KR20010101733A - 아세틸렌계 아릴 설폰아미드 및 포스핀산 아미드하이드록삼산 티에이씨이 억제제 - Google Patents

아세틸렌계 아릴 설폰아미드 및 포스핀산 아미드하이드록삼산 티에이씨이 억제제 Download PDF

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윌리암 에이취 캘넌, 에곤 이 버그
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Abstract

변수가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 B의 하이드록삼산은 류마티스성 관절염, 골관절염, 패혈증, AIDS, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 크론병 및 퇴행성 연골 손상과 같은 TNF-α에 의해 매개되는 질환의 증상을 치료하는 데 유용하다.
화학식 B

Description

아세틸렌계 아릴 설폰아미드 및 포스핀산 아미드 하이드록삼산 티에이씨이 억제제{ACETYLENIC ARYL SULFONAMIDE AND PHOSPHINIC ACID AMIDE HYDROXAMIC ACID TACE INHIBITORS}
TNF-α 전환 효소(TACE)는 막 결합 TNF-α전구체 단백질로부터 TNF-α의 형성을 촉매한다. TNF-α는 익히-입증된 항종양성[Old, L. Science, 1985, 230, 630.]과 아울러, 류마티스성 관절염[Shire, M.G.; Muller, G.W. Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(5), 531; Grossman, J.M.; Brahn, E.J. Women's Health 1997, 6(6), 627; Isomaki, P.; Punnonen, J. Ann. Med. 1997, 29, 499; Camussi, G.; Lupia, E. Drugs, 1998, 55(5), 613.], 패혈성 쇼크[Mathison, et. al. J. Clin. Invest. 1988, 81, 1925; Miethke, et. al. J. Exp. Med. 1992, 175, 91.], 이식편거부[Piguet, P.F.; Grau, G.E.; et. al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1280.], 악액질[Beutler, B.; Cerami, A. Ann. Rev. Biochem. 1988, 57, 505.], 식욕결핍,염증[Ksontini, R,; MacKay, S.L.D.; Moldawer, L.L. Arch. Surg. 1998, 133, 558.], 울혈성심마비[Packer, M. Circulation, 1995, 92(6), 1379; Ferrari, R.; Bachetti, T.; et. al. Circulation, 1995, 92(6), 1479.], 좌골 뒤쪽 재관류 장애, 중추신경계의 염증성 질환, 염증성 장 질환, 인슐린 내성[Hotamisligil, G.S.; Shargill, N.S.; Spiegelman, B. M.; et. al. Science, 1993, 259, 87.] 및 HIV 감염[Peterson, P.K.; Gekker, G.; et. al. J. Clin. Invest. 1992, 89, 574; Pallares-Trujillo, J.; Lopez-Soriano, F.J. Argiles, J. M. Med. Res. Reviews, 1995, 15(6), 533.]에서 어떤 역할을 한다고 생각되는 프로-염증성 시토킨이다. 예를 들면, 항-TNF-α항체 및 트랜스제닉 동물로의 연구는 TNF-α의 형성 차단이 관절염의 진행을 억제함을 설명해준다[Rankin, E.C.; Choy, E.H.; Kassimos, D.; Kingsley, G.H.; Sopwith, A.M.; Isenberg, D.A.; Panayi, G.S. Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 334; Pharmaprojects, 1996, Therapeutic Updates 17 (Oct.), au197-M2Z.]. 이 관찰은 "TNF-α in Human Diseases", Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 662에 설명되어 있는 것처럼 인간에게도 최근에 확대되었다.
작은 분자의 TACE 억제제가 다양한 질환의 치료를 위한 잠재력을 가지고 있을 것이라고 기대된다. 다양한 TACE 억제제가 알려졌 있지만, 다수의 이들 분자는 생체이용율 및 약물동력학의 문제가 있는 펩타이드성 및 펩타이드-유사 분자이다. 또한, 다수의 이들 분자는 비-선택적이고, 매트릭스 금속단백질분해효소, 특히 MMP-1의 강력한 억제제이다. MMP-1(콜라게나제 1)의 억제는 MMP 억제제의 임상 실험에서 관절통을 일으키는 것으로 가정되었다[Scrip, 1998, 2349, 20]. 따라서TACE의 장시간 작용하고, 선택적이며, 경구로 생체이용 가능한 비-펩타이드 억제제가 전술한 질환의 치료를 위해 매우 소망된다.
하기에 보여진 것처럼, 2 탄소 쇄가 하이드록삼산과 설폰아미드 질소를 분리하는 설폰아미드 하이드록삼산 MMP/TACE 억제제의 예는 WIPO 국제 공개 WO9816503, WO9816506, WO9816514 및 WO9816520 및 U.S. 특허 5,776,961에 기재되어 있다.
화학식
U.S. 특허 5,455,258, 5,506,242, 5,552,419, 5,770,624, 5,804,593 및 5,817,822와 유럽 특허 출원 EP606,046A1 및 WIPO 국제 공개 WO9600214와 WO9722587은 1 탄소가 하이드록삼산과 설폰아미드 질소를 분리하는, 하기에 보여진 아릴 설폰아미드 하이드록삼산이 전형인 매트릭스 금속단백질분해효소 및/또는 TACE의 비-펩타이드 억제제를 기재하고 있다. 하기에 보여진 설폰아미드-하이드록사메이트의 변형물 또는 유사 설폰아미드-카복실레이트인 설폰아미드 기본 MMP 억제제를 기재하고 있는 추가의 공보물은 유럽 특허 출원 EP-757037-A1 및 EP-757984-A1와 WIPO 국제 공개 WO9535275, WO9535276, WO9627583, WO9719068, WO9727174, WO9745402, WO9807697 및 WO9831664, WO9833768, WO9839313, WO9839329, WO9842659 및 WO9843963이다. 이러한 유형의 MMP 억제제의 발견은 MacPherson, et. al.에 의해 J. Med. Chem., (1997),40,2525에서 및 Tamura, et.al.에 의해 J. Med. Chem. (1998),41,640에서 더욱 상술되었다.
화학식
하기에 보여진 것처럼, 하이드록삼산의 알파 위치에 있는 탄소가 설폰아미드 질소에 환에서 결합한 MMP 및/또는 TACE의 β-설폰아미드-하이드록사메이트 억제제를 기재하고 있는 공보물은 U.S. 특허 5,753,653, WIPO 국제 공개 WO9633172, WO9720824, WO9827069, WO9808815, WO9808822, WO9808823, WO9808825, WO9834918, WO9808827, Levin, et. al. Bioorg. & Med. Chem. Letters 1998, 8, 2657 및 Pikul, et. al. J. Med. Chem. 1998, 41, 3568을 포함한다.
화학식
특허 출원 DE19,542,189-A1, WO9718194 및 EP803505는 MMP 및/또는 TACE 억제제로서의 사이클릭 설폰아미드의 추가 예를 기재하고 있다. 이 경우에 설폰아미드-함유 환은 방향족 또는 헤테로방향족 환에 융합된다.
화학식
설폰아미드의 유사체는 하기의 화학식으로 표시되는, 포스핀산 아미드 하이드록삼산 MMP/TACE 억제제이고, 이는 WIPO 국제 공개 WO9808853에 기재되어 있다.
화학식
하기에 보여진 것처럼, 티올이 아연 킬레이팅 그룹인 설폰아미드 MMP/TACE 억제제는 WIPO 국제 출원 9803166에 기재되어 있다.
화학식
본 발명의 목적은 설포닐 아릴 그룹이 치환 부티닐 잔기 또는 프로파길 에테르, 아민 또는 설파이드로 파라-치환된 아릴 설폰아미드 하이드록삼산 MMP/TACE 억제제를 기재하는 것이다. 이러한 화합물은 시험관내 및 세포성 분석에서 TACE 활성억제 및/또는 MMP-1에 대한 선택성의 향상된 수준을 제공한다. 따라서 이러한 화합물은 TNF에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 TNF-α전환 효소(TACE)의 억제제로 작용하는 아세틸렌계 아릴 설폰아미드 하이드록삼산에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 류마티스성 관절염, 골관절염, 패혈증, AIDS, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 크론병 및 퇴행성 연골 손상과 같은 TNF-α에 의해 매개되는 질환의 증상에 유용하다.
본 발명의 TACE 및 MMP 억제성 오르토-설폰아미도 아릴 하이드록삼산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 B로 표시된다:
상기식에서,
C(=O)NHOH 잔기 및 -NR5- 잔기는 그룹 A의 인접 탄소와 결합하고;
A는 페닐, 나프틸 또는 5원 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클로알킬 환에 융합된 페닐, N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 9원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬 환 또는 N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 가지는 5-10원의 헤테로아릴 환이며;
X는 SO2또는 -P(O)R10이며;
Y는 페닐, 나프틸 또는 N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5-10원의 헤테로아릴이며; 단, X 및 Z는 Y의 인접 원자와 결합할 수 없으며;
Z는 O, NH, CH2또는 S이며;
R5는 수소 또는 1-6개 탄소 원자의 알킬이거나;
R5-N-A-는 또다른 벤젠 환에 임의로 융합될 수 있는 벤즈아제핀, 벤족사제핀, 벤조티아제핀, 벤조디아제핀, 벤자조신, 벤조디아조신, 벤족사조신 또는 벤조티아조칸 환을 형성할 수 있으며(예를 들면, R5-N-A-가 화학식의 벤즈아제핀 환을 형성하는 화학식 B의 화합물);
R6및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, -CN, -CCH이며;
R8은 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 또는 N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이며;
R9는 수소, 페닐, 나프틸, 1-6개 탄소 원자의 알킬 또는 3-6개 탄소 원자의사이클로알킬이며;
R10은 페닐, 나프틸, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 또는 N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 -NR5- 그룹에 인접한 A의 두 탄소가 모두 수소가 아닌 치환체를 가지는 화학식 B의 화합물을 포함한다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은 A가 페닐인 화학식 B의 화합물을 포함하고, 여기에서 -NR5- 그룹에 인접한 A의 두 탄소는 모두 수소가 아닌 치환체를 가지고, -NR5- 그룹에 파라 위치인 그룹 A의 탄소도 수소가 아닌 치환체를 가진다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은 A가 페닐인 화학식 B의 화합물을 포함하고, 여기에서:
-NR5- 그룹에 인접한 A의 두 탄소는 모두 수소가 아닌 치환체를 가지고;
-NR5- 그룹에 파라 위치인 그룹 A의 탄소도 수소가 아닌 치환체를 가지며;
Y는 각각 X 및 Z에 의해 1- 및 4- 위치에서 치환된 페닐 환이다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은 A가 페닐인 화학식 B의 화합물을 포함하고, 여기에서:
-NR5- 그룹에 인접한 A의 두 탄소는 모두 수소가 아닌 치환체를 가지고;
-NR5- 그룹에 파라 위치인 그룹 A의 탄소도 수소가 아닌 치환체를 가지며;
Y는 각각 X 및 Z에 의해 1- 및 4- 위치에서 치환된 페닐 환이며;
X는 SO2이다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은 A가 페닐인 화학식 B의 화합물을 포함하고, 여기에서:
-NR5- 그룹에 인접한 A의 두 탄소는 모두 수소가 아닌 치환체를 가지고;
-NR5- 그룹에 파라 위치인 그룹 A의 탄소도 수소가 아닌 치환체를 가지며;
Y는 각각 X 및 Z에 의해 1- 및 4- 위치에서 치환된 페닐 환이며;
X는 SO2이며;
Z는 산소이다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은 A가 페닐인 화학식 B의 화합물을 포함하고, 여기에서:
-NR5- 그룹에 인접한 A의 두 탄소는 모두 수소가 아닌 치환체를 가지고;
-NR5- 그룹에 파라 위치인 그룹 A의 탄소도 수소가 아닌 치환체를 가지며;
Y는 각각 X 및 Z에 의해 1- 및 4- 위치에서 치환된 페닐 환이며;
X는 SO2이며;
Z는 산소이며;
R6및 R7은 수소이다.
본 발명의 더 바람직한 화합물은 A가 페닐인 화학식 B의 화합물을 포함하고, 여기에서:
-NR5- 그룹에 인접한 A의 두 탄소는 모두 수소가 아닌 치환체를 가지고;
-NR5- 그룹에 파라 위치인 그룹 A의 탄소도 수소가 아닌 치환체를 가지며;
Y는 각각 X 및 Z에 의해 1- 및 4- 위치에서 치환된 페닐 환이며;
X는 SO2이며;
Z는 산소이며;
R6및 R7은 수소이며;
R8은 -CH2OH 또는 메틸이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은
5-브로모-2-{[4-(4-사이클로부틸아미노-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드;
5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-{메틸-[4-(4-메틸아미노-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-벤자미드;
5-브로모-2-({4-[4-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-부트-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드;
5-브로모-2-({4-[4-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-부트-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드;
4-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-5-메틸-비페닐-3-카복실산 하이드록시아미드;
5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-[메틸-(4-프로프-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-아미노]-벤자미드;
5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-[메틸-(4-펜트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-아미노]-벤자미드;
5-브로모-2-[(4-헵트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드;
5-브로모-2-[(4-헥스-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드;
5-브로모-N-하이드록시-2-{[4-(4-메톡시-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-3-메틸-벤자미드;
5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-{메틸-[4-(3-페닐-프로프-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-벤자미드;
5-브로모-N-하이드록시-2-({4-[3-(3-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-벤자미드;
5-브로모-N-하이드록시-2-({4-[3-(2-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-벤자미드;
5-브로모-N-하이드록시-2-({4-[3-(4-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-벤자미드;
2-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-N-하이드록시-5-아이오도-3-메틸-벤자미드;
2-[벤질-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-아미노]-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤자미드;
5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-{메틸-[4-(4-피롤리딘-1-일-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-벤자미드;
5-브로모-2-{[4-(4-디에틸아미노-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드;
5-브로모-2-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-아미노]-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드;
5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-(메틸-{4-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부트-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-아미노)-벤자미드;
5-브로모-N-하이드록시-2-{[4-(4-하이드록시-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-3-메틸-벤자미드;
4-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-카복실산 하이드록시아미드 디하이드로클로라이드 염;
및 이들의 약학적 염을 포함한다.
본원에 사용되는, 헤테로아릴은 N, NR9, S 및 O 중에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 가지는 5-10원의 모노- 또는 비사이클릭 방향족 환이다. 헤테로아릴은 바람직하게는
이다(여기에서, K는 NR9, O 또는 S이고, R9는 수소, 페닐, 나프틸, 1-6개 탄소 원자의 알킬 또는 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬이다). 바람직한 헤테로아릴 환은 피롤, 퓨란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸, 이소티아졸, 티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 인돌, 이소인돌, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 벤조트리아졸, 인다졸, 벤지미다졸, 벤조티아졸, 벤지속사졸 및 벤족사졸을 포함한다. 본 발명의 헤테로아릴 그룹은 임의로 일- 또는 이-치환될 수 있다.
본원에 사용되는 헤테로사이클로알킬은 N, NR9, S 또는 O 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 10원의 포화 또는 불포화 모노 또는 비-사이클릭 환을 언급한다. 본 발명의 헤테로사이클로알킬 환은 바람직하게는
중에서 선택된다(여기에서, K는 NR9, O 또는 S이고, R9는 수소, 페닐, 나프틸, 1-6개 탄소 원자의 알킬 또는 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬이다). 바람직한 헤테로사이클로알킬 환은 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로퓨란 또는 피롤리딘을 포함한다. 본 발명의 헤테로사이클로알킬 그룹은 임의로 일- 또는 이- 치환될 수 있다.
본원에 사용되는, 아릴은 임의로 일-, 이- 또는 삼- 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 언급한다.
알킬, 알케닐, 알키닐 및 퍼플루오로알킬은 직쇄 및 측쇄 잔기를 모두 포함한다. 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬 그룹은 비치환될 수 있거나(수소 또는 쇄 또는 환의 다른 탄소와 결합한 탄소) 일- 또는 다- 치환될 수 있다.
할로겐은 브롬, 염소, 불소 및 요오드를 의미한다.
아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬의 적당한 치환체는 할로겐, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, -OR2, -CN, -COR2, 1-4개 탄소 원자의 퍼플루오로알킬, 1-4개 탄소 원자의 -O-퍼플루오로알킬, -CONR2R3, -S(O)nR2, -OPO(OR2)OR3, -PO(OR2)R3, -OC(O)NR2R3, -C(O)NR2OR3, -COOR2, -SO3H, -NR2R3, -N[(CH2)2]2NR2, -NR2COR3, -NR2COOR3, -SO2NR2R3, -NO2, -N(R2)SO2R3, -NR2CONR2R3, -NR2C(=NR3)NR2R3, -NR2C(=NR3)N(SO2)R2R3, NR2C(=NR3)N(C=O)R2R3, NR2C(=NR3)N(SO2R2)R3, NR2C(=NR3)N(COR2)R3, -SO2NHCOR4, -CONHSO2R4, -테트라졸-5-일, -SO2NHCN, -SO2NHCONR2R3, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬을 포함하고, 이에 한정되지 않는다(여기에서, -NR2R3는 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 티오모폴린, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피라졸리딘, 피페라진 또는 아제티딘 환을 형성할 수 있고; R2및 R3은 각각 독립적으로, 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이며; R4는 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, 1-4개 탄소 원자의 퍼플루오로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이며; n은 0 내지 2이다).
본 발명의 헤테로사이클로알킬 그룹의 적당한 치환체는 1-6개 탄소 원자의 알킬, 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬을 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
잔기가 동일한 명명의 하나 이상의 치환체를 함유하면 이들 치환체 각각은 동일하거나 상이할 수 있다.
약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 화합물이 염기성 잔기를 함유할 때 유기산 및 무기산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 퓨마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 캄포르설폰산 및 유사하게 알려진 허용되는 산으로부터 형성될 수 있다. 염은 또한 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 함유할 때, 유기 염기 및 무기 염기, 바람직하게는 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨, 리튬 또는 칼륨으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고 본 발명 화합물의 일부는 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어서 광학이성체 및 부분입체이성체를 형성할 수 있다. 입체화학을 고려하지 않으면, 본 발명은 이러한 광학이성체와 부분입체이성체; 및 라세믹과 분해된 거울상체적으로 순수한 R 및 S 입체이성체; 및 R과 S 입체이성체의 기타 혼합물과 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 부분입체이성체 및 거울상체를 포함하는 광학이성체 또는 입체이성체가 다른 것들에 비해 유리한 성질을 가질 수 있음이 감지된다. 따라서 본 발명을 기재하고 청구할 때, 한 라세믹 혼합물이 기재되면, 다른 것들은 실질적으로 부재하는 부분입체이성체 및 거울상체를 포함하는 두 광학이성체 모두 또는 입체이성체를 기재하고 또한 청구하는 것이라고 명백하게 이해된다.
본 발명의 화합물은 효소 MMP-1, MMP-9, MMP-13 및 TNF-α전환 효소(TACE)를 억제하여 관절염, 전이성 종양, 조직 궤양, 비정상적 상처 치유, 치주 질환, 이식편 거부, 인슐린 내성, 뼈 질환 및 HIV 감염의 치료에 유용하다고 보여진다. 특히, 본 발명의 화합물은 시험관내 및 세포성 분석에서 TACE 활성 억제의 향상된 수준 및/또는 MMP-1에 대한 증가한 선택성을 제공하여, TNF에 의해 매개되는 질환의 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 또한 하기중 하나를 포함하는, 전술한 바와 같은 화학식 B 화합물의 제조방법을 제공한다:
a) 화학식 5의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 하이드록실아민을 반응시켜 화학식 B의 상응하는 화합물을 제공하거나;
b) 화학식 6의 화합물을 탈보호하여 화학식 B의 화합물을 제공하고;
c) 다른 거울상체 또는 부분입체이성체가 실질적으로 부재하는 1 거울상체 또는 부분입체이성체를 분리하기 위해 화학식 B 화합물의 광학적으로 활성인 이성체의 혼합물(예를 들면, 라세믹체)을 분해하거나;
d) 화학식 B의 염기성 화합물을 약학적으로 허용되는 산으로 산성화하여 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기식에서,
R5, R6, R7, R8, A, X, Y 및 Z는 전술한 바와 같고,
Q는 COOH이며,
R30은 t-부틸, 벤질 또는 트리알킬실릴과 같은 보호 그룹이다.
방법 a)의 경우, 반응은 당분야에 공지된 방법, 예를 들면 할로겐화제와의 반응으로 반응성 유도체(즉, 산 클로라이드)를 형성한 다음 하이드록실아민과의 반응으로 실행될 수 있다.
방법 b)에 설명된 것처럼, 보호 그룹의 제거는 당분야에 공지된 방법으로 실행되어 하이드록삼산을 제공할 수 있다.
방법 c)의 경우에 표준 분리 기술이 특정 거울상체 또는 부분입체이성체 형태를 분리하는 데 사용될 수 있다. 예를 들면, 라세믹 혼합물이 '분해제'의 단일 거울상체와의 반응에 의해(예를 들면, 부분입체이성체 염 형성 또는 공유결합의 형성에 의해) 광학적으로 활성인 부분입체이성체의 혼합물로 전환될 수 있다. 광학적으로 활성인 부분입체이성체의 생성 혼합물은 표준 기술(예를 들면, 결정화 또는 크로마토그래피)에 의해 분리될 수 있고, 광학적으로 활성인 각 부분입체이성체는이어서 '분해제'를 제거하도록 처리되어 본 발명 화합물의 단일 거울상체를 방출한다. 키랄 크로마토그래피(키랄 지지체, 용출제 또는 이온 짝짓기 제제 사용) 또한 거울상체 혼합물을 직접 분리하는 데 사용될 수 있다.
화학식 B의 화합물은 약학적으로 허용되는 산, 예를 들면 유기산 또는 무기산의 염 형태로 전술한 바와 같은 산으로의 처리에 의해 분리될 수 있다.
본 발명은 추가로 하기와 같은 하나 이상의 반응을 포함하는 화학식 B 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
1) 화학식 1의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 화학식 2의 화합물로 알킬화하고,
2) 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 티오닐 클로라이드, 클로로설폰산, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드와 같은 염소화제 또는 플루오로설폰산 또는 티오닐 브로마이드와 같은 다른 할로겐화제와 화학식 3의 화합물로 반응시킨다.
상기식에서,
J는 불소, 브롬, 염소이다.
생성되는 설포닐 클로라이드, 플루오라이드 또는 브로마이드는 화합물과 각각 1,2,4-트리아졸, 이미다졸 또는 벤조트리아졸을 반응시킴으로써, J가 1,2,4-트리아졸릴, 벤조트리아졸릴 또는 이미다졸릴인 트리아졸리드, 이미다졸리드 또는 벤조티아졸리드 유도체로 추가로 전환될 수 있다. R6, R7및 R8은 전술한 바와 같다.
본 발명은 추가로 하기와 같은 하나 이상의 반응을 포함하는 화학식 B 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
1) 페놀 또는 이의 염 또는 용매화물을 화학식 4의 화합물로 알킬화하고;
2) 상기의 화학식 4의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 클로로설폰산과 반응시켜 상기의 화학식 2의 화합물을 제조한다.
특히 바람직한 중간체는 화학식 2 및 3의 화합물이고, 단 R6은 수소가 아니다.
본 발명의 화합물은 유기합성 분야의 숙련인에게 공지된 통상의 기술을 사용하여 제조된다. 본 발명 화합물의 제조에 사용되는 출발물질은 알려져 있고, 공지된 방법으로 제조되거나 시판되고 있다. 일부 출발물질 및 중간체와 출발물질 및 중간체의 제조방법은 U.S. 특허 5,776,961에 기재되어 있다.
당분야의 숙련인은 특정 반응이 분자 상의 잠재적으로 반응성인 다른 작용기가 가려지거나 보호되어, 목적하지 않는 부반응을 회피하고/회피하거나 반응의 수율을 증가시킬 때 최상으로 실행됨을 감지할 것이다. 이 목적을 위해, 당분야의 숙련인은 보호 그룹을 사용할 수 있다. 이러한 보호 그룹 잔기의 예는 T.W. Greene, P.G.M. Wuts"Protective Groups in Organic Synthesis", 2ndEdition, 1991, Wiley & Sons, New York에서 발견될 수 있다. 아미노산 출발물질 상의 반응성 측쇄 작용기는 바람직하게 보호된다. 특정 반응을 위한 보호 그룹의 필요성 및 선택은 당분야의 숙련인에게 공지되어 있고 보호되어야 할 작용기(하이드록시, 아미노, 카복시 등)의 특성, 치환체가 일부인 분자의 구조와 안정성 및 반응 조건에 따라 좌우된다.
아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환을 함유하는 본 발명의 화합물을 제조하거나 합성할 때, 당분야의 숙련인은 환 상의 치환체가 환의 구성 전후 또는 이와 동시에 형성될 수 있음을 감지한다. 명확성을 위해, 이러한 환 상의 치환체는 본원 하기의 반응식으로부터 생략되었다.
당분야의 숙련인은 제시된 합성 단계의 특성 및 순서가 본 발명 화합물의 형성을 최적화하기 위한 목적으로 다양해질 수 있음을 감지할 것이다.
본 발명의 하이드록삼산 화합물(1)은 반응식 1에 따라 카복실산(2)을 상응하는 산 클로라이드 또는 무수물로 전환시키거나, 이를 적당한 펩타이드 커플링제와 반응시킨 다음, 하이드록실아민과 반응시켜 (1)을 제공하거나, 보호된 하이드록실아민 유도체와 반응시켜 (3)을 제공함으로써 제조된다. R30이 t-부틸, 벤질, 트리알킬실릴 또는 다른 적당한 가리기 그룹인 화합물(3)은 이어서 공지된 방법으로 탈보호되어 하이드록삼산(1)을 제공할 수 있다.
카복실산(2)은 반응식 2에 보여진 것처럼 제조될 수 있다. R40이 수소 또는 적당한 카복실산 보호 그룹인 아미노산 유도체(4)는 J가 염소를 포함하는(이에 한정되지 않는다) 적당한 이탈기인 화합물(5)와 반응함으로써 설포닐화 또는 포스포릴화될 수 있다. N-H 화합물(6)은 이어서 아세톤, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 극성 비양성자성 용매에서 R3J 및 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 하이드라이드와 같은 염기로 알킬화되어 설폰아미드(7)를 제공할 수 있다. 화합물(7)은 또한 (5)와 N-치환된 아미노산 유도체(8)의 직접 반응을 통해 입수가능하다. (7)의 카복실산으로의 전환은 산, 염기 가수분해 또는 보호 그룹 R40의 선택 및 탄소-탄소 삼중결합의 존재와 일관된 다른 방법에 의해 수행된다.
설포닐화제(5)의 제조방법은 반응식 3에 나타나 있다. 따라서, ZR50이 하이드록시, 티올 또는 치환된 아미노 잔기인 설폰산 염(9)은 J가 할로겐 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트와 같은 적당한 이탈기인 아세틸렌(10)으로 알킬화되어 (11)을 제공할 수 있다. 아세틸렌(10)은 시판되거나 공지된 화합물이거나, 이들은 당분야의 숙련인에게 공지된 방법으로 합성될 수 있다. 설폰산 염(11)은 옥살릴 클로라이드 또는 치환체 R6, R7및 R8및 아세틸렌과 상용성인 다른 반응물과의 반응과 같은 공지된 방법으로, 상응하는 설포닐 클로라이드 또는 다른 설포닐화제(5)로 전환될 수 있다. 이와 달리, 디설파이드(12)는 화합물(10)과의 반응에 이어서, 디설파이드 결합의 환원에 의해 디아세틸렌(13)으로 전환되어 공지된 방법으로 (5)로전환될 수 있는 유사 티올을 제공할 수 있다. 페놀, 티오페놀, 아닐린 또는 보호된 아닐린(14)의 (10)으로의 알킬화로 (15)를 제공한 다음, 클로로설폰산과의 반응으로 옥살릴 클로라이드 또는 유사한 반응물로 (5)로 쉽게 전환되는 설폰산(16)을 제공한다. 티오페놀(17)은 또한 티올의 보호, Z가 O, N 또는 S인 ZH의 알킬화 및 황의 탈보호에 이어서 설폰산(16)으로의 산화를 통한 (5)의 전구체이다.
(8)의 인을 함유하는 유사체는 반응식 4에 보여진 것처럼, 유사한 방법론을 사용하여 제조될 수 있다.
아세틸렌 측쇄는 또한 반응식 5에 보여진 것처럼, 아미노산 유도체의 설포닐화 또는 포스포릴화 후에 부가될 수 있다. 따라서, 아미노산 유도체(4 및 8)는 ZR50이 하이드록시 또는 보호된 하이드록시, 티올 또는 아민인 화합물(20)로 설포닐화 또는 포스포릴화될 수 있고, 필요하다면 반응식 2에서처럼 R7J로 알킬화되어 (21)을 제공할 수 있다. (22)를 제공하기 위한 R50가리기 그룹의 제거 및 생성된 페놀, 티올 또는 아민의 (10)으로의 후속 알킬화는 (7)을 제공한다. ZR50이 OH에 상당한 경우에는, (22)를 제공하기 위한 탈보호 단계가 필요하지 않다.
(7)의 프로파길 아민 유사체는 아미노산 유도체(4 및/또는 8)로 출발하여 반응식 6에 보여진 것처럼 합성될 수 있다. 파라-니트로 아릴 화합물(23), 예를 들면 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드로의 설포닐화 또는 포스포릴화에 이어서, DMF에서 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 하이드라이드와 같은 염기를 사용하는 R5J(4의 경우)로의 알킬화는 (24)를 제공한다. 아닐린(25)을 제공하기 위한 니트로 잔기의 수소 및 탄소상 팔라듐, 주석 클로라이드 또는 다른 공지된 방법으로의 환원 및 (10)으로의 후속 알킬화는 (7)을 제공한다. 아닐린(25)은 (10)으로의 알킬화와 알킬화 단계 후의 후속 탈보호에 앞서, t-부톡시카보닐과 같은 적당한 질소 보호 그룹으로 유도되어 (26)을 제공할 수 있다.
아세틸렌 유도체(7)는 또한 반응식 7에 보여진 것처럼, 아미노산 유도체(4 및/또는 8)로부터 플루오르아릴(26)과의 반응에 의해 쉽게 제조되는 플루오로 화합물(27)을 통해 입수가능하다. 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에 (27)의 불소를 가려진 하이드록시, 티올 또는 아미노 그룹(R70이 적당한 보호 그룹인 HZR70)으로 DMF와 같은 극성 비양성자성 용매에서 치환한 다음 탈보호하면 (28)을 제공하고, 이어서 이는 (10)으로 알킬화되어 (7)을 제공할 수 있다. (27)의 Z가 황인 (28)로의 전환은 또한 Na2S, K2S, NaSH 또는 KS(C=S)OEt로 달성될 수 있다. (27)의 불소는 또한 극성 비양성자성 용매에서 Z가 O, S 또는 NH인 프로파길 유도체(29)로 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에 치환되어 직접적으로 (7)을 제공할 수 있다.
Z가 메틸렌 그룹인 화합물(7)은 반응식 (8)에 보여진 것처럼, (30)을 통해 입수가능하다. 염소화 탄화수소 용매에서 (30)의 N-브로모석신이미드로의 벤질 브롬화는 브로마이드(31)를 제공한다. 이어서 브로마이드를 적당한 프로피닐 쿠프레이트로 치환하면 설폰아미드(8)를 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 출발 아미노산 유도체(4 또는 8)의 설포닐화 또는 포스포릴화 후에 임의의 단계에서 아세틸렌 측쇄 상의 치환체를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알데하이드, 에스테르, 케톤 등과 같은 작용기는 표준 방법으로 조작되어 화합물(1)의 R1-R8로 정의되는 잔기를 형성할 수 있다. 이러한 방법의 성공적인 사용이 분자의 다른 부분 상의 치환체의 상용성에 따라 좌우됨이 유기합성 분야의 숙련인에게 감지된다. 본원에 설명된 보호 그룹 및/또는 단계의 순서 변화가 필요할 수도 있다.
화학식 32의 화합물(R12가 수소인 화합물(7)의 등가물)의 유도체화를 위해 이용가능한 방법 일부는 반응식 9에 나타나 있다. 말단 아세틸렌(32)의 금속화에 이어서, 알데하이드 또는 알킬 할라이드, 설포네이트 또는 트리플레이트의 첨가가 유도체(33 및 34)를 제공한다. (32)와 포름알데하이드 및 아민의 반응은 Mannich 부가 산물(35)을 제공한다. (35)에 시아노겐 브로마이드의 첨가는 다양한 친핵체로 치환되어 예를 들면, 에테르, 티오에테르 및 아민(37)을 제공할 수 있는 프로파길 브로마이드(36)를 제공한다. (32)의 팔라듐 촉매되는 커플링 반응은 아릴 또는 헤테로아릴 아세틸렌(38)을 제공한다. 이러한 방법의 성공적인 사용은 분자의 다른 부분 상의 치환체의 상용성에 따라 좌우됨이 유기합성 분야의 숙련인에게 감지된다. 본원에 설명된 보호 그룹 및/또는 단계의 순서 변화가 필요할 수도 있다.
하기의 특정 실시예는 본 발명의 전형적인 화합물의 제조방법을 설명하고 있다. 출발물질, 중간체 및 반응물은 시판되거나 유기합성 분야의 숙련인에 의해 표준 참조문헌의 과정에 따라 쉽게 제조될 수 있다.
실시예 1
3-메틸-5-브로모-2-(4-플루오로-벤젠설포닐아미노)-벤조산
피리딘 300 ㎖ 중의 2-아미노-3-메틸-5-브로모벤조산 메틸 에스테르(U.S. 특허 5,776,961) 25.0 g(0.102 mol)의 용액에 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 21.93 g(0.113 mol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 다음 물에 붓는다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 합한 유기물질을 5% HCl 용액과 물로 세척한다. 이어서 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축한다. 잔사로 에틸 아세테이트/헥산(1:3)으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하면 황갈색 고형물로 목적하는 산물 14.53 g(39%)이 수득된다. 전기분무 질량 스펙트럼: 388.0(M-H)-.
실시예 2
5-브로모-2-[(4-플루오로-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르
DMF 300 ㎖ 중의 실시예 1의 산물 14.53 g(0.040 mol)의 용액에 칼륨 카보네이트 66.1 g(0.479 mol), 이어서 아이오도메탄 9.94 ㎖(0.160 mol)를 첨가한다. 생성 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한 다음 물과 에테르로 희석한다. 유기층을 분리하여 물로 세척한 다음 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축한다. 잔사로 에틸 아세테이트/헥산(1:10)으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하면 담황색 고형물로 목적하는 산물 12.83 g(83%)이 수득된다. 전기분무 질량 스펙트럼: 415.8(M+H)+.
실시예 3
5-브로모-2-[(4-하이드록시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-3-메틸-벤조산
DMF 375 ㎖ 중의 2-부틴-1-올 17.0 ㎖(0.227 mol)의 용액에 60% 나트륨 하이드라이드 9.08 g(0.227 mol)을 실온에서 첨가한다. 생성 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음 DMF 50 ㎖에 용해된 실시예 2의 산물 17.8 g(0.045 mol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 24시간 동안 환류까지 가열하고, 실온으로 냉각한 다음 10% HCl 용액으로 pH 2까지 산성화한다. 1시간 동안 교반한 후에 생성 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 이어서 합한 유기물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축한다. 잔사로 에틸 아세테이트/헥산(1:3)으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하면 백색 고형물로 목적하는 페놀-카복실산 산물 12.5 g(69%)이 수득된다. 전기분무 질량 스펙트럼: 401.8(M+H)+.
실시예 4
5-브로모-2-[(4-하이드록시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르
DMF 125 ㎖ 중의 실시예 3의 산물 15.2 g(0.038 mol)의 용액에 나트륨 비카보네이트 9.58 g(0.114 mol)에 이어서, 아이오도메탄 4.7 ㎖(0.076 mol)를 첨가한다. 생성 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 에테르와 물로 희석한다. 유기물질을 분리하고 물로 세척하며, MgSO4상에서 건조시키며, 여과한 다음 진공에서 농축한다. 잔사로 에틸 아세테이트/헥산(1:3)으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하면 담황색 고형물로 목적하는 페놀-에스테르 산물 12.27 g(78%)이 수득된다. 전기분무 질량 스펙트럼: 413.7(M+H)+.
실시예 5
5-브로모-3-메틸-2-[메틸-(4-프로프-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-아미노]-벤조산 메틸 에스테르
벤젠 5 ㎖ 및 THF 2 ㎖에 용해된 트리페닐포스핀 0.317 g(1.208 mmol)의 용액에 프로파길 알콜 0.070 ㎖(1.208 mmol)를 첨가한다. 5분 후에 THF 2 ㎖에 용해된, 실시예 4의 산물 0.500 g(1.208 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음 디에틸 아조디카복실레이트 0.190 ㎖(1.208 mmol)를 첨가한다. 생성 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 다음 진공에서 농축한다. 잔사로 에틸 아세테이트/헥산(1:10)으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하면 백색 고형물로 목적하는 프로파길 에테르 0.389 g(71%)이 수득된다. 전기분무 질량 스펙트럼: 451.8(M+H)+.
실시예 6
5-브로모-2-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-3-메틸-벤조산
실시예 5의 과정에 따라 실시예 4의 산물 0.150 g(0.363 mmol)을 2-부틴-1-올 0.027 ㎖(0.362 mmol)와 반응시켜 알키닐옥시 에테르 0.106 g(63%)을 수득한다.
알키닐옥시 에테르를 THF/메탄올(1:1) 2.2 ㎖에 용해시키고 나트륨 하이드록사이드의 1.0 N 용액 1.1 ㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 환류까지 밤새 가열하고, 실온으로 냉각한 다음 10% HCl 용액으로 산성화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기물질을 MgSO4상에서 건조시키며, 여과한 다음 진공에서 농축하여 백색 고형물로 목적하는 카복실산 산물 0.099 g(97%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 451.8(M+H)+.
실시예 7
5-브로모-3-메틸-2-[메틸-(4-펜트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-아미노]-벤조산
실시예 6의 과정에 따라 실시예 4의 산물 0.250 g(0.604 mmol)을 2-펜틴-1-올 0.056 ㎖(0.604 mmol)와 반응시켜 에테르-에스테르 0.233 g을 수득한 다음 염기 가수분해로 백색 고형물로 카복실산 0.22 g(97%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 465.9(M+H)+.
실시예 8
5-브로모-2-[(4-헵트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-3-메틸-벤조산
실시예 6의 과정에 따라 실시예 4의 산물 0.250 g(0.604 mmol)을 2-헵틴-1-올 0.077 ㎖(0.604 mmol)와 반응시켜 에테르-에스테르 0.246 g을 수득한 다음 염기 가수분해로 백색 고형물로 카복실산 0.214 g(90%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 494.0(M+H)+.
실시예 9
5-브로모-2-[(4-헥스-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르
실시예 5의 과정에 따라 실시예 4의 산물 0.250 g(0.604 mmol)을 2-헥신-1-올 0.059 g(0.604 mmol)과 반응시켜 알키닐옥시 에테르 0.206 g(69%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 494.0(M+H)+.
실시예 10
5-브로모-2-[(4-헥스-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-3-메틸-벤조산
THF/메탄올(1:1) 4.0 ㎖에 용해된 실시예 9의 산물 0.206 g(0.417 mmol)의 용액에 5.0 N 나트륨 하이드록사이드 요액 0.5 ㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음 10% HCl 용액으로 산성화한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기물질을 MgSO4상에서 건조시키며, 여과한 다음 진공에서 농축하여 백색 고형물을 수득하고 이를 에테르/헥산(1:1)으로 세척하고 진공에서 건조시켜 백색 고형물로 목적하는 카복실산 산물 0.163 g(82%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 477.9(M-H)-.
실시예 11
5-브로모-3-메틸-2-{메틸-[4-(3-페닐-프로프-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르
실시예 5의 과정에 따라 실시예 4의 산물 0.250 g(0.604 mmol)을 3-페닐 프로파길 알콜과 반응시켜 갈색 오일로 알키닐옥시 에테르 0.272 g(85%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 527.8(M+H)+.
실시예 12
5-브로모-2-({4-[3-(3-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르
실시예 5의 과정에 따라 실시예 4의 산물 0.250 g(0.604 mmol)을 3-(3-메톡시)-페닐 프로파길 알콜 0.098 g(0.604 mmol)과 반응시켜 담황색 오일로 알키닐옥시 에테르 0.285 g(85%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 557.8(M+H)+.
실시예 13
5-브로모-2-({4-[3-(2-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르
실시예 5의 과정에 따라 실시예 4의 산물 0.250 g(0.604 mmol)을 3-(2-메톡시)-페닐 프로파길 알콜 0.098 g(0.604 mmol)과 반응시켜 무색 오일로 알키닐옥시 에테르 0.296 g(88%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 557.8(M+H)+.
실시예 14
5-브로모-2-({4-[3-(4-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르
실시예 5의 과정에 따라 실시예 4의 산물 0.250 g(0.604 mmol)을 3-(4-메톡시)-페닐 프로파길 알콜 0.098 g(0.604 mmol)과 반응시켜 갈색 오일로 알키닐옥시에테르 0.240 g(71%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 557.8(M+H)+.
실시예 15
5-브로모-3-메틸-2-(메틸-{4-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부트-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-아미노)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 5의 과정에 따라 실시예 4의 산물 0.500 g(1.208 mmol)을 4-테트라하이드로피란-2-부틴-1,4-디올 0.226 g(1.328 mmol)과 반응시켜 무색 오일로 알키닐옥시 에테르 0.60 g(88%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 567.9(M+H)+.
실시예 16
5-브로모-2-{[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르
DMF 5.0 ㎖ 중의 실시예 4의 산물 1.25 g(3.019 mmol)의 용액에 이미다졸 0.514 g(7.548 mmol), 이어서 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 0.546 g(3.623 mmol)을 첨가한다. 생성 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음 에테르와 물로 희석한다. 유기물질을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과한 다음 진공에서 농축한다. 잔사로 에틸 아세테이트/헥산(1:10)으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하면 백색 고형물로 실릴 에테르 1.34 g(84%)이 수득된다. 전기분무 질량 스펙트럼 527.8(M+H)+.
실시예 17
2-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-5-아이오도-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르
디옥산 30 ㎖ 중의 실시예 16의 산물 0.340 g(0.644 mmol)의 용액에 비스(트리부틸주석) 1.30 ㎖(2.576 mmol), 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 0.059 g(0.051 mmol)을 첨가한다. 생성 혼합물을 밤새 환류까지 가열한 다음 진공에서 농축한다. 잔사로 에틸 아세테이트/헥산(1:20)으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하면 목적하는 아릴 스탠 0.34 g(72%)이 수득된다.
이어서 스탠을 클로로포름 50 ㎖에 용해시키고 클로로포름 중의 요오드의 0.1 M 용액 10 ㎖를 적가한다. 실온에서 15분 후에 반응 혼합물을 메탄올 30 ㎖ 중의 칼륨 플루오라이드 1.5 g, 이어서 5% 나트륨 비설파이트 용액 30 ㎖로 식힌다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기물질을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축한다. 잔사를 헥산과 아세토니트릴 사이에서 분별한 다음 아세토니트릴 층을 진공에서 농축하여 조 아릴 아이오다이드 0.265 g(100%)을 수득한다.
아릴 아이오다이드를 THF 5 ㎖에 용해시키고 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.0 M 용액 1.0 ㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 5% HCl 용액으로 산성화한 다음 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 페놀 0.185 g(87%)을수득한다.
실시예 5의 과정에 따라 페놀 0.185 g(0.401 mmol)과 2-부틴-1-올 0.030 ㎖가 무색 오일로 목적하는 에테르 0.143 g(69%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼 513.8(M+H)+.
실시예 18
2-[벤질-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-아미노]-3,5-디메틸-벤조산
실시예 3의 과정에 따라 2-[벤질-(4-플루오로-벤젠설포닐)-아미노]-3,5-디메틸-벤조산 메틸 에스테르(U.S. 특허 5,776,961) 1.360 g(3.185 mmol)이 에테르로의 분쇄 후에 백색 고형물로 페놀-카복실산 0.956 g(73%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼 411.9(M+H)+.
실시예 19
2-[벤질-(4-하이드록시-벤젠설포닐)-아미노]-3,5-디메틸-벤조산 메틸 에스테르
DMF 10 ㎖ 중의 실시예 18의 산물 0.820 g(1.995 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트 0.826 g(5.985 mmol), 이어서 아이오도메탄 0.124 ㎖(1.995 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 에테르와 물로 희석하고 5% HCl 용액으로 산성화한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기물질을 MgSO4상에서 건조시킨 다음 여과하여 진공에서 농축한다. 잔사로 에틸 아세테이트/헥산(1:3)으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하면 페놀-에스테르0.090 g(87%)이 수득된다. 전기분무 질량 스펙트럼 425.9(M+H)+.
실시예 20
2-[벤질-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-아미노]-3,5-디메틸-벤조산 메틸 에스테르
실시예 5의 과정에 따라 실시예 19의 산물 0.250 g(0.588 mmol)을 2-부틴-1-올 0.44 ㎖(0.588 mmol)와 반응시켜 백색 고형물로 알키닐옥시 에테르 0.203 g(72%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 477.9(M+H)+.
실시예 21
5-브로모-2-[(4-하이드록시-벤젠설포닐)-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-아미노]-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르
탄소 테트라클로라이드 60 ㎖ 중의 실시예 16의 산물 1.0 g(1.894 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드 0.405 g을 첨가한다. 생성 혼합물을 2시간 동안 환류까지 가열하면서 태양등으로 비춘다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 농축한다.
잔사를 DMF 5.0 ㎖에 용해시키고 칼륨 카보네이트 0.784 g(5.682 mmol), 이어서 1-메틸피페라진 0.21 ㎖(1.894 mmol)를 첨가한다. 생성 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한 다음 물과 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기물질을 물로 세척한 다음 10% HCl 용액으로 추출한다. 산 층을 1.0 N NaOH 용액으로 중화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 디클로로메탄 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 피페라진-페놀 0.501 g(52%)을 백색 고형물로 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 511.9(M+H)+.
실시예 22
5-브로모-2-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르
THF 5.0 ㎖ 중의 트리페닐포스핀 0.963 g(3.672 mmol)의 용액에 2-부틴-1-올 0.275 ㎖(3.672 mmol), 이어서 디클로로메탄 2 ㎖에 용해된 실시예 21의 산물 0.376 g(0.734 mmol)을 첨가한다. 실온에서 5분 후에 디에틸 아조디카복실레이트 0.578 ㎖(3.672 mmol)을 적가하고 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 진공에서 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 유기물질을 10% HCl 용액으로 추출한다. 합한 산 추출물을 1.0 N NaOH 용액으로 염기화한 다음 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 디클로로메탄 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축한다. 잔사로 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민(100:2:0.5)으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하면 담황색 오일로 부티닐 에테르 0.149 g(36%)이 수득된다. 전기분무 질량 스펙트럼 563.9(M+H)+.
실시예 23
5-브르모-3-메틸-2-{메틸-[4-(4-피롤리딘-1-일-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르
디옥산 2.0 ㎖ 중의 실시예 5의 산물 0.300 g(0.664 mmol) 용액에 파라포름알데하이드 0.054 g(1.659 mmol), 피롤리딘 0.111 ㎖(1.327 mmol), 아세트산 0.245 ㎖ 및 제 1 동 클로라이드 2.5 mg을 첨가한다. 생성 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음 환류까지 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 10% HCl 용액으로 추출하고 수성 추출물을 이어서 1.0 N NaOH 용액으로 염기화한 다음 에테르로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 갈색 오일로 피롤리딘-알킨 0.216 g(61%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 520.9(M+H)+.
실시예 24
5-브로모-2-{[4-(4-디에틸아미노-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르
실시예 23의 과정에 따라 실시예 5의 산물 1.00 g(2.212 mmol)은 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피 후에 황색 오일로 디에틸아미노-알킨 0.749 g(63%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼 536.9(M+H)+.
실시예 25
5-브로모-2-{[4-(4-브로모-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르
에테르 10 ㎖에 용해된 실시예 24의 산물 0.707 g(1.317 mmol)의 0℃ 용액에디클로로메탄 중의 시아노겐 브로마이드의 3.0 M 용액 0.53 ㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고 여액을 에테르로 희석하며, 5% HCl 용액과 염수로 세척한다. 유기물질을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 엷은 갈색 오일로 프로파길 브로마이드 0.628 g(88%)을 수득한다.
실시예 26
5-브로모-2-{[4-(4-메톡시-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-3-메틸-1-벤조산
THF 1.0 ㎖ 및 메탄올 3.0 ㎖ 중의 실시예 25의 산물 0.117 g(0.215 mmol) 용액에 나트륨 하이드록사이드의 5.0 N 용액 0.5 ㎖, 이어서 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 3.6 mg을 첨가한다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음 10% HCl 용액으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 백색 고형물로 비스-프로파길 에테르 카복실산 0.083 g(81%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 481.8(M+H)+.
실시예 27
5-브로모-2-{[4-(4-사이클로부틸아미노-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르
THF 3.0 ㎖ 중의 실시예 25의 산물 0.300 g(0.550 mmol)의 용액에 사이클로부틸아민 0.103 ㎖(1.211 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 생성 혼합물을 에테르로 희석하고 유기물질을 물과 염수로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과한 다음 진공에서 농축한다. 잔사로 에틸 아세테이트/헥산(1:1) 내지 클로로포름/메탄올(9:1)의 구배로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하면 무색 오일로 프로파길 사이클로부틸아민 0.199 g(69%)이 수득된다. 전기분무 질량 스펙트럼 535.0(M+H)+.
실시예 28
(4-{4-[(4-브로모-2-하이드록시카바모일-6-메틸-페닐)-메틸-설파모일]-페녹시}-부트-2-이닐)-사이클로부틸-카밤산 tert-부틸 에스테르
DMF 2.0 ㎖ 중의 실시예 27의 산물 0.167 g(0.312 mmol) 용액에 디-t-부틸 디카보네이트 0.075 g(0.343 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 7.6 mg을 첨가한다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반한 다음 에테르로 희석하고 물, 5% HCl 용액 및 염수로 세척한다. 이어서 유기물질을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 카바메이트 0.173 g(87%)을 수득한다.
THF/메탄올(1:1) 6.0 ㎖에 용해된 t-부틸 카바메이트 0.173 g(0.272 mmol)의 용액에 1.0 N NaOH 용액 1.4 ㎖를 첨가한 다음 반응 혼합물을 환류까지 15시간 동안 가열한다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 5% HCl 용액으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축한다. 잔사로 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 용출하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 행하면 백색 고형물로 카복실산 0.149 g(88%)이 수득된다.
디클로로메탄 3.4 ㎖에 용해된, 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0 M 용액 0.040 ㎖(0.792 mmol)의 0℃ 용액에 DMF 0.061 ㎖(0.792 mmol)를 첨가하고 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한다. 이어서 DMF 1 ㎖에 용해된, 카복실산 0.164 g의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 생성 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 물 0.8 ㎖, THF 4.0 ㎖ 및 하이드록실아민의 50% 수용액 0.25 ㎖의 0℃ 혼합물에 붓는다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온한 다음 유기물질을 진공에서 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 포화 나트륨 비카보네이트로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과한 다음 진공에서 농축하여 백색 포말로 카바메이트-하이드록삼산 0.153 g(91%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 637.9(M+H)+.
실시예 29
5-브로모-3-메틸-2-{메틸-[4-(4-메틸아미노-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르
실시예 27의 과정에 따라 실시예 25의 산물 0.325 g(0.596 mmol)을 메틸아민과 반응시켜 갈색 오일로 프로파길 메틸아민 0.132 g(45%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 495.0(M+H)+.
실시예 30
(4-{4-[(4-브로모-2-하이드록시카바모일-6-메틸-페닐)-메틸-설파모일]-페녹시}-부트-2-이닐)-메틸-카밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 28의 과정에 따라 실시예 29의 산물 0.110 g(0.222 mmol)을 카바메이트-하이드록삼산 0.090 g으로 전환시킨다. 전기분무 질량 스펙트럼 598.0(M+H)+.
실시예 31
5-브로모-2-{[4-(4-사이클로부틸아미노-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드
디클로로메탄 2.0 ㎖ 중의 실시예 28의 산물 0.100 g(0.157 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 1.0 ㎖를 첨가한다. 생성 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축한다. 잔사를 디클로로메탄으로 희석하고 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과한 다음 진공에서 농축하여 아미노-하이드록삼산 0.083 g(99%)을 수득한다.
디클로로메탄 2.0 ㎖에 용해된 아미노-하이드록삼산 0.078 g(0.146 mmol)의 용액에 에테르 중의 HCl의 1.0 M 용액 0.29 ㎖(0.29 mmol)를 첨가한다. 생성 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 에테르로 희석한다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 황갈색 고형물로 아미노-하이드록삼산의 하이드로클로라이드 염 0.068 g(82%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 535.8(M+H)+.
실시예 32
5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-{메틸-[4-(4-메틸아미노-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-벤자미드
실시예 31의 과정에 따라 실시예 30의 산물 0.066 g(0.111 mmol)이 목적하는 아미노-하이드록삼산의 하이드로클로라이드 염 0.042 g을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼 495.8(M+H)+.
실시예 33
5-브로모-2-({4-[4-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-부트-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드
실시예 27의 과정에 따라 실시예 25의 산물 0.300 g(0.550 mmol)을 디메틸아미노 프로필아민 0.362 ㎖(2.75 mmol)과 반응시켜 프로파길 디아민-에스테르 0.076 g(24%)을 수득한다.
실시예 28의 과정에 따라 디아민-에스테르 0.135 g(0.239 mmol)을 t-부틸 카바메이트로 전환시킨 다음, 에스테르의 가수분해로 카복실산을 카바메이트-하이드록삼산 0.059 g으로 전환시킨다.
실시예 31의 과정에 따라 카바메이트-하이드록삼산 0.058 g을 갈색 고형물로 수득되는, 목적하는 디아미노-하이드록삼산의 비스-하이드로클로라이드 염 0.037 g으로 전환시킨다. 전기분무 질량 스펙트럼 569.0(M+H)+.
실시예 34
5-브로모-2-({4-[4-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-부트-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드
실시예 27의 과정에 따라 실시예 25의 산물 0.300 g(0.550 mmol)을 N,N-디메틸에틸렌디아민 0.302 ㎖(2.75 mmol)와 반응시켜 프로파길 디아민-에스테르 0.114 g(38%)을 수득한다.
실시예 28의 과정에 따라 디아민-에스테르 0.192 g(0.348 mmol)을 t-부틸 카바메이트로 전환시킨 다음, 에스테르의 가수분해로 카복실산을 카바메이트-하이드록삼산 0.073 g으로 전환시킨다.
실시예 31의 과정에 따라 카바메이트-하이드록삼산 0.057 g을 갈색 고형물로 수득되는, 목적하는 디아미노-하이드록삼산의 비스-하이드로클로라이드 염 0.040 g으로 전환시킨다. 전기분무 질량 스펙트럼 553.0(M+H)+.
실시예 35
5-브로모-2-[(4-메톡시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르
DMF 40 ㎖ 중의 5-브로모-2-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노)-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르(U.S. 특허 5,776,961) 5.00 g(0.012 mol)의 용액에 60% 나트륨 하이드라이드 0.604 g(0.015 mol)을 첨가한다. 생성 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음 아이오도메탄 1.2 ㎖(0.018 mol)를 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 15시간 동안 교반한 다음 에테르로 희석한다. 유기물질을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키며 여과한 다음 진공에서 농축한다. 잔사를 에테르로 분쇄하고 생성되는 백색 고형물을 여과에 의해 수집한 다음 진공에서 건조시켜 N-메틸 설폰아미드4.45 g(86%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 429.8(M+H)+.
실시예 36
5-브로모-N-하이드록시-2-[(4-메톡시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-3-메틸-벤자미드
THF/메탄올(1:1) 6.0 ㎖ 중의 실시예 35의 산물 0.200 g(0.467 mmol)의 용액에 1.0 N 나트륨 하이드록사이드 용액 2.3 ㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류까지 가열하고, 실온으로 냉각한 다음 5% HCl 용액으로 산성화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 다음 합한 유기물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축한다. 잔사를 에테르/헥산(1:1)으로 분쇄하고 고형물을 수집한 다음 진공에서 건조시켜 백색 고형물로 목적하는 카복실산 산물 0.136 g(70%)을 수득한다.
디클로로메탄 3.1 ㎖로 희석된, 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0 M 용액 0.036 ㎖(0.710 mmol)의 0℃ 용액에 DMF 0.055 ㎖(0.710 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한다. DMF 1 ㎖에 용해된, 카복실산 0.098 g(0.237 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 물 0.7 ㎖, THF 3.6 ㎖ 및 하이드록실아민의 50% 수용액 0.23 ㎖의 0℃ 혼합물에 붓는다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온한 다음 유기물질을 진공에서 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% HCl 용액, 물 및 포화 나트륨 비카보네이트로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과한 다음 진공에서농축하여 백색 포말로 하이드록삼산 0.081 g(79%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 428.8(M+H)+.
실시예 37
5-브로모-2-[(4-부톡시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르
실시예 5의 과정에 따라 실시예 4의 산물 0.250 g(0.604 mmol)을 n-부탄올 0.055 ㎖(0.604 mmol)와 반응시켜 n-부틸 에테르 0.241 g(85%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 469.8(M+H)+.
실시예 38
5-브로모-2-[(4-부톡시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-3-메틸-벤조산
THF/메탄올(1:1) 6.0 ㎖ 중의 실시예 37의 산물 0.204 g(0.434 mmol)의 용액에 1.0 N 나트륨 하이드록사이드 용액 2.2 ㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류까지 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음 5% HCl 용액으로 산성화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 다음 합한 유기물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축한다. 잔사를 에테르/헥산(1:1)으로 분쇄하고 고형물을 수집한 다음 진공에서 건조시켜 백색 고형물로 목적하는 카복실산 산물 0.206 g(104%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 455.8(M+H)+.
실시예 39
5-브로모-2-[(4-부톡시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드
디클로로메탄 4.7 ㎖로 희석된, 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0 M 용액 0.54 ㎖(1.072 mmol)의 0℃ 용액에 DMF 0.083 ㎖(1.072 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한다. DMF 1 ㎖에 용해된, 실시예 38의 카복실산 산물 0.163 g(0.357 mmol) 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 생성 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 물 1.0 ㎖, THF 5.4 ㎖ 및 하이드록실아민의 50% 수용액 0.34 ㎖의 0℃ 혼합물에 붓는다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온한 다음 유기물질을 진공에서 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% HCl 용액, 물 및 포화 나트륨 비카보네이트로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과한 다음 진공에서 농축하여 백색 포말로 하이드록삼산 0.157 g(93%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 506.8(M+H)+.
실시예 40
4-아미노-5-메틸-비페닐-3-카복실산 메틸 에스테르
디메톡시에탄 150 ㎖ 중의 2-아미노-5-브로모-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르 5.0 g(0.021 mol) 및 페닐 브론산 2.8 g(0.023 mol)의 용액에 Na2CO3의 2.0 M 수용액 20.5 ㎖ 및 Pd(PPh3)41.18 g(1.02 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 배출하고N2로 3회 충진한 다음 밤새 환류까지 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물에 붓는다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기물질을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축한다. 잔사로 구배 용출(100% 헥산 내지 4/1 헥산/에틸 아세테이트)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하면 4-아미노-5-메틸-비페닐-3-카복실산 메틸 에스테르 2.5 g(50%)이 수득된다. 전기분무 질량 스펙트럼: 241.8(M+H)+.
실시예 41
5-메틸-4-[4-(피리딘-4-일옥시)-벤젠설포닐아미노]-비페닐-3-카복실산 메틸 에스테르
피리딘 20 ㎖ 중의 실시예 40의 산물 1.43 g(5.93 mmol) 용액에 4-(피리딘-4-일옥시)-벤젠설포닐 클로라이드 1.98 g(6.52 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 추가의 4-(피리딘-4-일옥시)-벤젠설포닐 클로라이드(0.5 g, 1.6 mmol)를 다음 2일간 2회 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기물질을 합하고, 염수로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키며, 진공에서 농축하여 구배 용출(100% 헥산 내지 100% 에틸 아세테이트)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하면 5-메틸-4-[4-(피리딘-4-일옥시)-벤젠설포닐아미노]-비페닐-3-카복실산 메틸 에스테르 2.54 g(90%)이 백색 고형물로 수득된다. 전기분무 질량 스펙트럼: 475.2(M+H)+.
실시예 42
4-[(4-하이드록시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-5-메틸-비페닐-3-카복실산 메틸 에스테르
DMF 7 ㎖ 중의 실시예 41의 산물 1.25 g(2.63 mmol)의 0℃ 용액에 60% 나트륨 하이드라이드 0.132 g(3.29 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 15분간 0℃에서 유지한 다음 실온으로 가온한다. 아이오도메탄(0.49 ㎖, 7.89 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 식히고 수성층을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기물질을 합하고, 물과 염수로 세척하며, MgSO4상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 황색 고형물로 5-메틸-4-[4-(1-메틸피리디늄-4-옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-비페닐-3-카복실산 메틸 에스테르 아이오다이드 0.9 g(68%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 503.1(M+H)+.
THF:MeOH:H2O(2:1:1, 총 3 ㎖) 중의 피리디늄 염 0.4 g(0.79 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 0.037 g(0.88 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류까지 가열한다. 반응 혼합물을 6 M HCl 용액으로 중화하고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기물질을 합하고, 염수로 세척하며, MgSO4상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 4-[(4-하이드록시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-5-메틸-비페닐-3-카복실산 메틸 에스테르 282 mg(86%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 412.0(M+H)+.
실시예 43
4-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-5-메틸-비페닐-3-카복실산 하이드록시아미드
실시예 5의 과정에 따라 실시예 42의 산물 242 mg(0.58 mmol) 및 2-부틴-1-올 0.049 ㎖(0.65 mmol)가 4-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-5-메틸-비페닐-3-카복실산 메틸 에스테르 0.239 g(98%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 464.2(M+H)+.
실시예 38의 과정에 따라 에스테르 0.239 g(0.58 mmol)을 가수분해하여 4-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-5-메틸-비페닐-3-카복실산 0.2 g(76%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 448.3(M-H)-.
실시예 39의 과정에 따라 카복실산 0.20 g(0.44 mmol)을 순수한 산물 0.150 g(73%)을 제공하는 하이드록삼산 4-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-5-메틸-비페닐-3-카복실산 하이드록시아미드로 전환시킨다. 전기분무 질량 스펙트럼: 465.0(M+H)+.
실시예 44
5-브로모-3-메틸-2-{메틸-[4-(3-페닐-프로프-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-벤조산
THF/메탄올(1:1) 6.0 ㎖ 중의 실시예 11의 산물 0.240 g(0.455 mmol) 용액에 1.0 N 나트륨 하이드록사이드 용액 2.3 ㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 환류까지 밤새 가열하고, 실온으로 냉각한 다음 5% HCl 용액으로 산성화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 다음 합한 유기물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축한다. 잔사를 에테르/헥산(1:1)으로 분쇄하고 고형물을 수집한 다음 진공에서 건조시켜 목적하는 카복실산 산물 0.181 g(77%)을 백색 고형물로 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 513.7(M+H)+.
실시예 45
5-브로모-2-({4-[3-(3-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-벤조산
THF/메탄올(1:1) 6.0 ㎖ 중의 실시예 12의 산물 0.251 g(0.450 mmol)의 용액에 1.0 N 나트륨 하이드록사이드 용액 2.3 ㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류까지 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음 5% HCl 용액으로 산성화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 다음 합한 유기물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축한다. 잔사를 에테르/헥산(1:1)으로 분쇄하고 고형물을 수집한 다음 진공에서 건조시켜 담황색 고형물로 목적하는 카복실산 산물 0.184 g(75%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 543.8(M+H)+.
실시예 46
5-브로모-2-({4-[3-(2-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-벤조산
THF/메탄올(1:1) 6.0 ㎖ 중의 실시예 13의 산물 0.264 g(0.473 mmol)의 용액에 1.0 N 나트륨 하이드록사이드 용액 2.4 ㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류까지 가열하고, 실온으로 냉각한 다음 5% HCl 용액으로 산성화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 다음 합한 유기물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축한다. 잔사를 에테르/헥산(1:1)으로 분쇄하고 고형물을 수집한 다음 진공에서 건조시켜 백색 고형물로 목적하는 카복실산 산물 0.159 g(62%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 543.8(M+H)+.
실시예 47
5-브로모-2-({4-[3-(4-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-벤조산
THF/메탄올(1:1) 6.0 ㎖ 중의 실시예 14의 산물 0.217 g(0.389 mmol) 용액에 1.0 N 나트륨 하이드록사이드 용액 1.9 ㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류까지 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음 5% HCl 용액으로 산성화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 다음 합한 유기물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축한다. 잔사를 에테르/헥산(1:1)으로 분쇄하고 고형물을 수집한 다음 진공에서 건조시켜 백색 고형물로 목적하는 카복실산 산물 0.191 g(90%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 543.8(M+H)+.
실시예 48
2-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-5-아이오도-3-메틸-벤조산
THF/메탄올(1:1) 6.0 ㎖ 중의 실시예 17의 산물 0.102 g(0.199 mmol) 용액에 1.0 N 나트륨 하이드록사이드 용액 1.0 ㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 환류까지 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음 5% HCl 용액으로 산성화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 다음 합한 유기물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하며 진공에서 농축하여 백색 고형물로 목적하는 카복실산 산물 0.089 g(90%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 499.8(M+H)+.
실시예 49
2-[벤질-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-아미노]-3,5-디메틸-벤조산
THF/메탄올(1:1) 4.0 ㎖ 중의 실시예 20의 산물 0.161 g(0.338 mmol) 용액에 1.0 N 나트륨 하이드록사이드 용액 1.7 ㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 환류까지 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음 5% HCl 용액으로 산성화한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 다음 합한 유기물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하며 진공에서 농축하여 백색 고형물로 목적하는 카복실산 산물 0.151 g(97%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 464.0(M+H)+.
실시예 50
5-브로모-3-메틸-2-{메틸-[4-(4-피롤리딘-1-일-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-벤조산
THF/메탄올(1:1) 4.0 ㎖ 중의 실시예 23의 산물 0.157 g(0.293 mmol) 용액에 1.0 N 나트륨 하이드록사이드 용액 1.5 ㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 환류까지 밤새 가열하고, 실온으로 냉각한 다음 5% HCl 용액으로 pH 6-7로 만든다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 다음 합한 유기물질을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하며 진공에서 농축하여 백색 고형물로 목적하는 카복실산 산물 0.139 g(91%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 520.9(M+H)+.
실시예 51
5-브로모-2-{[4-(4-디에틸아미노-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-3-메틸-벤조산
실시예 50의 과정에 따라 실시예 24의 산물 0.180 g(0.335 mmol)이 황갈색 포말로 목적하는 카복실산 0.175 g(100%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 522.9(M+H)+.
실시예 52
5-브로모-3-메틸-2-[메틸-(4-프로프-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-아미노]-벤조산
실시예 38의 과정에 따라 실시예 5의 산물 0.250 g(0.553 mmol)이 백색 고형물로 목적하는 카복실산 0.237 g(98%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 435.8(M-H)-.
실시예 53
5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-[메틸-(4-프로프-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-아미노]-벤자미드
실시예 39의 과정에 따라 실시예 52의 산물 0.173 g이 백색 고형물로 하이드록삼산 0.176 g(98%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 452.8(M+H)+.
실시예 54
5-벤조퓨란-2-일-2-[(4-메톡시-벤젠설포닐)-피리딘-일메틸-아미노]-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르
실시예 39의 과정에 따라 실시예 6의 산물 0.084 g이 백색 포말로 하이드록삼산 0.087 g(100%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 466.8(M+H)+.
실시예 55
5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-[메틸-(4-펜트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-아미노]-벤자미드
실시예 39의 과정에 따라 실시예 7의 산물 0.162 g이 황갈색 포말로 하이드록삼산 0.135 g(81%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 480.8(M+H)+.
실시예 56
5-브로모-2-[(4-헵트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드
실시예 39의 과정에 따라 실시예 8의 산물 0.180 g이 황갈색 포말로 하이드록삼산 0.127 g(69%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 508.8(M+H)+.
실시예 57
5-브로모-2-[(4-헥스-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드
실시예 39의 과정에 따라 실시예 10의 산물 0.128 g이 투명한 유리로 하이드록삼산 0.087 g(100%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 497.0(M+H)+.
실시예 58
5-브로모-N-하이드록시-2-{[4-(4-메톡시-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-3-메틸-벤자미드
실시예 39의 과정에 따라 실시예 26의 산물 0.064 g이 황갈색 포말로 하이드록삼산 0.062 g(100%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 496.8(M+H)+.
실시예 59
5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-{메틸-[4-(3-페닐-프로프-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-벤자미드
실시예 39의 과정에 따라 실시예 44의 산물 0.146 g이 담황색 포말로 하이드록삼산 0.141 g(94%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 528.8(M+H)+.
실시예 60
5-브로모-N-하이드록시-2-({4-[3-(3-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-벤자미드
실시예 39의 과정에 따라 실시예 45의 산물 0.154 g이 엷은 오렌지색 고형물로 하이드록삼산 0.151 g(96%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 558.8(M+H)+.
실시예 61
5-브로모-N-하이드록시-2-({4-[3-(2-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-벤자미드
실시예 39의 과정에 따라 실시예 46의 산물 0.135 g이 백색 포말로 하이드록삼산 0.132 g(95%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 558.9(M+H)+.
실시예 62
5-브로모-N-하이드록시-2-({4-[3-(4-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-벤자미드
실시예 39의 과정에 따라 실시예 47의 산물 0.158 g이 담황색 포말로 하이드록삼산 0.116 g(72%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 558.9(M+H)+.
실시예 63
2-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-N-하이드록시-5-아이오도-3-메틸-벤자미드
실시예 39의 과정에 따라 실시예 48의 산물 0.109 g이 백색 포말로 하이드록삼산 0.112 g(100%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 514.8(M+H)+.
실시예 64
2-[벤질-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-아미노]-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤자미드
실시예 39의 과정에 따라 실시예 49의 산물 0.135 g이 백색 고형물로 하이드록삼산 0.134 g(96%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 479.0(M+H)+.
실시예 65
5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-{메틸-[4-(4-피롤리딘-1-일-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-벤자미드
디클로로메탄 2.7 ㎖로 희석된, 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0 M 용액 0.33 ㎖(0.650 mmol)의 0℃ 용액에 DMF 0.050 ㎖(0.650 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 15분간 0℃에서 교반한다. DMF 1 ㎖에 용해된, 실시예 50의 카복실산 산물 0.113 g(0.217 mmol) 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 생성 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 물 0.7 ㎖, THF 3.4 ㎖ 및 하이드록실아민의 50% 수용액 0.2 ㎖의 0℃ 혼합물에 붓는다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온한 다음 유기물질을 진공에서 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 포화 나트륨 비카보네이트로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과한 다음 진공에서 농축하여 황갈색 포말로 하이드록삼산 0.087 g(75%)을 수득한다.
디클로로메탄 2.0 ㎖에 용해된 아미노-하이드록삼산 0.065 g(0.121 mmol) 용액에 에테르 중의 HCl의 1.0 M 용액 0.24 ㎖(0.24 mmol)를 첨가한다. 생성 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 에테르로 희석한다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 갈색 고형물로 아미노-하이드록삼산의 하이드로클로라이드 염 0.064 g(93%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 535.9(M+H)+.
실시예 66
5-브로모-2-{[4-(4-디에틸아미노-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드
디클로로메탄 3.1 ㎖로 희석된, 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0 M 용액 0.38 ㎖(0.757 mmol)의 0℃ 용액에 DMF 0.059 ㎖(0.757 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한다. DMF 1 ㎖에 용해된, 실시예 51의 카복실산 산물 0.132 g(0.252 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 생성 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 물 0.8 ㎖, THF 3.9 ㎖ 및 하이드록실아민의 50% 수용액 0.24 ㎖의 0℃ 혼합물에 붓는다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온한 다음 유기물질을 진공에서 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 포화 나트륨 비카보네이트로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과한 다음 진공에서 농축하여 황갈색 포말로 하이드록삼산 0.126 g(93%)을 수득한다.
디클로로메탄 3.0 ㎖에 용해된 아미노-하이드록삼산 0.093 g(0.173 mmol) 용액에 에테르 중의 HCl의 1.0 M 용액 0.35 ㎖(0.35 mmol)를 첨가한다. 생성 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 에테르로 희석한다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 황갈색 고형물로 아미노-하이드록삼산의 하이드로클로라이드 염 0.091 g(92%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 540.0(M+H)+.
실시예 67
5-브로모-2-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-아미노]-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드
실시예 50의 과정에 따라 실시예 22의 산물 0.128 g(0.228 mmol)이 카복실산 0.117 g(94%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 550.0(M+H)+.
디클로로메탄 2.4 ㎖로 희석된, 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0 M 용액 0.27 ㎖(0.547 mmol)의 0℃ 용액에 DMF 0.042 ㎖(0.547 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 15분간 0℃에서 교반한다. DMF 1 ㎖에 용해된, 카복실산 0.100 g(0.182 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 생성 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 물 0.5 ㎖, THF 2.7 ㎖ 및 하이드록실아민의 50% 수용액 0.5 ㎖의 0℃ 혼합물에 붓는다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온한 다음 유기물질을 진공에서 농축한다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 포화 나트륨 비카보네이트로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과한 다음 진공에서 농축하여 황갈색 포말로 하이드록삼산 0.080 g(78%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼:565.1(M+H)+.
디클로로메탄 4.0 ㎖에 용해된 아미노-하이드록삼산 0.060 g(0.107 mmol)의 용액에 에테르 중의 HCl의 1.0 M 용액 0.43 ㎖(0.43 mmol)를 첨가한다. 생성 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 에테르로 희석한다. 침전물을 여과하고 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 황갈색 고형물로 피페라진-하이드록삼산의 비스-하이드로클로라이드 염 0.068 g(100%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 565.0(M+H)+.
실시예 68
5-브로모-3-메틸-2-(메틸-{4-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부트-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-아미노)-벤조산
실시예 50의 과정에 따라 실시예 15의 산물 0.550 g(0.972 mmol)이 백색 고형물로 카복실산 0.448 g(84%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 549.9(M-H)-.
실시예 69
5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-(메틸-{4-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부트-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-아미노)-벤자미드
DMF 4.0 ㎖ 중의 실시예 68의 산물 0.411 g(0.745 mmol) 용액에 1-하이드록시 벤조트리아졸(HOBT), 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 0.190 g(0.990 mmol)을 첨가한다. 생성 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 하이드록실아민의 50% 수용액 0.23 ㎖를 첨가하고 반응혼합물을 밤새 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 5% HCl 용액 및 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 세척한다. 유기물질을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 백색 포말로 하이드록삼산 0.337 g(80%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 568.8(M+H)+.
실시예 70
5-브로모-N-하이드록시-2-{[4-(4-하이드록시-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-3-메틸-벤자미드
메탄올 4.0 ㎖ 중의 실시예 69의 산물 0.274 g(0.483 mmol) 용액에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 0.012 g(0.048 mmol)을 첨가하고 생성 혼합물을 18시간 동안 환류까지 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음 5% HCl 용액, 물 및 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 세척한다. 유기물질을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 백색 분말로 하이드록삼산 0.159 g(68%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼: 482.8(M+H)+.
실시예 71
4-[(4-하이드록시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-5-메틸-비페닐-3-카복실산 메틸 에스테르
탈기된 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 28 ㎖에 실시예 4의 산물 2.15 g(5.19 mmol), 페닐보론산 0.696 g(5.71 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)0.300 g(0.26 mmol) 및 2 M Na2CO310.4 ㎖(20.8 mmol)를 첨가하고 혼합물을 질소하에서 18시간 동안 환류시킨다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하며, 물과 염수로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키며 여과한 다음 진공에서 농축한다. 잔사를 1:3의 디클로로메탄/헥산으로 분쇄하여 담오렌지색 고형물로 목적하는 비페닐 산물 1.89 g(89%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 412.4(M+H)+.
실시예 72
4-{[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-5-메틸-비페닐-3-카복실산 메틸 에스테르
DMF 8 ㎖ 중의 실시예 71의 산물 1.89 g(4.6 mmol), t-부틸디메틸실릴 클로라이드 0.833 g(5.52 mmol) 및 이미다졸 0.783 g(11.51 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 식히고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축한다. 잔사로 에틸 아세테이트/헥산(1:20)으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하면 백색 고형물로 목적하는 실릴 에테르 산물 1.89 g(78%)이 수득된다. 전기분무 질량 스펙트럼 526.0(M+H)+.
실시예 73
4-[(4-하이드록시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-카복실산 메틸 에스테르
탄소 테트라클로라이드 35 ㎖ 중의 실시예 72의 산물 1.84 g(3.5 mmol) 및 N-브로모석신이미드 0.748 g(4.2 mmol)의 혼합물을 태양등으로 질소하에서 2.5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물과 염수로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 벤질 브로마이드 2.33 g을 수득한다. 브로마이드를 DMF 20 ㎖ 중의 N-메틸 피페라진 0.350 g(3.5 mmol) 및 K2CO31.45 g(10.5 mmol)과 합하여 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물과 염수로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축한다. 잔사로 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하면 담황색 고형물로 목적하는 산물 1.33 g(74%)이 수득된다. 전기분무 질량 스펙트럼 510.0(M+H)+.
실시예 74
4-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-카복실산 메틸 에스테르
THF 8 ㎖ 중의 실시예 73의 산물 0.810 g(1.59 mmol) 및 2-부틴-1-올 0.594 ㎖(7.95 mmol) 용액에 트리페닐포스핀 2.08 g(7.95 mmol), 이어서 디에틸 아조디카복실레이트 1.25 ㎖(7.95 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하며, 물과 염수로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시킨다음 진공에서 농축한다. 잔사로 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하면 베이지색 고형물로 목적하는 산물 0.830 g(93%)이 수득된다. 전기분무 질량 스펙트럼 562.1(M+H)+.
실시예 75
4-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-카복실산
THF 8.6 ㎖ 및 메탄올 8.6 ㎖ 중의 실시예 74의 산물 0.965 g(1.72 mmol) 및 1 N NaOH 8.6 ㎖(8.59 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류까지 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 3 N HCl로 중화한다. 유기 용매를 제거하고 생성 수용액을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세척하며, Na2CO3상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축한다. 잔사를 에테르로 분쇄하여 크림색 고형물로 목적하는 산물 0.829 g(89%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 548.1(M+H)+.
실시예 76
4-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-카복실산 하이드록시아미드 디하이드로-클로라이드 염
디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드의 2 M 용액 0.244 ㎖(0.487 mmol) 용액에 DMF 0.038 ㎖(0.487 mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서 디클로로메탄 0.5 ㎖ 중의 실시예 75의 산물 0.089 g(0.163 mmol) 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다.
분리된 플라스크에서, THF 2.5 ㎖ 및 물 0.5 ㎖ 중의 50% 수성 하이드록실아민 0.149 ㎖(2.44 mmol)의 혼합물을 0℃에서 15분간 냉각시키고 산 클로라이드 용액을 일 분획으로 첨가한다. 생성 용액을 실온으로 밤새 교반하면서 가온한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물과 염수로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키며 여과한 다음 진공에서 농축한다. 잔사를 에테르로 분쇄하여 베이지색 고형물로 목적하는 하이드록삼산 0.066 g(72%)을 수득한다.
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 하이드록삼산 0.240 g(0.418 mmol) 용액에 1 M HCl/에테르 용액 1.67 ㎖(1.67 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 에테르로 희석한다. 생성 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켜 베이지색 고형물로 목적하는 하이드로클로라이드 염 0.245 g(92%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 563.1(M+H)+.
실시예 77
5-브로모-3-메틸-2-{메틸-[4-(1-메틸-프로프-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스테르
실시예 5의 과정에 따라, 실시예 4의 산물 0.400 g(0.966 mmol) 및 3-부틴-2-올 0.083 ㎖(1.063 mmol)가 무색 오일로 프로파길 에테르 0.266 g(59%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼 465.8(M+H)+.
실시예 78
5-브로모-3-메틸-2-{메틸-[4-(1-메틸-프로프-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-벤조산
실시예 10의 과정에 따라, 실시예 77의 산물 0.241 g을 1.0 N 나트륨 하이드록사이드 용액 2.6 ㎖로 가수분해하여 백색 고형물로 목적하는 카복실산 0.073 g(31%)과 출발 에스테르 0.034 g(14%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 451.8(M+H)+.
실시예 79
5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-{메틸-[4-(1-메틸-프로프-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-벤자미드
실시예 39의 과정에 따라, 실시예 34의 산물 0.068 g(0.150 mmol)이 백색 포말로 하이드록삼산 0.070 g(100%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼 466.9(M+H)+.
실시예 80
3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로프-2-인-1-올
DMF 10 ㎖ 중의 3-아이오도페놀 2.0 g(9.091 mmol) 용액에 이미다졸 1.55 g(0.023 mol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 1.64 g(0.011 mol)을 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 물로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과한 다음 진공에서 농축한다. 잔사는 다음 단계에서 정제 없이 사용된다.
디에틸아민 55 ㎖ 중의 실릴화 아이오도아릴 3.04 g(9.091 mmol) 용액에 프로파길 알콜 0.53 ㎖, 이어서 구리(Ⅰ) 아이오다이드 0.173 g(0.909 mmol) 및 비스(트리페닐-포스핀)-팔라듐(Ⅱ)디클로라이드 0.32 g(0.456 mmol)을 첨가한다. 생성 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 다음 진공에서 농축한다. 잔사로 에틸 아세테이트/헥산(1:10)으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하면 갈색 오일로 아릴 아세틸렌 0.73 g(31%)이 수득된다. EI 질량 스펙트럼 262(M+).
실시예 81
5-브로모-2-({4-[3-(3-하이드록시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-벤조산
실시예 5의 과정에 따라, 실시예 80의 산물 0.158 g(0.604 mmol) 및 실시예 4의 산물 0.250 g(0.604 mmol)이 프로파길 에테르 0.315 g을 제공한다.
실시예 10의 과정에 따라, 프로파길 에테르 0.315 g이 황갈색 고형물로 페놀-카복실산 0.169 g(67%)을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼 527.9(M-H)-.
실시예 82
5-브로모-2-[(4-{3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로프-2-이닐옥시}-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-3-메틸-벤조산
DMF 1.0 ㎖ 중의 실시예 81의 산물 0.144 g(0.271 mmol) 용액에 이미다졸 0.092 g(1.356 mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 0.098 g(0.651 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 물 20 ㎖에붓고 5시간 동안 교반한 다음 에테르로 추출한다. 유기물질을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과한 다음 진공에서 농축한다. 잔사로 에틸 아세테이트/헥산(1:3)으로 용출하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 행하면 백색 고형물로 카복실산-실릴화 페놀 0.136 g이 수득된다. 전기분무 질량 스펙트럼 643.8(M+H)+.
실시예 83
5-브로모-2-[(4-{3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로프-2-이닐옥시}-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드
실시예 39의 과정에 따라, 실시예 82의 산물 0.097 g(0.150 mmol)이 백색 고형물로 하이드록삼산 0.099 g을 제공한다. 전기분무 질량 스펙트럼 658.9(M+H)+.
실시예 84
5-브로모-N-하이드록시-2-({4-[3-(3-하이드록시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-벤자미드
아세토니트릴 1 ㎖ 중의 실시예 83의 산물 0.099 g(0.150 mmol) 용액에 아세토니트릴 중의 48% HF의 5% 용액 3 ㎖를 첨가하고 생성 용액을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기층을 물로 세척하고, Na2S04상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 담황색 고형물로 페놀 하이드록삼산 0.031 g(38%)을 수득한다. 전기분무 질량 스펙트럼 544.9(M+H)+.
실시예 85
4-부트-2-이닐옥시-벤젠설폰산 나트륨 염
이소프로판올 1 ℓ및 나트륨 하이드록사이드의 1.0 N 용액 225 ㎖ 중의 4-하이드록시벤젠설포네이트 나트륨 염 52.35 g(0.225 mol)의 용액에 1-브로모-2-부틴 59.96 g(0.45 mol)을 첨가한다. 생성 혼합물을 70℃까지 15시간 동안 가열한 다음 이소프로판올을 증발로 진공에서 제거한다. 생성되는 백색 침전물을 여과로 수집하고, 이소프로판올과 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 백색 고형물로 부티닐 에테르 56.0 g(100%)을 수득한다.
실시예 86
4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐 클로라이드
디클로로메탄 29 ㎖ 중의 2 M 옥살릴 클로라이드/디클로로메탄 용액 43.8 ㎖(0.087 mol)의 0℃ 용액에 DMF 6.77 ㎖(0.087 mol), 이어서 실시예 85의 산물 7.24 g(0.029 mol)을 적가한다. 반응 혼합물을 10분간 0℃에서 교반한 다음 실온으로 가온하고 2일간 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 얼음에 붓고 헥산 150 ㎖로 추출한다. 유기물질을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과한 다음 진공에서 농축하여 황색 고형물로 설포닐 클로라이드 6.23 g(88%)을 수득한다; m.p. 63-65℃. EI 질량 스펙트럼: 243.9 MH+.
실시예 87
부트-2-이닐옥시-벤젠
실시예 5의 과정에 따라, 페놀 2.00 g(0.021 mol) 및 2-부틴-1-올 1.64 g(0.023 mol)이 투명한 액체로 부티닐 에테르 2.18 g(70%)을 제공한다. EI 질량 스펙트럼: 146.0 MH+.
실시예 88
4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐 클로라이드
N2하 아세톤/얼음조에서 디클로로메탄 0.3 ㎖ 중의 실시예 87의 산물 0.146 g(1.0 mmol) 용액에 디클로로메탄 0.3 ㎖ 중의 클로로설폰산 0.073 ㎖(1.1 mmol)의 용액을 적가한다. 첨가를 완료한 후에, 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물에 옥살릴 클로라이드 0.113 ㎖(1.3 mmol), 이어서 DMF 0.015 ㎖를 적가한다. 반응 혼합물을 환류까지 2시간 동안 가열한 다음 헥산으로 희석하고 빙수에 붓는다. 유기층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축하여 목적하는 산물 0.130 mg(53%)을 엷은 갈색 고형물로 수득한다.
약물학
본 발명의 전형적인 화합물은 효소 MMP-1, MMP-9, MMP-13 및 TNF-α전환 효소(TACE)의 억제제로서 평가된다. 생물학적 프로파일을 확립하는 사용된 표준 약학적 시험 과정과 얻어진 결과는 하기에 나타나 있다.
MMP-1, MMP-9 및 MMP-13 억제율 측정을 위한 시험 과정
이러한 표준 약학적 시험 과정은 DTNB(5,5'-디티오비스(2-니트로-벤조산))와측색적으로 반응하는 기질 산물의 방출을 초래하는, Ac-Pro-Leu-Gly(2-머캅토-4-메틸-펜타노일)-Leu-Gly-OEt와 같은 티오펩타이드 기질의 매트릭스 금속단백질분해효소 MMP-1, MMP-13(콜라게나제) 또는 MMP-9(젤라티나제)에 의한 절단을 기본으로 한다. 효소 활성은 증색 속도에 의해 측정된다. 티오펩타이드 기질은 100% DMSO 중의 20 mM 스톡으로 신선하게 구성되고 DTNB는 100 mM 스톡으로 100% DMSO에 용해되어 실온의 암실에 저장된다. 기질과 DTNB 모두 사용하기 전에 기질 완충액(50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM CaCl2)으로 1 mM까지 함께 희석한다. 효소 스톡을 완충액(50 mM HEPES, pH 7.5, 5 mM CaCl2, 0.02% Brij)으로 목적하는 최종 농도까지 희석한다. 완충액, 효소, 비히클 또는 억제제 및 DTNB/기질을 이 순서대로 96 웰 플레이트(전체 반응 용적 200 ㎕)에 첨가하고 증색을 플레이트 판독기 상에서 5분간 405 nm에서 분광광도계로 모니터하며 시간에 따른 증색은 직선으로 플로팅된다.
이와 달리, 형광 펩타이드 기질이 사용된다. 이 시험 과정에서, 펩타이드 기질은 형광 그룹과 소광 그룹을 함유한다. MMP에 의한 기질의 절단시, 발생되는 형광성이 형광 플레이트 판독기 상에서 정량화된다. 분석은 HCBC 분석 완충액(50 mM HEPES, pH 7.0, 5 mM Ca+2, 0.02% Brij, 0.5% 시스테인)에서, 인간 재조합 MMP-1, MMP-9 또는 MMP-13으로 시행된다. 기질을 메탄올에 용해하여 1 mM 분획으로 냉동저장한다. 분석을 위해, 기질과 효소를 HCBC 완충액으로 목적하는 농도까지 희석한다. 화합물을 효소를 함유하는 96 웰 플레이트에 첨가하고 반응은 기질의 첨가로 개시된다. 반응을 10분간 판독하고(여기 340 nm, 방출 444 nm), 시간의 따른 형광의 증가는 직선으로 플로팅된다.
티오펩타이드 또는 형광성 펩타이드 시험 과정의 경우, 직선의 기울기가 계산되고 이는 반응속도를 나타낸다. 반응속도의 선형이 확인된다(r2>0.85). 대조 속도의 평균(x ±sem)을 계산하고 Dunnett 다중 비교 시험을 사용하여 약제-처리된 속도와 통계적 유의성(p<0.05)으로 비교한다. 투여량-반응 관계는 약제의 여러 투여량을 사용하여 얻어질 수 있고 95% CI로의 IC50값은 직선회귀를 사용하여 평가된다.
TACE 억제율 측정을 위한 시험 과정
96-웰 블랙 마이크로타이터 플레이트를 사용하여, 각 웰에 TACE 10 ㎕(최종 농도 1 ㎍/㎖), 10% 글리세롤을 함유하는 pH 7.4의 트리스 완충액 70 ㎕(최종 농도 10 mM) 및 DMSO 중의 시험 화합물 용액 10 ㎕(최종 농도 1 μM, DMSO 농도 <1%)로 구성된 용액을 주입하고 실온에서 10분간 배양한다. 반응은 각 웰에 형광성 펩타이딜 기질(최종 농도 100 μM)을 첨가함으로써 개시되고 이어서 5초간 진탕기에서 진탕한다.
반응을 10분간 판독하고(여기 340 nm, 방출 420 nm), 시간에 따른 형광의 증가를 직선으로 플로팅한다. 직선의 기울기가 계산되고 이는 반응속도를 나타낸다.
반응속도의 선형이 확인된다(r2>0.85). 대조 속도의 평균(x ±sem)을 계산하고 Dunnett 다중 비교 시험을 사용하여 약제-처리된 속도와 통계적 유의성(p<0.05)으로 비교한다. 투여량-반응 관계는 약제의 여러 투여량을 사용하여 얻어질 수 있고 95% CI로의 IC50값은 직선회귀를 사용하여 평가된다.
가용성 단백질에 대한 인간 단핵세포성 THP-1 세포 분화 분석(THP-1 가용성 단백질 분석)
THP-1 세포의 유사분열 물질 자극은 단백질 중에서 특히, 종양 회저인자(TNF-α)와 TNF 수용체(TNF-R p75/80 및 TNF-R p55/60) 및 인터루킨-8(IL-8)의 분비와 동시에 마크로파지 유사 세포로의 분화를 초래한다. 또한, 비-자극 THP-1 세포는 p75/80과 p55/60 수용체를 모두 시간이 경과함에 따라 방출한다. 막 결합 TNF-α및 가능하게는 TNF-R p75/80과 TNF-R p55/60(그러나 IL-8은 제외)의 방출은 TNF-α전환 효소 또는 TACE라고 불리는 효소에 의해 매개된다. 이 분석은 이 TACE 효소에 끼치는 억제성 또는 자극성 화합물 효능 및 이러한 화합물의 세포독성 결과를 나타내는 데 사용될 수 있다.
THP-1 세포(ATCC로부터)는 급성 단핵세포성 백혈병을 앓고 있는 1세 남아의 말초 혈액으로부터 수득되는 인간 단핵세포주이다. 이들은 배양액에서 성장하고 유사분열 물질로의 자극에 의해 마크로파지 유사 세포로 분화될 수 있다.
분석을 위해, THP-1 세포를 이미 성장하였고 5 ×106/㎖/바이얼로 다시 냉동된 ATCC 스톡으로부터 접종한다. 한 바이얼은 10% 태 송아지 혈청, 페니실린 100 단위/㎖, 스트렙토마이신 100 ㎍/㎖ 및 5 ×10-5M 2-머캅토-에탄올을 함유하는 글루타맥스(Gibco) 배지와 RPMI-1640 16 ㎖를 지니는 T25-플라스크에 접종된다(THP-1 배지). 각 바이얼의 세포를 분석용으로 사용하기 전에 약 2주간 배양한 다음 화합물을 선별하는 데 4 내지 6주간만 사용한다. 세포를 1 ×105/㎖의 농도로 월요일과 목요일에 2차 배양한다.
분석을 수행하기 위해, THP-1 세포를 24 웰 플레이트에서 지다당류(LPS)(Calbiochem Lot# B13189)의 24 mg/㎖ 스톡 50 ㎖/웰과 5% CO2하 37℃에서 1.091 ×106세포/㎖(1.1 ㎖/웰)의 농도로 총 24시간 동안 동시배양한다. 동시에, 약제, 비히클 또는 THP-1 배지 50 ㎖/웰을 적당한 웰에 플레이팅하여 최종 용적 1.2 ㎖/웰을 제공한다. 표준 및 시험 화합물을 DMSO에 36 mM의 농도로 용해시켜 THP-1 배지 중의 적당한 농도로 희석한 다음 배양을 개시할 때 웰에 첨가하여 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 300 nM 및 100 nM의 최종 농도를 제공한다. DMSO에의 세포 노출은 0.1% 최종 농도로 한정된다. 약제 없이 유사분열 물질이 첨가된 포지티브 대조 웰이 실험에 포함된다. DMSO가 첨가되어 0.083%의 최종 농도를 제공하는 것을 제외하고는, 포지티브 대조 웰과 동일한 비히클 대조 웰 또한 포함된다. 세포에 유사분열 물질 또는 약제 첨가 없이 비히클을 가지는 네가티브 대조 웰이 실험에 포함된다. 화합물은 LPS를 THP-1 배지 50 ㎖/웰로 교체함으로써 수용체의 기본적인(비-자극) 방출에 끼치는 이들의 효능에 대해 평가될 수 있다. 플레이트를 5% CO2및 37℃로 세팅된 배양기에 둔다. 배양 4시간 후에, 조직 배양 상등액(TCS) 300 ㎖/웰을 TNF-αELISA에 사용하기 위해 제거한다. 배양 24시간 후에, TCS 700 ㎖/웰을 제거하여 TNF-R p75/80, TNF-R p55/60 및 IR-8 ELISA에서 분석용으로 사용한다.
또한, 24시간 시점에서, 각 처리 그룹의 세포를 THP-1 배지 500 ㎕/웰에 재현탁함으로써 수집하여 FACS관에 전달한다. 프로피듐 아이오다이드(PI)(Boerhinger Mannheim cat. #1348639)의 0.5 mg/㎖ 스톡 2 ㎖/관을 첨가한다. 샘플을 Becton Dickinson FaxCaliber FLOW 혈구계산기에 러닝하고 각 세포에 의해 취해지는 염료의 양을 적색 고파장(FL3)으로 측정한다. 막이 손상된 세포(사멸 또는 사멸해가는 세포) 만이 PI를 취할 수 있다. 생존 세포의 %는 PI로 염색되지 않는 세포의 수를 샘플내 세포 전체수로 나눔으로써 계산된다. 약제로 처리된 그룹의 생활력 계산값을 비히클 처리된 유사분열 물질 자극 그룹("비히클 포지티브 대조")의 생활력 계산값과 비교하여 "대조로부터의 변화율%"을 결정한다. 이 "대조로부터의 변화율%" 값이 약제 독성의 지표이다.
THP-1 세포 배양액의 TCS내 가용성 TNF-α, TNF-R p75/80 및 TNF-R p55/60과 IL-8의 양은 키트 표준으로 생긴 표준 곡선으로부터의 외삽에 의해 R&D Systems로부터의 시판 ELISA로 얻어진다. PI를 취하거나 배제하는 세포의 수는 FLOW 혈구계산기에 의해 측정되고 시판 Cytologic 소프트웨어를 사용하는 모든 대조 그룹을 포함하는 각 처리 그룹의 히스토그램으로 가시화된다.
THP-1 세포 배양액의 반응 정도의 생물학적 다양성은 실험이 각 약제 농도에 대해 "비히클 포지티브 대조"로부터의 변화율%을 기준으로 비교될 것을 요한다. "비히클 포지티브 대조"로부터 평가된 각 가용성 단백질의 변화율%은 하기 방정식으로 각 화합물 농도에 대해 계산된다:
자극된 조건하에서 가용성 단백질(TNF-α, p75/80, p55/60, IL-8) 연구를 위해, 복제 웰의 평균 pg/㎖를 측정하고 결과는 "비히클 포지티브 대조"로부터의 변화율%로 표시된다. 비-자극 조건하에서 가용성 단백질(p75/80 및 p55/60 수용체) 연구를 위해, 복제 웰의 평균 pg/㎖를 측정하고 결과는 하기 방정식을 이용하여 "비히클 포지티브 대조"로부터의 변화율%로 표시된다:
각 화합물의 IC50값은 JUMP 통계적 팩키지를 이용하는 통상의 소프트웨어를 사용하는 비-직선 회귀 분석으로 계산된다.
세포 생활력 연구를 위해, 풀링 복제 웰의 생활력(PI 배제)을 측정하고 결과는 "비히클 포지티브 대조"로부터의 변화율%로 표시된다. 화합물 처리된 그룹의 생활력 계산값을 "비히클 포지티브 대조"의 생활력 계산값과 비교하여 하기처럼 "대조로부터의 변화율%"을 결정한다. 이 값 "대조로부터의 변화율%"은 약제 독성의 지표이다.
참조문헌:
상기의 시험관내 매트릭스 금속단백질분해효소 억제, TACE 억제 및 THP 표준 약학적 시험 과정의 결과는 표 1에 나타나 있다.
표 1a
MMP, TACE 및 THP 억제율 분석
표 1b
MMP, TACE 및 THP 억제율 분석
전술한 표준 약학적 시험 과정에서 얻어진 결과를 근거로, 본 발명의 화합물은 효소 MMP-1, MMP-9, MMP-13 및 TNF-α전환 효소(TACE)의 억제제이고, 따라서 관절염, 전이성 종양, 조직 궤양, 비정상적 상처 치유, 치주 질환, 이식편 거부, 인슐린 내성, 뼈 질환 및 HIV 감염과 같은 장애의 치료에 유용한 것으로 보여진다.
본 발명의 화합물은 또한 아테롬성동맥경화증, 아테롬성동맥경화성 플라크 형성, 아테롬성동맥경화성 플라크 파괴로부터의 관상동맥 혈전증, 재협착증, MMP-매개된 골감소증, 중추신경계의 염증성 질환, 피부 노화, 맥관형성, 전이성 종양, 종양 성장, 골관절염, 류마티스성 관절염, 패혈성 관절염, 각막 궤양, 단백뇨, 대동맥류 질환, 외상성 관절 손상에 이은 퇴행성 연골 손상, 신경계의 탈수초성 질환, 간경변증, 신장의 사구체 질환, 태막의 조기 파열, 염증성 장 질환, 노년기황반변성, 당뇨병성 망막증, 증식유리체망막증, 미숙아 망막증, 눈 염증, 원추각막, 쇼그렌 증후근, 근시, 눈 종양, 눈 맥관형성/혈관신생 및 각막 이식편 거부와 같은 매트릭스 금속단백질분해효소에 의해 매개되는 병리학적 변화를 치료하거나 억제하는 데 유용하다.
본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 니트로 또는 약학적 담체와 함께 투여될 수 있다. 약학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다.
적용가능한 고체 담체는 또한 향미제, 윤활제, 가용제, 현탁제, 충진제, 활탁제, 압축제, 결합제 또는 정제-붕해제 또는 캡시드화 물질로 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 압축성을 가지는 담체와 적당한 비율로 혼합되고 목적하는 모양과 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 성분 99% 이하를 함유한다. 적당한 고체 담체는 예를 들면, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 저온 용융 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 및 엘릭시르의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들 둘의 혼합물 또는 약학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약학적으로 허용되는 액체 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 가용제, 유화제, 완충액, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정제 또는 삼투-조절제와 같은 다른 적당한 약학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 적당한 예는 물(특히 상기의 첨가제, 예를 들면 셀룰로스 유도체, 바람직한 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액을 함유), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들면 글리콜 포함)과 이의 유도체 및 오일(예를 들면, 분별화 코코넛유 및 낙화생유)을 포함한다. 비경구 투여용 담체는 또한 에틸 올리에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균액 담체가 비경구 투여를 위한 멸균액 형태의 조성물에 사용될 수 있다.
멸균액 또는 멸균 현탁액인 액체 약학 조성물은 예를 들면, 근육내, 복막내 또는 피하 주사로 이용될 수 있다. 멸균액은 또한 정맥내로 투여될 수 있다. 경구 투여는 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 좌약 형태로 직장으로 투여될 수 있다. 코 또는 기관지 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 수용액 또는 부분적인 수용액으로 제형될 수 있고, 이어서 이는 에어로졸의 형태로 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 활성 화합물과 활성 화합물에 대해 불활성이고, 피부에 비-독성이며, 피부를 통한 혈류로의 전신 흡수를 위한 제제의 전달을 허용하는 담체를 함유하는 경피성 패치의 사용을 통해 피부로 투여될 수 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 젤 및 흡장 장치와 같은 여러 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 형태의 점성 액체 또는 반고체 에멀션일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡수성 분말로 이루어진 페이스트 또한 적당할 수 있다. 담체를 지니거나 지니지 않고 활성 성분을 함유하는 저장소를 덮고 있는 반투과성 막 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스와 같은 다양한 흡장 장치가 활성 성분을 혈류로 방출하는 데 사용될 수 있다. 다른 흡장 장치는 문헌에 공지되어 있다.
MMP 또는 TACE 의존성 증상을 앓고 있는 특정 환자의 치료에 사용되는 투여량은 주치의에 의해 주관적으로 결정되어야 한다. 관련있는 변수는 기능장애의 심각성 및 환자의 체형, 연령 및 반응 패턴을 포함한다. 치료는 일반적으로 화합물의 최적 투여량 이하의 적은 투여량으로 개시될 것이다. 이후에 투여량은 환경하에서 최적의 효능이 달성될 때까지 증가한다. 경구, 비경구, 코 또는 기관지내 투여용 정확한 투여량은 치료할 각 환자 및 표준 의학적 원리를 기준으로 투여하는 의사에 의해 결정될 것이다.
바람직하게는 약학 조성물은 단위 투여량 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐이다. 이러한 형태에서, 조성물은 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 다시 분리되고; 단위 투여량 형태는 팩키징 조성물, 예를 들면 팩 분말, 바이얼, 앰풀, 예비충진된 시린지 또는 액체를 함유하는 새세이일 수 있다. 단위 투여량 형태는 예를 들면, 캡슐 또는 정제 자체일 수 있거나 팩키지 형태의 이러한 조성물의 적당한 갯수일 수 있다.

Claims (16)

  1. 화학식 B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 B
    상기식에서,
    C(=O)NHOH 잔기 및 -NR5- 잔기는 그룹 A의 인접 탄소와 결합하고;
    A는 페닐, 나프틸 또는 5원 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클로알킬 환에 융합된 페닐, N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 9원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬 환 또는 N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 가지는 5-10원의 헤테로아릴 환이며;
    X는 SO2또는 -P(O)R10이며;
    Y는 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이며; 단, X 및 Z는 Y의 인접 원자와 결합할 수 없으며;
    Z는 O, NH, CH2또는 S이며;
    R5는 수소 또는 1-6개 탄소 원자의 알킬이거나;
    R5-N-A-는 또다른 벤젠 환에 임의로 융합될 수 있는 벤즈아제핀, 벤족사제핀, 벤조티아제핀, 벤조디아제핀, 벤자조신, 벤조디아조신, 벤족사조신 또는 벤조티아조칸 환을 형성할 수 있으며;
    R6및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, -CN, -CCH이며;
    R8은 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 또는 N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이며;
    R9는 수소, 페닐, 나프틸, 1-6개 탄소 원자의 알킬 또는 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬이며;
    R10은 페닐, 나프틸, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 또는 N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, -NR5-에 인접한 A의 두 탄소가 모두 수소가 아닌 치환체를 가지는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, -NR5-에 인접한 A의 두 탄소가 모두 수소가 아닌 치환체를 가지고, -NR5- 그룹에 파라 위치인 그룹 A의 탄소도 수소가 아닌 치환체를 가지는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, A가 -NR5- 그룹에 인접한 A의 두 탄소가 모두 수소가 아닌 치환체를 가지고, -NR5- 그룹에 파라 위치인 그룹 A의 탄소도 수소가 아닌 치환체를 가지는 페닐인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 각각 X 및 Z에 의해 1- 및 4- 위치에서 치환되는 페닐 환인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 SO2인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 6 항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 산소인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R6및 R7이 수소인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 -CH2OH 또는 메틸인 화합물.
  10. 5-브로모-2-{[4-(4-사이클로부틸아미노-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드;
    5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-{메틸-[4-(4-메틸아미노-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-벤자미드;
    5-브로모-2-({4-[4-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-부트-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드;
    5-브로모-2-({4-[4-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-부트-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드;
    4-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-5-메틸-비페닐-3-카복실산 하이드록시아미드;
    5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-[메틸-(4-프로프-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-아미노]-벤자미드;
    5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-[메틸-(4-펜트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-아미노]-벤자미드;
    5-브로모-2-[(4-헵트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드;
    5-브로모-2-[(4-헥스-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드;
    5-브로모-N-하이드록시-2-{[4-(4-메톡시-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-3-메틸-벤자미드;
    5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-{메틸-[4-(3-페닐-프로프-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-벤자미드;
    5-브로모-N-하이드록시-2-({4-[3-(3-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-벤자미드;
    5-브로모-N-하이드록시-2-({4-[3-(2-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-벤자미드;
    5-브로모-N-하이드록시-2-({4-[3-(4-메톡시-페닐)-프로프-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-메틸-아미노)-3-메틸-벤자미드;
    2-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-N-하이드록시-5-아이오도-3-메틸-벤자미드;
    2-[벤질-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-아미노]-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤자미드;
    5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-{메틸-[4-(4-피롤리딘-1-일-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-아미노}-벤자미드;
    5-브로모-2-{[4-(4-디에틸아미노-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드;
    5-브로모-2-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-아미노]-N-하이드록시-3-메틸-벤자미드;
    5-브로모-N-하이드록시-3-메틸-2-(메틸-{4-[4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부트-2-이닐옥시]-벤젠설포닐}-아미노)-벤자미드;
    5-브로모-N-하이드록시-2-{[4-(4-하이드록시-부트-2-이닐옥시)-벤젠설포닐]-메틸-아미노}-3-메틸-벤자미드; 또는
    4-[(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-메틸-아미노]-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-비페닐-3-카복실산 하이드록시아미드 디하이드로클로라이드 염 또는 이들의 약학적 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 제 1 항에 따른 화합물.
  11. 화학식 2의 화합물.
    화학식 2
    상기식에서,
    R6및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, -CN, -CCH이고;
    R8은 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 또는 N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이다.
  12. 화학식 3의 화합물.
    화학식 3
    상기식에서,
    R6및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, -CN, -CCH이고;
    R8은 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 또는N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이며;
    J는 불소, 브롬, 염소, 1,2,4-트리아졸릴, 벤조트리아졸릴 또는 이미다졸릴이다.
  13. 하기를 포함하는, 제 1 항에 청구된 화학식 B 화합물의 제조방법:
    a) 화학식 5의 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 하이드록실아민을 반응시켜 화학식 B의 상응하는 화합물을 제공하거나;
    b) 화학식 6의 화합물을 탈보호하여 화학식 B의 화합물을 제공하고;
    c) 화학식 B 화합물의 광학적으로 활성인 이성체의 혼합물(예, 라세믹체)을 분해하여 다른 거울상체 또는 부분입체이성체가 실질적으로 부재하는 하나의 거울상체 또는 부분입체이성체를 분리하거나;
    d) 화학식 B의 염기성 화합물을 약학적으로 허용되는 산으로 산성화하여 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
    화학식 5
    화학식 6
    상기식에서,
    R5, R6, R7, R8, A, X, Y 및 Z는 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    Q는 COOH이며,
    R30은 보호 그룹이다.
  14. 포유류에 화학식 B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 포유류에서 TNF-α전환 효소(TACE)에 의해 매개되는 병리학적 변화의 억제방법.
    화학식 B
    상기식에서,
    C(=O)NHOH 잔기 및 -NR5- 잔기는 그룹 A의 인접 탄소와 결합하고;
    A는 페닐, 나프틸 또는 5원 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클로알킬 환에 융합된 페닐, N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 9원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬 환 또는 N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 가지는 5-10원의 헤테로아릴 환이며;
    X는 SO2또는 -P(O)R10이며;
    Y는 페닐, 나프틸 또는 N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5-10원의 헤테로아릴이며; 단, X 및 Z는 Y의 인접 원자와 결합할 수 없으며;
    Z는 O, NH, CH2또는 S이며;
    R5는 수소 또는 1-6개 탄소 원자의 알킬이거나;
    R5-N-A-는 또다른 벤젠 환에 임의로 융합될 수 있는 벤즈아제핀, 벤족사제핀, 벤조티아제핀, 벤조디아제핀, 벤자조신, 벤조디아조신, 벤족사조신 또는 벤조티아조칸 환을 형성할 수 있으며;
    R6및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, -CN, -CCH이며;
    R8은 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, N, NR9, O 또는 S중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 또는 N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이며;
    R9는 수소, 페닐, 나프틸, 1-6개 탄소 원자의 알킬 또는 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬이며;
    R10은 페닐, 나프틸, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 또는 N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이다.
  15. 제 14 항에 있어서, 치료할 증상이 류마티스성 관절염, 이식편 거부, 악액질, 염증, 열, 인슐린 내성, 패혈성 쇼크, 울혈성심마비, 중추신경계의 염증성 질환, 염증성 장 질환 또는 HIV 감염인 방법.
  16. 화학식 B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
    화학식 B
    상기식에서,
    C(=O)NHOH 잔기 및 -NR5- 잔기는 그룹 A의 인접 탄소와 결합하고;
    A는 페닐, 나프틸 또는 5원 내지 7원의 포화 또는 불포화 사이클로알킬 환에 융합된 페닐, N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 9원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클로알킬 환 또는 N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1-3개의 헤테로원자를 가지는 5-10원의 헤테로아릴 환이며;
    X는 SO2또는 -P(O)R10이며;
    Y는 페닐, 나프틸 또는 N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5-10원의 헤테로아릴이며; 단, X 및 Z는 Y의 인접 원자와 결합할 수 없으며;
    Z는 O, NH, CH2또는 S이며;
    R5는 수소 또는 1-6개 탄소 원자의 알킬이거나;
    R5-N-A-는 또다른 벤젠 환에 임의로 융합될 수 있는 벤즈아제핀, 벤족사제핀, 벤조티아제핀, 벤조디아제핀, 벤자조신, 벤조디아조신, 벤족사조신 또는 벤조티아조칸 환을 형성할 수 있으며;
    R6및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, -CN, -CCH이며;
    R8은 수소, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 2-6개 탄소 원자의 알케닐, 2-6개 탄소 원자의 알키닐, 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, 페닐, 나프틸, N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 또는 N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이며;
    R9는 수소, 페닐, 나프틸, 1-6개 탄소 원자의 알킬 또는 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬이며;
    R10은 페닐, 나프틸, 1-6개 탄소 원자의 알킬, 3-6개 탄소 원자의 사이클로알킬, N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 10원의 헤테로아릴 또는 N, NR9, O 또는 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5원 내지 9원의 헤테로사이클로알킬이다.
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