メチルと反応させて、式:
【化32】
[式中、R4、R5、R6およびR7は上記定義と同じである]
で示されるアルコールを生成すること;
(c)工程bで得たアルコールを水素化物還元剤(例えば、好ましくは、水素化アルミニウムリチウム)と反応させて、式:
【化33】
で示されるアレンを生成すること
を含む、方法に関する。
【0060】
本発明は、また、式Iで示される化合物の製造に有用な式:
【化34】
[式中、R4、R5、R6およびR7は上記定義と同じであり、JはF、ClまたはBrである]
で示されるアレンの製造方法であって、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下にて、式:
【化35】
[式中、Jは上記定義と同じである]
で示されるフェノールを式:
【化36】
で示されるアルコールと反応させて式:
【化37】
で示されるアレンを生成すること
を含む、方法に関する。
【0061】
本発明の化合物は、好都合には、当業者に公知の慣用技術を使用して製造される。本発明の化合物を製造する際に使用される出発物質は、公知であるか、以下の文献に記載されている公知方法により製造されるか、または、商業的に入手可能である。
米国特許第5,753,653号;Kogami, Yuji; Okawa, Kenji. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60(8), 2963;Auvin, S.; Cochet, O.; Kucharczyk, N.; Le Goffic, F.; Badet, B. Bioorganic Chemistry, 1991, 19, 143;Angle, S.R.; Breitenbucher, J.G.; Arnaiz, D.O. J. Org. Chem. 1992, 57, 5947;Asher, Vikram; Becu, Christian; Anteunis, Marc J. O.; Callens, Roland Tetrahedron Lett. 1981, 22(2), 141;Levin, J.I.; DiJoseph, J.F.; Killar, L.M.; Sung, A.; Walter, T.; Sharr, M.A.; Roth, C.E.; Skotnicki, J.S.; Albright, J.D. Bioorg & Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2657;米国特許第5,770,624号;Pikul, S.; McDow Dunham, K.L.; Almstead, N.G.; De, B.; Natchus, M.G.; Anastasio, M.V.; McPhail, S.J.; Snider, C.E.; Taiwo, Y.O.; Rydel, T.; Dunaway, C.M.; Gu, F.; Mieling, G.E. J. Med. Chem. 1998, 41, 3568;米国特許第5,455,258号、第5,506,242号、第5,552,419号および第5,770,624号;MacPherson, et al., in J. Med. Chem., 1997, 40, 2525;米国特許第5,455,258号および第5,552,419号;米国特許第5,804,593号;Tamura, et al. in J. Med. Chem. 1998, 41, 640。
【0062】
当業者は、分子上の反応する可能性のある他の官能基をマスキングまたは保護して、望ましくない副反応を回避し、および/または反応の収率を増大させると、ある種の反応が最良に行われることを認識するであろう。このために、当業者は、保護基を使用し得る。これらの保護基の例は、T.W. Greene, P.G.M. Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd Edition, 1991, Wiley & Sons, New Yorkに記載されている。アミノ酸出発物質の反応性側鎖官能基は好ましくは保護される。特定反応に対する保護基の必要性および選択は当業者に知られており、保護される官能基(ヒドロキシ、アミノ、カルボキシなど)の性質、置換基を一部とする分子の構造および安定性、ならびに反応条件に左右される。特に、第二章にはヒドロキシル基の保護/脱保護が記載されており、第五章にはカルボキシル基の保護/脱保護が記載されており、第七章にはアミノ基の保護/脱保護が記載されている。
【0063】
複素環を含有する本発明の化合物を製造または合成する場合、当業者は、環上の置換基が環の構築の前、後、またはそれと同時に製造され得ることを認識している。明瞭にするために、かかる環上の置換基は以下のスキームから省略されている。
【0064】
当業者は、本発明の化合物の形成を最適にするために、示された合成工程の性質および順序を変更してもよいことを認識するであろう。
【0065】
【化38】
【0066】
スキーム1に従って、カルボン酸2を対応する酸塩化物、酸無水物または混酸無水物2aに変換し、次いで、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、本発明のヒドロキサム酸1を製造する。別法としては、酸塩化物、酸無水物または混酸無水物を形成するのではなく、カルボン酸2を、例えば、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド+1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP−試薬);N,N'−ビス[2−オキソ−3−オキサゾリジニル]ホスホロジアミジッククロリド(BOB−Cl);ジフェニルホスフィニルクロリド(DPP−Cl);ジエトキシホスホリルシアニド;2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド;またはフェニルジクロロホスフェート+イミダゾールが挙げられるがそれらに限定されるものではない適当なペプチドカップリング試薬と直接反応させ、次いで、ヒドロキシアミンと反応させてヒドロキサム酸1を得る。酸塩化物、酸無水物、混酸無水物またはペプチドカップリング試薬2aは、活性化剤と定義される。また、カルボン酸2の保護ヒドロキシルアミン誘導体3aとの反応によりアレン3が得られる。次いで、R20がt−ブチル、ベンジル、トリ−アルキルシリルまたは他の適当なマスキング基であるアレン3を、酸による処理を包含する公知の方法により脱保護してヒドロキサム酸1を得ることができる。
【0067】
活性化剤2aは、カルボン酸2を、塩化チオニル、クロロスルホン酸、塩化オキサリルもしくは五塩化リンのような塩素化剤、またはフルオロスルホン酸もしくは臭化チオニルのような他のハロゲン化剤、例えばN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド+1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP−試薬);N,N'−ビス[2−オキソ−3−オキサゾリジニル]ホスホロジアミジッククロリド(BOB−Cl);ジフェニルホスフィニルクロリド(DPP−Cl);ジエトキシホスホリルシアニド;2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド;またはフェニルジクロロホスフェート+イミダゾールを包含するがそれらに限定されるものではない適当なペプチドカップリング試薬を包含する活性化試薬と反応させること;またはクロロギ酸エチルを用いて混酸無水物を製造することにより形成される。
【0068】
カルボン酸2は、スキーム2に示されるように製造され得る。R25が水素または適当なカルボン酸保護基であるアミノ酸誘導体4を、Jが塩素を包含するがこれに限定されない適当な脱離基であるアレン6と反応させることによりスルホニル化またはリン酸化することができる。次いで、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)またはテトラヒドロフラン(THF)のような極性非プロトン性溶媒中にて、該アミノ酸誘導体7をR3J 7aおよび炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基でアルキル化して保護された酸8を得る。保護された酸8はまた、アレン6とN−置換アミノ酸誘導体5との直接反応により入手可能である。酸性もしくは塩基性加水分解、または保護基R25の選択およびアレン官能基の存在と矛盾しない方法により、アミノ酸誘導体7または保護された酸8のカルボン酸2への変換が行われる。
【0069】
【化39】
【0070】
塩化スルホニル12の製造方法をスキーム3に示す。ZR30がヒドロキシル、チオールまたは置換アミン基であるスルホン酸塩9を、Jがハロゲン、メシラート、トシラートまたはトリフラートのような適当な脱離基であるアレン10と反応させて(Lathbury, D.; Gallagher, T. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1986, 114;Black, D.K.; Landor, S.R.;Patel, A.N.; Whiter, P.F. J. Chem. Soc. (C) 1967, 2260)、スルホン酸塩11を得ることができる。塩化オキサリルまたはアレン官能基に適合した他の試薬との反応のような公知の方法により、スルホン酸塩11を対応するスルホニルクロリド12に変換することができる。
【0071】
別法として、スルホン酸塩9をZR30がヒドロキシル基である対応するスルホニルクロリドまたは他のスルホニル化剤13に変換し(Campbell, R.W.; Hill, H.W. J. Org. Chem. 1973, 38, 1047)、次いで、ミツノブ条件下にて、ZR30がヒドロキシル基であるアレンアルコール14で処理して(Cowie, J.S.; Landor, P.D.; Landor, S.R. J. Chem. Soc. Perkin I 1973, 720;Galanty, E.; Bacso, I.; Coombs, R.V. Synthesis 1974, 344;Keck, G.E.; Webb, R.R. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3051)、スルホニルクロリド12を得ることができる。
【0072】
【化40】
【0073】
また、スキーム4に示すように、各々ZがOまたはSであるフェノールまたはチオフェノール15をアレン10またはアレン14で、各々、塩基性条件またはミツノブ条件下にてアルキル化して16を得、次いで、クロロスルホン酸と反応させてスルホン酸17を得ることができる。スルホン酸17は、塩化オキサリルまたは他の適当な試薬を用いてスルホニルクロリド12に容易に変換され得る。
【0074】
【化41】
【0075】
スキーム5に示すように、アミノ酸誘導体4またはN−置換アミノ酸誘導体5のアレン側鎖を付加することができる。かくして、アミノ酸誘導体4またはN−置換アミノ酸誘導体5をフェノールまたは保護フェノール13でスルホニル化し、次いで、R3Jでアルキル化して、ZR30がヒドロキシルまたは保護ヒドロキシル基であり、Xが上記定義と同じである保護酸18を得ることができる。保護基R30を除去して保護された酸19を得、これをアレン10または14でアルキル化して保護された酸8を得ることができる。
【0076】
【化42】
【0077】
スキーム6に従って、R1およびR3が一緒になってチオモルホリン環を形成する本発明の化合物を製造することができる。塩基性条件下にて、チオール20を、Jが適当な脱離基である二置換アルキル26でアルキル化してチオモルホリン21を得ることができる。チオモルホリン21をスルホニルクロリド12で直接スルホニル化してスルホン23を得ることができるか、または、まず、Zが−O−であり、Xが−SO2−であり、JがClである13でスルホニル化してチオモルホリン22を得、次いで、ミツノブ条件下にてアレン14と反応させてスルホン23を得ることができる。ブロッキング基R25を除去することによりスルホン23をカルボン酸24に変換し、次いで、スキーム1および2に記載の方法に従ってヒドロキシルアミンと反応させてヒドロキサム酸25を得ることができる。
【0078】
【化43】
【0079】
R1およびR3が一緒になってベンゾジアゼピン環を形成する本発明の化合物は、スキーム7(WO200044730)に従って製造することができる。トレオニン、セリン、β−ヒドロキシバリンおよび関連誘導体のようなR40およびR41が各々Hまたはメチルである保護されたアミノ酸26をトリエチルアミンのような塩基の存在下にてベンゼンスルホニルハライド27と反応させることにより、対応するスルホンアミド28に変換することができる。N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中水素化ナトリウムのような条件下にて、該スルホンアミド28を適当な置換または非置換2−ニトロベンジルハライド29でアルキル化して対応するニトロ誘導体31を得ることができる。接触水素添加(Pd/Cによる)または化学的還元(SnCl2またはFeCl3による)のような慣用の還元条件下にて還元して、N−(2−アミノベンジル)誘導体32を得る。トリアルキルアミンまたはピリジンの存在下にてN−(2−アミノベンジル)誘導体32を種々の酸塩化物および塩化スルホニルと反応させて、デヒドロ誘導体33を得る。該デヒドロ誘導体33をメタノールまたはエタノールのようなアルコール溶媒中にて炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのような緩塩基と反応させることにより閉環させて[1,4]ベンゾジアゼピン誘導体34を得る。[1,4]ベンゾジアゼピン誘導体34のブロッキング基R30を脱保護してフェノール35を得る。スキーム4、5および6に示すミツノブ条件下にてフェノール35をアレンアルコール14でアルキル化してエステル誘導体36を得、これを水酸化リチウムの存在下にてスルホン37に変換することができる。スルホン37を1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド(DEAC)と反応させること、次いで、ヒドロキシルアミンと反応させることを含む条件、または、別法としては、スキーム1および2に示す条件に従ってヒドロキサム酸誘導体38を製造する。
【0080】
【化44】
【0081】
【化45】
【0082】
式Iで示される化合物の製造に有用な中間化合物の製造をスキーム8〜10に概略記載する。
【0083】
スキーム8に示すように、強塩基(好ましくは、ブチルリチウム)の存在下にて、テトラヒドロフラン(THF)などのような溶媒中にて、ヨウ化メチルおよび有機酸(好ましくは、ピリジニウムp−トルエンスルホン酸)の存在下にて、R4およびR5が上記定義と同じであるアルキニル試薬39をR6およびR7が上記定義と同じであるカルボニル化合物40と反応させて、アルコール41を得、これを、テトラヒドロフランなどのような溶媒中にて水素化物試薬(好ましくは、水素化アルミニウムリチウム(LAH))およびヨウ素で還元して、アレン42を生成する。さらに、塩化メチレンなどのような塩素化炭化水素溶媒中にてアレン42をトリフェニルホスフィンおよびトリホスゲンと反応させて、クロロアレン43を得、さらに、これをアルカリ金属塩基(好ましくは、水酸化ナトリウム)の存在下にてスルホン酸44と反応させて、エーテル45を得、これをアセトニトリルおよびスルホランのような溶媒中にて塩化チオニル、クロロスルホン酸、塩化オキサリルもしくは五塩化リンのような塩素化剤またはフルオロスルホン酸もしくは臭化チオニルのようなハロゲン化剤と反応させてアレン46を得る。
【0084】
【化46】
【0085】
スキーム9にさらに示すように、強塩基(好ましくは、ブチルリチウム)の存在下にて、テトラヒドロフランなどのような溶媒中にてR6およびR7が上記定義と同じであるアミン47をR4およびR5が上記定義と同じであるカルボニル化合物48と反応させてアルコール49を得、さらに、これをヨウ化メチルと反応させてアルコール50を得、これをテトラヒドロフランなどのような溶媒中にて水素化物還元剤(好ましくは、水素化アルミニウムリチウム)で還元してアルコール51を得る。
【0086】
【化47】
【0087】
スキーム10に記載するように、ベンゼンなどのような溶媒中にてジアゾジカルボン酸ジエチルおよびフェノール52の存在下にてアルコール51をトリフェニルホスフィンと反応させてアレン46を得る。
【0088】
【化48】
【0089】
薬理学
標準的な薬理試験法
本発明の代表的な化合物を酵素MMP−1,MMP−9、MMP−13およびTNF−a変換酵素(TACE)の阻害剤として評価した。使用した標準的な薬理試験法、および得られた結果(これはこの生物学的特性を確立する)を以下に示す。
【0090】
MMP−1、MMP−9およびMMP−13の阻害を測定する試験法
これらの標準的な薬理試験法は、マトリックスメタロプロテイナーゼMMP−1、MMP−13(コラゲナーゼ)またはMMP−9(ゼラチナーゼ)によるAc−Pro−Leu−Gly(2−メルカプト−4−メチル−ペンタノイル)−Leu−Gly−OEtのようなチオペプチド基質の開裂に基づいており、こにより、DTNB(5,5'−ジチオビス(2−ニトロ−安息香酸))と比色定量的に反応する基質生成物の遊離が生じる。色増加率により酵素活性を測定する。チオペプチド基質は100%DMSO中20mM原液として新しく調製する。DTNBは100%DMSOに溶解して100mM原液とし、室温で暗所にて保存する。基質およびDTNBのどちらも使用前に基質緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、5mM CaCl2)で1mMに希釈する。酵素の原液を緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、5mM CaCl2、0.02%Brij)で所望の最終濃度に希釈する。緩衝液、酵素、ビヒクルまたは阻害薬、およびDTNB/基質をこの順序で96ウェルプレート(全反応容量200μl)に添加し、色の増加をプレートリーダーにて405nmで5分間分光光度的にモニターし、経時的な色の増加を直線状にプロットする。
【0091】
別法として、蛍光ペプチド基質を用いる。この試験法において、ペプチド基質は蛍光基および消光基を含んでいる。MMPにより基質を開裂させて、発生する蛍光を蛍光プレートリーダーで定量する。このアッセイは、ヒト組換えMMP−1、MMP−9またはMMP−13を用いて、HCBCアッセイ緩衝液(50mM HEPES、pH7.0、5mM Ca+2、0.02%Brij、0.5%システイン)中で実施する。基質をメタノールに溶解し、1mMアリコートで凍結貯蔵する。アッセイを行う場合には、基質および酵素をHCBC緩衝液で所望の濃度に希釈する。酵素を含有する96ウェルプレートに化合物を加え、基質の添加により反応を開始させる。反応を10分間読取り(励起340nm、発光444nm)、経時的な蛍光の増加を直線状にプロットする。
【0092】
チオペプチド試験法または蛍光ペプチド試験法のいずれかについて、直線の勾配を算出する。これが反応速度を表す。反応速度の直線性を確認する(r2>0.85)。対照速度の平均(x±sem)を計算し、ダネットの多重比較検定を用いて、統計学的有意性(p<0.05)について薬物処理した速度と比較する。様々な用量の薬物を用いて、用量−応答関係を得ることができ、直線回帰分析を用いて、95%CIにおけるIC50値を評価する。
【0093】
TACEの阻害を測定する試験法
96ウェル黒色マイクロタイタープレートを用いて、TACE(最終濃度1μg/mL)10μL、10%グリセロール(最終濃度10mM)を含有するトリス緩衝液(pH7.4)70μL、およびDMSO中試験化合物溶液(最終濃度1μM、DMSO濃度<1%)10μLからなる溶液を各ウェルに入れ、室温で10分間インキュベートする。蛍光ペプチジル基質(最終濃度100μM)を各ウェルに加え、次いで、振盪器で5秒間振盪することにより、反応を開始させる。
【0094】
反応を10分間読取り(励起340nm、発光420nm)、経時的な蛍光の増加を直線状にプロットする。直線の勾配を算出する。これが反応速度を表す。
反応速度の直線性を確認する(r2>0.85)。対照速度の平均(x±sem)を計算し、ダネットの多重比較検定を用いて、統計学的有意性(p<0.05)について薬物処理した速度と比較する。様々な用量の薬物を用いて、用量−応答関係を得ることができ、直線回帰分析を用いて、95%CIにおけるIC50値を評価する。
【0095】
これらの標準的な薬理試験法に従って得られた上記のインビトロでのマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害およびTACEの阻害の結果を下記の表1に示す。
【0096】
【表1】
【0097】
ここで、以下の非限定的な実施例を引用して本発明を例示する。
【0098】
実施例1
4−ブタ−2−イニルオキシベンゼンスルホニルフルオリド
【化49】
1−ジメチル−2−アミノプロピン(10g、120mmol)の−78℃でのテトラヒドロフラン(270ml)中溶液にn−ブチルリチウム(52.8mL、132mmol)を添加し、得られた混合物を20分間撹拌した。次いで、ホルムアルデヒド(3.96g、132mmol)のテトラヒドロフラン(150ml)中懸濁液を添加し、該混合物を−78℃で1時間撹拌した。該反応を室温に加温し、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空除去して当該生成物10g(74%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 2.30(s,6H)、3.26(m,2H)、4.26(m,2H)。
【0099】
実施例2
1−(tert−ブチル)4−メチル1,4−ピペリジンカルボキシレート
【化50】
実施例1からの生成物(8g、70.8mmol)のアセトン(300ml)中溶液にヨウ化メチル(15g、105.6mmol)を添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。固体を回収し、乾燥させて、当該塩13.5g(75%)を得た。
【0100】
実施例3
ブタ−2,3−ジエン−1−オール
【化51】
実施例2からの生成物(10g、39.2mmol)のテトラヒドロフラン(200ml)中懸濁液に水素化アルミニウムリチウム(2.23g、58.7mmol)を添加し、得られた混合物を4時間撹拌した。該混合物をロッシェル塩でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を1N塩酸、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して、油状物として当該生成物2.15g(98%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.73(m,1H)、4.15(m,2H)、4.86(m,2H)、5.36(m,1H);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 60.6、77.5、91.2、208.0。
【0101】
実施例4
1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−{[4−(2−ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}−4−ピペリジンカルボン酸
【化52】
フラスコ中の固体4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム(10g、40mmol)に塩化チオニル(16ml、200mmol)およびジメチルホルムアミド(0.3ml)の溶液を素早く添加し、得られた混合物を60℃で3時間加熱した。該混合物を強く撹拌しながら氷に注ぎ、塩化メチレンを添加し、水性層を分取した。水性層をさらなる塩化メチレンで抽出し、有機層を氷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して固体として当該生成物4g(52%)を得た。
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 5.36(brs,1H)、6.98(d,2H,J=9.0Hz)、7.96(d,2H,J=9.0Hz)。
【0102】
実施例5
4−(2,3−ブタジエニルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
【化53】
実施例4からの生成物(1.98g、10.28mmol)のベンゼン(70ml)中溶液に実施例3からの生成物(600mg、8.57mmol)を添加し、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル(1.6ml、10.28mmol)を添加した。該反応混合物にトリフェニルホスフィン(2.7g、10.28mmol)のベンゼン(10ml)中溶液を滴下し、得られた溶液を室温で15分間撹拌した。形成された固体を回収し、溶媒を真空除去して粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して当該生成物850mg(41%)を得た。
IR:1956、1590、1576、1372、1260、1166、832cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 4.68(m,2H)、4.93(m,2H)、5.38(m,1H)、7.04(d,2H,J=9.0Hz)、7.98(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 66.9、77.6、86.3、115.8、129.8、136.5、164.0、210.0。
【0103】
実施例6
4−(メトキシ)ペンタ−2−イニル−1−オール
【化54】
n−ブチルリチウム(64ml、156.8mmol)の−78℃でのテトラヒドロフラン(300ml)中溶液にテトラヒドロ−2−(2−プロピニルオキシ)−2H−ピラン(20g、142.6mmol)のテトラヒドロフラン(100ml)中溶液を滴下し、該混合物を10分間撹拌した。次いで、アセトアルデヒド(8ml、142.6mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を−78℃で20分間撹拌した。純ヨウ化メチル(36ml、570mmol)を添加し、該混合物を室温に加温した。該反応を室温に加温しながらヘキサメチルジホスホリルアミド(40ml)を添加し、該混合物を1.5時間撹拌した。該反応を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。該粗製生成物のメタノール(200ml)中溶液にp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(1.5g)を添加した。該混合物を一夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、溶媒を真空除去した。粗製生成物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、残留物を蒸留して(20mmHgにて95℃)、液体として当該生成物12g(75%)を得た。
IR:3416、2936、1449、1112、850cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.43(d,3H,J=6.6Hz)、1.79(brs,1H)、3.40(s,3H)、4.11(m,1H)、4.32(m,2H);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 22.2、51.4、56.7、67.2、83.6、85.7;
MS(ES):m/z 115 (M+H)+。
【0104】
実施例7
ペンタ−2,3−ジエン−1−オール
【化55】
実施例6からの生成物(430mg、3.77mmol)のジエチルエーテル(30ml)中溶液に室温で水素化アルミニウムリチウム(287mg、7.54mmol)を数回に分けて添加し、該混合物を10分間撹拌した。冷却した該溶液(−78℃)に一バッチにて固体ヨウ素を添加し、得られた混合物を2時間撹拌した。−78℃浴を氷浴に替え、別々の層が形成されるまで、ロッシェル塩の飽和溶液を滴下した。チオ硫酸ナトリウム溶液の添加により過剰のヨウ素を除去した。ジエチルエーテル層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去して当該生成物350mg(91%)を得た。
IR:3379、2936、1967、1725、1374、1080、877cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.69(m,3H)、2.27(brs,1H)、4.14(m,2H)、5.26(m,2H);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 14.5、61.0、88.6、91.4、205.0。
【0105】
実施例8
1−クロロ−ペンタ−2,3−ジエン
【化56】
トリフェニルホスフィン(1.36g、5.2mmol)の塩化メチレン(25ml)中溶液にトリフェニルホスゲン(593mg、2.0mmol)を数回に分けて添加し、得られた混合物を室温で5分間撹拌した。実施例7からの生成物(400mg、4.76mmol)の溶液を添加し、該混合物を30分間撹拌した。
該反応混合物を真空下にて蒸留し、−78℃トラップ中にて留出物を回収した。該留出物を再蒸留し(100mmHgにて沸点56℃)、液体として当該生成物200mg(41%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.69(m,3H)、4.05(m,2H)、5.27(m,2H)。
【0106】
実施例9
4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩
【化57】
4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム(1.3g、5.6mmol)のイソプロパノール(20ml)中懸濁液に実施例8からの生成物(700mg、6.8mmol)を添加し、次いで、1N水酸化ナトリウム(6.1ml、6.1mmol)を添加し、得られた混合物を65〜70℃で15時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、固体として当該生成物880mg(53%)を得た。
IR:1973、1182、1139、1051、834cm-1;
1H NMR(300MHz,D2O):δ 1.46(m,3H)、4.53(m,2H)、5.22(m,2H)、6.95(d,2H,J=9.0Hz)、7.64(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,D2O):δ 13.3、66.5、86.5、88.9、115.6、127.9、135.5、160.1、206.1;
HR−MS:m/z:C11H12O4S(M−H)についての理論値:239.0383;測定値:239.0386。
【0107】
実施例10
4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)ベンゼンスルホニルクロリド
【化58】
実施例9からの生成物(740mg、2.48mmol)のアセトニトリル(2ml)およびスルホラン(2ml)中懸濁液に塩化ホスホリル(0.9ml、9.93mmol)を添加し、得られた混合物を60〜65℃で2時間加熱した。該混合物を氷中にて冷却し、撹拌をさらに15分間続けながら冷水を滴下した。該反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、当該生成物415mg(65%)を得た。
IR:2928、1970、1590、1576、1166、1085、833cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.74(m,3H)、4.66(m,2H)、5.29(m,2H)、7.06(d,2H,J=9.0Hz)、7.99(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 14.1、67.4、86.2、88.7、115.9、129.8、136.4、164.1、208.0;
MS−ES:m/z 258 (M+H)+。
【0108】
実施例11
2−({[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−3−メチルブタン酸メチル
【化59】
DL−バリンメチルエステル・塩酸塩(527mg、3.15mmol)の溶液にトリエチルアミン(579mg、5.27mmol)を添加し、次いで、実施例5からの生成物(700mg、2.86mmol)を添加し、得られた混合物を室温で10時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を1N塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して固体として当該生成物850mg(87%)を得た。
IR:3283、2969、1962、1737、1595、1259、839cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.87(d,3H,J=6.9Hz)、0.95(d,3H,J=6.9Hz)、2.02(m,2H)、3.47(s,3H)、3.71(m,1H)、4.62(m,2H)、4.90(m,2H)、5.02(d,1H,J=10.2Hz)、5.36(m,1H)、6.96(d,2H,J=9.0Hz)、7.75(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 17.4、18.9、31.6、52.2、61.0、66.1、77.2、86.3、115.0、129.4、131.4、161.8、171.9、209.7;
HR−MS:m/z:C16H21NO5Sの理論値:340.1213;測定値:340.1221。
【0109】
実施例12
N−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}バリン
【化60】
実施例11からの生成物(300mg、0.88mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)、メタノール(5ml)および水(3ml)の混合液中溶液に水酸化リチウム(64mg、2.67mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で8時間加熱した。該混合物を真空濃縮し、次いで、水を添加した。該溶液を1N塩酸でpH〜2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して当該生成物250mg(81%)を得た。
IR:3266、2967、1961、1723、1594、1332、1163、829cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 0.78(d,3H,J=6.3Hz)、0.81(d,3H,J=6.3Hz)、1.92(m,1H)、3.31(s,3H)、3.44(m,1H)、4.63(m,2H)、4.98(m,2H)、5.51(m,1H)、7.06(d,2H,J=9.0Hz)、7.69(d,2H,J=9.0Hz)、7.82(d,1H,J=9.3Hz)、12.51(s,1H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ 17.7、18.9、30.2、61.0、65.3、77.0、86.3、114.6、128.6、133.0、160.6、172.1、208.7;
HR−MS:m/z:C15H19NO5Sの理論値:326.1057;測定値:326.1052。
【0110】
実施例13
2−({[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−N−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド
【化61】
実施例12からの生成物(210mg、0.65mmol)のジメチルホルムアミド(6ml)中溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(105mg、0.78mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(173mg、0.90mmol)およびN−メチルモルホリン(0.106mmol、0.97mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。ヒドロキシルアミンの50%水溶液(0.119ml、1.94mmol)を添加し、該混合物を室温で15時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して当該生成物100mg(45%)を得た。
IR:3313、2973、1954、1671、1594、1324、1253、1153、829cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 0.72(t,6H,J=7.2Hz)、1.75(m,1H)、3.25(m,1H)、4.64(m,2H)、4.98(m,2H)、5.51(m,1H)、7.06(d,2H,J=9.0Hz)、7.67(d,2H,J=9.0Hz)、7.75(d,1H,J=9.3Hz)、8.78(d,1H,J=1.8Hz)、10.48 9d,1H,J=1.8Hz);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ 18.8、19.2、31.0、59.9、65.7、77.5、84.2、86.8、115.0、128.8、133.8、160.9、167.1、209.2;
HR−MS:m/z:C15H20N2O5Sの理論値:341.1166;測定値:341.1163。
【0111】
実施例14
2−[{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]−3−メチルブタン酸メチル
【化62】
実施例11からの生成物(400mg、1.18mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)中溶液を60%水素化ナトリウム(57mg、1.42mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)中懸濁液に添加し、得られた混合物を30分間撹拌し、その時点でヨウ化メチル(335mg、2.36mmol)を添加した。得られた混合物を15時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配させた。有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して当該生成物350mg(84%)を得た。
IR:2971、1958、1735、1593、13336、1255、1144、993cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.92(d,3H,J=6.6Hz)、0.98(d,3H,J=6.6Hz)、2.07(m,1H)、2.86(s,3H)、3.43(s,3H)、4.11(d,1H,J=10.8Hz)、4.62(m,2H)、4.89(m,2H)、5.37(m,1H)、6.96(d,2H,J=9.0Hz)、7.72(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 19.1、27.8、29.9、51.3、64.6、66.1、77.2、86.3、114.7、129.4、130.9、161.5、170.7、209.7;
HR−MS:m/z:C17H23NO5Sの理論値:354.1370;測定値:354.1378。
【0112】
実施例15
N−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}バリン
【化63】
テトラヒドロフラン(3ml)、メタノール(3ml)、および水(1.5ml)中にて実施例14からの生成物(300mg、0.85mmol)および水酸化リチウム(41mg、1.7mmol)を使用して実施例12の方法を行い、当該生成物247mg(86%)を得た。
IR:2970、1956、1707、1592、1334、1154、835cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 0.82(d,3H,J=6.6Hz)、0.89(d,3H,J=6.6Hz)、1.95(m,1H)、2.76(s,3H)、3.88(d,1H,J=10.5Hz)、4.64(m,2H)、5.00(m,2H)、5.51(m,1H)、7.08(d,2H,J=9.0Hz)、7.69(d,2H,J=9.0Hz);
HR−MS:m/z:C16H21NO5Sの理論値:340.1213;測定値:340.1204。
【0113】
実施例16
2−[{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド
【化64】
実施例15からの生成物(250mg、0.74mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(119mg、0.88mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)−プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(199mg、1.04mmol)、N−メチルモルホリン(0.122mmol、1.11mmol)、およびヒドロキシルアミン(0.226ml、3.7mmol)を使用して実施例13の方法を行い、当該生成物150mg(57%)を得た。
IR:3351、3238、2969、1957、1653、1594、1327、1150、834cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 0.78(m,6H)、2.02(m,1H)、2.80(s,3H)、3.70(d,1H,J=10.8Hz)、4.65(m,2H)、5.00(m,2H)、5.51(m,1H)、7.08(d,2H,J=9.0Hz)、7.69(d,2H,J=9.0Hz)、8.87(s,1H)、10.80(s,1H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ 19.1、19.5、27.1、30.0、62.0、65.8、77.5、86.7、115.3、129.3、131.3、161.3、165.7、209.2;
HR−MS:m/z:C16H22N2O5Sの理論値:355.1322;測定値:355.1313。
【0114】
実施例17
3−メチル−2−({[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)ブタン酸メチル
【化65】
塩化メチレン(10ml)中にてDL−バリンメチルエステル・塩酸塩(246mg、1.47mmol)、実施例10からの生成物(388.0mg、1.5mmol)、およびトリエチルアミン(297mg、2.94mmol)を使用して実施例11の方法を行い、当該生成物350mg(68%)を得た。
IR:3261、2967、1968、1732、1595、1159、996、834cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.87(d,3H,J=6.9Hz)、0.94(d,3H,J=6.9Hz)、1.67(m,3H)、2.02(m,1H)、3.46(s,3H)、3.71(m,1H)、4.59(m,2H)、5.26(m,3H)、6.97(d,2H,J=9.0Hz)、7.77(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 13.7、17.5、18.9、31.5、52.2、61.0、66.7、86.2、88.0、114.9、129.3、131.2、161.8、171.8、206.0;
HR−MS:m/z:C17H23NO5Sの理論値:353.1298;測定値:353.1297。
【0115】
実施例18
N−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}バリン
【化66】
テトラヒドロフラン(5ml)、メタノール(5ml)、および水(3ml)中にて実施例17からの生成物(320mg、0.91mmol)および水酸化リチウム(64mg、2.67mmol)を使用して実施例12の方法を行って当該生成物250mg(81%)を得た。
IR:3279、2969、1972、1715、1595、1160、835cm-1;
1H NMR(300MHz,アセトン−d6):δ 0.89(d,3H,J=6.9Hz)、0.95(d,3H,J=6.9Hz)、1.63(m,3H)、2.09(m,1H)、3.14(brs,1H)、3.68(m,1H)、4.65(m,2H)、5.32(m,2H)、6.43(d,1H,J=9.2Hz)、7.05(d,2H,J=9.0Hz)、7.78(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,アセトン−d6):δ 14.3、18.2、19.8、32.3、62.2、67.5、87.8、88.7、116.0、130.4、134.3,162.8、173.0、206.0;
HR−MS:m/z:C16H21NO5Sの理論値:339.1141;測定値:339.1116。
【0116】
実施例19
N−ヒドロキシ−3−メチル−2−({[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)ブタンアミド
【化67】
ジメチルホルムアミド(5ml)中にて実施例18からの生成物(230mg、0.67mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(80mg、0.59mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)−プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(132mg、0.69mmol)、N−メチルモルホリン(0.81mg、0.74mmol)、およびヒドロキシルアミン(0.150ml、2.45mmol)を使用して実施例13の方法を行い、当該生成物100mg(42%)を得た。
IR:3739、3318、2969、1971、1672、1595、1323、1154、998cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 0.72(m,6H)、1.59(m,3H)、1.75(m,1H)、3.24(t,1H,J=8.4Hz)、4.60(dd,2H,J1=2.4Hz,J2=6.3Hz)、5.35(m,2H)、7.05(d,2H,J=9.0Hz)、7.68(d,2H,J=9.0Hz)、7.70(m,1H)、8.77(s,1H)、10.47(s,1H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ 13.4、18.4、18.8、30.6、59.5、65.7、86.6,87.3、114.6、128.3、133.3,160.5、166.7、205.3。
HR−MS:m/z:C16H22N2O5S(M+Na)の理論値:377.1141;測定値:377.1141。
【0117】
実施例20
3−メチル−2−(メチル{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)ブタン酸メチル
【化68】
テトラヒドロフラン(8ml)中にて実施例17からの生成物(300mg、0.85mmol)、水素化ナトリウム(41mg、1.02mmol)およびヨウ化メチル(241mg、1.7mmol)を使用して実施例14の方法を行い、当該生成物240mg(77%)を得た。
IR:2965、1969、1739、1594、1496、1340、1148、834cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 0.92(d,3H,J=6.6Hz)、0.99(d,3H,J=6.6Hz)、1.68(m,3H)、2.08(m,1H)、2.85(s,3H)、3.43(s,3H)、4.13(d,1H,J=6.9Hz)、4.58(m,2H)、5.27(m,1H)、6.96(d,2H,J=9.0Hz)、7.71(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 13.7、19.1、19.2、27.8、29.9、51.3、64.6、66.7、67.3、77.2、86.3、88.0、114.8、129.4、130.7、161.6、170.7、206.3;
HR−MS:m/z:C18H25NO5Sの理論値:368.1526;測定値:368.1533。
【0118】
実施例21
N−メチル−N−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}バリン
【化69】
テトラヒドロフラン(2ml)、メタノール(2ml)、および水(1ml)中にて実施例20からの生成物(240mg、0.65mmol)および水酸化リチウム(31mg、1.31mmol)を使用して実施例12の方法を行い、当該生成物200mg(87%)を得た。
IR:3245、2967、1970、1714、1594、1151、833cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 0.82(d,3H,J=6.6Hz)、0.89(d,3H,J=6.6Hz)、1.59(m,3H)、2.75(s,3H)、3.88(d,1H,J=10.5Hz)、4.62(m,2H)、5.38(m,2H)、7.08(d,2H,J=9.0Hz)、7.68(d,2H,J=9.0Hz)、12.80(brs,1H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ 13.4、18.9、19.1、27.0、29.5、64.4、65.8、86.5、87.4、114.9、129.0、130.4、144.7、161.0、171.1、205.4;
HR−MS:m/z:C17H23NO5Sの理論値:354.1370;測定値:354.1364。
【0119】
実施例22
N−ヒドロキシ−3−メチル−2−(メチル{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)ブタンアミド
【化70】
ジメチルホルムアミド(5ml)中にて実施例21からの生成物(185mg、0.52mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(84mg、0.62mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)−プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(140mg、0.73mmol)、N−メチルモルホリン(0.86mmol、0.78mmol)、およびヒドロキシルアミン(0.159ml、2.6mmol)を使用して実施例13の方法を行い、当該生成物120mg(63%)を得た。
IR:3357、3223、2918、1970、1653、1596、1327、1150、998cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 0.78(m,6H)、1.60(m,3H)、2.02(m,1H)、2.79(s,3H)、3.71(d,1H,J=10.8Hz)、4.62(m,2H)、5.38(m,1H)、7.06(d,2H,J=8.7Hz)、7.69(d,2H,J=8.7Hz)、8.86(s,1H)、10.78(s,1H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ 13.4、18.6、19.1、26.6、29.5、61.6、65.8、86.6、87.4、114.9、128.8、130.8、160.9、165.3,205.4;
HR−MS:m/z:C17H24N2O5Sの理論値:369.1479;測定値:369.1469。
【0120】
実施例23
(3S)−2,2−ジメチル−3−チオモルホリンカルボン酸メチル
【化71】
1,2−ジブロモエタン(6.77g、36mmol)のジメチルホルムアミド(25ml)中溶液にD−ペニシラミンメチルエステル・塩酸塩(6g、30mmol)および1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(13.7g、90mmol)のジメチルホルムアミド(50ml)中溶液を30分間にわたって添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去して当該生成物5.5g(97%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.29(s,3H)、1.42(s,3H)、1.78(s,1H)、2.29(m,1H)、2.94(m,3H)、3.39(m,1H)、3.72(s,3H)。
【0121】
実施例24
(3S)−4−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,2−ジメチル−3−チオモルホリンカルボン酸メチル
【化72】
実施例23からの生成物(155mg、0.82mmol)の塩化メチレン(5ml)中溶液にN−メチルモルホリン(0.180ml、1.64mmol)を添加し、次いで、実施例5からの生成物(200g、0.82mmol)を添加した。得られた混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を1N塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して当該生成物170mg(52%)を得た。
IR:2960、1957、1745、1594、1495、1156、877cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.26(s,3H)、1.61(s,3H)、2.46(m,1H)、3.12(m,1H)、3.41(s,3H)、3.76(m,1H)、4.05(m,1H)、4.41(s,1H)、4.62(m,2H)、4.89(m,2H)、5.36(m,1H)、6.94(d,2H,J=9.0Hz)、7.65(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 24.6、27.2、28.4、29.7、40.1、41.2、51.3、62.7、66.1、86.3、114.9、129.1、130.7、161.7、168.7、209.6;
HR−MS:m/z:C18H23NO5S2の理論値:398.1090;測定値:398.1089。
【0122】
実施例25
(3S)−4−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,2−ジメチル−3−チオモルホリンカルボン酸
【化73】
テトラヒドロフラン(2ml)、メタノール(2ml)および水(1ml)中において実施例24からの生成物(150mg、0.38mmol)、水酸化リチウム(18mg、0.76mmol)を使用して実施例12の方法を行い、生成物50mg(53%、未反応の出発物質に基づく)を得た。
1H NMR(300MHz,アセトン−d6):δ 1.35(s,3H)、1.55(s,3H)、2.52(m,1H)、3.05(m,1H)、3.82(m,1H)、4.02(m,1H)、4.40(s,1H)、4.68(m,2H)、4.94(m,2H)、5.46(m,1H)、7.07(d,2H,J=9.0Hz)、7.75(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,アセトン−d6):δ 24.5、27.3、28.4、40.0、41.1、62.7、66.2、77.2、86.2、115.0、129.3、130.7、162.0、172.3、209.6;
HR−MS:m/z:C17H21NO5S2の理論値:384.0933;測定値:384.0932。
【0123】
実施例26
(3S)−4−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−N−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−チオモルホリンカルボキサミド
【化74】
ジメチルホルムアミド(1.5ml)中において実施例25からの生成物(65mg、0.17mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(28mg、0.20mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(46mg、0.24mmol)、N−メチルモルホリン(0.028ml、0.26mmol)およびヒドロキシルアミン(0.052ml、0.85mmol)を使用して実施例13の方法を行い、当該生成物40mg(59%)を得た。
IR:3351、3241、2963、1960、1655、1594、1153、874cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 1.22(s,3H)、1.46(s,3H)、2.61(m,1H)、2.93(m,1H)、3.80(m,1H)、4.02(m,1H)、4.09(s,1H)、4.72(m,2H)、5.07(m,2H)、5.58(m,1H)、7.13(d,2H,J=9.0Hz)、7.68(d,2H,J=9.0Hz)、8.91(s,1H)、10.8(s,1H);
13C NMR(75MHz,DMSO−d6):δ 24.0、26.5、28.5、41.0、58.6、65.4、77.2、86.4、115.1、128.7、130.9、161.1、164.0、208.9;
HR−MS:m/z:C17H22N2O5S2の理論値:399.1042;測定値:399.1039。
【0124】
実施例27
(3S)−2,2−ジメチル−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−チオモルホリンカルボン酸tert−ブチル
【化75】
4−(4−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−2,2−ジメチルチオモルホリン−3−カルボン酸tert−ブチル(697mg、1.8mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)中溶液にテトラヒドロフラン(4mL)中のトリフェニルホスフィン(566mg、2.16mmol)および実施例7からの生成物(160mg、1.9mmol)を添加し、次いで、0℃にてアゾジカルボン酸ジエチル(0.312mL、1.98mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として当該生成物(400mg、49%)を得た。
IR:2975、1969、1736、1594、1154、882cm-1;
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.30(s,9H)、1.32(s,3H)、1.61(s,3H)、1.68(d,3H,J=7.2Hz)、2.43(m,1H)、3.12(m,1H)、3.87(m,1H)、4.04(m,1H)、4.32(s,1H)、4.57(m,1H)、5.27(m,1H)、5.26(m,1H)、6.94(d,2H,J=7.4Hz)、7.66(d,2H,J=7.4Hz);
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 13.7、24.7、27.6、27.9、28.7、29.7、40.3、41.0、63.1、66.7,82.1、86.3、88.0、88.1、115.1、129.1、131.5、161.7、167.6、206.2、206.3;
HR−MS:m/z:C22H31NO5S2の理論値:454.1716;測定値:454.1713。
【0125】
実施例28
(3S)−2,2−ジメチル−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−チオモルホリンカルボン酸
【化76】
実施例27からの生成物(200mg、0.44mmol)の塩化メチレン(4mL)中溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として当該生成物(120mg、69%)を得た。
1H NMR(400MHz,アセトン−d6):δ 1.35(s,3H)、1.55(s,3H)、1.63(m,3H)、2.51(m,1H)、3.05(m,1H)、3.80(m,1H)、4.01(m,1H)、4.39(s,1H)、4.65(m,1H)、5.33(m,1H)、7.07(d,2H,J=7.4Hz)、7.71(d,2H,J=7.4Hz);
13C NMR(100MHz,アセトン−d6):δ 14.0、15.6、25.1、27.9、40.4、41.9、63.5、66.1、67.2、87.4、88.3、115.8、130.0、162.7、169.9、206.1;
HR−MS:m/z:C18H23NO5S2の理論値:415.1355;測定値:415.1349。
【0126】
実施例29
(3S)−N−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−チオモルホリンカルボキサミド
【化77】
ジメチルホルムアミド(4ml)中にて実施例28からの生成物(190mg、0.46mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(75mg、0.55mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(123mg、0.64mmol)、N−メチルモルホリン(0.076ml、0.69mmol)、およびヒドロキシルアミン(0.141ml、2.3mmol)を使用して実施例13の方法を行い、当該生成物50mg(32%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 1.16(s,3H)、1.39(s,3H)、1.60(m,3H)、2.54(m,1H)、2.86(m,1H)、3.74(m,1H)、3.95(m,1H)、4.03(s,1H)、4.63(m,1H)、5.35(m,1H)、7.06(d,2H,J=7.0Hz)、7.62(d,2H,J=7.0Hz)、8.82(s,1H)、10.80(s,1H);
HR−MS:m/z:C18H24N2O5S2の理論値:413.1199;413.1209。
【0127】
実施例30
3−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸メチル
【化78】
D,L−セリンメチルエステル(5.0g、32.14mmol)およびトリエチルアミン(15.7ml、0.012mmol)の0℃に冷却した塩化メチレン(100ml)中混合物に4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(6.64g、32.14mmol)を数回に分けて添加した。次いで、該混合物をアルゴン下にて室温で48時間撹拌した。反応を塩化メチレン(100ml)で希釈し、水(60ml)、2Nクエン酸(60ml)、塩化ナトリウム飽和溶液(60ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して固体を得た。酢酸エチルからの結晶化により白色結晶として当該生成物5.0g(54%)を得た。融点92〜94℃。
C11H15NO6Sについての分析:
理論値:C,45.7;H,5.2;N,4.8;S,11.1;
測定値:C,45.6;H,5.2;N,4.8;S,11.1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 2.04(b,1H)、3.63(s,3H)、3.87(s,3H)、3.89(d,2H,J=3.7Hz)、3.97(m,1H)、5.66(d,1H,J=7.5Hz);6.98(d,2H,J=9Hz);7.8(d,2H,J=9Hz);
MS(ES):m/z 290.1 (M+H)+。
【0128】
実施例31
3−ヒドロキシ−2−[(4−メトキシベンゼンスルホニル)−(2−ニトロベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル
【化79】
3−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸メチル(15.0g、51.85mmol)の氷浴中にて冷却したN,N−ジメチルホルムアミド(125ml)中溶液にNaH(2.29g、57.03mmol、油中60%)を少しずつ添加した。該混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで、2−ニトロベンジルブロミド(12.32g、57.03mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(25ml)中溶液を滴下した。該溶液を室温で48時間撹拌し、酢酸エチル(500ml)および水で希釈した。有機層を分取し、水性層をさらなる酢酸エチル(250ml)で抽出した。合わせた有機層を水(200ml)、1N炭酸水素ナトリウム(200ml)、塩化ナトリウム飽和溶液(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチルでトリチュレートし、冷却し、濾過して白色結晶13.5g(61%)を得た。融点127〜129℃。
C18H20N2O8Sについての分析:
理論値:C,50.9;H,4.8;N,6.6;
測定値:C,50.9;H,4.8;N,6.5;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 2.06(m,1H)、3.51(s,3H)、3.89(s,3H)、3.92(m,2H)、4.59(t,1H,J=5.7Hz);4.83(d,1H,J=18Hz);4.96(d,1H,J=18Hz)、6.96(d,2H,J=6.9Hz)、7.43(m,1H)、7.69(m,1H)、7.76(d,2H,J=6.8Hz)、7.97(d,1H,J=6)、8.03(d,1H,J=9Hz);
MS(ES):m/z 425.2 (M+H)+。
【0129】
実施例32
2−[(2−アミノベンジル)−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]−3−ヒドロキシプロピオン酸メチル
【化80】
3−ヒドロキシ−2−[(4−メトキシベンゼンスルホニル)−(2−ニトロベンジル)アミノ]プロピオン酸メチル(1.5g、3.53mmol)の窒素下での乾燥エタノール(5ml)中混合物にギ酸アンモニウム(1.12g、17.69mmol)を添加し、次いで、10%パラジウム−炭(0.50g)を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、80℃で2時間加熱した。該混合物を珪藻土により濾過し、濾液を真空中にて濃縮乾固させて半固体を得た。酢酸エチルと一緒にトリチュレートして白色結晶0.65g(47%)を得た。融点138〜140℃。
C18H22N2O6Sについての分析:
理論値:C,54.8;H,5.6;N,7.1;
測定値:C,53.0;H,5.6;N,6.8;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.6(broad,1H)、3.29(dd,1H,J=6Hz)、3.56(s,3H)、3.78(m,1H)、3.89(s,3H)、4.2(d,1H,J=15Hz);4.62(d,1H,J=15Hz)、4.71(m,1H)、6.67(d,2H,J=6Hz)、6.98(d,1H,J=6Hz)、7.01(m,2H)、7.12(m,1H)、7.84(m,2H);
MS(ES):m/z 395.3 (M+H)+。
【0130】
実施例33
2−[(2−アセチルアミノベンジル)−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]アクリル酸メチル
【化81】
2−[(2−アミノベンジル)−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]−3−ヒドロキシプロピオン酸メチル(8.0g、20.28mmol)の塩化メチレン(60ml)中混合物を0℃に冷却し、塩化メチレン(25ml)中のトリエチルアミン(12.69ml、91.1mmol)を添加し、次いで、塩化アセチル(4.34ml、60.84mmol)を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、塩化メチレンで希釈した。該混合物を水、2Nクエン酸、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して黄色油状物8.6gを得た。
C20H22N2O6Sについての分析:
理論値:C,57.40;H,5.30;N,6.69;
測定値:C,55.34;H,5.19;N,6.02;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 2.31(s,3H)、3.67(s,3H)、3.91(s,3H)、4.44(s,2H)、5.46(s,1H);6.27(s,1H);6.82(d,1H,J=6.6Hz)、7.02(m,1H)、7.03(d,2H,J=6Hz)、7.28(m,1H)、7.77(d,2H,J=6Hz)、8.05(d,1H,J=8Hz)、8.6(br,1H);
MS(ES):m/z 418.9 (M+H)+。
【0131】
実施例34
2−[(2−ベンゾイルアミノ−ベンジル)−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−アクリル酸メチルエステル
【化82】
塩化メチレン(60ml)中にて実施例32からの生成物(500mg、1.268mmol)、トリエチルアミン(0.884ml、6.34mmol)および塩化ベンゾイル(0.324ml、2.79mmol)を使用して実施例33の方法を行い、当該生成物620mg(100%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 3.5(s,3H)、3.89(s,3H)、4.48(s,2H)、5.37(s,1H)、6.25(s,1H)、6.8(m,1H)、6.99(m,3H)、7.38(m,1H)、7.56(m,3H)、7.72(m,2H)、8.18(m,3H)、9.29(s,1H)。
MS(ES):m/z 480.9 (M+H)+。
【0132】
実施例35
1−アセチル−4−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸メチル
【化83】
2−[(2−アセチルアミノ−ベンジル)−(4−メトキシベンゼンスルホニル)アミノ]アクリル酸メチル(8.40g、20.07mmol)の無水メタノール(5ml)中溶液に無水炭酸水素ナトリウム(2.19g、26.09mmol)を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。無水炭酸水素ナトリウム(2.2g)を添加し、該混合物を18時間撹拌し、50℃に3時間加熱し、溶媒を真空除去した。残留物を水および酢酸エチルに溶解した。有機層を分取し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物を真空乾燥させて白色結晶6.64gを得た。融点150〜155℃。
C20H22N2O6Sについての分析:
理論値:C,57.40;H,5.30;N,6.69;
測定値:C,57.47;H,5.29;N,6.62;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.82(s,3H)、2.93(dd,1H,J=12Hz)、3.68(s,3H)、3.84(s,3H)、4.61(d,2H,J=15Hz);4.93(d,1H,J=15Hz);5.12(d,1H,J=15Hz)、6.89(d,2H,J=9Hz)、7.13(dd,1H,J=6Hz)、7.33(m,2H)、7.48(dd,1H,J=6Hz)、7.62(d,2H,J=9Hz);
MS(ES):m/z 419.1 (M+H)+。
【0133】
実施例36
1−ベンゾイル−4−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸メチルエステル
【化84】
メタノール(5ml)中にて実施例34からの生成物(500mg、1.04mmol)および炭酸水素ナトリウム(114mg、1.35mmol)を使用して実施例35の方法を行い、当該生成物460mg(92%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 3.07(b,1H)、3.64(s,3H)、3.84(s,3H)、4.88(d,2H,J=14.55Hz);5.31(b,1H);5.57(b,1H)、6.59(d,1H,J=7.23Hz)、6.93(m,3H)、7.15(m,4H)、7.22(m,1H)、7.38(m,2H)、7.67(m,2H)。
MS(ES):m/z 480.9 (M+H)。
【0134】
実施例37
1−アセチル−4−(4−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸メチル
【化85】
1−アセチル−4−(4−メトキシベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸メチル(9.8g、23.42mmol)の塩化メチレン(50ml)中0℃溶液に三臭化ホウ素の塩化メチレン中1.0モル溶液(51.52ml、51.52mmol)を滴下し、該混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物に氷および水を添加し、不溶物を濾去した。濾液を塩化メチレンおよび水で希釈した。有機層を分取し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去して粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル(1:1))により精製して白色泡沫体として生成物3.2gを得た。
C19H20N2O6Sについての分析:
理論値:C,56.43;H,4.98;N,6.93;
測定値:C,55.07;H,4.72;N,6.47;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.69(br,1H)、1.89(s,3H)、2.95(dd,1H,J=12Hz)、3.56(s,3H)、4.6(br,2H);4.64(d,1H,J=15Hz);5.06(d,1H,J=12Hz)、5.15(d,1H,J=12Hz)、6.78(d,2H,J=9Hz)、7.08(t,1H,J=6Hz)、7.28(t,1H,J=6Hz)、7.41(d,1H,J=6Hz)、7.5(d,2H,J=9Hz)、7.6(d,1H,J=6Hz);
MS(ES):m/z 404.9 (M+H)+。
【0135】
実施例38
1−ベンゾイル−4−(4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−カルボン酸メチルエステル
【化86】
塩化メチレン(50ml)中にて実施例36からの生成物(9.8g、20.4mmol)、三臭化ホウ素の1M溶液(40.8ml、40.8mmol)を使用して実施例37の方法を行い、当該生成物4.8g(50%)を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 3.05(b,1H)、3.63(s,3H)、4.87(b,2H)、5.28(b,1H)、5.55(b,1H);6.6(b,2H)、6.82(d,2H,J=8.7Hz)、6.98(b,1H)、7.15(b,4H)、7.23(b,1H)、7.40(b,1H)、7.63(d,2H,J=7.8)。
MS(ES):m/z 466.9 (M+H)。
【0136】
実施例39
1−アセチル−4−{[4−ブタ−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸メチル
【化87】
トリフェニルホスフィン(525mg、2.0mmol)のトルエン(5ml)中撹拌溶液にテトラヒドロフラン(5ml)中のブタ−2,3−ジエン−1−オール(140mg、2.0mmol)を添加し、次いで、1−アセチル−4−(4−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−[1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸メチル(750mg、1.85mmol)を添加した。窒素下にて、この溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(0.315ml、2.0mmol)をゆっくりと滴下した。該混合物を室温で一夜撹拌し、真空中にて濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル分取プレート上でのクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン(1:1))により精製して白色結晶670mgを得た。融点80℃〜85℃。
IR(KBR):3040、1966、1748、1697、1249、1028cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.86(s,3H)、2.96(dd,1H,J=4.2)、3.67(s,3H)、4.6(m,2H);4.66(br,1H);4.69(d,1H,J=12Hz)、4.89(m,2H)、5.07(d,1H,J=12Hz)、5.15(d,1H,J=12Hz)、5.35(m,1H)、6.9(d,2H,J=6Hz)、7.13(dd,1H,J=4Hz)、7.33(dd,1H,J=4Hz)、7.47(d,1H,J=3Hz)、7.63(d,1H,J=3Hz)、7.67(m,2H);
MS(ES):m/z 457.2 (M+H)+。
【0137】
実施例40
1−ベンゾイル−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸メチル
【化88】
トルエン(3ml)中にて実施例38からの生成物(650mg、1.39mmol)、ブタ−2,3−ジエン−1−オール(105mg、1.5mmol)、トリフェニルホスフィン(393mg、1.50mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.273ml、1.50mmol)およびテトラヒドロフラン(0.4ml)を使用して実施例39の方法を行い、当該生成物300mg(42%)を得た。
IR(KBR):2954、1959、1750、1634、1494、1329、1157、839cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 3.06(b,1H)、3.6(s,3H)、4.59(m,2H)、4.88(m,4H)、5.35(m,2H)、5.56(b,1H)、6.59(d,1H,J=5.6Hz)、6.92(m,2H)、6.97(b,1H)、7.14(m,5H)、7.24(b,1H)、7.42(b,1H)、7.71(b,2H)。
MS(ES):m/z 518.9 (M+H)。
【0138】
実施例41
1−ベンゾイル−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸メチル
【化89】
トルエン(4ml)中にて実施例38(840mg、1.80mmol)、ペンタ−2,3−ジエン−1−オール(197mg、2.34mmol)、トリフェニルホスフィン(614mg、2.34mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(0.367ml、2.34mmol)およびテトラヒドロフラン(0.6ml)を使用して実施例39の方法を行い、当該生成物310mg(32%)を得た。
IR(KBR):2953、1971、1749、1636、1329、1157、767cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.67(m,3H)、3.06(b,1H)、3.64(s,3H)、4.57(m,2H)、4.87(d,2H,J=11.2)、5.28(m,3H)、5.55(b,1H)、6.58(d,2H,J=5.55)、6.95(m,4H)、7.14(m,5H)、7.43(b,1H)、7.69(b,2H)。
MS(ES):m/z 532.8(M+H)。
【0139】
実施例42
1−アセチル−4−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
【化90】
1−アセチル−4−{[4−ブタ(2,3ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸メチル(550mg、1.21mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)、メタノール(1ml)および水(5ml)中溶液に水酸化リチウム・水和物(127mg、3.03mmol)を添加した。該混合物を室温で1時間撹拌し、真空中にて濃縮乾固させた。残留物に水を添加し、ジエチルエーテルで洗浄し、2N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物を真空乾燥させて白色泡沫体525mgを得た。
IR(KBR):3245、3040、1957、1746、1624、1252、1154、895cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.88(s,3H)、3.0(dd,1H,J=4.2Hz)、4.53(m,2H)、4.66(m,2H)、4.86(m,2H)、5.13(d,1H,J=15Hz)、5.37(m,2H)、6.52(b,1H)、6.84(d,2H,J=15Hz)、7.12(m,1H)、7.35(m,1H)、7.46(m,1H)、7.55(m,1H)、7.65(m,2H);
C22H22N2O6Sについての分析:
理論値:C,59.72;H,5.01;N,6.33;
測定値:C,57.00;H,5.43;N,6.85;
MS(ES):m/z 443.2 (M+H)+。
【0140】
実施例43
1−ベンゾイル−4−(4−ブタ−2,3−ジエニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−カルボン酸
【化91】
水(0.4ml)、メタノール(1ml)およびテトラヒドロフラン(1ml)中にて実施例40からの生成物(270mg、0.521mmol)、水酸化リチウム(55mg、1.3mmol)を使用して実施例42の方法を行い、当該生成物260mg(99%)を得た。
IR(KBR):3390、2939、1957、1741、1594、1495、1155、1093、833cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 3.06(b,1H)、3.05−3.7(b,1H)、4.5(m,2H)、4.83(b,2H)、4.89(m,2H)、5.18(b,1H)、5.36(m,1H)、5.65(b,1H)、6.57(d,1H,J=5.6Hz)、6.89(m,2H)、6.98(b,1H);7.13(m,5H)、7.28(b,1H)、7.43(b,1H)、7.67(d,2H,J=5.6)。
MS(ES):m/z 502.9 (M−H)。
【0141】
実施例44
1−ベンゾイル−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸
【化92】
水(0.4ml)、メタノール(1ml)およびテトラヒドロフラン(1ml)中にて実施例41からの生成物(280mg、0.526mmol)、水酸化リチウム(55mg、1.32mmol)を使用して実施例42の方法を行い、当該生成物260mg(95%)を得た。
IR(KBR):3436、2945、1969、1748、1595、1495、1317、1154、808cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 1.67(m,3H)、2.2−2.9(b,1H)、3.02(b,1H)、4.56(m,2H);4.83(b,2H);5.26(m,3H)、5.65(b,1H)、6.57(d,2H,J=5.7)、6.94(m,3H)、7.14(m,4H)、7.26(m,2H)、7.43(b,1H)、7.67(d,2H,J=5.7)。
MS(ES):m/z 516.9 (M−H)。
【0142】
実施例45
1−アセチル−4−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−N−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
【化93】
1−アセチル−4−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゼンジアゼピン−3−カルボン酸(400mg、0.90mmol)の塩化メチレン(3ml)およびジメチルホルムアミド(1ml)中撹拌溶液に1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール(147mg、1.08mmol)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(225mg、1.18mmol)を添加した。該溶液を1時間撹拌し、ヒドロキシルアミン(477μl、7.23mmol、H2O中50%溶液)を添加した。該反応を室温で24時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、真空濃縮させた。粗製生成物をシリカゲル分取プレート上でのクロマトグラフィー(EtOAc中10%MeOH)により精製して白色泡沫体228mgを得た。
IR(KBR):3180、2962、1956、1660、1494、1260、1153、1028、802cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 1.73(s,3H)、4.62(m,2H)、4.85(br,4H)、4.99(m,2H);5.18(br,1H)、5.48(m,1H)、6.99(d,2H,J=8Hz)、7.2(br,2H)、7.59(m,4H)、9.0(br,1H)、11.0(br,1H);
C22H23N3O6Sについての分析:
理論値:C,57.76;H,5.07;N,9.18;
測定値:C,58.98;H,5.55;N,7.78;
MS(ES):m/z 458.2 (M+H)+。
【0143】
実施例46
1−ベンゾイル−4−(4−ブタ−2,3−ジエニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
【化94】
ジメチルホルムアミド(3ml)中にて実施例43からの生成物(230mg、0.456mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(111mg、0.821mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(157mg、0.821mmol)、50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.251ml、4.1mmol)を使用して実施例45の方法を行い、当該生成物95mg(40%)を得た。
IR(KBR):3224、2962、1956、1643、1494、1323、1154、766cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ 3.32(b,1H)、4.64(m,2H)、4.78(br,2H)、5.0(m,2H);5.26(br,1H)、5.5(m,2H)、6.5(b,2H)、6.89(br,1H)、7.06(m,2H)、7.28(m,5H)、7.7(b,2H)、8.97(br,1H)、11.0(br,1H);
MS(ES):m/z 519.8 (M+H)。
【0144】
実施例47
1−ベンゾイル−N−ヒドロキシ−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
【化95】
ジメチルホルムアミド(3ml)中にて実施例44からの生成物(230mg、0.444mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(72mg、0.533mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(111mg、0.579mmol)、50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.217ml、3.55mmol)を使用して実施例45の方法を行い、当該生成物130mg(55%)を得た。
IR(KBR):3220、2962、1968、1645、1494、1323、1261、1154、801cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO):δ 1.59(m,3H)、4.62(m,3H)、4.79(b,3H);5.34(m,3H)、6.5(b,1H)、7.06(m,4H)、7.22(m,6H)、7.71(b,2H)、8.96(b,1H)、11.0(b,1H)。
MS(ES):m/z 531.8 (M−H)。
Claims (23)
- 式(I):
Xは、−S−、−SO−、−SO2−または−P(O)−R8であり;
Yは、アリールまたはヘテロアリールであり(ただし、XおよびZはYの隣接原子に結合することができない);
Zは、−O−、−NH−、−CH2−または−S−であり;
R1は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子2〜6個のアルケニル、炭素原子2〜6個のアルキニルであり;
R2は、水素、アリール、ヘテロアリール、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、C5〜C8シクロヘテロアルキル、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子2〜6個のアルケニル、炭素原子2〜6個のアルキニルであり;
R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、以下に定義する3〜7員のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成してもよく;
R3は、水素、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子2〜6個のアルケニル、炭素原子2〜6個のアルキニルであるか;または
R1およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって5〜8員環を形成してもよく、ここで、R1およびR3は、式:
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり;
Qは、C−C単結合もしくは二重結合、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−NR11または−CONR12であり;
sは、0〜3の整数であり;
uは、1〜4の整数であり;
mは、1〜3の整数であり;
R4およびR5は、各々独立して、水素または炭素原子1〜6個のアルキルであり、
R6およびR7は、各々独立して、水素、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであるか;または
R6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって3〜7員のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成してもよく;
R8は、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R9およびR10は、各々独立して、H、−OR13、−NR13R14、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子2〜6個のアルケニル、炭素原子2〜6個のアルキニル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−COOR13、または−CONR13R14から選択されるか;または、R9およびR10は、一緒になって、炭素原子3〜6個のC3〜C6シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル環を形成するか;またはR9およびR10は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を形成し;
R11は、水素、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、炭素原子3〜6個のシクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−S(O)nR13、−COOR13、−CONR13R14、−SO2NR13R14または−COR13であり、nは、0〜2の整数であり;
R12は、水素、アリール、ヘテロアリール、炭素原子1〜6個のアルキルまたは炭素原子3〜6個のシクロアルキルであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−シクロヘテロアルキルであり;ここで、−NR13R14は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンまたはアゼチジン環を形成してもよく;
上記定義おいて、
アリール基は、炭素原子6〜10個を有し、一置換、二置換または三置換されていてもよく;
ヘテロアリールは、一置換または二置換されていてもよい、−N−、−NR11、−S−および−O−から選択されるヘテロ原子1〜3個を有する5〜10員の単環式または二環式環であり;
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基は、一置換または多置換されていてもよく;
アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルの置換基は、同一または異なっており、ハロゲン、炭素原子1〜6個のアルキル;炭素原子2〜6個のアルケニル、炭素原子2〜6個のアルキニル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、−OR8、−CN、−COR8、炭素原子1〜4個のペルフルオロアルキル、炭素原子1〜4個の−O−ペルフルオロアルキル、−CONR13R14、−S(O)nR13、−OPO(OR13)OR14、−PO(OR13)R14、−OC(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−COOR13、−SO3H、−NR13R14、−N[(CH2)2]2NR13、−NR13COR14、−NR13COOR14、−SO2NR13R14、−NO2、−N(R13)SO2R14、−NR13CONR13R14、−NR13C(=NR14)NR13R14、−NR13C(=NR14)N(SO2R13)R14、NR13C(=NR14)N(C=OR13)R14−テトラゾール−5−イル、−SO2NHCN、−SO2NHCONR13R14、フェニル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルから選択され;
シクロヘテロアルキル基は、−N−、−NR11、−S−または−O−から独立して選択されるヘテロ原子1または2個を有する5〜8員の飽和または不飽和の単環式または二環式環であり、同一または異なる、炭素原子1〜6個のアルキル、炭素原子3〜6個のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールおよびシクロヘテロアルキルによって一置換または二置換されていてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - Xが−SO2−である請求項1記載の化合物。
- Yがアリールである請求項1または2記載の化合物。
- Yがフェニルである請求項3記載の化合物。
- Zが酸素である請求項1〜4いずれか1項記載の化合物。
- R4およびR5が水素である請求項1〜5いずれか1項記載の化合物。
- R6が水素である請求項1〜6いずれか1項記載の化合物。
- R7が水素またはメチルである請求項1〜7いずれか1項記載の化合物。
- R2がイソプロピルである請求項1〜8いずれか1項記載の化合物。
- R1およびR3が、各々が結合している原子と一緒になってチオモルホリン環を形成する請求項1〜8いずれか1項記載の化合物。
- Yがアリールであり、Xが−SO2−であり、Zが酸素であり、R4、R5およびR6が水素であり、R7が水素またはメチルであり、R2がイソプロピルである請求項1記載の化合物。
- Yがアリールであり、R1およびR3が、各々が結合している原子と一緒になってチオモルホリン環を形成する請求項1または13記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- Yがフェニルである請求項13または14記載の化合物。
- 以下の化合物のうちの1つである請求項1記載の化合物:
2−({[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)−N−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド、
2−[{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]−N−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド、
N−ヒドロキシ−3−メチル−2−({[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)ブタンアミド、
N−ヒドロキシ−3−メチル−2−(メチル{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)ブタンアミド、
(3S)−4−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−N−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−チオモルホリンカルボキサミド、
(3S)−N−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−3−チオモルホリンカルボキサミド、
1−アセチル−4−{[4−(2,3−ブタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−N−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
1−ベンゾイル−4−(4−ブタ−2,3−ジエニルオキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、および
1−ベンゾイル−N−ヒドロキシ−4−{[4−(2,3−ペンタジエニルオキシ)フェニル]スルホニル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド;または
それらの塩。 - TNF−α変換酵素(TACE)により媒介される病状の治療を必要とする哺乳動物におけるかかる病状の治療方法であって、該哺乳動物に請求項1〜17いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む方法。
- マトリックスメタロプロテイナーゼにより媒介される病状の治療を必要とする哺乳動物におけるかかる病状の治療方法であって、該哺乳動物に請求項1〜17いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む方法。
- 治療される病状が関節リウマチ、変形性関節症、敗血症、AIDS、潰瘍性腸炎、多発性硬化症、クローン病、変性軟骨損失、移植片拒絶、悪液質、炎症、熱、インスリン抵抗性、敗血症性ショック、鬱血性心不全、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患またはHIVである請求項18または19記載の方法。
- 請求項1〜17いずれか1項記載の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩および1種またはそれ以上の医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1記載の式(I)で示される化合物の製造方法であって、
式V:
で示される化合物をヒドロキシルアミンと反応させて対応する式(I)で示される化合物を得ること;または
c)式VI:
で示される化合物を脱保護して式(I)で示される化合物を得ること;
c)式(I)で示される化合物の光学活性異性体の混合物(例えば、ラセミ化合物)を分割して、他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まない1つのエナンチオマーまたはジアステレオマーを単離すること;または
d)式(I)で示される塩基性化合物を医薬上許容される酸で酸性化して医薬上許容される塩を得ること
を含む、方法。
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