DE60012303T2 - Alkinylische hydroxamsäureverbindungen als tace inhibitoren - Google Patents

Alkinylische hydroxamsäureverbindungen als tace inhibitoren Download PDF

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Description

  • Bereich der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft acetylenische Hydroxamsäuren, welche als Hemmer von TNF-α umwandelndem Enzym (TACE) wirken. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind brauchbar bei Krankheitszuständen, welche durch TNF-α vermittelt werden, wie Rheumatoidarthritis, Osteoarthritis, Sepsis, AIDS, Colitis ulcerosa, Multiple Sklerose, Crohn-Krankheit und degenerativem Knorpelverlust.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) sind eine Gruppe von Enzymen, die in der pathologischen Zerstörung von Bindegewebe und Basismembranen verwickelt sind. Diese Zink-enthaltenden Endopeptidasen bestehen aus mehreren Teilmengen von Enzymen, einschließlich Collagenasen, Stromelysinen und Gelatinasen. Von diesen Klassen ist von den Gelatinasen gezeigt worden, dass sie die MMPs sind, die am engsten mit dem Wachstum und der Verbreitung von Tumoren verbunden sind. Es ist bekannt, dass der Expressionsgrad von Gelatinase in Malignitäten erhöht ist und dass Gelatinase die Basismembran abbauen kann, was zu Tumormetastasen führt. Von Angiogenese, welche für das Wachstum von festen Tumoren notwendig ist, ist ebenfalls kürzlich gezeigt worden, dass sie einen Gelatinasebestandteil zu ihrer Pathologie aufweist. Ferner gibt es Hinweise, die darauf deuten, dass Gelatinase in Plaque-Riss in Verbindung mit Atherosklerose verwickelt ist. Weitere Zustände, welche durch MMPs vermittelt werden, sind Restenose, MMP-vermittelte Osteopenie, Entzündungserkrankungen des zentralen Nervensystems, Hautalterung, Tumorwachstum, Osteoarthritis, Rheumatoidarthritis, septische Arthritis, korneale Geschwürbildung, abnorme Wundheilung, Knochenerkrankung, Proteinurie, aneurysmatische Aortaerkrankung, degenerativer Knorpelverlust nach traumatischer Gelenkverletzung, demyelinisierende Erkrankungen des Nervensystems, Leberzirrhose, glomerulare Erkrankung der Nieren, vorzeitiger Riss fötaler Membranen, entzündliche Darmerkrankung, periodontale Erkrankung, altersbezogene Makuladegeneration, diabetische Retinopathie, proliferative Vitreoretinopathie, Frühgeborenenretinopathie, okulare Entzündung, Keratoconus, Sjögren-Syndrom, Myopie, okulare Tumore, okulare Angiogenese/Neovaskularisation und korneale Transplantatabstoßung. Für kürzliche Übersichten siehe: (1) Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research, R.P. Beckett, A.H. Davidson, A.H. Drummond, P. Huxley und M. Whittaker, Research Focus, Vol. 1, 16–26, (1996), (2) Curr. Opin. Ther. Patents (1994) 4(1): 7–16, (3) Curr. Medicinal Chem. (1995) 2: 743–762, (4) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5 (2): 1087–110, (5) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(12): 1287–1196: (6) Exp. Opin. Ther. Patents (1998) 8(3): 281-259.
  • TNF-α umwandelndes Enzym (TACE) katalysiert die Bildung von TNF-α aus Membran-gebundenem TNF-α-Vorläuferprotein. TNF-α ist ein pro-entzündliches Cytokin, von welchem angenommen wird, dass es eine Rolle bei Rheumatoidarthritis [Shire, M.G.; Muller, G.W. Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(5), 531; Grossman, J.M.; Brahn, E., J. Women's Health 1997, 6(6), 627; Isomaki, P.; Punnonen, J., Ann. Med. 1997, 29, 499; Camussi, G.; Lupia, E., Drugs, 1998, 55(5), 613] septischem Schock [Mathison; et al., J. Clin. Invest. 1988, 81, 1925; Miethke, et al., J. Exp. Med. 1992, 175, 91], Transplantatabstoßung [Piguet, P.F.; Grau, G.E.; et al., J. Exp. Med. 1987, 166, 1280], Kachexie [Beutler, B.; Cerami, A., Ann. Rev. Biochem. 1988, 57, 505], Anorexie, Entzündung [Ksontini, R.; MacKay, S.L.D.; Moldawer, L.L. Arch. Surg. 1998, 133, 558], kongestivem Herzversagen [Packer, M. Circulation, 1995, 92 (6), 1379; Ferrari, R.; Bachetti, T.; et al., Circulation, 1995, 92(6), 1479], post-ischämischer Reperfusionsverletzung, Entzündungserkrankung des zentralen Nervensystems, entzündlicher Darmerkrankung, Insulinresistenz [Hotamisligil, G.S.; Shargill, N.S.; Spiegelman, B.M.; et al., Science, 1993, 259, 87] und HIV-Infektion [Peterson, P.K.; Gekker, G.; et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 574; Pallares-Trujillo, J.; Lopez-Soriano, F.J. Argiles, J.M. Med. Res. Review, 1995, 15(6), 533]] spielt, zusätzlich zu seinen gut dokumentierten Antitumoreigenschaften [Old, L. Science, 1985, 230, 630]. Zum Beispiel hat Forschung mit Anti-TNF-α-Antikörpern und transgenen Tieren gezeigt, dass Blockieren der Bildung von TNF-α das Fortschreiten von Arthritis hemmt [Rankin, E.C.; Choy, E.H.; Kassimos, D.; Kingsley, G.H.; Sopwith, A.M.; Isenberg, D.A.; Panayi, G.S. Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 334; Pharmaprojects, 1996, Therapeutic Updates 17 (Okt.), au197-M2Z]. Diese Beobachtung ist kürzlich auf Menschen ausgeweitet worden, wie in „TNF-α in Human Diseases", Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 662 beschrieben.
  • Es wird erwartet, dass klein-molekulare Hemmer von TACE das Potential zum Behandeln einer Vielzahl an Erkrankungszuständen haben würden. Obwohl eine Vielzahl an TACE-Hemmern bekannt ist, sind viele dieser Moleküle peptidisch und Peptid-ähnlich, welche unter Problemen der biologischen Verfügbarkeit und pharmakokinetischen Problemen leiden. Zusätzlich sind viele dieser Moleküle nicht-selektiv und wirkkräftige Hemmer von Matrix-Metalloproteinasen und insbesondere MMP-1. von Hemmung von MMP-1 (Kollagenase 1) ist postuliert worden, dass es Gelenksschmerzen in klinischen Versuchen von MMP-Hemmern verursacht (Scrip, 1998, 2349, 20]. Lang wirkende, selektive, oral biologisch verfügbare, Nicht-Peptid Hemmer von TACE wären somit für die Behandlung der oben diskutierten Erkrankungszustände hochgradig erwünscht.
  • Es sind Sulfonhydroxamsäure-Hemmer von MMPs der allgemeinen Struktur I offenbart worden [Burgess, L.E.; Rizzi, J.P.; Rawson, D.J. Eur Patent Anm. 818442. Groneberg, R.D.; Neuenschwander, K.W.; Djuric, S.W.; McGeehan, G.M.; Burns, C.J.; Condon, S.M.; Morrissette, M.M.; Salvino, J.M.; Scotese, A.C.; Ullrich, J.W. PCT Int. Anm. WO 97/24117. Bender, S.L.; Broka, C.A.; Campbell, J.A.; Castelhano, A.L.; Fisher, L.E.; Hendricks, R.T.; Sarma, K. Eur. Patent Anm. 780386. Venkatesan, A.M.; Grosu, G.T.; Davis, J.M.; Hu. B.; O'Dell. M.J. PCT Int. Anm. WO 98/38163.]. Ein Beispiel für diese Klasse von MMP-Hemmern ist das unten gezeigte RS-130830.
  • Figure 00030001
    RS-130830
  • Innerhalb der Sulfonhydroxamsäure-Klasse von MMP-Hemmer ist der Linker zwischen den Sulfon und Hydroxamsäure-Komponenten ohne signifikanten Verlust an Wirkkraft auf drei Kohlenstoffe ausgeweitet worden (I, n = 2) [Barta, T.E.; Becker, D.P.; Villamil, C.I.; Freskos, J.N.; Mischke, B.V.; Mullins, P.B.; Heintz, R.M.; Getman, D.P.; McDonald, J.J. PCT Int. Anm. WO 98/39316. McDonald, J.J.; Barta. T.E.; Becker, D.P.; Bedell, L.J.; Rao, S.N.; Freskos, J.N.; Mischke, B.V. PCT Int. Anm. WO 98/38859.].
  • Es ist von Piperidinsulfonhydroxamsäuren, II (n = 1) berichtet worden [Becker, D.P.; Villamil. C.I.; Boehm, T.L.; Getman, D.P.; McDonald, J.J.; DeCrescenzo, G.A. PCT Int. Anm. WO 98/39315.]. Es ist von ähnlichen Piperidinderivaten berichtet worden, bei welchen das Methylen, welches den Piperidinring mit dem Sulfon verbindet, getilgt worden ist (II, n = 0) [Venkatesan, A.M.; Grosu, G.T.; Davis, J.M.; Baker, J.L. PCT Int. Anm. WO 98/37877.].
  • Figure 00040001
    II
  • Sulfonhydroxamsäuren III, bei welchen eine Hydroxylgruppe alpha zur Hydroxamsäure platziert worden ist, sind offenbart worden [Freskos, J.N.; Boehm, T.L.; Mischke, B.V.; Heintz, R.M.; McDonald, J.J.; DeCrescenzo, G.A.; Howard, S.C. PCT Int. Anm. WO 98/39326. Robinson, R.P. PCT Int. Anm. WO 98/34915.].
  • Figure 00040002
    III
  • Von Sulfon-basierten MMP-Hemmern der allgemeinen Struktur IV, welche ein Thiol als Zink-Chelatbildner nutzen, ist berichtet worden [Freskos, J.N.; Abbas, Z.S.; DeCrescenzo, G.A.; Get man, D.P.; Heintz, R.M.; Mischke, B.V.; McDonald, J.J. PCT Int. Anm. WO 98/03164].
  • Figure 00050001
    IV
  • Hemmer von Stromelysin mit der allgemeinen Struktur v sind offenbart worden [Shuker. S.B.; Hajduk, P.J.; Meadows, R.P.; Fesik, S.W. Science, 1996, 274, 1531–1534. Hajduk, P.J.; Sheppard, G.; Nettesheim, D.G.; Olejniczak, E.T.; Shuker, S.B.; Meadows, R.P.; Steinman, D.H.; Carrera, Jr., G.M.; Marcotte, P.A.; Severin, J.; Walter, K.; Smith, H.; Gubbins, E.; Simmer, R.; Holzman, T.F.; Morgan, D.W.; Davidsen, S.K.; Summers, J.B.; Fesik, S.W. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 5818–5827. Olejniczak, E.T.; Hajduk, P.J.; Marcotte, P.A.; Nettesheim. D.G.; Meadows, R.P.; Edalji, R.; Holzman, T.F.; Fesik, S.W. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 5828–5832. Fesik, S.W.; Summers, J.B.; Davidsen, S.K.; Sheppard, G.S.; Steinman, D.H.; Carrera, G.M.; Florjancic, A.; Holms, J.H. PCT Int. Anm. WO 97/18188.].
  • Figure 00050002
    V
  • Salah et al., Liebigs Ann. Chem. 195, (1973) offenbart einige Aryl-substituierte Thio- und Aryl-substituierte Sulfonylacetohydroxamsäurederivate der allgemeinen Formel 1. Diese Verbindungen wurden hergestellt, um die Mannich-Umsetzung zu studieren. Nachfolgend wurden sie bezüglich ihrer fungiziden Wirksamkeit getestet.
  • Figure 00060001
    1
  • Einige Sulfoncarbonsäuren werden in US-Patent 4933367 offenbart. Von jenen Verbindungen wurde gezeigt, dass sie hypoglykämische Wirksamkeit aufweisen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Nicht-Peptid Hemmer mit niedrigem Molekulargewicht von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und TNF-α umwandelndem Enzym (TACE) zur Behandlung von Arthritis, Tumormetastasen, Gewebegeschwürbildung, abnormer Wundheilung, Periodontalerkrankung, Knochenerkrankung, Diabetes (Insulinresistenz) und HIV-Infektion.
  • Gemäß dieser Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00060002
    I vorgesehen, worin
    R1 Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder C5-C8-Cycloheteroalkyl mit von 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR7, S und O darstellt;
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CN oder -CCH darstellen;
    R5 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Heteroaryl oder C5-C8-Cycloheteroalkyl darstellt;
    R7 Wasserstoff, Aryl, Aralkyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Oxy, C1-C8-Alkanoyl, COOR5, COR5, -SO2-C1-C8-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl, -CO-NHR1 darstellt;
    R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig Wasserstoff, Aryl, Aralkyl, 5-10-gliedriges Heteroaryl mit von 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR7, O und S, Heteroaralkyl mit von 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR7, O und S, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, -C4-C8-Cycloheteroalkyl mit von 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR7, O und S, Alkyl mit 1-18 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-18 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-18 Kohlenstoffatomen darstellt;
    R12 Wasserstoff, Aryl oder 5-10-gliedriges Heteroaryl mit von 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR7, S und O, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, -C5-C8-Cycloheteroalkyl mit von 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR7, S und O oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt;
    A für O, S, SO, SO2, NR7 oder CH2 steht;
    X für O, S, SO, SO2, NR7 oder CH2 steht;
    Y Aryl oder Heteroaryl darstellt, mit der Maßgabe, dass A und X nicht an angrenzende Atome von Y gebunden sind; und
    n für 0-2 steht;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einigen bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung steht Y für Phenyl, Pyridiyl, Thienyl, Furanyl, Imidazolyl, Triazolyl und Thiadiazolyl.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellen; R12 Wasserstoff darstellt und Y für Phenyl steht.
  • Die am meisten bevorzugten Matrix-Metalloproteinase und TACE hemmenden Verbindungen dieser Erfindung sind:
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-N-hydroxy-2-methyl-3-pyridin-3-yl-propionamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-N-hydroxy-propionamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-N-hydroxy-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid;
    3-Biphenyl-4-yl-2-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxamid;
    2-(But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-octansäure-hydroxamid;
    2-[(R)-(4-But-2-inyloxy)-sulfinyl-N-hydroxyoctanamid;
    2-[(S)-(4-But-2-inyloxy)-sulfinyl-N-hydroxyoctanamid;
    3-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-N-hydroxy-propionamid;
    4-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-N-hydroxy-butyramid;
    2-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-N-hydroxy-acetamid;
    4-(4-But-2-inyloxy-phenyl)-N-hydroxy-butyramid;
    Chinolin-2-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-5-hydroxy-carbamoyl-pentyl]-amid;
    2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid;
    N-[5-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-5-hydroxycarbamoylpentyl]-2-phenethyl-benzamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-[2-(3,4-dichlorphenyl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid;
    Chinolin-3-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-5-hydroxy-carbamoyl-pentyl]-amid;
    2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-(4-thiophen-2-yl-butyrylamino)-hexansäure-hydroxyamid;
    9H-Xanthen-9-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxyphenylsulfanyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid;
    2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-diphenylacetylamino-hexansäure-hydroxyamid;
    Isochinolin-1-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid;
    6-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-acetylamino)-2-(4-but-2-inyloxyphenyl-sulfanyl)-hexansäure-hydroxyamid;
    Chinolin-2-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid;
    N-[5-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoylpentyl]-2-phenethyl-benzamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-[2-(3,4-dichlorphenyl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid;
    Chinolin-3-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-(4-thiophen-2-yl-butyrylamino)-hexansäure-hydroxyamid;
    9H-Xanthen-9-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfi nyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-diphenylacetylamino-hexansäure-hydroxyamid;
    Isochinolin-1-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid;
    6-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-acetylamino)-2-(4-but-2-inyloxybenzol-sulfinyl)-hexansäure-hydroxyamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-(2-1H-indol-3-yl-acetylamino)-hexansäure-hydroxyamid;
    Chinolin-2-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid;
    N-[5-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoylpentyl]-2-phenethyl-benzamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-acetyl-amino]-hexansäure-hydroxyamid;
    Chinolin-3-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid;
    9H-Xanthen-9-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-diphenylacetylamino-hexansäure-hydroxyamid;
    Isochinolin-1-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid;
    6-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-acetylamino)-2-(4-but-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-hexansäure-hydroxyamid;
    Chinolin-2-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid;
    2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-acetylamino]-acetylamino}-hexansäure-hydroxyamid;
    N-{[5-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-5-hydroxycarbamoylpentyl-carbamoyl]-methyl}-2-phenethyl-benzamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-{2-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-acetylamino]-acetylamino}-hexansäure-hydroxyamid;
    Chinolin-3-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid;
    9H-Xanthen-9-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid;
    2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-(2-diphenylacetylaminoacetylamino)-hexansäure-hydroxyamid;
    Isochinolin-1-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid;
    1-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-phenyl-sulfanyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid;
    6-[2-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-acetylamino)-acetylamino]-2-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfanyl-hexansäure-hydroxyamid;
    Chinolin-2-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydraxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-acetylamino]-acetylamino}-hexansäure-hydroxyamid;
    N-{[5-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl-carbamoyl]-methyl}-2-phenethyl-benzamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-{2-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-acetylamino]-acetylamino}-hexansäure-hydroxyamid;
    Chinolin-3-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-[2-(4-thiophen-2-yl-butyrylamino)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid;
    9H-Xanthen-9-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-(2-diphenylacetylaminoacetylamino)-hexansäure-hydroxyamid;
    1-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-benzol-sulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-acetylamino]-acetylamino}-hexansäure-hydroxyamid;
    N-{[5-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl-carbamoyl]-methyl}-2-phenethyl-benzamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-{2-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-acetylamino]-acetylamino}-hexansäure-hydroxyamid;
    Chinolin-3-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid;
    9H-Xanthen-9-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfoyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-(2-diphenylacetylaminoacetylamino)-hexansäure-hydroxyamid;
    Isochinolin-1-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid;
    6-[2-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-acetylamino)-acetylamino]-2-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl-hexansäure-hydroxyamid;
    2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-[2-(2-1H-indol-3-yl-acetylamino)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-{4-[2-(1-piperidinyl)-ethoxyphenyl}butanamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-7-cyano-N-hydroxy-heptanamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-cyclohexyl-N-hydroxyacetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-cyclohexyl-N-hydroxyacetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-cyclohexyl-N-hydroxyacetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamid;
    (2R)-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-ethanamid;
    (2S)-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-ethanamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl)-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxy-acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(3-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(3-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid;
    2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl-N-hydroxyacetamid;
    (2S)-2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfinyl-N-hydroxy-acetamid;
    (2R)-2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfinyl-N-hydraxy-acetamid;
    2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl-N-hydroxy-acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-[4-(2-thienyl)phenyl]-acetamid;
    (2R)-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-2-[4-(2-thienyl)-phenyl]-ethanamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-[4-(2-thienyl)-phenyl]-acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(1-naphthyl)acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-2-(1-naphthyl)acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(1-naphthyl)acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(4-fluorphenyl)-N-hydroxy-2-(1-naphthyl)acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl-2-(4-fluorphenyl)-N-hydroxyacetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl-2-(4-fluorphenyl)-N-hydroxyacetamid;
    2-(2-Methoxyphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl-N-hydroxy-acetamid;
    2-(2-Methoxyphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl-N-hydroxy-2-(4-ethoxy-phenyl)acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl-N-hydroxy-2-(4-ethoxy-phenyl)acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl-N-hydroxy-2-(3-bromphenyl)acetamid;
    (2R)-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl-N-hydroxy-2-(3-bromphenyl)acetamid;
    (2S)-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl-N-hydroxy-2-(3-bromphenyl)acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(3-bromphenyl)-N-hydroxy-acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-isopropyl-N-hydroxyacetamid;
    R-2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-isopropyl-N-hydroxyacetamid;
    S-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-isopropyl-N-hydroxyacetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl)sulfonyl}-2-isopropyl-N-hydroxy-acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-phenyl-N-hydroxyacetamid;
    R-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-phenyl-N-hydroxy-acetamid;
    S-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-phenyl-N-hydroxy-acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(2-naphthyl)-N-hydroxyacetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-(2-naphthyl)-N-hydroxyacetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(2-naphthyl)-N-hydroxyacetamid;
    Tert-butyl-4-[1-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(hydroxyamino)-2-oxo-ethyl]-1-piperidin-carboxylat;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(4-piperidinyl)-acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-[1-(4-methoxybenzyl)-4-piperidinyl]-acetamid;
    2-(1-Benzoyl-4-piperidinyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-acetamid;
    2-(1-Acetyl-4-piperidinyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl)sulfonyl-N-hydroxy-acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl)sulfonyl}-N-hydroxy-2-tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl-acetamid;
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(1-oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4yl)acetamid; und
    2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)acetamid.
  • Heteroaryl, wie hierin verwendet, steht für einen 5-10 gliedrigen mono- oder bicyclischen Ring mit von 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR7, S und O. Heteroaryl steht vorzugsweise für
    Figure 00140001
    worin K als O, S oder -NR7 definiert ist und R7 wie vorher definiert ist. Bevorzugte Heteroarylringe schließen Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazol, Pyrazol, Imidazol, Isothiazol, Thiazol, Isoxazol, Oxazol, Indol, Isoindol, Benzofuran, Benzothiophen, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Benzotriazol, Indazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzisoxazol und Benzoxazol ein. Heteroarylgruppen der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein.
  • C4-C8-Cycloheteroalkyl ist definiert als:
    Figure 00140002
    worin K für O, S oder NR7 steht und R7 wie vorher definiert ist. Bevorzugte Heterocycloalkylringe schließen Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran, Tetrahydrofuran oder Pyrrolidin ein. Heterocycloalkylgruppen der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein.
  • Aryl, wie hierin verwendet, bezeichnet aromatische Phenyl- oder Naphthylringe, welche gegebenenfalls mono- oder di-substituiert sein können.
  • Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Perfluoralkyl schließen sowohl geradkettige, als auch verzweigte Komponenten ein. Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkylgruppen können nicht substituiert sein (Kohlenstoffe an Wasserstoff oder andere Kohlenstoffe in der Kette oder dem Ring gebunden) oder können mono- oder polysubstituiert sein. Nied.-Alkyl steht für C1-C6-Alkyl.
  • Aralkyl, wie hierin verwendet, bezeichnet eine substituierte Alkylgruppe, -alkyl-aryl, worin Alkyl für nied.-Alkyl und vorzugsweise C1-C3 steht und Aryl wie vorher definiert ist.
  • Heteroalkyl, wie hierin verwendet, bezeichnet eine substituierte Alkylgruppe, -alkyl-heteroaryl, worin Alkyl für nied.-Alkyl steht und vorzugsweise C1-C3 und Heteroaryl wie vorher definiert ist.
  • Halogen steht für Brom, Chlor, Fluor und Iod.
  • Geeignete Substituenten von Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, -OR5, CN, -COR5, Perfluoralkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, -O-Perfluoralkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, -CONR5R6, -S(O)nR5, -OPO(OR5) OR6, -PO(OR5)R6, -OC(O)OR5, -OR5NR5R6, -OC(O)NR5R6, -C(O)NR5OR6, -COOR5, -SO3H, -NR5R6, -N[(CH2)2]2NR5, -NR5COR6, NR5COOR6, -SO2NR5R6, -NO2, -N(R5)SO2R6, -NR5CONR5R6, -NR5C(=NR6)NR5R6, -NR5C(=NR6)N(SO2) R5R6, NR5C(=NR6)N(C=OR5)R6, -tetrazol-5-yl, -SO2NHCN, -SO2NHCONR5R6, Phenyl, Heteroaryl oder -C5-C8-Cycloheteroalkyl;
    worin -NR5R6 einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Oxazolidin-, Thiazolidin-, Pyrazolidin-, Piperazin- oder Azetidinring bilden kann oder
    R5 und R6 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Aryl, He teroaryl oder C5-C8-Cycloheteroalkyl darstellen.
  • Wenn eine Komponente mehr als einen Substituenten mit der gleichen Bezeichnung enthält, kann jede jener Substituenten gleich oder unterschiedlich sein.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze können aus organischen und anorganischen Säuren gebildet werden, zum Beispiel Essig-, Propion-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Malon-, Mandel-, Äpfel-, Phthal-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon-, Naphthalinsulfon-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Kampfersulfon- und ähnlichen bekannten annehmbaren Säuren, wenn eine Verbindung dieser Erfindung eine basische Komponente enthält. Salze können ebenfalls aus organischen und anorganischen Basen gebildet werden, vorzugsweise Alkalimetallsalze, zum Beispiel Natrium, Lithium oder Kalium, wenn eine Verbindung dieser Erfindung eine saure Komponente enthält.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und einige der Verbindungen dieser Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und somit optische Isomere und Diastereomere hervorrufen. Während sie ohne Bezug zur Stereochemie gezeigt wird, schließt die vorliegende Erfindung solche optischen Isomere und Diastereomere ein, als auch die racemischen und getrennten, enantiomerenreinen R- und S-Stereoisomere, als auch die Gemische aus den R- und S-Stereoisomeren und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Es wird erkannt, dass ein optisches Isomer, einschließlich Diastereomer und Enantiomer oder Stereoisomer vorteilhafte Eigenschaften gegenüber den anderen haben kann. Somit wird es beim Offenbaren und Beanspruchen der Erfindung, wenn ein racemisches Gemisch offenbart wird, deutlich erwogen, dass beide optischen Isomere, einschließlich Diastereomere und Enantiomere, oder Stereoisomere im Wesentlichen frei vom anderen, ebenfalls offenbart und beansprucht werden.
  • Von den Verbindungen dieser Erfindung wird gezeigt, dass sie die Enzyme MMP-1, MMP-9, MMP-13 und TNF-α umwandelndes Enzym (TACE) hemmen und daher bei der Behandlung von Arthritis, Tumormetastasen, Gewebegeschwürbildung, abnormer Wundheilung, Periodontalerkrankung, Transplantatabstoßung, Insulinresistenz, Knochenerkrankung und HIV-Infektion brauchbar sind. Insbesondere sehen die Verbindungen der Erfindung verstärkte Grade der Hemmung der Wirksamkeit von TACE in vitro und in zellulären Tests und/oder verstärkte Selektivität gegenüber MMP-1 vor und sind daher bei der Behandlung von durch TNF vermittelte Krankheiten besonders brauchbar.
  • Ebenfalls werden entsprechend der vorliegenden Erfindung Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorgesehen, welche Verfahren eines der Folgenden umfassen:
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
      Figure 00170001
      worin n, X, Y, A, R1, R2, R3, R8, R9, R10 und R11 wie oben definiert sind, oder ein reaktives Derivat davon, mit einer Verbindung der Formel R12NHOH, worin R12 wie oben definiert ist, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben; oder
    • b) Entschützen einer Verbindung der Formel:
      Figure 00170002
      worin n, X, Y, A, R1, R2, R3, R8, R9, R10, R11 und R12 wie oben definiert sind und R30 eine geeignete Schutzgruppe wie t-Butyl, Benzyl und Trialkylsilyl darstellt, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben; oder
    • c) Spalten eines Harz-getragenen Hydroxamat-Derivats, welches die Gruppe:
      Figure 00180001
      enthält, worin n, X, Y, A, R1, R2, R3, R8, R9, R10 und R11 wie oben definiert sind, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben; oder
    • d) Trennen eines Gemisches (z.B. Racemat) aus optisch aktiven Isomeren einer Verbindung der Formel I, um ein Enantiomer oder Diastereomer im Wesentlichen frei vom anderen Enantiomer oder Diastereomer zu isolieren; oder
    • e) Säuern einer basischen Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu ergeben; oder
    • f) Umwandeln einer Verbindung der Formel I mit einer reaktiven Substituentengruppe oder Stelle zu einer Verbindung der Formel I mit einer anderen Substituentengruppe oder Stelle.
  • Bezüglich Verfahren a) kann die Umsetzung durch nach Stand der Technik bekannte Verfahren durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzung eines Säurechlorid oder gemischten Anhydrid-reaktiven Derivats mit der Verbindung der Formel R12NHOH.
  • Entfernung von Schutzgruppen, wie durch Verfahren b) veranschaulicht, kann durch nach Stand der Technik bekannte Verfahren durchgeführt werden, um die Hydroxamsäure vorzusehen.
  • Verfahren c) kann wie hierin beschrieben mit Verweis auf Schema 11 durchgeführt werden, z.B. unter Verwendung einer starken Säure wie TFR, um das Hydroxamat von dem Harz abzuspalten.
  • Bezüglich Verfahren d) können Standardtrenntechniken verwendet werden, um bestimmte enantiomere oder diastereomere Formen zu isolieren. Zum Beispiel kann ein racemisches Gemisch durch Umsetzung mit einem einzelnen Enantiomer eines „Trennmittels" (zum Beispiel durch diastereoisomere Salzbildung oder Bildung einer kovalenten Bindung) in ein Gemisch aus optisch aktiven Diastereoisomeren umgewandelt werden. Das sich ergebende Gemisch aus optisch aktiven Diastereoisomeren kann durch Standardtechniken (z.B. Kristallisation oder Chromatographie) getrennt werden und einzelne optisch aktive Diastereoisomere dann behandelt werden, um das „Trennmittel" zu entfernen und dadurch das einzelne Enantiomer der Verbindung der Erfindung freizusetzen.
  • Chirale Chromatographie (unter Verwendung eines chiralen Trägers, Eluenten oder Ionen-Paarbildners) kann ebenfalls verwendet werden, um enantiomere Gemische direkt zu trennen.
  • Die Verbindungen der Formel I können in der Form eines Salzes einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, z.B. einer organischen oder anorganischen Säure, durch Behandlung mit einer Säure wie oben beschrieben isoliert werden.
  • Bezüglich Verfahren e) können Verbindungen der Formel I mit einer reaktiven Substituentengruppe wie Hydroxy oder Amino oder Stelle wie -S- auf bekannte Weise in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, z.B. Alkohol in Ester oder Ether. Reaktive Stellen wie ein Schwefelatom können zu SO oder SO2 oxidiert werden (z.B. wie in Schemata 2 und 8 unten gezeigt). Falls notwendig, können reaktive Substituentengruppen während der Synthese von Verbindungen der Formel I geschützt und als letzter Schritt entfernt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wo n = 0, X = O, S oder NHR7 und A = S, SO oder SO2 können bequem gemäß einem der unten skizzierten allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
  • Wie in Schema 1 skizziert, wurde das passend substituierte Mercaptan-Derivat unter Verwendung von entweder substituiertem oder nicht substituiertem α-Bromessigsäureester-Derivat in refluxierendem Chloroform unter Verwendung von N,N-Diisopropylethylamin als Base alkyliert. Das so erhaltene Sulfid-Derivat wurde mit passend substituiertem Propargylbromid-Derivat in refluxierendem Aceton unter Verwendung von K2SO3 als Base umgesetzt. Im Fall von X = N-R7 kann die N-Alkylierung in DMF/NaH bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Das so erhaltene Sulfid-Derivat wurde unter Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure in CH2Cl2 oder durch Verwendung von Oxon in Methanol/Wasser oxidiert. Das aus dem oben erwähnten Verfahren erhaltene Sulfon kann entweder unter Verwendung einer Vielzahl an Alkylhalogeniden weiter alkyliert werden, um das disubstituierte Derivat zu erhalten, oder es kann unter Verwendung von NaOH/MeOH bei Raumtemperatur hydrolysiert werden. Jedoch kann anstelle der Verwendung des Ethylesters, falls der tertiäre Butylester vorhanden ist, die Hydrolyse mit TFA/CH2Cl2 bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Nachfolgend wurde die erhaltene Carbonsäure durch Umsetzung mit Oxalylchlorid/DMF (katalytisch) und Hydroxylamin/Triethylamin in das Hydroxamsäure-Derivat umgewandelt. Schema 1:
    Figure 00200001
    a: Et3N/CHCl3/Rt; b: Propargylbromid-Derivat/K2CO3/Aceton/Rückfluss;
    c: Oxon/THF:MeOH/Rt; d: R9Br/K2CO3/18-Crown-6/Aceton/Rückfluss;
    e: NaOH/THF:MeOH/Rt; f: (COCl)2/DMF/NH2OH.HCl/Et3N.
  • Wie in Schema 2 skizziert, kann das Sulfidderivat unter Verwendung von NaOH/MeOH bei Raumtemperatur zu Carbonsäure hydrolysiert werden und nachfolgend wie in Schema 1 skizziert zum Hydroxamsäure-Derivat umgewandelt werden. Die monosubstituierten Sulfid-Derivate können unter Verwendung von Kalium-bis(trimethylsilyl)amid und den passend substituierten Alkylhalogeniden weiter alkyliert werden, um die disubstituierten Sulfid-Derivate zu bilden. Diese können nachfolgend hydrolysiert und wie in Schema 1 skizziert in das Hydroxamsäure-Derivat umgewandelt werden. Die Sulfinyl-Derivate wurden durch Oxidieren der Sulfid-hydroxamsäure-Derivate mit 30% H2O2 in Methanol bei Raumtemperatur hergestellt. Schema 2:
    Figure 00210001
    a: NaOH/THF:MeOH/Rt; b: (COCl)2/NH2OH.HCl/Et3N; c: H2O2/MeOH/Rt; d: KN[Si(CH3)3]2/THF/R9Br
  • Die als Zwischenverbindungen für die Synthese von Verbindungen der Erfindung verwendeten Thiole können gemäß Schema 3 hergestellt werden. So können Sulfonsäuresalze 1, worin XR50 für eine Hydroxy, Thiol oder substituierte Amino-Komponente steht, mit Acetylenen 2 alkyliert werden, wo J eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie Halogenmesylat, Tosylat oder Triflat, um 3 zu ergeben. Acetylene 2 sind im Handel erhältliche oder bekannte Verbindungen oder sie können durch bekannte Verfahren von den Fachleuten synthetisiert werden. Die Sulfonsäuresalze 3 können durch bekannte Verfahren wie Umsetzung mit Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid oder andere Reagenzien, welche mit Substituenten R1, R2 und R3 und dem Acetylen kompatibel sind, in das entsprechende Sulfonylchlorid oder andere Sulfonylierungsmittel 4 umgewandelt werden. Das Sulfonylchlorid 4 kann dann unter Verwendung von Triphenylphosphin in einem geeigneten Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan/DMF bei einer Temperatur zwischen –20°C und 30°C zum entsprechenden Thiol 5 reduziert werden.
  • Alternativ kann das Disulfid 6 durch Umsetzung mit Verbindungen 2 in Diacetylen 7 umgewandelt werden, gefolgt von Reduktion der Disulfid-Bindung, um die gewünschten Thiole 5 vorzusehen. Bisacetylene 7 können ebenfalls durch Sulfonylchloride 4 in Thiole 5 umgewandelt werden. Alkylierung des Phenols, Thiophenols, Anilins oder geschützten Anilins 8 mit 2, um 9 zu ergeben, gefolgt von Umsetzung mit Chlorsulfonsäure, sieht Sulfonsäuren 10 vor, welche mit Oxalylchlorid oder ähnlichen Reagenzien leicht in 4 umgewandelt und nachfolgend zu Thiolen 5 redu ziert werden. Thiophenole 11 sind ebenfalls Vorläufer von 5 durch Schutz des Thiols mit einem Triphenylmethyl oder einer anderen geeigneten Schutzgruppe, Alkylierung von XH, wo X für O, N oder S steht und Entschützen des Schwefels.
  • Schema 3:
    Figure 00220001
  • Verbindungen der Erfindung, wo X für N, O, S, SO oder SO2 steht, können gemäß Schema 4 und Schema 5 synthetisiert werden. Alkylierung des para-disubstituierten Aryls 14 oder seines ge schützten Äquivalents mit Acetylen 2 in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Aceton oder DMF bei einer Temperatur von zwischen 20°C und 120°C sieht den mono-Propargylether 15 vor.
  • Die Fachleute werden erkennen, dass Schutzgruppen erforderlich sein können, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden und die Ausbeute der Umsetzung zu erhöhen. Der Bedarf und die Wahl der Schutzgruppe für eine bestimmte Umsetzung ist den Fachleuten bekannt. Umsetzung dieser Verbindung mit •-Propiolacton oder einem substituierten Propiolacton-Derviat (wobei die Substituenten wegen der Klarheit aus dem Schema herausgelassen wurden) in Gegenwart einer Base wie Kalium-t-butoxid in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie THF oder DMF ergibt die Carbonsäure 16. Umwandlung von Carbonsäure 16 in die entsprechende Hydroxamsäure 17 wird durch Bildung eines aktivierten Ester-Derivats wie einem Säurechlorid oder Säureanhydrid erreicht, gefolgt von Umsetzung mit Hydroxylamin. Es versteht sich bei den Fachleuten, dass wenn A für Schwefel steht, der Schwefel in Schema 4 und allen relevanten nachfolgenden Schemata unter Verwendung eines geeigneten Oxidanten wie Oxon, Luft, m-Chlorperbenzoesäure oder Wasserstoffperoxid bei jeder Stufe nach Bildung des Thioethers in das entsprechende Sulfoxid oder Sulfon oxidiert werden kann.
  • Verbindungen 17 sind ebenfalls aus der Michael-Addition von Verbindung 15 zu einem Acrylatester oder substituiertem Acrylatester zugänglich (die Substituenten wurden wegen der Klarheit aus dem Schema weggelassen), um 18 vorzusehen, worin R30 für Wasserstoff oder eine geeignete Carbonsäure-Schutzgruppe steht. Entschützen der Ester-Komponente sieht dann Carbonsäure 16 vor, welche in die analoge Hydroxamsäure 17 umgewandelt werden kann. Ähnlich ergibt Michael-Addition von mono-geschütztem 1,4-disubstituiertem Aryl 19, wo ZR25 für Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, Thiol oder Amin steht, Verbindung 20. Entmaskieren der Schutzgruppe ergibt Thiol, Anilin oder Phenol 21, welches mit Propargylderivat 2 alkyliert werden kann, um 18 vorzusehen. Mono-geschützte Verbindung 19 kann ebenfalls mit b-Propiolacton umgesetzt werden, um 22 vorzusehen. Veresterung von 22 ergibt 20, welches dann in Verbindungen 17 der Erfindung umgewandelt werden kann. Alternativ kann 22 entschützt werden, gefolgt von Alkylierung, um 16 oder 18 zu ergeben.
  • Schema 4:
    Figure 00240001
  • Synthese von Verbindungen der Erfindung, worin X für N, O, S, SO oder SO2 steht und der Linker zwischen dem nächsten Heteroatom und der Hydroxamsäure eine oder drei Kohlenstoffketten ist, kann gemäß Schema 5 synthetisiert werden. Verbindung 19, wo XR25 für Hydroxy oder geschütztes Hydroxy, Thiol oder Amin steht, kann sich mit Ester 24 oder Lacton 24a umsetzen, worin R30 für Wasserstoff oder eine geeignete Carbonsäure-Schutzgruppe steht, mit einer passend substituierten Abgangsgruppe wie Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat, um 25 vorzusehen. Entmaskieren des Heteroatoms X von Verbindung 25 sieht dann 26 vor, welches als nächstes mit Propargyl-Derivat 2 alkyliert werden kann, um Acetylenester 27 zu ergeben. Ester 27 kann durch Umwandlung des Esters in die Carbonsäure durch Säure-oder Basehydrolyse, gefolgt von Umwandlung in die Hydroxamsäure wie in Schema 4 beschrieben, in die entsprechende Hydroxamsäure 28 umgewandelt werden. Alternativ kann Verbindung 15, hergestellt wie in Schema 2 beschrieben, direkt mit Ester 24 oder Lacton 24a alkyliert werden, um 27 und dann 28 zu ergeben. Substituenten an dem Kohlenstoff alpha zur Hydroxamsäure, obwohl wegen der Klarheit aus dem Schema weggelassen, können durch Deprotonierung und Löschen von Verbindungen 25 oder 27 mit einem passenden Elektrophil angehängt werden.
  • Schema 5:
    Figure 00260001
  • Verbindungen der Erfindung, worin A für eine Methylen- oder substituierte Methylengruppe steht und X für Sauerstoff steht, können gemäß Schema 6 erhalten werden. Ester oder Carbonsäuren 29, welche im Handel erhältlich oder in der Literatur bekannt sind, können in die entsprechenden Phenole 30 umgewandelt werden. Alkylierung des Phenols mit Acetylen 2 ergibt die Propargylether 31, welche in die entsprechenden Carbonsäuren und somit die Hydroxamsäuren 33 wie in Schema 4 beschrieben umgewandelt werden. Substituenten an dem Kohlenstoff alpha zur Hydroxamsäu re, obwohl wegen der Klarheit aus dem Schema weggelassen, können durch Deprotonierung und Löschen von Verbindungen 29 oder 31 mit einem passenden Elektrophil angehängt werden.
  • Schema 6:
    Figure 00270001
  • Verbindungen der Erfindung, wo A für -SO2- steht und R8 und R9 nicht für Wasserstoff stehen, sind ausgehend von 4-Fluorbenzolthiol 34 wie in Schema 7 gezeigt erhältlich. Deprotonierung des Thiols, gefolgt von Umsetzung mit β-Propiolacton oder einem Acrylatester oder Esterderivat 24 und nachfolgende Oxidation des sich ergebenden Thioethers sieht Sulfonsäure 35 vor. Ersatz des 4-Fluor-Substituenten von 35 oder seines entsprechenden Esters mit Propargyl-Derivat 36, worin X für N, O oder S steht, sieht dann Sulfon 16 vor. Verbindung 16 kann gemäß Schema 4 in die Verbindungen der Erfindung umgewandelt werden. Fluoraryl 35 kann sich ebenfalls mit einer maskierten Hydroxyl-, Thiol- oder Aminogruppe (HXR40, worin R40 für eine geeignete Schutzgruppe steht) in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie DMF umsetzen, um 36 vorzusehen. Entschützen von 36, gefolgt von Alkylierung mit acetylenischem Derivat 2 ergibt dann 16.
  • Schema 7:
    Figure 00280001
  • Verbindungen der Erfindung, worin X für NH steht, sind ebenfalls ausgehend von der passenden, im Handel erhältlichen Nitroarylverbindung 38 erhältlich. So kann das Anion von Verbindung 38 verwendet werden, um •-Propiolacton zu alkylieren, oder ein substituiertes Derivat oder einen Acrylatester, um 39 vorzusehen. Reduktion der Nitrogruppe, gefolgt von Alkylierung des sich ergebenden Anilins, ergibt dann 16. Verbindung 38 kann ebenfalls mit Esterderivat 24 alkyliert werden, um Nitroester 40 zu ergeben, gefolgt von Reduktion, um das entsprechende Anilin zu ergeben, analog zu Verbindung 26 von Schema 5.
  • Schema 8:
    Figure 00290001
  • Verbindungen der Erfindung, wo R11 alpha zur Hydroxamsäure eine Hydroxygruppe darstellt, können durch Epoxide 41 wie in Schema 9 gezeigt erhalten werden. Diese Epoxide sind durch die Oxidation der entsprechenden Acrylatester oder durch die Darzens-Umsetzung eines alpha-Halogenesters mit einem Aldehyd oder Keton erhältlich. Umsetzung des Epoxids mit Thiol, Phenol oder Anilin 19 in Gegenwart einer Base sieht alpha-Hydroxyester 42 vor. Entschützen von 42, gefolgt von Alkylierung mit Propargyl-Derviat 2 ergibt 44. Umwandlung des Esters von 44 in die analoge Hydroxamsäure, wie in Schema 4 beschrieben, sieht dann 45 vor. Verbindungen 45, worin A für Schwefel steht, können dann durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid, Luft, Oxon oder anderem geeigneten Reagens an diesem Punkt in die analogen Sulfoxide oder Sulfone umgewandelt werden. Ähnlich können Thiol, Phenol oder Anilin 15 mit 41 umgesetzt werden, um 44 zu ergeben. Die Hydroxylgruppe von Verbindung 43 kann auch durch ihre Umwandlung in eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogenid oder Sulfonatester manipuliert werden, gefolgt von Ersatz mit verschiedenen Nucleophilen, einschließlich Aminen, um 44 vorzusehen.
  • Schema 9:
    Figure 00300001
  • Ein weiterer Weg zu alpha-Hydroxy-hydroxamsäuren der Erfindung wird in Schema 10 gezeigt. Verbindung 15 kann mit Alkohol 46 alkyliert werden, um 47 zu ergeben. Oxidation des Alkohols mit oder ohne gleichzeitiger Oxidation des Thioethers (für A = S), ergibt das Aldehyd 48. Umsetzung von Aldehyd 48 mit Trimethylsilylcyanid oder anderem geeigneten Reagens sieht dann das Cyanohydrin 49 vor. Hydrolyse des Nitrils von 49 in die entsprechende Carbonsäure, gefolgt von Umwandlung in die Hydroxamsäure wie in Schema 4 beschrieben, ergibt 50.
  • Schema 10:
    Figure 00310001
  • Schema 11 zeigt alternative Verfahren für die Herstellung von Hydroxamsäureverbindungen unter Verwendung eines Festphasen-Trägers.
  • Schema 11:
    Figure 00310002
  • Reagenzien und Bedingungen: a) 2-Brom-6-phthaloyl-capronsäure, DIC, HOBt, DMF; b) p-Hydroxybenzolthiol, DBU, NaI, THF; c) 2-Brombutin, NaH, THF; d) 70% t-Butylhydroperoxid, Benzolsulfonsäure, DCM; e) mCPBA, DCM; f) Hydrazin, THF, EtOH; g) N-Phthaloylglycin, DIC, HOBt, DMF; h) RCOOH, DIC, HOBt, DMF; i) TFA, DCM.
  • Das 4-O-Methylhydroxylamin-phenoxymethyl-copoly(styrol-1%-divinylbenzol)-Harz (Hydroxylaminharz) kann mit 2-Brom-6-phthaloyl-capronsäure gekoppelt werden, um das Hydroxyamidharz zu ergeben. Die Kopplungsumsetzung kann in Gegenwart von Carbodiimid wie DIC in einem inerten Lösungsmittel wie DMF bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Bromidgruppe kann mit Hydroxybenzolthiol in Gegenwart einer Base wie DBU in einem inerten Lösungsmittel wie THF bei Raumtemperatur ersetzt werden. Das Sulfid kann durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel wie tert-Butylhydroperoxid in Gegenwart eines Säurekatalysators wie Benzolsulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel wie DCM bei Raumtemperatur zum Sulfoxid oxidiert werden. Alternativ kann das Sulfid durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel wie meta-Chlorperoxybenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel wie DCM bei Raumtemperatur zum Sulfon oxidiert werden. Die Phthaloyl-Schutzgruppe kann durch Umsetzung mit Hydrazin in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder THF entfernt werden. Das freie Amin kann dann durch einen Glycin-Spacer durch Umsetzung mit N-Phthaloylglycin in Gegenwart von Carbodiimid wie DIC in einem inerten Lösungsmittel wie DMF bei Raumtemperatur erweitert werden. Wieder kann die Phthaloyl-Schutzgruppe durch Umsetzung mit Hydrazin in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder THF entfernt werden. Das freie Amin kann durch Umsetzung mit einer Säure in Gegenwart von Carbodiimid wie DIC in einem inerten Lösungsmittel wie DMF bei Raumtemperatur acyliert werden. Das Sulfid, Sulfoxid oder Sulfon kann mit einer Säure wie Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel wie DCM behandelt werden, um die freie Hydroxamsäure freizusetzen.
  • Schema 12
    Figure 00330001
  • Schema 12 veranschaulicht einen alternativen Weg zu alphasubstituierten (wo A = SO2 und n = 0) Hydroxamsäure-Derivaten. Umsetzung von 51 mit substituierten Sulfonylfluoriden kann α-Sulfonylester-Derivate 52 ergeben und sie können nachfolgend in ihre jeweiligen Hydroxamsäure-Derivate umgewandelt werden.
  • Die folgenden Beispiele werden präsentiert, um den Umfang der Erfindung zu veranschaulichen, statt einzuschränken.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-N-hydroxy-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid
  • Schritt 1:
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4-Mercaptophenol (12,6 g, 100 mmol) und Diisopropylethylamin (13,0 g, 101 mmol) in Chloroform (200 ml) wurde langsam Ethyl-2-brom-propionat (18,2 g, 100 mmol) in Chloroform (50 ml) Lösung zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde während der Zugabe bei sanftem Rückfluss gehalten. Nach der Zugabe von Ethyl-2-brom-propionat wurde das Umsetzungsgemisch für zwei Stunden refluxiert und auf Raumtemperatur gekühlt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und mit Chloroform extrahiert. Es wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Produkt, 2-(4-Hydroxy-phenylsulfanyl)-propionsäure-ethylester wurde ohne Reinigung zum nächsten Schritt genommen; farbloses Öl; Ausbeute 22,0 g (97%); MS: 227 (M+H)+.
  • Schritt 2:
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Hydroxy-phenylsulfanyl)-propionsäureethylester (22,6 g, 100 mmol), 1-Brom-2-butin (13,2 g, 100 mmol) und wasserfreiem K2CO3 (50 g, Überschuss) wurde in Aceton (300 ml) für 8 Std. refluxiert. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurde sie auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Die Acetonschicht wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-propionsäure-ethylester wurde als farbloses Öl isoliert; Ausbeute 26,0 g 93%; MS: 279 (M+H)+.
  • Schritt 3:
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-propionsäure-ethylester (2,78 g, 30 mmol) in Methanol:THF (3:1) wurden (100 ml) Oxon (10 g, Überschuss) in Wasser (25 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 8 Std. gerührt und filtriert. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck entfernt und der 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-propionsäure-ethylester wurde als farbloses Öl isoliert; Ausbeute 3,0 g (96%); MS: 311 (M+H)+.
  • Schritt 4:
  • Ein Gemisch aus 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-propionsäure-ethylester (3,1 g, 10 mmol), 4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-benzylchlorid-hydrochlorid (2,9 g, 10 mmol), 18-Crown-6 (500 mg), Tetrabutylammoniumbromid (500 mg) und K2CO3 (10 g, Überschuss) wurde in Aceton (200 ml) für 8 Std. refluxiert. Am Ende wurde das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie durch Eluieren mit 70% Ethylacetat:Hexan gereinigt. 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionsäure-ethylester wurde als rotes Öl isoliert; Ausbeute 3,2 g, (60%); MS: 528 (M+H)+.
  • Schritt 5:
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]propionsäure-ethylester (3,0 g, 5,4 mmol) in THF:MeOH (1:1) (100 ml) wurde 10N NaOH (10 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für 24 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert und mit 5N HCl vorsichtig neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Das Produkt wurde gut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und konzentriert. 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]propionsäure wurde als gelber Feststoff isoliert; Fp. 84°C; Ausbeute 2,0 g (74%); MS: 500 (M+H).
  • Schritt 6:
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]propionsäure (4,99 g, 10 mmol) und DMF (4 ml) in Methylenchlorid (100 ml) wurde langsam Oxalylchlorid (6,3 g, 50 mmol) bei 0°C in Methylenchloridlösung zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. In einem separaten Kolben wurden NH2OH, HCl (3,5 g, 50 mmol) in DMF (20 ml) gelöst und Et3N (10 g, 100 mmol) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Acetonitril (25 ml) verdünnt und auf 0°C gekühlt. Das in dem separaten Kolben hergestellte Säurechlorid wurde konzentriert, um das überschüssige Oxalylchlorid zu entfernen, und wieder in 100 ml Methylenchlorid gelöst, welches langsam zu NH2OH zugegeben wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Chloroformschicht wurde filtriert und konzentriert. Das erhaltene Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 10% Methanol: Chloroform gereinigt. Das so isolierte 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-N-hydroxy-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid wurde durch Umsetzung mit methanolischem Chlorwasserstoff in sein Hydrochloridsalz umgewandelt; farbloser Feststoff; Fp. 114–116°C; Ausbeute 4,5 (87%); MS: 515 (M+H).
  • Beispiel 2
  • 3-Biphenyl-4-yl-2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid
  • 3-Biphenyl-4-yl-2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-2-methyl-propionsäure-ethylester wurde dem Verfahren von Beispiel 1 (Schritt 4) folgend hergestellt. Ausgehend von 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-propionsäure-ethylester (3,1 g, 10 mmol) und 4-Phenylbenzylchlorid (20,2 g, 10 mmol) wurden 4,2 g des Produkts als gelbes Öl isoliert; Ausbeute (88%); MS: 477 (M+H)+.
  • 3-Biphenyl-4-yl-2-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-2-methyl-propionsäure wurde ausgehend von 3-Biphenyl-4-yl-2-(4-but-2-inyloxy-phenyl-sulfonyl)-2-methyl-propionsäure-ethylester (4,0 g, 8,4 mmol), gelöst in MeOH (100 ml) und 10N NaOH (20 ml) hergestellt. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert aufbereitet; Ausbeute 3,2 g (85%); MS: 449 (M+H)+.
  • Ausgehend von 3-Biphenyl-4-yl-2-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-2-methyl-propionsäure (3,0 g, 6,7 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 2,8 g 3-Biphenyl-4-yl-2-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid als ein farbloser Feststoff isoliert; Fp. 92-4° C; Ausbeute 90%; MS: 464 (M+H)+.
  • Beispiel 3
  • 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-N-hydroxy-2-methyl-3-pyridin-3-ylpropionamid
  • 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-2-methyl-3-pyridin-3-yl propionsäure-ethylester wurde dem Verfahren von Beispiel 1 (Schritt 4) folgend hergestellt. Ausgehend von 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-propionsäure-ethylester (7,0 g, 22,5 mmol) und 3-Picolylchlorid-hydrochlorid (4,5 g, 27,4 mmol) wurden 9,0 g des Produkts als gelbes Öl isoliert; Ausbeute (98%); MS: 402 (M+H)+.
  • 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-2-methyl-3-pyridin-3-yl-propionsäure wurde hergestellt, ausgehend von 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-2-methyl-3-pyridin-3-yl-propionsäure-ethylester (8,0 g, 19,9 mmol), gelöst in MeOH (100 ml) und 10N NaOH (20 ml). Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert aufbereitet; Ausbeute 5,1 g (69%); MS: 374 (M+H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-2-methyl-3-pyridin-3-yl-propionsäure (6,0 g, 16 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 4,8 g 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfonyl)-N-hydroxy-2-methyl-3-pyridin-3-yl-propionamid als ein farbloser Feststoff isoliert. Das Hydrochloridsalz wurde wie in Beispiel 1 skizziert hergestellt; Fp. 154-56°C; Ausbeute 89%; MS: 389 (M+H)+.
  • Beispiel 4
  • 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-N-hydroxy-propionamid
  • 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-propionsäure wurde hergestellt, ausgehend von 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-propionsäure-ethylester (5,56 g, 20 mmol), gelöst in MeOH (100 ml) und 10N NaOH. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert aufbereitet; Ausbeute 4,8 g (96%); MS: 249 (M-H)–.
  • Ausgehend von 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-propionsäu re (6,0 g, 24 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 500 mg 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-N-hydroxy-propionamid als ein farbloser Feststoff isoliert; Fp. 102-4°C; Ausbeute 8%; MS: 266 (M+H)+.
  • Beispiel 5
  • 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-octansäure-hydroxamid
  • 2-(4-Hydroxy-phenylsulfanyl)-octansäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 1) skizziert hergestellt. Ausgehend von 4-Mercaptophenol (12,6 g 100 mmol) und 2-Bromethyloctonoat (25,2 g 100 mmol) wurden 25 g 2-(4-Hydroxy-phenylsulfanyl)-octansäure-ethylester als farblose Flüssigkeit isoliert; Ausbeute 84%; MS: 297 (M+H)+.
  • 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-octansäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 2) skizziert hergestellt, ausgehend von 2-(4-Hydroxy-phenylsulfanyl)-octansäure-ethylester 13,6 g, 46 mmol) und 1-Brom-2-butin (6,23 g, 47 mmol); Ausbeute 13,78 g (86%); bernstein-farbiges Öl; MS: 349,0 (M+H)+.
  • 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-octansäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-octansäure-ethylester 4,77 g, 13,7 mmol) wurden 4,16 g Produkt isoliert; Ausbeute 96%; MS: 321,0 (M+H)+.
  • 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-octansäure-ethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 3) skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-octansäure-ethylester (7,26 g, 21 mmol) wurden 6,76 g Produkt isoliert; Ausbeute (85%); gelbes Öl; MS 381,2 (M+H)+.
  • 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-octansäure wurde ausgehend von 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-octansäure-ethylester (6,52 g, 17 mmol) gelöst in THF:Methanol (100:50 ml) und 10N NaOH (10 ml) hergestellt. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert aufbereitet; Ausbeute 2,42 g (42%); farbloses Gummi; MS: 352,9 (M+H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-octansäure (2,21 g, 6 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 270 mg 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-octansäure-hydroxamid als ein bernstein-farbiges Gummi isoliert; Ausbeute 42%; MS: 369,7 ((M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,826 (m, 3H), 1,33 (m, 9H), 1,77 (s, 3H), 1,89 (d, J = 2,2, 1H), 3,03 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,73 (m, 2H), 5,78 (s, 1H) 6,56 (s, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,92 (m, 2H).
  • Beispiel 6
  • 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxamid
  • 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-octansäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-octansäure-ethylester 4,77 g, 13,7 mmol) wurden 4,16 g Produkt isoliert; Ausbeute 96%; MS: 321,0 (M+H)+.
  • Ausgehend von 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-octansäure (4,12 g, 12,9 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 2,23 g 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxamid als ein weißer Feststoff isoliert; Fp. 125°C; Ausbeute 73%; MS: 335,9 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,856 (m, 3H), 1,24 (m, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,83 (t, 3H), 2,55 (m, 2H), 4,78 (d, 2H) 6,95 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 8,96 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
  • Beispiel 7
  • (S)-2-[(R)-[4-(2-Butinyloxy)phenylsulfinyl)]-N-hydroxyoctanamid und
  • Beispiel 8
  • (S)-2-[(S)-(4-(2-Butinyloxy)phenylsulfinyl)]-N-hydroxyoctanamid
  • 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxamid (hergestellt in Beispiel 6) (1,78 g, 5 mmol) wurde in Methanol (50 ml) gelöst und H2O2 (30%, 10 ml) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 96 Stunden gerührt und mit eiskalter Lösung aus NaHSO3-Lösung gelöscht. Das Umsetzungsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Untersuchung des Umsetzungsgemisches zeigte die Bildung von zwei Diastereoisomeren und sie wurden durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 50% Ethylacetat; Hexan getrennt. 411 g (S)-2-[(R)-4-But-2-inyloxy-phenylsulfinyl)-octansäure-hydroxamid wurden als ein weißer Feststoff isoliert; Fp. 132,3°C; Ausbeute 24%; MS: 352,0 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,834 (m, 3H), 1,19 (m, 9H), 1,76 (m, 1H), 1,84 (t, 3H), 3,11–3,17 (dd, 2H), 3,33 (t, 3H), 4,81 (d, 2H) 7,15 (d, J = 2,8, 2H), 7,36 (d, J = 2,3, 2H), 9,00 (s, 1H), 50,56 (s, 1H).
  • Ausgehend von 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-octansäurehydroxamid (1,78 g, 5,0 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 7 skizziert folgend, wurden 0,411 g (S)-2-[(S)-4-But-2-inyloxyphenylsulfinyl)-octansäure-hydroxamid als ein weißer Feststoff isoliert; Fp. 112,2°C; Ausbeute 12%; MS: 352,0 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,804 (m, 3H), 1,01 (m, 9H), 1,59 (m, 1H), 1,84 (t, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,84 (d, 2H) 7,16 (d, J = 2,5, 2H), 7,61 (d, J = 2,7, 2H), 9,21 (s, 1H), 10,82 (s, 1H).
  • Beispiel 9
  • 3-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-N-hydroxy-propionamid
  • Schritt 1: 4-But-2-inyloxy-phenol
  • Zu einer Lösung aus 4,13 g (0,038 mol) Hydrochinon in 80 ml Aceton wurden 5,19 g (0,375 mol) Kaliumcarbonat und 5,0 g, (0,038 mol) 1-Brom-2-butin zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 55–60°C für 8 Std. erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf Eis gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit 1N Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die vereinigten wässerigen Schichten wurden mit 1N HCl-Lösung gesäuert und mit Dichloromethan extrahiert. Die Dichlormethanschichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, durch Magnesol® filtriert und in vacuo konzentriert, um 2,0 g des Phenols als ein braunes Öl zu ergeben.
  • Schritt 2: 3-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-propionsäure
  • Zu einer 0°C Lösung aus 1,015 g (8,60 mmol) Kalium-t-butoxid, suspendiert in 10 ml trockenem THF, wurde eine Lösung aus 1,40 g (8,60 mmol) 4-But-2-inyloxy-phenol, gelöst in 30 ml THF/DMF (5:1) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt und dann wieder auf 0°C gekühlt, gefolgt von der Zugabe von 0,66 ml (9,46 mmol) reinem •-Propiolacton. Das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die alkalischen wässerigen Extrakte wurden mit konzentrierter HCl-Lösung auf pH 2 gesäuert und der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, um 0,089 g der Carbonsäure als einen schwarzen Feststoff zu ergeben; Fp. 88–92°C, Elektrospray Massenspek.: 232,9 (M-H)–.
  • Schritt 3: 3-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-N-hydroxy-propionamid
  • Zu einer 0°C Lösung aus 0,089 g (0,379 mmol) 3-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-propionsäure, gelöst in 1 ml Dichloromethan und 0,059 ml DMF, wurden 0,379 ml (0,758 mmol) einer 2M Lösung aus Oxalylchlorid zugegeben. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Std. gerührt und dann wieder auf 0°C gekühlt. Ein Gemisch aus 0,139 ml (2,27 mmol) einer 50% Hydroxylaminlösung, 0,73 ml THF und 0,21 ml Triethylamin wurden dann zu der Umsetzung zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 12 Std. gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Dichloromethan extrahiert und die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser, 2N Zitronensäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Hexanen pulverisiert, um die Hydroxamsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 116–118°C, Elektrospray Massenspek.: 249,9 (M+H)+.
  • Beispiel 10
  • 4-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-N-hydroxy-butyramid
  • Schritt 1: 4-(4-Benzyloxy-phenoxy)-buttersäure-ethylester
  • Zu einer Suspension aus 1,2 g (0,030 mol) aus 60% Natriumhydrid in 100 ml Toluol wurden 6,12 g (0,030 mol) 4-(Benzyloxy)phenol zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, gefolgt von der Zugabe von 5,85 g (0,030 mol) Ethyl-3-brombutyrat. Das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 0,5N Natriumhydroxidlösung, 3% Natriumcarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 5,45 g des Bis-ethers als einen weißen Feststoff zu ergeben; Elektrospray Massenspek.: 314,8 (M+H)+.
  • Schritt 2: 4-(4-Hydroxy-phenoxy)-buttersäure-ethylester
  • Zu einer Lösung aus 3,58 g (0,011 mol) 4-(4-Benzyloxy-phenoxy)-buttersäure-ethylester in 200 ml Ethanol wurden 0,81 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde unter 35 psi Wasserstoff für 4 Std. geschüttelt. Das sich ergebende Gemisch wurde durch Magnesol® filtriert und in vacuo konzentriert, um 1,97 g des Phenols als einen grauen Feststoff zu ergeben; Elektrospray Massenspek.: 225 (M+H)+.
  • Schritt 3: 4-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-buttersäure-ethylester
  • Zu einer Lösung aus 524 mg (2 mmol) Triphenylphosphin, gelöst in 20 ml Benzol und 50 ml THF, wurden 0,175 ml (2,3 mmol) 2-Butin-1-ol zugegeben. Nach fünf Minuten wurden 0,39 g (21,28 mmol) des 4-(4-Hydroxy-phenoxy)-buttersäure-ethylesters, gelöst in 10 ml THF zu der Umsetzung zugegeben, gefolgt von 0,369 ml (2,34 mmol) Diethyl-azodicarboxylat. Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde für 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, Eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:10), um 0,28 g (58%) des gewünschten 4-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-buttersäure-ethylesters als eine klare Flüssigkeit vorzusehen; EI Massenspek.: 276,9 M+.
  • Schritt 4: 4-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-buttersäure
  • Zu einer Lösung aus 0,37 g (1,34 mmol) 4-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-buttersäure-ethylester in 6 ml THF/Methanol (5:1) wurden 1,6 ml 1N Natriumhydroxidlösung zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde für 1,5 Std. bei 70°C gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann in vacuo konzentriert, mit Ether pulverisiert, filtriert und in vacuo getrocknet, um 0,36 g des Carboxylatsalzes als einen weißen Feststoff zu ergeben; Elektrospray Massenspek.: 247 (M-H)–.
  • Schritt 5: 4-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-N-hydroxy-butyramid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 9 (Schritt 3) sahen 0,36 g (1,33 mmol) 4-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-buttersäure 0,237 g (68%) der Hydroxamsäure als einen weißen Feststoff vor; Fp. 123-125°C, Elektrospray Massenspek.: 263,9 (M-H)–.
  • Beispiel 11
  • 2-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-N-hydroxy-acetamid
  • (4-But-2-inyloxy-phenoxy)-essigsäure-ethylester
  • Zu einer Suspension aus 600 mg (0,015 mol) 60% Natriumhydrid in 100 ml Toluol wurden 3,0 g (0,015 mol) 4-(Benzyloxy)phenol zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, gefolgt von der Zugabe von 1,61 ml (0,015 mol) Ethylchloracetat. Das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht auf Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 0,5N Natriumhydroxidlösung, 3% Natriumcarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 2,62 g des Bis-ethers als einen weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 65–67°C.
  • Zu einer Lösung aus 2,58 g (8,74 mmol) des oben erwähnten Produkts in 200 ml Ethanol wurden 0,81 g von 5% Palladium-auf-Kohlenstoff zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde unter 35 psi Wasserstoff für 4 Std. geschüttelt. Das sich ergebende Gemisch wurde durch Magnesol® filtriert und in vacuo konzentriert, um 1,7 g des Phenols als einen grauen Feststoff vorzusehen; Fp. 100–105°C.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 (Schritt 3) sahen 1,65 g (8,41 mmol) des Phenols und 0,63 ml 2-Butin-1-ol 1,2 g (60%) des Butinylethers als ein gelbes Öl vor; Elektrospray Massenspek.: 248,8 (M+H)+.
  • (4-But-2-inyloxy-phenoxy)-essigsäure
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 (Schritt 4) sahen 1,0 g (4,00 mmol) (4-But-2-inyloxy-phenoxy)-essigsäure-ethylester 0,47 g der Carbonsäure als einen weißen Feststoff vor; Fp. 114–116°C, Elektrospray Massenspek.: 218,9 (M-H)–.
  • 2-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-N-hydroxy-acetamid
  • Gemäß dem Verfahren of Beispiel 9 (Schritt 3) sahen 0,40 g (1,82 mmol) (4-But-2-inyloxy-phenoxy)-essigsäure 0,20 g der Hydroxamsäure als einen weißen Feststoff vor; Fp. 130–132°C, Elektrospray Massenspek.: 235,9 (M+H)+.
  • Beispiel 12
  • 4-(4-But-2-inyloxy-phenyl)-N-hydroxy-butyramid
  • 4-(4-But-2-inyloxy-phenyl)-buttersäure
  • Zu einer Lösung aus 1,00 g (5,15 mmol) 4-(4-Methoxyphenyl)buttersäure in 100 ml Dichlormethan bei 0°C wurden 15,5 ml (15,5 mmol) Bortribromid zugegeben und die Umsetzung durfte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für 2 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann in 200 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter HCl-Lösung gesäuert und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,696 g unreine 4-(4-Hydroxyphenyl)buttersäure vorzusehen.
  • Zu einer Lösung aus 0,69 g 4-(4-Hydroxyphenyl)buttersäure in 10 ml DMF wurden 0,956 g Natriumbicarbonat zugegeben, gefolgt von 0,36 ml Iodmethan, und das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Std. gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,553 g Methyl-4-(4-hydroxyphenyl)butyrat vorzusehen.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 10 (Schritt 3) sahen 0,553 g (2,851 mmol) Methyl-4-(4-hydroxyphenyl)butyrat und 0,256 ml 2- Butin-1-ol 0,294 g des Butinylether-methylesters nach Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:10) vor.
  • Zu einer Lösung aus 0,294 g (1,195 mmol) des Butinylethermethylesters in 12 ml THF/Methanol (1:1) wurden 6,0 ml 1N Natriumhydroxidlösung zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit 5% HCl-Lösung gesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um 0,223 g der Carbonsäure als einen gelbbraunen Feststoff vorzusehen; Elektrospray Massenspek.: 231 (M-H)–.
  • 4-(4-But-2-inyloxy-phenyl)-N-hydroxy-butyramid
  • Zu einer Lösung aus 0,189 g (0,815 mmol) 4-(4-But-2-inyloxyphenyl)-buttersäure in 4,3 ml DMF wurden 0,132 g (0,978 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol zugegeben, gefolgt von 0,208 g (1,083 mmol) 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid, und das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Zu dem Umsetzungsgemisch wurden dann 0,23 ml von 50% wässeriger Hydroxylaminlösung zugegeben und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,156 g der Hydroxamsäure als einen gelbbraunen Feststoff vorzusehen; Elektrospray Massenspek.: 248,0 (M+H)+.
  • Beispiel 13
  • 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroiso-indol-2-yl)-acetylamino]-hexansäurehydroxyamid
    • Schritt A: Kopplung von 2-Brom-6-phthaloyl-capronsäure an Hydroxylaminharz 4-O-Methylhydroxylamin-phenoxymethyl-copoly(styrol-1%-divinyl-benzol)-harz (20 g, 1,1 mäq/g) wurde in ein Peptid-Synthesegefäß platziert (Chemglass Inc. Part Nummer CG-1866) und in DMF (60 ml) suspendiert. 2-Brom-N-phthaloyl-capronsäure (15 g, 2,0 äq,), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt, 18 g, 6,0 äq,) und 1,3-Diisopropyl-carbodiimid (DIC, 14 ml, 4,0 äq,) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 2–16 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (3 × 50 ml) gewaschen. Eine Harzprobe wurde entfernt und dem Kaiser-Test unterworfen. Wenn der Test die Gegenwart von freiem Amin zeigte (Harz wurde blau), wurde die oben beschriebene Kopplung wiederholt, ansonsten wurde das Harz mit DCM (3 × 50 ml), MeOH (2 × 50 ml) und DCM (2 × 50 ml) gewaschen. (Eine Wäsche bestand aus Zugabe des Lösungsmittels und Bewegung entweder durch Stickstoff-Durchperlung oder Schütteln auf dem Orbitalschüttler für 1–5 Minuten, dann Filtration unter Vakuum). Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
    • Schritt B: Ersatz von Bromid mit 4-Hydroxybenzolthiol Das in Schritt A hergestellte 2-Brom-6-phthaloyl-hexansäurehydroxyamidharz (20 g, 1,1 mäq/g) wurde in THF (50 ml) suspendiert. 4-Hydroxybenzolthiol (12 g, 5,0 äq.), Natriumiodid (13 g, 5,0 äq.) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 8,9 ml, 3,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 12–16 Stunden geschüttelt. Das Umsetzungsgemisch wurde filtriert und mit DMF (2 × 20 ml), DMF:Wasser 9:1 (2 × 20 ml), DMF (20 ml), MeOH (2 × 20 ml) und DCM (2 × 20 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
    • Schritt C: Alkylierung mit 2-Brombutin Das in Schritt B hergestellte 2-(4-Hydroxy-phenylsulfanyl)-6-phthaloyl-hexansäure-hydroxyamidharz (20 g, 1,1 mäq/g) wurde in THF (50 ml) suspendiert und auf 0°C gekühlt. 2-Brombutin (8,0 ml, 2,0 äq.) und Natriumhydrid (2,4 g, 3,0 äq.) wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Umsetzungsgemisch wurde filtriert und mit DMF (2 × 20 ml), MeOH (2 × 20 ml) und DCM (2 × 20 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
    • Schritt D: Entfernung der Phthaloylgruppe Das in Schritt C hergestellte 2-(4-But-2-inoxy-phenylsulfanyl)-6-phthaloyl-hexansäure-hydroxyamidharz (3,4 g, 1,1 mäq/g) wurde in THF (150 ml) suspendiert und Ethanol (150 ml) und Hydrazin (30 ml) wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 50 ml), DMF (2 × 50,ml), MeOH (2 × 50 ml) und DCM (2 × 50 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
    • Schritt E: Acylierung des primären Amins Das in Schritt D hergestellte 6-Amino-2-(4-but-2-inoxy-phenylsulfanyl)-hexansäure-hydroxyamidharz (0,33 g, 1,1 mäq/g) wurde in DMF (60 ml) suspendiert. N-Phthaloylglycin (1,5 g, 4,0 äq.) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBt, 1,43 g, 6,0 äq.) und 1,3-Diisopropyl-carbodiimid (DIC, 0,18 ml, 4,0 äq.) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 2–16 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (3 × 5 ml) gewaschen. Eine Harzprobe wurde entfernt und dem Kaiser-Test unterworfen. Wenn der Test die Gegenwart von freiem Amin anzeigte (das Harz wurde blau), wurde die oben beschriebene Kopplung wiederholt, ansonsten wurde das Harz mit mit DCM (3 × 5 ml), MeOH (2 × 5 ml), und DCM (2 × 5 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
    • Schritt F: Spaltung von 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-acetylamino]-hexansäurehydroxyamid von dem Harz Das in Schritt E hergestellte 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-iso-indol-2-yl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamidharz (0,33 g, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert und TFR (1,0 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Wäschen wurden vereinigt und auf einem Savant SpeedVac Plus zu Trockenheit konzentriert. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert.
  • Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter den folgenden Bedingungen gereinigt:
    • Säule: ODS-AM, 20 mm × 50 mm, 5 •m Partikelgröße (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)
      Figure 00450001
    • Fließgeschwindigkeit: 22,5 ml/Min.
  • Beispiel 13
  • 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-(2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid hatte HPLC-Retentionszeit2 4,5 Min. und MS3 510 (M+H)
  • Die folgenden Hydroxamsäure-Verbindungen werden den Schritten in Beispiel 13 folgend und unter Verwendung von Chinaldin säure, 2-Bibenzylcarbonsäure, 3,4-Dichlorphenylessigsäure, 3-Chinolincarbonsäure, 4-(2-Thienyl)buttersäure, Xanthen-9-carbonsäure, Diphenylessigsäure, 1-Isochinolincarbonsäure, N-Methylpyrrol-2-carbonsäure, Thianaphthalin-3-essigsäure oder Indol-3-essigsäure synthetisiert.
  • Figure 00460001
  • Beispiel 23
  • Chinolin-2-carbonsäure-(5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid
    • Schritt A: Oxidation von Sulfid zu Sulfoxid Das in Beispiel 13, Schritt C hergestellte 2-(4-But-2-inoxyphenylsulfanyl)-6-phthaloyl-hexansäure-hydroxyamid-harz (6,7 g, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (200 ml) suspendiert und 70% tert-Butylhydroperoxid (45 ml) und Benzolsulfonsäure (2 g) wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 50 ml), DMF (2 × 50 ml), MeOH (2 × 50 ml) und DCM (2 × 50 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
    • Schritt B: Entfernung der Phthaloylgruppe Das in Schritt A hergestellte 2-(4-But-2-inoxy-benzolsulfinyl)-6-phthaloyl-hexansäure-hydroxyamid-harz wurde entschützt, um 6-Amino-2-(4-but-2-inoxy-benzolsulfinyl)-hexansäure-hydroxyamid-harz gemäß dem Verfahren in Beispiel 13, Schritt D herzustellen.
    • Schritt C: Acylierung des primären Amins Das in Schritt B hergestellte 6-Amino-2-(4-but-2-inoxy-benzolsulfinyl)-hexansäure-hydroxyamid-harz (0,33 g, 3,1 mäq/g) wurde mit Chinaldinsäure (1,2 g, 4,0 äq) gemäß dem Verfahren in Beispiel 13, Schritt E acyliert, um Chinolin-2-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid-harz zu ergeben.
    • Schritt D: Spaltung von Chinolin-2-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzol-sulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid von dem Harz Das in Schritt C hergestellte Chinolin-2-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxy-carbamoyl-pentyl]-amid-harz (0,33 g, 1,1 mäq/g) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 13, Schritt F abgespalten, um Beispiel 23: Chinolin-2-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxy-carbamoyl-pentyl]-amid als ein Gemisch aus Diastereomeren zu ergeben, welches eine HPLC-Retentionszeit2 von 4,35/4,5 Min. und MS3 494 (M+H) hatte.
  • Die folgenden Hydroxamsäureverbindungen werden den Schritten in Beispiel 23 folgend und unter Verwendung von N-Phthaloylglycin, 2-Bibenzylcarbonsäure, 3,4-Dichlorphenylessigsäure, 3-Chinolincarbonsäure, 4-(2-Thienyl)buttersäure, Xanthen-9-carbonsäure, Diphenylessigsäure, 1-Isochinolincarbonsäure, N-Methylpyrrol-2-carbonsäure, Thianaphthalin-3-essigsäure oder Indol-3-essigsäure synthetisiert.
  • Figure 00480001
  • Beispiel 34
  • N-[5-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoylpentyl]-2-phenethyl-benzamid
    • Schritt A: Oxidation von Sulfid zu Sulfon Das in Beispiel 13, Schritt C hergestellte 2-(4-But-2-inoxyphenylsulfanyl)-6-phthaloyl-hexansäure-hydroxyamid-harz (6,7 g, 1,1 mäq/g) wurde in DCM (200 ml) suspendiert und mCPBA (8 g) wurde zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur für 12–24 Stunden geschüttelt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 50 ml), DMF (2 × 50 ml), MeOH (2 × 50 ml) und DCM (2 × 50 ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
    • Schritt B: Entfernung der Phthaloylgruppe Das in Schritt A hergestellte 2-(4-But-2-inoxy-benzolsulfonyl)-6-phthaloyl-hexansäure-hydroxyamid-harz wurde entschützt, um 6-Amino-2-(4-but-2-inoxy-benzolsulfinyl)-hexansäure-hydroxyamid-harz gemäß dem Verfahren in Beispiel 13, Schritt D zu ergeben.
    • Schritt C: Acylierung des primären Amins Das in Schritt B hergestellte 6-Amino-2-(4-but-2-inoxy-benzolsulfonyl)-hexansäure-hydroxyamid-harz (0,33 g, 1,1 mäq/g) wurde mit 2-Bibenzylcarbonsäure (1,6 g, 4,0 äq) gemäß dem Verfahren in Beispiel 13, Schritt E acyliert, um N-[5-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-2-phenethylbenzamid-harz zu ergeben.
    • Schritt D: Spaltung von N-[5-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-2-phenethyl-benzamid von dem Harz Das in Schritt C hergestellte N-[5-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-2-phenethyl-benzamid-harz (0,33 g, 1,1 mäq/g) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 13, Schritt F abgespalten, um Beispiel 34: N-[5-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-2-phenethyl-benzamid zu ergeben, welches eine HPLC-Retentionszeit2 von 5,0 Min. und MS3 541 (M+H) hatte.
  • Die folgenden Hydroxamsäureverbindungen werden den Schritten in Beispiel 34 folgend und unter Verwendung von Chinaldinsäure, N-Phthaloylglycin, 3,4-Dichlorphenylessigsäure, 3-Chinolincarbonsäure, Xanthen-9-carbonsäure, Diphenylessigsäure, 1-Isochinolincarbonsäure oder Thianaphthalin-3-essigsäure synthetisiert.
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Beispiel 43
  • 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-{2-(2-(3,4-dichlor-phenyl)-acetylamino]-acetylamino}-hexansäure-hydroxyamid
    • Schritt A: Entfernung der Phthaloylgruppe Das in Beispiel 13, Schritt E hergestellte 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid-harz wurde entschützt, um 6-(Amino-acetylamino)-2-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-hexansäure-hydroxyamid-harz gemäß dem Verfahren in Beispiel 13, Schritt D herzustellen.
    • Schritt B: Acylierung des primären Amins Das in Schritt A hergestellte 6-(Amino-acetylamino)-2-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-hexansäure-hydroxyamid-harz (0,33 g, 1,1 mäq/g) wurde mit 3,4-Dichlorphenylessigsäure (1,5 g, 4,0 äq) gemäß dem Verfahren in Beispiel 13, Schritt E acyliert, um 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-{2-[2-(3,4-dichlorphenyl)-acetylamino]-acetylamino}-hexansäure-hydroxyamid-harz zu ergeben.
    • Schritt C: Spaltung von 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-{2-[2-(3,4-dichlorphenyl)-acetylamino]-acetylamino}-hexansäure-hydroxyamid von dem Harz Das in Schritt B hergestellte 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-{2-[2-(3,4-dichlorphenyl)-acetylamino]-acetylamino}-hexansäure-hydroxyamid-harz (0,33 g, 1,1 mäq/g) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 13, Schritt F abgespalten, um Beispiel 43: 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-{2-[2-(3,4-dichlorphenyl)-acetylamino]-acetylamino}-hexansäure-hydroxyamid zu ergeben, welches eine HPLC-Retentionszeit2 von 4,94 Min. und MS3 567 (M+H) hatte.
  • Die folgenden Hydroxamsäureverbindungen werden den Schritten in Beispiel 43 folgend und unter Verwendung von Chinaldinsäure, N-Phthaloylglycin, 2-Bibenzylcarbonsäure, 3-Chinolincarbonsäure, Xanthen-9-carbonsäure, Diphenylessigsäure, 1-Isochinolincarbonsäure, N-Methylpyrrol-2-carbonsäure oder Thianaphthalin-3-essigsäure synthetisiert.
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Beispiel 53
  • Chinolin-3-carbonsäure-(5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid
    • Schritt A: Oxidation von Sulfid zu Sulfoxid Das in Beispiel 13, Schritt E hergestellte 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid-harz wurde zu 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid-harz gemäß dem Verfahren in Beispiel 23, Schritt A oxidiert.
    • Schritt B: Entfernung der Phthaloylgruppe Das in Schritt A hergestellte 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid-harz A wurde entschützt, um 6-(Amino-acetylamino)-2-(4-but-2-inoxy-benzolsulfinyl)-hexansäure-hydroxyamid-harz gemäß dem Verfahren in Beispiel 13, Schritt D zu ergeben.
    • Schritt C: Acylierung des primären Amins Das in Schritt B hergestellte 6-(Amino-acetylamino)-2-(4-but-2-inoxy-benzolsulfinyl)-hexansäure-hydroxyamid-harz (0,33 g, 1,1 mäq/g) B wurde mit 3-Chinolincarbonsäure (1,2 g, 4,0 äq) gemäß dem Verfahren in Beispiel 13, Schritt E acyliert, um Chinolin-3-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid-harz zu ergeben.
    • Schritt D: Spaltung von Chinolin-3-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid von dem Harz Das in Schritt C hergestellte Chinolin-3-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxy-carbamoyl-pentyl]-amid-harz (0,33 g, 1,1 mäq/g) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 13, Schritt F abgespalten, um Beispiel 53: Chinolin-3-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxy-carbamoyl-pentyl)-amid als ein Gemisch aus Diastereomeren zu ergeben, welches eine HPLC-Retentionszeit2 von 3,49 Min. und MS3 551 (M+H) hatte.
  • Die folgenden Hydroxamsäureverbindungen werden den Schritten in Beispiel 53 folgend und unter Verwendung von Chinaldinsäure, N-Phthaloylglycin, 2-Bibenzyl-carbonsäure, 3,4-Dichlorphenylessigsäure, 4-(2-Thienyl)buttersäure, Xanthen-9-carbonsäure, Diphenylessigsäure oder N-Methylpyrrol-2-carbonsäure synthetisiert.
  • Figure 00530001
  • Beispiel 62
  • 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-(2-diphenylacetylamino-acetylamino)-hexansäure-hydroxyamid
    • Schritt A: Oxidation von Sulfid zu Sulfon Das in Beispiel 13, Schritt E hergestellte 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid-harz wurde zu 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid-harz gemäß dem Verfahren in Beispiel 34, Schritt A oxidiert.
    • Schritt B: Entfernung der Phthaloylgruppe Das in Schritt A hergestellte 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid-harz wurde entschützt, um 6-(Aminoacetylamino)-2-(4-but-2-inoxy-benzolsulfinyl)-hexansäure-hydroxy-amid-harz gemäß dem Verfahren in Beispiel 13, Schritt D herzustellen.
    • Schritt C: Acylierung des primären Amins Das in Schritt B hergestellte 6-(Aminoacetylamino)-2-(4-but-2-inoxy-benzolsulfonyl)hexansäure-hydroxyamid-harz (0,33 g, 1,1 mäq/g) wurde mit Diphenylessigsäure (1,5 g, 4,0 äq) gemäß dem Verfahren in Beispiel 13, Schritt E acyliert, um 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfony3)-6-(2-diphenylacetylaminoacetylamino)-hexansäure-hydroxyamid-harz zu ergeben.
    • Schritt D: Spaltung von 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-(2-diphenylacetylamino-acetylamino)-hexansäure-hydroxyamid von dem Harz Das in Schritt C hergestellte 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-(2-diphenylacetylamino-acetyl-amino)-hexansäure hydroxyamid-harz (0,33 g, 1,1 mäq/g) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 13, Schritt F abgespalten, um Beispiel 62: 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-(2-diphenylacetylamino-acetylamino)-hexansäure-hydroxyamid zu ergeben, welches eine HPLC-Retentionszeit2 von 4,90 Min. und MS3 606 (M+H) hatte.
  • Die folgenden Hydroxamsäureverbindungen werden den Schritten in Beispiel 62 folgend und unter Verwendung von N-Phthaloylglycin, 2-Bibenzylcarbonsäure, 3,4-Dichlorphenylessigsäure, 3-Chinolincarbonsäure, Xanthen-9-carbonsäure, 1-Isochinolincarbonsäure, Thianaphthen-3-essigsäure oder Indol-3-essigsäure synthetisiert.
  • Figure 00550001
  • Verweise:
    • 1. Rickter, L.S.; Desai, M.C. Tetrahedron Letters, 1997, 38, 321–322.
    • 2. LC-Bedingungen: Hewlett Packard 1100; YMC ODS-A 4,6 mm × 50 mm 5 u Säule bei 23°C; 10 μl Injektion; Lösungsmittel A: 0,05% TFA/Wasser; Lösungsmittel B: 0,05 TFR/Acetonitril; Gradient: Zeit 0: 98% A; 1 Min.: 98% A; 7 Min.: 10% A, 8 Min.: 10% A; 8,9 Min.: 98% A; Nachzeit 1 Min., Fließgeschwindigkeit 2,5 ml/Min.; Nachweis: 220 und 254 nm DAD.
    • 3. MS Bedingungen: API-Elektrospray
  • Beispiel 71
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-{4-I2-(1-piperidinyl)ethoxyphenyl}butanamid
    • Schritt 1: 2-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-ethanol Zu einer Lösung aus 4-Hydroxyphenethylalkohol (5,02 g, 36,3 mmol) und Chlorethylpiperidin (7,36 g, 39,96 mmol) in 30 ml DMF wurden 5 g K2CO3 zugegeben. Die Umsetzung wurde bei 80°C über Nacht gerührt. Nach Kühlen wurde das Gemisch mit Wasser gelöscht, dann in CHCl3 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. 2-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-ethanol (4,58 g, 18,4 mmol) wurde als ein braunes Öl isoliert; Ausbeute 51%; MS: 250,3 (M+H)+.
    • Schritt 2: 1-{2-[4-(Chlor-ethyl)-phenoxy]-ethyl}-piperidin 2-[4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-ethanol (4,23 g, 16,98 mmol) wurde in 200 ml THF gelöst. HCl-Gas wurde bei 0°C für 5 Minuten durch die Lösung geperlt. Noch bei 0°C wurde das Thionylchlorid (2,48 ml, 33,9 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Rückfluss für 2 Stunden erhitzt, bevor es konzentriert wurde. 1-{2-[4-(Chlor-ethyl)-phenoxy]-ethyl}-piperidin (4,74 g, 15,6 mmol) wurde als ein brauner Halb-Feststoff isoliert; Ausbeute 92%; MS: 268,3 (M+H)+.
    • Schritt 3: Ethyl-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-{4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy-phenyl}-butanoat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 4) skizziert hergestellt, ausgehend von 1-{2-[4-(Chlor-ethyl)-phenoxy]-ethyl}-piperidin (4,74 g, 15,64 mmol) und (4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (3,56 g, 12 mmol); 1,21 g Rohprodukt, Ausbeute 19%; braunes Öl; MS: 528,3 (M+H)+.
    • Schritt 4: 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-{4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl}-butansäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-{4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl}butanoat (1,21 g, 2,29 mmol), 750 mg von weiß abweichender Feststoff wurde isoliert, Ausbeute 65%; MS: 500,3 (M+H)+.
    • Schritt 5: Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-{4-[2-(1-piperidinyl)-ethoxy]phenyl}butansäure (660 mg, 1,32 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skiz ziert folgend, wurden 50 mg 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-{4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]phenyl}butanamid als ein blassgelber Feststoff isoliert; Fp.: 68°C; Ausbeute 7%; MS: 515,2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,853 (m, 2H), 1,36 (s, 2H), 1,67–1,82 (Band, 4H), 1,84 (s, 3H), 1,95 (q, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,73 (t, 1H), 4,33 (t, J = 4,41 Hz, 2H), 4,88 (d, 2,25 Hz, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,69, (m, 2H), 9,28 (s, 1H), 9,88 (s, 1H).
  • Beispiel 72
  • 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl}sulfonyl}-7-cyano-N-hydroxy-heptanamid
  • Ethyl-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-7-cyanoheptanoat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 4) skizziert hergestellt, ausgehend von (4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-essigsäure-ethylester (10 g, 33,8 mmol) und 6-Bromhexannitril (4,48 ml, 33,8 mmol); 7,9 g weißer Feststoff, Fp. 63° C; Ausbeute 60%; MS (EI): 391,4 (M+H)+.
  • 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-7-cyanoheptansäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-7-cyanoheptanoat (300 mg, 0,77 mmol); 230 mg gelbes Gel, Ausbeute 82%; MS: 362,4 (M-H)–.
  • Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-7-cyano-heptansäure (3,78 g, 10,4 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 1,11 g 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-7-cyano-N-hydroxy heptanamid als ein weißes Pulver isoliert; Fp.: 120°C; Ausbeute: 28%; MS: 379,3 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,16–1,31 (Band, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 2,42 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,71 (t, j = 7,3 Hz 1H), 4,89 (d, 2,19 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 9,24 (s, 1H), 10,88 (s, 1H).
  • Beispiel 73
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid
    • Schritt 1: 2-Bromcyclohexyl-essigsäure Zu einer Lösung aus Cyclohexylessigsäure (10 g, 70 mmol) in 100 ml CCl4 wurde roter Phosphor (6,32 g, 204 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt und Brom (70,7 ml, 1,38 mmol) wurde über 3 Stunden tropfenweise durch den Kondensator via Zugabetrichter zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Rückfluss für 5 Stunden erhitzt bevor sie langsam mit Wasser gelöscht, dann mit 10% Na2SO4, Wasser, dann in Na2SO4 gewaschen wurde. Die Natriumbicarbonatlösung wurde unter Verwendung von 1N HCl zu einem sauren pH gebracht. Der Feststoff wurde gesammelt und das wässerige Filtrat wurde in CHCl3 extrahiert, mit gesättigter Na2HSO4-Lösung, dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert und mit früher gesammeltem Feststoff vereinigt, um 3,22 g 2-Brom-cyclohexyl-essigsäure als einen weißen Feststoff vorzusehen; Ausbeute 21%; MS: 219,1 (M-H)–.
    • Schritt 2: Ethylcyclohexyl-[4-(hydroxyphenyl)sulfanyl]-essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 1) skizziert hergestellt, ausgehend von 2-Brom-cyclohexyl-essigsäure (3,08 g, 13,9 mmol) und 4-Mercaptophenol (2 g, 14,2 mmol); 3,10 g gelbes Öl. Das Produkt war rein genug und wurde für weitere Umwandlungen genommen; Ausbeute 84%; MS: 265 (M+H)+.
    • Schritt 3: Ethylcyclohexyl-[4-(hydroxyphenyl)sulfanyl]-acetat Zu einer Lösung aus Ethylcyclohexyl-[4-(hydroxyphenyl)sulfanyl]-essigsäure (3,1 g, 11,65 mmol) in 100 ml Ethanol wurde 1 ml Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss über Nacht erhitzt, dann konzentriert, in Methylenchlorid extrahiert, zuerst mit gesättigter Na2HSO4-Lösung dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, über Magnesol filtriert und konzentriert, um 1,22 g Ethylcyclohexyl-[4-(hydroxyphenyl)sulfanyl]-acetat als ein gelbes Öl vorzusehen; Ausbeute 35%; MS: 295,4 (M+H)+.
    • Schritt 4: Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(cyclohexyl)-acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 2) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethylcyclohexyl-[4-(hydroxyphenyl)sulfanyl]-acetat (1 g, 3,4 mmol) und 4-Brom-2-butin (0,32 ml, 3,7 mmol); 1,25 g gelbes Öl; Ausbeute 100; MS(EI): 346,1 (M+H)+.
    • Schritt 5: {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(cyclohexyl)-essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-(cyclohexyl)-acetat (1,2 g, 3,47 mmol); 1,19 g gelbes Öl; Ausbeute 100; MS: 317,4 (M-H)–. Schritt 6: Ausgehend von {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-(cyclohexyl)-essigsäure und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 672 mg 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-cyclohexyl-N-hydroxyacetamid als ein weißes Pulver isoliert; Fp.: 163°C; Ausbeute: 75%; MS: 334,1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,86–1,12 (Band, 5H), 1,62 (m, 5H), 1,83 (t, J = 2,25 Hz, 3H), 2,05 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 2,34 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,92 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
  • Beispiel 74
  • 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid
  • Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-cyclohexyl-N-hydroxyacetamid (580 mg, 1,74 mmol), und dem Verfahren wie in Beispiel 7 skizziert folgend, wurden 230 mg 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-cyclohexyl-N-hydroxyacetamid als ein weißer Feststoff isoliert; Fp.: 188°C; Ausbeute: 38%; MS: 350,2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,05 (m, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,41–1,72 (Band, 5H), 1,84 (t, J = 2,22 Hz, 3H), 2,5 (m, 1H), 3,14 (d, J = 7,23 Hz, 1H), 4,89 (m, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 9,0 (d, 1H), 10,4 (d, 1H).
  • Beispiel 75
  • 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfinyl}-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid (180 mg, 0,52 mmol) in MeOH/THF bei Raumtemperatur wurde Oxon (5,0 g, Überschuss) in Wasser (20 ml) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Std. gerührt und filtriert. Die Methanol-THF Schicht wurde konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde gut mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 4:1 Ethylacetat:Hexan gereinigt und 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid wurde als ein weißer Feststoff isoliert; Fp.: 191°C; Ausbeute: 45 mg (24%); MS: 366,3 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,95-1,12 (Band, 5H), 1,58 (m, 5H), 1,85 (t, J = 2,22 Hz, 3H), 2,05 (m, 1H), 3,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 2,34 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,01 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).
  • Beispiel 76
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)acetamid
  • Schritt 1: Ethyl-[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl](4-methoxyphenyl)-acetat
  • Ethyl-brom-(4-methoxyphenyl)-acetat (16,5 g, 60,4 mmol) wurde zu einer rührenden Lösung aus Triethylamin (10 ml) und 4-Mercaptophenol (7,63 g, 60,4 mmol) in Chloroform (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss über Nacht erhitzt, bevor es konzentriert wurde, und der Rückstand wurde in Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Verbindung wurde unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 20% Ethylacetat:Hexanlösung isoliert. Ethyl-[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl](4-methoxyphenyl)-acetat wurde als ein gelbes Öl (15,82 g) isoliert, Ausbeute 82%; MS: 317,2 (M–H)–.
  • Ethyl-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(4-methoxyphenyl)-acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 1) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl](4-methoxyphenyl)-acetat (15,82 g, 49,7 mmol) und 4-Brom-2-butin (4,79 ml, 54,7 mmol); 17,66 g gelbes Öl; Ausbeute 96%; MS(EI): 370,1 (M+H+).
  • {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(4-methoxyphenyl)-essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt, (die Hydrolyse wurde bei Raumtemperatur für 24 Std. durchgeführt) ausgehend von Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(4-methoxyphenyl)-acetat (10 g, 27 mmol); 5,78 g gelbes Öl; Ausbeute 63%; MS: 341,2 (M–H)–.
  • Ausgehend von {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-(4-methoxy-phenyl)-essigsäure (5,59 g, 16,3 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 450 mg 2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfanyl}-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamid als ein weißer Feststoff isoliert; Fp.: 156°C; Ausbeute: 8%; MS: 358,3 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,82 (t, J = 2,25 Hz, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,65 (s, 1H), 4,71 (q, J = 2,3 Hz, 2H), 6,89 (m, 4H), 7,26 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 9,0 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
  • Beispiel 77
  • (2R)-2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-2-(4-me thoxyphenyl)-ethanamid
  • Beispiel 78
  • (2S)-2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-ethanamid
  • Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamid (hergestellt in Beispiel 76) (340 mg, 0,95 mmol), und dem Verfahren wie in Beispiel 7 skizziert folgend, wurden die zwei Diastereoisomere durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 50% Ethylacetat:Hexan getrennt. Das sich schneller bewegende Isomer, nämlich (2R)-2-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]-sulfinyl}-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-ethanamid wurde als ein weißes Pulver isoliert; Fp.: 157°C; Ausbeute: 49,0 mg (14%); MS: 374,3 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6: δ 1,83 (t, J = 2,25 Hz, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,32 (s, 1H), 4,76 (d, J = 2,37 Hz, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,99 (m, 4H), 7,13 (d, 2H), 9,2 (s, 1H), 11 (s, 1H).
  • Das sich langsamer bewegende Isomer, nämlich (2S)-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfinyl}-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-ethanamid wurde als ein weißes Pulver isoliert; Fp.: 134°C; Ausbeute: 39 mg (10%); MS: 374,2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,85, (t, J = 2,25 Hz, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,29 (s, 1H), 4,81 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,76 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,76 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 8,95 (s, 1H), 10,6 (s, 1H).
  • Beispiel 79
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamid
  • Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(4-methoxy-phenyl)acetamid (290 mg, 0,8 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 75 skizziert folgend, wurden 120 mg 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamid als ein weißes Pulver isoliert; Fp.: 190°C; Ausbeute: 39%; MS: 390,2 (M+H)+; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,85 (t, J = 2,22 Hz, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,85 (d, J = 2,31 Hz, 2H), 4,94 (s, 1H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 10,9 (s, 1H).
  • Beispiel 80
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(4-chlorphenyl)-N-hydro xyacetamid
  • Ethyl-(4-chlorphenyl)[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl]-acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 1) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-brom-(4-chlorphenyl)-acetat (16,5 g, 59,6 mmol) und 4-Mercaptophenol (7,5 g, 59,6 mmol); 18,8 g weißer Feststoff, Fp.: 63°C; Ausbeute 97%; MS: 321,3 (M–H)–.
  • Ethyl-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(4-chlorphenyl)-acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 2) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-(4-chlor-phenyl)[(4-hydroxyphenyl)-sulfanyl]-acetat (15,37 g, 47,7 mmol) und 4-Brom-2-butin (4,26 ml, 48,7 mmol); 12,57 g gelbes Öl, Ausbeute 69%; MS(EI): 374 (M+H)+.
  • {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(4-chlorphenyl)-essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(4-chlorphenyl)-acetat (3,91 g, 10,5 mmol); 2,63 g gelbes Öl, Ausbeute 72%; MS: 345,2 (M–H)–.
  • Ausgehend von {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(4-chlorphenyl)-essigsäure (2,43 g, 7,02 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 65 mg 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid als ein weißes Pulver isoliert; Fp.: 152°C; Ausbeute: 3%; MS: 362,2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6: δ 1,82 (t, J = 2,31 Hz, 3H), 4,72 (m, 3H), 6,89 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 9,1 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
  • Beispiel 81
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfinyl}-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid
  • Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxy-acetamid (hergestellt aus Beispiel 80) (1,35 g, 3,74 mmol), und dem Verfahren wie in Beispiel 7 skizziert folgend, wurden 70 mg 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid als ein weißes Pulver isoliert. Diese Verbindung wurde als das Gemisch aus Diastereoisomeren getestet, Fp.: 92°C; Ausbeute: 5%; MS: 378 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,83 (t, J = 2,25 Hz, 3H), 4,43 (s, 1H), 4,77 (d, J = 2,37 Hz, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 9,32 (s, 1H), 11 (s, 1H).
  • Beispiel 82
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid
  • Ausgehend von einem Gemisch aus 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(4-chlor-phenyl)-N-hydroxyacetamid (aus Beispiel 80) und 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfinyl}-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid (750 mg, 1,99 mmol), und dem Verfahren wie in Beispiel 75 skizziert folgend, wurden 228 mg 2-{[4-(2-Butinyl-oxy)phenyl]-sulfonyl}-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid als ein weißer Feststoff isoliert; Fp.: 140°C; Ausbeute: 29%; MS: 394,2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,85 (t, J = 2,19 Hz, 3H), 4,86 (d, J = 2,28 Hz, 2H), 5,05 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,5 (d, 2H), 9,33 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
  • Beispiel 83
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(3-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid
    • Schritt 1: Ethyl-(3-chlorphenyl)[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl]-acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 1) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-brom-(3-chlorphenyl)-acetat (6,16 g, 16,5 mmol) und 4-Mercaptophenol (2,08 g, 16,5 mmol); 4,36 g klares Öl, Ausbeute 82%; MS: 321 (M-H)–.
    • Schritt 2: Ethyl-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(3-chlorphenyl)-acetat Das Ethyl-(3-chlorphenyl)[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl]-acetat (4,2 g, 13 mmol) wurde mit THF (100 ml) in einem getrockneten Zwei-Hals-Kolben unter inerten Bedingungen gerührt. Das 2-Butin-1-ol (0,97 ml, 13 mmol) und 1,1-(Azodicarbonyl)-dipiperidin (3,94 g, 15,6 mmol), Tributylphosphin (3,90 ml, 15,6 mmol) wurde tropfenweise bei 0°C zugegeben. Das Umsetzungsgemisch durfte bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 2 Stunden rühren, bevor es konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit Ether pulverisiert und das Filtrat wurde konzentriert. Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(3-chlorphenyl)-acetat wurde als ein gelbes Öl (4,08 g) nach Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als mobile Phase isoliert, Ausbeute 84%; MS (EI): 375 (M+H)+.
  • {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(3-chlorphenyl)-essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(3-chlorphenyl)-acetat (4,08 g, 10,9 mmol); 2,04 g von weiß abweichendes Pulver, Fp.: 64°C; Ausbeute 54%; MS: 691,4 (2M–H)–.
  • Ausgehend von {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(3-chlorphenyl)-essigsäure (1,86 g, 5,37 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 130 mg 2-{[4-(2-ButinyloxY)phenyl]sulfanyl}-2-(3-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid als ein weißes Pulver isoliert; Fp.: 127°C; Ausbeute: 7%; MS: 362,1 (M+H)+; 1H NMR-(300 MHz, DMSO-d6): δ 1,82 (t, J = 2,31 Hz, 3H), 4,72 (m, 3H), 6,91 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
  • Beispiel 84
  • 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(3-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid
  • Ausgehend von einem Gemisch aus 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(3-chlor-phenyl)-N-hydroxyacetamid und 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-(3-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid (210 mg, 0,56 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 75 skizziert folgend, wurden 60 mg 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(3-chlor-phenyl)-N-hydroxyacetamid als ein weißes Pulver isoliert; Fp.: 50°C; Ausbeute: 27%; MS: 394,1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,84 (t, J = 2,22 Hz, 3H), 4,86 (d, J = 2,31 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,97 Hz, 2H), 7,19–7,39 (Band, 2H), 7,48 (m, 4H), 9,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 10,9 (s, 1H).
  • Beispiel 85
  • 2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxyacetamid
  • Ethyl-(4-bromphenyl)[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl]-acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 1) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-brom-(4-bromphenyl)-acetat (15 g, 45,6 mmol) und 4-Mercaptophenol (5,75 g, 45,6 mmol); 15,39 g weißer Feststoff, Fp.: 55,6°C; Ausbeute 92%; MS: 365,1 (M–H)–.
  • Ethyl-(4-bromphenyl)-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 (Schritt 2) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-(4-bromphenyl)[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl]-acetat (13,57 g, 36,9 mmol) und 2-Butin-1-ol (2,77 ml, 36,9 mmol); 9,05 g klares Öl, Ausbeute 59%; MS(EI): 420,8 (M+H)+.
  • (4-Bromphenyl)-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-(4-Bromphenyl){[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-acetat (1,2 g, 2,86 mmol); 860 mg braunes Öl, Ausbeute 77%; MS: 389,2 (M–H)–.
  • Ausgehend von (4-Bromphenyl){[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfanyl}-essigsäure (790 mg, 2,02 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 61 mg 2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxyacetamid als ein weißer Feststoff isoliert; Fp.: 153°C; Ausbeute: 24%; MS: 408 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,82 (t, J = 2,28 Hz, 3H), 4,68 (s, 1H), 4,71 (q, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 9,07 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
  • Beispiel 86
  • (2S)-2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfinyl}-N-hydroxyacetamid
  • Beispiel 87
  • (2R)-2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfinyl}-N-hydroxyacetamid
  • Ausgehend von 2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-acetamid (aus Beispiel 85) (1,54 g, 3,7 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 7 skizziert folgend, wurden die beiden Diastereoisomere isoliert. Die beiden Diastereoisomere wurden durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 50% Ethylacetat:Hexan isoliert. Das sich schneller bewegende Isomer, nämlich (2S)-2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]-sulfinyl}-2-N-hydroxyacetamid wurde als ein weißer Feststoff isoliert; Fp: 167°C; Ausbeute: 170 mg (11%); MS: 424 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,85 (t, J = 2,22 Hz, 3H), 4,39 (s, 1H), 4,82 (d, J = 2,34 Hz, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 9,07 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).
  • Das sich langsam bewegende Isomer, nämlich (2R)-2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]-sulfinyl}-2-N-hydroxyacetamid wurde als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert; Fp.: 93°C; Ausbeute: 20 mg, (1,3%); MS: 423,9 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,83 (t, J = 2,13 Hz, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,77 (d, J = 2,28 Hz, 2H), 7,0 (m, 4H), 7,2 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 9,33 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
  • Beispiel 88
  • 2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxyacetamid
  • Ausgehend von einem Gemisch aus 2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfanyl}-N-hydroxyacetamid und 2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfinyl}-2-N-hydroxyacetamid (1,42 g, 3,4 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 75 skizziert folgend, wurden 610 mg 2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]-sulfonyl}-N-hydroxyacetamid als ein weißer Feststoff isoliert; Fp.: 187°C; Ausbeute: 41%; MS: 440 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,85 (t, J = 2,22 Hz, 3H), 4,86 (d, J = 2,31 Hz, 2H), 5,03 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 9,32 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
  • Beispiel 89
  • 2{[4-{2-Sutinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-[4-(2-thienyl)phenyl]acetamid
    • Schritt 1: Ethyl-[4-(2-thienyl)phenyl]-acetat Stickstoff wurde durch ein ein Gemisch aus 2-Tributylstannyl-thiophen (15,68 ml, 49,4 mmol) und Ethyl(4-bromphenyl)acetat (6 g, 24,7 mmol) in Toluol (250 ml) geperlt, bevor 0,5 g Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium-(0) zugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei Rückfluss unter Stickstoff für 4 Stunden erhitzt, bevor es durch Magnesol filtriert und konzentriert wurde. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 20% Ethylacetat:Hexan-Lösung gereinigt. Ethyl-[4-(2-thienyl)phenyl]-acetat wurde als ein gelbes Öl (4,15 g) isoliert. Ausbeute 68%; MS: 247,5 (M+H)+.
    • Schritt 2: Ethyl-brom-[4-(2-thienyl)phenyl]-acetat Zu einer Lösung aus Ethyl-[4-(2-thienyl)phenyl]-acetat (4,1, 16,6 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (150 ml) wurden Benzoylperoxid (0,5 g) und N-Bromsuccimid (3,26 g, 18,3 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss unter Stickstoff für 3 Stunden erhitzt, bevor es filtriert und konzentriert wurde. Der Rückstand wurde in Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 15% Ethylacetat: Hexan-Lösung gereinigt. Ethyl-brom [4-(2-thienyl)phenyl]-acetat wurde als ein niedrig schmelzender, weißer Feststoff (2,19 g) isoliert; Ausbeute 40%; MS(EI): 325,2 (M+H)+.
  • Ethyl-[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl][4-(2-thienyl)phenyl]-acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 1) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethylbrom-[4- (2-thienyl)phenyl]-acetat (2 g, 6,15 mmol) und 4-Mercaptophenol (0,82 g, 6,5 mmol); 1,68 g weißer Feststoff, Fp.: 103°C; Ausbeute 73%; MS: 369,1 (M–H)–.
  • Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}[4-(2-thienyl)phenyl]acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 83 (Schritt 2) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl][4-(2-thienyl)phenyl]-acetat (1,6 g, 4,3 mmol) und 2-Butin-1-ol (0,33 ml, 4,32 mmol); 1,34 g gelbes Öl, Ausbeute 74%; MS(EI): 421,71 (M+H)+.
  • {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}[4-(2-thienyl)phenyl]-essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}[4-(2-thienyl)phenyl]-acetat (1,34 g, 3,17 mmol); 1,07 g weißer Feststoff, Fp.: 137°C; Ausbeute 85%; MS: 439,1 (M+FA-H)–.
  • Ausgehend von {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}[4-(2-thienyl)phenyl]-essigsäure (840 mg, 2,13 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 1,052 g 2 {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-[4-(2-thienyl)phenyl]acetamid als ein weißer Feststoff isoliert; Fp.: 182°C; Ausbeute: 99%; MS: 410 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,81 (t, J = 2,31 Hz, 3H), 4,71 (m, 3H), 6,9 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,44–7,62 (Band, 6H), 9,07 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
  • Beispiel 90
  • (2R)-2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-2-[4-(2-thienyl)phenyl]-ethanamid
  • Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-[4-(2-thienyl)phenyl]-acetamid (1 g, 2,13 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 7 skizziert folgend, wurden 160 mg (2R)-2-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]-sulfinyl}-N-hydroxy-2-[4-(2-thienyl)phenyl]ethanamid als ein von weiß abweichender Feststoff isoliert; Fp.: 158°C; Ausbeute: 18%; MS: 425,9 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,79 (t, J = 2,1 Hz, 3H), 4,43 (s, 1H), 4,75 (d, J = 2,31 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,54 (m, 4H), 9,31 (d, 1H), 11 (s, 1H).
  • Beispiel 91
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-[4-(2-thienyl)phenyl]acetamid
  • Ausgehend von einem Gemisch aus 2-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl] sulfanyl}-N-hydroxy-2-[4-(2-thienyl)phenyl]-acetamid und 2-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]-sulfinyl}-N-hydroxy-2-[4-(2-thienyl)phenyl]ethanamid (410 mg, 0,96 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 75 skizziert folgend, wurden 110 mg 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-N-hydroxy-2-[4-(2-thienyl)phenyl]acetamid als ein grauer Feststoff isoliert; Fp.: 175°C; Ausbeute: 26%; MS: 442,2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,83 (t, 3H), 4,85 (d, J = 2,01 Hz, 2H), 5,04 (s, 1H), 7,11 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,49–7,63 (Band, 5H), 9,30 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
  • Beispiel 92
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(1-naphthyl)-acetamid
  • Ethyl-[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl](1-naphthyl)acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 1) skizziert hergestellt. Ausgehend von Ethyl-brom(1-naphthyl)acetat (11,0 g, 38 mmol) und 4-Mercaptophenol (4,8 g, 38 mmol) wurden 8,14 g Ethyl-[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl](1-naphthyl)acetat isoliert; Ausbeute (64%); bernstein-farbiges Öl; MS 337,1 (M–H)–.
  • {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(1-naphthyl)acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 2) skizziert hergestellt. Ausgehend von Ethyl-[4-(hydroxyphenyl)sulfanyl](1-naphthyl)acetat (7,74 g, 23 mmol) und 1-Brom-2-butin (3,4 g, 25 mmol) wurden 7,64 g Produkt isoliert; Ausbeute (85%); bernstein-farbiges Öl; MS 390,5 (M+H)+.
  • {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(1-naphthyl)essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt. Ausgehend von {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(1-naphthyl)acetat (7,64 g, 19,6 mmol) wurden 4,92 g Produkt isoliert; Ausbeute (69%); weißer Feststoff, Fp. 98,7°C; MS 722,8 (2M–H)–.
  • Ausgehend von {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(1-naphthyl)essigsäure (4,69 g, 12,95 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 2,95 g 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(1-naphthyl)acetamid als ein weißer Feststoff isoliert; Fp.: 139,6°C; MS 378,1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,87 (t, 3H), 4,62 (m, 2H), (s, 1H), 6,87 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,46 (bm, 4H), 7,80 (d, J = 3 Hz, 1H), (d, J = 4 Hz), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,2 (s, 1H).
  • Beispiel 93
  • 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-2-(1-naphthyl)- acetamid
  • Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(1-naphthyl)-acetamid (1,95 g, 5,2 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 7 skizziert folgend, wurden 0,19 g 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-2-(1-naphthyl)acetamid als ein weißer Feststoff isoliert; Fp.: 159,4°C; MS 394,1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,55 (t, 3H), 4,60 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 6,72 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 7,24 (2H), 7,37 (m, 3H), 7,77 (m, 3H), 8,19 (s, 1H), 10,68 (s, 1H).
  • Beispiel 94
  • 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(1-naphthyl)-acetamid
  • Ausgehend von 2-([4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(1-naphthyl)-acetamid (0,6 g, 15,9 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 75 skizziert folgend, wurden 0,162 g 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(1-naphthyl)acetamid) als ein weißer Feststoff isoliert; Fp. 213,3°C; MS 410,0 (M+H)+; 1H NMR, (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,84 (t, 3H), 4,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 11 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,01 (d, J = 17 Hz, 2H), 9,28 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
  • Beispiel 95
  • 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(4-fluorphenyl)-N-hydroxy-2-(1-naphthyl)acetamid
  • Ethyl-(4-fluorphenyl)[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl]acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 1). skizziert hergestellt. Ausgehend von Ethyl-brom(4-fluorphenyl)acetat (7,2 g, 28 mmol) und 4-Mercaptophenol (3,8 g, 30 mmol) wurden 7,08 g Produkt isoliert; Ausbeute (82,6%); bernstein-farbiges Öl; MS 305,3 (M–H)–.
  • Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(4-fluorphenyl)acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 2) skizziert hergestellt. Ausgehend von Ethyl-(4-fluorphenyl)[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl]acetat (7,05 g, 23 mmol) und 1-Brom-2-butin (4,02 g, 30 mmol) wurden 6,82 g Produkt isoliert; Ausbeute (83%); bernstein-farbiges Öl; MS 358,0 (M–H)–.
  • Ethyl{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(4-fluorphenyl)-essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt. Ausgehend von Ethyl-(4-fluorphenyl)[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl]acetat (4,73 g, 13 mmol) wurden 3,26 g Produkt isoliert; Ausbeute (75%); bernstein-farbiges Gummi; MS 329,3 (M–H)–.
  • Ausgehend von Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(4-fluorphenyl)-essigsäure (3,0 g, 9,1 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 0,295 g 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(4-fluorphenyl)-N-hydroxy-acetamid aus dem Umsetzungsgemisch als ein weißer Feststoff isoliert; Fp.: 105,7°C; MS 346,1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,82 (t, 3H), 4,70–4,72 (m, 3H), 6,00 (s, 1H), 6,39–6,91 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,15–7,21 (d, J = 17 Hz, 2H), 7,24–7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,4 (m, 2H), 9,08 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
  • Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(4-fluorphenyl)-N-hydroxyacetamid (1,29 g, 3,3 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 70 skizziert folgend, wurden 0,086 g als ein weißer Feststoff isoliert; Fp. 91,1°C. Das Haupt-Diastereoisomer wurde isoliert, MS 362,3 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,83 (t, 3H), 4,41 (s, 1H), 4,76–4,77 (d, J = 3 Hz, 2H), 6,97-7,01 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,07–7,10 (dd, J = 8,9 Hz, 4H), 7,16-7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H) 10,98 (s, 1H).
  • Beispiel 97
  • Herstellung von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(4-fluorphenyl)-N-hydroxyacetamid
  • Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(4-fluorphenyl)-N-hydroxy-acetamid (1,29 g, 3,3 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 75 skizziert folgend, wurden 0,106 g als ein weißer Feststoff isoliert; Fp. 160,1°C; MS 378,2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,84 (t, 3H), 4,85–4,86 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 5,04, (s, 1H), 7,08–7,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,16–7,19 (t, J = 9,0 Hz, 2H) 7,38–7,40 (d, J = 5,4 Hz, 2H) 7,45–7,47 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).
  • Beispiel 98
  • 2-(2-Methoxyphenyl)-2-{(4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxyacetamid
  • Ethyl-(2-methoxyphenyl)[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl]acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 1) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-brom-(2-methoxyphenyl)-acetat (24 g, 87,5 mmol) und 4-Mercaptophenol (11,0 g, 87,5 mmol); 24,9 g bernstein-farbiges Öl, Ausbeute 89%; MS: 320 (M+H)+.
  • Ethyl-(2-methoxyphenyl){[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 2) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-(2-methoxyphenyl)[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl]acetat (3,2 g, 10 mmol) und 1-Brom-2-butin (1,5 g, 11,2 mmol); 3,2 g klares Öl, Ausbeute 87%; MS(EI): 371 (M+H)+.
  • (2-Methoxyphenyl){[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-(2-methoxyphenyl){[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-acetat (3,1 g, 8,3 mmol); 2,7 g weißer Feststoff wurden isoliert; Ausbeute 93%; MS: 341,4 (M–H)–.
  • Ausgehend von (2-Methoxyphenyl){[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-essigsäure (2,6 g, 7,6 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 2,6 g 2-(2-Methoxyphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxyacetamid als ein weißer Feststoff isoliert; Fp.: 172–173°C; Ausbeute: 97%; MS: 358,4 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,85 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,12 (s, 1H), 6,62 (m, 4H), 7,3–7,5 (m, 4H), 9,3 (bs, 1H).
  • Beispiel 99
  • 2-(2-Methoxyphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxyacetamid
  • Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(2-methoxyphenyl)-N-hydroxyacetamid (3,0 g, 8,37 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 7 skizziert folgend, wurden 2,75 g 2-(2-Methoxyphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-acetamid als ein weißer Feststoff isoliert; Fp. 167,8°C; (nur das Haupt-Diastereoisomer wurde isoliert, MS 374 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz: DMSO d6): δ 1,83 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 5,2 (s, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,44 (m, 3H), 7,22–7,40 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 8,62 (s, 1H) 10,41 (s, 1H).
  • Beispiel 100
  • 2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(4-ethoxyphenyl)-acetamid
  • Methyl-[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl](4-ethoxyphenyl)-acetat Methyl-brom-(4-ethoxyphenyl)-acetat (7,6 g, 27,8 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus Triethylamin (30 ml), Natriumsulfit (3,0 g, 23,8 mmol) und 4-Mercaptophenol (3,5 g, 27,8 mmol) in Methanol (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, bevor es konzentriert wurden, und der Rückstand wurde in Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Verbindung wurde unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 20% Ethylacetat:Hexan-Lösung isoliert. Methyl-[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl](4-ethoxyphenyl)-acetat wurde als ein rohes Produkt (7,76 g, 24,4 mmol) isoliert. Ausbeute 88%, MS: 317,1 (M–H)–.
  • Methyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(4-ethoxyphenyl)-acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 2) skizziert hergestellt. Ausgehend von Ethyl-[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl](4-methoxyphenyl)acetat (7,76 g, 24,4 mmol) und 1-Brom-2-butin (3,26 g, 24,4 mmol), 8,65 g Methyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(4-ethoxyphenyl)-acetat; gelbes Öl, Ausbeute 95%; MS(EI): 369,72 (M)+.
  • {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(4-ethoxyphenyl)essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfanyl}(4-ethoxyphenyl)acetat (8,55 g, 23 mmol); 7,86 g, Ausbeute 96%; MS: 355,1 (M–H)–.
  • Ausgehend von {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(4-ethoxyphenyl)-essigsäure (7,61 g, 20,6 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 2,904 g 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(4-ethoxyphenyl)-acetamid isoliert; Ausbeute: 38%; MS: 372,2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,25 (t, J = 2,22 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H), 4,00 (q, J = 2,22 Hz, 3H), 4,60 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,00 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
  • Beispiel 101
  • 2-{[4-(2-Butinyloxy)Phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(4-ethoxyphenyl)acetamid
  • Ausgehend von 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(4-ethoxy-phenyl)acetamid (808 mg, 2,27 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 7 skizziert folgend, wurden 640 mg 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-2-(4-ethoxy-phenyl)acetamid als ein braunes Pulver isoliert; Ausbeute: 73%; MS: 388,2 (M+H)+, Fp: 192–193.
  • Beispiel 102
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid
  • 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid wurde herstellt, ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfanyl}-N-hydroxy-2-(4-ethoxyphenyl)-acetamid (808 mg, 2,27 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 75 skizziert folgend, 1,1 g 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(4-chlorphenyl-N-hydroxyacetamid wurde als ein weißer Feststoff isoliert; MS: 404,2 (M+H)+, Fp.: 138–140.
  • Beispiel 103
  • 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(3-bromphenyl)-acetamid
  • Methyl-((4-hydroxyphenyl)sulfanyl](3-bromphenyl)-acetat Methyl-brom-(3-bromphenyl)-acetat (7,2 g, 23,3 mmol) wurde zu einer rührenden Lösung aus Triethylamin (30 ml), Natriumsulfit (3,0 g, 23,8 mmol) und 4-Mercaptophenol (2,94 g, 23,3 mmol) in Methanol (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, bevor es konzentriert wurde, und der Rückstand wurde in Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Die Verbindung wurde unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 20% Ethylacetat:Hexanlösung isoliert. Methyl-[(4-hydroxyphenyl)-sulfanyl](3-bromphenyl)-acetat wurde als ein Rohprodukt isoliert (8,64 g), MS: 353,0 (M–H)–.
  • Ausgehend von Ethyl-[(4-hydroxyphenyl)sulfanyl](4-methoxyphenyl)-acetat (8,0 g roh, 22,7 mmol) und 1-Brom-2-butin (3,04 g, 22,7 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 2) skizziert folgend, wurden 4,91 g Methyl-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfanyl}(3-bromphenyl)-acetat als gelbes Öl isoliert; Ausbeute 52%; MS: 405,6 (M+H)+.
  • Ausgehend von Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(3-bromphenyl)-acetat (4,04 g, 10 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert folgend, wurden 3,83 g {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(3-bromphenyl)-essigsäure als ein Halb-Feststoff isoliert; Ausbeute 98%; MS: 389,0 (M–H)–.
  • Ausgehend von {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(3-bromphenyl)-essigsäure (3,83 g, 9,8 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 1,675 g 2-([4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(3-bromphenyl)-acetamid isoliert; Ausbeute: 42%; MS: 408,0 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,60 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,47 (m, 2H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,06-7,38 (m, 5H), 8,87 (s, 1H), 10,41 (s, 1H).
  • Beispiel 104
  • (2R)-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-2-(3-bromphenyl)-acetamid
  • Beispiel 105
  • (2S)-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-2-(3-bromphenyl)-acetamid
  • Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(3-brom-phenyl)acetamid (470 mg, 1,2 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 7 skizziert folgend, wurde das Sulfid zu Sulfoxid oxidiert. Das Gemisch aus zwei Diastereoisomeren wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 50% Ethylacetat:Hexan getrennt. Das sich schneller bewegende Isomer, nämlich (2R)-2-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-2-(3-bromphenyl)-acetamid wurde als ein braunes Pulver isoliert; Ausbeute: 230 mg, (47%); MS: 423,9 (M+H)+.
  • Das sich langsamer bewegende Isomer, nämlich (2S)-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-2-(3-bromphenyl)-acetamid wurde als ein braunes Pulver isoliert, Ausbeute: 100 mg (20%); MS: 423,9 (M+H)+.
  • Beispiel 106
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(3-bromphenyl)-N-hydroxy-acetamid
  • Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(3-bromphenyl)-acetamid (480 mg, 1,2 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 75 skizziert folgend, wurden 270 mg 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxy-acetamid als ein braunes Pulver isoliert, Ausbeute: 52% MS: 440,1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,60 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,47 (m, 2H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,06–7,38 (m, 5H), 8,87 (s, 1H), 10,41 (s, 1H).
  • Beispiel 107
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-isopropyl-N-hydroxyacetamid
    • Schritt 1: Ethyl-isopropyl-[4-(hydroxyphenyl)sulfanyl]-acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 1) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-2-brom-isovalerat (2,09 g, 10 mmol) und 4-Mercaptophenol (1,26 g, 10,0 mmol); 2,5 g gelbes Öl. Das Produkt war rein genug und wurde für weitere Umwandlungen genommen, Ausbeute 99%; MS: 255 (M+H)+.
    • Schritt 2: Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(isopropyl)-acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 2) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-isopropyl-[4-(hydroxyphenyl)sulfanyl]-acetat (2,54 g, 10 mmol) und 4-Brom-2-butin (1,34, 10 mmol); 3,0 g gelbes Öl, Ausbeute 99%; MS(EI): 307 (M+H)+.
    • Schritt 3: {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(isopropyl)-essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(isopropyl)acetat (3,06 g, 10 mmol); 2,7 g gelbes Öl, Ausbeute 99%; MS: 277 (M–H)–.
  • Ausgehend von {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(isopropyl)-essigsäure (1,39 g, 5 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 800 mg 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-isopropyl-N-hydroxyacetamid als ein weißes Pulver isoliert, Fp.: 128°C; Ausbeute: 54%; MS: 294,1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,9 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 3,0 (d, 1H), 3,2 (s, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,0 (s, 1H), 10,81 (s, 1H).
  • Beispiel 108
  • R-2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-isopropyl-N-hydroxyacetamid
  • Beispiel 109
  • 5-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-isopropyl-N-hydroxy-acetamid
  • Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-isopropyl-N-hydroxyacetamid (1,45 g, 5 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 7 skizziert folgend, wurden 123 mg R-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-isopropyl-N-hydroxyacetamid als ein weißer Feststoff isoliert. Die beiden Diastereoisomere wurden durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 50% Ethylacetat:Hexan getrennt; Fp.: 68°C; Ausbeute: 15%; MS: 310 (M+H)+.
  • Das sich langsam bewegende Isomer, nämlich 5-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-isopropyl-N-hydroxyacetamid wurde als ein weißer Feststoff isoliert; Fp.: 148°C; Ausbeute: 135 mg (17%; MS: 310 (M+H)+.
  • Beispiel 110
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-isopropyl-N-hydroxyaceta mid
  • Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-isopropyl-acetamid (1,4 g, 5 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 75 skizziert folgend, wurden 800 mg 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-isopropyl-N-hydroxyacetamid als ein weißes Pulver isoliert; Ausbeute: 49% MS: 326,1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,8 (d, 3H), 1,0 (d, 3H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,2 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 2H), 756 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,5 (s, 1H), 11,41 (s, 1H).
  • Beispiel 111
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-phenyl-N-hydroxyacetamid
    • Schritt 1: Ethylphenyl-[4-(hydroxyphenyl)sulfanyl]-acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 1) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-2-brom-phenylacetat (2,42 g, 10 mmol) und 4-Mercaptophenol (1,26 g, 10,0 mmol); 2,7 g gelbes Öl. Das Produkt war rein genug und wurde für weitere Umwandlungen genommen. Ausbeute 93%; MS: 289 (M+H)+.
    • Schritt 2: Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(phenyl)-acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 2) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethylphenyl-[4-(hydroxyphenyl)sulfanyl]-acetat (2,88 g, 10 mmol) und 4-Brom-2-butin (1,34, 10 mmol); 3,2 g gelbes Öl, Ausbeute 94%; MS(EI); 341 (M+H)+.
    • Schritt 3: {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(phenyl)-essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(phenyl)acetat (3,4 g, 10 mmol); 3,0 g gelbes Öl, Ausbeute 88%; MS: 311 (M–H)–.
  • Ausgehend von {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}(phenyl)-essigsäure (3,12 g, 10 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 3,0 g 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-phenyl-N-hydroxyacetamid als ein weißes Pulver isoliert; Fp.: 151°C; Ausbeute: 91%; MS: 328 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,8 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 4,9 (s, 1H), 6,8-7,6 (m, 9H), 9,2 (bs, 1H), 11 (bs, 1H).
  • Beispiel 112
  • R-2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-phenyl-N-hydroxy-acetamid
  • Beispiel 113
  • S-2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl)sulfinyl}-2-phenyl-N-hydroxy- acetamid
  • Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-phenyl-N-hydroxyacetamid (1,5 g, 4,5 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 7 skizziert folgend, wurden 400 mg R-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-phenyl-N-hydroxyacetamid als ein weißer Feststoff isoliert. Die beiden Diastereoisomere wurden durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 50% Ethylacetat:Hexan getrennt; Fp.: 153°C; Ausbeute: 51%; MS: 344 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,8 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 4,9 (s, 2H), 6,9–7,6 (m, 9H), 9,0 (bs, 1H), 10,8 (bs, 1H).
  • Das sich langsam bewegende Isomer, nämlich 5-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-phenyl-N-hydroxyacetamid wurde als weißer Feststoff isoliert; Fp.: 55°C; Ausbeute: 300 mg (38%; MS: 344 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,7 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,7 (s, 2H), 7,0–7,6 (m, 9H), 9,3 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
  • Beispiel 114
  • 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(2-naphthyl)-N-hydroxyacetamid
    • Schritt 1: Ethyl(2-naphthyl)-2-[4-(hydroxyphenyl)sulfanyl]-acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 1) skizziert hergestellt, ausgehend von α-Brom-2-naphthyl-essigsäure-ethylester 2,93 g, 10 mmol) und 4-Mercaptophenol (1,26 g, 10,0 mmol); 3,3 g gelbes Öl. Das Produkt war rein genug und wurde für weitere Umwandlungen genommen; Ausbeute 99%; MS: 339 (M+H)+.
    • Schritt 2: Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(2-naphthyl)-acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 2) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-(2-naphthyl)-2-[4-(hydroxyphenyl)sulfanyl]-acetat (2,54 g, 10 mmol) und 4-Brom-2-butin (1,34, 10 mmol); 3,7 g gelbes Öl; Ausbeute 99%; MS(EI): 377 ,(M+H)+.
    • Schritt 3: {[4-Butinyloxylphenyl]sulfanyl}-2-(2-naphthyl)-essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(2-naphthyl)-acetat (3,76 g, 10 mmol); 3,5 g gelbes Öl; Ausbeute 96%; MS: 361 (M–H)–.
  • Ausgehend von {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(2-naphthyl)essigsäure (3,6 g, 10 mmol) und dem Verfahren wie in Bei spiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 3,2 g 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(2-naphthyl)-N-hydroxyacetamid als ein weißes Pulver isoliert; Fp.: 148°C; Ausbeute: 84%; MS: 378 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,8 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,8–8,0 (s, 11H), 9,0 (bs, 1H), 11 (bs, 1H).
  • Beispiel 115
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-(2-naphthyl)-N-hydroxyacetamid
  • Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(2-naphthyl)-N-hydroxy-acetamid (1,88 g, 5 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 7 skizziert folgend, wurden 900 mg 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-(2-naphthyl)-N-hydroxyacetamid als ein weißer Feststoff isoliert. Die beiden Diastereoisomere wurden nicht getrennt; Fp.: 157°C; Ausbeute: 46%; MS: 394 (M+H)+.
  • Beispiel 116
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(2-naphthyl)-N-hydroxyacetamid
  • Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(2-naphthyl)-acetamid (1,81 g, 5 mmol), und dem Verfahren wie in Beispiel 75 skizziert folgend, wurden 1,2 g 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(2-naphthyl)-N-hydroxyacetamid als ein weißes Pulver isoliert; Ausbeute: 61% MS: 410 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,5 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 5,2 (s, 1H), 7,0-7,9 (m, 11H), 9,3 (bs, 1H), 11 (s, 1H).
  • Beispiel 117
  • tert-Butyl-4-[1-{(4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidin-carboxylat
  • tert-Butyl-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1-piperidin-carboxylat wurde gemäß dem Verfahren der Literatur von Ashwood, Michael S.; Gibson, Andrew W.; Houghton, Peter G.; Humphrey, Guy R.; Roberts, D. Craig; Wright, Stanley H.B.; J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1;6;1995; 641–643 in zwei Schritten ausgehend von N-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidon hergestellt; 4,69 g klares Öl, Ausbeute 95% (über zwei Schritte); MS: 272,2 (M+H)+.
    • Schritt 1: tert-Butyl-4-(1-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-ethoxy-2-oxoethyl)-1-piperidin-carboxylat-natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid (7,05 g, 38 mmol) wurde zu einem getrockneten Kolben unter Stickstoff zugegeben. THF (100 ml) wurde langsam zugegeben und die Temperatur wurde auf –15°C gesenkt. Tert-Butyl-4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1-piperidin-carboxylat (4,6 g, 16,97 mmol) und 4-But-2-inyl-oxy-benzolsulfonyl-fluorid (4,08 g, 17,9 mmol) wurden in THF (50 ml) vereinigt und tropfenweise zu dem Gemisch zugegeben, während die Temperatur der Umsetzung unter –15°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei –10°C für 1,5 Stunden gerührt, bevor es mit Wasser gelöscht und in Ethylacetat extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Tert-Butyl-4-(1-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-ethoxy-2-oxoethyl)-1-piperidin-carboxylat wurde unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 20% Ethylacetat:Hexan-Lösung isoliert; 3,74 g klares Gel, Ausbeute 46%; MS: 480,2 (M+H)+.
    • Schritt 2: [1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidinyl]{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt, ausgehend von tert-Butyl-4-(1-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-ethoxy-2-oxoethyl)-1-piperidin-carboxylat (2,5 g, 5,2 mmol); 1,85 g gelber, niedrig schmelzender Feststoff, Ausbeute 79%; MS: 450,3 (M–H)–.
    • Schritt 3: Ausgehend von [1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidinyl]{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-essigsäure (1,75 g, 3,88 mmol), und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 283 mg tert-Butyl-4-[1-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-1-piperidin carboxylat als ein weißer Feststoff isoliert; Fp.: 80°C; Ausbeute: 16%; MS-467,1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,08–1,25 (Band, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,53 (m, 1H), 1,85 (t, J = 2,22 Hz, 3H), 1,99–2,12 (Band, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,67 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,88 (d, J = 2,31 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,1 (s, 1H), 10,65 (s, 1H).
  • Beispiel 118
  • 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(4-piperidinyl)- acetamid
  • Schritt 1: 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(4-piperidinyl)acetamid
  • Tert-Butyl-4-[1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(hydroxy-amino)-2-oxoethyl]-1-piperidin-carboxylat (160 mg, 0,34 mmol) wurde in methanolischer HCl (50 ml) gelöst und durfte bei Raumtemperatur für 1 Stunde rühren. Das Gemisch wurde konzentriert. Nach Trocknen über Nacht wurden 80 mg 2-{[4-(2-Butinyloxy)phe nyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(4-piperidinyl)acetamid als ein rosafarbiges Pulver isoliert, Fp.: 140°C; Ausbeute: 59%; MS: 367,2 (M+H)+; 1H NMR (300-MHz; DMSO-d6): δ 1,46–1,70 (Band, 3H), 1,85 (t, 3H), 2,16–2,30 (Band, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,79 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 2,28 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,52 (m, 1H), 8,73 (m, 3H), 9,18 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
  • Beispiel 119
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-[1-(4-methoxy-benzyl)-4-piperidinyl]-acetamid
  • Ethyl{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(4-piperidinyl)acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 113 (Schritt 1) skizziert hergestellt, ausgehend von tert-Butyl-4-(1-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-ethoxy-2-oxoethyl)-1-piperidin-carboxylat (2,5 g, 5,2 mmol); 1,88 g gelber Feststoff, Ausbeute 87%; MS: 380,2 (M+H)+.
  • Schritt 2: Ethyl{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[1-(4-methoxybenzyl)-4-piperidinyl]acetat
  • Zu einer Lösung aus Ethyl{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(4-piperidinyl)acetat (1,08, 2,86 mmol) in Chloroform (150 ml) wurden Triethylamin (2 ml) und p-Methoxy-benzylchlorid (0,39 ml, 2,86 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde in Chloroform extrahiert und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 50% Ethylacetat:Hexan-Lösung gereinigt. Ethyl-{[4-(2-butinyloxY)phenyl]sulfonyl}[1-(4-methoxybenzyl)-4-piperidinyl] acetat wurde als ein gelbes Öl (650 mg) isoliert, Ausbeute 46%; MS: 500,1 (M+H)+.
  • {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[1-(4-methoxybenzyl)-4-piperidinyl]essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[1-(4-methoxybenzyl)-4-piperidinyl)acetat (650 mg, 1,3 mmol); 540 mg weißer Feststoff, Ausbeute 88%; MS: 472,1 (M+H)+.
  • Ausgehend von {[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[1-(4-methoxybenzyl)-4-piperidinyl]-essigsäure (430 mg, 0,913 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 220 mg 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2- [1-(4-methoxybenzyl)-4-piperidinyl]acetamid als ein weißer Feststoff isoliert, Fp.: 138°C; Ausbeute: 50%; MS: 487,1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,67 (m, 3H), 1,85 (t, J = 2,04 Hz, 3H), 2,12–2,26 (Band, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,17 (s, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,88 (d, J = 2,22 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 10,32 (s, 1H), 10,87 (s, 1H).
  • Beispiel 120
  • 2-(1-Benzoyl-9-piperidinyl)-2-{(4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxyacetamid
  • Schritt 1: Ethyl-(1-benzoyl-piperidinyl){[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}acetat
  • Zu einer Lösung aus Ethyl{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(4-piperidinyl)acetat (2 g, 4,8 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) in einem Eiswasserbad wurde Triethylamin (1,34 ml, 9,6 mmol) zugegeben. Benzoylchlorid (0,56 ml, 4,8 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, während die Temperatur bei 0°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt, bevor es konzentriert wurde. Der Rückstand wurde in Chloroform extrahiert und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Ethyl-(1-benzoyl-4-piperidinyl){[4-(2-butinyloxy) phenyl]sulfonyl}acetat wurde unter Verwendung von Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 50% Ethylacetat:Hexan-Lösung isoliert; gelber Feststoff (1,8 g), Fp.: 120°C; Ausbeute 72%; MS: 484,1 (M+H)+.
  • (1-Benzoyl-4-piperidinyl){[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl(1-benzoyl-4-piperidinyl){[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}acetat (1,39 g, 2,88 mmol); 1,3 g weißer Feststoff, Fp.: 90°C; Ausbeute 99%; MS: 456,1 (M+H)+.
  • Ausgehend von (1-Benzoyl-4-piperidinyl){[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}essigsäure (1,22 g, 2,68 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 860 mg 2-(1-Benzoyl-4-piperidinyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxyacetamid als ein weißes Pulver isoliert, Fp.: 224°C; Ausbeute: 68%; MS: 470,9 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,16–1,62 (Band, 3H), 1,84 (t, J = 2,1 Hz, 3H), 2,06–2,24 (Band, 2H), 2,73–2,99 (Band, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,71 (d, J = 8,61, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,88 (d, J = 2,28 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 9,14 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).
  • Beispiel 121
  • 2-(1-Acetyl-4-piperidinyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxyacetamid
  • Ethyl-(1-acetyl-4-piperidinyl){[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}acetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 116 (Schritt 1) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(4-piperidinyl)acetat (1,5 g, 3,61 mmol) und Acetylchlorid (0,26 ml, 3,61 mmol); gelbes Öl (1,35 g), Ausbeute 89%; MS: 422 (M+H)+.
  • (1-Acetyl-4-piperidinyl){[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt, ausgehend von Ethyl-(1-acetyl-4-piperidinyl){[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}acetat (1,23 g, 2,92 mmol); 400 mg weißes Gel, Ausbeute 35%; MS: 391,9 (M–H)–.
  • Ausgehend von (1-Acetyl-4-piperidinyl){[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-essigsäure (290 mg, 0,74 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert folgend, wurden 60 mg 2-(1-Acetyl-4-piperidinyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxyacetamid als ein von weiß abweichendes Pulver isoliert, Fp.: 103°C; Ausbeute: 20%; MS: 408,9 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,07–1,55 (m, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,95 (m, 3H), 2,18 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,67–3,76 (Band, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,88 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 7,78 (t, 2H), 9,15 (d, 1H), 10,7 (s, 1H).
  • Beispiel 122
  • 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-acetamid
    • Schritt 1: Ethyltetrahydro-4H-pyran-4-ylidenacetat wurde aus Tetrahydropyran-4-on (9,0 g, 90 mmol) und Diethylphosphonoethyl-acetat (20,16 g, 90 mmol) in DMF/K2CO3 bei 80°C hergestellt, farbloses Öl, Ausbeute, 16,3 g, (96%}, MS: 171 (M+H)+.
    • Schritt 2: Ethyltetrahydro-4H-pyran-4-ylacetat wurde aus Ethyltetrahydro-4H-pyran-4-ylidenacetat (16,0 g, 94 mmol) und Pd/NH4COOH bei 80°C hergestellt, farbloses Öl, Ausbeute: 16,3 g, quantitativ}, MS: 173,2 (M+H)+.
    • Schritt 3: 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-ethylacetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 113 (Schritt 1) hergestellt. Ausgehend von Ethyltetrahydro-4H-pyran-4-ylacetat (4,0 g, 23,3 mmol) und 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl-fluorid (7,1 g, 26,0 mmol), wurden 7 0 g Produkt als gelbes Öl isoliert. Das Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 50% Ethylacetat:Hexan gereinigt, Ausbeute: 89%, MS: 383 (M+H)+.
    • Schritt 4: 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-ethyl-acetat (7,0 g, 18,4 mmol) wurden 6,1 g Produkt isoliert, Ausbeute: quantitativ; MS: 351,4(M–H)+.
    • Schritt 5: 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-acetamid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-essigsäure (4,0 g, 11,4 mmol) wurden 3,4 g des Produkts isoliert. Das Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 75% Ethylacetat:Hexan gereinigt, weißer Feststoff, Fp. 208–251, Ausbeute: 84%; MS: 368,4 (M–H)+; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 1,25 (m, 2H), 1,42–1,66 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,68 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 9,15 (bs, 1H).
  • Beispiel 123
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl-acetamid
    • Schritt 1: Ethyltetrahydro-4H-thiopyran-4-ylidenacetat wurde aus Tetrahydrothiopyran-4-on (10,0 g 86 mmol) und Diethylphosphonoethylacetat (21,2 g, 95 mmol) in DMF/K2CO3 bei 80°C hergestellt, farbloses Öl, Ausbeute, 15,4 g, (96%), MS: 187 (M+H)+.
    • Schritt 2: Ethyltetrahydro-4H-thiopyran-4-ylacetat wurde aus Ethyltetrahydro-4H-thiopyran-4-ylidenacetat (8,0 g, 43 mmol), NaBH4 (8,2 g, 5 Äquivalente) und NiCl2 (5,0 g) bei 0°C für 1 Std. hergestellt, farbloses Öl, Ausbeute: 8,1 g, quantitativ), MS: 189 (M+H)+.
    • Schritt 3: 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-ethylacetat wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 113 (Schritt 1) skizziert hergestellt. Ausgehend von Ethyltetrahydro-4H-thiopyran-4-ylacetat (5,0 g, 26,6 mmol) und 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl-fluorid (5,5 g, 26,0 mmol) wurden 9,3 g Produkt als gelbes Öl isoliert. Das Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 50% Ethylacetat:Hexan gereinigt; Ausbeute: 88%, MS: 398(M+H)+.
    • Schritt 4: 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(tetrahydro-2H-thiopyran-4yl)-essigsäure wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 5) skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-ethylacetat (7,0 g, 17,7 mmol) wurden 6,8 g Produkt als weißer Feststoff isoliert: Fp.: 141-3, Ausbeute: quantitativ; MS: 370 (M–H)+.
    • Schritt 5: 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl-acetamid wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1 (Schritt 6) skizziert hergestellt. Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-essigsäure (4,5 g, 12,2 mmol) wurden 4,6 g des Produkts isoliert. Das Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie durch Eluieren mit 1:1 Ethylacetat:Hexan gereinigt, weißer Feststoff, Fp.: 175–177, Ausbeute: 98%; MS: 385 (M–H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,52 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,69 (m, 4H), 3,73 (d, 1H), 4,71 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 9,18 (bs, 1H), 10,62 (s, 1H).
  • Beispiel 124
  • 2-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(1-oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)acetamid
  • 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(1-oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)acetamid wurde ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl)sulfonyl}-N-hydroxy-2-tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl-acetamid (0,6 g, 1,6 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 7 skizziert folgend hergestellt. 600 mg des Produkts wurden als ein weißer Feststoff isoliert, Fp.: 219–220°C; Ausbeute: quantitativ; MS: 401 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,82 (s, 3H), 1,83–1,85 (m, 1H), 2,02–2,08 (m, 1H), 2,18–2,33 (m, 1H), 2,61–2,68 (m, 2H), 2,72–2,76 (m, 1H), 3,15–3,22 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,72 (d, 1H), 4,91 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 9,21 (bs, 1H), 10,78 (s, 1H).
  • Beispiel 125
  • 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)acetamid
  • Ausgehend von 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydro xy-2-tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl-acetamid (0,5 g, 1,3 mmol) und dem Verfahren wie in Beispiel 75 skizziert folgend, wurden 0,45 g 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)acetamid als ein weißes Pulver isoliert, Ausbeute: 93% MS: 417 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,88 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,15–2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,92–3,15 (m, 4H), 3,87 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 9,2 (bs, 1H).
  • Pharmakologie
  • Repräsentative Verbindungen dieser Erfindung wurden als Hemmer der Enzyme MMP-1, MMP-9, MMP-13 und TNF-a umwandelndem Enzym (TACE) bewertet. Die pharmakologischen Standardtestverfahren werden verwendet und die erhaltenen Ergebnisse, welche dieses biologische Profil begründen, werden unten gezeigt.
  • Testverfahren zum Messen von MMP-1 MMP-9 und MMP-13 Hemmung
  • Diese pharmakologischen Standardtestverfahren basieren auf der Spaltung eines Thiopeptidsubstrats wie Ac-Pro-Leu-Gly(2-mercapto-4-methyl-pentanoyl)-Leu-Gly-OEt durch die Matrix-Metalloproteinasen MMP-1, MMP-13 (Collagenasen) oder MMP-9 (Gelatinase), was Freisetzung eines Substratprodukts ergibt, welches kolorimetrisch mit DTNB ((5,5'-Dithio-bis 2-nitro-benzoesäure)) reagiert. Die Enzymaktivität wird durch die Geschwindigkeit des Farbanstiegs gemessen. Das Thiopeptidsubstrat wird frisch als ein 20 mM Vorrat in 100% DMSO bereitet und das DTNB wird in 100% DMSO als 100 mM Vorrat gelöst und im Dunkeln bei Raumtemperatur gelagert. Sowohl das Substrat, als auch DTNB werden zusammen zu 1 mM mit Substratpuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 5 mM CaCl2) vor der Verwendung verdünnt. Der Vorrat an Enzym wird mit Puffer (50 mM HEPES pH 7,5, 5 mM CaCl2, 0,02% Brij) zur gewünschten Endkonzentration verdünnt. Der Puffer, Enzym, Vehikel oder Hemmer und DTNB/Substrat werden in dieser Reihenfolge zu einer 96-Mulden Schale zugegeben (Gesamtumsetzungsvolumen von 200 μl) und der Farbanstieg wird spektrophotometrisch für 5 Minuten bei 405 nm an einem Plattenleser überwacht und der Farbanstieg im Zeitverlauf wird als lineare Linie geplottet.
  • Alternativ wird ein fluoreszierendes Peptidsubstrat verwendet. In diesem Testverfahren enthält das Peptidsubstrat eine fluoreszierende Gruppe und eine löschende Gruppe. Nach Spaltung des Substrats durch ein MMP wird die erzeugte Fluoreszenz an dem Fluoreszenz-Plattenleser quantifiziert. Der Test wird in HCBC-Testpuffer (50 mM HEPES, pH 7,0, 5 mM Ca+2, 002% Brij, 0,5% Cystein) mit menschlichem rekombinantem MMP-1, MMP-9 oder MMP-13 durchgeführt. Das Substrat wird in Methanol gelöst und gefroren in 1 mM Aliquoten gelagert. Für diesen Test werden Substrat und Enzyme in HCBC-Puffer zu gewünschten Konzentrationen verdünnt. Verbindungen werden zu den 96-Mulden-Schalen zugegeben, welche Enzym enthalten, und die Umsetzung wird durch die Zugabe von Substrat gestartet. Die Umsetzung wird für 10 Min. abgelesen (Anregung 340 nm, Emission 444 nm) und der Anstieg der Fluoreszenz im Zeitverlauf wird als lineare Linie geplottet.
  • Für entweder das Thiopeptid oder Fluoreszenz-Peptid Testverfahren wird die Neigung der Linie errechnet und repräsentiert die Umsetzungsgeschwindigkeit. Die Linearität der Umsetzungsgeschwindigkeit wird bestätigt (r2 >0,85). Das Mittel (x ± sem) der Kontrollgeschwindigkeit wird errechnet und bezüglich statistischer Signifikanz (p<0,05) mit den mit Arznei behandelten Geschwindigkeiten unter Verwendung eines Dunnett's multiplen Vergleichstest verglichen. Dosis-Response Beziehungen können unter Verwendung von multiplen Dosen an Arznei erzeugt werden und IC50-Werte mit 95% Cl werden unter Verwendung linearer Regression geschätzt.
  • Testverfahren zum Messen der TACE-Hemmung
  • Unter Verwendung von schwarzen Mikrotiterschalen mit 96 Mulden erhält jede Mulde eine Lösung, zusammengesetzt aus 10 μl TACE (Endkonzentration 1 μg/ml), 70 μl Tris-Puffer, pH 7,4, welcher 10% Glycerol enthält (Endkonzentration 10 mM) und 10 μl Testverbindungslösung in DMSO (Endkonzentration 1 μl, DMSO-Konzentration <1%) und wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Umsetzung wird durch Zugabe eines fluoreszierenden Peptidylsubstrats (Endkonzentration 100 μM) zu jeder Mulde und dann Schütteln auf einem Schüttler für 5 Sek. begonnen.
  • Die Umsetzung wird für 10 Min. abgelesen (Anregung 340 nm; Emission 420 nm) und der Anstieg der Fluoreszenz über den Zeitverlauf wird als lineare Linie geplottet. Die Neigung der Linie wird berechnet und repräsentiert die Umsetzungsgeschwindigkeit.
  • Die Linearität der Umsetzungsgeschwindigkeit wird bestätigt (r2 >0,85). Das Mittel (x ± sem) der Kontrollgeschwindigkeit wird errechnet und bezüglich statistischer Signifikanz (p<0,05) mit den mit Arznei behandelten Geschwindigkeiten unter Verwendung eines Dunnett's multiplen Vergleichstest verglichen. Dosis-Response Beziehungen können unter Verwendung von multiplen Dosen an Arznei erzeugt werden und IC50-Werte mit 95% CI werden unter Verwendung linearer Regression geschätzt.
  • Humaner monocytischer THP-1 Zelldifferentiationstest für lösliche Proteine (THP-1 Test für lösliches Protein)
  • Mitogene Stimulation von THP-1 Zellen verursacht Differentiation in Makrophagen-ähnlichen Zellen mit gleichzeitiger Sekretion von Tumor-Nekrosefaktor (TNF-a) und TNF-Rezeptor (TNF-R p75/80 und TNF-R p55/60) und Interleukin-8 (IL-8) neben anderen Proteinen. Zusätzlich schütten nicht-stimulierte THP-1 Zellen im Zeitverlauf sowohl die p75/80, als auch p55/60 Rezeptoren aus. Die Abgabe von Membran, gebunden an TNF-a und möglicherweise TNF-R p75/80 und TNF-R p55/60, aber nicht IL-8, wird durch ein Enzym vermittelt, welches TNF-a umwandelndes Enzym oder TACE genannt wird. Dieser Test kann verwendet werden, um entweder eine Hemmung oder eine stimulierende Verbindungswirkung auf dieses TACE-Enzym und jede zytotoxische Konsequenz von solch einer Verbindung zu zeigen.
  • THP-1 Zellen (von ATCC) sind eine humane Monozyten-Zelllinie, welche aus dem peripheren Blut einer ein Jahr alten männlichen Person mit akuter Monozyten-Leukämie erhalten werden. Diese können in Kultur wachsen gelassen werden und durch Stimulation mit Mitogenen in Makrophagen-ähnliche Zellen differenziert werden.
  • Für den Test werden THP-1 Zellen von einem ATCC-Vorrat gesät, welcher vorher wachsen gelassen und wieder gefroren wurde, bei 5 × 106/ml/Viale. Eine Viale wird in einen T25-Kolben mit 16 ml RPMI-1640 mit Glutamax (Gibco) Medien gesät, welcher 10% fötales Rinderserum, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin und 5 × 10–5 M 2-Mercapto-ethanol (THP-1 Medien) enthält. Alle Vialen mit Zellen werden für etwa zwei Wochen kultiviert, bevor sie für einen Test verwendet werden, und werden dann nur für 4 bis 6 Wochen verwendet, um Verbindungen zu screenen. Die Zellen werden an Montagen und Donnerstagen zu einer Konzentration von 1 × 105/ml subkultiviert.
  • Um einen Test durchzuführen, werden die THP-1 Zellen in einer 24-Mulden-Schale mit 50 ml/Mulde von einem 24 mg/ml Vorrat von Lipopolysacharid (LPS) (Calbiochem Seriennummer B13189) bei 37°C in 5% CO2 bei einer Konzentration von 1,091 × 106 Zellen/ml (1,1 ml/Mulde) für insgesamt 24 Stunden zusammen inkubiert. Zur gleichen Zeit werden 50 ml/Mulde Arznei, Vehikel oder THP-1 Medium in passenden Mulden plattiert, um ein Endvolumen von 1,2 ml/Mulde zu ergeben. Standard- und Testverbindungen werden in DMSO bei einer Konzentration von 36 mM gelöst und von hier zu den passenden Konzentrationen in THP-1 Medium verdünnt und am Anfang des Inkubationszeitraums zu den Mulden zugegeben, um Endkonzentrationen von 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 300 nM und 100 nM zu ergeben. Zellaussetzung an DMSO war auf 0,1% Endkonzentration beschränkt. Positive Kontrollmulden wurden in den Versuch eingeschlossen, zu welchen Mitogen, aber keine Arznei zugegeben wurde. Mulden mit Vehikelkontrolle wurden ebenfalls eingeschlossen, welche mit den Mulden mit der positiven Kontrolle identisch waren, außer dass DMSO zugegeben wurde, um eine Endkonzentration von 0,083 zu ergeben. Mulden mit negativer Kontrolle wurden in dem Versuch eingeschlossen, zu welchen Vehikel, aber kein Mitogen oder Arznei zu den Zellen zugegeben wurde. Die Verbindungen können hinsichtlich ihrer Wirkung auf basale (nicht-stimulierte) Ausschüttung der Rezeptoren durch Ersetzen der LPS mit 50 ml/Mulde von THP-1 Medium bewertet werden. Die Schalen werden in einen Inkubator, eingestellt bei 5% CO2 und bei 37°C, platziert. Nach 4 Stunden Inkubation werden 300 ml/Mulde Gewebekultur-Supernatant (TCS) zur Verwendung in einem TNF-α ELISA entfernt. Nach 24 Stunden Inkubation werden 700 ml/Mulde TCS entfernt und zur Analyse in TNF-R p75/80, TNF-R p55/60 und IL-8 ELISA verwendet.
  • Zusätzlich werden zum 24 Stunden Zeitpunkt die Zellen für jede Behandlungsgruppe durch Resuspension in 500 μl/Mulde von THP-1 Medium gesammelt und in ein FACS-Rohr übertragen. Zwei ml/Rohr eines 0,5 mg/ml Vorrats an Propidiumiodid (PI) (Boerhinger Mannheim, Kat. Nr. 1348639) werden zugegeben. Die Proben werden an einer Becton-Dickinson FaxCaliber FLOW zytometrischen Maschine laufen gelassen und die Menge an Farbstoff, welche durch jede Zelle aufgenommen wurde, wird in einer hohen roten Wellenlänge (FL3) gemessen. Nur Zellen mit beeinträchtigten Membranen (tot oder sterbend) können PI aufnehmen. Der Prozentsatz an lebenden Zellen wird durch die Anzahl an Zellen, welche nicht mit PI gefärbt sind, geteilt durch die Gesamtzahl von Zellen in der Probe errechnet. Die für die mit Arznei behandelten Gruppen errechneten Lebensfähigkeitswerte wurden mit dem für die mit Ve hikel behandelte, mitogen stimulierte Gruppe („Vehikel positive Kontrolle") verglichen, um die „prozentuale Veränderung von Kontrolle" zu bestimmen. Dieser „prozentuale Veränderung von Kontrolle"-Wert ist ein Indikator für Arznei-Toxizität.
  • Die Menge an löslichem TNF-α, TNF-R, p75/80 und TNF-R p55/60 und IL-8 im TCS der THP-1 Zellkulturen wird mit im Handel erhältlichen ELISAs von R&D Systems durch Extrapolation von einer Standardkurve, erzeugt mit Kit-Standards erhalten. Die Anzahl an Zellen, die PI entweder aufnehmen oder ausschließen, wird durch die FLOW-Zytometriemaschine gemessen und durch Histogramme unter Verwendung von im Handel erhältlicher Cytologic-Software für jede Behandlungsgruppe einschließlich aller Kontrollen visualisiert.
  • Biologische Variabilität in der Höhe der Response der THP-1 Zellkulturen erfordert, dass Versuche auf der Basis von prozentualer Veränderung von „Vehikel positiver Kontrolle" für jede Arzneikonzentration verglichen werden. Prozentuale Veränderung in jedem löslichen Protein, bewertet von der „Vehikel positiven Kontrolle", wurde für jede Verbindungskonzentration mit der folgenden Formel errechnet:
  • Figure 00890001
  • Für die Studien für lösliches Protein (TNF-a, p75/80, p55/60, IL-8) unter stimulierten Bedingungen wurde der mittlere pg/ml von duplizierten Mulden bestimmt und die Ergebnisse als prozentuale Veränderung von der „Vehikel positiven Kontrolle" ausgedrückt. Für die Studien für lösliches Protein (p75/80 und p55/60 Rezeptoren) unter nicht-stimulierten Bedingungen wurde der mittlere pg/ml von Duplikat-Mulden bestimmt und die Ergebnisse als prozentuale Veränderung von „Vehikel positiver Kontrolle" unter Verwendung der folgenden Formel ausgedrückt:
  • Figure 00890002
  • IC50-Werte für jede Verbindung werden durch nicht-lineare Regressionsanalyse unter Verwendung von maßgeschneiderter Software unter Nutzung des statistischen Pakets JUMP errechnet.
  • Für die Zell-Lebensfähigkeitsstudien wurde die Lebensfähigkeit (PI-Exklusion) von gepoolten Duplikat-Mulden bestimmt und die Ergebnisse als %-Veränderung von „Vehikel positiver Kontrolle" ausgedrückt. Die Lebensfähigkeitswerte für die mit Verbindung behandelten Gruppen wurden mit den Lebensfähigkeitswerten verglichen, welche für die „Vehikel positive Kontrolle" errechnet wurden, um „prozentuale Veränderung von Kontrolle" wie unten zu bestimmen. Dieser Wert „prozentuale Veränderung von Kontrolle" ist ein Indikator für Arznei-Toxizität.
  • Figure 00900001
  • Verweise:
    • Bjornberg, F., Lantz, M., Olsson, I. und Gullberg, U., Mechanisms involved in the processing of the p55 and the p75 tumor necrosis factor (TNF) receptors to soluble receptor forms. Lymphokine Cytokine Res. 13:203-211, 1994.
    • Gatanaga T., Hwang, C., Gatanaga, M., Cappuccini, F., Yamamoto, R. und Granger, G. The regulation of TNF mRNA synthesis, membrane expression, and release by PMA- and LPS-stimulated human monocytic THP-1 cells in vitro. Cellular Immun. 138:1-10, 1991.
    • Tsuchiya, S., Yamabe, M., Yamagughi, Y., Kobayashi, Y., Konno, T. und Tada, K. Establishment and characterization of a human acute monocytic leukemia cell line (THP-1). Int. J. Cancer, 26:1711-176, 1980.
  • Ergebnisse der obigen in vitro Matrix-Metalloproteinase-Hemmung, TACE-Hemmung und THP pharmakologischen Standardtestverfahren werden in Tabelle 1 unten angegeben.
  • Tabelle 1
    Figure 00900002
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Basierend auf den Ergebnissen, welche in den oben beschriebenen pharmakologischen Standardtestverfahren erhalten wurden, wurde von den Verbindungen dieser Erfindung gezeigt, dass sie Hemmer der Enzyme MMP-1, MMP-9, MMP-13 und TNF-a umwandelndem Enzym (TACE) sind und daher bei der Behandlung von Störungen wie Arthritis, Tumormetastasen, Gewebegeschwürbildung, abnormer Wundheilung, Periodontalerkrankung, Transplantatabstoßung, Insulinresistenz, Knochenerkrankung und HIV-Infektion brauchbar sind.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls zum Behandeln oder Hemmen pathologischer Veränderungen brauchbar, welche durch Matrix-Metalloproteinasen vermittelt werden, wie Atherosklerose, atherosklerotischer Plaque-Bildung, Verringerung koronarer Thrombose von atherosklerotischem Plaque-Riss, Restenose, MMP-vermittelter Osteopenie, Entzündungserkrankungen des zentralen Nervensystems, Hautalterung, Angiogenese, Tumormetastasen, Tumorwachstum, Osteoarthritis, Rheumatoidarthritis, septischer Arthritis, kornealer Geschwürbildung, Proteinurie, Aneurysma- Aorta Erkrankung, degenerativem Knorpelverlust nach traumatischer Gelenkverletzung, demyelinierender Erkrankung des zentralen Nervensystems, Leberzirrhose, glomerularer Erkrankung der Niere, vorzeitigem Riss fötaler Membranen, entzündlicher Darmerkrankung, altersbezogener Makuladegeneration, diabetischer Retinopathie, proliferativer Vitreoretinopathie, Frühgeborenenretinopathie, okularer Entzündung, Keratokonus, Sjogren-Syndrom, Myopie, okularen Tumoren, okularer Angiogenese/Neovaskularisation und kornealer Transplantatabstoßung.
  • Verbindungen dieser Erfindung können rein oder mit einem pharmazeutischen Träger an einen Patienten verabreicht werden, der dessen bedarf. Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein.
  • Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel fungieren können, oder ein Einkapselungsmaterial. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
  • Flüssige Träger können beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden. Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben enthalten, z.B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z.B. Glycole) und ihre Derivate, und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet.
  • Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion genutzt werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Orale Verabreichung kann entweder in flüssiger oder fester Zusammensetzungsform erfolgen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können rektal in Form eines herkömmlichen Zäpfchens verabreicht werden. Zur Verabreichung durch intranasale oder intrabronchiale Inhalation oder Insufflation können die Verbindungen dieser Erfindung in eine wässerige oder teilweise wässerige Lösung formuliert werden, welche dann in Form eines Aerosols genutzt werden kann. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch transdermal durch die Verwendung eines transdermalen Pflasters verabreicht werden, welches den Wirkstoff und einen Träger enthält, der gegenüber dem Wirkstoff inert ist, gegenüber der Haut nicht toxisch ist und die Abgabe des Wirkstoffs für systemische Absorption in den Blutstrom durch die Haut erlaubt. Der Träger kann jede Anzahl an Formen annehmen, wie Cremes und Salben, Pasten, Gels und Okklusionsmittel. Die Cremes und Salben können viskose, flüssige oder halbflüssige Emulsionen entweder von der Art Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl sein. Pasten, welche aus absorptiven Pulvern, dispergiert in Petroleum oder hydrophilem Petroleum bestehen, welche den Wirkstoff enthalten, können ebenfalls geeignet sein. Eine Vielzahl an Okklusionsmitteln kann verwendet werden, um den Wirkstoff in den Blutfluss abzugeben, wie eine halbdurchlässige Membran, welche ein Reservoir bedeckt, welches den Wirkstoff mit oder ohne Träger enthält, oder eine Matrix, welche den Wirkstoff enthält. Weitere Okklusionsmittel sind in der Literatur bekannt.
  • Die bei der Behandlung eines bestimmten Patienten, der an einem MMP- oder TACE-abhängigen Zustand leidet, zu verwendende Dosierung muss subjektiv durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Die beteiligten Variablen schliefen die Schwere der Störung und die Größe, das Alter und Responsmuster des Patienten ein. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit kleinen Dosierungen von weniger als der optimalen Dosis der Verbindung begonnen. Danach wird die Dosierung erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht ist. Die genauen Dosierungen für orale, parenterale, nasale oder intrabronchiale Verabreichung werden durch den behandelnden Arzt bestimmt, und zwar basierend auf der Erfahrung mit der einzelnen behandelten Person und medizinischen Standardprinzipien.
  • Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z.B. als Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche passende Mengen des Wirkstoffs enthalten; die Einheitsdosierungsform kann verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst, oder sie kann die passende Anzahl von jeder solcher Zusammensetzungen in verpackter Form sein.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00990001
    worin: R1 Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder C5-C8-Cycloheteroalkyl mit von 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR7, S und O darstellt; R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CN oder -CCH darstellen; R7 Wasserstoff, Aryl, Aralkyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Oxy, C1-C8-Alkanoyl, COOR5, COR5, -SO2-C1-C8-Alkyl, -SO2-Aryl, -SO2-Heteroaryl, -CO-NHR1 darstellt; R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig Wasserstoff, Aryl, Aralkyl, 5-10-gliedriges Heteroaryl mit von 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR7, O und S, Heteroaralkyl mit von 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR7, O und S, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, -C4-C8-Cycloheteroalkyl mit von 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR7, O und S, Alkyl mit 1-18 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-18 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-18 Kohlenstoffatomen darstellt; R12 Wasserstoff, Aryl oder 5-10-gliedriges Heteroaryl mit von 1-3 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR7, S und O, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, -C5-C8-Cycloheteroalkyl mit von 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR7, S und O oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt; A für O, S, SO, SO2, NR, oder CH2 steht; X für O, S, SO, SO2, NR, oder CH2 steht; Y Aryl oder Heteroaryl darstellt, mit der Maßgabe, dass A und X nicht an angrenzende Atome von Y gebunden sind; besagtes Aryl gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist; besagtes Heteroaryl gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist; und besagte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkylgruppen gegebenenfalls mono- oder polysubstituiert sind; besagte Substituenten ausgewählt werden aus: Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, -OR5, -CN, -COR5, Perfluoralkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, -O-Perfluoralkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, -CONR5R6, -S(O)nR5, -OPO(OR5)OR6, -PO(OR5)R6, -OC(O)OR5, -OR5NR5R6, -OC(O)NR5R6, -C(O)NR5OR6, -COOR5, SO3H, -NR5R6, -N[(CH2)2]2NR5, -NR5-COR6, -NR5COOR6, -SO2NR5R6, -NO2, -N(R5)SO2R6, -NR5CONR5R6, -NR5C(=NR6) NR5R6, -NR5C(=NR6)N(SO2)R5R6, -NR5C(=NR6)N(C=OR5)R6, -Tetrazol-5-yl, -SO2NHCN, -SO2NHCONR5R6, Phenyl, Heteroaryl oder -C5-C8-Cycloheteroalkyl; worin -NR5R6 einen Pyrrolidin-, Piperidin-; Morpholin-, Thiomorpholin-, Oxazolidin-, Thiazolidin-, Pyrazolidin-, Piperazin- oder Azetidinring bilden kann; oder R5 und R6 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Heteroaryl oder C5-C8-Heterocycloalkyl darstellen; und n 0–2 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y für Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Imidazolyl, Triazolyl oder Thiadiazolyl steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellen.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R12 für Wasserstoff steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-N-hydroxy-2-methyl-3-pyridin-3-yl-propionamid; 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-N-hydroxy-propionamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-N-hydroxy-2-methyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-propionamid; 3-Biphenyl-4-yl-2-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid; 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-octansäure-hydroxamid; 2-(But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-octansäure-hydroxamid; 2-[(R)-(4-But-2-inyloxy)-sulfinyl-N-hydroxyoctanamid; 2-[(S)-(4-But-2-inyloxy)-sulfinyl-N-hydroxyoctanamid; 3-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-N-hydroxy-propionamid; 4-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-N-hydroxy-butyramid; 2-(4-But-2-inyloxy-phenoxy)-N-hydroxy-acetamid; 4-(4-But-2-inyloxy-phenyl)-N-hydroxy-butyramid; Chinolin-2-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-5-hydroxy-carbamoyl-pentyl]-amid; 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid; N-[5-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-5-hydroxycarbamoylpentyl]-2-phenethyl-benzamid; 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid; Chinolin-3-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-5-hydroxy-carbamoyl-pentyl]-amid; 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-(4-thiophen-2-yl-butyrylamino)-hexansäure-hydroxyamid; 9H-Xanthen-9-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid; 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-diphenylacetylamino-hexansäure-hydroxyamid; Isochinolin-1-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid; 6-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-acetylamino)-2-(4-but-2-inyloxyphenyl-sulfanyl)-hexansäure-hydroxyamid; Chinolin-2-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid; N-[5-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoylpentyl]-2-phenethyl-benzamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid; Chinolin-3-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-(4-thiophen-2-yl-butyrylamino)-hexansäure-hydroxyamid; 9H-Xanthen-9-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-diphenylacetylamino-hexansäure-hydroxyamid; Isochinolin-1-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid; 6-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-acetylamino)-2-(4-but-2-inyloxybenzol-sulfinyl)-hexansäure-hydroxyamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-(2-1H-indol-3-yl-acetylamino)-hexansäure-hydroxyamid; Chinolin-2-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid; N-[5-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoylpentyl]-2-phenethyl-benzamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-acetyl-amino]-hexansäure-hydroxyamid; Chinolin-3-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid; 9H-Xanthen-9-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-diphenylacetylamino-hexansäure-hydroxyamid; Isochinolin-1-carbonsäure-[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentyl]-amid; 6-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-acetylamino)-2-(4-but-2-inyloxybenzol-sulfonyl)-hexansäure-hydroxyamid; Chinolin-2-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid; 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-acetylamino]-acetylamino}-hexansäure-hydroxyamid; N-{[5-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-5-hydroxycarbamoylpentyl-carbamoyl]-methyl}-2-phenethyl-benzamid; 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-{2-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-acetylamino]-acetylamino}-hexansäure-hydroxyamid; Chinolin-3-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid; 9H-Xanthen-9-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfa nyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid; 2-(4-But-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-6-(2-diphenylacetylaminoacetylamino)-hexansäure-hydroxyamid; Isochinolin-1-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfanyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid; 1-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-phenyl-sulfanyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid; 6-[2-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-acetylamino)-acetylamino]-2-(4-but-2-inyloxy-phenylsulfanyl-hexansäure-hydroxyamid; Chinolin-2-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-acetylamino]-acetylamino}-hexansäure-hydroxyamid; N-{[5-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoylpentyl-carbamoyl]-methyl}-2-phenethyl-benzamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-{2-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-acetylamino]-acetylamino}-hexansäure-hydroxyamid; Chinolin-3-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-[2-(4-thiophen-2-yl-butyrylamino)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid; 9H-Xanthen-9-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfinyl)-6-(2-diphenylacetylaminoacetylamino)-hexansäure-hydroxyamid; 1-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-benzol-sulfinyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-iso-indol-2-yl)-acetylamino]-acetylamino}-hexansäure-hydroxyamid; N-{[5-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoylpentyl-carbamoyl]-methyl}-2-phenethyl-benzamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-{2-[2-(3,4-dichlor-phenyl)-acetylamino]-acetylamino}-hexansäure-hydroxyamid; Chinolin-3-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid; 9H-Xanthen-9-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-(2-diphenylacetylamino acetylamino)-hexansäure-hydroxyamid; Isochinolin-1-carbonsäure-{[5-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-5-hydroxycarbamoyl-pentylcarbamoyl]-methyl}-amid; 6-[2-(2-Benzo[b]thiophen-3-yl-acetylamino)-acetylamino]-2-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl-hexansäure-hydroxyamid; 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-6-[2-(2-1H-indol-3-yl-acetylamino)-acetylamino]-hexansäure-hydroxyamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-{4-[2-(1-piperidinyl)-ethoxyphenyl}butanamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-7-cyano-N-hydroxy-heptanamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-cyclohexyl-N-hydroxyacetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-cyclohexyl-N-hydroxyacetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-cyclohexyl-N-hydroxyacetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamid; (2R)-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-ethanamid; (2S)-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-ethanamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl)-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxy-acetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(3-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(3-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid; 2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl-N-hydroxyacetamid; (2S)-2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfinyl-N-hydroxy-acetamid; (2R)-2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfinyl- N-hydroxy-acetamid; 2-(4-Bromphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl-N-hydroxy-acetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-[4-(2-thienyl)phenyl]-acetamid; (2R)-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-2-[4-(2-thienyl)-phenyl]-ethanamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-[4-(2-thienyl)-phenyl]-acetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-N-hydroxy-2-(1-naphthyl)acetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-2-(1-naphthyl)acetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(1-naphthyl)acetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(4-fluorphenyl)-N-hydroxy-2-(1-naphthyl)acetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl-2-(4-fluorphenyl)-N-hydroxyacetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl-2-(4-fluorphenyl)-N-hydroxyacetamid; 2-(2-Methoxyphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfanyl-N-hydroxy-acetamid; 2-(2-Methoxyphenyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-N-hydroxy-acetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl-N-hydroxy-2-(4-ethoxy-phenyl)acetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl-N-hydroxy-2-(4-ethoxyphenyl)acetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl-N-hydroxy-2-(3-bromphenyl)acetamid; (2R)-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl-N-hydroxy-2-(3-bromphenyl)acetamid; (2S)-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl-N-hydroxy-2-(3-bromphenyl)acetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(3-bromphenyl)-N-hydroxy-acetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-isopropyl-N-hydroxy acetamid; R-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-isopropyl-N-hydroxyacetamid; S-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-isopropyl-N-hydroxyacetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-isopropyl-N-hydroxyacetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-phenyl-N-hydroxyacetamid; R-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-phenyl-N-hydroxyacetamid; S-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-phenyl-N-hydroxyacetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfanyl}-2-(2-naphthyl)-N-hydroxyacetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfinyl}-2-(2-naphthyl)-N-hydroxyacetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(2-naphthyl)-N-hydroxyacetamid; Tert-butyl-4-[1-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-(hydroxyamino)-2-oxo-ethyl]-1-piperidin-carboxylat; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(4-piperidinyl)-acetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-[1-(4-methoxybenzyl)-4-piperidinyl]-acetamid; 2-(1-Benzoyl-4-piperidinyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-acetamid; 2-(1-Acetyl-4-piperidinyl)-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl-N-hydroxy-acetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-acetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl-acetamid; 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(1-oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4yl)acetamid; und 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)acetamid.
  6. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht bei der Herstellung eines Medikaments zum Hemmen pathologischer Veränderungen, welche durch TNF-α-umwandelndes Enzym (TACE) vermittelt werden, in einem Säuger.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei der behandelte Zustand Rheumatoidarthritis, Transplantatabstoßung, Kachexie, Entzündung, Fieber, Insulinresistenz, septischer Schock, kongestives Herzversagen, Entzündungserkrankung des zentralen Nervensystems, entzündliche Darmerkrankung oder HIV-Infektion ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 beansprucht, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  9. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 beansprucht, welche Verfahren eines der Folgenden umfassen: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01070001
    worin n, X, Y, A, R1, R2, R3, R8, R9, R10 und R11 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines reaktiven Derivats davon, mit einer Verbindung der Formel R12NHOH, worin R12 wie in Anspruch 1 definiert ist, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben; oder b) Entschützen einer Verbindung der Formel:
    Figure 01070002
    worin n, X, Y, A, R1, R2, R3, R8, R9, R10, R11 und R12 wie in Anspruch 1 definiert sind und Rio eine geeignete Schutzgruppe wie t-Butyl, Benzyl und Trialkylsilyl darstellt, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben; oder c) Spalten eines Harz-getragenen Hydroxamatderivats, enthaltend die Gruppe
    Figure 01080001
    worin n, X, Y, A, R1, R2, R3, R8, R9, R10 und R11 wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben, worin R12 Wasserstoff darstellt; oder d) Trennen eines Gemisches (z.B. Racemat) aus optisch aktiven Isomeren einer Verbindung der Formel I, um ein Enantiomer oder Diastereomer im Wesentlichen frei vom anderen Enantiomer oder Diastereomer zu isolieren; oder e) Säuern einer basischen Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu ergeben; oder f) Umwandeln einer Verbindung der Formel I mit einer reaktiven Substituentengruppe oder Stelle in eine Verbindung der Formel I mit einer anderen Substituentengruppe oder Stelle.
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