KR20010101689A - 티에이씨이 억제제로서의 알키닐 함유 히드록삼산 화합물 - Google Patents

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제리미얀 레빈
아라나파캄무덤바이 벤카테산
드렉세실 콜
제임스밍 첸
제이미마리 데이비스
죠오지테오도르 그로수
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윌리암 에이취 캘넌, 에곤 이 버그
아메리칸사이아나미드컴파니
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Abstract

본 발명은 상기 일반식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 이는 TNF-α에 의해 매개되는 질병, 예컨대, 류마티즘성관절염, 골관절염, 패혈증, AIDS, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 크론병 및 퇴행성 연골 손실의 치료에 유용하다.

Description

티에이씨이 억제제로서의 알키닐 함유 히드록삼산 화합물{ALKYNYL CONTAINING HYDROXAMIC ACID COMPOUNDS AS TACE INHIBITORS}
매트릭스 메탈로프로테나아제(MMPs)는 연결조직 및 기저막의 병리적 파괴와 연루되어 있는 일군의 효소들이다. 이들 아연 함유 엔도펩티다아제들은 콜라게나아제, 스트로멜리신 및 겔라티나아제를 포함하는 여러개의 하위세트의 효소들로 구성된다. 이들 류에서, 겔라티나아제는 생장, 및 종양의 번식과 가장 밀접히 관련된 MMPs인 것으로 밝혀졌다. 겔라티나아제의 발현 수준은 악성에서 증가되며 겔라티나아제는 종양 전이를 이끄는 기저막을 파괴할 수 있는 것으로 알려져있다. 고형 종양의 생장을 위해 필요한 맥관형성(angiogenesis) 또한 겔라티나아제 성분을 이의 변이를 위해 갖는 것으로 밝혀졌다. 더군다나, 겔라티나아제가 아테로마성 동맥경화증과 관련된 플라크 파열과 관련되어 있음을 보이는 증거도 있다. MMPs에 의해 매개되는 다른 증후군은 레스테노시스(restenosis), MMP-매개오스테오프니즈(osteopenias), 중추신경계의 염증성 질병, 피부 노화, 종양 생장, 골관절염, 류마티즘성관절염, 패혈관절염, 각막 궤양, 비정상적 상처 치유, 뼈 질병, 단백뇨증, 대동맥 질병, 외상 조인트 상해에 따르는 퇴행성 연골 손실, 신경계의 수초제거질병, 간경변증, 신장의 사구체 질병, 태아막의 미성숙 파열, 염증성 장 질병, 치주 질환, 노화 관련 반점 변성, 당뇨 망막증, 증식성 초자체망막증, 미성숙 망막증, 눈 염증, 원추각막, 쇼그렌 신드롬, 근시, 눈 종양, 눈 맥관형성/신혈관신생 및 각막 이식 거부이다. 최근 보고를 위해 참조: (1) Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research, R. P. Beckett, A. H. Davidson, A. H. Drummond, P. Huxley and M. Whittaker, Research Focus, Vol. 1, 16-26, (1996), (2) Curr. Opin. Ther. Patents (1994) 4(1): 7-16, (3) Curr. Medicinal Chem. (1995) 2: 743-762, (4) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(2): 1087-110, (5) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(12): 1287-1196: (6) Exp. Opin. Ther. Patents (1998) 8(3): 281-259.
TNF-α전환 효소(TACE)는 막결합 TNF-α전구체 단백질로부터 TNF-α의 형성을 촉매화한다. TNF-α는 잘-입증된 항종양 성질[Old. L.Science,1985, 230, 630] 외에, 류마티즘성관절염[Shire, M.G.; Muller, G. W.Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(5), 531; Grossman, J. M.; Brahn, E.J. Women's Health 1997, 6(6), 627; Isomaki, P.; Punnonen, J.Ann. Med. 1997, 29, 499; Camussi, G.; Lupia, E.Drugs,1998, 55(5), 613.], 패혈성 쇼크[Mathison,et. al. J. Clin. Invest. 1988, 81, 1925; Miethke,et. al. J. Exp. Med. 1992, 175, 91.], 이식거부[Piguet, P. F.; Grau, G. E.;et. al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1280.], 악액질[Beutler, B.; Cerami,A. Ann. Rev. Biochem. 1988, 57, 505.], 식욕부진, 염증[Ksontini, R,; Mackay, S. L. D.; Moldawer, L. L.Arch. Surg. 1998, 133, 558.], 울혈성 심장 질환[Packer, M.Circulation,1995, 92(6), 1379; Ferrari, R.; Bachetti, T.; et. al.Circulation,1995, 92(6), 1479], 후-허혈 재관류 상해, 중추 신경계의 염증성 질병, 염증성 장 질병, 인슐린 내성[Hotamisligil, G. S.; Shargil, N. S.; Spiegelman, B. M.;et. al. Science,1993, 259, 87.] 및 HIV 감염[Peterson, P. K.; Gekker, G.;et. al. J. Clin. Invest. 1992, 89, 574; Pallares-Trujillo, J.; Lopez-Soriano, F. J. Argiles, J. M.Med. Res. Reviews,1995, 15(6), 533.]]에서 역할을 할 것으로 여겨지는 프로-염증성 사이토카인이다. 예컨대, 항-TNFα항체 및 트랜스제닉 동물에 의한 연구는 TNF-α의 형성의 블록킹시 관절염의 진행이 억제됨을 나타낸다[Rankin, E.C.; Choy, E. H.; Kassimos, D.; Kingsley, G. H.; Sopwith, A. M.; Isenberg, D.A.; Panayi, G. S.Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 334;Pharmaprojects,1996, Therapeutic Updates 17 (Oct.), au197-M2Z.]. 이 관찰은Current Pharmaceutical Design,1996, 2, 662 "TNF-αin Human Diseases"에 기재되었을 뿐만 아니라 인간에게도 최근 확장되었다.
TACE의 작은 분자 억제제가 다양한 질병 상태를 치료하는데 효능을 갖을 것으로 예기된다. 다양한 TACE 억제제가 알려져있기는 하나, 이들 분자들중 대부분이 펩티드성 내지 유사-펩티드이어서 생-이용가능성(bioavailability) 및 약물생체반응학 문제로 불리하다. 게다가, 이들 분자들중 대부분은 매트릭스 메탈로프로테나아제,특히 MMP-1의 잠재적 억제제로서, 비-선택적이다. MMP-1(콜라게나아제 1)의 억제는 MMP 억제제의 임상 실험에서 결합 고통을 유발하는 것으로 가정되어왔다[Scrip,1998, 2349, 20]. 이리하여, 장기간의 작용성, 선택성, 경구적으로 생-이용가능한 비-펩티드성 TACE 억제제가 상기 논의된 질병 상태의 치료를 위해 요망된다.
일반식 I의 MMPs의 설폰 히드록삼산 억제제가 공개되어 있다[Burgess, L.E.; Rizzi, J. P.; Rawson, D.J.Eur Patent Appl. 818442.Groneberg, R.D.; Neuenschwander, K.W.; Djuric, S.W.; McGeehan, G.M.; Burns, C.J.; Condon, S.M.; Morrissette, M.M.; Salvino, J.M.; Scotese, A.C.; Ullrich, J.W.PCT Int. Appl. WO 97/24117. Bender, S.L.; Broka, C.A.; Campbell, J.A.; Castelhano, A.L.; Fisher, L.E.; Hendricks, R.T.; Sarma, K.Eur. Patent Appl. 780386. Venkatesan, A. M.; Grosu, G. T.; Davis, J. M.; Hu, B.; O'Dell, M. J.PCT Int. Appl. WO 98/38163.]. 이 부류의 MMP 억제제의 예는 RS-130830으로서, 하기에서 도시된다.
설폰-히드록삼산류의 MMP 억제제 내에서, 설폰과 히드록삼산 부분 사이의 연결기는 효능에 있어서의 유의한 손실이 없는 채 세 개의 탄소(I, n=2)에까지 연장된다[Barta, T. E.; Becker, D. P.; Villamil, C. I.; Freskos, J. N.; Mischke, B. V.; Mullins, P. B.; Heintz, R. M.; Getman, D. P.; McDonald, J. J.PCT Int. Appl. WO 98/39316. McDonald, J. J.; Barta, T. E.; Becker, D. P.; Bedell, L. J.; Rao, S. N.; Freskos, J. N.; Mischke, B. V.PCT Int. Appl. WO 98/38859.].
피페리딘 설폰 히드록삼산Ⅱ(n=1)도 보고되어 있다[Becker, D. P.; Villamil, C. I.; Boehm, T. L.; Getman, D. P.; McDonald, J. J.; DeCrescenzo, G. A.PCT Int. Appl. WO 98/39315.]. 피페리딘 고리를 설폰에 연결시키는 메틸렌이 삭제된 유사한 피페리딘 유도체(Ⅱ, n=0)도 보고되어 있다[Venkatesan, A. M.; Grosu, G. T.; Davis, J. M.; Baker, J. L.PCT Int. Appl. WO 98/37877.].
히드록실기가 히드록삼산에 대해 알파에 놓인 설폰-히드록삼산Ⅲ도 공개되어 있다[Freskos, J. N.; Boehm, T. L.; Mischke, B. V.; Heintz, R. M.;McDonald, J. J.; DeCrescenzo, G. A.; Howard, S. C.PCT Int. Appl. WO 98/39326. Robinson, R. P.PCT Int. Appl. WO 98/34915.].
아연 킬레이트로 티올을 사용하는 일반식IV의 설폰계 MMP 억제제도 보고되어 있다[Freskos, J.N.; Abbas, Z.S.; Decrescenzo, G.A.; Getman, D.P.; Heintz, R.M.; Mischke, B.V.; McDonald, J.J.PCT Int. Appl. WO 98/03164].
일반식V의 스트로멜신 억제제도 공개되어 있다[Shuker, S.B.; Hajduk, P.J.; Meadows, R.P.; Fesik, S.W.Science,1996, 274, 1531-1534. Hajduk, P.J.;Sheppard, G.; Nettesheim, D.G.; Olejniczak, E.T.; Shuker, S.B.; Meadows, R.P.; Steinman, D.H.; Carrera, Jr., G.M.; Marcotte, P.A.; Severin, J.; Walter, K.; Smith, H.; Gubbins, E.; Simmer, R.; Holzman, T.F.; Morgan, D.W.; Davidsen, S.K.; Summers, J.B.; Fesik, S.W.J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 5818-5827. Olejniczak, E.T.; Hajduk, P.J.; Marcotte, P.A.; Nettesheim, D.G.; Meadows, R.P.; Edalji, R.; Holzman, T.F. Fesik, S.W.J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 5828-5832. Fesik, S.W.; Summers, J. B.; Davidsen, S. K.; Sheppard, G.S.; Steinman, D. H.; Carrera, G. M.; Florjancic, A.; Holms, J. H.PCT Int. Appl. WO 97/18118.].
Salah et al., Liebigs Ann. Chem. 195 1973)은 일반식1의 몇몇 아릴 치환된 티오 및 아릴 치환된 설포닐 아세토히드록삼산 유도체들을 공개한다. 이들 화합물들은 만니히 반응을 연구하기 위해 제조되었다. 이어서, 이들의 살균 활성이 테스트되었다.
몇몇 설폰 카복실산은 미국특허 제4,933,367호에 공개되어 있다. 이들 화합물들은 저혈당 활성을 보이는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 TNF-α전환 효소(TACE) 억제제로서 작용하는 아세틸렌계 히드록삼산에 관한 것이다. 본 발명의 화합물들은 류마티즘성 관절염, 골관절염, 패혈증, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 크론병 및 퇴행성 연골 손실과 같이 TNF-α에 의해 매개되는 질병에서 유용하다.
본 발명은, 관절염, 종양 전이, 조직 궤양, 비정상적 상처 치유, 치주 질환, 뼈 질병, 당뇨(인슐린 내성) 및 HIV 감염의 치료를 위한, 매트릭스 메탈로프로테나아제(MMPs) 및 TNF-α전환 효소(TACE)의 신규한 저분자량의 비-펩티드 억제제에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 하기 일반식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
상기식에서:
R1은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 1-6개의 탄소 원자의 알킬, 2-6개의 탄소 원자의 알케닐, 2-6개의 탄소 원자의 알키닐, 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬이거나, 또는 N, NR7, S 및 O로부터 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 C5-C8 시클로헤테로알킬이며;
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 1-6개의 탄소 원자의 알킬, -CN, 또는 -CCH이며;
R5는 수소, 1-8개의 탄소 원자의 알킬, 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 C4-C8 시클로헤테로알킬이며;
R7은 수소, 아릴, 아르알킬, 1-6개의 탄소 원자의 알킬, 또는 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬, 옥시, C1-C8 알카노일, COOR5, COR5, -SO2-C1-C8 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, -CO-NHR1이며;
R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 아릴, 아르알킬이거나, 또는 N, NR7,O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-10각 헤테로아릴, 또는 N, NR7, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아르알킬, 또는 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬, 또는 N, NR7, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 -C4-C8-시클로헤테로알킬, 또는 1-18개의 탄소 원자의 알킬, 2-18개의 탄소 원자의 알케닐, 또는 2-18개의 탄소 원자의 알키닐이며;
R12는 수소, 아릴이거나, 또는 N, NR7, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-10각의 헤테로아릴, 또는 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬, 또는 N, NR7, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 -C5-C8-시클로헤테로알킬, 또는 1-6개의 탄소 원자의 알킬이며;
A는 O, S, SO, SO2, NR7, 또는 CH2이며;
X는 O, S, SO, SO2, NR7, 또는 CH2이며;
Y는 아릴 또는 헤테로아릴이나, 단, A와 X는 Y의 인접 원자에 결합되지 않으며;
n은 0-2이다.
본 발명의 몇몇 바람직한 구체예에서, Y는 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 티아디아졸릴이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 R2및 R3가 각각 독립적으로 수소, 1-6개의 탄소 원자의 알킬이고; R12가 수소이고; Y가 페닐인 식 I의 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 매트릭스 메탈로프로테나아제 및 TACE 억제 화합물들은 다음과 같다:
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-N-히드록시-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-N-히드록시-프로피온아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤즈설포닐)-N-히드록시-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드;
3-비페닐-4-일-2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-N-히드록시-2-메틸-프로피온아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-옥타논산 히드록사미드;
2-(부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-옥타논산 히드록사미드;
2[(R)-(4-부틸-2-이닐옥시)-설피닐-N-히드록시옥탄아미드;
2[(S)-(4-부틸-2-이닐옥시)-설피닐-N-히드록시옥탄아미드;
3-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-N-히드록시-프로피온아미드;
4-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-N-히드록시-부티르아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-N-히드록시-아세트아미드;
4-(4-부트-2-이닐옥시-페닐)-N-히드록시-부티르아미드;
퀴놀린-2-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시-카바모일-펜틸]-아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드;
N-[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-2-페네틸-벤즈아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드;
퀴놀린-3-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시-카바모일-펜틸]-아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-(4-티오펜-2-일-부티릴아미노)-헥사논산 히드록시아미드;
9H-크산텐-9-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-디페닐아세틸아미노-헥사논산 히드록시아미드;
이소퀴놀린-1-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드;
6-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐-설파닐)-헥사논산 히드록시아미드;
퀴놀린-2-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시-카바모일-펜틸]-아미드:
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드;
N-[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-2-페네틸-벤즈아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸-아미노]-헥사논산 히드록시아미드;
퀴놀린-3-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시-카바모일-펜틸]-아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-(4-티오펜-2-일-부티릴아미노)-헥사논산 히드록시아미드;
9H-크산텐-9-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-디페닐아세틸아미노-헥사논산 히드록시아미드;
이소퀴놀린-1-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드;
6-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠-설피닐)-헥사논산 히드록시아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-(2-1H-인돌-3-일-아세틸아미노)-헥사논산 히드록시아미드;
퀴놀린-2-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드;
N-[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-2-페네틸-벤즈아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸-아미노]-헥사논산 히드록시아미드;
퀴놀린-3-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드;
9H-크산텐-9-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-디페닐아세틸아미노헥사논산 히드록시아미드;
이소퀴놀린-1-카복실산[5-(4-(부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드;
6-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠-설포닐)-헥사논산 히드록시아미드;
퀴놀린-2-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드;
N-{[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸-카바모일]-메틸}-2-페네틸-벤즈아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-헥사논산 히드록시아미드;
퀴놀린-3-카복실산{[5-4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드;
9H-크산텐-9-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-(2-디페닐아세틸아미노-아세틸아미노)-헥사논산 히드록시아미드;
이소퀴놀린-1-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드;
1-메틸-1H-피롤-2-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐-설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-페닐}-아미드;
6-[2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-아세틸아미노]-2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐 헥사논산 히드록시아미드;
퀴놀린-2-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-헥사논산 히드록시아미드;
N-{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸-카바모일]-메틸}-2-페네틸-벤즈아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-헥사논산 히드록시아미드;
퀴놀린-3-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-[2-(4-티오펜-2-일-부티릴아미노)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드;
9H-크산텐-9-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-(2-디페닐아세틸아미노-아세틸아미노)-헥사논산 히드록시아미드;
1-메틸-1H-피롤-2-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠-설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-헥사논산 히드록시아미드;
N-{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-2-페네틸-벤즈아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-헥사논산 히드록시아미드;
퀴놀린-3-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}아미드;
9H-크산텐-9-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-(2-디페닐아세틸아미노-아세틸-아미노)-헥사논산 히드록시아미드;
이소퀴놀린-1-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드;
6-[2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-아세틸아미노]-2-(4-부트-2-이닐옥시 벤젠설포닐 헥사논산 히드록시아미드;
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-[2-(2-1H-인돌-3-일-아세틸아미노)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-4-{4-[2-(1-피페리디닐)-에톡시 페닐}부탄아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-7-시아노-N-히드록시 헵탄아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-시클로헥실-N-히드록시아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-시클로헥실-N-히드록시아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-시클로헥실-N-히드록시아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드;
(2R)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에탄아미드;
(2S)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에탄아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(4-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-(4-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(4-클로로페닐)-N-히드록시-아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(3-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(3-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드;
2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐-N-히드록시아세트아미드;
(2S)-2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐-N-히드록시-아세트아미드;
(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐-N-히드록시-아세트아미드;
2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐-N-히드록시-아세트아미드;
2{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-[4-(2-티에닐)페닐]-아세트아미드;
(2R)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-[4-(2-티에닐)페닐]-에탄아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-[4-(2-티에닐)페닐]-아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐]-N-히드록시-2-(1-나프틸)-아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐]-N-히드록시-2-(1-나프틸)-아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐]-N-히드록시-2-(1-나프틸)-아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐]-2-(4-플루오로페닐)-N-히드록시-2-(1-나프틸)아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐]-2-(4-플루오로페닐)-N-히드록시아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐]-2-(4-플루오로페닐)-N-히드록시아세트아미드;
2-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐-N-히드록시-아세트아미드;
2-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐-N-히드록시-아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐-N-히드록시-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐-N-히드록시-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐-2-(4-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐-N-히드록시-2-(3-브로모페닐)아세트아미드;
(2R)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐-N-히드록시-2-(3-브로모페닐)아세트아미드;
(2S)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐-N-히드록시-2-(3-브로모페닐)아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(3-브로모페닐)-N-히드록시-아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-이소프로필-N-히드록시아세트아미드;
R-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-이소프로필-N-히드록시아세트아미드;
S-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-이소프로필-N-히드록시아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-이소프로필-N-히드록시아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-페닐-N-히드록시아세트아미드;
R-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-페닐-N-히드록시아세트아미드;
S-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-페닐-N-히드록시아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(2-나프틸)-N-히드록시아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-(2-나프틸)-N-히드록시아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(2-나프틸)-N-히드록시아세트아미드;
3차-부틸-4-[1-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘 카복실레이트;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(4-피페리디닐)아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-[1-(4-메톡시벤질)-4-피페리디닐]아세트아미드;
2-(1-벤조일-4-피페리디닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시아세트아미드;
2-(1-아세틸-4-피페리디닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-테트라히드로-2H-피란-4일-아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-테트라히드로-2H-티오피란-4일-아세트아미드;
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4일)아세트아미드; 및
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4일)아세트아미드.
본원 전체를 통하여, 헤테로아릴은 N, NR7, S 및 O로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-10각의 모노- 또는 비시클릭 고리이다. 헤테로아릴은 바람직하게 하기와 같으며:
상기에서, K는 O, S 또는 -NR7로 정의되며, R7은 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직한 헤테로아릴 고리는 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아졸, 피라졸, 이미다졸, 이소티아졸, 티아졸, 이속사졸, 옥사졸, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 벤조트리아졸, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈이속사졸, 및 벤즈옥사졸을 포함한다. 본 발명의 헤테로아릴기는 일 또는 이치환될 수 있다.
-C4-C8-시클로헤테로알킬은 하기와 같이 정의되며:
상기에서, K는 O, S 또는 NR7로 정의되며, R7은 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직한 헤테로시클로알킬 고리는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란 또는 피롤리딘을 포함한다. 본 발명의 헤테로시클로알킬기는 임의로 일 또는 이치환될 수 있다.
본원에 사용되는 아릴은 페닐 또는 나프틸 방향족 고리를 의미하며, 이는 임의로 일 또는 이치환될 수 있다.
알킬, 알케닐, 알키닐 및 퍼플루오로알킬은 직쇄 및 측쇄 부분을 모두 포함한다. 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬기는 미치환되거나 (사슬 또는 고리에서 수소 또는 다른 탄소에 결합된 탄소들) 또는 일 또는 다-치환될 수 있다. 저급 알킬은 C1-C6 알킬이다.
본원에서 사용되는 아르알킬은 치환된 알킬기, -알킬-아릴을 의미하며, 여기서 알킬은 저급 알킬, 바람직하게 C1-C3이고 아릴은 상기에서 정의한 바와 같다.
본원에 사용되는 헤테로아르아킬은 치환된 알킬기, -알킬-헤테로아릴을 의미하며, 여기서 알킬은 저급 알킬, 바람직하게 C1-C3이고 헤테로아릴은 상기에서 정의한 바와 같다.
할로겐은 브롬, 염소, 불소, 및 요오드를 의미한다.
아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬의 적당한 치환체는 할로겐, 1-6개의 탄소 원자의 알킬; 2-6개의 탄소 원자의 알케닐; 2-6개의 탄소 원자의 알키닐, 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬, -OR5, -CN, -COR5, 1-4개의 탄소 원자의 퍼플루오로알킬, 1-4개의 탄소 원자의 -O-퍼플루오로알킬, -CONR5R6, -S(O)nR5, -OPO(OR5)OR6, -PO(OR5)R6, -OC(O)OR5, -OR5NR5R6, -OC(O)NR5R6, -C(O)NR5OR6, -COOR5, -SO3H, -NR5R6, N[(CH2)2]2NR5, -NR5COR6, -NR5COOR6, -SO2NR5R6, -NO2, -N(R5)SO2R6, -NR5CONR5R6, NR5C(=NR6)NR5R6, -NR5C(=NR6)N(SO2)R5R6, -NR5C(=NR6)N(C=OR5)R6, -테트라졸-5-일, -SO2NHCN, -SO2NHCONR5R6, 페닐, 헤테로아릴 또는 -C5-C8-시클로헤테로알킬을 포함하나, 이에 국한되지는 않으며;
상기에서 -NR5R6은 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피라졸리딘, 피페라진, 또는 아제티딘 고리를 형성할 수 있으며;
R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 1-6개의 탄소 원자의 알킬, 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 -C5-C8-시클로헤테로알킬이며;
R7은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 1-6개의 탄소 원자의 알킬 또는 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬이며; n은 0-2이다.
어떤 부분이 동일 기호를 갖는 하나 이상의 치환체를 함유할 때, 이들 치환체들 각각은 같거나 다를 수 있다.
제약학적으로 허용가능한 염은 유기 및 무기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 브롬산, 인산, 니트르산, 설푸르산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 및 본 발명의 화합물이 염기성 부분을 함유할 때 유사하게 알려진 허용가능한 산으로부터 형성될 수 있다. 또한, 염은, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 함유할 때, 유기 및 무기 염기, 바람직하게 알칼리 금속염, 예컨대, 나트륨, 리튬, 또는 칼륨으로부터도 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 부제탄소를 함유할 수 있고 본 발명의 화합물 중 일부는 하나 이상의 부제 중심을 함유할 수 있어서 광학 이성질체 및 부분입체이성질체를 야기할 수 있다. 입체화학을 고려하지 않고 도시되어 있지만, 본 발명은 그러한 이성질체 및 부분입체이성질체; 라세미체, 거울상으로 순수한 R 및 S 입체이성질체; R 및 S 입체 이성질체의 다른 혼합 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함하는 하나의 광학 이성질체 또는 입체이성질체는 다른 것보다 바람직한 성질을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명을 공개하고 청구할 때, 하나의 라세미 혼합물이 공개되면, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함하는 양쪽 광학 이성질체, 또는 다른 것이 실질적으로 없는 입체 이성질체가 함께 개시되고 청구된 것으로 분명히 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 효소들 MMP-1, MMP-9, MMP-13 및 TNF-α전환 효소(TACE)를 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서, 관절염, 종양 전이, 조직 궤양, 비정상적 상처 치유, 치주 질환, 이식 거부, 인슐린 내성, 뼈 질병 및 HIV 감염의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물들은 생체외에서 및 세포 분석에서 향상된 TACE 활성 억제 수준 및/또는 MMP-1에 대해 향상된 선택도를 제공하므로 TNF에 의해 매개된 질병의 치료에서 특히 유용하다.
또한 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 제공되는데, 이 방법들은 하기들중의 하나로 이루어진다:
a) 하기식의 화합물:
(여기에서, n, X, Y, A, R1, R2, R3, R8, R9, R10, 및 R11은 상기에서 정의된 바와 같거나, 이들의 반응성인 유도체이다)을 하기 식의 화합물:
(여기에서, R12는 상기에서 정의된 바와 같다)과 반응시켜 일반식I의 화합물을 얻거나;
b) 하기식의 화합물:
(여기에서, n, X, Y, A, R1, R2, R3, R8, R9, R10, R11및 R12는 상기에서 정의된 바와 같으며, R30은 t-부틸, 벤질, 및 트리알킬실릴과 같은 적당한 보호기이다)을 탈보호하여 상응하는 일반식I의 화합물을 얻거나;
c) 하기 그룹:
(여기에서, n, X, Y, A, R1, R2, R3, R8, R9, R10, 및 R11은 상기에서 정의된 바와 같다)을 함유하는 수지 지지된 히드록사메이트 유도체를 절개하여 일반식I의 화합물을 얻거나;
d) 일반식I의 화합물의 광학적으로 활성인 이성질체의 혼합물(예: 라세미체)을 분해하여 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 실질적으로 없는 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 단리해내거나;
e) 일반식I의 염기성 화합물을 제약학적으로 허용가능한 산으로 산성화하여 제약학적으로 허용가능한 염을 얻거나;
f) 반응성인 치환체 그룹 또는 좌를 갖는 일반식I의 화합물을 다른 치환체 그룹 또는 좌를 갖는 일반식I의 화합물로 전환시킨다.
방법 a)와 관련하여, 반응은 당분야에 공지된 방법들, 예컨대, 산 클로라이드 또는 혼합 무수물 반응성 유도체의 식 R12NHOH의 화합물과의 반응에 의해 수행될 수 있다.
방법 b)에 예시된 바와 같은 보호기의 제거는 히드록삼산을 제공하는 것으로 당분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
방법 c)는 예컨대, 수지로부터 히드록사메이트를 절개하기 위하여 TFA와 같은 강산을 사용하여 도식 11을 참고하여 본원에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
방법 d)에 관하여, 표준 분리 기술이 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태를 단리하는데 사용될 수 있다. 예컨대, 라세미 혼합물은 "분해제"의 단일 거울상이성질체와의 반응에 의해(예컨대, 부분입체이성질체 염 형성 또는 공유결합의 형성에 의해) 광학적으로 활성인 부분입체이성질체 혼합물로 전환될 수 있다. 결과 만들어지는 광학적으로 활성인 부분입체이성질체의 혼합물은 표준 기술(예: 결정화 또는 크로마토그래피)에 의해 분리될 수 있고 그런 다음, 개별 광학 활성 부분입체이성질체는 "분해제"를 제거하기 위해 처리됨으로써 본 발명의 화합물의 단일 거울상이성질체를 제공한다. 카이랄 크로마토그래피(카이랄 지지체, 용출제 또는 이온 쌍형성제를 사용)는 거울상이성질체 혼합물을 직접 분리해는데 사용될 수도 있다.
일반식 I의 화합물은 제약학적으로 허용가능한 산, 예컨대, 유기 또는 무기산의 염 형태로 상기에서 기술된 바와 같은 산으로의 처리에 의해 단리될 수 있다.
방법 e)에 관하여, 히드록시 또는 아미노와 같은 반응성인 치환체 그룹 또는 -S-와 같은 좌를 갖는 일반식 I의 화합물은 공지된 방법으로 일반식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있다(예: 알콜이 에스테르 또는 에테르로). 황 원자와 같은 반응성 좌는 SO 또는 SO2로 산화될 수 있다(예: 하기 도식 2 및 8에 도시됨). 필요하다면, 반응성 치환체 그룹은 일반식 I의 화합물의 합성 동안에 보호될 수 있으며, 마지막 단계에서 제거될 수 있다.
n=0, X=O, S 또는 NHR7및 A=S, SO 또는 SO2인 본 발명의 화합물은 하기 개요된 일반적 방법들 중의 하나에 따라 편리하게 제조될 수 있다.
도식 I에 개요된 바와 같이, 적절하게 치환된 머캅탄 유도체를 염기로서 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 환류하는 클로로포름 내에서 치환되거나 치환되지 않은 α-브로모 아세트산 에스테르 유도체를 사용하여 알킬화한다. 이리하여 얻은 설파이드 유도체를 염기로서 K2CO3를 사용하여 환류하는 아세톤 내에서 적절하게 치환된 프로파르길 브로마이드와 반응시킨다. X=-N-R7인 경우에, N-알킬화는 실온에서 DMF/NaH 내에서 수행될 수 있다. 이리하여 얻은 설파이드 유도체를 CH2Cl2내에서 m-클로로퍼벤조산을 사용하거나 메탄올/물 내에서 옥손을 사용하여 산화시킨다. 상기 방법에 의해 얻은 설폰을 다양한 알킬 할라이드를 사용하여 추가로 알킬화시켜 이치환된 유도체를 얻을 수 있거나, 실온에서 NaOH/ MeOH를 사용하여 가수분해시킬 수 있다. 그러나, 에틸 에스테르를 사용하는 것 대신에, 3차 부틸 에스테르가 존재한다면, 가수분해는 실온에서 TFA/CH2Cl2로 수행될 수 있다. 이어서, 얻은 카복실산을 옥살릴 클로라이드/DMF(촉매) 및 히드록실 아민/트리에틸 아민과 반응시켜 히드록삼산 유도체로 전환시킨다.
도식 1:
a: Et3N/CHCl3/RT; b: 프로파르길 브로마이드 유도체/K2CO3/아세톤/환류;
c: 옥손/THF:MeOH/RT; d:R9Br/K2CO3/18-크라운-6/아세톤/환류
e: NaOH/THF:MeOH/RT; f: (COCl)2/DMF/NH2OH.HCl/Et3N.
도식 2에서 개요된 바와 같이, 설파이드 유도체는 실온에서 NaOH/MeOH를 사용하여 카복실산으로 가수분해될 수 있으며, 이어서, 도식 1에 개요된 바와 같이
히드록삼산 유도체로 전환될 수 있다. 일 치환된 설파이드 유도체는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 적절하게 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 더 알킬화되어 이치환된 설파이드 유도체를 형성할 수 있다. 이어서, 이들은 도식 1에 개요된 바와 같이, 가수분해되어 히드록삼산 유도체로 전환될 수 있다. 실온에서 설파이드 히드록삼산 유도체를 메탄올 내 30% H2O2로 산화시킴에 의해 설피닐 유도체를 제조한다.
도식 2:
a: NaOH/THF:meOH?RT; b: (COCl)2/NH2OH>HCl/Et3N; c: H2O2/MeOH/RT;
d: KN[Si(CH3)3]2/THF/R9Br
본 발명의 화합물의 합성을 위한 중간체로서 사용된 티올은도식 3에 따라 만들어질 수 있다. 즉, XR50이 히드록시, 티올 또는 치환된 아미노 부분인 설폰산염1은 J가 할로겐 메실레이트, 토실레이트, 또는 트리플레이트와 같은 적당한 이탈기인 아세틸렌2로 알킬화되어3을 제공할 수 있다. 아세틸렌2는 상업적으로입수가능하거나 공지된 화합물이거나, 또는 이들은 당업자에 의해 공지된 방법에 의해 합성될 수도 있다. 설폰산 염3은 상응하는 설포닐 클로라이드 또는 다른 설포닐화제4로 공지된 방법, 예컨대, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 치환체 R1, R2및 R3와 상용가능한 다른 시제 및 아세틸렌과의 반응에 의해 전환될 수 있다. 그리고 나서, 설포닐 클로라이드4는 -20℃ 내지 30℃ 온도에서 디클로로메탄/DMF와 같은 적당한 용매 혼합물 내에서 트리페닐포스핀을 사용하여 상응하는 티올 5로 환원될 수 있다.
대안적으로, 디설파이드6은 화합물2와의 반응에 의해 디-아세틸렌7로 전환될 수 있으며, 이어서 디설파이드 결합의 환원에 의해 바람직한 티올5을 제공한다. 또한 비스아세틸렌7도 설포닐 클로라이드4를 경유하여 티올5로 전환될 수 있다. 페놀, 티오페놀, 아닐린 또는 보호된 아닐8의2와의 알킬화는9를 제공하며, 이어서 클로로설폰산과의 반응에 의해 설폰산10이 제공되며, 이는 옥살릴 클로라이드 또는 유사한 시제에 의해4로 용이하게 전환되고, 이어서 티올5로 환원된다. 티오페놀11도 또한 트리페닐메틸 또는 다른 적당한 보호기로의 티올의 보호, X가 O, N 또는 S인 XH의 알킬화 및 황의 탈보호를 통하여5로 전환된다.
도식 3:
X가 N, O, S, SO 또는 SO2인 본 발명의 화합물은도식 3및도식 5에 따라 합성될 수 있다. 20℃ 내지 120℃의 온도에서 아세톤 또는 DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 내에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 파라-이치환된 아릴14또는 이의 보호된 등가물을 아세틸렌 2로 알킬화하여 모노-프로파르길 에테르15를 얻는다. 당업자들은 보호기가 바람직하지 않은 부반응을 회피하고 반응의 수율을 증진시키기 위해 요구될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 특정 반응을 위한 보호기의 필요 및 선택은 당업자에게 알려져 있다. 이 화합물을 THF 또는 DMF와 같은 극성 용매 또는 용매 혼합물 내에서 칼륨-t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 프로피오락톤 또는 치환된 프로피오락톤 유도체(명료함을 위하여 치환체들은도식에서 누락되었다)와 반응시켜 카복실산 16을 얻는다. 카복실산16의 상응하는 히드록삼산17로의 전환은 산 클로라이드 또는 산 무수물과 같은 활성화된 에스테르 유도체의 형성을 통해 수행되며 히드록실아민과의 반응이 뒤따른다. 당업자들에게는, A가 황일 때,도식 4및 관련된 이후의도식들모두에서 황이 티오에테르의 형성 후 임의 단계에서 상응하는 설폭사이드 또는 설폰으로 옥손, 공기, m-클로로퍼벤조산 또는 과산화수소와 같은 적당한 산화제를 사용하여 산화될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
화합물17또한 화합물15의 미카엘(Michael) 첨가로부터 아크릴레이트 에스테르, 또는 치환된 아크릴레이트 에스테르(명료함을 위하여, 치환체는도식에서 누락되었다)로 이용되어 R30이 수소 또는 적당한 카복실산 보호기인18을 제공할 수 있다. 그리고 나서, 에스테르 부분의 탈보호는 유사 히드록삼산17로 전환될 수 있는 카복실산16을 제공한다. 유사하게, ZR25가 히드록시 또는 보호된 히드록시, 티올 또는 아민인 모노-보호된 1,4-이치환된 아릴19의 미카엘 첨가는 화합물 20을 제공한다. 보호기의 비마스킹은 티올, 아닐린 또는 페놀21을 제공하며, 이들은 프로파르길 유도체2로 알킬화되어18을 제공할 수 있다. 모노-보호된 화합물 19는 또한 b-프로피오락톤과 반응하여22를 제공할 수 있다.22의 에스테르화는20을 제공하며, 이는 그리고 나서 본 발명의 화합물17로 전환될 수 있다. 대안적으로, 22는 탈보호된 다음 알킬화에 의해16또는18를 제공할 수 있다.
도식 4:
X가 N, O, S, SO 또는 SO2이고 근접 헤테로원자와 히드록삼산간의 연결기가 하나 또는 세개의 탄소 사슬인 본 발명의 화합물의 합성은도식 5에 따라 합성될 수 있다. XR25가 히드록시 또는 보호된 히드록시, 티올 또는 아민인 화합물19는R30이 수소 또는 적당한 카복실산 보호기인 락톤24a또는 에스테르24와 할로겐, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트와 같은 적절하게 치환된 이탈기와 함께 반응하여25를 제공할 수 있다. 그리고 나서, 화합물25의 헤테로원자 X의 비마스킹은26을 제공하며, 이는 다음에 프로파르길 유도체2와 알킬화되어 아세틸렌-에스테르27을 제공할 수 있다. 에스테르27은 산 또는 염기 가수분해에 의한 에스테르의 카복실산으로의 전환을 통해 상응하는 히드록삼산28로 전환될 수 있으면,도식 4에 기재된 바와 같이 히드록삼산으로의 전환이 뒤따른다. 대안적으로,도식 2에 도시된 바와 같이 제조된 화합물15는 에스테르24또는 락톤24a로 직접 알킬화됨으로써27및 그리고나서28을 제공할 수 있다. 히드록삼에 대해 탄소 알파상의 치환체들은(비록 명료함을 위해도식에서 누락되어 있지만), 적절한 친전자체에 의한 화합물25또는27의 탈양성자첨가(deprotonation) 및 퀘칭을 통해 덧붙여질 수 있다.
도식 5:
A가 메틸렌이거나 치환된 메틸렌기이고 X가 산소인 본 발명의 화합물은도식 6에 따라 제조될 수 있다. 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 공지된 에스테르 또는 카복실산29는 상응하는 페놀30로 전환될 수 있다. 페놀을 아세틸렌으로 알킬화하면 프로파르길 에테르31이 얻어지며, 이는도식 4에 기술된 바와 같이 상응하는 카복실산 및 그리고나서 히드록삼산33으로 전환될 수 있다. 히드록삼에 대해 탄소 알파상의 치환체들은(비록 명료함을 위해도식에서 누락되어 있지만) 적절한 친전자체에 의한 화합물29의 탈양성자첨가 및 퀘칭을 통하여 덧붙여질 수 있다.
도식 6:
A가 -SO2-이고 R8및 R9가 수소가 아닌 본 발명의 화합물은도식 7에 도시된 바와 같이 4-플루오로벤젠티올34로부터 출발하여 얻을 수 있다. 티올의 탈양성자첨가에 이어 β-프로피오락톤, 아크릴레이트 에스테르, 또는 에스테르 유도체 24와의 반응이 뒤따른 다음 결과 티오에테르를 산화시켜 설폰-산35를 얻는다. 35의 4-플루오로 치환체 또는 이의 상응하는 에스테르를 X가 N, O 또는 S인 프로파르길 유도체36으로 치환시켜 설폰16을 얻는다. 화합물16은도식 4에 따라 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 또한 플루오로아릴 35는 DMF와 같은 극성 양성자성 용매 내에서 나트륨 수소화물과 같은 염기의 존재하에 마스킹된 히드록실, 티올 또는 아미노기(R40이 적당한 보호기인 HXR40)와 반응하여36을 제공할 수 있다.36의 탈보호에 이어 아세틸렌 유도체2로 알킬화하여16을 얻는다.
도식 7:
X가 NH인 본 발명의 화합물은 적절하게 상업적으로 입수가능한 니트로 아릴 화합물38로부터 출발하여 얻을 수 있다. 즉, 화합물38의 음이온은 프로피오락톤, 또는 치환된 유도체, 또는 아크릴레이트 에스테르를 알킬화시키는데 사용되어39를 제공할 수 있다. 니트로기의 환원에 뒤따라 결과 만들어지는 아닐린을 알킬화시켜16을 얻는다. 화합물38은 또한 에스테르 유도체24로 알킬화되어 니트로-에스테르40을 제공할 수 있으며, 이어 환원에 의해 상응하는 아닐린,도식 5의 화합물26의 유사체를 제공한다.
도식 8:
히드록삼산에 대해 알파인 R11이 히드록시기인 본 발명의 화합물은도식 9에 도시된 바와 같이 에폭사이드41를 경유해 얻을 수 있다. 이들 에폭사이드는 알파-할로의 알데하이드 또는 케톤과의 다젠(Darzens) 반응에 의하거나 상응하는 아크릴레이트 에스테르의 산화를 통해 입수가능하다. 에폭사이드를 염기의 존재하에 티올, 페놀 또는 아닐린19와 반응시켜 알파-히드록시 에스테르42를 얻는다.42의 탈보호에 이어 프로파르길 유도체2로 알킬화시켜44를 얻는다. 그리고 나서,44의 에스테르를 도식4에 기술된 바와 같은 유사 히드록삼산으로 전환시켜45를 얻는다. A가 황인 화합물45는 과산화수소, 공기, 옥손 또는 현재 다른 적절한 시제와의 산화를 통해 유사 설폭사이드 또는 설폰으로 전환될 수 있다. 유사하게, 티올, 페놀, 아닐린15는41과 반응하여44를 제공할 수 있다. 화합물43의 히드록실기도 또한 할라이드 또는 설포네이트 에스테르와 같은 적당한 이탈기로의 전환 후 아민을 포함하는 다양한 친핵체로의 치환에 의해 조작되어44를 제공한다.
도식 9:
본 발명의 알파-히드록시 히드록삼산에 대한 또 다른 루트는도식 10에 도시된다. 화합물15는 알콜46으로 알킬화되어47을 제공할 수 있다. 티오에테르(A=S를 위해)의 공존하는 산화가 있거나 없을 때 알콜의 산화는 알데하이드48을 제공한다. 그리고나서, 알데하이드48을 트리메틸실릴 시아나이드 또는 다른 적당한 시제와 반응시켜 시아노히드린49를 얻는다.49의 니트릴을 상응하는 카복실산으로 가수분해시킨 후도식 4에 기술된 바와 같이 히드록삼산으로 전환시켜50을 얻는다.
도식 10:
도식 11은 고형상 지지체를 사용하여 히드록삼산 화합물을 제조하는 대안적인 방법을 도시한다.
도식 11:
시제 및 조건: A) 2-브로모-6-프탈로일 카프로산, DIC, HOBt, DMF; b) p-히드록시벤젠티올, DBU, NaI, THF; c) 2-브로모부틴, NaH, THF; d) 70% t-부틸 히드로퍼옥사이드, 벤젠설폰산, DCM; e) mCPBA, DCM; f) 히드라진, THF, EtOH; g) N-프탈로일 글리신, DIC, HOBt, DMF; h) RCOOH, DIC, HOBt, DMF; i) TFA, DCM.
4-O-메틸히드록실아민-페녹시메틸-코폴리(스티렌-1%-디비닐-벤젠)-수지(히드록실아민 수지)는 2-브로모-6-프탈로일 카프로산과 커플링되어 히드록시아미드 수지를 제공할 수 있다. 커플링 반응은 실온에서 DMF와 같은 불활성 용매 내에서 DIC와 같은 카보디이미드의 존재하에 수행될 수 있다. 브로마이드기는 실온에서 THF와 같은 불활성 용매 내에서 DBU와 같은 염기의 존재하에 히드록시벤젠 티올로 치환될 수 있다. 설파이드는 실온에서 DCM과 같은 불활성 용매 내에서 벤젠설폰산과 같은 산 촉매의 존재하에 3차-부틸히드로퍼옥사이드와 같은 산화제와의 반응에 의해 설폭사이드로 산화될 수 있다. 대안적으로, 설파이드는 실온에서 DCM와 같은 불활성 용매 내에서 메타-클로로퍼옥시벤조산과 같은 산화제와의 반응에 의해 설폰으로 산화될 수 있다. 프탈로일 보호기는 에탄올 또는 THF와 같은 용매 내에서 히드라진과의 반응에 의해 제거될 수 있다. 그리고 나서 자유 아민은 실온에서 DMF와 같은 불활성 용매 내에서 DIC와같은 카보디이미드의 존재하에 N-프탈로일 글리신과의 반응에 의해 글리신 스페이서에 의해 연장될 수 있다. 다시 한 번 프탈로일 보호기는 에탄올 또는 THF와 같은 용매 내에서 히드라진과의 반응에 의해 제거될 수 있다. 자유 아민은 실온에서 DMF와 같은 불활성 용매 내에서 DIC와 같은 카보디이미드의 존재하에 산과의 반응에 의해 아실화될 수 있다. 설파이드, 설폭사이드, 또는 설폰은 DCM과 같은 불활성 용매 내에서 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리되어 자유 히드록삼산을 유리시킬 수 있다.
도식 12:
도식 12는 알파-치환된 히드록삼산 유도체(A=SO2이고 n=0)를 얻는 대안적 방법을 도시한다. 치환된 설포닐 플루오라이드와51의 반응으로 α-설포닐 에스테르 유도체52가 얻어질 수 있으며, 연속해서 각각의 히드록삼산 유도체로 전환될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으며 본 발명을 설명하기 위해 제공된다.
실시예 1
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-N-히드록시-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드의 제조
단계 1:
클로로포름(200 ml) 내 4-머캅토페놀(12.6 g, 100 mmol)과 디이소프로필에틸아민(13.0 g, 101 mmol)의 교반된 용액에 에틸 2-브로모-프로피오네이트(18.2 g, 100 mmol)를 클로로포름(50 ml) 용액 내에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을첨가동안 계속해서 온화한 환류에 유지하였다. 에틸 2-브로모-프로피오네이트의 첨가 후, 반응 혼합물을 2 시간동안 환류하고 실온까지 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하고 클로로포름으로 추출하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성물, 2-(4-히드록시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 정제없이 다음 단계를 위해 취하였다. 무색의 오일; 수율 22.0 g(97%); MS: 227 (M+H)+.
단계 2:
2-(4-히드록시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르(22.6 g, 100 mmol), 1-브로모-2-부틴(13.2 g, 100 mmol) 및 무수 K2CO3(50 g, 과량)의 혼합물을 아세톤(300 ml)에서 8 시간동안 환류시켰다. 상기 반응이 완결된 후, 실온으로 냉각하고 여과했다. 아세톤 층을 증류로 제거하고 잔유물을 클로로포름으로 추출한 후, 물로 충분히 세척하고; 건조 및 농축시켰다. 2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 무색의 오일로 분리하였다; 수율 26.0 g, 93%; MS: 279 (M+H)+.
단계 3:
메탄올:THF(3:1)(100 ml) 내 2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르(2.78 g, 10 mmol)의 교반된 용액에 옥손(10 g, 과량)을 실온에서 물(25 ml)내에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 8 시간동안 교반하고 여과하였다. 유기층을 감압하에 제거하고 2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 무색의 오일로서 분리하였다; 수율 3.0 g(96%); MS: 311 (M+H)+.
단계 4:
2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(3.1 g, 10 mmol), 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질 클로라이드, 염화수소(2.9 g, 10 mmol), 18-크라운-6(500 mg), 브롬화 테트라부틸암모늄(500 mg) 및 K2CO3(10 g, 과량)의 혼합물을 아세톤(200 ml) 내에서 8 시간동안 환류시켰다. 마지막에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔유물은 클로로포름으로 추출한 후 물로 충분히 세척하였고; 건조 및 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피하여 70% 에틸 아세테이트;헥산으로 용출시켜 정제하였다. 2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]프로피온산 에틸 에스테르를 적색 오일로서 분리하였다; 수율 3.2 g(60%); MS: 528 (M+H)+.
단계 5:
THF:MeOH(1:1)(100 ml) 내 2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]프로피온산 에틸 에스테르(3.0 g, 5.4 mmol)의 교반된 용액에 10 N NaOH(10 ml)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃까지 24 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 조심스럽게 5 N HCl로 중화시키고 클로로포름으로 추출하였다. 생성물을 물로 충분히 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시킨 후 농축하였다. 2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]프로피온산을 황색 오일로서 분리하였다. Mp. 84℃; 수율 2.0 g(74%); MS: 500 (M+H).
단계 6:
염화메틸렌(100 ml) 내 2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]프로피온산(4.99 g, 10 mmol) 및 DNF(4 ml)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드(6.3 g, 50 mmol)를 염화메틸렌 용액 내에서 0℃의 온도에서 서서히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 별도의 플라스크에, NH2OH.HCl(3.5 g, 50 mmol)을 DMF(20 ml)에 용해시키고 Et3N(10 g, 100 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아세토니트릴(25 ml)로 희석하고 0℃까지 냉각시켰다. 별도의 플라스크에서 제조된 상기 염산을 농축하여 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거하고 100 ml의 염화메틸렌에 재용해시킨 후 NH2OH에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔유물을 클로로포름으로 추출하고; 물로 충분히 세척한 후; 무수 Na2SO4상에서 건조시켰다. 클로로포름 층을 여과하고 농축하였다. 얻어진 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 10% 메탄올;클로로포름으로 용출하여 정제하였다. 그렇게 하여 얻어진 2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-N-히드록시-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드를 메탄올릭 히드로젠클로라이드와 반응시켜 그의 염화수소 염으로 전환시켰다. 무색의 고체, Mp. 114-116℃; 수율 4.5(87%); MS: 515 (M+H).
실시예 2
3-비페닐-4-일-2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-N-히드록시-2-메틸-프로피온아미드
3-비페닐-4-일-2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 실시예 1(단계 4)의 과정을 따라 제조하였다. 2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(3.1 g, 10 mmol) 및 4-페닐벤질 클로라이드(20.2 gm 10 mmol)를 출발물질로 하여, 4.2 g의 생성물을 황색 오일로서 분리하였다. 수율 (88%); MS: 477 (M+H)+.
MeOH(100 ml)에 용해된 3-비페닐-4-일-2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐-설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(4.0 g, 8.4 mmol) 및 10 N NaOH(20 ml)를 출발물질로 하여 3-비페닐-4-일-2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-2-메틸-프로피온산을 제조하였다. 결과 반응 혼합물을 실시예 1(단계 5)에 개시된 대로 실시하였다. 수율 3.2 g(85%); MS: 449 (M+H)+.
3-비페닐-4-일-2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-2-메틸-프로피온산(3.0 g, 6.7 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1(단계 6)의 과정을 따라, 2.8 g의 3-비페닐-4-일-2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-N-히드록시-2-메틸-프로피온아미드를 무색의 고체로 분리하였다. Mp. 92-4℃; 수율 90%; MS: 464 (M+H)+.
실시예 3
2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-N-히드록시-2-메틸-3-피리딘-3-일프로피온아미드
실시예 1(단계 4)의 과정에 따라 2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일 프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(7.0 g, 22.5 mmol)와 3-피콜릴 클로라이드 염화수소(4.5 g, 27.4 mmol)를 출발물질로 하여, 9.0 g의 생성물을 황색 오일로서분리하였다. 수율 (98%); MS: 402 (M+H)+.
MeOH(100 ml)에 용해된 2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일 프로피온산 에틸 에스테르(8.0 g, 19.9 mmol) 및 10 N NaOH(20 ml)를 출발물질로 하여 2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일 프로피온산을 제조하였다. 결과 반응 혼합물을 실시예 1(단계 5)에 개시된 대로 실시하였다. 수율 5.1 g(69%); MS: 374 (M+H)+.
2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-2-메틸-3-피리딘-3-일 프로피온산(6.0 g, 16 mmol)을 출발물질로 하고 실시예 1(단계 6)의 과정을 따라, 4.8 g의 2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설포닐)-N-히드록시-2-메틸-3-피리딘-3-일프로피온아미드를 무색의 오일로 분리하였다. 실시예 1에 개시된 바에 따라 염화수소 염을 제조하였다. Mp. 154-56℃; 수율 89%; MS: 389 (M+H)+.
실시예 4
2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설파닐)-N-히드록시-프로피온아미드
MeOH(100 ml) 내에 용해된 2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르(5.56 g, 20 mmol)와 10 N NaOH를 출발물질로 하여, 2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설파닐)-프로피온산을 제조하였다. 결과 반응 혼합물을 실시예 1(단계 5)에 개시된 바에 따라 실시하였다. 수율 4.8 g(96%); MS: 249 (M-H)-.
2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설파닐)-프로피온산(6.0 g, 24 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1(단계 6)의 과정에 따라, 500 mg의 2-(4-부티-2-이닐옥시-페닐설파닐)-N-히드록시-프로피온아미드를 무색의 오일로 분리하였다. Mp. 102-4℃; 수율 8%; MS: 266 (M+H)+.
실시예 5
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-옥탄산 히드록사미드
실시예 1(단계 1)의 일반적인 방법에 따라 2-(4-히드록시-페닐설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르를 제조하였다. 4-머캅토 페놀(12.6 g, 100 mmol)과 2-브로모 에틸 옥탄노에이트(25.2 g, 100 mmol)를 출발물질로 하여 25 gms의 2-(4-히드록시-페닐설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르를 무색의 액체로서 분리하였다. 수율 84%; MS: 297 (M+H)+.
2-(4-히드록시-페닐설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르(13.6 g, 46 mmol)와 1-브로모-2-부틴(6.23 g, 47 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1(단계 2)의 일반적인 방법에 따라, 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르를 제조하였다. 수율 13.78 g(86%); 호박색 오일; MS: 349.0 (M+H)+.
실시예 1(단계 5)의 일반적인 방법에 따라 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-옥탄산을 제조하였다. 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르(4.77 g, 13.7 mmol)를 출발물질로 하여, 4.16 g의 생성물을 분리하였다. 수율 96%; MS: 321.0 (M+H)+.
실시예 1(단계 3)의 일반적인 방법에 따라 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-옥탄산 에틸 에스테르를 제조하였다. 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르(7.26 g, 21 mmol)를 출발물질로 하여, 6.78 g의 생성물을 분리하였다. 수율 (85%); 황색 오일; MS: 381.2 (M+H)+.
THF:메탄올(100:50 ml)에 용해된 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-옥탄산 에틸 에스테르(6.52 g, 17 mmol)와 10 N NaOH(10 ml)를 출발물질로 하여 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-옥탄산을 제조하였다. 결과 반응 혼합물을 실시예 1(단계 5)에 개시된 대로 수행하였다. 수율 2.42 g(42%); 무색의 검; MS: 352.9 (M+H)+.
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-옥탄산(2.21 g, 6 mmol)을 출발물질로 하고 실시예 1(단계 6)에 개시된 과정을 따라, 270 mg의 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-옥탄산 히드록사미드를 호박색 검으로서 분리하였다. 수율 42%; MS: 369.7 (M+H)+;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ0.826 (m, 3H), 1.33 (m, 9H), 1.77 (s, 3H), 1.89 (d, J=2.2, 1H), 3.03 (d, J=4 Hz, 1H), 4.73 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.92 (m, 2H).
실시예 6
2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-옥탄산 히드록사미드
2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-옥탄산을 실시예 1(단계 5)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-옥탄산 에틸 에스테르(4.77 g, 13.7 mmol)를 출발물질로 하여, 4.16 g의 생성물을 분리하였다. 수율 96%; MS: 321.0 (M+H)+.
2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-옥탄산(4.12 g, 12.9 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1(단계 6)의 과정에 따라, 2.23 g의 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-옥탄산 히드록사미드를 백색, mp 125℃의 고체로 분리하였다; 수율 73%; MS: 335.9 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ0.856 (m, 3H), 1.24 (m, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.83 (t, 3H), 2.55 (m, 2H), 4.78 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 8.96 (s, 1H), 10.62 (s. 1H).
실시예 7-8
(S)-2-[(R)-[4--(2-부티닐옥시)페닐설피닐)]-N-히드록시옥탄아미드 및 (S)-2-[(S)-[4--(2-부티닐옥시)페닐설피닐)]-N-히드록시옥탄아미드
2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-옥탄산 히드록사미드(실시예 6에서 제조)(1.78 g, 5 mmol)를 메탄올(50 ml)에 용해시키고 H2O2(30%, 10 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 96 시간동안 교반한 후 NaHSO3용액의 얼음 냉각 용액으로 퀘칭시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔유물을 클로로포름으로 추출하였다. 반응 혼합물의 시험결과 두 개의 부분입체 이성질체의 형성이 확인되었으며 이들은 50% 에틸 아세테이트;헥산으로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리되었다. 411 g의 (S)-2-[(R)-4-부트-2-이닐옥시-페닐설피닐)-옥탄산 히드록사미드를 백색 고체로 분리하였다. mp 132.3℃; 수율 24%; MS: 352.0 (M+H)+;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ0.834 (m, 3H), 1.19 (m, 9H), 1.76 (m, 1H), 1.84 (t, 3H), 3.11-3.17 (dd, 2H), 3.33 (t, 3H), 4.81 (d, 2H), 7.15 (d, J=2.8, 2H), 7.36 (d, J=2.3, 2H), 9.00 (s, 1H), 10.56 (s, 1H).
2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-옥탄산 히드록사미드(1.78 g, 5.0 mmol)를 출발물질로 하고 실시예 7의 과정에 따라, 411 g의 (S)-2-[(S)-4-부트-2-이닐옥시-페닐설피닐)-옥탄산 히드록사미드를 백색 고체로서 분리하였다. mp 112.2℃; 수율 24%; MS: 352.0 (M+H)+;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ0.804 (m, 3H), 1.01(m, 9H), 1.59 (m, 1H), 1.84 (t, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.84 (d, 2H), 7.16 (d, J=2.5, 2H), 7.61 (d, J=2.7, 2H), 9.21 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
실시예 9
3-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-N-히드록시-프로피온아미드
단계 1:4-부트-2-이닐옥시-페놀
80 mL의 아세톤내 4.13 g(0.038 mol)의 히드로퀴논 용액에 5.19 g(0.375 mol)의 탄산칼륨 및 5.0 g(0.038 mol)의 1-브로모-2-부틴을 첨가하였다. 결과 혼합물을 55-60℃에서 8 시간동안 가열한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 얼음에 부어 에테르로 추출하였다. 합친 유기물은 1N의 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 합친 수성 층은 1N의 HCl 용액으로 산성화시킨 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 물 및 간수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고, MagnesolR을 통해 여과시킨 후 진공에서 농축시켜 갈색 오일로서 2.0 g의 상기 페놀을 얻었다.
단계 2:3-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-프로피온산
10 mL의 건조 THF에 현탁시킨 포타슘 t-부톡시드 1.015 g(8.60 mmol)의 0℃ 용액에 THF/DMF(5:1) 30 mL에 용해된 1.40 g(8.60 mmol)의 4-부트-2-이닐옥시-페놀 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10 분동안 교반한 다음 0℃로 재냉각시키고 물을 타지 않은 프로피오락톤 0.66 mL(9.46 mmol)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔유물은 에틸 아세테이트로희석하고 포화된 이-탄산 나트륨 용액으로 추출하였다. 알칼리성의 수성 추출물은 농축된 HCl 용액으로 pH 2까지 산성화시키고 침전된 고체는 여과로 수집하고 물로 세척한 후 진공에서 건조하여 검은색 고체로서 0.089 g의 상기 카복실산을 얻었다; m.p. 88-92℃. 전자스프레이 질량계: 232.9 (M-H)-.
단계 3:3-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-N-히드록시-프로피온아미드
1 mL의 디클로로메탄과 0.059 mL의 DMF에 용해된 0.089 g(0.379 mmol)의 3-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-프로피온산의 0℃ 용액에 옥살릴 클로라이드의 2 M 용액 0.379 mL(0.758 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 데워 2 시간동안 교반한 다음 0℃로 재냉각하였다. 50% 히드록실아민 용액 0.139 mL(2.27 mmol), THF 0.73 mL 및 트리에틸아민 0.21 mL의 혼합물을 그 후 상기 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12 시간동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔유물을 디클로로메탄으로 추출하고 합친 유기물을 물, 2N 시트르산 용액 및 간수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔유물은 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하여 백색 고체로서 상기 히드록삼산을 얻었다; m.p. 116-118℃. 전자스프레이 질량계: 249.9 (M+H)+.
실시예 10
4-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-N-히드록시-부티르아미드
단계 1:4-(4-벤질옥시-페녹시)-부티르산 에틸 에스테르
100 mL의 톨루엔 내 60% 수소화나트륨 1.2 g(0.030 mol)의 현탁액에 6.12g(0.030 mol)의 4-(벤질옥시)페놀을 첨가하고 반응물을 실온에서 30 분동안 교반한 후 에틸 3-브로모부티레이트 5.85 g(0.030 mol)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 가열하여 밤새 환류시키고 그 후 여과하였다. 여과액은 0.5N 수산화나트륨 용액, 3% 탄산나트륨 용액, 물 및 간수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨 후 여과하고 진공에서 농축하여 백색 고체로서 5.45 g의 상기 비스-에테르를 얻었다. 전자스프레이 질량계: 314.8 (M+H)+.
단계 2:4-(4-히드록시-페녹시)-부티르산 에틸 에스테르
에탄올 200 mL 내 3.58 g(0.01 mol)의 4-(4-벤질옥시-페녹시)-부티르산 에틸 에스테르 용액에 5% 팔라디움 0.81 g을 탄소상에서 첨가하고 결과 혼합물을 수소 35 psi 하에서 4 시간동안 흔들었다. 결과 혼합물을 MagnesolR을 통해 여과하고 진공에서 농축하여 회색 고체로서 1.97 g의 상기 페놀을 얻었다. 전자스프레이 질량계: 225 (M+H)+.
단계 3:4-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-부티르산 에틸 에스테르
20 mL의 벤젠과 50 mL의 THF에 용해된 524 mg(2 mmol)의 트리페닐포스핀 용액에 0.175 mL(2.3 mmol)의 2-부틴-1-올을 첨가하였다. 5 분후 10 mL의 THF에 용해된 0.39 g(21.28 mmol)의 상기 4-(4-히드록시-페녹시)-부티르산 에틸 에스테르를 상기 반응물에 첨가하고 0.369 mL(2.34 mmol)의 디에틸 아조디카복실레이트를 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다.잔유물은 실리카겔 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트/헥산(1:10)으로 용출시켜 0.28 g(58%)의 원하는 4-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-부티르산 에틸 에스테르를 투명한 액체로서 얻었다. EI 질량계: 276.9 M+.
단계 4:4-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-부티르산
6 mL의 THF/메탄올(5:1) 내 0.37 g(1.34 mmol)의 4-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-부티르산 에틸 에스테르 용액에 1N 수산화나트륨 용액 1.6 mL를 첨가하고 결과 혼합물을 70℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 그 후 진공에서 농축하고, 에테르로 분쇄한 후 여과하고 진공 건조하여 백색 고체로서 상기 카복실산 염 0.36 g을 얻었다. 전자스프레이 질량계: 247 (M-H)-.
단계 5:4-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-N-히드록시-부티르아미드
실시예 9(단계 3)의 과정에 따라, 0.36 g(1.33 mmol)의 4-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-부티르산은 상기 히드록삼산 0.237 g(68%)을 백색 고체로서 제공하였다; m.p. 123-125℃. 전자스프레이 질량계: 263.9 (M-H)-.
실시예 11
2-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-N-히드록시-아세트아미드
(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르
톨루엔 100 mL 내 600 mg(0.015 mol)의 60% 수소화나트륨 현탁액에 3.0 g(0.015 mol)의 4-(벤조일옥시)페놀을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분동안 교반한 다음 1.61 ml(0.015 mol)의 에틸 클로로아세테이트를 첨가하였다. 결과 혼합물은 가열하여 밤새 환류시킨 후 여과하였다. 여과액은 0.5 N 수산화나트륨 용액, 3% 탄산나트륨 용액, 물 및 간수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 농축하여 백색 고체로서 상기 비스-에테르 2.62 g을 얻었다. M.p. 65-67℃.
200 mL의 에탄올 내 상기 언급된 생성물 2.58 g(8.74 mmol)의 용액을 5% 팔라디움 0.81 g을 탄소상에서 첨가하고 결과 혼합물을 수소 35 psi 하에서 4 시간동안 흔들었다. 결과 혼합물을 MagnesolR을 통해 여과하고 진공에서 농축시켜 회색 고체로서 상기 페놀 1.7 g을 얻었다. M.p. 100-105℃.
실시예 10(단계 3)의 과정에 따라, 상기 페놀 1.65 g(8.41 mmol)과 2-부틴-1-올 0.63 mL로 1.2 g(60%)의 상기 부티닐 에테르를 황색 오일로서 제공하였다. 전자스프레이 질량계: 248.8 (M+H)+.
(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-아세트산
실시예 10(단계 4)의 과정에 따라, 1.0 g(4.00 mmol)의 (4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르로 0.47 g의 상기 카복실산을 백색 고체로서 제공하였다; m.p. 114-116℃. 전자스프레이 질량계: 218.9 (M-H)-.
2-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-N-히드록시-아세트아미드
실시예 9(단계 3)의 과정에 따라, 0.40 g(1.82 mmol)의 (4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-아세트산으로 상기 히드록삼산 0.20 g을 백색 고체로서 제공하였다; m.p.130-132℃. 전자스프레이 질량계: 235.9 (M+H)+.
실시예 12
4-(4-부트-2-이닐옥시-페닐)-N-히드록시-부티르아미드
4-(4-부트-2-이닐옥시-페닐)-부티르산
100 mL의 디클로로메탄 내 1.00 g(5.15 mmol)의 4-(4-메톡시페닐)부티르산 용액에 0℃에서 15.5 mL(15.5 mmol)의 보론 트리브로마이드를 첨가하고, 반응물은 그 후 실온까지 데워지도록 두고 2 시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 200 mL의 포화된 이탄산나트륨 용액에 부어 유기층을 분리하였다. 수성층은 농축된 HCl 용액으로 산성화한 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축하여 0.696 g의 불순물이 섞인 4-(4-히드록시페닐)부티르산을 얻었다.
10 mL의 DMF 내 0.69 g의 4-(4-히드록시페닐)부티르산 용액에 이탄산나트륨 0.956 g, 그 다음 요오도메탄 0.36 mL을 첨가하고 결과 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 반응물은 그 후 물로 희석하고, 에테르로 추출한 후, MgSO4상에서 건조하고, 여과한 후 진공에서 농축하여 메틸 4-(4-히드록시페닐)부티레이트 0.553 g을 얻었다.
실시예 10(단계 3)의 과정에 따라, 0.553 g(2.851 mmol)의 메틸 4-(4-히드록시페닐)부티레이트와 0.256 mL의 2-부틴-1-올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트/헥산(1:10)으로 용출시켜 0.294 g의 상기 부티닐 에테르-메틸 에스테르를 얻었다.
12 mL의 THF/메탄올(1:1) 내 0.294 g(1.195 mmol)의 상기 부티닐 에테르-메틸 에스테르 용액에 1N의 수산화나트륨 용액 6.0 mL을 첨가하고, 결과 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 5% HCl 용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 0.223 g의 상기 카복실산을 황갈색 고체로서 얻었다. 전자스프레이 질량계: 231 (M-H)-.
4-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-N-히드록시-부티르아미드
4.3 mL의 DMF 내 0.189 g(0.815 mmol)의 4-(4-부트-2-이닐옥시-페닐)-부티르산 용액에 0.132 g(0.978 mmol)의 1-히드록시 벤조트리아졸, 그리고 0.208 g (1.083 mmol)의 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸-카보디이미드 염화수소를 첨가하고 결과 반응물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물에 50% 수성 히드록실아민 용액 0.23 mL을 첨가하여 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기물은 물과 포화된 이탄산나트륨으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조한 후 여과하고 진공에서 농축하여 황갈색 고체로서 상기 히드록삼산 0.156 g을 얻었다. 전자스프레이 질량계: 248.0 (M+H)+.
실시예 13
2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소- 인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드
단계 A: 2-브로모-6-프탈로일 카프론산의 히드록실아민 수지에 대한 커플링
4-O-메틸히드록실아민-페녹시메틸-코폴리 (스티렌-1%-디비닐벤젠)-수지1(20g, 1.1 meq/g)를 펩티드 합성기(Chemglass Inc. Part Number CG-1866)에 넣고 DMF(60 mL)에 현탁시켰다. 2-브로모-N-프탈로일 카프론산(15 g, 2.0 eq.), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(HOBt, 18 g, 6.0 eq.) 및 1,3-디이소프로필-카보디이미드(DIC, 14 mL, 4.0 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2-16 시간동안 오비탈 쉐이커상에서 흔들었다. 반응물을 여과하고 DMF(3 ×50 mL)로 세척하였다. 수지 표본을 제거하고 카이저 테스트를 하였다. 테스트 결과 유리 아민의 존재(수지가 푸른색으로 됨)가 확인되었다면, 상기한 커플링을 반복하였고, 그렇지 아니하다면 수지를 DCM(3 ×50 mL), MeOH(2 ×50 mL), 및 DCM(2 ×50 mL)로 세척하였다. (한번의 세척은 용매의 첨가와 질소버블링 또는 오비탈 쉐이커 상에서의 1-5 분동안의 흔들기에 의한 교반, 그 다음 진공에서의 여과로 구성되었다). 상기 수지를 실온에서 진공 건조시켰다.
단계 B: 브롬의 4-히드록시벤젠티올로의 치환
단계 A에서 제조된 2-브로모-6-프탈로일 헥사논산 히드록시아미드 수지 (20 g, 1.1 meq/g)을 THF(50 mL) 내에 현탁시켰다. 4-히드록시벤젠티올(12 g, 5.0 eq.), 요오드화 나트륨(13 g, 5.0 eq.) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운테크-7-엔 (DBU, 8.9 mL, 3.0 eq.)을 첨가하였다. 반응물은 실온에서 12 시간동안 흔들어주었다. 반응 혼합물을 여과하고 DMF(2 ×20 mL), DMF:물 9:1 (2 ×20 mL), DMF(20 mL), MeOH(2 ×20 mL), 및 DCM(2 ×20 mL)으로 세척하였다. 수지는 실온에서 진공 건조시켰다.
단계 C: 2-브로모부틴에 의한 알킬화
단계 B에서 제조된 2-(4-히드록시-페닐설파닐)-6-프탈로일 헥사논산 히드록시아미드 수지(20 g, 1.1 meq/g)를 THF(50 mL) 내 현탁시키고 0℃로 냉각시켰다. 2-브로모부틴(8.0 mL, 2.0 eq.)과 수소화나트륨(2.4 gm 3.0 eq.)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 흔들었다. 반응 혼합물을 여과하고 DMF(2 ×20 mL), MeOH(2 ×20 mL), 및 DCM(2 ×20 mL)으로 세척하였다. 수지를 실온에서 진공 건조시켰다.
단계 D: 프탈로일기의 제거
단계 C에서 제조된 2-(4-부트-2-이녹시-페닐설파닐)-6-프탈로일 헥사논산 히드록시아미드 수지(3.4 g, 1.1 meq/g)를 THF(150 mL)에 현탁시키고 에탄올(150 mL)과 히드라진(30 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12-24 시간동안 오비탈 쉐이커 상에서 흔들었다. 반응물을 여과하고 DCM(2 ×50 mL), DMF(2 ×50 mL), MeOH(2 ×50 mL), 및 DCM(2 ×50 mL)으로 세척하였다. 수지를 실온에서 진공 건조시켰다.
단계 E: 일차 아민의 아실화
단계 D에서 제조된 6-아미노-2-(4-부트-2-이녹시-페닐설파닐)-헥사논산 히드록시아미드 수지(0.33 g, 1.1 meq/g)를 DMF(60 mL)에 현탁시켰다. N-프탈로일 글리신(1.5 g, 4.0 eq.), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(HOBt, 1.43 g, 6.0eq.) 및 1,3-디이소프로필-카보디이미드(DIC, 0.18 mL, 4.0 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2-16 시간동안 오비탈 쉐이커 상에서 흔들었다. 반응물을 여과하고 DMF(3 ×5 mL)로 세척하였다. 수지 표본을 제거하고 카이저 테스트하였다. 테스트 결과 유리 아민의 존재(수지가 푸른색으로 됨)가 확인되었다면, 상기한 커플링을 반복하였고, 그러하지 않다면 수지를 DCM(3 ×5 mL), MeOH(2 ×5 mL) 및 DCM (2 ×5 mL)으로 세척하였다. 수지를 실온에서 진공 건조시켰다.
단계 F: 상기 수지로부터 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-[2-(1.3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드의 절단
단계 E에서 제조된 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드 수지(0.33g, 1.1 meq/g)를 DCM(1.0 mL)에 현탁시키고 TFA(1.0 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간동안 흔들어주었다. 반응물을 여과하고 수지는 DCM(2 ×1 mL)으로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 합쳐 Savant SpeedVac Plus 상에서 건조될 때까지 농축하였다. 메탄올(1 mL)을 첨가하고 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 다음의 조건하에서 역상 HPLC로 정제하였다:
컬럼: ODS-AM, 20 mm ×50 mm, 5 m 입자 크기(YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)
용매 구배 시간 물 아세토니트릴
0.0 95 5
16 분 5 95
유속: 22.5 mL/분
실시예 13
2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드는 HPLC 보유시간 2 4.5 분 및 MS 3 510 (M+H)를 갖는다.
실시예 13의 단계들을 따라 퀴날드산, 2-비벤질카복실산, 3,4-디클로로페닐아세트산, 3-퀴놀린 카복실산, 4-(2-티에닐)부티르산, 크산텐-9-카복실산, 디페닐 아세트산, 1-이소퀴놀린 카복실산, N-메틸피롤-2-카복실산, 티아나프탈렌-3-아세트산, 또는 인돌-3-아세트산을 사용하여 다음 히드록삼산 화합물을 제조하였다.
실시예 번호 화합물 명칭 HPLC 보유시간2(분) MS3(M+H)
14 퀴놀린-2-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드 5.0 478
15 N-[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-2-페네틸-벤즈아미드 5.4 529
16 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드 5.1 511
17 퀴놀린-3-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드 4.1 478
18 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-[5-(4-티오펜-2-일-부티릴아미드-헥사논산 히드록시아미드 5.0 475
19 9H-크산텐-9-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드 5.3 531
20 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-디페닐아세틸아미노-헥사논산 히드록시아미드 5.4 517
21 이소퀴놀린-1-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드 4.8 478
22 6-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-헥사논산 히드록시아미드 5.0 497
실시예 23
퀴놀린-2-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드
단계 A: 설파이드의 설폭사이드로의 산화
실시예 13, 단계 C에서 제조된 2-(4-부트-2-이녹시-페닐설파닐)-6-프탈로일 헥사논산 히드록시아미드 수지(6.7 g, 1.1 meq/g)를 DCM(200 mL)에 현탁하고 70% t-부틸히드로퍼옥시드(45 mL)와 벤젠설폰산(2 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12-24 시간동안 오비탈 쉐이커 상에서 흔들었다. 반응물을 여과하고 DCM (2 ×50 mL), DMF(2 ×50 mL), MeOH(2 ×50 mL), 및 DCM(2 ×50 mL)으로 세척하였다. 수지는 실온에서 진공 건조시켰다.
단계 B: 프탈로일기의 제거
단계 A에서 제조된 2-(4-부트-2-이녹시-벤젠설피닐)-6-프탈로일 헥사논산 히드록시아미드 수지를 실시예 13, 단계 D의 과정에 따라 탈보호시켜 6-아미노-2-(4-부트-2-이녹시-벤젠설피닐)-헥사논산 히드록시아미드 수지를 제조하였다.
단계 C: 일차 아민의 아실화
단계 B에서 제조된 6-아미노-2-(4-부트-2-이녹시-벤젠설피닐)-헥사논산 히드록시아미드 수지(0.33 g, 1.1 meq/g)를 실시예 13, 단계 E의 과정에 따라 퀴날드산(1.2 g, 4.0 eq)로 아실화하여 퀴놀린-2-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드 수지를 얻었다.
단계 D: 수지로부터 퀴놀린-2-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드의 절단
단계 C에서 제조된 퀴놀린-2-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐) -5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드 수지(0.33 g, 1.1 meq/g)를 실시예 13, 단계 F의 과정에 따라 절단하여 실시예 23: 퀴놀린-2-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드를 HPLC 보유시간24.35/4.5 분 및 MS3494 (M+H)를 갖는 부분입체 이성질체의 혼합으로서 얻었다.
다음 히드록삼산 화합물을 실시예 23의 단계들을 따라, N-프탈로일 글리신, 2-비벤질카복실산, 3,4-디클로로페닐아세트산, 3-퀴놀린 카복실산, 4-(2-티에닐)부티르산, 크산텐-9-카복실산, 디페닐 아세트산, 1-이소퀴놀린 카복실산, N-메틸피롤-2-카복실산, 티아나프탈렌-3-아세트산, 또는 인돌-3-아세트산을 사용하여 합성한다.
실시예 번호 화합물 명칭 HPLC보유시간2(분) MS3(M+H)
24 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드 3.97/4.08 526
25 N-[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-2-페네틸-벤즈아미드 4.96/5.02 547
26 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드 4.6/4.7 527
27 퀴놀린-3-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드 3.57/3.68 494
28 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-(4-티오펜-2-일-부티릴아미노)-헥사논산 히드록시아미드 4.31/4.42 491
29 9H-크산텐-9-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드 4.71/4.8 547
30 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-디페닐아세틸아미노-헥사논산 히드록시아미드 4.78/4.82 533
31 이소퀴놀린-1-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드 4.06/4.23 495
32 6-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노-2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-헥사논산 히드록시아미드 4.44/4.50 513
33 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-(2-1H-인돌-3-일-아세틸아미노)-헥사논산 히드록시아미드 4.0/4.1 496
실시예 34
N-[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-2-페네틸-벤즈아미드
단계 A: 설파이드의 설폰으로의 산화
실시예 13, 단계 C에서 제조된 2-(4-부트-2-이녹시-페닐설파닐)-6-프탈로일 헥사논산 히드록시아미드 수지(6.7 g, 1.1 meq/g)를 DCM(200 mL)에 현탁하고 mCPBA(8 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12-24 시간동안 오비탈 쉐이커 상에서 흔들었다. 반응물을 여과하고 DCM(2 ×50 mL), DMF(2 ×50 mL), MeOH(2 ×50 mL), 및 DCM(2 ×50 mL)으로 세척하였다. 수지는 실온에서 진공 건조시켰다.
단계 B: 프탈로일기의 제거
단계 A에서 제조된 2-(4-부트-2-이녹시-벤젠설포닐)-6-프탈로일 헥사논산 히드록시아미드 수지를 실시예 13, 단계 D의 과정에 따라 탈보호시켜 6-아미노-2-(4-부트-2-이녹시-벤젠설피닐)-헥사논산 히드록시아미드 수지를 제조하였다.
단계 C: 일차 아민의 아실화
단계 B에서 제조된 6-아미노-2-(4-부트-2-이녹시-벤젠설포닐)-헥사논산 히드록시아미드 수지(0.33 g, 1.1 meq/g)를 실시예 13, 단계 E의 과정에 따라 2-비벤질카복실산(1.6 g, 4.0 eq)으로 아실화하여 N-[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-2-페네틸-벤즈아미드 수지를 얻었다.
단계 D: 수지로부터 N-[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-2-페네틸-벤즈아미드의 절단
단계 C에서 제조된 N-[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-2-페네틸-벤즈아미드 수지(0.33 g, 1.1 meq/g)를 실시예 13, 단계 F의 과정에 따라 절단하여 실시예 34: HPLC 보유시간25.0 분 및 MS3541 (M+H)를 갖는 N-[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-2-페네틸-벤즈아미드를 얻었다.
다음 히드록삼산 화합물을 실시예 34의 단계들을 따라, 퀴날드산, N-프탈로일 글리신, 3,4-디클로로페닐아세트산, 3-퀴놀린 카복실산, 크산텐-9-카복실산, 디페닐 아세트산, 1-이소퀴놀린 카복실산, 또는 티아나프탈렌-3-아세트산을 사용하여 합성한다.
실시예 번호 화합물 명칭 HPLC보유시간2(분) MS3(M+H)
35 퀴놀린-2-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드 4.82 510
36 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드 4.35 542
37 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드 5.00 542
38 퀴놀린-3-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드 3.91 510
39 9H-크산텐-9-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드 5.12 563
40 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-디페닐아세틸아미노-헥사논산 히드록시아미드 5.16 549
41 이소퀴놀린-1-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드 4.49 510
42 6-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-헥사논산 히드록시아미드 4.7 529
실시예 43
2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-헥사논산 히드록시아미드
단계 A: 프탈로일기의 제거
실시예 13, 단계 E에서 제조된 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드 수지를 실시예 13, 단계 D의 과정에 따라 탈보호하여 6-(아미노-아세틸아미노)-2-(4-부트-2-이녹시-벤젠설피닐)-헥사논산 히드록시아미드 수지를 얻었다.
단계 B: 일차 아민의 아실화
단계 A에서 제조된 6-(아미노-아세틸아미노)-2-(4-부트-2-이녹시-벤젠설피닐)-헥사논산 히드록시아미드 수지(0.33 g, 1.1 meq/g)를 실시예 13, 단계 E의 과정을 따라 3,4-디클로로페닐아세트산(1.5 g, 4.0 eq)으로 아실화시켜 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-헥사논산 히드록시아미드 수지를 얻었다.
단계 C: 수지로부터 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-헥사논산 히드록시아미드의 절단
단계 B에서 제조된 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-헥사논산 히드록시아미드 수지(0.33 g, 1.1 meq/g)를 실시예 13, 단계 F의 과정에 따라 절단하여 실시예 43: HPLC 보유시간24.94 분 및 MS3567 (M+H)을 갖는 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-헥사논산 히드록시아미드를 얻었다.
다음 히드록삼산 화합물을 실시예 43의 단계들을 따라, 퀴날드산, N-프탈로일 글리신, 2-비벤질카복실산, 3-퀴놀린 카복실산, 크산텐-9-카복실산, 디페닐 아세트산, 1-이소퀴놀린 카복실산, N-메틸피롤-2-카복실산 또는 티아나프탈렌-3-아세트산을 사용하여 합성한다.
실시예 번호 화합물 명칭 HPLC보유시간2(분) MS3(M+H)
44 퀴놀린-2-카복실산 {[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드 4.7 535
45 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-헥사논산 히드록시아미드 4.36 567
46 N-{[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-2-페네틸-벤즈아미드 5.27 588
47 퀴놀린-3-카복실산 {[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드 3.96 535
48 9H-크산텐-9-카복실산 {[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드 4.94 588
49 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-(2-디페닐아세틸아미노-아세틸아미노)-헥사논산 히드록시아미드 5.09 574
50 이소퀴놀린-1-카복실산 {[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드 4.52 535
51 1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 {[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드 4.33 487
52 6-[2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-아세틸아미노]-2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐 헥사논산 히드록시아미드 4.80 554
실시예 53
퀴놀린-3-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드
단계 A: 설파이드의 설폭시드로의 산화
실시예 13, 단계 E에서 제조된 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드 수지를 실시예 23, 단계 A의 과정에 따라 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설피닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드 수지로 산화시켰다.
단계 B: 프탈로일기의 제거
단계 A에서 제조된 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설피닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드 수지를 실시예 13, 단계 D의 과정에 따라 탈보호시켜 6-(아미노-아세틸아미노)-2-(4-부트-2-이녹시-벤젠설피닐)-헥사논산 히드록시아미드 수지를 제조하였다.
단계 C: 일차 아민의 아실화
단계 B에서 제조된 6-(아미노-아세틸아미노)-2-(4-부트-2-이녹시-벤젠설피닐)-헥사논산 히드록시아미드 수지(0.33 g, 1.1 meq/g)를 실시예 13, 단계 E의 과정에 따라 3-퀴놀린카복실산(1.2 g, 4.0 eq)으로 아실화하여 퀴놀린-3-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드 수지를 얻었다.
단계 D: 수지로부터 퀴놀린-3-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드의 절단
단계 C에서 제조된 퀴놀린-3-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐) -5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드 수지(0.33 g, 1.1 meq/g)를 실시예 13, 단계 F의 과정에 따라 절단하여 실시예 53: HPLC 보유시간23.49 분 및 MS3551 (M+H)를 갖는 퀴놀린-3-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일 -펜틸]-아미드를 부분입체 이성질체의 혼합으로서 얻었다.
다음 히드록삼산 화합물을 실시예 53의 단계들을 따라, 퀴날드산, N-프탈로일 글리신, 2-비벤질카복실산, 3,4-디클로로페닐아세트산, 4-(2-티에닐)부티르산,크산텐-9-카복실산, 디페닐 아세트산, 또는 N-메틸피롤-2-카복실산을 사용하여 합성한다.
실시예 번호 화합물 명칭 HPLC보유시간2(분) MS3(M+H)
54 퀴놀린-2-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드 4.19/4.27 551
55 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드 3.85/3.90 583
56 N-[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-2-페네틸-벤즈아미드 4.8 604
57 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드 4.48 583
58 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-(4-티오펜-2-일-부티릴아미노)-헥사논산 히드록시아미드 3.49/3.56 548
59 9H-크산텐-9-카복실산 [5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드 4.58 604
60 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-디페닐아세틸아미노-헥사논산 히드록시아미드 4.65 590
61 1-메틸-1H-피롤-2-카복실산 {[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일펜틸-카바모일]-메틸}-아미드 3.79/3.85 503
실시예 62
2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-(2-디페닐아세틸아미노-아세틸아미노)-헥사논산 히드록시아미드
단계 A: 설파이드의 설폰으로의 산화
실시예 13, 단계 E에서 제조된 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드 수지를 실시예 34, 단계 A의 과정에 따라 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설포닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드 수지로 산화시켰다.
단계 B: 프탈로일기의 제거
단계 A에서 제조된 2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설포닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드 수지를 실시예 13, 단계 D의 과정에 따라 탈보호시켜 6-(아미노아세틸아미노)-2-(4-부트-2-이녹시-벤젠설피닐)-헥사논산 히드록시아미드 수지를 제조하였다.
단계 C: 일차 아민의 아실화
단계 B에서 제조된 6-(아미노아세틸아미노)-2-(4-부트-2-이녹시-벤젠설포닐) -헥사논산 히드록시아미드 수지(0.33 g, 1.1 meq/g)를 실시예 13, 단계 E의 과정에 따라 디페닐아세트산(1.5 g, 4.0 eq)으로 아실화하여 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-(2-디페닐아세틸아미노아세틸아미노)-헥사논산 히드록시아미드 수지를 얻었다.
단계 D: 수지로부터 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-(2-디페닐아세틸아미노아세틸아미노)-헥사논산 히드록시아미드의 절단
단계 C에서 제조된 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-(2-디페닐아세틸아미노아세틸아미노)-헥사논산 히드록시아미드 수지(0.33 g, 1.1 meq/g)를 실시예 13, 단계 F의 과정에 따라 절단하여 실시예 62: HPLC 보유시간24.90 분 및 MS3606 (M+H)을 갖는 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-(2-디페닐아세틸아미노아세틸아미노)-헥사논산 히드록시아미드를 얻었다.
다음 히드록삼산 화합물을 실시예 62의 단계들을 따라, N-프탈로일 글리신, 2-비벤질카복실산, 3,4-디클로로페닐아세트산, 3-퀴놀린카복실산, 크산텐-9-카복실산, 1-이소퀴놀린 카복실산, 티아나프텐-3-아세트산, 또는 인돌-3-아세트산을 사용하여 합성한다.
실시예 번호 화합물 명칭 HPLC보유시간2(분) MS3(M+H)
63 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸-아미노]-아세틸아미노}-헥사논산 히드록시아미드 4.49 599
64 N-{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-2-페네틸-벤즈아미드 4.18 620
65 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-헥사논산 히드록시아미드 5.08 599
66 퀴놀린-3-카복실산 {[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드 4.77 567
67 9H-크산텐-9-카복실산 {[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드 3.80 620
68 이소퀴놀린-1-카복실산 {[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드 4.90 567
69 6-[2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-아세틸아미노]-2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐 헥사논산 히드록시아미드 4.33 586
70 2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-[2-(2-1H-인돌-3-일-아세틸아미노)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드 4.61 570
참고자료:
1. Rickter, L. S.; Desai, M. C.Tetrahedron Letters, 1997, 38, 321-322.
2. LC 조건: Hewlett Packard 1100; YMC ODS-A 4.6 mm × 50 mm 5 u 컬럼, 23℃; 10 uL 주입; 용매 A: 0.05% TFA/물; 용매 B: 0.05% TFA/아세토니트릴; 구배: 시간 0: 98% A; 1 분: 98% A; 7 분: 10% A, 8분: 10% A; 8.9 분: 98% A; 후 시간 1 분. 유속 2.5 mL/분; 검출: 220 및 254 nm DAD.
3. MS 조건: API-전자스프레이
실시예 71
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-4-{4-[2-(1-피페리디닐)에톡시 페닐}부탄아미드
단계 1: 2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-에탄올
30 ml의 DMF 내 4-히드록시페네틸 알코올(5.02 g, 36.3 mmol)과 클로로에틸 피페리딘(7.36 g, 39.96 mmol)의 용액에 K2CO35 g을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각한 후 혼합물을 물로 퀘칭한 다음 CHCl3내에서 추출하였다. 2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-에탄올(4.58 g, 18.4 mmol)을 갈색 오일로서 분리하였다; 수율 51%; MS: 250.3 (M+H)+.
단계 2: 1-{2-[4-(클로로-에틸)-페녹시]-에틸}-피페리딘
2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-에탄올(4.23 g, 16.98 mmol)을 200 ml의 THF에 용해시켰다. HCl 가스를 0℃에서 5 분동안 상기 용액을 통해 버블링시켰다. 0℃로 유지하면서 티오닐클로라이드(2.48 ml, 33.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 농축에 앞서 2 시간동안 환류에서 가열하였다. 1-{2-[4-(클로로에틸)-페녹시]-에틸}-피페리딘(4.74 g, 15.6 mmol)을 갈색 반고체로서 분리하였다; 수율 92%; MS: 268.3 (M+H)+.
단계 3: 에틸 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-4-{4-[2-(1-피페리디닐)에톡시페닐}부타노에이트를 실시예 1(단계 4)에 개시된 일반적 방법에 따라 1-{2-[4-(클로로-에틸)-페녹시]-에틸}-피페리딘(4.74 g, 15.64 mmol)과 (4-부트-2-이닐옥시 -벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(3.56 g, 12 mmol)를 출발물질로 하여 제조하였다; 1.21 g의 조 생성물. 수율 19%; 갈색 오일; MS: 528.1 (M+H)+.
단계 4: 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-4-{4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐}-부탄산을 실시예 1(단계 5)에 개시된 일반적 방법에 따라 제조하였다. 에틸 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-4-{4-[2-(1-피페리디닐)에톡시페닐}부타노에이트(1.21 g, 2.29 mmol)로부터 출발하여, 750 mg의 백색 고체를 분리하였다. 수율 65%; MS: 500.3 (M+H)+.
단계 5: 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-4-{4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐}부탄산(660 mg, 1.32 mmol)로 출발하여 실시예 1(단계 6)의 과정에 따라 50 mg의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-4-{4-[2-(1-피페리디닐)에톡시페닐}부탄아미드를 담황색 고체로서 분리하였다. mp: 68℃; 수율 7%; MS: 515.2 (M+H)+;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ0.853 (m, 2H), 1.36 (s, 2H), 1.67-1.82 (밴드, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.95 (q, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.73 (t, 1H), 4.33 (t, J=4.41 Hz, 2H), 4.88 (d, 2.25 Hz, 2H), 6.91 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 9.28 (s, 1H), 9.88 (s, 1H).
실시예 72
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-7-시아노-N-히드록시 헵탄아미드
에틸 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-7-시아노헵타노에이트를 실시예 1(단계 4)에 개시된 일반적인 방법에 따라, (4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-아세트산 에틸 에스테르(10 g, 33.8 mmol)과 6-브로모헥산니트릴(4.48 ml, 33.8 mmol)을 출발물질로 하여 제조하였다; 7.9 g의 백색 고체. mp 63℃; 수율 60%; MS(EI): 391.4 (M+H)+.
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-7-시아노헵탄산을 실시예 1(단계 5)에 개시된 일반적인 방법에 따라서, 에틸 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-7-시아노헵타노에이트(300 mg, 0.77 mmol)를 출발물질로 하여 제조하였다; 230 mg의 황색 겔. 수율 82%; MS: 362.4 (M+H)+.
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-7-시아노헵탄산(3.78 g, 10.4 mmol)을 출발물질로 하고 실시예 1(단계 6)의 과정을 따라서 1.11 g의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-7-시아노-N-히드록시 헵탄아미드를 백색의 분말로서 분리하였다. mp: 120℃; 수율: 28%; MS: 379.3 (M+H)+;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ1.16-1.31 (밴드, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 2.42 (t, J=7 Hz, 2H), 3.71 (t, j=7.3 Hz, 1H), 4.89 (d, 2.19 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.9 Hz, 2H), 9.24 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).
실시예 73
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-시클로헥실-N-히드록시아세트아미드
단계 1: 2-브로모 시클로헥실 아세트산
100 ml의 CCl4내 시클로헥실아세트산(10 g, 70 mmol) 용액에 적인(6.32 g, 204 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 환류시키고 브롬(70.7 ml, 1.38 mmol)을 3 시간에 걸쳐 첨가 퓨넬을 거쳐 콘덴서를 통해 적가하였다. 반응물을 환류에서 5 시간동안 가열한 후 물로 서서히 퀘칭시키고 나서 10% Na2SO4, 물, 그다음으로 NaHCO3에서 세척하였다. 이탄산나트륨을 1N HCl을 사용하여 산성 pH로 만들었다. 고체를 모으고, 수성 여과액은 CHCl3내에서 추출한후, 포화된 Na2HSO4용액으로 그 다음 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 농축한 후 앞서 모아둔 고체와쳐 3.22 g의 2-브로모 시클로헥실 아세트산을 백색 고체로서 얻었다. 수율 21%; MS: 219.1 (M-H)-.
단계 2: 에틸 시클로헥실 [4-(히드록시페닐)설파닐]-아세트산을 실시예 1(단계 1)에 개시된 일반적인 방법에 따라, 2-브로모 시클로헥실 아세트산(3.08 g, 13.9 mmol)과 4-머캅토페놀(2 g, 14.2 mmol)을 출발물질로 하여 제조하였다; 3.10 g의 황색 오일. 생성물은 충분히 순수하며 이후의 전환을 위해 취해졌다. 수율 84%; MS: 265 (M+H)+.
단계 3: 에틸 시클로헥실 [4-(히드록시페닐)설파닐]아세테이트
100 ml의 에탄올 내 에틸 시클로헥실 [4-(히드록시페닐)설파닐]-아세트산 (3.1 gm 11.65 mmol)의 용액에 1 ml의 황산을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류에서 가열한 후 농축하고 염화메틸렌 내에서 추출하고, 처음에는 포화된 NaHCO3용액으로, 다음에는 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 마그네졸 상에서 여과한 후 농축하여 1.22 g의 에틸 시클로헥실[4-(히드록시페닐)설파닐]아세테이트를 황색 오일로서 얻었다. 수율 35%; MS: 295.4 (M+H)+.
단계 4: 에틸-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(시클로헥실)아세테이트를 실시예 1(단계 2)에 개시된 일반적인 방법에 따라, 에틸 시클로헥실 [4-(히드록시페닐)설파닐]아세테이트(1 g, 3.4 mmol)와 4-브로모-2-부틴(0.32 ml, 3.7 mmol)을 출발물질로 하여 제조하였다; 1.25 g의 황색 오일. 수율 100%; MS(EI): 346.1 (M+H)+.
단계 5: {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(시클로헥실)아세트산을 실시예 1 (단계 5)에 개시된 일반적인 방법에 따라, 에틸 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐} (시클로헥실)아세테이트(1.2 g, 3.47 mmol)를 출발물질로 하여 제조하였다; 1.19 g의 황색 오일. 수율 100%; MS: 317.4 (M-H)-.
단계 6: {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(시클로헥실)아세트산을 출발물질로 하고 실시예 1(단계 6)에 개시된 과정에 따라, 672 mg의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-시클로헥실-N-히드록시아세트아미드를 백색 분말로 분리하였다. mp: 163℃; 수율: 75%; MS: 334.1 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ0.86-1.12 (밴드, 5H), 1.62 (m, 5H), 1.83 (t, J=2.25 Hz, 3H), 2.05 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.12 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J=2.34 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.92 (s, 1H), 10.5 (s, 1H).
실시예 74
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-시클로헥실-N-히드록시아세트아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-시클로헥실-N-히드록시아세트아미드 (580 mg, 1.74 mmol)를 출발물질로 하여, 실시예 7에 개시된 과정에 따라, 230 mg의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-시클로헥실-N-히드록시아세트아미드를 백색 고체로서 분리하였다. mp: 188℃; 수율: 38%; MS: 350.2 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.05 (m, 3H), 1.24 (m, 2H), 1.41-1.72 (밴드, 5H), 1.84 (t, J=2.22 Hz, 3H), 2.5 (m, 1H), 3.14 (d, J=7.23 Hz, 1H), 4.89 (m, 2H), 7.16 (d, J=9 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.7 Hz, 2H), 9.0 (d, 1H), 10.4 (d, 1H).
실시예 75
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-시클로헥실-N-히드록시아세트아미드
실온 MeOH/THF 내 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-시클로헥실-N-히드록시아세트아미드(180 mg, 0.52 mmol)의 교반된 용액에, 옥손(5.0 g, 과량)을 물(20 ml) 내에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간동안 교반하여 여과하였다. 메탄올-THF 층을 농축하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 충분히 세척하고, 여과 및 농축하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 4:1 에틸아세테이트:헥산으로 용출함으로써 정제하여, 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-시클로헥실-N-히드록시아세트아미드를 백색 고체로서 얻었다. mp: 191℃; 수율: 45 mg(24%); MS: 366.3 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ0.95-1.12 (밴드, 5H), 1.58 (m, 5H), 1.85 (t, J=2.22 Hz, 3H), 2.05 (m, 1H), 3.63 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.87 (d, J=2.34 Hz, 2H), 7.16 (d, J=9 Hz, 2H), 7.76 (d, J=9 Hz, 2H), 9.01 (s, 1H), 10.7 (s, 1H).
실시예 76
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드
단계 1: 에틸 [(4-히드록시페닐)설파닐](4-메톡시페닐)아세테이트
에틸 브로모 (4-메톡시페닐)아세테이트(16.5 g, 60.4 mmol)를 클로로포름 (200 ml) 내 트리에틸아민(10 ml)과 4-머캅토페놀(7.63 g, 60.4 mmol)의 교반용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류에서 가열한 후 농축하고 잔유물을 에틸 아세테이트이므로 추출한 후 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 상기 화합물을 20% 에틸 아세테이트:헥산 용액으로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하였다. 에틸 [(4-히드록시페닐)설파닐](4-메톡시페닐)아세테이트를 황색 오일(15.82 g)로 분리하였다. 수율 82%; MS: 317.2 (M-H)-.
에틸 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(4-메톡시페닐)아세테이트를 실시예 1 (단계 1)에 개시된 일반적인 방법에 따라, 에틸 [4-(2-히드록시페닐)설파닐](4-메톡시페닐)아세테이트(15.82 g, 49.7 mmol)와 4-브로모-2-부틴(4.79 ml, 54.7 mmol)을 출발물질로 하여 제조하였다; 17.66 g의 황색 오일. 수율 96%; MS(EI): 370.1 (M+H)+.
{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(4-메톡시페닐) 아세트산을 실시예 1(단계 5)에 개시된 일반적인 방법에 따라, (가수분해는 실온에서 24 시간동안 수행하였다) 에틸 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(4-메톡시페닐)아세테이트(10 g, 27mmol)를 출발물질로 하여 제조하였다; 5.78 g의 황색 오일. 수율 63%; MS: 341.2 (M-H)-.
{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(4-메톡시페닐) 아세트산(5.59 g, 16.3 mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 1(단계 6)의 과정에 따라, 450 mg의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드를 백색 고체로서 분리하였다. mp: 156℃; 수율: 8%; MS: 358.3 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.82 (t, J=2.25 Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.65 (s, 1H), 4.71 (q, J=2.3 Hz, 2H), 6.89 (m, 4H), 7.26 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 9.0 (s, 1H), 10.8 (s, 1H).
실시예 77-78
(2R)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에탄아미드 및 (2S)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-2-(4-메톡시페닐) 에탄아미드
(실시예 76에서 제조된) 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드(340 mg, 0.95 mmol)를 출발물질로 하고, 실시예 7의 과정에 따라, 상기 두 부분입체 이성질체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 50% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시켜 분리하였다. 보다 빠르게 이동하는 이성질체 즉, (2R)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에탄아미드를 백색 분말로서 분리하였다. mp: 157℃; 수율: 49.0 mg(14%); MS: 374.3 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.83 (t, J=2.25 Hz, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.32 (s, 1H), 4.76 (d, J=2.37 Hz, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.99 (m, 4H), 7.13 (d, 2H), 9.2 (s, 1H), 11 (s, 1H).
보다 느리게 이동하는 이성질체 즉, (2S)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐} -N-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에탄아미드를 백색 분말로서 분리하였다. mp: 134℃; 수율: 39 mg(10%); MS: 374.2 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.85 (t, J=2.25 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.29 (s, 1H), 4.81 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.76 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.85 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.76 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.79 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H), 10.6 (s, 1H).
실시예 79
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(4-메톡시페닐) 아세트아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드(290 mg, 0.8 mmol)를 출발물질로 하고, 실시예 75의 과정에 따라, 120 mg의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드를 백색 분말로서 분리하였다. mp: 190℃; 수율: 39%; MS: 390.2 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.85 (t, J=2.22 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.85 (d, J=2.31 Hz, 2H),4.94 (s, 1H), 6.86 (d, J=9 Hz, 2H), 7.08 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J=9 Hz, 2H), 7.45 (d, J=9 Hz, 2H), 9.24 (d, J=1.5 Hz, 1H), 10.9 (s, 1H).
실시예 80
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(4-클로로페닐)-N- 히드록시아세트아미드
에틸 (4-클로로페닐)[(4-히드록시페닐)설파닐]아세테이트를 실시예 1(단계 1)의 일반적인 방법에 따라, 에틸 브로모(4-클로로페닐)아세테이트(16.5 g, 59.6mmol)와 4-머캅토페놀(7.5 g, 59.6 mmol)을 출발물질로 하여 제조하였다; 18.8g의 백색 고체. mp: 63℃; 수율 97%; MS: 321.3 (M-H)-.
에틸 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(4-클로로페닐)아세테이트를 실시예 1 (단계 2)의 일반적인 방법에 따라, 에틸 (4-클로로페닐)[(4-히드록시페닐)설파닐]아세테이트(15.37 g, 47.7 mmol)와 4-브로모-2-부틴(4.26 ml, 48.7 mmol)을 출발물질로 하여 제조하였다; 12.57 g의 황색 오일. 수율 69%; MS(EI): 374 (M+H)+.
{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(4-클로로페닐)아세트산을 실시예 1(단계 5)의 일반적인 방법에 따라, 에틸 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(4-클로로페닐)아세테이트(3.91 g, 10.5 mmol)를 출발물질로 하여 제조하였다; 2.63 g의 황색 오일. 수율 72%; MS: 345.2 (M-H)-.
{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(4-클로로페닐)아세트산(2.43 g, 7.02 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1(단계 6)의 과정에 따라, 65 mg의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(4-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드를 백색 분말로 분리하였다. mp: 152℃; 수율: 3%; MS: 362.2 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.82 (t, J=2.31 Hz, 3H), 4.72 (m, 3H), 6.89 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.4 (m, 4H), 9.1 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
실시예 81
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-(4-클로로페닐)-N- 히드록시아세트아미드
(실시예 80에서 제조된) 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(4-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드(1.35 g, 3.74 mmol)를 출발물질로 하여, 실시예 7의 과정에 따라, 70 mg의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-(4-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드를 백색 분말로 분리하였다. 이 화합물은 부분입체 이성질체의 혼합으로 검사되었다. Mp: 92℃; 수율: 5%; MS: 378 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.83 (t, J=2.25 Hz, 3H), 4.43 (s, 1H), 4.77 (d, J=2.37 Hz, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 9.32 (s, 1H), 11 (s, 1H).
실시예 82
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(4-클로로페닐)-N- 히드록시아세트아미드
(실시예 80에서 얻은) 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(4-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드 및 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-(4-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드(750 mg, 1.99 mmol)를 출발물질로 하여, 실시예 75의 과정에 따라, 228 mg의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(4-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드를 백색 분말로 분리하였다. mp: 140℃; 수율: 29%; MS: 394.2 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.85 (t, J=2.19 Hz, 3H), 4.86 (d, J=2.28 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.4 (m, 4H), 7.5 (d, 2H), 9.33 (s, 1H), 10.8 (s, 1H).
실시예 83
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(3-클로로페닐)-N- 히드록시아세트아미드
단계 1: 에틸 (3-클로로페닐)[(4-히드록시페닐)설파닐]아세테이트를 실시예 1(단계 1)의 일반적 방법에 따라, 에틸 브로모 (3-클로로페닐) 아세테이트(6.16 g, 16.5 mmol)와 4-머캅토페놀(2.08 g, 16.5 mmol)을 출발물질로 하여 제조하였다; 4.36 g의 투명한 오일. 수율 82%; MS: 321 (M-H)-.
단계 2: 에틸 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(3-클로로페닐) 아세테이트
에틸 (3-클로로페닐)[(4-히드록시페닐)설파닐]아세테이트(4.2 g, 13 mmol)를 건조된 2-목의 플라스크에서 불활성 조건하에 THF(100 ml)와 교반하였다. 2-부틴-1-올(0.97 ml, 13 mmol)과 1,1'(아조디카르보닐) 디피페리딘(3.94 g, 15.6 mmol). 트리부틸포스핀(3.90 ml, 15.6 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 농축에 앞서 질소하에 실온에서 2 시간동안 교반하도록 하였다. 잔유물을 에테르로 분쇄하고 여과액을 농축하여, 이동상으로서 염화메틸렌를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 에틸 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(3-클로로페닐) 아세테이트를 황색 오일로 분리하였다. 수율 84%; MS(EI): 375 (M+H)+.
{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(3-클로로페닐) 아세트산을 실시예 1(단계 5)의 일반적인 방법에 따라, 에틸 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(3-클로로페닐)아세테이트(4.08 g, 10.9 mmol)를 출발물질로 하여 제조하였다; 2.04 g의 백색 분말. mp: 64℃ 수율 54%; MS: 691.4 (2M-H)-.
{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(3-클로로페닐)아세트산(1.86 g, 5.37 mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 1(단계 6)의 과정에 따라, 130 mg의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(3-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드를 백색 분말로 분리하였다. mp: 127℃; 수율: 7%; MS: 362.1 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.82 (t, J=2.31 Hz, 3H), 4.72 (m, 3H), 6.91 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
실시예 84
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(3-클로로페닐)-N- 히드록시아세트아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(3-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드 및 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-(3-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드(210 mg, 0.56 mmol)로부터 출발하여, 실시예 75의 과정에 따라, 60 mg의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(3-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드를 백색 분말로 분리하였다. mp: 50℃; 수율: 27%; MS: 394.1 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.84 (t, J=2.22 Hz, 3H), 4.86 (d, J=2.31 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.97 Hz, 2H), 7.19-7.39 (밴드, 2H), 7.48 (m, 4H), 9.33 (d, J=1.2 Hz, 1H), 10.9 (s, 1H).
실시예 85
2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-
히드록시아세트아미드
에틸 (4-브로모페닐)[(4-히드록시페닐)설파닐]아세테이트를 실시예 1(단계 1)의 일반적 방법에 따라, 에틸 브로모 (4-브로모페닐) 아세테이트(15 g, 45.6mmol)와 4-머캅토페놀(5.75 g, 45.6 mmol)을 출발물질로 하여 제조하였다; 15.39 g의 백색 고체. mp: 55.6 ℃; 수율 92%; MS: 365.1 (M-H)-.
에틸 (4-브로모페닐){[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}아세테이트를 실시예 83 (단계 2)의 일반적 방법에 따라, 에틸 (4-브로모페닐)[(4-히드록시페닐)설파닐]아세테이트(13.57 g, 36.9 mmol) 및 2-부틴-1-올(2.77 ml, 36.9 mmol)을 출발물질로 하여 제조하였다; 9.05 g의 투명한 오일. 수율 59%; MS(EI): 420.8 (M+H)+.
(4-브로모페닐){[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}아세트산을 실시예 1(단계 5)의 일반적인 방법에 따라, 에틸 (4-브로모페닐){[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}아세테이트(1.2 g, 2.86 mmol)를 출발물질로 하여 제조하였다; 860 mg의 갈색 오일. 수율 77%; MS: 389.2 (M-H)-.
(4-브로모페닐){[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}아세트산(790 mg, 2.02 mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 1(단계 6)의 과정에 따라, 61 mg의 2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시아세트아미드를 백색 고체로 분리하였다. mp: 153℃; 수율: 24%; MS: 408 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.82 (t, J=2.28 Hz, 3H), 4.68 (s, 1H), 4.71 (q, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.8 (s, 1H).
실시예 86-87
(2S)-2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시아세트아미드 및 (2R)-2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N- 히드록시아세트아미드
(실시예 85로부터의) 2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시아세트아미드(1.54 g, 3.7 mmol)를 출발물질로 하고, 실시예 7의 과정에 따라, 상기 두 부분입체 이성질체를 분리하였다. 상기 두 부분입체 이성질체는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 50% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시켜 분리하였다. 보다 빠르게 이동하는 이성질체 즉, (2R)-2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시아세트아미드를 백색 고체로서 분리하였다. mp: 167℃; 수율: 170 mg(11%); MS: 424 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.85 (t, J=2.22 Hz, 3H), 4.39 (s, 1H), 4.82 (d, J=2.34 Hz, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.7 (s, 1H).
보다 느리게 이동하는 이성질체 즉, (2S)-2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시아세트아미드를 백색 고체로서 분리하였다. mp: 93℃; 수율: 20 mg(1.3%); MS: 423.9 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.83 (t, J=2.13 Hz, 3H), 4.42 (s, 1H), 4.77 (d, J=2.28 Hz, 2H), 7.0 (m, 4H), 7.2 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 9.33 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
실시예 88
2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N- 히드록시아세트아미드
2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시아세트아미드와 2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-N-히드록시아세트아미드(1.42 g, 3.4 mmol)의 혼합물을 출발물질로 하여, 실시예 75의 과정에 따라, 610mg의 2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시아세트아미드를 백색 고체로 분리하였다. mp: 187℃; 수율: 41%; MS: 440 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.85 (t, J=2.22 Hz, 3H), 4.86 (d, J=2.31 Hz, 2H), 5.03(s, 4H), 7.11 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 9.32 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
실시예 89
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-[4-(2-티에닐)페닐] 아세트아미드
단계 1: 에틸 [4-(2-티에닐)페닐] 아세테이트
0.5 g의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라디움(O)을 첨가하기에 앞서 톨루엔(250 ml) 내 2-트리부틸스탄닐 티오펜(15.68 ml, 49.4 mmol)과 에틸(4-브로모페닐)아세테이트(6 g, 24.7 mmol)의 혼합물을 통해 질소를 버블링시켰다. 혼합물을 질소하에 환류에서 4 시간동안 가열한 다음 마그네졸을 통해 여과하고 농축하였다. 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 20% 에틸 아세테이트:헥산 용액으로 용출시킴으로써 정제하였다. 에틸 [4-(2-티에닐)페닐] 아세테이트를 황색 오일(4.15 g)로서 분리하였다. 수율 68%; MS: 247.5 (M+H)+.
단계 2: 에틸 브로모 [4-(2-티에틸)페닐] 아세테이트
사염화탄소(150 ml) 내 에틸 [4-(2-티에틸)페닐] 아세테이트(4.1, 16.6 mmol)의 용액에 벤조일 퍼옥시드(0.5 g)와 N-브로모숙시이미드(3.26 g, 18.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 환류에서 3 시간동안 가열한 후 여과하고 농축하였다. 잔유물을 클로로포름으로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를사용하여 15% 에틸 아세테이트:헥산 용액으로 용출시킴으로써 정제하였다. 에틸 브로모 [4-(2-티에틸)페닐] 아세테이트를 저융해 백색 고체(2.19 g)으로 분리하였다. 수율 40%; MS(EI): 325.2 (M+H)+.
에틸 브로모 [4-(2-티에틸)페닐] 아세테이트(2 g, 6.15 mmol)와 4-머캅토페놀(0.82 g, 6.5 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1(단계 1)의 일반적인 방법에 따라 에틸 [(4-히드록시페닐)설파닐][4-(2-티에닐)페닐] 아세테이트를 제조하였다; 1.68 g의 백색 고체. mp: 103℃; 수율 73%; MS: 369.1 (M-H)-.
에틸 [(4-히드록시페닐)설파닐][4-(2-티에닐)페닐] 아세테이트(1.6 g, 4.3 mmol)과 2-부틴-1-올(0.33 g, 4.32 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 83(단계 2)의 일반적인 방법에 따라 에틸 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}[4-(2-티에닐)페닐] 아세테이트를 제조하였다; 1.34 g의 황색 오일. 수율 74%; MS(EI): 421.71 (M+H)+.
에틸 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}[4-(2-티에닐)페닐] 아세테이트(1.34g, 3.17 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1(단계 5)의 일반적인 방법에 따라 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}[4-(2-티에틸)페닐] 아세트산을 제조하였다; 1.07 g의 백색 고체. mp: 137℃; 수율 85%; MS: 439.1 (M+FA-H)-.
{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}[4-(2-티에틸)페닐] 아세트산(840 mg, 2.13mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 1(단계 6)의 과정에 따라, 1.052 g의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-[4-(2-티에틸)페닐] 아세트아미드를 백색 고체로 분리하였다. mp: 182℃; 수율: 99%; MS: 410 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.81 (t, J=2.31 Hz, 3H), 4.71 (m, 3H), 6.9 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.44-7.62 (밴드, 6H), 9.07 (s, 1H), 10.8 (s, 1H).
실시예 90
(2R)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-2-[4-(2-티에틸)페닐] 에탄아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-[4-(2-티에틸)페닐] 아세트아미드(1 g, 2,13 mmol)를 출발물질로 하여, 실시예 7의 과정에 따라서, 160 mg의 (2R)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-2-[4-(2-티에틸)페닐] 에탄아미드를 백색 고체로 분리하였다. mp: 158℃; 수율: 18%; MS: 425.9 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.79 (t, J=2.1 Hz, 3H), 4.43 (s, 1H), 4.75 (d, J=2.31 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.85 Hz, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.22 (d, J=8.79 Hz, 2H), 7.54 (m, 4H), 9.31 (d, 1H), 11 (s, 1H).
실시예 91
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-[4-(2-티에닐)페닐] 아세트아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-[4-(2-티에틸)페닐] 아세트아미드 및 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-2-[4-(2-티에틸)페닐] 에탄아미드(410 mg, 0.96 mmol)를 출발물질로 하여, 실시예 75의 과정에 따라서,110mg의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-[4-(2-티에닐)페닐]아세트아미드를 회색의 고체로 분리하였다. mp: 175℃; 수율: 26%; MS: 442.2 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.83 (t, 3H), 4.85 (d, J=2.01 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.39 (d, 2H), 7.49-7.63 (밴드, 5H), 9.30 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
실시예 92
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-(1-나프닐) 아세트아미드
에틸[(4-히드록시페닐)설파닐](1-나프틸)아세테이트를 실시예 1(단계 1)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에틸 브로모(1-나프틸)아세테이트(11.0 g, 38 mmol)와 4-머캅토페놀(4.8 g, 38 mmol)을 출발물질로 하여, 8.14 g의 에틸[(4-히드록시페닐)설파닐](1-나프틸)아세테이트를 분리하였다. 수율 (64%); 호박색 오일; MS: 337.1 (M-H)-.
{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(1-나프틸)아세테이트를 실시예 1(단계 2)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에틸[(4-히드록시페닐)설파닐](1-나프틸)아세테이트(7.74 g, 23 mmol) 및 1-브로모-2-부틴(3.4 g, 25 mmol)을 출발물질로 하여 7.64 g의 생성물을 분리하였다. 수율 (85%); 호박색 오일; MS: 390.5 (M+H)+.
{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(1-나프틸)아세트산을 실시예 1(단계 5)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(1-나프틸)아세테이트(7.64 g, 19.6 mmol)를 출발물질로 하여 4.92 g의 생성물을 분리하였다. 수율 (69%); 백색 고체, mp 98.7℃; MS: 722.8 (2M-H)-.
{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(1-나프틸)아세트산(4.69 g, 12.95 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1(단계 6)의 일반적인 방법에 따라, 2.95 g의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-(1-나프틸) 아세트아미드를 백색 고체로 분리하였다. mp: 139.6℃; MS 378.1 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.87 (t, 3H), 4.62 (m, 2H), (s, 1H), 6.87 (d, J=10 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8 Hz, 2H), 7.46 (bm, 4H), 7.80 (d, J=3 Hz, 1H), (d, J=4 Hz), 8.03 (d, J=8 Hz, 2H),9.2 (s, 1H).
실시예 93
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-2-(1-나프틸)아세트아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-(1-나프틸)아세트아미드 (1.95 g, 5.2 mmol)를 출발물질로 하여, 실시예 7의 과정에 따라서, 0.19 g의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-2-(1-나프틸)아세트아미드를 백색 고체로 분리하였다. mp: 159.4℃; MS 394.1 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):
δ1.55 (t, 3H), 4.60 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 6.72 (d, J=11.7 Hz, 2H), 7.24 (2H), 7.37 (m, 3H), 7.77 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 10.68 (s, 1H).
실시예 94
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(1-나프틸)아세트아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-(1-나프틸)아세트아미드 (.6 g, 15.9 mmol)를 출발물질로 하여, 실시예 75의 과정에 따라서, .162 g의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(1-나프틸)아세트아미드를 백색 고체로 분리하였다. mp: 213.3℃; MS 410.0 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.84 (t, 3H), 4.81 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 7.0 (d, J=9 Hz, 2H), 7.45 (d, J=11 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.01 (d, J=17 Hz, 2H), 9.28 (s, 1H), 11.0 (s, 1H).
실시예 95
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(4-플루오로페닐)-N-히드록시-2- (1-나프틸)아세트아미드
에틸(4-플루오로페닐)[(4-히드록시페닐)설파닐]아세테이트를 실시예 1(단계 1)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에틸 브로모(4-플루오로페닐)아세테이트 (7.2 g, 28 mmol)와 4-머캅토페놀(3.8 g, 30 mmol)을 출발물질로 하여, 7.08 g의 생성물을 분리하였다. 수율 (82.6%); 호박색 오일; MS 305.3 (M-H)-.
에틸{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(4-플루오로페닐)아세테이트를 실시예1(단계 2)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에틸[(4-플루오로페닐)[(4-플루오로페닐)설파닐]아세테이트(7.05 g, 23 mmol) 및 1-브로모-2-부틴(4.02 g, 30 mmol)을 출발물질로 하여 6.82 g의 생성물을 분리하였다. 수율 (83%); 호박색 오일; MS 358.0 (M-H)-.
에틸{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(4-플루오로페닐)아세트산을 실시예 1(단계 5)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에틸[(4-플루오로페닐)[(4-히드록시페닐)설파닐]아세테이트(4.73 g, 13 mmol)를 출발물질로 하여 3.26 g의 생성물을 분리하였다. 수율 (75%); 호박색 검; MS 329.3 (M-H)-.
에틸{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(4-플루오로페닐)아세트산(3.0 g, 9.1 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1(단계 6)의 과정에 따라, .295 g의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(4-플루오로페닐)-N-히드록시아세트아미드를 백색 고체로서 상기 반응 혼합물로부터 분리하였다. mp: 105.7℃; MS 346.1 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.82 (t, 3H), 4.70-4.72 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.19-6.91 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.15-7.21 (d, J=17 Hz, 2H), 7.24-7.27 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.4 (m, 2H), 9.08 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(4-플루오로페닐)-N-히드록시아세트아미드(1.29 g, 3.3 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 7의 과정에 따라, 0.086 g을 백색 고체로서 분리하였다. mp: 91.1℃; 주된 부분입체 이성질체가 분리되었다. MS362.3 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.83 (t, 3H), 4.41 (s, 1H), 4.76-4.77 (d, J=3 Hz, 2H), 6.97-7.01 (d, J=9.9 Hz, 2H), 7.07-7.10 (dd, J=8.9 Hz, 4H), 7.16-7.19 (d, J=8.8 Hz, 2H), 9.3 (s, 1H), 10.98 (s, 1H).
실시예 97
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(4-플루오로페닐)-N- 히드록시아세트아미드의 제조
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(4-플루오로페닐)-N-히드록시아세트아미드(1.29 g, 3.3 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 75의 과정에 따라, 0.106 g을 백색 고체, mp 160.1℃로서 분리하였다; MS 378.2 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.84 (t, 3H), 4.85-4.86 (d, J=2.4 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 7.08-7.11 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.16-7.19 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.38-7.40 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.45-7.47 (d, J=6.9 Hz, 2H), 9.3 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
실시예 98
2-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N- 히드록시아세트아미드
에틸 (2-메톡시페닐)[(4-히드록시페닐)설파닐] 아세테이트를 실시예 1(단계 1)의 일반적인 방법에 따라, 에틸 브로모(2-메톡시페닐) 아세테이트(24 g, 87.5 mmol)와 4-머캅토페놀(11.0 g, 87.5 mmol)을 출발물질로 하여 제조하였다; 24.9 g의 호박색 오일. 수율 89%; MS: 320 (M+H)+.
에틸 (2-메톡시페닐){[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐} 아세테이트를 실시예 1(단계 2)의 일반적인 방법에 따라, 에틸 (2-메톡시페닐)[(4-히드록시페닐)설파닐] 아세테이트(3.2 g, 10 mmol)와 1-브로모-2부틴(1.5 g, 11.2 mmol)을 출발물질로 하여 제조하였다; 3.2 g의 투명한 오일. 수율 87%; MS(EI): 371 (M+H)+.
(2-메톡시페닐){[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐} 아세트산을 실시예 1(단계 5)의 일반적인 방법에 따라, 에틸 (2-메톡시페닐){[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐} 아세테이트(3.1 g, 8.3 mmol)를 출발물질로 하여 제조하였다; 2.7 g의 백색 고체를 분리하였다. 수율 93%; MS: 341.4 (M-H)-.
(2-메톡시페닐){[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐} 아세트산(2.6 g, 7.6 mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 1(단계 6)의 과정을 따라, 2.6 g의 2-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시아세트아미드를 백색 고체로서 분리하였다. mp: 172-173℃; 수율: 97%; MS 358.4 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 6.62 (m, 4H), 7.3-7.5 (m, 4H), 9.3 (bs, 1H).
실시예 99
2-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N- 히드록시아세트아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(2-메톡시페닐)-N-히드록시아세트아미드(3.0 g, 8.37 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 7의 과정을 따라, 2.75 g의 2-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시아세트아미드를 백색 고체, mp 167.8℃로서 분리하였다; (주된 부분입체 이성질체만이 분리되었다). MS 374 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.83 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 5.2 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.44 (m, 3H), 7.22-7.40 (m, 3H), 7.81 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
실시예 100
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-(4-에톡시페닐) 아세트아미드
메틸 [(4-히드록시페닐)설파닐](4-에톡시페닐) 아세테이트
메틸 브로모 (4-에톡시페닐) 아세테이트(7.6 g, 27.8 mmol)를 메탄올(200ml) 내 트리에틸아민(30 ml), 아황산나트륨(3.0 g, 23.8 mmol), 및 4-머캅토페놀(3.5 g, 27.8 mmol)의 교반용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하여준 후 농축시키고 잔유물을 에틸 아세테이트로 추출하여 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 상기 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를사용하여 20% 에틸 아세테이트:헥산 용액으로 용출시켜 분리하였다. 메틸 [(4-히드록시페닐)설파닐](4-에톡시페닐) 아세테이트를 조 생성물(7.76 g, 24.4 mmol)로서 분리하였다. 수율 88%. MS: 317.1 (M-H)-.
메틸 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(4-에톡시페닐) 아세테이트를 실시예 1(단계 2)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 에틸 [(4-히드록시페닐)설파닐](4-메톡시페닐) 아세테이트(7.76 g. 24.4 mmol) 및 1-브로모-2-부틴(3.26 g, 24.4 mmol)을 출발물질로 하여, 8.65 g의 메틸 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(4-에톡시페닐) 아세테이트. 황색 오일. 수율 95%; MS(EI): 369.72 (M)+.
{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(4-에톡시페닐) 아세트산을 실시예 1(단계 5)의 일반적인 방법에 따라, 에틸 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(4-에톡시페닐) 아세테이트(8.55 g, 23 mmol); 7.86 g. 수율 96%; MS: 355.1 (M-H)-.
{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(4-에톡시페닐) 아세트산(7.61 g, 20.6 mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 1(단계 6)의 과정에 따라, 2.904 g의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-(4-에톡시페닐) 아세트아미드를 분리하였다. 수율: 38%; MS: 372.2 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.25 (t, J=2.22 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 4.00 (q, J=2.22 Hz, 3H), 4.60 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 6.80 (d, J=9 Hz, 2H), 6.90 (d, J=9 Hz, 2H), 7.20 (d, J=9 Hz, 2H), 7.35 (d,J=9 Hz, 2H), 9.00 (s, 1H), 10.8 (s, 1H).
실시예 101
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-2-(4-에톡시페닐) 아세트아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-(4-에톡시페닐) 아세트아미드(808 mg, 2.27 mmol)를 출발물질로 하여, 실시예 7의 과정을 따라, 640 mg의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-2-(4-에톡시페닐) 아세트아미드를 갈색 분말로서 분리하였다. 수율: 73%; MS: 388.2 (M+H)+. Mp: 192-193.
실시예 102
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(4-클로로페닐)-N- 히드록시아세트아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(4-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드를 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-(4-에톡시페닐) 아세트아미드(808 mg, 2.27 mmol)를 출발물질로 하고, 실시예 75의 과정을 따라 제조하였다. 1.1 g의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(4-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드를 백색 고체로서 분리하였다. MS: 404.2 (M+H)+, Mp: 138-140.
실시예 103
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-(3-브로모페닐) 아세트아미드
메틸[(4-히드록시페닐)설파닐](3-브로모페닐) 아세테이트
메틸 브로모(3-브로모페닐) 아세테이트(7.2 g, 23.3 mmol)를 메탄올(200 ml) 내 트리에틸아민(30 ml), 아황산나트륨(3.0 g, 23.8 mmol), 및 4-머캅토페놀 (2.94g, 23.3 mmol)의 교반용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하여준 후 농축시키고 잔유물을 에틸 아세테이트로 추출하여 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 상기 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 20% 에틸 아세테이트:헥산 용액으로 용출시켜 분리하였다. 메틸 [(4-히드록시페닐)설파닐](3-브로모페닐) 아세테이트를 조 생성물(8.64 g)로서 분리하였다. MS: 353.0 (M-H)-.
에틸 [(4-히드록시페닐)설파닐](4-메톡시페닐) 아세테이트(8.0 g 조, 22.7mmol) 및 1-브로모-2-부틴(3.04 g, 22.7 mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 1 (단계 2)의 과정에 따라, 4.91 g의 메틸 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(3-브로모페닐) 아세테이트을 황색 오일로 분리하였다. 수율 52%; MS: 405.6 (M+H)+.
에틸 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(3-브로모페닐) 아세테이트(4.04 g, 10 mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 1(단계 5)의 일반적인 방법에 따라, 3.83 g의 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(3-브로모페닐) 아세트산을 반고체로 분리하였다;수율 98%; MS: 389.0 (M-H)-.
{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(3-브로모페닐) 아세트산(3.83 g, 9.8 mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 1(단계 6)의 과정에 따라, 1.675 g의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-(3-브로모페닐) 아세트아미드를 분리하였다. 수율: 42%; MS: 408.0 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.60 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.45 (s, 1H), 4.47 (m, 2H), 6.66 (d, J=9 Hz, 2H), 7.03 (d, J=9 Hz, 2H), 7.06-7.38 (m, 5H), 8.87 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
실시예 104-105
(2R)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-2-(3-브로모페닐) 아세트아미드 및 (2S)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-2-(3- 브로모페닐)아세트아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-(3-브로모페닐) 아세트아미드(470 mg, 1.2 mmol)를 출발물질로 하여, 실시예 7의 과정을 따라, 상기 설파이드를 설폭시드로 산화시켰다. 두 부분입체 이성질체의 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 50% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시킴으로써 분리하였다. 보다 빠르게 이동하는 이성질체 즉, (2R)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-2-(3-브로모페닐)아세트아미드를 갈색의 분말로 분리하였다. 수율: 230 mg, (47%); MS: 423.9 (M+H)+.
보다 느리게 이동하는 이성질체 즉, (2S)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐} -N-히드록시-2-(3-브로모페닐)아세트아미드를 갈색 분말로 분리하였다. 수율: 100mg (20%); MS: 423.9 (M+H)+.
실시예 106
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(3-브로모페닐)-N- 히드록시아세트아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-(3-브로모페닐)아세트아미드(480 mg, 1.2 mmol)를 출발물질로 하여, 실시예 75의 과정에 따라, 270 mg의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(3-브로모페닐)-N-히드록시아세트아미드를 갈색 분말로서 분리하였다. 수율: 52%; MS: 440.1 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.60 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.45 (s, 1H), 4.47 (m, 2H), 6.66 (d, J=9 Hz, 2H), 7.03 (d, J=9 Hz, 2H), 7.06-7.38 (m, 5H), 8.87 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
실시예 107
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-이소프로필-N-히드록시아세트아미드
단계 1:
에틸 이소프로필 [4-(히드록시페닐)설파닐]-아세테이트를 실시예 1(단계 1)의 일반적 방법에 따라 에틸 2-브로모-이소발레이트(2.09 g, 10 mmol) 및 4-머캅토페놀(1.26 g, 10.0 mmol)을 출발물질로 하여 제조하였다; 2.5 g의 황색 오일. 생성물은 충분히 순수하며 이후의 전환을 위해 취해졌다. 수율 99%; MS: 255 (M+H)+.
단계 2: 에틸-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(이소프로필)아세테이트를 에틸 이소프로필 [4-(히드록시페닐)설파닐]-아세테이트(2.54 g, 10 mmol) 및 4-브로모-2-부틴(1.34, 10 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1(단계 2)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다; 3.0 g의 황색 오일. 수율 99%; MS(EI): 307 (M+H)+.
단계 3: {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(이소프로필)아세트산을 실시예 1 (단계 5)의 일반적인 방법에 따라, 에틸-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(이소프로필)아세테이트(3.06 g, 10 mmol); 2.7 g의 황색 오일. 수율 99%; MS: 277 (M-H)-.
{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(이소프로필)아세트산(1.39 g, 5 mmol)를 출발물질로 하여, 실시예 1(단계 6)의 과정에 따라, 800 mg의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-이소프로필-N-히드록시아세트아미드를 백색 분말로서 분리하였다. mp: 128℃; 수율: 54%; MS: 294.1 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ0.9 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.2 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 6.8 (d, J=9 Hz, 2H), 7.4(d, J=9 Hz, 2H), 9.0 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).
실시예 108-109
R-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-이소프로필-N-히드록시아세트아미드 및 S-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-이소프로필-N-히드록시아세트아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-이소프로필-N-히드록시아세트아미드 (1.45 g, 5 mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 7의 과정에 따라, 123 mg의 R-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-이소프로필-N-히드록시아세트아미드를 백색 고체로서 분리하였다. 상기 두 부분입체 이성질체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 50% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시킴으로써 분리하였다. mp: 68℃; 수율: 15%; MS: 310 (M+H)+.
느리게 이동하는 이성질체 즉, S-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-이소프로필-N-히드록시아세트아미드를 백색 고체로서 분리하였다. Mp: 148℃; 수율: 135 mg(17%); MS: 310 (M+H)+.
실시예 110
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-이소프로필-N-히드록시아세트아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-이소프로필 아세트아미드 (1.4 g, 5 mmol)를 출발물질로 하여, 실시예 75의 과정에 따라, 800 mg의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-이소프로필-N-히드록시아세트아미드를 백색의 분말로서 분리하였다. 수율: 49%; MS: 326.1 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ0.8 (d, 3H), 1.0 (d, 3H), 2.0 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.2 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 7.0 (d, J=9 Hz, 2H), 7.56 (d, J=9 Hz, 2H), 9.5 (s, 1H), 11.41 (s, 1H).
실시예 111
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-페닐-N-히드록시아세트아미드
단계 1: 에틸 페닐 [4-(히드록시페닐)설파닐]-아세트아미드를 에틸 2-브로모 -페닐아세테이트(2.42 g, 10 mmol)와 4-머캅토페놀(1.26 g, 10.0 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1(단계 1)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다; 2.7 g의 황색 오일. 생성물은 충분히 순수하며 이후의 전환을 위해 취해졌다. 수율 93%; MS: 289 (M+H)+.
단계 2: 에틸-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(페닐) 아세테이트를 에틸 페닐 [4-(히드록시페닐)설파닐]-아세트아미드(2.88 g, 10 mmol)와 4-브로모-2-부틴 (1.34 g, 10 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1(단계 2)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다; 3.2 g의 황색 오일. 수율 94%; MS(EI): 341 (M+H)+.
단계 3: {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(페닐)아세트산을 에틸-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(페닐) 아세테이트(3.4 g, 10 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1(단계 5)의 일반적인 방법에 따라 제조하였다; 3.0 g의 황색 오일. 수율 88%;MS: 311 (M-H)-.
{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}(페닐)아세트산(3.12 g, 10 mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 1(단계 6)의 과정에 따라, 3.0 g의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-페닐-N-히드록시아세트아미드를 백색의 분말로서 분리하였다. mp: 151℃; 수율: 91%; MS: 328 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.8 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 4.9 (s, 1H), 6.8-7.6 (m, 9H), 9.2 (bs, 1H), 11 (bs, 1H).
실시예 112-113
R-2{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-페닐-N-히드록시아세트아미드 및 S-2{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-페닐-N-히드록시아세트아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-페닐-N-히드록시아세트아미드(1.5 g, 4.5 mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 7의 과정에 따라, 400 mg의 R-2{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-페닐-N-히드록시아세트아미드를 백색의 고체로서 분리하였다. 상기 두 부분입체 이성질체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 50% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시킴으로써 분리시켰다. mp: 153℃; 수율: 51%; MS: 344 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.8 (s, 3H), 4.5 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 6.9-7.6 (m, 9H), 9.2 (bs, 1H), 10.8 (bs, 1H).
느리게 이동하는 이성질체 즉, S-2{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-페닐-N-히드록시아세트아미드를 백색 고체로서 분리하였다. Mp: 55℃; 수율:300mg(38%); MS: 344 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.7 (s, 3H), 4.4 (s, 1H), 4.7 (s, 2H), 7.0-7.6 (m, 9H), 9.2 (s, 1H), 11.0 (s, 1H).
실시예 114
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(2-나프틸)-N-히드록시아세트아미드
단계 1: 에틸(2-나프틸)-2-[4-(히드록시페닐)설파닐]-아세테이트를 실시예 1(단계 1)의 일반적인 방법에 따라, α-브로모-2-나프틸 아세트산 에틸 에스테르(2.93 g, 10 mmol)와 4-머캅토페놀(1.26 g, 10.0 mmol)을 출발물질로 하여 제조하였다; 3.3 g의 황색 오일. 생성물은 충분히 순수하며 이후의 전환을 위해 취하였다. 수율 99%; MS: 339 (M+H)+.
단계 2: 에틸(2-나프틸)-2-[4-(히드록시페닐)설파닐]-아세테이트(2.54 g, 10 mmol)와 4-브로모-2-부틴(1.34 g, 10 mmol)을 출발물질로 하여 실시예 1(단계 2)의 일반적인 방법에 따라 에틸-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(2-나프틸)아세테이트를 제조하였다; 3.7 g의 황색 오일. 수율 99%; MS(EI): 377 (M+H)+.
단계 3: 에틸-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(2-나프틸)아세테이트 (3.76 g, 10 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1(단계 5)의 일반적인 방법에 따라 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(2-나프틸)아세트산을 제조하였다; 3.5 g의 황색 오일. 수율 96%; MS: 361 (M-H)-.
{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(2-나프틸)아세트산(3.6 g, 10 mmol)을출발물질로 하여, 실시예 1(단계 6)의 과정에 따라, 3.2 g의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(2-나프틸)-N-히드록시아세트아미드를 백색의 분말로서 분리하였다. mp: 148℃; 수율: 84%; MS: 378 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.8 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 6.8-8.0 (s, 11H), 9.0 (bs, 1H), 11 (bs, 1H).
실시예 115
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-(2-나프틸)-N-히드록시아세트아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(2-나프틸)-N-히드록시아세트아미드 (1.88 g, 5 mmol)를 출발물질로 하여, 실시예 7의 과정에 따라, 900 mg의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-(2-나프틸)-N-히드록시아세트아미드를 백색의 고체로서 분리하였다. 상기 두 부분입체 이성질체는 분리하지 않았다. Mp: 157℃; 수율: 46%; MS: 394 (M+H)+.
실시예 116
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(2-나프틸)-N-히드록시아세트아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-(2-나프틸)-N-히드록시아세트아미드 (1.81 g, 5 mmol)를 출발물질로 하여, 실시예 75의 과정에 따라, 1.2 g의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(2-나프틸)-N-히드록시아세트아미드를 백색의 분말로서 분리하였다. 수율: 61%; MS: 410 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ2.5 (s, 3H), 4.9 (s, 2H), 5.2 (s, 1H), 7.0-7.9 (m, 11H), 9.3 (bs, 1H), 11 (s,1H).
실시예 117
3차-부틸-4-[1-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(히드록시아미노)-2- 옥소에틸]-1-피페리딘 카복실레이트
3차-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1-피페리딘 카복실레이트를 N-3차-부톡시카르보닐-4-피페리돈을 출발물질로 하여 두단계로 Ashwood, Michael S.; Gibson, Andrew W.; Houghton, Peter G.; Humphrey, Guy R.; Roberts, D. Craig; Wright, Stanley H. B.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1;6;1995; 641-643에 개시된 과정에 따라 제조하였다; 4.69 g의 투명한 오일. 수율 95%(두 단계 이상); MS: 272.2 (M+H)+.
단계 1: 3차-부틸-4-(1-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-에톡시-2-옥소에틸) -1-피페리딘 카복실레이트, 소디움 비스(트리메틸실릴)아미드(7.05 g, 38 mmol)을 질소하에 건조된 플라스크에 첨가하였다. THF(100 ml)를 서서히 첨가하고 온도를 -15℃로 낮추었다. 3차-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1-피페리딘 카복실레이트(4.6 g, 16.97 mmol)와 4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐 플루오라이드(4.08 g, 17.9 mmol)을 THF(50 ml) 내에서 혼합하고, 반응물의 온도를 -15℃로 유지하면서 상기 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1.5 시간동안 교반한 후 물로 퀘칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. t-부틸-4-(1-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-에톡시-2-옥소에틸)-1-피페리딘 카복실레이트를 20% 에틸 아세테이트:헥산을 용출액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 분리하였다; 3.74 g의 투명한 겔. 수율 46%; MS: 480.2 (M+H)+.
단계 2: 3차-부틸-4-(1-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-에톡시-2-옥소에틸)-1-피페리딘 카복실레이트(2.5 g, 5.2 mmol)를 출발물질로 하여 실시예 1(단계 5)의 일반적 방법에 따라 [1-(3차-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐]{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-아세트산을 제조하였다; 1.85 g의 황색 저융해 고체. 수율 79%; MS: 450.3 (M-H)-.
단계 3: [1-(3차-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐]{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-아세트산(1.75 g, 3.88 mmol)을 출발물질로 하여, 실시예 1(단계 6)의 과정에 따라, 283 mg의 3차-부틸-4-[1-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘 카복실레이트를 백색 고체로서 분리하였다. mp: 80℃; 수율: 16%; MS: 467.1 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.08-1.25 (밴드, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.53 (m, 1H), 1.85 (t, J=2.22 Hz, 3H), 1.99-2.12 (밴드, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.67 (d, J=19.8 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 4.88 (d, J=2.31 Hz, 2H), 7.17(d, J=9 Hz, 2H), 7.76 (d, J=9 Hz, 2H), 9.1 (s, 1H), 10.65 (s, 1H).
실시예 118
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(4-피페리디닐) 아세트아미드
단계 1: 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(4-피페리디닐)아세트아미드
t-부틸-4-[1-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(히드록시 아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘 카복실레이트(160 mg, 0.34 mmol)를 메탄올성 HCl(50 ml)에 용해시키고 1 시간동안 실온에서 교반하도록 하였다. 혼합물을 농축하였다. 밤새 건조시킨 후, 80 mg의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(4-피페리디닐)아세트아미드를 분홍색 분말로 분리하였다. mp: 140℃; 수율: 59%; MS: 367.2 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.46-1.70 (밴드, 3H), 1.85 (t, 3H), 2.16-2.30 (밴드, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.79 (d, J=8.79 Hz, 1H), 4.88 (d, J=2.28 Hz, 2H), 7.17 (d, J=9 Hz, 2H), 7.77 (d, J=9 Hz, 2H), 8.52 (m, 1H), 8.73 (m, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
실시예 119
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-[1-(4-메톡시벤질)-4-피페리디닐]아세트아미드
에틸{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}(4-피페리디닐)아세테이트를 실시예 113(단계 1)에 약술된 바와 같은 일반적 방법에 따라, 3차-부틸-4-(1-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-에톡시-2-옥소에틸)-1-피페리딘 카복실레이트(2.5 g, 5.2 mmol)로부터 출발하여 제조하였다; 1.88 g 황색 고체. 수율 87%; MS; 380.2 (M+H)+
단계 2: 에틸{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}[1-(4-메톡시벤질)-4-피페리디닐]아세테이트
클로로포름(150 ml) 내 {[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}(4-피페리디닐)아세테이트 (1.08 g, 2.86 mmol) 용액에 트리에틸아민(2 ml) 및 p-메톡시 벤질 클로라이드(0.39 ml, 2.86 mmol)를 가한다. 혼합물을 밤새 환류에서 가열한다. 혼합물을 클로로포름 내에서 추출하고 물로 2회 세척한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과 및 농축시킨다. 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 잔유물을 50% 에틸 아세테이트:헥산 용액으로 용출함으로써 정제시킨다. 에틸{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}[1-(4-메톡시벤질)-4-피페리디닐]아세테이트가 황색 오일(650 mg)로서 단리되었다. 수율 46%; MS: 500.1 (M+H)+
{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}[1-(4-메톡시벤질)-4-피페리디닐]아세트산을 실시예 1(단계 5)에 약술된 바와 같은 방법에 따라, 에틸{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}[1-(4-메톡시벤질)-4-피페리디닐]아세테이트(650 mg, 1.3 mmol)로부터 출발하여 제조하였다; 540 mg 백색 고체. 수율 88%; MS: 472.1 (M+H)+
{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}[1-(4-메톡시벤질)-4-피페리디닐]아세트산(430 mg, 0.913 mmol)으로부터 출발하여, 실시예 1(단계 6)에 약술된 바와 같은 절차를 따라, 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-[1-(4-메톡시벤질)-4-피페리디닐]아세트아미드 220 mg을 백색 고체로서 단리하였다: mp: 138℃; 수율: 50%; MS: 487.1 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ1.67 (m, 3H), 1.85 (t, J=2.04Hz, 3H), 2.12-2.26 (밴드, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 4.88 (d, J=2.22Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.16 (d, J=9Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.7Hz, 2H), 10.32 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
실시예 120
2-(1-벤조일-4-피페리디닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시아세트아미드
단계 1: 에틸(1-벤조일-4-피페리디닐){[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}아세테이트
얼음물 배쓰의 메틸렌 클로라이드(100 ml) 내 에틸{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}(4-피페리디닐)아세테이트(2g, 4.8 mmol) 용액에 트리에틸아민(1.34 ml, 9.6 mmol)을 가한다. 벤조일 클로라이드(0.56 ml, 4.8 mmol)를 0℃에서 온도를 유지하면서 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 농축되기 전에 밤새 교반한다. 잔유물을 클로로포름으로 추출하고 물로 2회 세척한다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과 및 농축시킨다. 실리카-겔 컬럼 크로마트로그래피를 사용하여 50% 에틸 아세테이트:헥산 용액으로 용출함으로써 에틸(1-벤조일-4-피페리디닐){[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}아세테이트를 단리하였다; 황색고체(1.8 g). mp: 120℃; 수율 72%; MS: 484.1 (M+H)+
(1-벤조일-4-피페리디닐){[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}아세트산(1.22 g, 2.68 mmol)로부터 출발하여, 실시예 1(단계 6)에 약술된 절차를 따라 2-(1-벤조일-4-피페리디닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시아세트아미드 860 mg을 백색 분말로서 단리하였다. mp: 224℃; 수율: 68%; MS: 470.9 (M+H)+;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ1.16-1.62 (밴드, 3H), 1.84 (t, J=2.1Hz, 3H), 2.06-.2.24 (밴드, 2H), 2.73-2.99 (밴드, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.71 (d, J=8.61, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.88 (d, J=2.28Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.7Hz, 2H), 9.14 (s, 1H), 10.7 (s, 1H).
실시예 121
2-(1-아세틸-4-피페리디닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시아세트아미드
에틸(1-아세틸-4-피페리디닐){[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}아세테이트를 실시예 116(단계 1)에 약술된 일반적 방법에 따라, 에틸{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}(4-피페리디닐)아세테이트(1.5 g, 3.61 mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.26 ml, 3.61 mmol)로부터 출발하여 제조하였다; 황색 오일(1.35 g). 수율 89%; MS: 422 (M+H)+
(1-아세틸-4-피페리디닐){[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}아세트산을 실시예 1(단계5)에 약술된 일반적 방법에 따라, 에틸(1-아세틸-4-피페리디닐){[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}아세테이트(1.23 g, 2.92 mmol)로부터 출발하여 제조하였다; 400 mg 백색 겔. 수율 35%; MS: 391.9 (M+H)+
(1-아세틸-4-피페리디닐){[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}아세트산(290 mg, 0.74 mmol)로부터 출발하여, 실시예 1(단계 6)에 약술된 절차를 따라, 2-(1-아세틸-4-피페리디닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시아세트아미드 60 mg을 오프(off) 백색 분말로서 단리하였다. mp: 103℃; 수율: 20%; MS: 408.9 (M+H)+;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6); δ1.07-1.55 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.95 (m, 3H), 2.18 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 3.67-3.76 (밴드, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.88 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.78 (t, 2H), 9.15 (d, 1H), 10.7 (s, 1H).
실시예 122
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-테트라히드로-2H-피란-4일-아세트아미드
단계 1: 에틸테트라히드로-4H피란-4-일인덴아세테이트를 80℃에서 DMF/K2CO3내 테트라히드로피란-4-온(9.0 g, 90 mmol) 및 디에틸포스포노에틸아세티이트(20.16 g, 90 mmol)로부터 제조하였다. 무색 오일, 수율. 16.3 g, (96%), MS: 171 (M+H)+
단계 2: 에틸테트라히드로-4H피란-4-일아세테이트를 80℃에서 에틸테트라히드로-4H피란-4-일인덴아세테이트(16.0 g, 94 mmol) 및 Pd/NH4COOH로부터 제조하였다. 무색오일, 수율: 16.3 g, 분량), MS: 173.2 (M+H)+
단계 3: 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}(테트라히드로-2H-피란-4일)-에틸아세테이트를 실시예 113(단계 1)에 약술된 바와 같은 일반적 방법에 따라 제조하였다. 에틸테트라히드로-4H피란-4-일아세테이트(4.0 g, 23.3 mmol) 및 4-부트-2-이닐 옥시-벤젠설포닐 플루오라이드(7.1 g, 26.0 mmol)로부터 출발하여 7.0 g의 생성물을 황색 오일로서 단리하였다. 생성물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 50% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출함으로써 정제하였다. 수율: 89%, MS: 381 (M+H)+
단계 4: 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}(테트라히드로-2H-피란-4일)-아세트산을 실시예 1(단계 5)에 약술된 바와 같은 일반적 방법에 따라 제조하였다. 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}(테트라히드로-2H-피란-4일)-에틸아세테이트(7.0 g, 18.4 mmol)로부터 출발하여 6.1 g의 생성물을 단리하였다. 수율: 분량; MS: 351.4 (M-H)+
단계 5: 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-테트라히드로-2H-피란-4일-아세트아미드를 실시예 1(단계 6)에 약술된 일반적 방법에 따라 제조하였다. 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}(테트라히드로-2H-피란-4일)-아세트산(4.0 g, 11.4 mmol)로부터 출발하여 3.4 g의 생성물을 단리하였다. 생성물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 75% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출함으로써 정제하였다. 백색 고체, Mp. 208-211, 수율: 84%; MS: 368.4 (M-H)+;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6); δ1.25 (m, 2H), 1.42-1.66 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.68 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 9.15 (bs, 1H).
실시예 123
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-테트라히드로-2H-티오피란-4일-아세트아미드
단계 1: 에틸테트라히드로-4H티오피란-4-일인덴아세테이트를 80℃에서 DMF/K2CO3내 테트라히드로티오피란-4-온(10.0 g, 86 mmol) 및 디에틸포스포노에틸아세테이트 (21.2 g, 95 mmol)로부터 제조하였다. 무색 오일, 수율. 15.4 g, (96%), MS: 187 (M+H)+
단계 2: 에틸테트라히드로-4H티오피란-4-일아세테이트를 1 시간 동안 0℃에서 에틸테트라히드로-4H티오피란-4-일인덴아세테이트(8.0 g, 43 mmol), NaBH4(8.2 g, 5 당량) 및 NiCl2(5.0 g)으로부터 제조하였다. 무색 오일, 수율: 8.1 g, 분량), MS: 189 (M+H)+
단계 3: 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}(테트라히드로-2H-티오피란-4일)-에틸아세테이트를 실시예 113(단계 1)에 약술된 바와 같은 일반적 방법에 따라 제조하였다. 에틸테트라히드로-4H티오피란-4-일인덴아세테이트(5.0 g, 26.6 mmol) 및 4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐 플루오라이드(5.5 g, 26.0 mmol)로부터 출발하여 9.3 g의 생성물을 황색 오일로서 단리하였다. 생성물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 50% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출함으로써 정제하였다. 수율: 88%, MS: 398 (M+H)+
단계 4: 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}(테트라히드로-2H-티오피란-4일)-아세트산을 실시예 1(단계 5)에 약술된 바와 같은 일반적 방법에 따라 제조하였다. 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}(테트라히드로-2H-티오피란-4일)-에틸아세테이트(7.0 g, 17.7 mmol)로부터 출발하여 6.8 g의 생성물을 백색 고체로서 단리하였다. Mp: 141-3 수율: 분량; MS: 370 (M-H)+
단계 5: 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-테트라히드로-2H-티오피란-4일-아세트아미드를 실시예 1(단계 6)에 약술된 바와 같은 일반적 방법에 따라 제조하였다. 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}(테트라히드로-2H-티오피란-4일)-아세트산(4.5 g, 12.2 mmol)으로부터 출발하여 4.6 g의 생성물을 단리하였다. 생성물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용출함으로써 정제하였다. 백색 고체, Mp. 175-177, 수율: 98%; MS: 385 (M-H)+;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6); δ1.52 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.69 (m, 4H), 3.73 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 9.18 (bs, 1H), 10.62 (s, 1H).
실시예 124
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4일)아세트아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4일)아세트아미드를 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-테트라히드로-2H-티오피란-4일-아세트아미드(0.6 g, 1.6 mmol)로부터 출발하여 실시예 7에 약술된 바와 같은 절차를 따라 제조하여, 600 mg의 생성물을 백색 고체로서 단리하였다. Mp: 219-220℃; 수율: 분량; MS: 401 (M+H)+.1H NMR(300 MHz, DMSO-d6); δ1.82 (s, 3H), 1.83-1.85 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.18-2.33 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.18-2.33 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.72 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 9.21 (bs, 1H), 10.78 (s, 1H).
실시예 125
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4일)아세트아미드
2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-테트라히드로-2H-티오피란-4일-아세트아미드(0.5 g, 1.3 mmol)로부터 출발하여, 실시예 75에 약술된 바와 같은 절차를 따라 0.45 g의 2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4일)아세트아미드를 백색 분말로서 단리하였다. 수율:93% MS: 417 (M+H)+;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6); δ1.88 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.92-3.15 (m, 4H), 3.87 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 9.2 (bs, 1H).
약리학
본 발명의 대표적 화합물을 효소 MMP-1, MMP-9, MMP-13 및 TNF-a 전환 효소(TACE)의 억제제로서 평가하였다. 사용된 표준 약리학적 시험 절차와 얻어진 결과(생물학적 분석표를 수립)는 하기에 보여진다.
MMP-1, MMP-9, 및 MMP-13 억제를 측정하기 위한 시험 절차
이 표준 약리학적 시험 절차는 매트릭스 메탈로프로테나아제 MMP-1, MMP-13(콜라게나아제) 또는 MMP-9(겔라티나아제)에 의한 Ac-Pro-Leu-Gly(2-머캅토-4-메틸-펜타노일)-Leu-Gly-OEt와 같은 티오펩티드 기질의 절개에 기초하는데, 이는 DTNB (5,5'-디티오비스(2-니트로-벤조산)과 비색적으로 반응하는 기질 생성물의 방출을 야기한다. 효소 활성을 색 증가율에 의해 측정한다. 티오펩티드 기질은 100% DMSO 내 20 mM 스톡으로서 만들어지며, DTNB는 100 mM 스톡으로서 100% DMSO 내에 용해되어 실온의 암실에서 보관된다. 기질과 DTNB 모두는 사용전에 기질 완충액(50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM CaCl2)으로 1 mM 함께 희석된다. 효소 스톡은 바람직한 최종 농도가 될 때까지 완충액(50 mM HEPES, pH 7.5, 5 mM CaCl2, 0.02% Brij)으로 희석된다. 완충액, 효소, 비히클 또는 억제제, 및 DTNB/기질을 96 웰플레이트(총 반응 부피 200 ㎕)에 가하고 색 증가를 플레이트 판독기의 405 nm에서 5분 동안 분광광도계로 모니터링하여 시간 당 색의 증가를 직선그래프로 나타낸다.
대안적으로, 형광 펩티드 기질도 사용된다. 이 시험 절차에서, 펩티드 기질은 형광기 및 퀘칭기를 함유한다. 기질의 MMP에 의한 절개시, 생성되는 형광은 형광 플레이트 판독기상에서 정량된다. 분석은 HCBC 분석 완충액(50 mM HEPES, pH 7.0, 5 mM Ca+2, 0.02% Brij, 0.5% 시스테인) 내에서 인간 재조합 MMP-1, MMP-9, 또는 MMP-13으로 수행된다. 기질을 메탄올에 용해시키고 1 mM 분취량으로 얼려 저장한다. 분석을 위해, 기질 및 효소는 HCBC 완충액에 희석되어 바람직한 농도가 된다. 화합물을 효소를 함유하는 96 웰 플레이트에 가하고 기질을 첨가함에 의해 반응을 개시한다. 반응을 10분 동안 판독(여기 340 nm, 방출 444 nm)하고 시간 당 형광의 증가를 직선그래프로 나타낸다.
티오펩티드 또는 형광 펩티드 시험 절차에 대해, 직선의 기울기를 계산하는데, 이는 반응율을 나타낸다. 반응율의 직선도를 확인한다(r2>0.85). 대조율의 평균 (x±sem)을 계산하여 던넷(Dunnett) 다중비교 테스트를 이용하여 통계적 유의(p<0.05)를 위해 약물-처리율과 비교한다. 투여량-반응 관계는 약물의 다중투여량을 사용하여 산출될 수 있으며 95% CI를 가진 IC50값은 직선 회귀법을 사용하여 어림잡는다.
TACE 억제 측정 시험 절차
96-웰 블랙 마이크로타이터 플레이트를 사용하여, 각 웰에 10㎕ TACE(최종농도 1㎍/mL), 70㎕ 트리스 완충액, pH 7.4 함유 10% 글리세롤(최종 농도 10 mM) 및 DMSO 내 10㎕ 시험 화합물 용액(최종 농도 1μM, DMSO 농도 <1%)을 채우고, 실온에서 10분동안 인큐베이팅한다. 반응을 형광 펩티딜 기질(최종 농도 100μM)을 각 웰에 첨가하여 개시한 다음 5초동안 쉐이커상에서 쉐이킹한다.
반응을 10분동안 판독하고(여기 340 nm, 방출 420 nm), 시간당 형광 증가를 직선그래프로 나타낸다. 직선의 기울기를 계산하는데, 이는 반응율을 나타낸다.
반응율의 직선도를 확인한다(r2>0.85). 대조율의 평균 (x±sem)을 계산하여 던넷(Dunnett) 다중비교 테스트를 이용하여 통계적 유의(p<0.05)를 위해 약물-처리율과 비교한다. 투여량-반응 관계는 약물의 다중투여량을 사용하여 산출될 수 있으며 95% CI를 가진 IC50값은 직선 회귀법을 사용하여 어림잡는다.
가용성 단백질을 위한 인간 단핵 THP-1 세포 분화 검정
(THP 가용성 단백질 검정)
THP-1 세포의 마이토제닉 자극은 다른 단백질 중에서, 종양 괴사 인자(TNF-α) 및 TNF 수용체(TNF-R p75/80 및 TNF-R p55/60) 및 인터류킨-8(IL-8)의 동시 배출로서 거식세포 유사 세포로의 분화를 야기한다. 게다가, 비-자극된 THP-1 세포들은 시간에 걸쳐서 p75/80 및 p55/60 수용체 모두를 떨어뜨린다. IL-8을 제외한 막 부착 TNF-α및 가능한 TNF-R p75/80 및 TNF-R p55/60의 방출은 TNF-α전환 효소 또는 TACE로 불리는 효소에 의해 매개된다. 이 검정은 이 TACE 효소에 대한 억제적이거나 자극적인 화합물 효과 및 그러한 화합물의 임의의 세포독성 결과를 나타내는데 사용될 수 있다.
THP-1 세포(ATCC로부터)는 급성 단핵 백혈병을 가진 일년된 남성의 말초혈관으로부터 얻은 인간 단핵 세포주이다. 이는 배양액에서 자라서 마이토젠으로의 자극에 의해 거식세포 유사 세포로 분화될 수 있다.
검정을 위해, THF-1 세포를 미리 키워 5x106/ml/바이알에 얼린 ATCC 스톡으로부터 시이딩한다. 하나의 바이알을 10% 태아 소 혈청, 100 단위/ml 페니실린, 100㎍/ml 스트렙토마이신, 및 5x10-5M 2- 머캅토-에탄올(THF-1 배지)을 함유하는 글루타맥스(Gibco) 배지의 RPMI-1640 16ml로 T25-플라스크 내로 시이딩한다. 각 바이알의 세포를 검정에 사용하기 약 2주전에 배양한 다음 화합물을 스크리닝하기 위해 4 내지 6주 동안만 사용한다. 세포를 월요일과 목요일에 1x105/ml의 농도를 위해 하위배양한다.
검정을 완수하기 위해, THP-1 세포를 총 24 시간 동안 1.091 x 106세포/ml (1.1 ml/웰) 농도에서 5% CO2, 37℃에서 지질다당류(LPS) (Calbiochem Lot#B13189) 24 mg/ml 스톡 50 ml/웰로 24 웰 플레이트 내에서 동시-인큐베이팅한다. 동시에, 약물 50 ml/웰, 비히클 또는 THP-1 배지를 적절한 웰에서 플레이팅하여 최종 부피가 1.2 ml/웰이 되도록 한다. 표준 및 테스트 화합물을 36 mM 농도에서 DMSO에 용해시켜 이를 THP-1 배지 내 적절한 농도로 희석하고 인큐베이션 기간의 시작시에 웰에 첨가하여 최종 농도가 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 300 nM 및 100 nM이 되도록 한다. 세포의 DMSO에 대한 노출은 0.1% 최종 농도로 제한한다. 마이토젠을 가지나 약물이 없는 양성 대조 웰을 본 실험에 포함시킨다. 비히클 대조 웰 또한 포함되는데, 이는 DMSO가 첨가되어 최종 농도가 0.083%가 되는 것 외에는 양성 대조 웰과 같다. 음성 대조 웰은 비히클을 가지나 마이토젠 또는 약물이 세포에 첨가되지 않은 것으로 본 실험에 포함된다. 화합물은 LPS를 50 ml/웰의 THP-1 배지로 바꿈에 의해 수용체의 기본(비-자극) 쉐딩에 대한 효과에 대해서 평가될 수 있다. 플레이트를 위치시키고 5% CO2 및 37℃에서 인큐베이터를 세팅한다. 인큐베이션 4 시간 후, 조직 배양 상청액(TCS) 300 ml/웰을 TNF-αELISA에 사용하기 위해 분리시킨다. 인큐베이션 24 시간 후 700 ml/웰 TCS를 분리하여 TNF-R p75/80, TNF-R p55/60 및 IL-8 ELISA 분석을 위해 사용한다.
게다가, 24 시간 정점에서 각 처리 그룹의 세포를 500 ㎕/웰 THP-1 배지에 재현탁함으로써 수집하고 FACS 튜브로 이송시킨다. 프로피디움 요오다이드 (PI) (Boerhinger Mannheim cat. # 1348639) 0.5 mg/ml 스톡의 2 ml/튜브를 가한다. 샘플을 Becton Dickinson FaxCaliber FLOW cytometry 장치 상에서 실행시키고, 각 웰에 흡취된 염색의 양을 고 적색 파장(FL3)에서 측정한다. 타협된 막(죽었거나 죽어가는)을 갖는 세포만이 P1에 흡취될 수 있다. 살아있는 세포의 분량은 P1으로 염색되지 않은 세포의 갯수를 샘플 내 총 세포 수로 나눔에 의해 계산된다. 약물 처리된 그룹에 대해 계산된 생존가능도를 "대조군으로부터의 퍼센트 변화"를 측정하기 위해 비히클 처리된 마이토젠 자극된 그룹("비히클 양성 대조군")에 대해 계산된 생존가능도와 비교한다. 이 "대조군으로부터의 퍼센트 변화" 값은 약물 독성의 지시자이다.
THP-1 세포의 TCS에서 가용성 TNF-α, TNF-R p75/80 및 TNF-R p55/60 및 IL-8의 양은 키트 표준으로 산출된 표준 커브로부터의 외삽에 의해, R&D 시스템으로부터의 상업적으로 이용가능한 ELISAs로부터 얻어진다. PI를 흡취하거나 제외시킨 세포의 수는 FLOW 사이토메트리 장치에 의해 측정되고, 이는 모든 대조군을 포함하는 각 처리 그룹에 대해 상업적으로 이용가능한 사이토로직 소프트웨어를 사용하여 히스토그램에 의해 가시화된다.
THP-1 세포 배양객의 반응 규모에서 생물학적 다양성은 실험이 각 약물 농도에 대해 "비히클 양성 대조군"으로부터의 퍼센트 변화의 기초에 대해 비교될 것을 요한다. "비히클 양성 대조군"으로부터 평가된 각 가용성 단백질의 퍼센트 변화는 하기식에 의해 각 화합물 농도에 대해서 계산된다:
자극 조건 하에서 가용성 단백질(TNF-a, p75/80, p55/60, IL-8) 연구를 위해, 복제 웰의 평균 pg/ml를 측정하고 그 결과를 "비히클 양성 대조군"으로부터의 퍼센트 변화로서 나타낸다. 비-자극 조건 하에서 가용성 단백질(p75/80 및 p55/60 수용체)에 대해, 복제 웰의 평균 pg/ml을 측정하고 그 결과를 하기식을 사용하여 "비히클 양성 대조군"으로부터의 퍼센트 변화로서 나타낸다:
각 화합물에 대한 IC50 값은 JUMP 통계 패키지를 사용한 주문 소프트웨어를사용하여 비-선형 회귀 분석에 의해 계산된다.
세포 생존가능성 연구를 위해, 수집된 복제 웰의 생존가능성(PI 배척)을 측정하고 그 결과를 "비히클 양성 대조군"으로부터의 % 변화로서 나타낸다. 화합물 처리된 그룹에 대해 계산된 생존가능도를 하기의 "대조군으로부터의 퍼센트 변화"를 측정하기 위해 "비히클 양성 대조군"에 대해 계산된 생존가능도와 비교한다. "대조군으로부터의 퍼센트 변화" 값은 약물 독성의 지시자이다.
참고문헌:
Bjornberg, F., Lantz, M., Losson, I., and Bullberg, U. Mechanisms involved in the processing of the p55 and the p75 tumor necrosis factor (TNF) receptors to soluble receptor forms. Lymphokine Cytokine Res. 13:203-211, 1994.
Gatanaga, T., Hwang, C., Gatanaga, M., Cappuccini, F., Yamamoto, R., and Granger, G. The regulation of TNF mRNS synthesis, membrane expression, and release by PMA- and LPS-stimulated human monocytic THP-1 cells in vitro. Cellular Immun. 138:1-10, 1991.
Tsuchiya, S., Yamabe, M., Yamagughi, Y., Kobayashi, Y., Konno, T., and Tada, K. Establishment and characterization of a human acute monocytic leukemia cell line (THP-1). Int. J. Cancer. 26:1711-176, 1980.
상기 생체 외 매트릭스 메탈로프로테나아제 억제, TACE 억제 및 THP 표준 약리학적 시험 절차 결과를 하기 표1에 제공한다.
표 1
a는 달리 규정되지 않으면, 10μM 또는 IC50(nM)에서의 %이다.
b는 THP(퍼센트 변화)이다.
상기 기술된 표준 약리학적 시험 절차에서 얻어진 결과에 기초하여, 본 발명의 화합물은 효소 MMP-1, MMP-9, MMP-13 및 TNF-a 전환 효소(TACE)의 억제제로 밝혀졌으며, 따라서, 관절염, 종양 전이, 조직 궤양, 비정상적 상처 치유, 치주 질환, 이식 거부, 인슐린 내성, 뼈 질병 및 HIV 감염와 같은 질병의 치료에서 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 아테로마성 동맥경화증, 아테로마성 동맥경화 플라크 형성, 아테로마성 동맥 경화 플라크 파열로부터의 관상 동맥 혈전의 감소, 레스테노시스, MMP-매개 오스테오프니즈, 중추신경계의 염증성 질병, 피부 노화, 맥관형성, 종양 전이, 종양 생장, 골관절염, 류마티즘성관절염, 패혈관절염, 각막 궤양, 단백뇨증, 대동맥 질병, 외상 조인트 상해에 따르는 퇴행성 연골 손실, 신경계의 수초제거질병, 간경변증, 신장의 사구체 질병, 태아막의 미성숙 파열, 염증성 장 질병, 노화 관련 반점 변성, 당뇨 망막증, 증식성 초자체망막증, 미성숙 망막증, 눈 염증, 원추각막, 쇼그렌 신드롬, 근시, 눈 종양, 눈 맥관형성/신혈관신생 및 각막 이식 거부와 같은 매트릭스 메탈로프로테나아제에 의해 매개되는 질병 변화를 처리하거나 억제하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 제약학적 담체없이 또는 이와 함께 환자에게 투여될 수 있다. 제약학적 담체는 고형이거나 액상일 수 있다.
적용가능한 고형 담체는 향미제, 윤활제, 용해제, 현탁제, 충진재, 활주제, 압축 보조제, 바인더 또는 정제-분해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 1 이상의 물질을 포함할 수 있다. 분말에서, 담체는 미세하게 분할된 활성 성분과 혼합물로 존재하는 미세하게 분할된 고형물이다. 정제에서, 활성 성분은 적당한 비율로 필요한 압축성을 지닌 담체와 혼합되어 원하는 형상 및 크기로 압착된다. 분말과 정제는 바람직하게는 99%에 이르는 활성 성분을 함유한다. 적당한 고형 담체는 예를 들면 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 낮은 용해 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액상 담체는 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 및 엘릭서를 제조하는데 이용될 수있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 둘의 혼합물 또는 제약학적으로 허용가능한 오일 또는 지방과 같은 제약학적으로 허용가능한 액상 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액상 담체는 용해제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁제, 농후제, 안료, 점도 조절제, 안정제 또는 삼투-조절제와 같은 기타 적당한 제약학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액상 담체의 적당한 예는 물(특히 상기와 같은 첨가제, 예를 들면 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액을 함유함), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들면 글리콜을 포함함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예, 분획화된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여의 경우 담체는 또한 에틸 올리에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 유성 에스테르일 수도 있다. 멸균 액상 담체는 비경구 투여를 위해 멸균 액상 조성물에 이용된다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 제약학적 조성물은 예를 들면 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 이용될 수 있다. 멸균 용액은 또한 정맥내 투여될 수 있다. 경구 투여는 액상 또는 고형 조성물 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 좌약의 형태로 직장내로 투여될 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입 또는 살포에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 수성 또는 부분 수성 용액으로 배합될 수 있으며, 이는 에어로졸의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 경피상으로도 활성 화합물 및 활성 화합물에 불활성인 담체를 함유하는 경피 패치의 사용을 통해 투여될 수 있는데, 이는 피부에 대해 비-독성이며 피부를 통해 혈류 내로의 조직적 흡수를 위한 제제의 전달을 가능케한다. 담체는 크림 및 연고, 파스트, 겔 및 폐색장치와 같은 임의 형태를 취할 수 있다. 크림과 연고는 점액성 액체이거나, 수중유 또는 유중수 형태의 반-고체 에멀젼일 수 있다. 광유 또는 활성 성분을 함유하는 친핵성 광유 내에 분산된 흡수성 분말을 포함하는 파스트도 적당할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 매트릭스, 또는 담체를 가지거나 가지지 않고 활성 성분을 함유하는 저장고를 포함하는 반투과성막과 같이, 다양한 폐색 장치가 활성 성분을 혈류내로 방출하는데 사용될 수 있다.
MMP 또는 TACE 의존성 질병으로 고생하는 특정 환자의 치료에 사용될 투여량은 주치의에 의해 주관적으로 결정된다. 관련 변수는 기능장애의 심각도, 및 환자의 체중, 연령 및 반응 패턴을 포함한다. 치료는 일반적으로 최적 화합물보다 적은 소량의 투여량으로 개시될 것이다. 그 이후 투여량은 상황에 따라 최적 효과가 달성될 때까지 증가된다. 경구, 비경구, 비강, 또는 기관지내 투여를 위한 정확한 투여량은 치료된 개별 환자에 대한 경험 및 표준 의학 원리에 기초하여 투여 의사에 의해 결정될 것이다.
바람직하게는 제약학적 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐이다. 이러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유한 단위 투여분으로 재분할되고; 단위 투여 형태는 패키지 조성물, 예를 들면 패킷 분말, 바이알, 앰풀, 미리충진된 시린지 또는 액체 함유 사셋일 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들면 캡슐 또는 정제 자체이거나, 패키지 형태의 적절한 수의 이러한 조성물일 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기식의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염:
    상기식에서:
    R1은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 1-6개의 탄소 원자의 알킬, 2-6개의 탄소 원자의 알케닐, 2-6개의 탄소 원자의 알키닐, 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬이거나, 또는 N, NR7, S 및 O로부터 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 C5-C8 시클로헤테로알킬이며;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 1-6개의 탄소 원자의 알킬, -CN, 또는 -CCH이며;
    R5는 수소, 1-8개의 탄소 원자의 알킬, 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 C4-C8 시클로헤테로알킬이며;
    R7은 수소, 아릴, 아르알킬, 1-6개의 탄소 원자의 알킬, 또는 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬, 옥시, C1-C8 알카노일, COOR5, COR5, -SO2-C1-C8 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, -CO-NHR1이며;
    R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 아릴, 아르알킬이거나, 또는 N, NR7, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-10각 헤테로아릴, 또는 N, NR7,O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아르알킬, 또는 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬, 또는 N, NR7, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 -C4-C8-시클로헤테로알킬, 또는 1-18개의 탄소 원자의 알킬, 2-18개의 탄소 원자의 알케닐, 또는 2-18개의 탄소 원자의 알키닐이며;
    R12는 수소, 아릴이거나, 또는 N, NR7, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-10각의 헤테로아릴, 또는 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬, 또는 N, NR7, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 -C5-C8-시클로헤테로알킬, 또는 1-6개의 탄소 원자의 알킬이며;
    A는 O, S, SO, SO2, NR7, 또는 CH2이며;
    X는 O, S, SO, SO2, NR7, 또는 CH2이며;
    Y는 아릴 또는 헤테로아릴이나, 단, A와 X는 Y의 인접 원자에 결합되지 않으며;
    n은 0-2이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2및 R3가 각각 독립적으로 수소이거나 또는 1-6개의 탄소 원자의 알킬인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2및 R3가 각각 독립적으로 수소이거나 또는 1-6개의 탄소 원자의 알킬인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
    2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-N-히드록시-2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피온아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-N-히드록시-프로피온아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-벤즈설포닐)-N-히드록시-2-메틸-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-프로피온아미드;
    3-비페닐-4-일-2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-N-히드록시-2-메틸-프로피온아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-옥타논산 히드록사미드;
    2-(부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-옥타논산 히드록사미드;
    2[(R)-(4-부틸-2-이닐옥시)-설피닐-N-히드록시옥탄아미드;
    2[(S)-(4-부틸-2-이닐옥시)-설피닐-N-히드록시옥탄아미드;
    3-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-N-히드록시-프로피온아미드;
    4-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-N-히드록시-부티르아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-페녹시)-N-히드록시-아세트아미드;
    4-(4-부트-2-이닐옥시-페닐)-N-히드록시-부티르아미드;
    퀴놀린-2-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시-카바모일-펜틸]-아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드;
    N-[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-2-페네틸-벤즈아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드;
    퀴놀린-3-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시-카바모일-펜틸]-아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-(4-티오펜-2-일-부티릴아미노)-헥사논산 히드록시아미드;
    9H-크산텐-9-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-디페닐아세틸아미노-헥사논산 히드록시아미드;
    이소퀴놀린-1-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드;
    6-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐-설파닐)-헥사논산 히드록시아미드;
    퀴놀린-2-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드;
    N-[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-2-페네틸-벤즈아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸-아미노]-헥사논산 히드록시아미드;
    퀴놀린-3-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-(4-티오펜-2-일-부티릴아미노)-헥사논산 히드록시아미드;
    9H-크산텐-9-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-디페닐아세틸아미노-헥사논산 히드록시아미드;
    이소퀴놀린-1-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드;
    6-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠-설피닐)-헥사논산 히드록시아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-(2-1H-인돌-3-일-아세틸아미노)-헥사논산 히드록시아미드;
    퀴놀린-2-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드;
    N-[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-2-페네틸-벤즈아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸-아미노]-헥사논산 히드록시아미드;
    퀴놀린-3-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드;
    9H-크산텐-9-카복실산[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-디페닐아세틸아미노헥사논산 히드록시아미드;
    이소퀴놀린-1-카복실산[5-(4-(부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸]-아미드;
    6-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠-설포닐)-헥사논산 히드록시아미드;
    퀴놀린-2-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드;
    N-{[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸-카바모일]-메틸}-2-페네틸-벤즈아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-헥사논산 히드록시아미드;
    퀴놀린-3-카복실산{[5-4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드;
    9H-크산텐-9-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-6-(2-디페닐아세틸아미노-아세틸아미노)-헥사논산 히드록시아미드;
    이소퀴놀린-1-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드;
    1-메틸-1H-피롤-2-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-페닐-설파닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-페닐}-아미드;
    6-[2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-아세틸아미노]-2-(4-부트-2-이닐옥시-페닐설파닐 헥사논산 히드록시아미드;
    퀴놀린-2-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-헥사논산 히드록시아미드;
    N-{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸-카바모일]-메틸}-2-페네틸-벤즈아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-헥사논산 히드록시아미드;
    퀴놀린-3-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-[2-(4-티오펜-2-일-부티릴아미노)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드;
    9H-크산텐-9-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설피닐)-6-(2-디페닐아세틸아미노-아세틸아미노)-헥사논산 히드록시아미드;
    1-메틸-1H-피롤-2-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠-설피닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-{2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-헥사논산 히드록시아미드;
    N-{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-2-페네틸-벤즈아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-{2-[2-(3,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-아세틸아미노}-헥사논산 히드록시아미드;
    퀴놀린-3-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}아미드;
    9H-크산텐-9-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-(2-디페닐아세틸아미노-아세틸-아미노)-헥사논산 히드록시아미드;
    이소퀴놀린-1-카복실산{[5-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-5-히드록시카바모일-펜틸카바모일]-메틸}-아미드;
    6-[2-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸아미노)-아세틸아미노]-2-(4-부트-2-이닐옥시 벤젠설포닐 헥사논산 히드록시아미드;
    2-(4-부트-2-이닐옥시-벤젠설포닐)-6-[2-(2-1H-인돌-3-일-아세틸아미노)-아세틸아미노]-헥사논산 히드록시아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-4-{4-[2-(1-피페리디닐)-에톡시 페닐}부탄아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-7-시아노-N-히드록시 헵탄아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-시클로헥실-N-히드록시아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-시클로헥실-N-히드록시아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-시클로헥실-N-히드록시아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드;
    (2R)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에탄아미드;
    (2S)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에탄아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(4-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-(4-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(4-클로로페닐)-N-히드록시-아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(3-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(3-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드;
    2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐-N-히드록시아세트아미드;
    (2S)-2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐-N-히드록시-아세트아미드;
    (2R)-2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐-N-히드록시-아세트아미드;
    2-(4-브로모페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐-N-히드록시-아세트아미드;
    2{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-N-히드록시-2-[4-(2-티에닐)페닐]-아세트아미드;
    (2R)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-2-[4-(2-티에닐)페닐]-에탄아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-[4-(2-티에닐)페닐]-아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐]-N-히드록시-2-(1-나프틸)아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐]-N-히드록시-2-(1-나프틸)아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐]-N-히드록시-2-(1-나프틸)아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐]-2-(4-플루오로페닐)-N-히드록시-2-(1-나프틸)아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐]-2-(4-플루오로페닐)-N-히드록시아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐]-2-(4-플루오로페닐)-N-히드록시아세트아미드;
    2-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐-N-히드록시-아세트아미드;
    2-(2-메톡시페닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-N-히드록시-아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐-N-히드록시-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐-N-히드록시-2-(4-에톡시페닐)아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐-2-(4-클로로페닐)-N-히드록시아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐-N-히드록시-2-(3-브로모페닐)아세트아미드;
    (2R)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐-N-히드록시-2-(3-브로모페닐)아세트아미드;
    (2S)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐-N-히드록시-2-(3-브로모페닐)아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(3-브로모페닐)-N-히드록시-아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-이소프로필-N-히드록시아세트아미드;
    R-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-이소프로필-N-히드록시아세트아미드;
    S-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-이소프로필-N-히드록시아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-이소프로필-N-히드록시아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-페닐-N-히드록시아세트아미드;
    R-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-페닐-N-히드록시아세트아미드;
    S-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-페닐-N-히드록시아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설파닐}-2-(2-나프틸)-N-히드록시아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설피닐}-2-(2-나프틸)-N-히드록시아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(2-나프틸)-N-히드록시아세트아미드;
    3차-부틸-4-[1-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]-1-피페리딘 카복실레이트;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(4-피페리디닐)아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-[1-(4-메톡시벤질)-4-피페리디닐]아세트아미드;
    2-(1-벤조일-4-피페리디닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시아세트아미드;
    2-(1-아세틸-4-피페리디닐)-2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-테트라히드로-2H-피란-4일-아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-테트라히드로-2H-티오피란-4일-아세트아미드;
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(1-옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4일)아세트아미드; 및
    2-{[4-(2-부티닐옥시)페닐]설포닐}-N-히드록시-2-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4일)아세트아미드.
  7. 하기식을 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 포유류에게 투여하는 것으로 이루어지는, 이를 필요로 하는 포유류에서 TNF-α전환효소(TACE)에 의해 매개되는 병리적 변화를 억제하는 방법.
    상기식에서:
    R1은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 1-6개의 탄소 원자의 알킬, 2-6개의 탄소 원자의 알케닐, 2-6개의 탄소 원자의 알키닐, 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬이거나, 또는 N, NR7, S 및 O로부터 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 C5-C8 시클로헤테로알킬이며;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 1-6개의 탄소 원자의 알킬, -CN, 또는 -CCH이며;
    R5는 수소, 1-8개의 탄소 원자의 알킬, 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 C4-C8 시클로헤테로알킬이며;
    R7은 수소, 아릴, 아르알킬, 1-6개의 탄소 원자의 알킬, 또는 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬, 옥시, C1-C8 알카노일, COOR5, COR5, -SO2-C1-C8 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, -CO-NHR1이며;
    R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 아릴, 아르알킬이거나, 또는 N, NR7, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-10각 헤테로아릴, 또는 N, NR7, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아르알킬, 또는 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬, 또는 N, NR7, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 -C4-C8-시클로헤테로알킬, 또는 1-18개의 탄소 원자의 알킬, 2-18개의 탄소 원자의 알케닐, 또는 2-18개의 탄소 원자의 알키닐이며;
    R12는 수소, 아릴이거나, 또는 N, NR7, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를갖는 5-10각의 헤테로아릴, 또는 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬, 또는 N, NR7, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 -C5-C8-시클로헤테로알킬, 또는 1-6개의 탄소 원자의 알킬이며;
    A는 O, S, SO, SO2, NR7, 또는 CH2이며;
    X는 O, S, SO, SO2, NR7, 또는 CH2이며;
    Y는 아릴 또는 헤테로아릴이나, 단, A와 X는 Y의 인접 원자에 결합되지 않으며;
    n은 0-2이다.
  8. 제7항에 있어서, 치료되는 질병이 류마티즘성 관절염, 이식 거부, 악액질, 염증, 열, 인슐린 내성, 패혈성 쇼크, 울혈성 심장 질환, 중추신경계의 염증성 질환, 염증성 장 질환 또는 HIV 감염인 방법.
  9. 하기식을 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물:
    상기식에서:
    R1은 수소, 아릴, 헤테로아릴, 1-6개의 탄소 원자의 알킬, 2-6개의 탄소 원자의 알케닐, 2-6개의 탄소 원자의 알키닐, 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬이거나, 또는 N, NR7, S 및 O로부터 선택되는 1-2개의 헤테로원자를 갖는 C5-C8 시클로헤테로알킬이며;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 1-6개의 탄소 원자의 알킬, -CN, 또는 -CCH이며;
    R5는 수소, 1-8개의 탄소 원자의 알킬, 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 C4-C8 시클로헤테로알킬이며;
    R7은 수소, 아릴, 아르알킬, 1-6개의 탄소 원자의 알킬, 또는 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬, 옥시, C1-C8 알카노일, COOR5, COR5, -SO2-C1-C8 알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, -CO-NHR1이며;
    R8, R9, R10, 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 아릴, 아르알킬이거나, 또는 N, NR7, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-10각 헤테로아릴, 또는 N, NR7, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아르알킬, 또는 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬, 또는 N, NR7, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 -C4-C8-시클로헤테로알킬, 또는 1-18개의 탄소 원자의 알킬, 2-18개의 탄소 원자의 알케닐, 또는 2-18개의 탄소 원자의 알키닐이며;
    R12는 수소, 아릴이거나, 또는 N, NR7, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-10각의 헤테로아릴, 또는 3-6개의 탄소 원자의 시클로알킬, 또는 N, NR7, O 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 -C5-C8-시클로헤테로알킬, 또는 1-6개의 탄소 원자의 알킬이며;
    A는 O, S, SO, SO2, NR7, 또는 CH2이며;
    X는 O, S, SO, SO2, NR7, 또는 CH2이며;
    Y는 아릴 또는 헤테로아릴이나, 단, A와 X는 Y의 인접 원자에 결합되지 않으며;
    n은 0-2이다.
  10. 제1항에 청구된 바와 같은 일반식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기중의 하나로 이루어지는 방법:
    a) 하기식의 화합물:
    (여기에서, n, X, Y, A, R1, R2, R3, R8, R9, R10, 및 R11은 제1항에서 정의된 바와 같거나, 이들의 반응성인 유도체이다)을 하기 식의 화합물:
    R12NHOH
    (여기에서, R12는 제1항에서 정의된 바와 같다)과 반응시켜 일반식 I의 화합물을 얻거나;
    b) 하기식의 화합물:
    (여기에서, n, X, Y, A, R1, R2, R3, R8, R9, R10, R11및 R12는 제1항에서 정의된 바와 같으며, R30은 t-부틸, 벤질, 및 트리알킬실릴과 같은 적당한 보호기이다)을 탈보호하여 상응하는 일반식I의 화합물을 얻거나;
    c) 하기 그룹:
    (여기에서, n, X, Y, A, R1, R2, R3, R8, R9, R10, 및 R11은 제1항에서 정의된 바와 같다)을 함유하는 수지 지지된 히드록사메이트 유도체를 절개하여 R12가 수소인 일반식I의 화합물을 얻거나;
    d) 일반식I의 화합물의 광학적으로 활성인 이성질체의 혼합물(예: 라세미체)을 분해하여 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 실질적으로 없는 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 단리해내거나;
    e) 일반식I의 염기성 화합물을 제약학적으로 허용가능한 산으로 산성화하여제약학적으로 허용가능한 염을 얻거나; 또는
    f) 반응성인 치환체 그룹 또는 좌를 갖는 일반식I의 화합물을 다른 치환체 그룹 또는 좌를 갖는 일반식I의 화합물로 전환시킨다.
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