DE60012302T2 - Acetylenische arylsulfonamid- und phosphinsäureamid-hydroxamsäure-derivate als tace inhibitoren - Google Patents

Acetylenische arylsulfonamid- und phosphinsäureamid-hydroxamsäure-derivate als tace inhibitoren Download PDF

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Description

  • Bereich der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft acetylenische Arylsulfonamidhydroxamsäuren, welche als Hemmer von TNF-α umwandelndem Enzym (TACE) wirken. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei Krankheitszuständen brauchbar, welche durch TNF-α vermittelt werden, wie Rheumatoidarthritis, Osteoarthritis, Sepsis, AIDS, ulcerative Kolitis, Multiple Sklerose, Crohn-Krankheit und degenerativem Knorpelverlust.
  • Hintergrund der Erfindung
  • TNF-α umwandelndes Enzym (TACE) katalysiert die Bildung von TNF-α aus Membran-gebundenem TNF-α-Vorläuferprotein. TNF-α ist ein pro-entzündliches Cytokin, von welchem angenommen wird, dass es eine Rolle bei Rheumatoidarthritis [Shire, M.G.; Muller, G.W. Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(5), 531; Grossman, J.M.; Brahn, E., J. Women's Health 1997, 6(6), 627; Isomaki, P.; Punnonen, J., Ann. Med. 1997, 29, 499; Camussi, G.; Lupia, E., Drugs, 1998, 55 (5) , 613] septischem Schock [Mathison; et al., J. Clin. Invest. 1988, 81, 1925; Miethke, et al., J. Exp. Med. 1992, 175, 91], Transplantatabstoßung [Piquet, P.F.; Grau, G.E.; et al., J. Exp. Med. 1987, 166, 1280], Kachexie [Beutler, B.; Cerami, A., Ann. Rev. Biochem. 1988, 57, 507], Anorexie, Entzündung [Ksontini, R.; MacKay, S.L.D.; Moldawer, L.L. Arch. Surg. 1998, 133, 558], kongestivem Herzversagen [Packer, M. Circulation, 1995, 92(6), 1379; Ferrari, R.; Bachetti, T.; et al., Circulation, 1995, 92(6), 1479], post-ischämischer Reperfusionsverletzung, Entzündungserkrankung des zentralen Nervensystems, entzündlicher Darmerkrankung, Insulinresistenz [Hotamisligil, G.S.; Shargill, N.S.; Spiegelman, B.M.; et al., Science, 1993, 259, 87] und HIV-Infektion [Peterson, P.K.; Gekker, G.; et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 574; Pallares-Trujillo, J.; Lopez-Soriano, F.J. Argiles, J.M. Med. Res. Reviews, 1995, 15(6), 533]] spielt, zusätzlich zu seinen gut dokumentierten Antitumoreigenschaften [Old, L. Science, 1985, 230, 630]. Zum Beispiel hat Forschung mit Anti-TNF-α-Antikörpern und transgenen Tieren gezeigt, dass Blockieren der Bildung von TNF-α das Fortschreiten von Arthritis hemmt [Rankin, E.C.; Choy, E.H.; Kassimos, D.; Kingsley, G.H.; Sopwith, A.M.; Isenberg, D.A.; Panayi, G.S. Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 334; Pharmaprojects, 1996, Therapeutic Updates 17 (Okt.), au197-M2Z]. Diese Beobachtung ist kürzlich auf Menschen ausgeweitet worden, wie in „TNF-α in Human Diseases", Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 662 beschrieben.
  • Es wird erwartet, dass klein-molekulare Hemmen von TACE das Potential zum Behandeln einer Vielzahl an Erkrankungszuständen haben würden. Obwohl eine Vielzahl an TACE-Hemmern bekannt ist, sind viele dieser Moleküle peptidisch und Peptid-ähnlich, welche unter Problemen der biologischen Verfügbarkeit und pharmakokinetischen Problemen leiden. Zusätzlich sind viele dieser Moleküle als wirkkräftige Hemmen von Matrix-Metalloproteinasen und insbesondere MMP-1 nicht-selektiv. von Hemmung von MMP-1 (Kollagenase 1) ist postuliert worden, dass es Gelenkschmerzen in klinischen Versuchen von MMP-Hemmern verursacht [Scrip, 1998, 2349, 20]. Lang wirkende, selektive, oral biologisch verfügbare, Nicht-Peptid Hemmer von TACE wären somit für die Behandlung der oben diskutierten Erkrankungszustände hochgradig erwünscht.
  • Beispiele für Sulfonamid-hydroxamsäure MMP/TACE-Hemmer, bei welchen eine 2-Kohlenstoffkette die Hydroxamsäure und den Sulfonamidstickstoff trennt, wie unten gezeigt, werden in WIPO internationalen Veröffentlichungen WO-9816503, WO-9816506, WO-9816514 und WO-9816520 und US-Patent 5776961 offenbart.
  • Figure 00020001
  • US-Patente 5455258, 5506242, 5552419, 5770624, 5804593 und 5817822, als auch Europäische Patentanmeldungen EP-606046A1 und WIPO internationale Veröffentlichungen WO-9600214 und WO-9722587 offenbaren Nicht-Peptid Hemmer von Matrix-Metalloproteinasen und/oder TACE, von welchen die unten gezeigte Arylsulfonamid-hydroxamsäure repräsentativ ist, bei welcher 1 Kohlenstoff die Hydroxamsäure und den Sulfonamidstickstoff trennt. Zusätzliche Veröffentlichungen, welche Sulfonamid-basierte MMP-Hemmer offenbaren, welche Varianten des unten gezeigten Sulfonamidhydroxamats sind, oder die analogen Sulfonamidcarboxylate, sind Europäische Patentanmeldungen EP-757037-A1 und EP-757984-A1 und WIPO internationale Veröffentlichungen WO-9535275, WO-9535276, WO-9627583, WO-9719068, WO-9727174, WO-9745402, WO-9807697 und WO-9831664, WO-9833768, WO-9839313, WO-9839329, WO-9842659 und WO-9843963. Die Entdeckung dieser Art MMP-Hemmer wird durch Mac-Pherson et al., in J. Med. Chem., (1997), 40, 2525 und Tamura et al., in J. Med. Chem. (1998), 41, 640 detaillierter ausgeführt.
  • Figure 00030001
  • Veröffentlichungen, welche β-Sulfonamidhydroxamat-Hemmer von MMPs und/oder TACE offenbaren, bei welchen das Kohlenstoff alpha zur Hydroxamsäure in einem Ring an den Sulfonamid-Stickstoff gebunden worden ist, wie unten gezeigt, schließen US-Patent 5753653, WIPO internationale Veröffentlichungen WO-9633172, WO-9720842, WO-9827069, WO-9808815, WO-9808822, WO-9808823, WO-9808825, WO-9834918, WO-9808827, Levin et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 1998, 8, 2657 und Pikul et al., J. Med. Chem. ein.
  • Figure 00030002
  • Die Patentanmeldungen DE-19542189-A1, WO-9718194 und EP-803505 offenbaren zusätzliche Beispiele für cyclische Sulfonamide als MMP- und/oder TACE-Hemmer. In diesem Fall wird der Sulfonamid-enthaltende Ring an einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring kondensiert.
  • Figure 00030003
  • Analog zu den Sulfonamiden sind die Phosphinsäureamid-hydroxamsäure MMP/TACE-Hemmer, durch die Struktur unten exemplarisch dargestellt, welche in WIPO internationale Veröffentlichung WO-9808853 offenbart worden sind.
  • Figure 00040001
  • Sulfonamid MMP/TACE Hemmer, bei welchen ein Thiol die Zink chelatbildende Gruppe ist, wie unten gezeigt, sind in WIPO internationale Anmeldung 9803166 offenbart worden.
  • Figure 00040002
  • Es ist ein Ziel dieser Erfindung, Arylsulfonamid-hydroxamsäure MMP/TACE-Hemmer vorzusehen, bei welchen die Sulfonylarylgruppe mit einer substituierten Butinyl-Komponente oder einem Propargylether, Amin oder Sulfid para-substituiert ist. Diese Verbindungen sehen verstärkte Grade der Hemmung der Wirksamkeit von TACE in vitro und in einem zellulären Test und/oder Selektivität gegenüber MMP-1 vor. Diese Verbindungen können daher bei der Behandlung von durch TNF vermittelte Krankheiten verwendet werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die TACE- und MMP-hemmenden ortho-Sulfonamido-aryl-hydroxamsäuren der vorliegenden Erfindung werden durch die Formel
    Figure 00040003
    dargestellt, worin die C(=O)NHOH-Komponente und die -NR5-Komponente an angrenzende Kohlenstoffe von Gruppe A gebunden sind;
    worin A für Phenyl, Naphthyl oder Phenyl, kondensiert an einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Cycloalkylring, einen 5- bis 9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocycloalkylring mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S, oder einen Heteroarylring mit 5-10 Gliedern und aus 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S steht;
    X für SO2 oder -P(O)R10 steht;
    Y für Phenyl, Naphthyl oder 5-10 gliedriges Heteroaryl mit von 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S steht, mit der Maßgabe, dass X und Z nicht an angrenzende Atome von Y gebunden sein dürfen;
    Z für O, NH, CH2 oder S steht;
    R5 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht; oder
    R5-N-A- einen Benzazepin-, Benzoxazepin-, Benzothiazepin-, Benzodiazepin-, Benzazocin-, Benzodiazocin-, Benzoxazocin- oder Benzothiazocanring bilden kann, welcher gegebenenfalls an einen anderen Benzolring kondensiert sein kann (zum Beispiel hat eine Verbindung der Formel B, worin R5-N-A einen Benzazepinring bildet die folgende Formel:
    Figure 00050001
    R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CN, -CCH darstellen; und
    R8 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit von 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S oder 5- bis 9-gliedriges Heterocycloalkyl mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S steht;
    R9 für Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen steht; und
    R10 für Phenyl, Naphthyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit von 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S, oder 5- bis 9-gliedriges Heterocycloalkyl mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung schließen Verbindungen der Struktur B ein, wobei beide Kohlenstoffe von A, angrenzend an den Kohlenstoff, welcher die -NR5-Gruppe trägt, einen anderen Substituenten als Wasserstoff haben.
  • Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung schließen Verbindungen der Struktur B ein, worin A ein Phenyl darstellt, wobei beide Kohlenstoffe von A, angrenzend an den Kohlenstoff, welcher die -NR5-Gruppe trägt, einen anderen Substituenten als Wasserstoff haben und der Kohlenstoff der Gruppe A para zur -NR5-Gruppe einen anderen Substituenten als Wasserstoff hat.
  • Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung schließen Verbindungen der Struktur B ein, bei welchen A für ein Phenyl steht, wobei:
    beide Kohlenstoffe von A, angrenzend an den Kohlenstoff, welcher die -NR5-Gruppe trägt, einen anderen Substituenten als Wasserstoff haben; und
    der Kohlenstoff der Gruppe A para zur -NR5-Gruppe einen anderen Substituenten als Wasserstoff hat; und
    Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen durch X bzw. Z.
  • Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung schließen Verbindungen der Struktur B ein, bei welchen A für ein Phenyl steht, wobei:
    beide Kohlenstoffe von A, angrenzend an den Kohlenstoff, welcher die -NR5-Gruppe trägt, einen anderen Substituenten als Wasserstoff haben; und
    der Kohlenstoff der Gruppe A para zur -NR5-Gruppe einen anderen Substituenten als Wasserstoff hat; und
    Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen durch X bzw. Z;
    und X für SO2 steht.
  • Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung schließen Verbindungen der Struktur B ein, bei welchen A für ein Phenyl steht, wobei:
    beide Kohlenstoffe von A, angrenzend an den Kohlenstoff, welcher die -NR5-Gruppe trägt, einen anderen Substituenten als Wasserstoff haben; und
    der Kohlenstoff der Gruppe A para zur -NR5-Gruppe einen anderen Substituenten als Wasserstoff hat; und
    Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen durch X bzw. Z;
    X für SO2 steht;
    und Z für Sauerstoff steht.
  • Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung schließen Verbindungen der Struktur B ein, bei welchen A für ein Phenyl steht, wobei:
    beide Kohlenstoffe von A, angrenzend an den Kohlenstoff, welcher die -NR5-Gruppe trägt, einen anderen Substituenten als Wasserstoff haben; und
    der Kohlenstoff der Gruppe A para zur -NR5-Gruppe einen anderen Substituenten als Wasserstoff hat;
    Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen durch X bzw. Z;
    X für SO2 steht;
    Z für Sauerstoff steht;
    und R6 und R7 für Wasserstoff stehen.
  • Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung schließen Verbindungen der Struktur B ein, bei welchen A für ein Phenyl steht, wobei:
    beide Kohlenstoffe von A, angrenzend an den Kohlenstoff, welcher die -NR5-Gruppe trägt, einen anderen Substituenten als Wasserstoff haben;
    der Kohlenstoff der Gruppe A para zur -NR5-Gruppe einen anderen Substituenten als Wasserstoff hat;
    Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen durch X bzw. Z;
    X für SO2 steht;
    Z für Sauerstoff steht;
    R6 und R7 für Wasserstoff stehen;
    und R8 für -CH2OH oder Methyl steht.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein:
    5-Brom-2-{[4-(4-cyclobutylamino-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-methyl-amino}-N-hydroxy-3-methyl-benzamid;
    5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(4-methylamino-but-2- inyloxy)-benzolsulfonyl]-amino}-benzamid;
    5-Brom-2-({4-[4-(3-dimethylamino-propylamino)-but-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-N-hydroxy-3-methyl-benzamid;
    5-Brom-2-({4-[4-(2-dimethylamino-ethylamino)-but-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-N-hydroxy-3-methyl-benzamid;
    4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-5-methyl-biphenyl-3-carbonsäure-hydroxyamid;
    5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-[methyl-(4-prop-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-benzamid;
    5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-[methyl-(4-pent-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-benzamid;
    5-Brom-2-[(4-hept-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-benzamid;
    5-Brom-2-[(4-hex-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-benzamid;
    5-Brom-N-hydroxy-2-{[4-(4-methoxy-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-methyl-amino}-3-methyl-benzamid;
    5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(3-phenyl-prop-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-amino}-benzamid;
    5-Brom-N-hydroxy-2-({4-[3-(3-methoxy-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-3-methyl-benzamid;
    5-Brom-N-hydroxy-2-({4-[3-(2-methoxy-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-3-methyl-benzamid;
    5-Brom-N-hydroxy-2-({4-[3-(4-methoxy-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-3-methyl-benzamid;
    2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-5-iod-3-methyl-benzamid;
    2-[Benzyl-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3,5-dimethyl-benzamid;
    5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-but-2-inyloxy)-benzolsulfonylj-amino}-benzamid;
    5-Brom-2-{[4-(4-diethylamino-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-methyl-amino}-N-hydroxy-3-methyl-benzamid;
    5-Brom-2-[(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-benzamid;
    5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-(methyl-{4-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-but-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-amino)-benzamid;
    5-Brom-N-hydroxy-2-{[4-(4-hydroxy-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-methyl-amino}-3-methyl-benzamid;
    4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-biphenyl-3-carbonsäure-hydroxyamid-dihydrochloridsalz;
    und pharmazeutische Salze davon.
  • Heteroaryl, wie hierin verwendet, steht für einen 5-10-gliedrigen mono- oder bicyclischen aromatischen Ring mit von 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9 und O. Heteroaryl steht vorzugsweise für
    Figure 00090001
    worin K für -NR9, O oder S steht und R9 für Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen steht. Bevorzugte Heteroarylringe schließen Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazol, Pyrazol, Imidazol, Isothiazol, Thiazol, Isoxazol, Oxazol, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Benzotriazol, Indazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzisoxazol und Benzoxazol ein. Heteroarylgruppen der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein.
  • Heterocycloalkyl, wie hierin verwendet, bezeichnet einen 5- bis 10-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, mono- oder bicyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, S oder O. Heterocycloalkylringe der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise ausgewählt aus:
    Figure 00100001
    worin K für NR9, O oder S steht und R9 Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen darstellt. Bevorzugte Heterocycloalkylringe schließen Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran, Tetrahydrofuran oder Pyrrolidin ein. Heterocycloalkylgruppen der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein.
  • Aryl, wie hierin verwendet, bezeichnet Phenyl oder Naphthyl, welches gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein kann.
  • Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Perfluoralkyl schließen sowohl geradkettige, als auch verzweigte Komponenten ein. Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkylgruppen können nicht-substituiert sein (Kohlenstoffe an Wasserstoff oder andere Kohlenstoffe in der Kette oder dem Ring gebunden) oder können mono- oder polysubstituiert sein.
  • Halogen bedeutet Brom, Chlor, Fluor und Iod.
  • Geeignete Substituenten von Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl schließen ein, aber sind nicht begrenzt auf Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, -OR2, -CN, -COR2, Perfluoralkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, -O-Perfluoralkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, -CONR2R3 , -S(O)nR2, -OPO(OR2)OR3, -PO(OR2)R3 , -OC(O)NR2R3, -C(O)NR2OR3, -COOR2, -SO3H, -NR2R3, -N[(CH2)2]2NR2, -NR2COR3, -NR2-COOR3, -SO2NR2R3, -NO2, -N(R2)SO2R3, -NR2CONR2R3, -NR2C(=NR3)NR2R3, -NR2C(=NR3)N(SO2)R2R3, -NR2C(=NR3)N(C=O)R2R3, NR2C(=NR3)N(SO2R2)R3, NR2C(=NR3)N(COR2)R3, -SO2NHCOR4, -CONHSO2R4, -Tetrazol-5-yl, -SO2NHCN, -SO2NHCONR2R3, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Hetero cycloalkyl;
    worin -NR2R3 einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Oxazolidin-, Thiazolidin-, Pyrazolidin-, Piperazin- oder Azetidinring bilden kann;
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl darstellen;
    R4 für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl steht und n 0 bis 2 ist;
    Substituenten von Heterocycloalkylgruppen der vorliegenden Erfindung schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl.
  • Wenn eine Komponente mehr als einen Substituenten mit der gleichen Bezeichnung enthält, kann jeder dieser Substituenten gleich oder unterschiedlich sein.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze können aus organischen und anorganischen Säuren gebildet werden, zum Beispiel Essig-, Propion-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Malon-, Mandel-, Äpfel-, Phthal-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon-, Naphthalinsulfon-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Kampfersulfon- und ähnlichen bekannten annehmbaren Säuren, wenn eine Verbindung dieser Erfindung eine basische Komponente enthält. Salze können ebenfalls aus organischen und anorganischen Basen gebildet werden, vorzugsweise Alkalimetallsalze, zum Beispiel Natrium, Lithium oder Kalium, wenn eine Verbindung dieser Erfindung eine saure Komponente enthält.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und einige der Verbindungen dieser Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und somit optische Isomere und Diastereomere hervorrufen. Während sie ohne Bezug zur Stereochemie gezeigt wird, schließt die vorliegende Erfindung solche optischen Isomere und Diastereomere ein, als auch die racemischen und getrennten, enantiomerenreinen R- und S-Stereoisomere, als auch andere Gemische aus den R- und S-Stereoisomeren und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Es wird erkannt, dass ein optisches Isomer, einschließlich Diastereomer und Enantiomer oder Stereoisomer vorteilhafte Eigenschaften gegenüber dem anderen haben kann. Somit wird es beim Offenbaren und Beanspruchen der Erfindung, wenn ein racemisches Gemisch offenbart wird, deutlich erwogen, dass beide optischen Isomere, einschließlich Diastereomere und Enantiomere, oder Stereoisomere im Wesentlichen frei vom anderen, ebenfalls offenbart und beansprucht werden.
  • Von den Verbindungen dieser Erfindung wird gezeigt, dass sie die Enzyme MMP-1, MMP-9, NMP-13 und TNF-α umwandelndes Enzym (TACE) hemmen und daher bei der Behandlung von Arthritis, Tumormetastasen, Gewebegeschwürbildung, abnormer Wundheilung, Periodontalerkrankung, Transplantatabstoßung, Insulinresistenz, Knochenerkrankung und HIV-Infektion brauchbar sind. Insbesondere sehen die Verbindungen der Erfindung verstärkte Grade der Hemmung der Wirksamkeit von TACE in vitro und in zellulären Tests und/oder verstärkte Selektivität gegenüber MMP-1 vor und sind daher bei der Behandlung von durch TNF vermittelte Krankheiten besonders brauchbar.
  • Diese Erfindung sieht ebenfalls ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel B vor, wie oben definiert, welches eines der Folgenden umfasst:
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel V:
      Figure 00120001
      worin R5, R6, R7, R8, A, X, Y und Z wie oben definiert sind und Q für COOH steht oder ein reaktives Derivat davon, mit Hydroxylamin, um eine entsprechende Verbindung der Formel B zu ergeben; oder
    • b) Entschützen einer Verbindung der Formel VI:
      Figure 00130001
      worin R5, R6, R7, R8, A, X, Y und Z wie oben definiert sind und R30 für eine Schutzgruppe wie t-Butyl, Benzyl oder Trialkylsilyl steht, um eine Verbindung der Formel B zu ergeben;
    • c) Trennen eines Gemisches (z.B. Racemat) aus optisch aktiven Isomeren einer Verbindung der Formel B, um ein Enantiomer oder Diastereomer im Wesentlichen frei vom anderen Enantiomer oder Diastereomeren zu isolieren; oder
    • d) Säuern einer basischen Verbindung der Formel B mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu ergeben.
  • Bezüglich Verfahren a) kann die Umsetzung durch nach Stand der Technik bekannte Verfahren durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, um ein reaktives Derivat (also Säurechlorid) zu bilden, gefolgt von Umsetzung mit dem Hydroxylamin.
  • Entfernung von Schutzgruppen, wie durch Verfahren b) veranschaulicht, kann durch nach Stand der Technik bekannte Verfahren durchgeführt werden, um die Hydroxamsäure vorzusehen.
  • Bezüglich Verfahren c) können Standardtrenntechniken verwendet werden, um bestimmte enantiomere oder diastereomere Formen zu isolieren. Zum Beispiel kann ein racemisches Gemisch durch Umsetzung mit einem einzelnen Enantiomer eines „Trennmittels" (zum Beispiel durch diastereoisomere Salzbildung oder Bildung einer kovalenten Bindung) in ein Gemisch aus optisch aktiven Diastereoisomeren umgewandelt werden. Das sich ergebende Gemisch aus optisch aktiven Diastereoisomeren kann durch Standardtechniken (z.B. Kristallisation oder Chromatographie) getrennt werden und einzelne optisch aktive Diastereoisomere dann behandelt werden, um das „Trennmittel" zu entfernen und dadurch das einzelne Enantiomer der Verbindung der Erfindung freizusetzen. Chirale Chromatographie (unter Verwendung eines chiralen Trägers, Eluenten oder Ionen-Paarbildners) kann ebenfalls verwendet werden, um enantiomere Gemische direkt zu trennen.
  • Die Verbindungen der Formel B können in der Form eines Salzes einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, z.B. einer organischen oder anorganischen Säure, durch Behandlung mit einer Säure wie oben beschrieben isoliert werden.
  • Die Erfindung richtet sich ferner auf ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Struktur B unter Einbeziehung von einer oder mehreren Umsetzungen wie folgt:
    • 1) Alkylieren einer Verbindung der Formel I, oder ein Salz oder Solvat davon,
      Figure 00140001
      in eine Verbindung der Formel II
      Figure 00140002
    • 2) Umsetzen einer Verbindung der Formel II oben, oder ein Salz oder Solvat davon, mit einem Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid, Chlorsulfonsäure, Oxalylchlorid, Phosphorpentachlorid oder anderen Halogenierungsmitteln wie Fluorsulfonsäure oder Thionylbromid zu einer Verbindung der Formel III:
      Figure 00140003
      worin J für Fluor, Brom, Chlor steht.
  • Das sich ergebende Sulfonylchlorid, Fluorid oder Bromid kann weiter in Triazolid, Imidazolid oder Benzothiazolid-Derivate umgewandelt werden, wo J für 1,2,4-Triazolyl, Benzotriazolyl oder Imidazol-yl steht, durch Umsetzen der Verbindung mit 1,2,4-Triazol, Imidazol bzw. Benzotriazol. R6, R7 und R8 sind wie oben de finiert.
  • Die Erfindung ist noch weiter auf ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Struktur B gerichtet, welches eine oder mehrere Umsetzungen wie folgt einbezieht:
    • 1) Alkylieren von Phenol oder ein Salz oder Solvat davon in eine Verbindung der Formel IV:
      Figure 00150001
    • 2) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV oben oder ein Salz oder Solvat davon mit Chlorsulfonsäure, um eine Verbindung der Formel II oben herzustellen.
  • Besonders bevorzugte Zwischenverbindungen sind Verbindungen der Formeln II und III, mit der Maßgabe, dass R6 nicht für Wasserstoff steht.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt, welche den Fachleuten der organischen Synthese bekannt sind. Die beim Herstellen der Verbindungen der Erfindung verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt, werden durch bekannte Verfahren hergestellt oder sind im Handel erhältlich. Einige der Ausgangsmaterialien und Zwischenverbindungen und Verfahren zur Herstellung besagter Ausgangsmaterialien und Zwischenverbindungen werden in US-Patent 5776961 offenbart.
  • Die Fachleute werden erkennen, dass bestimmte Umsetzungen am besten durchgeführt werden, wenn andere potentiell reaktive Funktionalität an dem Molekül maskiert oder geschützt wird, um so unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden und/oder die Ausbeute der Umsetzung zu erhöhen. Diesbezüglich können die Fachleute Schutzgruppen verwenden. Beispiele für diese Schutzgruppen-Komponenten können in T.W. Greene, P.G.M Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, 1991, Wiley & Sons, New York gefunden werden. Reaktive Seitenketten-Funktionalitäten an Aminosäure-Ausgangsmaterialien werden vorzugsweise geschützt. Die Notwendigkeit und Wahl von Schutzgruppen für eine bestimmte Umsetzung ist den Fachleuten bekannt und hängt von der Art der zu schützenden funktionalen Gruppe (Hydroxy, Amino, Carboxy usw.), der Struktur und Stabilität des Moleküls, von welchem der Substituent Teil ist, und den Umsetzungsbedingungen ab.
  • Beim Herstellen oder Aufarbeiten von Verbindungen der Erfindung, welche Aryl, Heteroaryl oder heterocyclische Ringe enthalten, werden die Fachleute erkennen, dass Substituenten an dem Ring vor, nach oder gleichzeitig mit Konstruktion des Rings hergestellt werden können. Zum Zweck der Klarheit sind Substituenten an solchen Ringen aus den Schemata hierin unten weggelassen worden.
  • Die Fachleute werden erkennen, dass die Art und Reihenfolge der gezeigten synthetischen Schritte zum Zwecke der Optimierung der Bildung der Verbindungen der Erfindung variiert werden können.
  • Die Hydroxamsäureverbindungen der Erfindung 1 werden gemäß Schema 1 durch Umwandeln einer Carbonsäure 2 in das entsprechende Säurechlorid oder Anhydrid oder durch Umsetzen mit einem geeigneten Peptid-Kopplungsmittel, gefolgt von Umsetzung mit Hydroxylamin, um 1 zu ergeben, oder mit einem geschützten Hydroxylamin-Derivat, um 3 zu ergeben, hergestellt. Verbindungen 3, bei welchen R30 eine t-Butyl, Benzyl, Trialkylsilyl oder andere geeignete Maskierungsgruppe darstellt, können dann durch bekannte Verfahren entschützt werden, um die Hydroxamsäure 1 vorzusehen.
  • Schema 1:
    Figure 00160001
  • Carbonsäuren 2 können wie in Schema 2 gezeigt hergestellt werden. Aminosäurederivat 4, worin R40 für Wasserstoff oder eine geeignete Carbonsäure-Schutzgruppe steht, kann durch Umsetzen mit Verbindungen 5, worin J für eine geeignete Abgangsgruppe steht, einschließlich aber nicht begrenzt auf Chlor, sulfonyliert oder phosphoryliert werden. Die N-H-Verbindung 6 kann dann mit R3J und einer Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF) alkyliert werden, um Sulfonamid 7 vorzusehen. Verbindung 7 ist auch durch direkte Umsetzung von 5 mit einem N-substituierten Aminosäurederivat 8 erhältlich. Umwandlung von 7 in die Carbonsäure wird durch Säure, Base-Hydrolyse oder ein anderes Verfahren durchgeführt, welches mit der Wahl der Schutzgruppe R40 und der Gegenwart einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung vereinbar ist.
  • Schema 2:
    Figure 00170001
  • Verfahren zur Herstellung von Sulfonylierungsmitteln 5 werden in Schema 3 gezeigt. So können Sulfonsäuresalze 9, wo ZR50 eine Hydroxy, Thiol oder substituierte Amino-Komponente darstellt, mit Acetylenen 10 alkyliert werden, wo J für eine Abgangsgruppe wie Halogenmesylat, Tosylat oder Triflat steht, um 11 zu ergeben. Acetylene 10 sind im Handel erhältliche oder bekannte Verbindungen oder sie können durch bekannte Verfahren durch die Fachleute synthetisiert werden. Die Sulfonsäuresalze 11 können in das entsprechende Sulfonylchlorid oder anderes Sulfonylierungsmittel 5 durch bekannte Verfahren umgewandelt werden, wie Umsetzung mit Oxalylchlorid oder anderem Reagenz, welches mit Substituenten R6, R7 und R8 und dem Acetylen kompatibel ist. Alternativ kann das Disulfid 12 durch Umsetzung mit Verbindungen 10 in Diacetylen 13 umgewandelt werden, gefolgt von Reduktion der Disulfid-Bindung, um die analogen Thiole vorzusehen, welche durch bekannte Verfahren in 5 umgewandelt werden können. Alkylierung des Phenols, Thiophenols, Anilins oder geschützten Anilins 14 mit 10, um 15 zu ergeben, gefolgt von Umsetzung mit Chlorsulfonsäure, um Sulfonsäuren 16 vorzusehen, welche mit Oxalylchlorid oder ähnlichen Reagenzien leicht in 5 umgewandelt werden. Thiophenole 17 sind ebenfalls Vorläufer von 5 durch Schutz des Thiols, Alkylierung von ZH, wobei Z für O, N oder S steht, und Entschützung des Schwefels, gefolgt von Oxidation der Sulfonsäure 16.
  • Schema 3:
    Figure 00180001
  • Die Phosphor-enthaltenden Analoga von 8 können unter Verwendung ähnlicher Methodik, wie in Schema 4 gezeigt, hergestellt werden.
  • Schema 4:
    Figure 00190001
  • Die acetylenische Seitenkette kann auch nach Sulfonylierung oder Phosphorylierung des Aminosäurederivats angehängt werden, wie in Schema 5 gezeigt. So können die Aminosäurederivate 4 und 8 mit Verbindungen 20, wo ZR50 für Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, Thiol oder Amin steht, sulfonyliert oder phosphoryliert, und falls notwendig, wie in Schema 2 mit R7J alkyliert werden, um 21 zu ergeben. Entfernung der R50-Maskierungsgruppe, um 22 zu ergeben, und nachfolgende Alkylierung des sich ergebenden Phenols, Thiols oder Amins mit 10, sieht 7 vor. In dem Fall, wo ZR50 gleich OH, ist kein Entschützungsschritt erforderlich, um 22 zu ergeben.
  • Schema 5:
    Figure 00200001
  • Die Propargylamin-Analoga von 7 können wie in Schema 6 gezeigt synthetisiert werden, ausgehend von den Aminosäurederivaten 4 und/oder B. Sulfonylierung oder Phosphorylierung mit para-Nitroarylverbindung 23, zum Beispiel 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid, gefolgt von Alkylierung mit R3J (für 4) unter Verwendung einer Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid in DMF sieht 24 vor. Reduktion der Nitro-Komponente mit Wasserstoff und Palladium-auf-Kohlenstoff, Zinnchlorid oder anderen bekannten Verfahren ergibt Anilin 25 und nachfolgende Alkylierung mit 10 sieht dann 7 vor. Anilin 25 kann vor Alkylierung mit 10 mit einer geeigneten Stickstoff-Schutzgruppe wie t-Butoxycarbonyl derivatisiert und nach dem Alkylierungsschritt dann entschützt werden, um 26 zu ergeben.
  • Schema 6:
    Figure 00210001
  • Acetylenische Derivate 7 sind auch durch die Fluorverbindungen 27 zugänglich, leicht hergestellt aus den Aminosäurederivaten 4 und/oder 8 durch Umsetzung mit Fluoraryl 26, wie in Schema 7 gezeigt. Ersatz des Fluors von 27 in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid mit einer maskierten Hydroxy, Thiol oder Aminogruppe (HZR70, wo R70 für eine geeignete Schutzgruppe steht) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie DMF, gefolgt von Entschützung, ergibt 28, welches dann mit 10 alkyliert werden kann, um 7 vorzusehen. Umwandlung von 27 in 28, wo Z für Schwefel steht, kann auch mit Na2S, K2S, NaSH oder KS(C=S)OEt erreicht werden. Das Fluor von 27 kann auch in einem polaren aprotischen Lösungsmittel mit dem Propargylderivat 29, wo Z für O, S oder NZ steht, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid ersetzt werden, um 7 direkt zu ergeben.
  • Schema 7
    Figure 00220001
  • Verbindung 7, worin Z eine Methylengruppe darstellt, ist durch 30 verfügbar, wie in Schema 8 gezeigt. Benzylische Brominierung von 30 mit N-Bromsuccinimid in einem chlorierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel sieht Bromid 31 vor. Diesem folgt Ersetzung des Bromids mit dem passenden Propinylcuprat, um Sulfonamid 8 vorzusehen.
  • Schema 8:
    Figure 00220002
  • Verbindungen der Erfindung können auch durch Modifizieren von Substituenten an der acetylenischen Seitenkette bei jedem Stadium nach Sulfonylierung oder Phosphorylierung des ausgehenden Aminosäurederivats 4 oder 8 hergestellt werden. Funktionale Gruppen wie Halogen, Hydroxy, Amino, Aldehyd, Ester, Keton usw. können durch Standardverfahren manipuliert werden, um die durch R1-R8 definierten Komponenten der Verbindungen 1 zu bilden. Es wird durch die Fachleute der organischen Synthese erkannt, dass die erfolgreiche Verwendung dieser Verfahren von der Kompatibilität von Substituenten an anderen Teilen des Moleküls abhängt. Schutzgruppen und/oder Veränderungen in der Reihenfolge der hierin beschriebenen Schritte können erforderlich sein.
  • Einige der Verfahren, welche für die Derivatisierung von Verbindungen der Struktur 32 (äquivalent zu Verbindung 7, worin R12 für Wasserstoff steht) verfügbar sind, werden in Schema 9 gezeigt. Metallisation des endständigen Acetylen 32, gefolgt von Zugabe eines Aldehyds oder Alkylhalogenids, Sulfonats oder Triflats, sieht Derivate 33 und 34 vor. Umsetzung von 32 mit Formaldehyd und einem Amin sieht das Mannich-Additionsprodukt 35 vor. Cyanogenbromid-Zugabe zu 35 ergibt das Propargylbromid 36, welches mit einer Vielfalt an Nucleophilen ersetzt werden kann, um zum Beispiel Ether, Thioether und Amine 37 zu ergeben. Palladium-katalysierte Kopplungsumsetzungen von 32 sehen die Aryl oder Heteroaryl-acetylene 38 vor. Es wird durch die Fachleute der organischen Synthese erkannt, dass die erfolgreiche Verwendung dieser Verfahren von der Kompatibilität von Substituenten an anderen Teilen des Moleküls abhängt. Schutzgruppen und/oder Veränderungen in der Reihenfolge der hierin beschriebenen Schritte können erforderlich sein.
  • Schema 9:
    Figure 00240001
  • Die folgenden spezifischen Beispiele veranschaulichen die Herstellung von repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung. Die Ausgangsmaterialien, Zwischenverbindungen und Reagenzien sind entweder im Handel erhältlich oder können von einem Fachmann leicht den Verfahren der Standardliteratur folgend hergestellt werden.
  • Beispiel 1
  • 3-Methyl-5-brom-2-(4-fluor-benzolsulfonylamino)-benzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 25,0 g (0,102 mol) 2-Amino-3-methyl-5-brombenzoesäure-methylester (US-Patent 5776961) in 300 ml Pyridin wurden 21,93 g (0,113 mol) 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für 18 Std. bei 80° gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und in Wasser gegossen. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Substanzen wurden dann mit 5% HCl-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 14,53 g (39%) des gewünschten Produkts als einen gelbbraunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 388,0 (M-H)-.
  • Beispiel 2
  • 5-Brom-2-[(4-fluor-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-benzoesäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 14,53 g (0,040 mol) des Produkts von Beispiel 1 in 300 ml DMF wurden 66,1 g (0,479 mol) Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt von 9,94 ml (0,160 mol) Iodmethan. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 48 Std. gerührt und dann mit Wasser und Ether verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen und dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:10), um 12,83 g (82%) des gewünschten Produkts als einen blassgelben Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 415,8 (M+H)+.
  • Beispiel 3
  • 5-Brom-2-[(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-benzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 17,0 ml (0,227 mol) 2-Butin-1-ol in 375 ml DMF bei Raumtemperatur wurden 9,08 g (0,227 mol) 60% Natriumhydrid zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für 0,5 Std. gerührt und dann wurde eine Lösung aus 17,8 g (0,045 mol) des Produkts von Beispiel 2, gelöst in 50 ml DMF, zur Umsetzung zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde dann für 24 Std. auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit 10% HCl-Lösung auf pH 2 gesäuert. Nach Rühren für 1 Std. wurde das sich ergebende Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 12,5 g (69%) des gewünschten Phenolcarbonsäureprodukts als einen weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 401,8 (M+H)+.
  • Beispiel 4
  • 5-Brom-2-[(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl- benzoesäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 15,2 g (0,038 mol) des Produkts von Beispiel 3 in 125 ml DMF wurden 9,58 g (0,114 mol) Natriumbicarbonat zugegeben, gefolgt von 4,7 ml (0,076 mol) Iodmethan. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Std. gerührt und dann mit Ether und Wasser verdünnt. Die organischen Substanzen wurden abgetrennt und mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 12,27 g (78%) des gewünschten Phenolesterprodukts als einen blassgelben Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 413,7 (M+H)+.
  • Beispiel 5
  • 5-Brom-3-methyl-2-[methyl-(4-prop-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-benzoesäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 0,317 g (1,208 mmol) Triphenylphosphin, gelöst in 5 ml Benzol und 2 ml THF, wurden 0,070 ml (1,208 mmol) Propargylalkohol zugegeben. Nach fünf Minuten wurden 0,500 g (1,208 mmol) des Produkts von Beispiel 4, gelöst in 2 ml THF, zur Umsetzung zugegeben, gefolgt von 0,190 ml (1,208 mmol) Diethylazodicarboxylat. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde für 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:10), um 0,389 g (71%) des gewünschten Propargylethers als einen weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 451,8 (M+H)+.
  • Beispiel 6
  • 5-Brom-2-[(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-benzoesäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 wurden 0,150 g (0,363 mmol) des Produkts von Beispiel 4 mit 0,027 ml (0,362 mmol) 2-Butin-1-ol umgesetzt, um 0,106 g (63%) des Alkinyloxyethers zu ergeben. Der Alkinyloxyether wurde in 2,2 ml THF/Methanol (1:1) gelöst und 1,1 ml von 1,0N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 10% HCl-Lösung gesäuert. Das Ge misch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,099 g (97%) des gewünschten Carbonsäureprodukts als einen weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 451,8 (M+H)+.
  • Beispiel 7
  • 5-Brom-3-methyl-2-[methyl-(4-pent-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-benzoesäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 wurden 0,250 g (0,604 mmol) des Produkts von Beispiel 4 mit 0,056 ml (0,604 mmol) 2-Pentin-1-ol umgesetzt, um 0,233 g des Etheresters zu ergeben, gefolgt von Base-Hydrolyse, um 0,22 g (97%) der Carbonsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 465,9 (M+H)+.
  • Beispiel 8
  • 5-Brom-2-[(4-hept-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-benzoesäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 wurden 0,250 g (0,604 mmol) des Produkts von Beispiel 4 mit 0,077 ml (0,604 mmol) 2-Heptin-1-ol umgesetzt, um 0,246 g des Etheresters zu ergeben, gefolgt von Base-Hydrolyse, um 0,214 g (90%) der Carbonsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 494, 0 (M+H)+.
  • Beispiel 9
  • 5-Brom-2-[(4-hex-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-benzoesäure-methylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 wurden 0,250 g (0,604 mmol) des Produkts von Beispiel 4 mit 0,059 g (0,604 mmol) 2-Hexin-1-ol umgesetzt, um 0,206 g (69%) des Alkinyloxyethers zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 494,0 (M+H)+.
  • Beispiel 10
  • 5-Hrom-2-[(4-hex-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-benzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 0,206 g (0,417 mmol) des Produkts von Beispiel 9, gelöst in 4,0 ml THF/Methanol (1:1) wurden 0,5 ml 5,0N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10% HCl-Lösung gesäuert. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um einen weißen Feststoff vorzusehen, welcher mit Ether/Hexanen (1:1) gewaschen und in vacuo getrocknet wurde, um 0,163 g (82%) des gewünschten Carbonsäureprodukts als einen weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 477,9 (M-H)-.
  • Beispiel 11
  • 5-Brom-3-methyl-2-{methyl-[4-(3-phenyl-prop-2-inyloxy)-benzol-sulfonyl]-amino}-benzoesäure-methylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 wurden 0,250 g (0,604 mmol) des Produkts von Beispiel 4 mit 0,080 g (0,604 mmol) 3-Phenylpropargylalkohol umgesetzt, um 0,272 g (85%) des Alkinyloxyethers als ein braunes Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 527,8 (M+H)+.
  • Beispiel 12
  • 5-Brom-2-({4-[3-(3-methoxy-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-3-methyl-benzoesäure-methylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 wurden 0,250 g (0,604 mmol) des Produkts von Beispiel 4 mit 0,098 g (0,604 mmol) 3-(3-Methoxy)-phenyl-propargylalkohol umgesetzt, um 0,285 g, (85%) des Alkinyloxyethers als ein blassgelbes Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 557,8 (M+H)+.
  • Beispiel 13
  • 5-Brom-2-({4-[3-(2-methoxy-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-3-methyl-benzoesäure-methylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 wurden 0,250 g (0,604 mmol) des Produkts von Beispiel 4 mit 0,098 g (0,604 mmol) 3-(2-Methoxy)-phenylpropargylalkohol umgesetzt, um 0,296 g (88%) des Alkinyloxyethers als ein farbloses Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 557,8 (M+H)+.
  • Beispiel 14
  • 5-Brom-2-({4-(3-(4-methoxy-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-3-methyl-benzoesäure-methylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 wurden 0,250 g (0,604 mmol) des Produkts von Beispiel 4 mit 0,098 g (0,604 mmol) 3-(4-Methoxy)-phenylpropargylalkohol umgesetzt, um 0,240 g (71%) des Alkinyloxyethers als ein braunes Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 557,8 (M+H)+.
  • Beispiel 15
  • 5-Brom-3-methyl-2-(methyl-(4-(4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-but-2-iayloxy]-benzolsulfonyl}-amino)-benzoesäure-methylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 wurden 0,500 g (1,208 mmol) des Produkts von Beispiel 4 mit 0,226 g (1,328 mmol) 4-Tetrahydropyran-2-butin-1,4-diol umgesetzt, um 0,60 g (88%) des Alkinyloxyethers als ein farbloses Öl zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 567,9 (M+H)+.
  • Beispiel 16
  • 5-Brom-2-{(4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzolsulfonyl]-methyl-amino}-3-methyl-benzoesäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 1,25 g (3,019 mmol) des Produkts von Beispiel 4 in 5,0 ml DMF wurden 0,514 g (7,548 mmol) Imidazol zugegeben, gefolgt von 0,546 g (3,623 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Std. gerührt und dann mit Ether und Wasser verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:10), um 1,34 g (84%) des Silylethers als einen weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 527, 8 (M+H)+.
  • Beispiel 17
  • 2-((4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-5-iod-3-methyl-benzoesäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 0,340 g (0,644 mmol) des Produkts von Beispiel 16 in 30 ml Dioxan wurden 1,30 ml (2,576 mmol) Bis (tributylzinn) zugegeben, gefolgt von 0,059 g (0,051 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:20), um 0,34 g (72%) des gewünschten Arylstannans vorzusehen.
  • Das Stannan wurde dann in 50 ml Chloroform gelöst und 10 ml einer 0,1M Lösung aus Iod in Chloroform wurde tropfenweise zugegeben. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Umsetzung mit einer Lösung aus 1,5 g Kaliumfluorid in 30 ml Methanol gelöscht, gefolgt von 30 ml 5% Natriumbisulfitlösung. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Hexanen und Acetonitril aufgeteilt und die Acetonitrilschicht wurde dann in vacuo konzentriert, um 0,265 g (100%) des rohen Aryliodids zu ergeben. Das Aryliodid wurde in 5 ml THF gelöst und 1,0 ml einer 1,0M Lösung aus Tetrabutylammoniumfluorid in THF wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und mit 5% HCl-Lösung gesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,185 g (87%) des Phenols vorzusehen.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 sahen 0,185 g (0,401 mmol) des Phenols und 0,030 ml 2-Butin-1-ol 0,143 g (69%) des gewünschten Ethers als ein farbloses Öl vor. Elektrospray Mass. Spek.: 513,8 (M+H)+.
  • Beispiel 18
  • 2-[Henzyl-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-amino]-3,5-dimethyl-benzoesäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 ergeben 1,360 g (3,185 mmol) 2-[Benzyl-(4-fluor-benzolsulfonyl)-amino]-3,5-dimethyl-benzoesäure-methylester (US-Patent 5776961) 0,956 g (73%) der Phenol-carbonsäure als einen weißen Feststoff nach Pulverisierung mit Ether. Elektrospray Mass. Spek.: 411,9 (M+H)+.
  • Beispiel 19
  • 2-[Benzyl-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-amino]-3,5-dimethyl-benzoe säure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 0,820 g (1,995 mmol) des Produkts von Beispiel 18 in 10 ml DMF wurden 0,826 g (5,985 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt von 0,124 ml (1,995 mmol) Iodmethan. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt und dann mit Ether und Wasser verdünnt und mit 5% HCl-Lösung gesäuert. Die wässerige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 0,090 g (87%) des Phenolesters vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 425,9 (M+H)+.
  • Beispiel 20
  • 2-[Benzyl-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-3,5-dimethyl-benzoesäure-methylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 wurden 0,250 g (0,588 mmol) des Produkts von Beispiel 19 mit 0,44 ml (0,588 mmol) 2-Butin-1-ol umgesetzt, um 0,203 g (72%) des Alkinyloxyethers als einen weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 477,9 (M+H)+.
  • Beispiel 21
  • 5-Brom-2-[(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-amino]-3-methyl-benzoesäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 1,0 g (1,894 mmol) des Produkts von Beispiel 16 in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 0,405 g N-Bromsuccinimid zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für 2 Std. auf Rückfluss erhitzt, während es durch eine Sonnenlampe bestrahlt wurde. Die Umsetzung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
  • Der Rückstand wurde in 5,0 ml DMF gelöst und 0,784 g (5,682 mmol) Kaliumcarbonat wurden zugegeben, gefolgt von 0,21 ml (1,894 mmol) 1-Methylpiperazin. Das sich ergebende Gemisch wurde für 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen und dann mit 10% HCl-Lösung extrahiert. Die Säureschicht wurde mit 1,0N NaOH-Lösung neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,501 g (52%) des Piperazin-phenols als einen weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 511,9 (M+H)+.
  • Beispiel 22
  • 5-Brom-2-[(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzoesäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 0,963 g (3,672 mmol) Triphenylphosphin in 5,0 ml THF wurden 0,275 ml (3,672 mmol) 2-Butin-1-ol zugegeben, gefolgt von 0,376 g (0,734 mmol) des Produkts von Beispiel 21, gelöst in 2 ml Dichlormethan. Nach 5 Minuten bei Raumtemperatur wurden 0,578 ml (3,672 mmol) Diethylazodicarboxylat tropfenweise zugegeben und das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organischen Substanzen wurden mit 10% HCl-Lösung extrahiert. Die vereinigten Säureextrakte wurden 1,0N NaOH-Lösung basisch gemacht und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Dichlormethan/Methanol/Triethylamin (100:2:0,5), um 0,149 g (36%) des Butinylethers als ein blassgelbes Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 563,9 (M+H)+.
  • Beispiel 23
  • 5-Brom-3-methyl-2-{methyl-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-amino}-benzoesäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 0,300 g (0,664 mmol) des Produkts von Beispiel 5 in 2,0 ml Dioxan wurden 0,054 g (1,659 mmol) Paraformaldehyd, 0,111 ml (1,327 mmol) Pyrrolidin, 0,245 ml Essigsäure und 2,5 mg Kupferchlorid zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt und dann für 2 Std. auf Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Umsetzungsgemisch mit 10% HCl-Lösung extrahiert und die wässerigen Extrakte wurden dann mit 1,0N NaOH-Lösung basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,216 g (61%) des Pyrrolidinalkins als ein braunes Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 520,9 (M+H)+.
  • Beispiel 24
  • 5-Brom-2-{[4-(4-diethylamino-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-methyl-amino}-3-methyl-benzoesäure methylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 23 sehen 1,00 g (2,212 mmol) des Produkts von Beispiel 5 nach Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Ethylacetat, 0,749 g (63%) des Diethylamino-alkins als ein gelbes Öl vor. Elektrospray Mass. Spek.: 536,9 (M+H)+.
  • Beispiel 25
  • 5-Brom-2-{[4-(4-brom-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-methyl-amino}-3-methyl-benzoesäure-methylester
  • Zu einer 0° Lösung aus 0,707 g (1,317 mmol) des Produkts von Beispiel 24, gelöst in 10 ml Ether, wurden 0,53 ml einer 3,0M Lösung aus Cyanogenbromid in Dichlormethan zugegeben. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann filtriert und das Filtrat wurde mit Ether verdünnt, mit 5% HCl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Substanzen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,628 g (88%) des Propargylbromids als ein hellbraunes Öl vorzusehen.
  • Beispiel 26
  • 5-Brom-2-{(4-(4-methoxy-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-methyl-amino}-3-methyl-benzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 0,117 g (0,215 mmol) des Produkts von Beispiel 25 in 1,0 ml THF und 3,0 ml Methanol wurden 0,5 ml einer 5,0N Lösung aus Natriumhydroxid zugegeben, gefolgt von 3,6 mg Tetrabutylammonium-hydrogensulfat. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Std. gerührt und dann mit 10% HCl-Lösung gesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,083 g (81%) der Bis-propargylether-carbonsäure als einen weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 481,8 (M+H)+.
  • Beispiel 27
  • 5-Brom-2-{(4-(4-cyclobutylamino-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-methyl-amino}-3-methyl-benzoesäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 0,300 g (0,550 mmol) des Produkts von Beispiel 25 in 3,0 ml THF wurden 0,103 ml (1,211 mmol) Cyclobutylamin zugegeben und die Umsetzung wurde für 15 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Ether verdünnt und die organischen Substanzen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit einem Gradienten aus Ethylacetat/Hexanen (1:1) zu Chloroform/Methanol (9:1), um 0,199 g (69%) des Propargyl-cyclobutylamins als ein farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 535,0 (M+H)+.
  • Beispiel 28
  • (4-{4-((4-Brom-2-hydroxycarbamoyl-6-methyl-phenyl)-methyl-sulfamoyl]-phenoxy}-but-2-inyl)-cyclobutyl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einer Lösung aus 0,167 g (0,312 mmol) des Produkts von Beispiel 27 in 2,0 ml DMF wurden 0,075 g (0,343 mmol) Di-t-butyl-dicarbonat und 7,6 mg 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Die Umsetzung wurde für 15 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ether verdünnt und mit Wasser, 5% HCl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Substanzen wurden dann über Na2-SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,173 g (87%) des Carbamats vorzusehen.
  • Zu einer Lösung aus 0,173 g (0,272 mmol) des t-Butylcarbamats, gelöst in 6,0 ml THF/Methanol (1:1), wurden 1,4 ml einer 1,0N NaOH-Lösung zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde dann für 15 Std. auf Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Umsetzungsgemisch mit 5% HCl-Lösung gesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:1), um 0,149 g (88%) der Carbonsäure als einen weißen Feststoff vorzusehen.
  • Zu einer 0° Lösung aus 0,040 ml (0,792 mmol) einer 2,0M Lösung aus Oxalylchlorid in Dichlormethan, gelöst in 3,4 ml Dichlormethan, wurden 0,061 ml (0,792 mmol) DMF zugegeben und das Gemisch wurde bei 0° für 15 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 0,164 g der Carbonsäure, gelöst in 1 ml DMF, wurde dann zugegeben und die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Das sich ergebende Gemisch wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein 0° Gemisch aus 0,8 ml Wasser, 4,0 ml THF und 0,25 ml einer 50% wässerigen Lösung aus Hydroxylamin gegossen. Die Umsetzung darf sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und die organischen Substanzen werden dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,153 g (91%) der Carbamat-hydroxamsäure als einen weißen Schaum vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 637,9 (M+H)+.
  • Beispiel 29
  • 5-Brom-3-methyl-2-{methyl-[4-(4-methylamiao-but-2-inyloxy)-benzolsulfoayl]-amino}-benzoesäure-methylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 27 wurden 0,325 g (0,596 mmol) des Produkts von Beispiel 25 mit Methylamin umgesetzt, um 0,132 g (45%) des Propargyl-methylamins als ein braunes Öl vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 495,0 (M+H)+.
  • Beispiel 30
  • (4-{4-[(4-Brom-2-hydroxycarbamoyl-6-methyl-phenyl)-methyl-sulfamoyl]-phenoxy}-but-2-inyl)-methyl-carbaminsäure-tert-butylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 28 wurden 0,110 g (0,222 mmol) des Produkts von Beispiel 29 in 0,090 g der Carbamat-hydroxamsäure umgewandelt. Elektrospray Mass. Spek.: 598,0 (M+H)+.
  • Beispiel 31
  • 5-Brom-2-{[4-(4-cyclobutylamino-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-methyl-amino}-N-hydroxy-3-methyl-benzamid
  • Zu einer Lösung aus 0,100 g (0,157 mmol) des Produkts von Beispiel 28 in 2,0 ml Dichlormethan wurden 1,0 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,083 g (99%) der Amino-hydroxamsäure vorzusehen.
  • Zu einer Lösung aus 0,078 g (0,146 mmol) der Amino-hydroxamsäure, gelöst in 2,0 ml Dichlormethan, wurden 0,29 ml (0,29 mmol) einer 1,0M Lösung aus HCl in Ether zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ether verdünnt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Ether gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,068 g (82%) des Hydrochloridsalzes der Amino-hydroxamsäure als einen gelbbraunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 535,8 (M+H)+.
  • Beispiel 32
  • 5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(4-methylamino-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-amino}-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 31 sehen 0,066 g (0,111 mmol) des Produkts von Beispiel 30 0,042 g des gewünschten Hydrochloridsalzes der Amino-hydroxamsäure vor. Elektrospray Mass. Spek.: 495,8 (M+H)+.
  • Beispiel 33
  • 5-Brom-2-({4-[4-(3-dimethylamino-propylamino)-but-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-N-hydroxy-3-methyl-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 27 setzten sich 0,300 g (0,550 mmol) des Produkts von Beispiel 25 mit 0,362 ml (2,75 mmol) Dimethylamino-propylamin um, um 0,076 g (24%) des Propargyldiaminesters vorzusehen.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 28 wurden 0,135 g (0,239 mmol) des Diaminesters in das t-Butylcarbamat umgewandelt, gefolgt von Hydrolyse des Esters und Umwandlung der Carbonsäure in 0,059 g der Carbamat-hydroxamsäure.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 31 wurden 0,058 g der Carbamat-hydroxamsäure in 0,037 g des gewünschten Bis-hydrochloridsalzes der Diamino-hydroxamsäure umgewandelt, erhalten als ein brauner Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 569,0 (M+H)+.
  • Beispiel 34
  • 5-Brom-2-({4-[4-(2-dimethylamino-ethylamino)-but-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-N-hydroxy-3-methyl-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 27 setzten sich 0,300 g (0,550 mmol) des Produkts von Beispiel 25 mit 0,302 ml (2,75 mmol) N,N-Dimethylethylendiamin um, um 0,114 g (38%) des Propargyldiaminesters vorzusehen.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 28 wurden 0,192 g (0,348 mmol) des Diaminesters in das t-Butylcarbamat umgewandelt, gefolgt von Hydrolyse des Esters und Umwandlung der Carbonsäure in 0,073 g der Carbamat-hydroxamsäure.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 31 wurden 0,057 g der Carbamat-hydroxamsäure in 0,040 g des gewünschten Bis-hydrochloridsalzes der Diamino-hydroxamsäure umgewandelt, erhalten als ein brauner Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 553,0 (M+H)+.
  • Beispiel 35
  • 5-Brom-2-[(4-methoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-benzoesäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 5,00 g (0,012 mol) 5-Brom-2-(4-methoxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-benzoesäure-methylester (US-Patent 5776961) in 40 ml DMF wurden 0,604 g (0,015 mol) 60% Natriumhydrid zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Std. gerührt und dann wurden 1,2 ml (0,018 mol) Iodmethan zugegeben. Die Umsetzung wurde dann für 15 Std. gerührt und dann mit Ether verdünnt. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether pulverisiert und der sich ergebende weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und in vacuo getrocknet, um 4,45 g (86%) des N-Methylsulfonamids vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 429, 8 (M+H)+.
  • Beispiel 36
  • 5-Brom-N-hydroxy-2-[(4-methoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-benzamid
  • Zu einer Lösung aus 0,200 g (0,467 mmol) des Produkts von Beispiel 35 in 6,0 ml THF/Methanol (1:1) wurden 2,3 ml 1,0N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 5% HCl-Lösung gesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und die vereinigten organischen Substanzen wurden dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether/Hexanen (1:1) pulverisiert und der Feststoff wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,136 g (70%) des gewünschten Carbonsäureprodukts als einen weißen Feststoff vorzusehen.
  • Zu einer 0° Lösung aus 0,036 ml (0,710 mmol) einer 2,0M Lösung aus Oxalylchlorid in Dichlormethan, verdünnt mit 3,1 ml Dichlormethan, werden 0,055 ml (0,710 mmol) DMF zugegeben und die Umsetzung wird für 15 Minuten bei 0° gerührt. Eine Lösung aus 0,098 g (0,237 mmol) der Carbonsäure, gelöst in 1 ml DMF, wurde zur Umsetzung zugegeben und das sich ergebende Gemisch wird für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein 0° Gemisch aus 0,7 ml Wasser, 3,6 ml THF und 0,23 ml einer 50% wässerige Lösung aus Hydroxylamin gegossen. Die Umsetzung darf sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und die organischen Substanzen werden dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt, mit 5% HCl-Lösung, Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,081 g (79%) der Hydroxamsäure als einen weißen Schaum vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 428, 8 (M+H)+.
  • Beispiel 37
  • 5-Brom-2-[(4-butoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-benzoesäure-methylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 wurden 0,250 g (0,604 mmol) des Produkts von Beispiel 4 mit 0,055 ml (0,604 mmol) n-Butanol umgesetzt, um 0,241 g (85%) des n-Butylethers zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 469,8 (M+H)+.
  • Beispiel 38
  • 5-Brom-2-[(4-butoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl- benzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 0,204 g (0,434 mmol) des Produkts von Beispiel 37 in 6,0 ml THF/Methanol (1:1) wurden 2,2 ml 1,0N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 5% HCl-Lösung gesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und die vereinigten organischen Substanzen wurden dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether/Hexanen (1:1) pulverisiert und der Feststoff wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,206 g (104%)des gewünschten Carbonsäureprodukts als einen weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 455,8 (M+H)+.
  • Beispiel 39
  • 5-Brom-2-[(4-butoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-benzamid
  • Zu einer 0° Lösung aus 0,54 ml (1,072 mmol) einer 2,0M Lösung aus Oxalylchlorid in Dichlormethan, verdünnt mit 4,7 ml Dichlormethan, werden 0,083 ml (1,072 mmol) DMF zugegeben und die Umsetzung wird für 15 Minuten bei 0°C gerührt. Eine Lösung aus 0,163 g (0,357 mmol) des Carbonsäureprodukts von Beispiel 38, gelöst in 1 ml DMF, wurde zur Umsetzung zugegeben und das sich ergebende Gemisch wird für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein 0° Gemisch aus 1,0 ml Wasser, 5,4 ml THF und 0,34 ml einer 50% wässerigen Lösung aus Hydroxylamin gegossen. Die Umsetzung darf sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und die organischen Substanzen werden dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt, mit 5% HCl-Lösung, Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,157 g (93%) der Hydroxamsäure als einen weißen Schaum vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 506,8 (M+H)+.
  • Beispiel 40
  • 4-Amino-5-methyl-biphenyl-3-carbonsäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 5,0 g (0,021 mol) 2-Amino-5-brom-3-methyl-benzoesäure-methylester und 2,8 g (0,023 mol) Phenyl-boronsäure in 150 ml Dimethoxyethan wurden 20,5 ml einer 2,0M wässerigen Lösung aus Na2CO3 und 1,18 g (1,02 mmol) Pd(PPh3)4 zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde dreimal mit NZ entleert und gefüllt und wurde dann über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und in Ethylacetat und Wasser gegossen. Die wässerige Schicht wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung einer Gradient-Elution (100 Hexan zu 4/1 Hexan/Ethylacetat) chromatographiert, um 2,5 g (50%) 4-Amino-5-methyl-biphenyl-3-carbonsäure-methylester vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 241,8 (M+H)+.
  • Beispiel 41
  • 5-Methyl-4-[4-(pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonylamino]-biphenyl-3-carbonsäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 1,43 g (5,93 mmol) des Produkts von Beispiel 40 in 20 ml Pyridin wurden 1,98 g (6,52 mmol) 4-(Pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonylchlorid zugegeben und die Umsetzung wurde über Nacht gerührt. Zusätzliches 4-(Pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonylchlorid (0,5 g, 1,6 mmol) wurde zweimal über die nächsten zwei Tage zugegeben. Die Umsetzung wurde dann mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Substanzen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, in vacuo konzentriert und an Silicagel unter Verwendung von Gradient-Elution (100 Hexan zu 100% Ethylacetat) chromatographiert, um 5-Methyl-4-[4-(pyridin-4-yloxy)-benzolsulfonylamino]-biphenyl-3-carbonsäure-methylester 2,54 g (90%) als einen weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 475, 2 (M+H)+.
  • Beispiel 42
  • 4-[(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-5-methyl-biphenyl-3-carbonsäure-methylester
  • Zu einer 0° C Lösung aus 1,25 g (2,63 mmol) des Produkts von Beispiel 41 in 7 ml DMF wurden 0,132 g (3,29 mmol) 60% Natriumhydrid zugegeben. Die Umsetzung wurde bei 0°C für 15 Minuten gehalten und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Iodmethan (0,49 ml, 7,89 mmol) wurde zugegeben und die Umsetzung wurde über Nacht gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde durch die Zugabe von Wasser gelöscht und die wässerige Schicht wurde dreimal mit Dichlorme than extrahiert. Die organischen Substanzen wurden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um 0,9 g (68%) 5-Methyl-4-[4-(1-methylpyridinium-4-oxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino)-biphenyl-3-carbonsäure-methylester-iodid als einen gelben Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 503,1 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus 0,4 g (0,79 mmol) aus dem Pyridiniumsalz in THF:MeOH:H2O (2:1:1, 3 ml insgesamt) wurden 0,037 g (0,88 mmol) Lithiumhydroxid zugegeben und die Umsetzung wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde mit 6M HCl-Lösung neutralisiert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Substanzen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um 282 mg (86%) 4-[(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-5-methyl-biphenyl-3-carbonsäure-methylester vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 412,0 (M+H)+.
  • Beispiel 43
  • 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-5-methyl-biphenyl-3-carbonsäure-hydroxyamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 sahen 242 mg (0,58 mmol) des Produkts von Beispiel 42 und 0,049 ml (0,65 mmol) 2-Butin-1-ol 0,239 g (98%) 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-5-methyl-biphenyl-3-carbonsäure-methylester vor. Elektrospray Mass. Spek.: 464,2 (M+H)+.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 38 wurden 0,239 g (0,58 mmol) des Esters hydrolysiert, um 0,2 g (76%) 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-5-methyl-biphenyl-3-carbonsäure vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 448,3,0 (M-H)-.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39 wurden 0,20 g (0,44 mmol) der Carbonsäure in die Hydroxamsäure 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-5-methyl-biphenyl-3-carbonsäure-hydroxyamid umgewandelt, was 0,150 g (73%) reines Produkt vorsah. Elektrospray Mass. Spek.: 465,0 (M+H)+.
  • Beispiel 44
  • 5-Brom-3-methyl-2-{methyl-[4-(3-phenyl-prop-2-inyloxy)-benzol-sulfonyl]-amino}-benzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 0,240 g (0,455 mmol) des Produkts von Beispiel 11 in 6,0 ml THF/Methanol (1:1) wurden 2,3 ml 1,0N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 5% HCl-Lösung gesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und die vereinigten organischen Substanzen wurden dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether/Hexanen (1:1) pulverisiert und der Feststoff wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,818 g (77%) des gewünschten Carbonsäureprodukts als einen weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 513,7 (M+H)+.
  • Beispiel 45
  • 5-Brom-2-({4-[3-(3-methoxy-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-3-methyl-benzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 0,251 g (0,450 mmol) des Produkts von Beispiel 12 in 6,0 ml THF/Methanol (1:1) wurden 2,3 ml 1,0N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 5% HCl-Lösung gesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und die vereinigten organischen Substanzen wurden dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether/Hexanen (1:1) pulverisiert und der Feststoff wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,184 g (75%) des gewünschten Carbonsäureprodukts als einen blassgelben Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 543,8 (M+H)+.
  • Beispiel 46
  • 5-Brom-2-({4-[3-(2-methoxy-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-3-methyl-benzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 0,264 g (0,473 mmol) des Produkts von Beispiel 13 in 6,0 ml THF/Methanol (1:1) wurden 2,4 ml 1,0N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 5% HCl-Lösung gesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und die vereinigten organischen Substanzen wurden dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether/Hexanen (1:1) pulverisiert und der Feststoff wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,159 g (62%) des gewünschten Carbonsäureprodukts als einen weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 543,8 (M+H)+.
  • Beispiel 47
  • 5-Brom-2-({4-[3-(4-methoxy-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-3-methyl-benzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 0,217 g (0,389 mmol) des Produkts von Beispiel 14 in 6,0 ml THF/Methanol (1:1) wurden 1,9 ml 1,0N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 5% HCl-Lösung gesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und die vereinigten organischen Substanzen wurden dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether/Hexanen (1:1) pulverisiert und der Feststoff wurde gesammelt und in vacuo getrocknet, um 0,191 g (90%) des gewünschten Carbonsäureprodukts als einen weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 543,8 (M+H)+.
  • Beispiel 48
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-5-iod-3-methyl-benzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 0,102 g (0,199 mmol) des Produkts von Beispiel 17 in 6,0 ml THF/Methanol (1:1) wurde 1,0 ml 1,0N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 5% HCl-Lösung gesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und die vereinigten organischen Substanzen wurden dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,089 g (90%) des gewünschten Carbonsäureprodukts als einen weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 499,8 (M+H)+.
  • Beispiel 49
  • 2-[Benzyl-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-3,5-dimethyl-benzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 0,161 g (0,338 mmol) des Produkts von Beispiel 20 in 4,0 ml THF/Methanol (1:1) wurden 1,7 ml 1,0N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 5% HCl-Lösung gesäuert. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Substanzen wurden dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,151 g (97%) des gewünschten Carbonsäureprodukts als einen weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 464,0 (M+H)+.
  • Beispiel 50
  • 5-Brom-3-methyl-2-{methyl-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-amino}-benzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 0,157 g (0,293 mmol) des Produkts von Beispiel 23 in 4,0 ml THF/Methanol (1:1) wurden 1,5 ml 1,0N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 5% HCl-Lösung auf pH 6-7 gebracht. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Substanzen wurden dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,139 g (91%) des gewünschten Carbonsäureprodukts als einen weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 520,9 (M+H)+.
  • Beispiel 51
  • 5-Brom-2-{[4-(4-diethylamino-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-methyl-amino}-3-methyl-benzoesäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 50 sehen 0,180 g (0,335 mmol) des Produkts von Beispiel 24 0,175 g (100%) der gewünschten Carbonsäure als einen gelbbraunen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 522,9 (M+H)+.
  • Beispiel 52
  • 5-Brom-3-methyl-2-[methyl-(4-prop-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-benzoesäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 38 sehen 0,250 g (0,553 mmol) des Produkts von Beispiel 5 0,237 g (98%) der gewünschten Carbonsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 435,8 (M-H)-.
  • Beispiel 53
  • 5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-[methyl-(4-prop-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39 sehen 0,173 g des Produkts von Beispiel 52 0,176 g (98%) der Hydroxamsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 452,8 (M+H)+.
  • Beispiel 54
  • 5-Brom-2-[(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino-N-hydroxy-3-methyl-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39 sehen 0,084 g des Pro dukts von Beispiel 6 0,087 g (100%) der Hydroxamsäure als einen weißen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 466,8 (M+H)+.
  • Beispiel 55
  • 5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-[methyl-(4-pent-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39 sehen 0,162 g des Produkts von Beispiel 7 0,135 g (81%) der Hydroxamsäure als einen gelbbraunen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 480,8 (M+H)+.
  • Beispiel 56
  • 5-Brom-2-[(4-hept-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39 sehen 0,180 g des Produkts von Beispiel 8 0,127 g (69%) der Hydroxamsäure als einen gelbbraunen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 508,8 (M+H)+.
  • Beispiels 57
  • 5-Brom-2-[(4-hex-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39 sehen 0,128 g des Produkts von Beispiel 10 0,087 g (100%) der Hydroxamsäure als ein klares Glas vor. Elektrospray Mass. Spek.: 497,0 (M+H)+.
  • Beispiel 58
  • 5-Brom-N-hydroxy-2-{[4-(4-methoxy-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-methyl-amino)-3-methyl-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39 sehen 0,064 g des Produkts von Beispiel 26 0,062 g (100%) der Hydroxamsäure als einen gelbbraunen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 496,8 (M+H)+.
  • Beispiel 59
  • 5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(3-phenyl-prop-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-amino}-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39 sehen 0,146 g des Produkts von Beispiel 44 0,141 g (94%) der Hydroxamsäure als einen blassgelben Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 528,8 (M+H)+.
  • Beispiel 60
  • 5-Brom-N-hydroxy-2-({4-[3-(3-methoxy-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-3-methyl-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39 sehen 0,154 g des Produkts von Beispiel 45 0,151 g (96%) der Hydroxamsäure als einen hellorangen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 558,8 (M+H)+.
  • Beispiel 61
  • 5-Brom-N-hydroxy-2-({4-[3-(2-methoxy-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-3-methyl-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39 sehen 0,135 g des Produkts von Beispiel 46 0,132 g (95%) der Hydroxamsäure als einen weißen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 558,9 (M+H)+.
  • Beispiel 62
  • 5-Brom-N-hydroxy-2-({4-[3-(4-methoxy-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-3-methyl-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39 sehen 0,158 g des Produkts von Beispiel 47 0,116 g (72%) der Hydroxamsäure als einen blassgelben Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 558,9 (M+H)+.
  • Beispiel 63
  • 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-5-iod-3-methyl-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39 sehen 0,109 g des Produkts von Beispiel 48 0,112 g (100%) der Hydroxamsäure als einen weißen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 514,8 (M+H)+.
  • Beispiel 64
  • 2-[Benzyl-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3,5-dimethyl-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39 sehen 0,135 g des Produkts von Beispiel 49 0,134 g (96%) der Hydroxamsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 479,0 (M+H)+.
  • Beispiel 65
  • 5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-amino}-benzamid
  • Zu einer 0° Lösung aus 0,33 ml (0,650 mmol) einer 2,0M Lösung aus Oxalylchlorid in Dichlormethan, verdünnt mit 2,7 ml Dichlormethan, werden 0,050 ml (0,650 mmol) DMF zugegeben und die Umsetzung wird für 15 Minuten bei 0° gerührt. Eine Lösung aus 0,113 g (0,217 mmol) des Carbonsäureprodukts von Beispiel 50, gelöst in 1 ml DMF, wurde zur Umsetzung zugegeben und das sich ergebende Gemisch wird für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein 0° Gemisch aus 0,7 ml Wasser, 3,4 ml THF und 0,2 ml einer 50% wässerige Lösung aus Hydroxylamin gegossen. Die Umsetzung darf sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und die organischen Substanzen werden dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesät tigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,087 g (75%) der Hydroxamsäure als einen gelbbraunen Schaum vorzusehen.
  • Zu einer Lösung aus 0,065 g (0,121 mmol) der Amino-hydroxamsäure, gelöst in 2,0 ml Dichlormethan, wurden 0,24 ml (0,24 mmol) einer 1,0M Lösung aus HCl in Ether zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ether verdünnt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Ether gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,064 g (93%) des Hydrochloridsalzes der Amino-hydroxamsäure als einen braunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 535,9 (M+H)+.
  • Beispiel 66
  • 5-Brom-2-{[4-(4-diethylamino-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-methyl-amino}-N-hydroxy-3-methyl-benzamid
  • Zu einer 0° Lösung aus 0,38 ml (0,757 mmol) einer 2,0M Lösung aus Oxalylchlorid in Dichlormethan, verdünnt mit 3,1 ml Dichlormethan, werden 0,059 ml (0,757 mmol) DMF zugegeben und die Umsetzung wird für 15 Minuten bei 0° gerührt. Eine Lösung aus 0,132 g (0,252 mmol) des Carbonsäureprodukts von Beispiel 51, gelöst in 1 ml DMF, wurde zur Umsetzung zugegeben und das sich ergebende Gemisch wird für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein 0° Gemisch aus 0,8 ml Wasser, 3,9 ml THF und 0,24 ml einer 50% wässerigen Lösung aus Hydroxylamin gegossen. Die Umsetzung darf sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und die organischen Substanzen werden dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,126 g (93%) der Hydroxamsäure als einen gelbbraunen Schaum vorzusehen.
  • Zu einer Lösung aus 0,093 g (0,173 mmol) der Amino-hydroxamsäure, gelöst in 3,0 ml Dichlormethan, wurden 0,35 ml (0,35 mmol) einer 1,0M Lösung aus HCl in Ether zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ether verdünnt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Ether gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,091 g (92 %) des Hydrochloridsalzes der Amino-hydroxamsäure als einen gelbbraunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 540,0 (M+H)+.
  • Beispiel 67
  • 5-Brom-2-[(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 50 sahen 0,128 g (0,228 mmol) des Produkts von Beispiel 22 0,117 g (94%) der Carbonsäure vor. Elektrospray Mass. Spek.: 550,0 (M+H)+.
  • Zu einer 0° Lösung aus 0,27 ml (0,547 mmol) einer 2,0M Lösung aus Oxalylchlorid in Dichlormethan, verdünnt mit 2,4 ml Dichlormethan, werden 0,042 ml (0,547 mmol) DMF zugegeben und die Umsetzung wird für 15 Minuten bei 0° gerührt. Eine Lösung aus 0,100 g (0,182 mmol) der Carbonsäure, gelöst in 1 ml DMF, wurde zur Umsetzung zugegeben und das sich ergebende Gemisch wird für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein 0° Gemisch aus 0,5 ml Wasser, 2,7 ml THF und 0,5 ml einer 50% wässerigen Lösung aus Hydroxylamin gegossen. Die Umsetzung darf sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und die organischen Substanzen werden dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,080 g (78%) der Hydroxamsäure als einen gelbbraunen Schaum vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 565,1 (M+H)+.
  • Zu einer Lösung aus 0,060 g (0,107 mmol) der Amino-hydroxamsäure, gelöst in 4,0 ml Dichlormethan, wurden 0,43 ml (0,43 mmol) einer 1,0M Lösung aus HCl in Ether zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ether verdünnt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Ether gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,068 g (100%) des Bis-hydrochloridsalzes der Piperazin-hydroxamsäure als einen gelbbraunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 565, 0 (M+H)+.
  • Beispiel 68
  • 5-Brom-3-methyl-2-(methyl-{4-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-but-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-amino)-benzoesäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 50 sahen 0,550 g (0,972 mmol) des Produkts von Beispiel 15 0,448 g (84%) der Carbonsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 549,9 (M-H)-.
  • Beispiel 69
  • 5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-(methyl-{4-(4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-but-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-amino)-benzamid
  • Zu einer Lösung aus 0,411 g (0,745 mmol) des Produkts von Beispiel 68 in 4,0 ml DMF wurden 0,121 g (0,893 mmol) 1-Hydroxy-benzotriazol (HOBT) zugegeben, gefolgt von 0,190 g (0,990 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC). Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt und dann wurden 0,23 ml einer 50% wässerigen Lösung aus Hydroxylamin zugegeben und die Umsetzung wurde über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, 5% HCl-Lösung und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organischen Substanzen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,337 g (80%) der Hydroxamsäure als einen weißen Schaum vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 568,8 (M+H)+.
  • Beispiel 70
  • 5-Brom-N-hydroxy-2-{(4-(4-hydroxy-but-2-inyloxy)-beazolsulfonyl]-methyl-amino}-3-methyl-benzamid
  • Zu einer Lösung aus 0,274 g (0,483 mmol) des Produkts von Beispiel 69 in 4,0 ml Methanol wurden 0,012 g (0,048 mmol) Pyridinium-p-toluolsulfonat zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde für 18 Std. auf Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung wurde dann in vacuo konzentriert, mit Ethylacetat verdünnt und mit 5% HCl-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organischen Substanzen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,159 g (68%) der Hydroxamsäure als ein weißes Pulver vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 482,8 (M+H)+.
  • Beispiel 71
  • 4-((4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-5-methyl-biphenyl-3-carbonsäure-methylester
  • Zu 28 ml entgastem Ethylenglycol-dimethylether wurden 2,15 g (5,19 mmol) des Produkts von Beispiel 4, 0,696 g (5,71 mmol) Phenylboronsäure, 0,300 g (0,26 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 10,4 ml (20,8 mmol) 2M Na2CO3 zugegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoff für 18 Std. refluxiert. Die Umsetzung wurde dann gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit 1:3 Dichlormethan/Hexanen pulverisiert, um 1,89 g (89%) des gewünschten Biphenylprodukts als einen blassorangen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 412,4 (M+H)+.
  • Beispiel 72
  • 4-{[4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-benzolsulfonyl]-methyl-amino}-5-methyl-biphenyl-3-carbonsäure-methylester
  • Ein Gemisch aus 1,89 g (4,6 mmol) des Produkts von Beispiel 71, 0,833 g (5,52 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid und 0,783 g (11,51 mmol) Imidazol in 8 ml DMF wurde bei Raumtemperatur für 18 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde mit Wasser gelöscht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:20), um 1,89 g (78%) des gewünschten Silyletherprodukts als einen weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 526,0 (M+H)+.
  • Beispiel 73
  • 4-[(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-biphenyl-3-carbonsäure-methylester
  • Ein Gemisch aus 1,84 g (3,5 mmol) des Produkts von Beispiel 72 und 0,748 g (4,2 mmol) N-Bromsuccinimid in 35 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde mit einer Sonnenlampe unter Stickstoff für 2,5 Std. refluxiert. Die Umsetzung wurde gekühlt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um 2,33 g des Benzylbromids vorzusehen. Das Bromid wurde mit 0,350 g (3,5 mmol) N-Methylpiperazin und 1,45 g (10,5 mmol) K2CO3 in 20 ml DMF vereinigt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit 2% Methanol/Dichlormethan, um 1,33 g (74%) des gewünschten Produkts als einen blassgelben Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 510,0 (M+H)+.
  • Beispiel 74
  • 4-((4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-5-(4-methyl-piperazin-1-yl-methyl)-biphenyl-3-carbonsäure-methylester
  • Zu einer Lösung aus 0,810 g (1,59 mmol) des Produkts von Beispiel 73 und 0,594 ml (7,95 mmol) 2-Butin-1-ol in 8 ml THF wurden 2,08 g (7,95 mmol) Triphenylphosphin und dann 1,25 ml (7,95 mmol) Diethylazodicarboxylat zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Std. gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel mit 2% Methanol/Dichlormethan chromatographiert, um 0,830 g (93%) des gewünschten Produkts als einen beigen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 562,1 (M+H)+.
  • Beispiel 75
  • 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-5-(4-methyl-piperazin-1-yl-methyl)-biphenyl-3-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 0,965 g (1,72 mmol) des Produkts von Beispiel 74 und 8,6 ml (8,59 mmol) 1N NaOH in 8,6 ml THF und 8,6 ml Methanol wurde für 18 Std. auf Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde gekühlt und mit 3N HCl neutralisiert. Die organischen Lösungsmittel wurden entfernt und die sich ergebende wässerige Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2CO3 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether pulverisiert, um 0,829 g (89%) des gewünschten Produkts als einen cremigen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 548,1 (M+H)+.
  • Beispiel 76
  • 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-biphenyl-3-carbonsäure-hydroxyamid-dihydrochloridsalz
  • Zu einer Lösung aus 0,244 ml (0,487 mmol) einer 2M Lösung aus Oxalylchlorid in Dichlormethan bei 0° C wurden 0,038 ml (0,487 mmol) DMF zugegeben und das Gemisch wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung aus 0,089 g (0,163 mmol) des Produkts von Beispiel 75 in 0,5 ml Dichlormethan wurde dann zum Umsetzungsgemisch zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
  • In einem separaten Kolben wurde ein Gemisch aus 0,149 ml (2,44 mmol) 50% wässerigem Hydroxylamin in 2,5 ml THF und 0,5 ml Wasser für 15 Min. bei 0°C gekühlt und die Säurechloridlösung wurde auf einmal dazu gegeben. Die sich ergebende Lösung durfte sich mit Rühren über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Das Um setzungsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether pulverisiert, um 0,066 g (72%) der gewünschten Hydroxamsäure als einen beigen Feststoff vorzusehen.
  • Zu einer Lösung aus 0,240 g (0,418 mmol) der Hydroxamsäure in 5 ml Dichlormethan wurden 1,67 ml (1,67 mmol) 1M HCl/Etherlösung zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Std. gerührt und dann mit Ether verdünnt. Der sich ergebende Niederschlag wurde filtriert und in vacuo getrocknet, um 0,245 g (92%) des gewünschten Hydrochloridsalzes als einen beigen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 563,1 (M+H)+.
  • Beispiel 77
  • 5-Brom-3-methyl-2-{methyl-[4-(1-methyl-prop-2-inyloxy)-benzol-sulfonyl]-amino}-benzoesäure-methylester
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 sahen 0,400 g (0,966 mmol) des Produkts von Beispiel 4 und 0,083 ml (1,063 mmol) 3-Butin-2-ol 0,266 g (59%) des Propargylethers als ein farbloses Öl vor. Elektrospray Mass. Spek.: 465,8 (M+H)+.
  • Beispiel 78
  • 5-Brom-3-methyl-2-{methyl-[4-(1-methyl-prop-2-inyloxy)-benzol-sulfonyl]-amino}-benzoesäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 wurden 0,241 g des Produkts von Beispiel 77 mit 2,6 ml 1,0N Natriumhydroxidlösung hydrolysiert, um 0,073 g (31%) der gewünschten Carbonsäure als einen weißen Feststoff und 0,034 g (14%) des ausgehenden Esters vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 451,8 (M+H)+.
  • Beispiel 79
  • 5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(1-methyl-prop-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-amino}-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39 sahen 0,068 g (0,150 mmol) des Produkts von Beispiel 78 0,070 g (100%) der Hydroxamsäure als einen weißen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 466, 9 (M+H)+.
  • Beispiel 80
  • 3-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-prop-2-in-1-ol
  • Zu einer Lösung aus 2,0 g (9,091 mmol) 3-Iodphenol in 10 ml DMF wurden 1,55 g (0,023 mol) Imidazol und 1,64 g (0,011 mol) t-Butyldimethylsilylchlorid zugegeben und das sich ergebende Ge misch wurde bei Raumtemperatur für 48 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • Zu einer Lösung aus 3,04 g (9,091 mmol) des silylierten Iodaryls in 55 ml Diethylamin wurden 0,53 ml Propargylalkohol zugegeben, gefolgt von 0,173 g (0,909 mmol) Kupfer(I)iodid und 0,32 g (0,456 mmol) Bis(triphenyl-phosphin)-palladium(II)dichlorid. Das sich ergebende Gemisch wurde für 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:10), um 0,73 g (31%) des Arylacetylens als ein braunes Öl vorzusehen. EI Mass. Spek.: 262 (M+).
  • Beispiel 81
  • 5-Brom-2-({4-(3-{3-hydroxy-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-3-methyl-benzoesäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 sahen 0,158 g (0,604 mmol) des Produkts von Beispiel 80 und 0,250 g (0,604 mmol) des Produkts von Beispiel 4 0,315 g des Propargylethers vor.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 sahen 0,315 g des Propargylethers 0,169 g (67%) der Phenol-carbonsäure als einen gelbbraunen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 527,9 (M-H)-.
  • Beispiel 82
  • 5-Brom-2-[(4-{3-(3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-prop-2-inyloxy}-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-benzoe säure
  • Zu einer Lösung aus 0,144 g (0,271 mmol) des Produkts von Beispiel 81 in 1,0 ml DMF wurden 0,092 g (1,356 mmol) Imidazol und 0,098 g (0,651 mmol) t-Butyldimethylsilylchlorid zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann in 20 ml Wasser gegossen und für 5 Std. gerührt und dann mit Ether extrahiert. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 0,136 g des Carbonsäure-silylierten Phenols als einen weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 643,8 (M+H)+.
  • Beispiel 83
  • 5-Brom-2-[(4-{3-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-prop-2-inyloxy}-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-me thyl-benzamid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 39 sahen 0,097 g (0,150 mmol) des Produkts von Beispiel 82 0,099 g der Hydroxamsäure als einen weißen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 658,9 (M+H)+.
  • Beispiel 84
  • 5-Brom-N-hydroxy-2-({4-(3-(3-hydroxy-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-3-methyl-benzamid
  • Zu einer Lösung aus 0,099 g (0,150 mmol) des Produkts von Beispiel 83 in 1 ml Acetonitril wurden 3 ml einer 5% Lösung aus 48% HF in Acetonitril zugegeben und die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 15 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um 0,031 g (38%) der Phenolhydroxamsäure als einen blassgelben Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 544,9 (M+H)+.
  • Beispiel 85
  • 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonsäure-natriumsalz
  • Zu einer Lösung aus 52,35 g (0,225 mol) 4-Hydroxybenzolsulfonat-natriumsalz in 1 1 Isopropanol und 225 ml einer 1,0N Lösung aus Natriumhydroxid wurden 59,96 g (0,45 mol) 1-Brom-2-butin zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für 15 Std. auf 70° erhitzt und dann wurde das Isopropanol durch Abdampfen in vacuo entfernt. Der sich ergebende weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Isopropanol und Ether gewaschen und in vacuo getrocknet, um 56,0 g (100%) des Butinylethers als einen weißen Feststoff vorzusehen.
  • Beispiel 86
  • 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid
  • Zu einer 0° Lösung aus 43,8 ml (0,087 mol) 2M Oxalylchlorid/Dichlormethan-Lösung in 29 ml Dichlormethan wurden tropfenweise 6,77 ml (0,087 mol) DMF zugegeben, gefolgt von 7,24 g (0,029 mol) des Produkts von Beispiel 85. Das Umsetzungsgemisch wurde für 10 Minuten bei 0° gerührt, durfte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde und für 2 Tage gerührt. Die Umsetzung wurde dann in Eis gegossen und mit 150 ml Hexanen extrahiert. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 6,23 g (88%) des Sulfonylchlorids als einen gelben Feststoff vorzusehen; Fp. 63-65°C, EI Mass. Spek.: 243,9 MH+.
  • Beispiel 87
  • But-2-inyloxy-benzol
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 sahen 2,00 g (0,021 mol) Phenol und 1,64 g (0,023 mol) 2-Butin-1-ol 2,18 g (70%) des Butinylethers als eine klare Flüssigkeit vor. EI Mass. Spek.: 146,0 MH+.
  • Beispiel 88
  • 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid
  • Zu einer Lösung aus 0,146 g (1,0 mmol) des Produkts von Beispiel 87 in 0,3 ml Dichlormethan in einem Aceton/Eisbad unter N2 wurde tropfenweise eine Lösung aus 0,073 ml (1,1 mmol) Chlorsulfonsäure in 0,3 ml Dichlormethan zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Eisbad entfernt und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Zu der Umsetzung wurden dann tropfenweise 0,113 ml (1,3 mmol) Oxalylchlorid zugegeben, gefolgt von 0,015 ml DMF, Die Umsetzung wurde für 2 Std. auf Rückfluss erhitzt und dann mit Hexan verdünnt und in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um 0,130 mg (53%) des gewünschten Produkts als einen hellbraunen Feststoff vorzusehen.
  • Pharmakologie
  • Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung wurden als Hemmer der Enzyme MMP-1, MMP-9, MMP-13 und TNF-α umwandelndem Enzym (TACE) bewertet. Die verwendeten pharmakologischen Standardtestverfahren und die erhaltenen Ergebnisse, welche dieses biologische Profil begründen, werden unten gezeigt.
  • Testverfahren zum Messen von MMP-1 MMP-9 und MMP-13 Hemmung
  • Diese pharmakologischen Standardtestverfahren basieren auf der Spaltung eines Thiopeptidsubstrats wie Ac-Pro-Leu-Gly(2-mercapto-4-methyl-pentanoyl)-Leu-Gly-OEt durch die Matrix-Metalloproteinasen MMP-1, MMP-13 (Collagenasen) oder MMP-9 (Gelatinase), was Freisetzung eines Substratprodukts ergibt, welches kolorimetrisch mit DTNB ((5,5'-Dithio-bis(2-nitro-benzoesäure)) reagiert. Die Enzymaktivität wird durch die Geschwindigkeit des Farbanstiegs gemessen. Das Thiopeptidsubstrat wird frisch als ein 20 mM Vorrat in 100% DMSO bereitet und das DTNB wird in 100% DMSO als 100 mM Vorrat gelöst und im Dunkeln bei Raumtemperatur gelagert. Sowohl das Substrat, als auch DTNB werden zusammen zu 1 mM mit Substratpuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 5 mM CaCl2) vor der Verwendung verdünnt. Der Vorrat an Enzym wird mit Puffer (50 mM HEPES pH 7,5, 5 mM CaCl2, 0,02% Brij) zur gewünschten Endkonzentration verdünnt. Der Puffer, Enzym, Vehikel oder Hemmer und DTNB/Substrat werden in dieser Reihenfolge zu einer 96-Mulden Schale zugegeben (Gesamtumsetzungsvolumen von 200 μl) und der Farbanstieg wird spektrophotometrisch für 5 Minuten bei 405 nm an einem Plattenleser überwacht und der Farbanstieg im Zeitverlauf wird als lineare Linie geplottet.
  • Alternativ wird ein fluoreszierendes Peptidsubstrat verwendet. In diesem Testverfahren enthält das Peptidsubstrat eine fluoreszierende Gruppe und eine löschende Gruppe. Nach Spaltung des Substrats durch ein MMP wird die erzeugte Fluoreszenz an dem Fluoreszenz-Plattenleser quantifiziert. Der Test wird in HCBC-Testpuffer (50 mM HEPES, pH 7,0, 5 mM Ca+2, 002 Brij, 0,5% Cystein) mit menschlichem rekombinantem MMP-1, MMP-9 oder MMP-13 durchgeführt. Das Substrat wird in Methanol gelöst und gefroren in 1 mM Aliquoten gelagert. Für diesen Test werden Substrat und Enzyme in HCBC-Puffer zu den gewünschten Konzentrationen verdünnt. Verbindungen werden zu den 96-Mulden-Schalen zugegeben, welche Enzym enthalten, und die Umsetzung wird durch die Zugabe von Substrat gestartet. Die Umsetzung wird für 10 Min. abgelesen (Anregung 340 nm, Emission 444 nm) und der Anstieg der Fluoreszenz im Zeitverlauf wird als lineare Linie geplottet.
  • Für entweder das Thiopeptid oder Fluoreszenz-Peptid Testverfahren wird die Neigung der Linie errechnet und repräsentiert die Umsetzungsgemischwindigkeit. Die Linearität der Umsetzungsgeschwindigkeit wird bestätigt (r2 >0,85). Das Mittel (x ± sem) der Kontrollgeschwindigkeit wird errechnet und bezüglich statistischer Signifikanz (p<0,05) mit den mit Arznei behandelten Geschwindigkeiten unter Verwendung eines Dunnett's multiplen Vergleichstest verglichen. Dosis-Respons Beziehungen können un ter Verwendung von multiplen Dosen an Arznei erzeugt werden und IC50-werte mit 95% CI werden unter Verwendung linearer Regression geschätzt.
  • Verfahren zum Messen der TACE-Hemmung
  • Unter Verwendung von schwarzen Mikrotiterschalen mit 96 Mulden erhält jede Mulde eine Lösung, zusammengesetzt aus 10 μl TACE (Endkonzentration 1 μg/ml), 70 μl Tris-Puffer, pH 7,4, welcher 10% Glycerol enthält (Endkonzentration 10 mM) und 10 μl Testverbindungslösung in DMSO (Endkonzentration 1 μl, DMSO-Konzentration <1%) und wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Umsetzung wird durch Zugabe eines fluoreszierenden Peptidylsubstrats (Endkonzentration 100 μM) zu jeder Mulde und dann Schütteln auf einem Schüttler für 5 Sek. begonnen.
  • Die Umsetzung wird für 10 Min. abgelesen (Anregung 340 nm; Emission 420 nm) und der Anstieg der Fluoreszenz über den Zeitverlauf wird als lineare Linie geplottet. Die Neigung der Linie wird berechnet und repräsentiert die Umsetzungsgeschwindigkeit.
  • Die Linearität der Umsetzungsgeschwindigkeit wird bestätigt (r2 >0,85). Das Mittel (x ± sem) der Kontrollgeschwindigkeit wird errechnet und bezüglich statistischer Signifikanz (p<0,05) mit den mit Arznei behandelten Geschwindigkeiten unter Verwendung eines Dunnett's multiplen Vergleichstest verglichen. Dosis-Response Beziehungen können unter Verwendung von multiplen Dosen an Arznei erzeugt werden und IC50-Werte mit 95% CI werden unter Verwendung linearer Regression geschätzt.
  • Humaner monocytischer THP-1 Zelldifferentiationstest für lösliche Proteine (THP-1 Test für lösliches Protein)
  • Mitogene Stimulation von THP-1 Zellen verursachen Differentiation in Makrophage-ähnlichen Zellen mit gleichzeitiger Sekretion von Tumor-Nekrosefaktor (TNF-a) und TNF-Rezeptor (TNF-R p75/80 und TNF-R p55/60) und Interleukin-8 (IL-8) neben anderen Proteinen. Zusätzlich schütten nicht-stimulierte THP-1 Zellen im Zeitverlauf sowohl die p75/80, als auch p55/60 Rezeptoren aus. Die Abgabe von Membran, gebunden an TNF-α und möglicherweise TNF-R p75/80 und TNF-R p55/60, aber nicht IL-8, wird durch ein Enzym vermittelt, welches TNF-a umwandelndes Enzym oder TACE genannt wird. Dieser Test kann verwendet werden, um entweder eine hemmende oder eine stimulierende Verbindungswirkung auf dieses TACE-Enzym und jede zytotoxische Konsequenz von solch einer Ver bindung zu zeigen.
  • THP-1 Zellen (von ATCC) sind eine humane Monozyten-Zelllinie, welche aus dem peripheren Blut einer ein Jahr alten männlichen Person mit akuter Monozyten-Leukämie erhalten werden. Diese können in Kultur wachsen gelassen werden und durch Stimulation mit Mitogenen in Makrophagen-ähnliche Zellen differenziert werden.
  • Für den Test werden THP-1 Zellen von einem ATCC-Vorrat gesät, welcher vorher wachsen gelassen und wieder gefroren wurde, bei 5 × 106/ml/Viale. Eine Viale wird in einen T25-Kolben mit 16 ml RPMI-1640 mit Glutamax (Gibco) Medien gesät, welcher 10% fötales Rinderserum, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin und 5 × 10-5 M 2-Mercapto-ethanol (THP-1 Medien) enthält. Alle Vialen mit Zellen werden für etwa zwei Wochen kultiviert, bevor sie für einen Test verwendet werden, und werden dann nur für 4 bis 6 Wochen verwendet, um Verbindungen zu screenen. Die Zellen werden an Montagen und Donnerstagen zu einer Konzentration von 1 × 105/ml subkultiviert.
  • Um einen Test durchzuführen, werden die THP-1 Zellen in einer 24-Mulden-Schale mit 50 ml/Mulde von einem 24 mg/ml Vorrat von Lipopolysacharid (LPS) (Calbiochem Seriennummer B13189) bei 37°C in 5% CO2 bei einer Konzentration von 1,091 × 106 Zellen/ml (1,1 ml/Mulde) für insgesamt 24 Stunden zusammen inkubiert. Zur gleichen Zeit werden 50 ml/Mulde Arznei, Vehikel oder THP-1 Medium in passenden Mulden plattiert, um ein Endvolumen von 1,2 ml/Mulde zu ergeben. Standard- und Testverbindungen werden in DMSO bei einer Konzentration von 36 mM gelöst und von hier zu den passenden Konzentrationen in THP-1 Medium verdünnt und am Anfang des Inkubationszeitraums zu den Mulden zugegeben, um Endkonzentrationen von 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 300 nM und 100 nM zu ergeben. Zellaussetzung an DMSO war auf 0,1% Endkonzentration beschränkt. Positive Kontrollmulden wurden in den Versuch eingeschlossen, zu welchen Mitogen, aber keine Arznei zugegeben wurde. Mulden mit Vehikelkontrolle wurden ebenfalls eingeschlossen, welche mit den Mulden mit der positiven Kontrolle identisch waren, außer dass DMSO zugegeben wurde, um eine Endkonzentration von 0,083% zu ergeben. Mulden mit negativer Kontrolle wurden in dem Versuch eingeschlossen, zu welchen Vehikel, aber kein Mitogen oder Arznei zu den Zellen zugegeben wurde. Die Verbindungen können hinsichtlich ihrer Wirkung auf basale (nicht-stimulierte) Ausschüttung der Rezeptoren durch Ersetzen der LPS mit 50 ml/Mulde von THP-1 Medium bewertet werden. Die Schalen werden in einen Inkubator, eingestellt bei 5% CO2 und bei 37°C, platziert. Nach 4 Stunden Inkubation werden 300 ml/Mulde Gewebekultur-Supernatant (TCS) zur Verwendung in einem TNF-a ELISA entfernt. Nach 24 Stunden Inkubation werden 700 ml/Mulde TCS entfernt und zur Analyse in TNF-R p75/80, TNF-R p55/60 und IL-8 ELISA verwendet.
  • Zusätzlich werden zum 24 Stunden Zeitpunkt die Zellen für jede Behandlungsgruppe durch Resuspension in 500 μl/Mulde von THP-1 Medium gesammelt und in ein FACS-Rohr übertragen. Zwei ml/Rohr eines 0,5 mg/ml Vorrats an Propidiumiodid (PI) (Boerhinger Mannheim, Kat. Nr. 1348639) werden zugegeben. Die Proben werden an einer Becton-Dickinson FaxCaliber FLOW zytometrischen Maschine laufen gelassen und die Menge an Farbstoff, welche durch jede Zelle aufgenommen wurde, wird in einer hohen roten Wellenlänge (FL3) gemessen. Nur Zellen mit beeinträchtigten Membranen (tot oder sterbend) können PI aufnehmen. Der Prozentsatz an lebenden Zellen wird durch die Anzahl an Zellen, welche nicht mit PI gefärbt sind, geteilt durch die Gesamtzahl von Zellen in der Probe errechnet. Die für die mit Arznei behandelten Gruppen errechneten Lebensfähigkeitswerte wurden mit dem für die mit Vehikel behandelte, mitogen stimulierte Gruppe („Vehikel positive Kontrolle") verglichen, um die „prozentuale Veränderung von Kontrolle" zu bestimmen. Dieser „prozentuale Veränderung von Kontrolle"-Wert ist ein Indikator für Arznei-Toxizität.
  • Die Menge an löslichem TNF-a, TNF-R p75/80 und TNF-R p55/60 und IL-8 im TCS der THP-1 Zellkulturen wird mit im Handel erhältlichen ELISAs von R&D Systems durch Extrapolation von einer Standardkurve, erzeugt mit Kit-Standards erhalten. Die Anzahl an Zellen, die PI entweder aufnehmen oder ausschließen, wird durch die FLOW-Zytometriemaschine gemessen und durch Histogramme unter Verwendung von im Handel erhältlicher Cytologic-Software für jede Behandlungsgruppe einschließlich aller Kontrollen visualisiert.
  • Biologische Variabilität in der Höhe der Respons der THP-1 Zellkulturen erfordert, dass Versuche auf der Basis von prozentualer Veränderung von „Vehikel positiver Kontrolle" für jede Arzneikonzentration verglichen werden. Prozentuale Veränderung in jedem löslichen Protein, bewertet von der „Vehikel positiven Kontrolle", wurde für jede Verbindungskonzentration mit der folgenden Formel errechnet:
    Figure 00590001
  • Für die Studien für lösliches Protein (TNF-a, p75/80, p55/60, IL-8) unter stimulierten Bedingungen wurde der mittlere pg/ml von duplizierten Mulden bestimmt und die Ergebnisse als prozentuale Veränderung von der „Vehikel positiven Kontrolle" ausgedrückt. Für die Studien für lösliches Protein (p75/80 und p55/60 Rezeptoren) unter nicht-stimulierten Bedingungen wurde der mittlere pg/ml von Duplikat-Mulden bestimmt und die Ergebnisse als prozentuale Veränderung von „Vehikel positiver Kontrolle" unter Verwendung der folgenden Formel ausgedrückt:
    Figure 00590002
  • IC50-Werte für jede Verbindung werden durch nicht-lineare Regressionsanalyse unter Verwendung von maßgeschneiderter Software unter Nutzung des statistischen Pakets JUMP errechnet.
  • Für die Zell-Lebensfähigkeitsstudien wurde die Lebensfähigkeit (PI-Exklusion) von gepoolten Duplikat-Mulden bestimmt und die Ergebnisse als %-Veränderung von „Vehikel positiver Kontrolle" ausgedrückt. Die Lebensfähigkeitswerte für die mit Verbindung behandelten Gruppen wurden mit den Lebensfähigkeitswerten verglichen, welche für die „Vehikel positive Kontrolle" errechnet wurden, um „prozentuale Veränderung von Kontrolle" wie unten zu bestimmen. Dieser Wert „prozentuale Veränderung von Kontrolle" ist ein Indikator für Arznei-Toxizität.
  • Figure 00590003
  • Verweise:
    • Bjornberg, F., Lantz, M., Olsson, I. und Gullberg, U., Mechanisms involved in the processing of the p55 and the p75 tumor necrosis factor (TNF) receptors to soluble receptor forms. Lymphokine Cytokine Res. 13:203-211, 1994.
    • Gatanaga T., Hwang, C., Gatanaga, M., Cappuccini, F., Yamamoto, R. und Granger, G. The regulation of TNF mRNA synthesis, membrane expression, and release by PMA- and LPS-stimulated human monocytic THP-1 cells in vitro. Cellular Immun. 138:1-10, 1991.
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  • Ergebnisse der obigen in vitro Matrix-Metalloproteinase-Hemmung, TACE-Hemmung und THP pharmakologischen Standardtestverfahren werden in Tabellen I unten angegeben.
  • Tabelle I. Hemmung in MMP, TACE und THP Tests:
  • Tabelle 1 IC50 (nM) oder % Hemmung (μM)
    Figure 00600001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung) IC50 (nM) oder % Hemmung (μM)
    Figure 00610001
  • Basierend auf den Ergebnissen, welche in den oben beschriebenen pharmakologischen Standardtestverfahren erhalten wurden, wurde von den Verbindungen dieser Erfindung gezeigt, dass sie Hemmer der Enzyme MMP-1, MMP-9, MMP-13 und TNF-a umwandelndem Enzym (TACE) sind und daher bei der Behandlung von Störungen wie Arthritis, Tumormetastasen, Gewebegeschwürbildung, abnormer Wundheilung, Periodontalerkrankung, Transplantatabstoßung, Insulinresistenz, Knochenerkrankung und HIV-Infektion brauchbar sind.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls zum Behandeln oder Hemmen pathologischer Veränderungen brauchbar, welche durch Matrix-Metalloproteinasen vermittelt werden, wie Atherosklerose, atherosklerotischer Plaque-Bildung, Verringerung koronarer Thrombose von atherosklerotischem Plaque-Riss, Restenose, MMP-vermittelter Osteopenie, Entzündungserkrankungen des zentralen Nervensystems, Hautalterung, Angiogenese, Tumormetastasen, Tumorwachstum, Osteoarthritis, Rheumatoidarthritis, septischer Arthritis, kornealer Geschwürbildung, Proteinurie, Aneurysma-Aorta Erkrankung, degenerativem Knorpelverlust nach traumatischer Gelenkverletzung, demyelinierender Erkrankung des zentralen Nervensystems, Leberzirrhose, glomerularer Erkrankung der Niere, vorzeitigem Riss fötaler Membranen, entzündlicher Darmerkrankung, altersbezogener Makuladegeneration, diabetischer Retinopathie, proliferativer Vitreoretinopathie, Frühgeborenenretinopathie, okularer Entzündung, Keratokonus, Sjogren-Syndrom, Myopie, okularen Tumoren, okularer Angiogenese/Neovaskularisation und kornealer Transplantatabstoßung.
  • Verbindungen dieser Erfindung können rein oder mit einem pharmazeutischen Träger an einen Patienten verabreicht werden, der dessen bedarf. Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein.
  • Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel fungieren können, oder ein Einkapselungsmaterial. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
  • Flüssige Träger können beim Herstellen von Lösungen, Suspen sionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden. Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben enthalten, z.B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z.B. Glycole) und ihre Derivate, und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion genutzt werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Orale Verabreichung kann entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform erfolgen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können rektal in Form eines herkömmlichen Zäpfchens verabreicht werden. Zur Verabreichung durch intranasale oder intrabronchiale Inhalation oder Insufflation können die Verbindungen dieser Erfindung in eine wässerige oder teilweise wässerige Lösung formuliert werden, welche dann in Form eines Aerosols genutzt werden kann. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch transdermal durch die Verwendung eines transdermalen Pflasters verabreicht werden, welches den Wirkstoff und einen Träger enthält, der gegenüber dem Wirkstoff inert ist, gegenüber der Haut nicht toxisch ist und die Abgabe des Wirkstoffs für systemische Absorption in den Blutstrom durch die Haut erlaubt. Der Träger kann jede Anzahl an Formen annehmen, wie Cremes und Salben, Pasten, Gels und Okklu sionsmittel. Die Cremes und Salben können viskose, flüssige oder halbflüssige Emulsionen entweder von der Art Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl sein. Pasten, welche aus absorptiven Pulvern, dispergiert in Petroleum oder hydrophilem Petroleum bestehen, welche den Wirkstoff enthalten, können ebenfalls geeignet sein. Eine Vielzahl an Okklusionsmitteln kann verwendet werden, um den Wirkstoff in den Blutfluss abzugeben, wie eine halbdurchlässige Membran, welche ein Reservoir bedeckt, welches den Wirkstoff mit oder ohne Träger enthält, oder eine Matrix, welche den Wirkstoff enthält. Weitere Okklusionsmittel sind in der Literatur bekannt.
  • Die bei der Behandlung eines bestimmten Patienten, der an einem MMP- oder TACE-abhängigen Zustand leidet, zu verwendende Dosierung muss subjektiv durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Die beteiligten Variablen schließen die Schwere der Störung und die Größe, das Alter und Responsmuster des Patienten ein. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit kleinen Dosierungen von weniger als der optimalen Dosis der Verbindung begonnen. Danach wird die Dosierung erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht ist. Die genauen Dosierungen für orale, parenterale, nasale oder intrabronchiale Verabreichung werden durch den behandelnden Arzt bestimmt, und zwar basierend auf der Erfahrung mit der einzelnen behandelten Person und medizinischen Standardprinzipien.
  • Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z.B. als Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche passende Mengen des Wirkstoffs enthalten; die Einheitsdosierungsform kann verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst, oder sie kann die passende Anzahl von jeder solcher Zusammensetzungen in verpackter Form sein.

Claims (16)

  1. Verbindung mit der Formel:
    Figure 00650001
    worin die C(=O)NHOH-Komponente und die -NR5-Komponente an angrenzende Kohlenstoffe von Gruppe A gebunden sind; worin A für Phenyl, Naphthyl oder Phenyl, kondensiert an einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Cycloalkylring, einen 5- bis 9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocycloalkylring mit 1 oder 2 Heteroatomen; ausgewählt aus N, NR9, O oder 5, oder einen Heteroarylring mit 5-10 Gliedern und von 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S steht; X für SO2 oder -P(O)R10 steht; Y für Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl steht, mit der Maßgabe, dass X und Z nicht an angrenzende Atome von Y gebunden sein dürfen; Z für O, NH, CH2 oder S steht; R5 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen steht; oder R5-N-A- einen Benzazepin-, Benzoxazepin-, Benzothiazepin-, Benzodiazepin-, Benzazocin-, Benzodiazocin-, Benzoxazocin- oder Benzothiazocanring bilden kann, welcher gegebenenfalls an einen anderen Benzolring kondensiert sein kann; R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CN, -CCH darstellen; und R8 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit von 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S oder 5- bis 9-gliedriges Heterocyclo alkyl mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S steht; R9 für Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen steht; und R10 für Phenyl, Naphthyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit von 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S, oder 5- bis 9-gliedriges Heterocycloalkyl mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S steht; worin besagte Heteroarylgruppen gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein können; worin besagtes Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein kann; worin besagte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkylgruppen unsubstituiert sein können oder mono- oder polysubstituiert sein können; worin besagte Heterocycloalkylgruppen der vorliegenden Erfindung gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein können; worin die Substituenten von Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl ausgewählt werden aus Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, -OR2, -CN, -COR2, Perfluoralkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, -O-Perfluoralkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, -CONR2R3, -S(O)nR2, -OPO(OR2)OR3 , -PO(OR2)R3, -OC(O)NR2R3, -C(O)NR2OR3, -COOR2, -SO3H, -NR2R3, -N[(CH2)2]2NR2, -NR2COR3, -NR2COOR3, -SO2NR2R3, -NO2, -N(R2)SO2R3, -NR2CONR2R3, -NR2C(=NR3)NR2R3, -NR2C(=NR3)N(SO2)R2R3, -NR2C(=NR3)N(C=O)R2R3, NR2C(=NR3)N(SO2R2)R3, NR2C(=NR3)N(COR2)R3, -SO2NHCOR4, -CONHSO2R4, -Tetrazol-5-yl, -SO2NHCN, -SO2NHCONR2R3, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl; worin -NR2R3 einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Oxazolidin-, Thiazolidin-, Pyrazolidin-, Piperazin- oder Azetidinring bilden kann; R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl darstellen; R4 für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl mit 1-4 Kohlenstoffato men, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl steht und n 0 bis 2 ist; Substituenten von Heterocycloalkylgruppen der vorliegenden Erfindung ausgewählt werden aus Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin beide Kohlenstoffe von A, welche an den Kohlenstoff angrenzen, welcher das -NR5- trägt, einen anderen Substituenten als Wasserstoff haben.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin der Kohlenstoff von Gruppe A para zur -NR5- Gruppe einen anderen Substituenten als Wasserstoff hat.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin A für Phenyl steht.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Y für einen Phenylring steht, substituiert an den 1- und 4-Positionen durch X bzw. Z.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin X für SO2 steht .
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Z für Sauerstoff steht.
  8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R6 und R7 für Wasserstoff stehen.
  9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R8 für -CH2OH oder Methyl steht.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: 5-Brom-2-{[4-(4-cyclobutylamino-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-methyl-amino}-N-hydroxy-3-methyl-benzamid; 5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(4-methylamino-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-amino}-benzamid; 5-Brom-2-({4-[4-(3-dimethylamino-propylamino)-but-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-N-hydroxy-3-methyl-benzamid; 5-Brom-2-({4-[4-(2-dimethylamino-ethylamino)-but-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-N-hydroxy-3-methyl-benzamid; 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-5-methyl-biphenyl-3-carbonsäure-hydroxyamid; 5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-[methyl-(4-prop-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-benzamid; 5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-[methyl-(4-pent-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-benzamid; 5-Brom-2-[(4-hept-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-benzamid; 5-Brom-2-[(4-hex-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino)-N-hydroxy-3-methyl-benzamid; 5-Brom-N-hydroxy-2-{[4-(4-methoxy-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-methyl-amino}-3-methyl-benzamid; 5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(3-phenyl-prop-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-amino}-benzamid; 5-Brom-N-hydroxy-2-({4-[3-(3-methoxy-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-3-methyl-benzamid; 5-Brom-N-hydroxy-2-((4-[3-(2-methoxy-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-3-methyl-benzamid; 5-Brom-N-hydroxy-2-({4-[3-(4-methoxy-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-methyl-amino)-3-methyl-benzamid; 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-5-iod-3-methyl-benzamid; 2-[Benzyl-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3,5-dimethyl-benzamid; 5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-{methyl-[4-(4-pyrrolidin-1-yl-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-amino}-benzamid; 5-Brom-2-{[4-(4-diethylamino-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-methyl-amino}-N-hydroxy-3-methyl-benzamid; 5-Brom-2-[(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-benzamid; 5-Brom-N-hydroxy-3-methyl-2-(methyl-{4-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-but-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-amino)-benzamid; 5-Brom-N-hydroxy-2-{[4-(4-hydroxy-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-methyl-amino}-3-methyl-benzamid; oder 4-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-5-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-biphenyl-3-carbonsäure-hydroxyamiddihydrochloridsalz, oder pharmazeutische Salze davon.
  11. Verbindung der Formel:
    Figure 00680001
    worin R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CN, -CCH darstellen; und R8 für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit von 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S oder 5- bis 9-gliedriges Heterocycloalkyl mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S steht.
  12. Verbindung der Formel
    Figure 00690001
    worin R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CN, -CCH darstellen; R8 für Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl mit von 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S oder 5- bis 9-gliedriges Heterocycloalkyl mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR9, O oder S steht; und J für Fluor, Brom, Chlor, 1,2,4-Triazolyl, Benzotriazolyl oder Imidazolyl steht.
  13. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel B wie in Anspruch 1 beansprucht, welches umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel V:
    Figure 00690002
    worin R5, R6, R7, R8, A, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und Q für COOH steht oder ein reaktives Derivat davon, mit Hydroxylamin, um eine entsprechende Verbindung der Formel B zu ergeben; oder b) Entschützen einer Verbindung der Formel VI:
    Figure 00700001
    worin R5, R6, R7, R8, A, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und R30 für eine Schutzgruppe steht, um eine Verbindung der Formel B zu ergeben; c) Trennen eines Gemisches (z.B. Racemat) aus optisch aktiven Isomeren einer Verbindung der Formel B, um ein Enantiomer oder Diastereomer im Wesentlichen frei vom anderen Enantiomer oder Diastereomeren zu isolieren; oder d) Säuern einer basischen Verbindung der Formel B mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu ergeben.
  14. Verwenden einer Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, bei der Herstellung eines Medikaments zum Hemmen pathologischer Veränderungen, welche durch TNF-α umwandelndes Enzym (TACE) vermittelt werden, in einem Säuger.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei der behandelte Zustand Rheumatoidarthritis, Transplantatabstoßung, Kachexie, Entzündung, Fieber, Insulinresistenz, septischer Schock, kongestives Herzversagen, Entzündungserkrankung des zentralen Nervensystems, entzündliche Darmerkrankung oder HIV-Infektion ist.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
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