ES2225104T3 - Compuestos de acido hidroxamico que contienen un alquinilo como inhibidores de la enzima tace. - Google Patents

Compuestos de acido hidroxamico que contienen un alquinilo como inhibidores de la enzima tace.

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ES2225104T3
ES2225104T3 ES00911652T ES00911652T ES2225104T3 ES 2225104 T3 ES2225104 T3 ES 2225104T3 ES 00911652 T ES00911652 T ES 00911652T ES 00911652 T ES00911652 T ES 00911652T ES 2225104 T3 ES2225104 T3 ES 2225104T3
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Derek Cecil Cole
James Ming Chen
Jamie Marie Davis
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Abstract

Compuesto de **fórmula** en la que: R1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, o cicloheteroalquilo C5-C8 que tiene de 1-2 heteroátomos seleccionados de entre N, NR7, S y O; R2 y R3 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -CN, o -CCH; R7 es hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo de 1- 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, oxi, alcanoilo C1-C8, COOR5, COR5, -SO2-alquil C1-C8, -SO2-arilo, -SO2-heteroarilo, -CO-NHR1; R8, R9, R10, y R11 son, cada uno independientemente, hidrógeno, arilo, aralquilo, heteroarilo de 5-10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR7, O y S, heteroaralquilo que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR7, O y S, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicloheteroalquilo C4-C8 que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR7, O y S, alquilo de 1-18 átomos de carbono, alquenilo de 2-18 átomos de carbono, alquinilo de 2-18 átomos de carbono.

Description

Compuestos de ácido hidroxámico que contienen un alquinilo como inhibidores de la enzima TACE.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ácidos hidroxámicos acetilénicos que actúan como inhibidores de la enzima conversora de TNF-\alpha (TACE). Los compuestos de la presente invención son útiles en enfermedades mediadas por TNF-\alpha, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, septicemia, SIDA, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn y pérdida degenerativa de cartílago.
Antecedentes de la invención
Las metaloproteinasas de matriz (MMP) son un grupo de enzimas que han sido implicadas en la destrucción patológica de tejido conjuntivo y membranas basales. Estas endopeptidasas que contienen cinc constan de varios subconjuntos de enzimas que incluyen colagenasas, estromelisinas y gelatinasas. De estas clases, se ha demostrado que las gelatinasas son las MMP implicadas de forma más íntima con el crecimiento y extensión de tumores. Se sabe que el nivel de expresión de la gelatinasa es elevado en cánceres, y que la gelatinasa puede degradar la membrana basal, lo que conduce a metástasis de tumores. También se ha demostrado recientemente que la angiogénesis, requerida para el crecimiento de tumores sólidos, tiene un componente de gelatinasa para su patología. Además, existen signos que sugieren que la gelatinasa está implicada en la ruptura de la placa asociada con aterosclerosis. Otras enfermedades mediadas por las MMP son restenosis, osteopenias mediadas por MMP, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, envejecimiento de la piel, crecimiento de tumores, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, ulceración de la córnea, curación anormal de heridas, osteopatía, proteinuria, enfermedad aórtica aneurismática, pérdida degenerativa de cartílago tras lesión traumática de articulaciones, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, cirrosis hepática, enfermedad glomerular del riñón, ruptura prematura de las membranas fetales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad periodontal, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía de premadurez, inflamación ocular, queratocono, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis/neovascularización ocular, y rechazo de injerto de la córnea. Para estudios recientes, véase: (1) Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research, R. P. Beckett, A. H. Davidson, A. H. Drummond, P. Huxley and M. Whittaker, Research Focus, Vol. 1, 16-26, (1996), (2) Curr. Opin. Ther. Patents (1994) 4(1): 7-16, (3) Curr. Medicinal Chem. (1995) 2: 743-762, (4) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(2): 1087-110, (5) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(12): 1287-1196: (6) Exp. Opin. Ther. Patents (1998) 8(3): 281-
259.
La enzima conversora de TNF-\alpha (TACE) cataliza la formación de TNF-\alpha a partir de proteína precursora de TNF-\alpha unida a la membrana. El TNF-\alpha es una citoquina proinflamatoria que se cree que tiene un papel en la artritis reumatoide [Shire, M. G.; Muller, G. W. Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(5), 531; Grossman, J. M.; Brahn, E. J. Women's Health 1997, 6(6), 627; Isomaki, P.; Punnonen, J. Ann. Med. 1997, 29, 499; Camussi, G.; Lupia, E. Drugs, 1998, 55(5), 613.], choque séptico [Mathison, et. al. J. Clin. Invest. 1988, 81, 1925; Miethke, et. al. J. Exp. Med. 1992, 175, 91.], rechazo de injertos [Piguet, P. F.; Grau, G. E.; et. al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1280.], caquexia [Beutler, B.; Cerami, A. Ann. Rev. Biochem. 1988, 57, 505.], anorexia, inflamación [Ksontini, R,; MacKay, S. L. D.; Moldawer, L. L. Arch. Surg. 1998, 133, 558.], insuficiencia cardíaca congestiva [Packer, M. Circulation, 1995, 92(6), 1379; Ferrari, R.; Bachetti, T.; et. al. Circulation, 1995, 92(6), 1479.], lesión post-isquémica por reperfusión, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad inflamatoria del intestino, resistencia a la insulina [Hotamisligil, G. S.; Shargill, N. S.; Spiegelman, B. M.; et. al. Science, 1993, 259, 87.] e infección por VIH [Peterson, P. K.; Gekker, G.; et. al. J. Clin. Invest. 1992, 89, 574; Pallares-Trujillo, J.; Logez-Soriano, F. J. Argiles, J. M. Med. Res. Reviews, 1995, 15(6), 533.]], además de sus propiedades antitumorales bien documentadas [Old, L. Science, 1985, 230, 630.]. Por ejemplo, la investigación con anticuerpos anti-TNF-\alpha y animales transgénicos ha demostrado que el bloqueo de la formación de TNF-\alpha inhibe la progresión de artritis [Rankin, E. C.; Choy, E. H.; Kassimos, D.; Kingsley, G. H.; Sopwith; A. M.; Isenberg, D.A.; Panayi, G.S. Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 334; Pharmaprojects, 1996, Therapeutic Updates 17 (Oct.), au197-M2Z.]. Esta observación se ha extendido recientemente a seres humanos, así como se ha descrito en "TNF-\alpha in Human Diseases", Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 662.
Es de esperar que las pequeñas moléculas inhibidoras de TACE tendrán un potencial para tratar una variedad de estados patológicos. Aunque se conoce una variedad de inhibidores de TACE, muchas de estas moléculas son peptídicas y de tipo peptídicas que sufren problemas de biodisponibilidad y farmacocinéticos. Además, muchas de estas moléculas son no selectivas, siendo inhibidores potentes de metaloproteinasas de la matriz y, en particular, de MMP-1. Se ha postulado que la inhibición de MMP-1 (colagenasa 1) provoca dolor articular en ensayos clínicos de inhibidores de MMP [Scrip, 1998, 2349, 20]. De este modo, serían muy deseables inhibidores no peptídicos, oralmente biodisponibles, selectivos, de larga duración, de TACE, para el tratamiento de los estados patológicos explicados anteriormente.
Se han descrito inhibidores de MMP de tipo ácido sulfonohidroxámico de la estructura general I [Burgess, L. E.; Rizzi, J. P.; Rawson, D. J. solicitud de patente europea 818442. Groneberg, R. D.; Neuenschwander, K. W.; Djuric, S. W.; McGeehan, G. M.; Bums, C. J.; Condon, S. M.; Morrissette, M. M.; Salvino, J. M.; Scotese, A.C.; Ullrich, J.W. solicitud internacional PCT WO 97/24117. Bender; S. L.; Broka, C. A.; Campbell, J. A.; Castelhano, A.L.; Fisher, L. E.; Hendricks, R. T.; Sarma, K. solicitud de patente europea 780386. Venkatesan, A. M.; Grosu, G. T.; Davis, J. M.; Hu, B.; O'Dell, M. J. solicitud internacional PCT WO 98/38163.]. Un ejemplo de esta clase de inhibidor de MMP es RS-130830, mostrado a continuación.
1
2
Dentro de la clase de ácidos sulfona-hidroxámicos de los inhibidores de MMP, el ligador entre los restos de sulfona y de ácido hidroxámico se ha extendido a tres carbonos (I, n = 2) sin pérdida significativa de potencia [Barta, T. E.; Becker, D. P.; Villamil, C. I.; Freskos, J. N.; Mischke, B. V.; Mullins, P. B.; Heintz, R. M.; Getman, D. P.; McDonald, J. J. solicitud internacional PCT WO 98/39316. McDonald, J. J.; Barta, T. E.; Becker, D. P.; Bedell, L. J.; Rao, S. N.; Freskos, J. N.; Mischke, B. V. solicitud internacional PCT WO 98/38859.].
Se han dado a conocer ácidos piperidin-sulfona-hidroxámicos II (n = 1) [Becker, D. P.; Villamil, C. I.; Boehm, T. L.; Getman, D. P.; McDonald, J. J.; DeCrescenzo, G. A. solicitud internacional PCT WO 98139315.]. Se han dado a conocer derivados piperidínicos similares en los que se ha eliminado el metileno que une el anillo piperidínico a la sulfona (II, n = 0) [Venkatesan, A. M.; Grosu, G. T.; Davis, J. M.; Baker, J. L. solicitud internacional PCT WO 98/37877.].
3
Se han descrito ácidos sulfona-hidroxámicos III, en los que se ha colocado un grupo hidroxilo en posición alfa con respecto al ácido hidroxámico [Freskos, J. N.; Boehm, T. L.; Mischke, B. V.; Heintz, R. M.; McDonald, J. J.; DeCrescenzo, G. A.; Howard, S. C. solicitud internacional PCT WO 98/39326. Robinson, R. P. solicitud internacional PCT WO 98/34915.].
4
Se han dado a conocer los inhibidores de MMP a base de sulfona, de estructura general IV, que utilizan un tiol como el quelante del cinc [Freskos, J. N.; Abbas, Z.S.; DeCrescenzo, G. A.; Getman, D. P.; Heintz, R. M.; Mischke, B. V.; McDonald, J. J. solicitud de patente internacional PCT WO 98/03164].
5
Se han descrito inhibidores de estromelisina con estructura general V [Shuker, S. B.; Hajduk, P. J.; Meadows, R. P.; Fesik, S. W. Science, 1996, 274, 1531-1534. Hajduk, P. J.; Sheppard, G.; Nettesheim, D. G.; Olejniczak, E. T.; Shuker, S. B.; Meadows, R. P.; Steinman, D. H.; Carrera, Jr., G. M.; Marcotte, P. A.; Severin, J.; Walter, K.; Smith, H.; Gubbins, E.; Simmer, R.; Holzman, T. F.; Morgan, D. W.; Davidsen, S. K.; Summers, J. B.; Fesik, S. W. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 5818-5827. Olejniczak, E. T.; Hajduk, P. J.; Marcotte, P. A.; Nettesheim, D. G.; Meadows, R. P.; Edalji, R.; Holzman, T. F.; Fesik, S. W. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 5828-5832. Fesik, S. W.; Summers, J. B.; Davidsen, S. K.; Sheppard, G. S.; Steinman, D. H.; Carrera, G. M.; Florjancic, A.; Holms J. H. solicitud de patente internacional PCT WO 97/18188.].
6
Salah et al., Liebigs Ann. Chem. 195, (1973) describe algunos derivados de ácido tioacetohidroxámico y de ácido sulfonilacetohidroxámico arilsustituidos de fórmula general 1. Estos compuestos se prepararon para estudiar la reacción de Mannich. Posteriormente, se estudió su actividad fungicida.
7
En la patente U.S. nº 4.933.367 se describen algunos ácidos sulfonacarboxílicos. Se demostró que estos compuestos exhibían actividad hipoglicémica.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores no peptídicos, de bajo peso molecular, de metaloproteinasas de la matriz (MMP) y de la enzima conversora de TNF-\alpha (TACE) para el tratamiento de artritis, metástasis de tumores, ulceración de tejidos, curación anormal de tejidos, enfermedad periodontal, osteopatía, diabetes (resistencia a la insulina) e infección por VIH.
Según esta invención, se proporcionan compuestos de fórmula general I:
8
en la que:
R_{1}
es hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, o cicloheteroalquilo C_{5}-C_{8} que tiene de 1-2 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{7}, S y O;
R_{2} y R_{3}
son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -CN, o -CCH;
R_{5}
es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, o cicloheteroalquilo C5-C8;
R_{7}
es hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, oxi, alcanoilo C1-C8, COOR_{5}, COR_{5}, -SO_{2}-alquil C1-C8, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo, -CO-NHR_{1};
R_{8}, R_{9}, R_{10}, y R_{11}
son, cada uno independientemente, hidrógeno, arilo, aralquilo, heteroarilo de 5-10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{7}, O y S, heteroaralquilo que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{7}, O y S, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicloheteroalquilo C_{4}-C_{8} que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{7}, O y S, alquilo de 1-18 átomos de carbono, alquenilo de 2-18 átomos de carbono, alquinilo de 2-18 átomos de carbono;
R_{12}
es hidrógeno, arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{7}, S y O, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicloheteroalquilo C_{5}-C_{8} que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{7}, S y O, o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
A es
O, S, SO, SO_{2}, NR_{7}, o CH_{2};
X
es O, S, SO, SO_{2}, NR_{7}, o CH_{2};
Y
es arilo o heteroarilo, con la condición de que A y X no estén enlazados a átomos contiguos de Y; y
n
es 0-2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, Y es fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, triazolilo y tiadiazolilo.
Compuestos aún más preferidos de la presente invención son compuestos de Fórmula I en la que R_{2} y R_{3} son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo de 1-6 átomos de carbono; R_{12} es hidrógeno; e Y es fenilo.
Los compuestos de esta invención más preferidos, inhibidores de metaloproteinasas de la matriz y de TACE, son:
2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-N-hidroxi-2-metil-3-piridin-3-il-propionamida;
2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-N-hidroxi-propionamida;
2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-N-hidroxi-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-propionamida;
3-bifenil-4-il-2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-N-hidroxi-2-metil-propionamida;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsul-fanil)-octanoico;
Hidroxiamida del ácido 2-(but-2-iniloxi-bencenosul-fonil)-octanoico;
2-[(R)-(4-butil-2-iniloxi)-sulfinil-N-hidroxioctanamida;
2-[(S)-(4-butil-2-iniloxi)-sulfinil-N-hidroxioctanamida;
3-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-N-hidroxi-propionamida;
4-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-N-hidroxi-butiramida;
2-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-N-hidroxi-acetamida;
4-(4-but-2-iniloxi-fenil)-N-hidroxi-butiramida;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-2-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetilamino]-hexanoico;
N-[5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentil]-2-fenetil-benzamida;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenil-sulfanil)-6-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetilamino]-hexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-3-carboxilico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-(4-tiofen-2-il-butirilamino)-hexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentilica] del ácido 9H-xanten-9-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-difenilacetilamino-hexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido isoquinolin-1-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 6-(2-benzo[b]tiofen-3-il-acetilamino)-2-(4-but-2-iniloxi-fenil-sulfanil)-hexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-2-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetilamino]-hexanoico;
N-[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentil]-2-fenetil-benzamida;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-6-[2-(3,4-dichloro-fenil)-acetil-amino]-hexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-6-(4-tiofen-2-il-butirilamino)-hexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfnil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido 9H-xanten-9-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-6-difenilacetilamino-hexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido isoquinolin-1-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 6-(2-benzo[b]tiofen-3-il-acetilamino)-2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfinil)-hexanoico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfinil)-6-(2-1H-indol-3-il-acetilamino)-hexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-2-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfonil)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetilamino]-hexanoico;
N-[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentil]-2-fenetil-benzamida;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-6-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetil-amino]-hexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-5-hi-droxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-3-carboxílico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido 9H-xanten-9-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfonil)-6-difenilacetilaminohexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido isoquinolin-1-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 6-(2-benzo[b]tiofen-3-il-acetilamino)-2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfonil)-hexanoico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido quinolin-2-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenil-sulfanil)-6-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetilamino]-acetilamino}hexanoico;
N-{[5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentil-carbamoil]-metil}-2-fenetil-benzamida;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenil-sulfanil)-6-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetilamino]-acetilamino}-hexanoico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-fenilsuIfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido quinolin-3-carboxílico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido 9H-xanten-9-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenil-sulfanil)-6-(2-difenilacetilamino-acetilamino)-hexanoico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido isoquinolin-1-carboxílico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 6-[2-(2-benzo[b]tiofen-3-il-acetilamino)-acetilamino]-2-(4-but-2-iniloxi-fenilsul-fanil hexanoico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido quinolin-2-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfinil)-6-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetil amino]-acetilamino)-hexanoico;
N-{[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentil-carbamoil]-metil}-2-fenetil-benzamida;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfinil)-6-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetilamino]-acetilamino}-hexanoico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido quinolin-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-6-[2-(4-tiofen-2-il-butirilamino)-acetilamino]-hexanoico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido 9H-xanten-9-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfinil)-6-(2-difenilacetilamino-acetilamino)-hexanoico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido 1-metil-lH-pirrol-2-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfonil)-6-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetilamino]-acetilamino}hexanoico;
N-{[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metil}-2-fenetil-benzamida;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfonil)-6-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetilamino]-acetilamino}-hexanoico;
\newpage
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido quinolin-3-carboxílico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]metílica} del ácido 9H-xanten-9-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfonil)-6-(2-difenilacetilamino-acetil-amino)-hexanoico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido isoquinolin-l-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 6-[2-(2-benzo[b]tiofen-3-il-acetilamino)-acetilamino]-2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfonil hexanoico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfonil)-6-[2-(2-1H-indol-3-il-acetilamino)-acetil-amino]-hexanoico;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-4-{4-[2-(1-piperidinil)-etoxifenil}butanamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-7-ciano-N-hidroxi-heptanamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-ciclohexil-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-ciclohexil-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-ciclohexil-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetamida;
(2R)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)etanamida;
(2S)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)etanamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(3-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(3-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida;
2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil-N-hidroxi-acetamida;
(2S)-2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sul-finil-N-hidroxi-acetamida;
(2R)-2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sul-finil-N-hidroxi-acetamida;
2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-[4-(2-tienil)fenil]-acetamida;
(2R)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-[4-(2-tienil)-fenil]etanamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-[4-(2-tienil)-fenil]-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(1-naftil)acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-(1-naftil)acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(1-naftil)acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-2-(1-naftil)acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil-2-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil-2-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-acetamida;
2-(2-metoxifenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil-N-hidroxi-acetamida;
2-(2-metoxifenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil-N-hidroxi-2-(4-etoxi-fenil)acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil-N-hidroxi-2-(4-etoxi-fenil)acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil-N-hidroxi-2-(3-bromo-fenil)acetamida;
(2R)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil-N-hidroxi-2-(3-bromofenil)acetamida;
(2S)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil-N-hidroxi-2-(3-bromofenil)acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(3-bromofenil)-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-isopropil-N-hidroxi-acetamida;
R-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-isopropil-N-hidroxi-acetamida;
S-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-isopropil-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-isopropil-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-fenil-N-hidroxi-acetamida;
R-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-fenil-N-hidroxi-acetamida;
S-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-fenil-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(2-naftil)-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-(2-naftil)-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(2-naftil)-N-hidroxi-acetamida;
4-[1-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(4-piperidinil)acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-[1-(4-metoxibencil)-4-piperidinil]acetamida;
2-(1-benzoil-4-piperidinil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfonil}-N-hidroxi-acetamida;
2-(1-acetil-4-piperidinil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfonil-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-tetra-hidro-2H-piran-4-il-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida;
y 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida.
Heteroarilo, tal como se usa en toda la memoria, es un anillo mono- o bicíclico de 5-10 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{7}, S y O. El heteroarilo es preferiblemente
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10
11
12
en las que K se define como O, S o -NR_{7}, y R_{7} es como se define anteriormente. Los anillos heteroarílicos preferidos incluyen pirrol, furano, tiofeno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazol, pirazol, imidazol, isotiazol, tiazol, isoxazol, oxazol, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, benzotriazol, indazol, bencimidazol, benzotiazol, bencisoxazol, y benzoxazol. Los grupos heteroarílicos de la presente invención pueden estar mono- o disustituidos.
Cicloheteroalquilo C_{4}-C_{8} se define como:
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14
15
en las que K es O, S o NR_{7}, y R_{7} es como se define anteriormente. Los anillos heterocicloalquílicos preferidos incluyen piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, tetrahidrofurano o pirrolidina. Los grupos heterocicloalquílicos de la presente invención pueden estar opcionalmente mono- o disustituidos.
Arilo, como se usa en la presente memoria, se refiere a anillos aromáticos fenílicos o naftílicos que pueden estar, opcionalmente, mono- o disustituidos.
Alquilo, alquenilo, alquinilo y perfluoroalquilo incluyen restos de cadena lineal así como ramificados. Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar no sustituidos (carbonos enlazados a hidrógeno, o a otros carbonos en la cadena o el anillo), o pueden estar mono- o polisustituidos. Alquilo inferior es alquilo C1-C6.
Aralquilo, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo sustituido, -alquil-arilo, en el que alquilo es alquilo inferior, y preferiblemente C1-C3, y arilo es como se define previamente.
Heteroaralquilo, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo sustituido, -alquil-heteroarilo, en el que alquilo es alquilo inferior, y preferiblemente C1-C3, y heteroarilo es como se ha definido previamente.
Halógeno significa bromo, cloro, flúor y yodo.
Los sustituyentes adecuados de arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, incluyen, pero no se limitan a, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -OR_{5}, -CN, -COR_{5}, perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -O-perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -CONR_{5}R_{6}, -S(O)_{n}R_{5}, -OPO(OR_{5})OR_{6}, -PO(OR_{5})R_{6}, -OC(O)OR_{5}, -OR_{5}NR_{5}R_{6}, -OC(O)NR_{5}R_{6}, -C(O)NR_{5}OR_{6}, -COOR_{5}, -SO_{3}H, -NR_{5}R_{6}, -N[(CH_{2})_{2}]_{2}NR_{5}, -NR_{5}COR_{6}, -NR_{5}COOR_{6}, -SO_{2}NR_{5}R_{6}, -NO_{2}, -N(R_{5})SO_{2}R_{6}, -NR_{5}CONR_{5}R_{6}, -NR_{5}C(=NR_{6})N(SO_{2})R_{5}R_{6}, -NR_{5}C(=NR_{6})N(SO_{2})R_{5}R_{6}, -NR_{5}C(=NR_{6})N(C=OR_{5})R_{6}, -tetrazol-5-ilo, -SO_{2}NHCN, -SO_{2}NHCONR_{5}R_{6}, fenilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo C_{5}-C_{8}; en las que -NR_{5}R_{6} pueden formar un anillo pirrolidínico, piperidínico, morfolínico, tiomorfolínico, oxazolidínico, tiazolidínico, pirazolidínico, piperazinílico, o azetidínico; o R_{5} y R_{6} son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo C_{5}-C_{8}.
Cuando un resto contiene más de un sustituyente con la misma designación, cada uno de esos sustituyentes puede ser el mismo o diferente.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, canfosulfónico, y ácidos similarmente conocidos y aceptables cuando un compuesto de esta invención contiene un resto básico. Las sales también se pueden formar a partir de bases orgánicas e inorgánicas, preferiblemente sales de metales alcalinos, por ejemplo sodio, litio, o potasio, cuando un compuesto de esta invención contiene un resto ácido.
Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico, y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, de este modo, pueden dar lugar a isómeros ópticos y diastereómeros. Aunque se muestran sin relación con la estereoquímica, la presente invención incluye tales isómeros ópticos y diastereómeros; así como también los estereoisómeros R y S enantiómeramente puros, racémicos y resueltos; así como también otras mezclas de los estereoisómeros R y S, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se reconoce que un isómero óptico, incluyendo el diastereómero y enantiómero, o estereoisómero, puede tener propiedades favorables con respecto al otro. De este modo, cuando se describe y se reivindica la invención, y cuando se describe una mezcla racémica, se contempla claramente que se describen y reivindican igualmente ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, o estereoisómeros sustancialmente libres de los demás.
Se demuestra que los compuestos de esta invención inhiben las enzimas MMP-1, MMP-9, MMP-13 y la enzima conversora de TNF-\alpha (TACE), y por lo tanto son útiles en el tratamiento de artritis, metástasis de tumores, ulceración de tejidos, curación anormal de heridas, enfermedad periodontal, rechazo de injertos, resistencia a insulina, osteopatía e infección por VIH. En particular, los compuestos de la invención proporcionan niveles elevados de inhibición de la actividad de TACE in vitro y en ensayos celulares, y/o una selectividad mejorada con respecto a MMP-1, y de este modo son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por TNF.
Asimismo, según la presente invención, se proporcionan procedimientos para producir los compuestos de la presente invención, procedimientos los cuales comprenden uno de los siguientes:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
16
en la que n, X, Y, A, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, y R_{11} son como se definen anteriormente, o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de fórmula
R_{12}NHOH
en la que R_{12} es como se define anteriormente, para dar un compuesto de fórmula I;
o
b)
desproteger un compuesto de fórmula:
17
en la que n, X, Y, A, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} son como se definen anteriormente, y R_{30} es un grupo protector adecuado tal como t-butilo, bencilo y trialquilsililo, para dar un compuesto correspondiente de fórmula I
o
c)
separar mediante ruptura un derivado de hidroxamato, soportado mediante resina, que contiene el grupo
18
en la que n, X, Y, A, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, y R_{11} son como se definen anteriormente, para dar un compuesto de fórmula I;
o
d)
redisolver una mezcla (por ejemplo, un racemato) de isómeros ópticamente activos de un compuesto de fórmula I para aislar un enantiómero o diastereómero sustancialmente libre del otro enantiómero o diastereómeros;
o
e)
acidificar un compuesto básico de fórmula I con un ácido farmacéuticamente aceptable para dar una sal farmacéuticamente aceptable;
o
f)
convertir un compuesto de fórmula I, que tiene un grupo sustituyente o sitio reactivos, a un compuesto de fórmula I que tiene un grupo sustituyente o sitio diferente.
Con respecto al procedimiento a), la reacción se puede llevar a cabo mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante reacción de un derivado reactivo de tipo cloruro de ácido o anhídrido mixto con el compuesto de fórmula R12N_{HO}H.
La eliminación de los grupos protectores, según se ilustra mediante el procedimiento b), se puede llevar a cabo mediante procedimientos conocidos en la técnica para proporcionar el ácido hidroxámico.
El procedimiento c) se puede llevar a cabo como se describe en este documento con referencia al Esquema 11, por ejemplo usando un ácido fuerte tal como TFA para separar mediante ruptura el hidroxamato de la resina.
Con respecto al procedimiento d), se pueden usar técnicas estándares de separación para aislar las formas enantiómeras o diastereómeras particulares. Por ejemplo, una mezcla racémica se puede convertir a una mezcla de diastereoisómeros ópticamente activos mediante reacción con un enantiómero individual de un "agente de resolución" (por ejemplo, mediante formación de la sal diastereómera o formación de un enlace covalente. La mezcla resultante de diastereoisómeros ópticamente activos se puede separar mediante técnicas estándares (por ejemplo, cristalización o cromatografía), y los diastereoisómeros ópticamente activos individuales se pueden tratar entonces para eliminar el "agente de resolución" liberando de ese modo el enantiómero individual del compuesto de la invención. También se puede usar cromatografía quiral (usando un soporte quiral, eluyente o agente de apareamiento iónico) para separar directamente mezclas enantioméricas.
Los compuestos de fórmula I se pueden aislar en forma de una sal de un ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un ácido orgánico o inorgánico, mediante tratamiento con un ácido tal como se describe anteriormente.
Con respecto al procedimiento e), los compuestos de fórmula I, que tienen un grupo sustituyente reactivo tal como hidroxi o amino, o un sitio tal como -S-, se pueden convertir a otros compuestos de fórmula I de manera conocida, por ejemplo de alcohol a éster o éter. Los sitios reactivos, tales como un átomo de azufre, se pueden oxidar a SO o SO_{2} (por ejemplo, como se muestra en los Esquemas 2 y 8 a continuación). Si es necesario, los grupos sustituyentes reactivos se pueden proteger durante la síntesis de compuestos de fórmula I, y se pueden eliminar como una última etapa.
Los compuestos de la presente invención, en los que n = 0, X = O, S o NHR_{7}, y A = S, SO o SO_{2}, se pueden preparar convenientemente según uno de los procedimientos generales perfilados a continuación.
Como se bosqueja en el Esquema 1, el derivado mercaptánico apropiadamente sustituido se alquiló usando un derivado de éster de ácido \alpha-bromoacético sustituido o no sustituido, en cloroformo a reflujo, usando N,N-diisopropiletilamina como base. El derivado de sulfuro así obtenido se hizo reaccionar con el derivado de bromuro de propargilo apropiadamente sustituido, en acetona a reflujo, usando K_{2}CO_{3} como base. En el caso de que X = -N-R_{7}, la N-alquilación se puede llevar a cabo en DMF/NaH a temperatura ambiente. El derivado de sulfuro así obtenido se oxidó usando ácido m-cloroperbenzoico en CH_{2}Cl_{2}, o usando Oxone en metanol/agua. La sulfona obtenida a partir del procedimiento mencionado anteriormente se puede alquilar posteriormente, usando una variedad de haluros de alquilo, para obtener el derivado disustituido, o se puede hidrolizar usando NaOH/MeOH a temperatura ambiente. Sin embargo, en lugar de usar el éster etílico, si está presente el éster de butilo terciario, la hidrólisis se puede llevar a cabo con TFA/CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente. Subsiguientemente, el ácido carboxílico obtenido se convirtió al derivado de ácido hidroxámico mediante reacción con cloruro de oxalilo/DMF (cantidad catalítica) e hidroxilamina/trietilamina.
Esquema 1
19
a:
Et_{3}N/CHCl_{3}/RT; b: Derivado de bromuro de propargilo/K_{2}CO_{3}/Acetona/Reflujo;
c:
Oxone/THF:MeOH/RT; d: R_{9}Br/K_{2}CO_{3}/18-Corona-6/Acetona/Reflujo;
e:
NaOH/THF:MeOH/RT;
f:
(COCl)2/DMF/NH_{2}OH.HCl/Et3N.
Como se bosqueja en el Esquema 2, el derivado de sulfuro se puede hidrolizar a ácido carboxílico usando NaOH/MeOH a temperatura ambiente, y se puede convertir subsiguientemente al derivado de ácido hidroxámico como se bosqueja en el Esquema 1. Los derivados de sulfuro monosustituidos se pueden alquilar posteriormente usando bis(trimetilsilil)amiduro de potasio y los haluros de alquilo apropiadamente sustituido para formar los derivados de sulfuro disustituidos. Estos se pueden hidrolizar subsiguientemente y convertir al derivado de ácido hidroxámico como se bosqueja en el Esquema 1. Los derivados sulfinílicos se prepararon oxidando los derivados de ácido sulfurohidroxámico con H_{2}O_{2} al 30% en metanol, a temperatura ambiente.
Esquema 2
20
a:
NaOH/THF:MeOH/RT;
b:
(COCl)2/NH_{2}OH.HCl/Et_{3}N; c: H_{2}O_{2}/MeOH/RT;
d:
KN[Si(CH_{3})_{3}]_{2}/THF/R^{9}Br
Los tioles usados como intermedios para la síntesis de los compuestos de la invención se pueden obtener según el Esquema 3. De este modo, las sales 1 de ácido sulfónico, en las que XR_{50} es un resto hidroxi, tiol o amino sustituido, se pueden alquilar con acetilenos 2, en los que J es un grupo saliente adecuado, tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, para dar 3. Los acetilenos 2 están comercialmente disponibles o son compuestos conocidos, o se pueden sintetizar mediante métodos conocidos por los expertos en la materia. Las sales 3 de ácido sulfónico se pueden convertir al correspondiente cloruro de sulfonilo u otro agente sulfonilante 4 mediante métodos conocidos, tales como la reacción con cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo u otro reactivo compatible con los sustituyentes R_{1}, R_{2} y R_{3}, y el acetileno. El cloruro de sulfonilo 4 se puede reducir entonces al tiol 5 correspondiente usando trifenilfosfina en una mezcla adecuada de disolventes, tal como diclorometano/DMF, a una temperatura entre -20ºC y 30ºC.
Como alternativa, el disulfuro 6 se puede convertir en diacetileno 7 mediante reacción con compuestos 2, seguido de la reducción del enlace de disulfuro para proporcionar los tioles 5 deseados. Los bisacetilenos 7 también se pueden convertir en tioles 5 vía cloruros de sulfonilo 4. La alquilación del fenol, tiofenol, anilina o anilina protegida 8 con 2 para dar 9, seguida de la reacción con ácido clorosulfónico, proporciona ácidos sulfónico 10 que se convierten fácilmente en 4 con cloruro de oxalilo o reactivos similares, y se reducen subsiguientemente a tioles 5. Los tiofenoles 11 también son precursores de 5 vía la protección del tiol con un grupo trifenilmetilo u otro grupo protector adecuado, alquilación de XH, en el que X es O, N o S, y desprotección del azufre.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
21
Los compuestos de la invención, en los que X es N, O, S, SO o SO_{2}, se pueden sintetizar según el Esquema 4 y el Esquema 5. La alquilación del arilo para-disustituido 14, o su equivalente protegido, con acetileno 2, en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente aprótico polar, tal como acetona o DMF, a una temperatura entre 20ºC y 120ºC, proporciona el éter monopropargílico 15. Los expertos en la materia reconocerán que se pueden requerir grupos protectores para evitar reacciones laterales indeseables, y para aumentar el rendimiento de la reacción. La necesidad y elección del grupo protector para una reacción particular es conocida por los expertos en la materia. La reacción de este compuesto con \alpha-propiolactona, o un derivado de propiolactona sustituida (en el que los sustituyentes se han omitido del Esquema por claridad), en presencia de una base tal como t-butóxido de potasio en un disolvente polar, o una mezcla de disolventes, tal como THF o DMF, produce el ácido carboxílico 16. La conversión del ácido carboxílico 16 en el ácido hidroxámico correspondiente 17 se logra mediante la formación de un derivado de éster activado, tal como un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido, seguido de la reacción con hidroxilamina. Se entenderá por los expertos en la materia que cuando A es azufre, en el Esquema 4 y todos los Esquemas subsiguientes pertinentes, el azufre se puede oxidar al sulfóxido o sulfona correspondientes en cualquier etapa después de la formación del tioéter, usando un oxidante adecuado tal como oxona, aire, ácido m-cloroperbenzoico o peróxido de hidrógeno.
Los compuestos 17 también son accesibles a partir de la adición de Michael de un compuesto 15 a un éster de acrilato, o éster de acrilato sustituido (los sustituyentes se han omitido en el Esquema por claridad), para proporcionar 18, en el que R_{30} es hidrógeno o un grupo protector de ácido carboxílico adecuado. La desprotección del resto del éster proporciona entonces el ácido carboxílico 16 que se puede convertir en el ácido hidroxámico análogo 17. De forma similar, la adición de Michael de un arilo 19 1,4-disustituido monoprotegido, en el que ZR_{25} es hidroxi o hidroxiprotegido, tiol o amina, da el compuesto 20. La eliminación del grupo protector da el tiol, la anilina o el fenol 21, que se puede alquilar con un derivado propargílico 2 para proporcionar 18. El compuesto monoprotegido 19 también se puede hacer reaccionar con b-propiolactona para proporcionar 22. La esterificación de 22 da 20, que entonces se puede convertir en los compuestos 17 de la invención. Como alternativa, 22 se puede desproteger después de la alquilación para dar 16 ó 18.
Esquema 4
22
La síntesis de los compuestos de la invención, en los que X es N, O, S, SO o SO_{2}, y en los que el grupo enlazante entre el heteroátomo próximo y el ácido hidroxámico es una cadena de uno o tres carbonos, se puede realizar según el Esquema 5. El compuesto 19, en el que XR25 es hidroxi o hidroxi protegido, tiol o amina, se puede hacer reaccionar con el éster 24 o la lactona 24a, en la que R_{30} es hidrógeno o un grupo protector adecuado de ácido carboxílico, con un grupo saliente apropiadamente sustituido, tal como halógeno, tosilato, mesilato o triflato, para proporcionar 25. El desenmascaramiento del heteroátomo X del compuesto 25 proporciona entonces 26, que se puede alquilar seguidamente con el derivado propargílico 2 para dar el éster acetilénico 27. El éster 27 se puede convertir en el ácido hidroxámico correspondiente 28 mediante la conversión del éster en el ácido carboxílico mediante hidrólisis ácida o básica, seguida de la conversión en el ácido hidroxámico como se describe en el Esquema 4. Como alternativa, el compuesto 15, preparado como se muestra en el Esquema 2, se puede alquilar directamente con el éster 24, o con la lactona 24a, para dar 27 y después 28. Los sustituyentes en el carbono alfa con respecto al grupo hidroxámico, aunque se han omitido del Esquema por claridad, se pueden introducir mediante desprotonación y paralización de los compuestos 25 o 27 con un electrófilo apropiado.
Esquema 5
23
Los compuestos de la invención en los que A es un grupo metileno o metileno sustituido, y X es oxígeno, se pueden obtener según el Esquema 6. Los ésteres o los ácidos carboxílicos 29, comercialmente disponibles o conocidos en la bibliografía, se pueden convertir en los fenoles correspondientes 30. La alquilación del fenol con acetileno 2 da los éteres propargílicos 31 que se pueden convertir en los correspondientes ácidos carboxílicos y por tanto en los ácidos hidroxámicos 33, como se describe en el Esquema 4. Los sustituyentes en el carbono alfa con respecto al grupo hidroxámico, aunque se han omitido del Esquema por claridad, se pueden insertar mediante desprotonación y paralización de los compuestos 29 ó 31 con un electrófilo apropiado.
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Esquema 6
24
Los compuestos de la invención en los que A es -SO_{2}-, y R_{8} y R_{9} no son hidrógeno, están disponibles a partir de 4-fluorobencenotiol 34, según se muestra en el Esquema 7. La desprotonación del tiol, seguido de la reacción con \beta-propiolactona, o un éster de acrilato, o un derivado de éster 24, y la oxidación subsiguiente del tioéter resultante, proporcionan el ácido de la sulfona 35. La sustitución del sustituyente fluoro en posición 4 de 35, o su éster correspondiente, con un derivado propargílico 36, en el que X es N, O o S, proporciona entonces la sulfona 16. El compuesto 16 se puede convertir en los compuestos de la invención según el Esquema 4. El fluoroarilo 35 también se puede hacer reaccionar con un grupo hidroxilo, tiólico o amínico enmascarado (HXR_{40}, en el que R_{40} es un grupo protector adecuado), en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, para proporcionar 36. La desprotección de 36, seguido de la alquilación con un derivado acetilénico 2, da entonces 16.
Esquema 7
25
Los compuestos de la invención, en los que X es NH, también están disponibles a partir del compuesto nitroarílico 38 comercialmente disponible apropiado. De este modo, el anión del compuesto 38 se puede usar para alquilar \alpha-propiolactona, o un derivado sustituido, o un éster de acrilato, para proporcionar 39. La reducción del grupo nitro, seguido de la alquilación de la anilina resultante, da entonces 16. El compuesto 38 también se puede alquilar con un derivado de éster 24 para dar el nitroéster 40, seguido de la reducción, para dar la anilina correspondiente, análoga al compuesto 26 del Esquema 5.
Esquema 8
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26
Los compuestos de la invención, en los que R_{11}, en alfa con respecto al ácido hidroxámico, es un grupo hidroxi, se pueden obtener vía los epóxidos 41, según se muestra en el Esquema 9. Estos epóxidos están disponibles mediante la oxidación de los ésteres de acrilato correspondientes, o mediante la reacción de Darzens de un alfa-haloéster con un aldehído o cetona. La reacción del epóxido con tiol, fenol o anilina 19, en presencia de una base, proporciona alfa-hidroxiésteres 42. La desprotección de 42, seguido de la alquilación con el derivado propargílico 2, da 44. La conversión del éster de 44 en el ácido hidroxámico análogo como se describe en el Esquema 4, proporciona entonces 45. Los compuestos 45, en los que A es azufre, se pueden convertir en los sulfóxidos o sulfonas análogos, mediante oxidación con peróxido de hidrógeno, aire, Oxone, u otro reactivo adecuado en este punto. De forma similar, el tiol, fenol o anilina 15 se puede hacer reaccionar con 41 para dar 44. El grupo hidroxilo del compuesto 43 también se puede manipular mediante su conversión en un grupo saliente adecuado, tal como haluro o éster de sulfonato, seguido de sustitución con diversos nucleófilos, incluyendo aminas, para proporcionar 44.
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Esquema 9
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27
En el Esquema 10 se muestra otra ruta hacia los ácidos alfa-hidroxámicos de la invención. El compuesto 15 se puede alquilar con un alcohol 46 para dar 47. La oxidación del alcohol, con o sin oxidación concomitante del tioéter (para A = S), da el aldehído 48. La reacción del aldehído 48 con cianuro de trimetilsililo, u otro reactivo adecuado, proporciona entonces la cianohidrina 49. La hidrólisis del nitrilo de 49 en el correspondiente ácido carboxílico, seguido de la conversión en el ácido hidroxámico según se describe en el Esquema 4, da
50.
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Esquema 10
28
El Esquema 11 muestra métodos alternativos para la preparación de los compuestos de ácido hidroxámico, usando un soporte de fase sólida.
Esquema 11
29
Reactivos y condiciones: a) ácido 2-bromo-6-ftaloilcaproico, DIC, HOBt, DMF; b) p-hidroxibencenotiol, DBU, NaI, THF; c) 2-bromobutino, NaH, THF; d) hidroperóxido de t-butilo al 70%, ácido bencenosulfónico, DCM; e) mCPBA, DCM; f) hidrazina, THF, EtOH; g) N-ftaloilglicina, DIC, HOBt, DMF; h) RCOOH, DIC, HOBt, DMF; i) TFA, DCM.
La 4-O-metilhidroxilamina-fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina (resina de hidroxilamina) se puede acoplar con ácido 2-bromo-6-ftaloilcaproico para dar la resina de hidroxiamida. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en presencia de carbodiimida, tal como DIC, en un disolvente inerte tal como DMF a temperatura ambiente. El grupo bromuro se puede sustituir con hidroxibencenotiol en presencia de una base, tal como DBU, en un disolvente inerte tal como THF a temperatura ambiente. El sulfuro se puede oxidar al sulfóxido mediante reacción con un agente oxidante, tal como hidroperóxido de terc-butilo, en presencia de un catalizador ácido tal como ácido bencenosulfónico, en un disolvente inerte tal como DCM a temperatura ambiente. Como alternativa, el sulfuro se puede oxidar a la sulfona mediante reacción con un agente oxidante, tal como ácido meta-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte tal como DCM a temperatura ambiente. El grupo protector de ftaloilo se puede eliminar mediante reacción con hidrazina en un disolvente tal como etanol o THF. La amina libre se puede extender entonces mediante un espaciador de tipo glicina por reacción con N-ftaloilglicina en presencia de carbodiimida, tal como DIC, en un disolvente inerte tal como DMF a temperatura ambiente. Una vez más, el grupo protector de ftaloilo se puede eliminar por reacción con hidrazina en un disolvente tal como etanol o THF. La amina libre se puede acilar mediante reacción con un ácido en presencia de carbodiimida, tal como DIC, en un disolvente inerte tal como DMF a temperatura ambiente. El sulfuro, sulfóxido o sulfona se puede tratar con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, en un disolvente inerte tal como DCM, para liberar el ácido hidroxámico libre.
Esquema 12
30
El Esquema 12 ilustra una ruta alternativa hacia los derivados de ácido hidroxámico alfa-sustituidos (en los que A = SO_{2}, y n = 0). La reacción de 51 con fluoruros de sulfonilo sustituidos puede dar derivados de \alpha-sulfonilésteres 52, y posteriormente se pueden convertir en sus respectivos derivados de ácido hidroxámico.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar, sin limitarlo, el alcance de la invención.
Ejemplo 1 Preparación de 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-N-hidroxi-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-propionamida
Etapa 1
Se añadió lentamente, en disolución de cloroformo (50 ml), 2-bromopropionato de etilo (18,2 g, 100 mmoles) a una disolución agitada de 4-mercaptofenol (12,6 g, 100 mmoles) y diisopropiletilamina (13,0 g, 101 mmoles) en cloroformo (200 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo suave durante la adición. Después de la adición del 2-bromopropionato de etilo, la mezcla de reacción se puso a reflujo durante dos horas, y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y se extrajo con cloroformo. Se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto, éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-propiónico, se recogió hasta la siguiente etapa sin purificación. Aceite incoloro. Rendimiento 22,0 g (97%); MS: 227 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Una mezcla del éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-propiónico (22,6 g, 100 mmoles), 1-bromo-2-butino (13,2 g, 100 mmoles) y K_{2}CO_{3} anhidro (50 g, exceso) se puso a reflujo en acetona (300 ml) durante 8 h. Después de que la reacción estuvo terminada, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. La capa de acetona se eliminó por destilación, y el residuo se extrajo con cloroformo, se lavó bien con agua, se secó y se concentró. Se aisló el éster etílico del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-propiónico como un aceite incoloro; rendimiento 26,0 g (93%); MS: 279 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Se añadió Oxone (10 g, exceso) en agua (25 ml), a temperatura ambiente, a una disolución agitada de éster etílico del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-propiónico (2,78 g, 10 mmoles) en metanol:THF (3:1) (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h, y se filtró. La capa orgánica se eliminó a presión reducida, y el éster etílico del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-propiónico se aisló como un aceite incoloro. Rendimiento 3,0 g (96%); MS: 311 (M+H)^{+}.
Etapa 4
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-propiónico (3,1 g, 10 mmoles), hidrocloruro de cloruro de 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencilo (2,9 g, 10 mmoles), 18-corona-6 (500 mg), bromuro de tetrabutilamonio (500 mg) y K_{2}CO_{3} (10 g, exceso) se puso a reflujo en acetona (200 ml) durante 8 h. Al final, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se extrajo con cloroformo, se lavó bien con agua, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo al 70% en hexano. Se aisló él éster etílico del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-propiónico como un aceite rojo. Rendimiento 3,2 g, (60%); MS: 528 (M+H)^{+}.
Etapa 5
Se añadió NaOH 10 N (10 ml), a temperatura ambiente, a una disolución agitada de éster etílico del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-propiónico (3,0 g, 5,4 mmoles) en THF:MeOH (1:1) (100 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró y se neutralizó cuidadosamente con HCl 5 N, y se extrajo con cloroformo. El producto se lavó bien con agua, y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y se concentró. Se aisló el ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-propiónico como un sólido amarillo. P.f. 84ºC; rendimiento 2,0 g (74%); MS: 500 (M+H).
Etapa 6
Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (6,3 g, 50 mmoles) a 0ºC, en disolución de cloruro de metileno, a una disolución agitada de 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-propiónico (4,99 g, 10 mmoles) y DMF (4 ml) en cloruro de metileno (100 ml). Después de que la adición estuvo terminada, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. En un matraz separado, se disolvió NH_{2}OH.HCl (3,5 g, 50 mmoles) en DMF (20 ml), y se añadió Et_{3}N (10 g, 100 mmoles). La mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo (25 ml), y se enfrió hasta 0ºC. El cloruro de ácido preparado en el matraz separado se concentró para eliminar el cloruro de oxalilo en exceso y, redisuelto en 100 ml de cloruro de metileno, se añadió lentamente a NH_{2}OH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se extrajo con cloroformo, se lavó bien con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La capa de cloroformo se filtró y se concentró. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyéndolo con metanol al 10% en cloroformo. La 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-N-hidroxi-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-propionamida así aislada se convirtió a su sal de hidrocloruro haciéndola reaccionar con cloruro de hidrógeno metanólico. Sólido incoloro, p.f. 114-116ºC; rendimiento 4,5 g (87%); MS: 515 (M+H).
Ejemplo 2 3-bifenil-4-il-2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-N-hidroxi-2-metil-propionamida
El éster etílico del ácido 3-bifenil-4-il-2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-2-metil-propiónico se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 (Etapa 4). Partiendo de éster etílico del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-propiónico (3,1 g, 10 mmoles) y cloruro de 4-fenilbencilo (20,2 g, 10 mmoles), se aislaron 4,2 g del producto como un aceite amarillo. Rendimiento (88%); MS: 477 (M+H)^{+}.
El ácido 3-bifenil-4-il-2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-2-metil-propiónico se preparó a partir de éster etílico del ácido 3-bifenil-4-il-2-(4-but-2-iniloxi-fenil-sulfonil)-2-metil-propiónico (4,0 g, 8,4 mmoles) disuelto en MeOH (100 ml) y NaOH 10 N (20 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5). Rendimiento 3,2 g (85%); MS: 449 (M+H)^{+}.
Partiendo de 3-bifenil-4-il-2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-2-metil-propiónico (3,0 g, 6,7 mmoles), y siguiendo el procedimiento bosquejado en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 2,8 g de 3-bifenil-4-il-2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-N-hidroxi-2-metil-propionamida como un sólido incoloro. P.f. 92-4ºC; rendimiento 90%; MS: 464 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Ejemplo 3 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-N-hidroxi-2-metil-3-piridin-3-ilpropionamida
El éster etílico del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-2-metil-3-piridin-3-ilpropiónico se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 (Etapa 4). Partiendo del éster etílico del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-propiónico (7,0 g, 22,5 mmoles) e hidrocloruro de cloruro de 3-picolilo (4,5 g, 27,4 mmoles), se aislaron 9,0 g del producto como un aceite amarillo. Rendimiento (98%); MS: 402 (M+H)^{+}.
El ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-2-metil-3-piridin-3-ilpropiónico se preparó a partir de éster etílico del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-2-metil-3-piridin-3-ilpropiónico (8,0 g, 19,9 mmoles) disuelto en MeOH (100 ml) y NaOH 10 N (20 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5). Rendimiento 5,1 g (69%); MS: 374 (M+H)^{+}.
Partiendo el ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-2-metil-3-piridin-3-ilpropiónico (6,0 g, 16 mmoles), y siguiendo el procedimiento según se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 4,8 g de 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfonil)-N-hidroxi-2-metil-3-piridin-3-ilpropionamida como un sólido incoloro. La sal de hidrocloruro se preparó según se bosqueja en el Ejemplo 1. P.f. 154-56ºC; rendimiento 89%; MS: 389 (M+H)^{+}.
Ejemplo 4 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-N-hidroxi-propionamida
El ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-propiónico se preparó a partir de éster etílico del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-propiónico (5,56 g, 20 mmoles) disuelto en MeOH (100 ml) y NaOH 10 N. La mezcla de reacción resultante se trató como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5). Rendimiento 4,8 g (96%); MS: 249 (M+H)^{-}.
Partiendo del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-propiónico (6,0 g, 24 mmoles), y siguiendo el procedimiento según se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 500 mg de 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-N-hidroxi-propionamida como un sólido incoloro. P.f. 102-4ºC; rendimiento 8%; MS: 266 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5 Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-octanoico
El éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-octanoico se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 1). Partiendo de 4-mercaptofenol (12,6 g, 100 mmoles) y octanoato de 2-bromoetilo (25,2 g, 100 mmoles), se aislaron 25 g de éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-octanoico como un líquido incoloro. Rendimiento 84%; MS: 297 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-octanoico se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 2). Partiendo de éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-octanoico (13,6 g, 46 mmoles) y 1-bromo-2-butino (6,23 g, 47 mmoles). Rendimiento 13,78 g (86%); aceite ámbar; MS: 349,0 (M+H)^{+}.
El ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-octanoico se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5). Partiendo de éster etílico del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-octanoico (4,77 g, 13,7 mmoles), se aislaron 4,16 g de producto. Rendimiento 96%; MS: 321,0 (M+H)^{+}.
El éster etílico del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-octanoico se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 3). Partiendo de éster etílico del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-octanoico (7,26 g, 21 mmoles) se aislaron 6,78 g de producto. Rendimiento (85%); aceite amarillo; MS 381,2 (M+H)^{+}.
El ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-octanoico se preparó a partir de éster etílico del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-octanoico (6,52 g, 17 mmoles) disuelto en THF:metanol (100:50 ml) y NaOH 10 N (10 ml). La mezcla de reacción resultante se trató como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5). Rendimiento 2,42 g (42%); goma incolora; MS: 352,9 (M+H)^{+}.
Partiendo de ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-octanoico (2,21 g, 6 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 270 mg de hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-octanoico como una goma ámbar. Rendimiento 42; MS: 369,7 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,826 (m, 3H), 1,33 (m, 9H), 1,77 (s, 3H), 1,89 (d, J = 2,2, 1H), 3,03 (d, J = 4 Hz, 1H), 4,73 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,92 (m, 2H).
Ejemplo 6 Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-octanoico
El ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-octanoico se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5). Partiendo de éster etílico del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-octanoico (4,77 g, 13,7 mmoles), se aislaron 4,16 g de producto. Rendimiento 96%; MS: 321,0 (M+H)^{+}.
Partiendo del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-octanoico (4,12 g, 12,9 mmoles), y siguiendo el procedimiento según se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 2,23 g de hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-octanoico como un sólido blanco, p.f. 125ºC; rendimiento 73%; MS: 335,9 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,856 (m, 3H), 1,24 (m, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,83 (t, 3H), 2,55 (m, 2H), 4,78 (d, 2H) 6,95 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 8,96 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
Ejemplo 7 (S)-2-[(R)-[4-(2-butiniloxi)fenilsulfinil)]-N-hidroxiocta-namida y Ejemplo 8 (S)-2-[(S)-[4-(2-butiniloxi)fenilsulfinil)]-N-hidroxiocta-namida
Se disolvió hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-octanoico (preparada en el Ejemplo 6) (1,78 g, 5 mmoles) en metanol (50 ml), y se añadió H_{2}O_{2} (30%, 10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 96 horas, y se paralizó con una disolución de NaHSO_{3} enfriada con hielo. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se extrajo con cloroformo. El examen de la mezcla de reacción mostró la formación de dos diastereoisómeros, y se separaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. Se aislaron 411 g de hidroxiamida del ácido (S)-2-[(R)-4-but-2-iniloxi-fenilsulfinil]-octanoico como un sólido blanco, p.f. 132,3ºC; rendimiento 24%; MS: 352,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,834 (m, 3H), 1,19 (m, 9H), 1,76 (m, 1H), 1,84 (t, 3H), 3,11-3,17 (dd, 2H), 3,33 (t, 3H), 4,81 (d, 2H) 7,15 (d, J = 2,8, 2H), 7,36 (d, J = 2,3, 2H), 9,00 (s, 1 H), 10,56 (s, 1 H).
Partiendo de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-octanoico (1,78 g, 5,0 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 7, se aislaron 411 g de hidroxiamida del ácido (S)-2-[(S)-4-but-2-iniloxi-fenilsulfinil)-octanoico como un sólido blanco, p.f. 112,2ºC; Rendimiento 12%; MS: 352,0 (M+H)^{+}; ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,804 (m, 3H), 1,01 (m, 9H), 1,59 (m, 1 H), 1,84 (t, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,84 (d, 2H) 7,16 (d, J = 2,5, 2H), 7,61 (d, J = 2,7, 2H), 9,21 (s, 1 H), 10,82 (s, 1H).
Ejemplo 9 3-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-N-hidroxi-propionamida
Etapa 1
4-but-2-iniloxi-fenol
A una disolución de 4,13 g (0,038 moles) de hidroquinona en 80 ml de acetona se añadieron 5,19 g (0,375 moles) de carbonato potásico y 5,0 (0,038 moles) de 1-bromo-2-butino. La mezcla resultante se calentó a 55-60ºC durante 8 h, y después se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió entonces sobre hielo y se extrajo con éter. Los orgánicos combinados se lavaron con disolución de hidróxido sódico 1 N. Las capas acuosas combinadas se acidificaron con disolución de HCl 1 N, y se extrajeron con diclorometano. Las capas de diclorometano se lavaron con agua y con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron a través de Magnesol®, y se concentraron a vacío para proporcionar 2,0 g del fenol como un aceite marrón.
Etapa 2
Ácido 3-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-propiónico
A una disolución a 0ºC de 1,015 g (8,60 mmoles) de t-butóxido de potasio suspendido en 10 ml de THF seco se añadió una disolución de 1,40 g (8,60 mmoles) de 4-but-2-iniloxi-fenol, disuelto en 30 ml de THF/DMF (5:1). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y después se volvió a enfriar hasta 0ºC, seguido de la adición de 0,66 ml (9,46 mmoles) de \alpha-propiolactona pura. La mezcla resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y después se concentró a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con disolución de bicarbonato sódico saturada. Los extractos acuosos alcalinos se acidificaron hasta pH 2 con disolución concentrada de HCl, y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar 0,089 g del ácido carboxílico como un sólido negro; p.f. 88-92ºC. Espectrometría de masas por electropulverización: 232,9 (M-H)^{-}.
Etapa 3
3-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-N-hidroxi-propionamida
A una disolución a 0ºC de 0,089 g (0,379 mmoles) de ácido 3-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-propiónico, disuelto en 1 ml de diclorometano y 0,059 ml de DMF, se añadieron 0,379 ml (0,758 mmoles) de una disolución 2 M de cloruro de oxalilo. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, y después se volvió a enfriar hasta 0ºC. Después se añadió a la reacción una mezcla de 0,139 ml (2,27 mmoles) de una disolución al 50% de hidroxilamina, 0,73 ml de THF y 0,21 ml de trietilamina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, y después se concentró a vacío. El residuo se extrajo con diclorometano, y los orgánicos combinados se lavaron con agua, disolución de ácido cítrico 2 N y con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo/hexanos para dar el ácido hidroxámico como un sólido blanco; p.f. 116-118ºC. Espectrometría de masas por electropulverización: 249,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 10 4-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-N-hidroxi-butiramida
Etapa 1
Éster etílico del ácido 4-(4-benciloxi-fenoxi)-butírico
A una suspensión de 1,2 g (0,030 moles) de hidruro de sodio al 60% en 100 ml de tolueno se añadieron 6,12 g (0,030 moles) de 4-(benciloxi)fenol, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido de la adición de 5,85 g (0,030 moles) de 3-bromobutirato de etilo. La mezcla resultante se calentó hasta reflujo toda la noche, y después se filtró. El filtrado se lavó con disolución de hidróxido sódico 0,5 N, con disolución de carbonato sódico al 3%, con agua y con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 5,45 g del bis-éter como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 314,8 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Éster etílico del ácido 4-(4-hidroxi-fenoxi)-butírico
A una disolución de 3,58 g (0,011 moles) de éster etílico del ácido 4-(4-benciloxi-fenoxi)-butírico, en 200 ml de etanol, se añadieron 0,81 g de paladio al 5% sobre carbón, y la mezcla resultante se agitó en 35 psi (241,316 kPa) de hidrógeno durante 4 h. La mezcla resultante se filtró a través de Magnesol®, y se concentró a vacío, para proporcionar 1,97 g del fenol como un sólido gris. Espectrometría de masas por electropulverización: 225 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Éster etílico del ácido 4-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-butírico
A una disolución de 524 mg (2 mmoles) de trifenilfosfina, disuelta en 20 ml de benceno y 50 ml de THF, se añadieron 0,175 ml (2,3 mmoles) de 2-butin-1-ol. Después de cinco minutos, se añadieron a la reacción 0,39 g (21,28 mmoles) del éster etílico del ácido 4-(4-hidroxi-fenoxi)butírico, disuelto en 10 ml de THF, seguido de 0,369 ml (2,34 mmoles) de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, y después se concentró a vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:10), para proporcionar 0,28 g (58%) del éster etílico del ácido 4-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-butírico deseado, como un líquido claro. Espectrometría de masas por EI: 276,9 M^{+}.
Etapa 4
Ácido 4-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-butírico
A una disolución de 0,37 g (1,34 mmoles) de éster etílico del ácido 4-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-butírico, en 6 ml de THF/metanol (5:1), se añadieron 1,6 ml de disolución de hidróxido sódico 1 N, y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a 70ºC. La mezcla de reacción se concentró entonces a vacío, se trituró con éter, se filtró y se secó a vacío para proporcionar 0,36 g de la sal de carboxilato como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electropulverización: 247 (M-H)^{-}.
Etapa 5
4-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-N-hidroxi-butiramida
Según el procedimiento del Ejemplo 9 (Etapa 3), 0,36 g (1,33 mmoles) de ácido 4-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-butírico proporcionaron 0,237 g (68%) del ácido hidroxámico como un sólido blanco; p.f. 123-125ºC. Espectrometría de masas por electropulverización: 263,9 (M-H)^{-}.
Ejemplo 11 2-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-N-hidroxi-acetamida Éster etílico del ácido (4-but-2-iniloxi-fenoxi)-acético
A una suspensión de 600 mg (0,015 moles) de hidruro de sodio al 60% en 100 ml de tolueno se añadieron 3,0 g (0,015 moles) de 4-(benciloxi)fenol, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de la adición de 1,61 ml (0,015 moles) de cloroacetato de etilo. La mezcla resultante se calentó hasta reflujo toda la noche, y después se filtró. El filtrado se lavó con disolución de hidróxido sódico 0,5 M, disolución de carbonato sódico al 3%, con agua y con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 2,62 g del bis-éter como un sólido blanco. P.f. 65-67ºC.
A una solución de 2,58 g (8,74 mmoles) del producto anteriormente mencionado, en 200 ml de etanol, se añadieron 0,81 g de paladio al 5% sobre carbón, y la mezcla resultante se agitó en 35 psi (241,316 kPa) de hidrógeno durante 4 h. La mezcla resultante se filtró a través de Magnesol® y se concentró a vacío para proporcionar 1,7 g del fenol como un sólido gris. P.f. 100-105ºC.
Según el procedimiento del Ejemplo 10 (Etapa 3), 1,65 g (8,41 mmoles) del fenol y 0,63 ml de 2-butin-1-ol proporcionaron 1,2 g (60%) del éter butinílico como un aceite amarillo. Espectrometría de masas por electropulverización: 248,8 (M+H)^{+}.
Ácido (4-but-2-iniloxi-fenoxi)-acético
Según el procedimiento del Ejemplo 10 (Etapa 4), 1,0 g (4,00 mmoles) de éster etílico del ácido (4-but-2-iniloxi-fenoxi)-acético proporcionaron 0,47 g del ácido carboxílico como un sólido blanco; p.f. 114-116ºC. Espectrometría de masas por electropulverización: 218,9 (M-H)^{-}.
2-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-N-hidroxi-acetamida
Según el procedimiento del Ejemplo 9 (Etapa 3), 0,40 g (1,82 mmoles) de ácido (4-but-2-iniloxi-fenoxi)-acético proporcionaron 0,20 g del ácido hidroxámico como un sólido blanco; p.f. 130-132ºC. Espectrometría de masas por electropulverización: 235,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 12 4-(4-but-2-iniloxi-fenil)-N-hidroxi-butiramida Ácido 4-(4-but-2-iniloxi-fenil)-butírico
A una disolución de 1,00 g (5,15 mmoles) de ácido 4-(4-metoxifenil)butírico en 100 ml de diclorometano a 0ºC, se añadieron 15,5 ml (15,5 mmoles) de tribromuro de boro, y la reacción se dejó entonces calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en 200 ml de disolución de bicarbonato sódico saturada, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se acidificó con disolución concentrada de HCl, y después se extrajo con diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,696 g de ácido 4-(4-hidroxifenil)butírico impuro.
A una disolución de 0,69 g de ácido 4-(4-hidroxifenil)butírico en 10 ml de DMF, se añadieron 0,956 g de bicarbonato sódico, seguido de 0,36 ml de yodometano, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se diluyó entonces con agua, se extrajo con éter, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 0,553 g de 4-(4-hidroxifenil)butirato de metilo.
Según el procedimiento del Ejemplo 10 (Etapa 3), 0,553 g (2,851 mmoles) de 4-(4-hidroxifenil)butirato de metilo y 0,256 ml de 2-butin-1-ol proporcionaron 0,294 g del éster metílico del éter butinílico después de la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:10).
A una disolución de 0,294 g (1,195 mmoles) del éster metílico del éter butinílico, en 12 ml de THF/metanol (1:1), se añadieron 6,0 ml de disolución de hidróxido sódico 1 N, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se acidificó entonces con disolución de HCl al 5%, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar 0,223 g del ácido carboxílico como un sólido bronceado. Espectrometría de masas por electropulverización: 231 (M-H)^{-}.
4-(4-but-2-iniloxi-fenil)-N-hidroxi-butiramida
A una disolución de 0,189 g (0,815 mmoles) de ácido 4-(but-2-iniloxi-fenil)-butírico, en 4,3 ml de DMF, se añadieron 0,132 g (0,978 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol, seguido de 0,208 g (1,083 mmoles) de hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió entonces 0,23 ml de disolución acuosa al 50% de hidroxilamina, y la reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó entonces con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y con bicarbonato de sodio saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,156 g del ácido hidroxámico como un sólido de color bronce. Espectrometría de masas por electropulverización: 248,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo 13 Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroiso-indol-2-il)-acetilamino]-hexanoico
Etapa A
Acoplamiento de ácido 2-bromo-6-ftaloilcaproico a resina de hidroxilamina
Se colocó 4-O-metilhidroxilamina-fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinil-benceno)-resina (20 g, 1,1 meq/g) en una vasija de síntesis de péptidos (Chemglass Inc. Parte Número CG-1866), y se suspendió en DMF (60 ml). Se añadieron ácido 2-bromo-N-ftaloilcaproico (15 g, 2,0 eq.), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 18 g, 6,0 eq.) y 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC, 14 ml, 4,0 eq.). La reacción se agitó en un agitador orbital, a temperatura ambiente, durante 2-16 horas. La reacción se filtró y se lavó con DMF (3 x 50 ml). Se retiró una muestra de resina y se sometió al ensayo de Kaiser. Si el ensayo mostró la presencia de amina libre (la resina se pone de color azul), el acoplamiento descrito anteriormente se repite; de otro modo, la resina se lava con DCM (3 x 50 ml), MeOH (2 x 50 ml), y DCM (2 x 50 ml). (Un lavado consiste en la adición del disolvente y la agitación mediante burbujeo de nitrógeno o agitación en el agitador orbital durante 1-5 minutos, y después se filtra a vacío). La resina se secó a vacío a temperatura ambiente.
Etapa B
Sustitución del bromuro con 4-hidroxibencenotiol
La resina de la hidroxiamida del ácido 2-bromo-6-ftaloilhexanoico, preparada en la Etapa A (20 g, 1,1 meq/g), se suspendió en THF (50 ml). Se añadieron 4-hidroxibencenotiol (12 g, 5,0 eq.), yoduro de sodio (13 g, 5,0 eq.) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 8,9 ml, 3,0 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12-16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con DMF (2 x 20 ml), con DMF: agua 9:1 (2 x 20 ml), con DMF (20 ml), con MeOH (2 x 20 ml), y DCM (2 x 20 ml). La resina se secó a vacío a temperatura ambiente.
Etapa C
Alquilación con 2-bromobutino
La resina de la hidroxiamida del ácido 2-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-6-ftaloilhexanoico, preparada en la Etapa B (20 g, 1,1 meq/g), se suspendió en THF (50 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadieron 2-bromobutino (8,0 ml, 2,0 eq.) e hidruro de sodio (2,4 g, 3,0 eq.), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con DMF (2 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml), y DCM (2 x 20 ml). La resina se secó a vacío a temperatura ambiente.
Etapa D
Eliminación del grupo ftaloilo
La resina de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-inoxi-fenilsulfanil)-6-ftaloilhexanoico, preparada en la Etapa C (3,4 g, 1,1 meq/g), se suspendió en THF (150 ml) y etanol (150 ml), y se añadió hidrazina (30 ml). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital, a temperatura ambiente, durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 50 ml), DMF (2 x 50 ml), MeOH (2 x 50 ml), y DCM (2 x 50 ml). La resina se secó a vacío a temperatura ambiente.
Etapa E
Acilación de la amina primaria
La resina de la hidroxiamida del ácido 6-amino-2-(4-but-2-inoxi-fenilsulfanil)-hexanoico preparada en la Etapa D (0,33 g, 1,1 meq/g), se suspendió en DMF (60 ml). Se añadieron N-ftaloilglicina (1,5 g, 4,0 eq.), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 1,43 g, 6,0 eq.), y 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC, 0,18 ml, 4,0 eq.). La reacción se agitó en un agitador orbital, a temperatura ambiente durante 2-16 horas. La reacción se filtró y se lavó con DMF (3 x 5 ml). Se retiró una muestra de resina y se sometió al ensayo de Kaiser. Si el ensayo mostró la presencia de amina libre (la resina se pone de color azul), el acoplamiento descrito anteriormente se repite; de otro modo, la resina se lavó con DCM (3 x 5 ml), MeOH (2 x 5 ml), y DCM (2 x 5 ml). La resina se secó a vacío a temperatura ambiente.
Etapa F
Separación, mediante ruptura, de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetilamino]-hexanoico de la resina
La resina de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetilamino]-hexanoico, preparada en la Etapa E (0,33 g, 1,1 meq/g), se suspendió en DCM (1,0 ml), y se añadió TFA (1,0 ml). La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se filtró, y la resina se lavó con DCM (2 x 1 ml). El filtrado y el lavado se combinaron y se concentraron a sequedad en un Savant SpeedVac Plus. Se añadió metanol (1 ml), y la mezcla se concentró.
El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa, en las siguientes condiciones:
Columna: ODS-AM, 20 mm x 50 mm, tamaño de partículas de 5 \mum (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina)
Gradiente de disolventes Tiempo Agua Acetonitrilo
0,0 95 5
16 min 5 95
Caudal: 22,5 ml/min.
Ejemplo 13 La hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetilamino]hexanoico tuvo un tiempo de retención^{2} en la HPLC de 4,5 min., y un MS^{3} de 510 (M+H).
Los siguientes compuestos de ácidos hidroxámicos se sintetizaron siguiendo las etapas en el Ejemplo 13, y usando ácido quináldico, ácido 2-bibencilcarboxílico, ácido 3,4-diclorofenilacético, ácido 3-quinolincarboxílico, ácido 4-(2-tienil)butírico, ácido xanten-9-carboxílico, ácido difenilacético, ácido 1-isoquinolincarboxílico, ácido N-metilpirrol-2-carboxílico, ácido tianaftalen-3-acético, o ácido indol-3-acético.
31
Ejemplo 23 Amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarba-moil-pentílica] del ácido quinolin-2-carboxílico
Etapa A
Oxidación del sulfuro a sulfóxido
La resina de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-inoxi-fenilsulfanil)-6-ftaloilhexanoico, preparada en el Ejemplo 13, Etapa C (6,7 g, 1,1 meq/g), se suspendió en DCM (200 ml), y se añadieron hidroperóxido de terc-butilo al 70% (45 ml) y ácido bencenosulfónico (2 g). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital, a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 50 ml), DMF (2 x 50 ml), MeOH (2 x 50 ml), y DCM (2 x 50 ml). La resina se secó a vacío a temperatura ambiente.
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Etapa B
Eliminación del grupo ftaloilo
La resina de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-inoxi-bencenosulfinil)-6-ftaloilhexanoico preparada en la Etapa A, se desprotegió para dar la resina de la hidroxiamida del ácido 6-amino-2-(4-but-2-inoxi-bencenosulfinil)hexanoico, según el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa D.
Etapa C
Acilación de la amina primaria
La resina de la hidroxiamida del ácido 6-amino-2-(4-but-2-inoxi-bencenosulfinil)-hexanoico (0,33 g, 1,1 meq/g), preparada en la Etapa B, se aciló con ácido quináldico (1,2 g, 4,0 eq.) según el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa E, para dar la resina de la amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-2-carboxílico.
Etapa D
Separación, mediante ruptura de la resina, de la amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-2-carboxílico
La resina de la amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-2-carboxílico, preparada en la Etapa C (0,33 g, 1,1 meq/g), se separó mediante ruptura según el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa F, para dar el Ejemplo 23, la amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-2-carboxílico, como una mezcla de diastereómeros que tuvieron un tiempo de retención^{2} según HPLC de 4,35/4,5 min., y un MS^{3} de 494 (M+H).
Los siguientes compuestos de ácidos hidroxámicos se sintetizaron siguiendo las etapas en el Ejemplo 23, y usando N-ftaloilglicina, ácido 2-bibencilcarboxílico, ácido 3,4-diclorofenilacético, ácido 3-quinolincarboxílico, ácido 4-(2-tienil)butírico, ácido xanten-9-carboxílico, ácido difenilacético, ácido 1-isoquinolincarboxílico, ácido N-metilpirrol-2-carboxílico, ácido tianaftalen-3-acético, o ácido indol-3-acético.
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(Tabla pasa a página siguiente)
32 
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Ejemplo 34 N-[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentil]-2-fenetil-benzamida
Etapa A
Oxidación de sulfuro a sulfona
La resina de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-inoxi-fenilsulfanil)-6-ftaloilhexanoico preparada en el Ejemplo 13, Etapa C (6,7 g, 1,1 meq/g), se suspendió en DCM (200 ml), y se añadió mCPBA (8 g). La mezcla de reacción se agitó en un agitador orbital, a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La reacción se filtró y se lavó con DCM (2 x 50 ml), DMF (2 x 50 ml), MeOH (2 x 50 ml), y DCM (2 x 50 ml). La resina se secó a vacío a temperatura ambiente.
Etapa B
Eliminación del grupo ftaloilo
La resina de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-inoxi-bencenosulfonil)-6-ftaloilhexanoico preparada en la Etapa A, se desprotegió para dar la resina de la hidroxiamida del ácido 6-amino-2-(4-but-2-inoxi-bencenosulfinil)hexanoico, según el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa D.
Etapa C
Acilación de la amina primaria
La resina de la hidroxiamida del ácido 6-amino-2-(4-but-2-inoxi-bencenosulfonil)-hexanoico (0,33 g, 1,1 meq/g), preparada en la Etapa B, se aciló con ácido 2-bibencilcarboxílico (1,6 g, 4,0 eq.) según el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa E, para dar la resina N-[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentil]-2-fenetilbenzamida.
Etapa D
Separación, mediante ruptura de la resina N-[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoilpentil]-2-fenetil-benzamida
La resina de N-[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentil]-2-fenetil-benzamida, preparada en la Etapa C (0,33 g, 1,1 meq/g), se separó mediante ruptura según el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa F, para dar el Ejemplo 34, N-[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentil]-2-fenetil-benzamida, que tuvo un tiempo de retención^{2} según HPLC de 5,0 min., y un MS^{3} de 541 (M+H).
Los siguientes compuestos de ácidos hidroxámicos se sintetizaron siguiendo las etapas en el Ejemplo 34, y usando ácido quináldico, N-ftaloilglicina, ácido 3,4-diclorofenilacético, ácido 3-quinolincarboxílico, ácido xanten-9-carboxílico, ácido difenilacético, ácido 1-isoquinolincarboxílico, o ácido tianaftalen-3-acético.
33
Ejemplo 43 Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetilamino]-acetilamino}-hexanoico
Etapa A
Eliminación del grupo ftaloilo
La resina de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetilamino]-hexanoico preparada en el Ejemplo 13, Etapa E, se desprotegió para dar la resina de la hidroxiamida del ácido 6-(amino-acetilamino)-2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-hexanoico según el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa D.
Etapa B
Acilación de la amina primaria
La resina de la hidroxiamida del ácido 6-(amino-acetilamino)-2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-hexanoico (0,33 g, 1,1 meq/g), preparada en la Etapa A, se aciló con ácido 3,4-diclorofenilacético (1,5 g, 4,0 eq.) según el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa E, para dar la resina de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-{2-[2-(3,4-diclorofenil)-acetilamino]acetilamino}-hexanoico.
Etapa C
Separación, mediante ruptura de la resina, de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetilamino]acetilamino}-hexanoico
La resina de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetilamino]acetilamino}-hexanoico, preparada en la Etapa B (0,33 g, 1,1 meq/g), se separó mediante ruptura según el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa F, para dar el Ejemplo 43, hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetilamino]-acetilamino}-hexanoico, que tuvo un tiempo de retención^{2} según HPLC de 4,94 min., y un MS^{3} de 567 (M+H).
Los siguientes compuestos de ácidos hidroxámicos se sintetizaron siguiendo las etapas en el Ejemplo 43, y usando ácido quináldico, N-ftaloilglicina, ácido 2-bibencilcarboxílico, ácido 3-quinolincarboxílico, ácido xanten-9-carboxílico, ácido difenilacético, ácido 1-isoquinolincarboxílico, ácido N-metilpirrol-2-carboxílico o ácido tianaftalen-3-acético.
34
35
Ejemplo 53 Amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-3-carboxílico
Etapa A
Oxidación de sulfuro a sulfóxido
La resina de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetilamino]-hexanoico, preparada en el Ejemplo 13, Etapa E, se oxidó a la resina de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-acetilamino]-hexanoico según el procedimiento en el Ejemplo 23, Etapa A.
Etapa B
Eliminación del grupo ftaloilo
La resina de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetilamino]-hexanoico, preparada en la Etapa A, se desprotegió para dar la resina de la hidroxiamida del ácido 6-(amino-acetilamino)-2-(4-but-2-inoxi-bencenosulfinil)-hexanoico según el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa D.
Etapa C
Acilación de la amina primaria
La resina de la hidroxiamida del ácido 6-(amino-acetilamino)-2-(4-but-2-inoxi-bencenosulfinil)-hexanoico, (0,33 g, 1,1 meq/g), preparada en la Etapa B, se aciló con ácido 3-quinolincarboxílico (1,2 g, 4,0 eq.) según el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa E, para dar la resina de la amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoilpentílica] del ácido quinolin-3-carboxílico.
Etapa D
Separación, mediante ruptura de la resina, de la amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-3-carboxílico
La resina de la amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido amida quinolin-3-carboxílico, preparada en la Etapa C (0,33g, 1,1 meq/g), se separó mediante ruptura según el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa F para dar el Ejemplo 53, amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-3-carboxílico, como una mezcla de diastereómeros que tuvieron un tiempo de retención^{2} según HPLC de 3,49 min., y un MS^{3} de 551 (M+H).
Los siguientes compuestos de ácidos hidroxámicos se sintetizaron siguiendo las etapas en el Ejemplo 53, y usando ácido quináldico, N-ftaloilglicina, ácido 2-bibencilcarboxílico, ácido 3,4-diclorofenilacético, ácido 4-(2-tienil)butírico, ácido xanten-9-carboxílico, ácido difenilacético, o ácido N-metilpirrol-2-carboxílico.
36
Ejemplo 62 Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-6-(2-difenilacetilamino-acetilamino)-hexanoico
Etapa A
Oxidación de sulfuro a sulfona
La resina de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetilamino]-hexanoico, preparada en el Ejemplo 13, Etapa E, se oxidó a la resina de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-acetilamino]-hexanoico según el procedimiento en el Ejemplo 34, Etapa A.
Etapa B
Eliminación del grupo ftaloilo
La resina de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-iso-indol-2-il)-acetilamino]-hexanoico, preparada en la Etapa A, se desprotegió para dar la resina de la hidroxiamida del ácido 6-(aminoacetilamino)-2-(4-but-2-inoxi-bencenosulfinil)-hexanoico según el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa D.
Etapa C
Acilación de la amina primaria
La resina de la hidroxiamida del ácido 6-(aminoacetilamino)-2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-hexanoico, (0,33 g, 1,1 meq/g), preparada en la Etapa B, se aciló con ácido difenilacético (1,5 g, 4,0 eq.) según el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa E, para dar la resina de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-6-(2-difenilacetilaminoacetilamino)-hexanoico.
Etapa D
Separación, mediante ruptura de la resina, de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-6-(2-difenilacetilaminoacetilamino)-hexanoico
La resina de la hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-6-(2-difenilacetilamino-acetil-amino)-hexanoico, preparada en la Etapa C (0,33 g, 1,1 meq/g), se separó mediante ruptura según el procedimiento en el Ejemplo 13, Etapa F para dar el Ejemplo 62, hidroxiamida del 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-6-(2-difenilacetilamino-acetilamino)-hexanoico que tuvo un tiempo de retención^{2} según HPLC de 4,90 min., y un MS^{3} de 606 (M+H).
Los siguientes compuestos de ácidos hidroxámicos se sintetizaron siguiendo las etapas en el Ejemplo 62, y usando N-ftaloilglicina, ácido 2-bibencilcarboxílico, ácido 3,4-diclorofenilacético, ácido 3-quinolincarboxílico, ácido xanten-9-carboxílico, ácido 1-isoquinolincarboxílico, ácido tianaften-3-acético, o ácido indol-3-acético.
37
Referencias
1.
Rickter, L. S.; Desai, M. C. Tetrahedron Letters, 1997, 38, 321-322.
2.
Condiciones de LC: Hewlett Packard 1100; columna YMC ODS-A 4,6 mm x 50 mm 5 u a 23ºC; inyección de 10 \mul; disolvente A: 0,05% de TFA/agua; disolvente B: 0,05% de TFA/acetonitrilo; gradiente: tiempo 0: 98% de A; 1 min.: 98% de A; 7 min.: 10% de A; 8 min.: 10% de A; 8,9 min.: 98% de A; post-tiempo 1 min. Caudal 2,5 ml/min.; detección: 220 y 254 nm DAD.
3.
Condiciones de MS: API-electropulverización.
Ejemplo 71 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-4-{4-[2-(1-piperidinil)etoxifenil}butanamida
Etapa 1
2-[4-(2-Piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-etanol
Se añadieron 5 g de K_{2}CO_{3} a una disolución de alcohol 4-hidroxifenetílico (5,02 g, 36,3 mmoles) y cloroetilpiperidina (7,36 g, 39,96 mmoles) en 30 ml de DMF. La reacción se agitó a 80ºC toda la noche. Tras enfriar, la mezcla se paralizó con agua y después se extrajo en CHCl_{3}. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. Se aisló el 2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-etanol (4,58 g, 18,4 mmoles) como un aceite marrón; rendimiento 51%; MS: 250,3 (M+H)^{+}.
Etapa 2
1-{2-[4-(Cloro-etil)-fenoxi]-etil}-piperidina
El 2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-etanol (4,23 g, 16,98 mmoles) se disolvió en 200 ml de THF. Se burbujeó HCl gaseoso a través de la disolución, a 0ºC durante 5 minutos. Aún a 0ºC se añadió gota a gota el cloruro de tionilo (2,48 ml, 33,9 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas antes de concentrarla. Se aisló 1-{2-[4-(cloroetil)-fenoxi]-etil}-piperidina (4,74 g, 15,6 mmoles) como un semisólido marrón; rendimiento 92%; MS: 268,3 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Se preparó 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-4-{4-[2-(1-piperidinil)etoxi-fenil}butanoato de etilo según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 4) partiendo de 1-{2-[4-(cloro-etil)-fenoxi]-etil}piperidina (4,74 g, 15,64 mmoles) y de éster etílico del ácido (4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-acético (3,56 g, 12 mmoles); 1,21 g de producto bruto. Rendimiento 19%; aceite marrón; MS: 528,1 (M+H)^{+}.
Etapa 4
El ácido 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-4-{4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil}butanoico se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5). Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}4-{4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil}butanoato de etilo (1,21 g, 2,29 mmoles), se aislaron 750 mg de un sólido blanquecino. Rendimiento 65%; MS: 500,3 (M+H)^{+}.
Etapa 5
Partiendo de ácido 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfonil}-4-{4-[2-(1-iperidinil)etoxi]fenil}butanoico (660 mg, 1,32 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 50 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-4-{4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil}-butanamida como un sólido amarillo pálido, p.f.: 68ºC; rendimiento 7%; MS: 515,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,853 (m, 2H), 1,36 (s, 2H), 1,67-1,82 (banda, 4H), 1,84 (s, 3H), 1,95 (q, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,73 (t, 1 H), 4,33 (t, J = 4,41 Hz, 2H), 4,88 (d, 2,25 Hz, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 9,28 (s, 1 H), 9,88 (s, 1 H).
Ejemplo 72 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-7-ciano-N-hidroxiheptanamida
El 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-7-ciano-heptanoato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 4), partiendo de éster etílico del ácido (4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-acético (10 g, 33,8 mmoles) y 6-bromohexanonitrilo (4,48 ml, 33,8 mmoles); 7,9 g de sólido blanco; p.f. 63ºC; rendimiento 60%; MS(EI): 391,4 (M+H)^{+}.
El ácido 2-{[4-{2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-7-cianoheptanoico se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5), partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-7-cianoheptanoato de etilo (300 mg, 0,77 mmoles); 230 mg de gel amarillo. Rendimiento 82%; MS: 362,4 (M-H)^{-}.
Partiendo de ácido 2-{[4-{2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-7-cianoheptanoico (3,78 g, 10,4 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 1,11 g de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-7-ciano-N-hidroxiheptanamida como un polvo blanco; p.f.: 120ºC; rendimiento: 28%; MS: 379,3 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,16-1,31 (banda, 4H), 1,44 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 2,42 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,71 (t, j = 7,3 Hz 1H), 4,89 (d, 2,19 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 9,24 (s, 1H), 10,88 (s, 1 H).
Ejemplo 73 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-ciclohexil-N-hidroxi-acetamida
Etapa 1
Ácido 2-bromociclohexilacético
Se añadió fósforo rojo (6,32 g, 204 mmoles) a una disolución de ácido ciclohexilacético (10 g, 70 mmoles) en 100 ml de CCl_{4}. La mezcla se calentó a reflujo, y se añadió bromo (70,7 ml, 1,38 mmoles) durante 3 horas gota a gota a través del condensador mediante un embudo de adición. La reacción se calentó a reflujo durante 5 horas antes de que se paralizara lentamente con agua, y después se lavó con Na_{2}SO_{4} al 10%, con agua, y después con NaHCO_{3}. La disolución de bicarbonato sódico se llevó hasta pH ácido usando HCl 1 N. El sólido se recogió, y el filtrado acuoso se extrajo en CHCl_{3}, se lavó con disolución de Na_{2}HSO_{4} saturada, y después con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, y se combinó con el sólido recogido anteriormente, para proporcionar 3,22 g de ácido 2-bromociclohexilacético como un sólido blanco. Rendimiento 21%; MS: 219,1 (M-H)^{-}.
Etapa 2
El ácido [4-(hidroxifenil)sulfanil](ciclohexil)-acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 1) partiendo de ácido 2-bromociclohexilacético (3,08 g, 13,9 mmoles) y 4-mercaptofenol (2 g, 14,2 mmoles); 3,10 g de aceite amarillo. El producto fue suficientemente puro y se recogió para las siguientes transformaciones. Rendimiento 84%; MS: 265 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Ciclohexil[4-(hidroxifenil)sulfanil]acetato de etilo
Se añadió 1 ml de ácido sulfúrico a una disolución de ácido [4-(hidroxifenil)sulfanil](ciclohexil) acético (3,1 g, 11,65 mmoles) en 100 ml de etanol. La mezcla se calentó a reflujo toda la noche, después se concentró, se extrajo en cloruro de metileno, se lavó primero con disolución de NaHCO_{3} saturada y después con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró sobre Magnesol, y se concentró para proporcionar 1,22 g de ciclohexil[4-(hidroxifenil)sulfanil]acetato de etilo como un aceite amarillo. Rendimiento 35%; MS: 295,4 (M+H)^{+}.
Etapa 4
El {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(ciclohexil)acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 2), partiendo de ciclohexil[4-(hidroxifenil)sulfanil]acetato de etilo (1 g, 3,4 mmoles) y de 4-bromo-2-butino (0,32 ml, 3,7 mmoles); 1,25 g de aceite amarillo. Rendimiento 100%; MS(EI): 346,1 (M+H)^{+}.
Etapa 5
El ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-(ciclohexil)acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5), partiendo de {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(ciclohexil)acetato de etilo (1,2 g, 3,47 mmoles); 1,19 g de aceite amarillo. Rendimiento 100%; MS: 317,4 (M-H)^{-}.
Etapa 6
El ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(ciclohexil) acético, y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 672 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-ciclohexil-N-hidroxi-acetamida como un polvo blanco. P.f.: 163ºC; rendimiento: 75%; MS: 334,1 (M+H)^{+}, ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,86-1,12 (banda, 5H), 1,62 (m, 5H), 1,83 (t, J = 2,25 Hz, 3H), 2,05 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4 73 (d, J = 2,34 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,92 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
Ejemplo 74 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-ciclohexil-N-hidroxi-acetamida
Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-ciclohexil-N-hidroxi-acetamida (580 mg, 1,74 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 7, se aislaron 230 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-ciclohexil-N-hidroxi-acetamida como un sólido blanco. P.f. 188ºC; rendimiento: 38%; MS: 350,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,05 (m, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,41-1,72 (banda, 5H), 1,84 (t, J = 2,22 Hz, 3H), 2,5 (m, 1 H), 3,14 (d, J = 7,23 Hz, 1H); 4,89 (m, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 9,0 (d, 1H), 10,4 (d, 1H).
Ejemplo 75 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-ciclohexil-N-hidroxi-acetamida
Se añadió Oxone (5,0 g, exceso) en agua (20 ml) a una disolución agitada de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-ciclohexil-N-hidroxi-acetamida (180 mg, 0,52 mmoles) en MeOH/THF a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, y se filtró. La capa de metanol-THF se concentró y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó bien con agua, se secó, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano 4:1, y se aisló 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-ciclohexil-N-hidroxi-acetamida como un sólido blanco. P.f.: 191ºC; rendimiento: 45 mg (24%); MS: 366,3 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,95-1,12 (banda, 5H), 1,58 (m, 5H), 1,85 (t, J = 2,22 Hz, 3H), 2,05 (m, 1H), 3,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 2,34 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,01 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).
Ejemplo 76 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)acetamida
Etapa 1
[(4-Hidroxifenil)sulfanil](4-metoxifenil)acetato de etilo
Se añadió bromo-(4-metoxifenil)-acetato de etilo (16,5 g, 60,4 mmoles) a una disolución agitada de trietilamina (10 ml) y 4-mercaptofenol (7,63 g, 60,4 mmoles) en cloroformo (200 ml). La mezcla se calentó a reflujo toda la noche antes de que se concentrara, y el residuo se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El compuesto se aisló usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyéndolo con disolución al 20% de acetato de etilo:hexano. Se aisló [(4-hidroxifenil)sulfanil](4-metoxifenil)acetato de etilo como un aceite amarillo (15,82 g). Rendimiento 82%; MS: 317,2 (M-H)^{-}.
El {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(4-metoxifenil) acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 1), partiendo de [(4-hidroxifenil)sulfanil](4-metoxifenil)acetato de etilo (15,82 g, 49,7 mmoles) y de 4-bromo-2-butino (4,79 ml, 54,7 mmoles); 17,66 g de aceite amarillo. Rendimiento 96%; MS(EI): 370,1 (M+H)^{+}.
El ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(4-metoxifenil)acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5), (la hidrólisis se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 24 h) partiendo de {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(4-metoxifenil)acetato de etilo (10 g, 27 mmoles); 5,78 g de aceite amarillo. Rendimiento 63%; MS: 341,2 (M-H)^{-}.
Partiendo de ácido {[4-(2-butiniloxi)-fenil]sulfanil}(4-metoxifenil)acético (5,59 g, 16,3 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 450 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetamida como un sólido blanco. P.f.: 156ºC, rendimiento: 8%, MS: 358,3 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,82 (t, J = 2,25 Hz, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,65 (s, 1H), 4,71 (q, J = 2,3 Hz, 2H), 6,89 (m, 4H), 7,26 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 9,0 (s, 1 H), 10,8 (s, 1 H).
Ejemplo 77 (2R)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)etanamida y Ejemplo 78 (2S)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)etanamida
Partiendo de la 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetamida (preparada en el Ejemplo 76) (340 mg, 0,95 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 7. Los dos diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. El isómero que se mueve más rápidamente, a saber, la (2R)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)etanamida, se aisló como un polvo blanco. P.f.: 157ºC; rendimiento: 49,0 mg (14%), MS: 374,3 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,83 (t, J = 2,25 Hz, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,32 (s, 1H), 4,76 (d, J = 2,37 Hz, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,99 (m, 4H), 7,13 (d, 2H), 9,2 (s, 1 H), 11 (s, 1H).
El isómero que se mueve más lentamente, a saber, la (2S)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)etanamida, se aisló como un polvo blanco. P.f.: 134ºC; rendimiento, 39 mg (10%); MS: 374,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,85 (t, J = 2,25 Hz, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,29 (s, 1H), 4,81 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,76 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,76 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 8,95 (s, 1H), 10,6 (s, 1H).
Ejemplo 79 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)acetamida
Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetamida (290 mg, 0,8 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 75, se aislaron 120 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi)-fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetamida como un polvo blanco. P.f.: 190ºC; rendimiento: 39%; MS: 390,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,85 (t, J = 2,22 Hz, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,85 (d, J = 2,31 Hz, 2H), 4,94 (s, 1 H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 10,9 (s, 1 H).
Ejemplo 80 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida
El (4-clorofenil)[(4-hidroxifenil)sulfanil]acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 1), partiendo de bromo(4-clorofenil)acetato de etilo (16,5 g, 59,6 mmoles) y 4-mercaptofenol (7,5 g, 59,6 mmoles); 18,8 g de sólido blanco. P.f.: 63ºC; rendimiento 97%; MS, 321,3 (M-H)^{-}.
El {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(4-clorofenil) acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 2), partiendo de (4-clorofenil)[(4-hidroxifenil)sulfanil]acetato de etil (15,37 g, 47,7 mmoles) y 4-bromo-2-butino (4,26 ml, 48,7 mmoles); 12,57 g de aceite amarillo. Rendimiento 69%; MS(EI): 374 (M+H)^{+}.
El ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(4-clorofenil)acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5), partiendo de {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(4-clorofenil)acetato de etilo (3,91 g, 10,5 mmoles); 2,63 g de aceite amarillo. Rendimiento 72%; MS: 345,2 (M-H)^{-}.
Partiendo de ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-(4-clorofenil)acético (2,43 g, 7,02 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 65 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida como un polvo blanco. P.f.: 152ºC; rendimiento: 3%; MS: 362,2 (M+H)^{+}; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,82 (t, J = 2,31 Hz, 3H); 4 72 (m, 3H), 6,89 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 9,1 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
Ejemplo 81 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida
Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida (preparada a partir del Ejemplo 80) (1,35 g, 3,74 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 7, se aislaron 70 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida como un polvo blanco. Este compuesto se probó que era la mezcla de diastereoisómeros. P.f.: 92ºC, rendimiento: 5%; MS: 378 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,83 (t, J = 2,25 Hz, 3H), 4,43 (s, 1H), 4,77 (d, J = 2,37 Hz, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,19 (d, 2H); 7,34 (d, 2H), 9,32 (s, 1H), 11 (s, 1H).
Ejemplo 82 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida
Partiendo de una mezcla de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil] sulfanil}-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida (procedente del Ejemplo 80), y 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfinil}-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida (750 mg, 1,99 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 75, se aislaron 228 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfonil}-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida como un sólido blanco. P.f.: 140ºC; Rendimiento: 29%; MS: 394,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,85 (t, J = 2,19 Hz, 3H), 4,86 (d, J = 2,28 Hz, 2H), 5,05 (s, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,5 (d, 2H), 9,33 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
Ejemplo 83 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(3-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida
Etapa 1
El (3-clorofenil)[(4-hidroxifenil)sulfanil]acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 1), partiendo de bromo(3-clorofenil) acetato de etilo (6,16 g, 16,5 mmoles) y 4-mercaptofenol (2,08 g, 16,5 mmoles); 4,36 g de aceite claro. Rendimiento 82%; MS, 321 (M-H)^{-}.
Etapa 2
{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(3-clorofenil) acetato de etilo
El (3-clorofenil)[(4-hidroxifenil)sulfanil]acetato de etilo (4,2 g, 13 mmoles) se agitó con THF (100 ml) en un matraz seco de dos bocas, en condiciones inertes. Se añadió gota a gota, a 0ºC, el 2-butin-1-ol (0,97 ml, 13 mmoles), la 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (3,94 g, 15,6 mmoles) y la tributilfosfina (3,90 ml, 15,6 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente en nitrógeno durante 2 horas antes de concentrarla. El residuo se trituró con éter, y se concentró el filtrado. Se aisló {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(3-clorofenil) acetato de etilo como un aceite amarillo (4,08 g) después de la cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando cloruro de metileno como la fase móvil. Rendimiento 84%; MS(EI): 375 (M+H)^{+}.
El ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(3-clorofenil)acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5), partiendo de {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(3-clorofenil)acetato de etilo (4,08 g, 10,9 mmoles); 2,04 g de un polvo blanquecino. P.f.: 64ºC; rendimiento 54%; MS: 691,4 (2M-H)^{-}.
Partiendo de ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfanil}(3-clorofenil)acético (1,86 g, 5,37 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 130 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(3-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida como un polvo blanco. P.f.: 127ºC; rendimiento: 7%; MS: 362,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,82 (t, J = 2,31 Hz, 3H), 4,72 (m, 3H), 6,91 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
Ejemplo 84 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(3-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida
Partiendo de una mezcla de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(3-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida y 2{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-(3-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida (210 mg, 0,56 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 75, se aislaron 60 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfonil}-2-(3-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida como un polvo blanco. P.f.: 50ºC; Rendimiento: 27%; MS: 394,1 (M+H)+; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,84 (t, J = 2,22 Hz, 3H), 4,86 (d, J = 2,31 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,97 Hz, 2H), 7,19-7,39 (banda, 2H), 7,48 (m, 4H), 9,33 (d; J = 1,2 Hz; 1H), 10,9 (s, 1H).
Ejemplo 85 2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-acetamida
El (4-bromofenil)[(4-hidroxifenil)sulfanil]acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 1), partiendo de bromo(4-bromofenil)acetato de etilo (15 g, 45,6 mmoles) y 4-mercaptofenol (5,75 g, 45,6 mmoles); 15,39 g de sólido blanco. P.f.: 55,6ºC; Rendimiento 92%; MS: 365,1 (M-H)^{-}.
El (4-bromofenil){[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 83 (Etapa 2), partiendo de (4-bromofenil)[(4-hidroxifenil)sulfanil]acetato de etilo (13,57 g, 36,9 mmoles) y 2-butin-1-ol (2,77 ml, 36,9 mmoles); 9,05 g de aceite claro. Rendimiento 59%; MS(EI): 420,8 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
El ácido (4-bromofenil){[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfanil}acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5), partiendo de (4-bromofenil){[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}acetato de etilo (1,2 g, 2,86 mmoles); 860 mg de aceite marrón. Rendimiento 77%; MS: 389,2 (M-H)^{-}.
Partiendo de ácido (4-bromofenil){[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}acético (790 mg, 2,02 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 61 mg de 2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-acetamida como un sólido blanco. P.f.: 153ºC; rendimiento: 24%; MS: 408 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,82 (t, J = 2,28 Hz, 3H), 4,68 (s, 1H), 4,71 (q, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 9,07 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
Ejemplo 86 (2S)-2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-acetamida y Ejemplo 87 (2R)-2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-acetamida
Partiendo de la 2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-acetamida (preparada en el Ejemplo 85) (1,54 g, 3,7 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 7, se aislaron los dos diastereoisómeros. Los dos diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. El isómero que se mueve más rápidamente, a saber, la (2S)-2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-N-hi-droxiacetamida se aisló como un sólido blanco. P.f.: 167ºC; rendimiento: 170 mg (11%); MS: 424 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,85 (t, J = 2,22 Hz, 3H), 4,39 (s, 1H), 4,82 (d, J = 2,34 Hz, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 9,07 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).
El isómero que se mueve más lentamente, a saber, la (2R)-2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-N-hidroxi-acetamida se aisló como un sólido blanquecino. P.f.: 93ºC; rendimiento: 20 mg, (1,3%); MS: 423,9 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,83 (t, J = 2,13 Hz, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,77 (d, J = 2,28 Hz, 2H), 7,0 (m, 4H), 7,2 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 9,33 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
Ejemplo 88 2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-acetamida
Partiendo de una mezcla de 2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfanil}-N-hidroxi-acetamida y 2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfinil}-2-N-hidroxiacetamida (1 42 g, 3,4 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 75, se aislaron 610 mg de 2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-acetamida como un sólido blanco. P.f.: 187ºC; rendimiento: 41%; MS: 440 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,85 (t, J = 2,22 Hz, 3H), 4,86 (d, J = 2,31 Hz, 2H), 5,03 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 9,32 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
Ejemplo 89 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-[4-(2-tienil)fenil]acetamida
Etapa 1
[4-(2-tienil)fenil]acetato de etilo
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de 2-tributilestanniltiofeno (15,68 ml, 49,4 mmoles) y (4-bromofenil)acetato de etilo (6 g, 24,7 mmoles) en tolueno (250 ml) antes de añadir 0,5 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0). La mezcla se calentó a reflujo en nitrógeno durante 4 horas antes de filtrarla a través de Magnesol, y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con disolución de acetato de etilo al 20% en hexano. Se aisló [4-(2-tienil)fenil]acetato de etilo como un aceite amarillo (4,15 g). Rendimiento: 68%; MS: 247,5 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Bromo[4-(2-tienil)fenil]acetato de etilo
Se añadió peróxido de benzoilo (0,5 g) y N-bromosuccinimida (3,26 g, 18,3 mmoles) a una disolución de [4-(2-tienil)fenil)acetato de etilo (4,1 g, 16,6 mmoles) en tetracloruro de carbono (150 ml). La mezcla se calentó a reflujo en nitrógeno durante 3 horas antes de filtrarla, y se concentró. El residuo se extrajo en cloroformo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con disolución al 15% de acetato de etilo en hexano. Se aisló bromo[4-(2-tienil)fenil]acetato de etilo como un sólido blanco de bajo punto de fusión (2,19 g). Rendimiento 40%; MS(EI): 325,2 (M+H)^{+}.
El [(4-hidroxifenil)sulfanil][4-(2-tienil)fenil]acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 1), partiendo de bromo[4-(2-tienil)fenil]acetato de etilo (2 g, 6,15 mmoles) y 4-mercaptofenol (0,82 g, 6,5 mmoles); 1,68 g de sólido blanco. P.f.: 103ºC; rendimiento 73%; MS: 369,1 (M-H)^{-}.
El {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}[4-(2-tienil)-fenil]acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 83 (Etapa 2), partiendo de [(4-hidroxifenil)sulfanil][4-(2-tienil)fenil]acetato de etilo (1,6 g, 4,3 mmoles) y 2-butin-1-ol (0,33 ml, 4,32 mmoles); 1,34 g de aceite amarillo. Rendimiento 74%; MS(EI): 421,71 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
El ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}[4-(2-tienil)fenil]acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5), partiendo de {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}[4-(2-tienil)fenil]acetato de etilo (1,34 g, 3,17 mmoles); 1,07 g de sólido blanco. P.f.: 137ºC; rendimiento 85%; MS: 439,1 (M+FA-H)^{-}.
Partiendo de ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfanil}[4-(2-tienil)fenil]acético (840 mg, 2,13 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 1,052 g de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-[4-(2-tienil)-fenil]acetamida como un sólido blanco. P.f.: 182ºC; Rendimiento: 99%; MS: 410 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz; DMSO-d_{6}): \delta 1,81 (t, J = 2,31 Hz, 3H), 4,71 (m, 3H), 6,9 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,44-7,62 (banda, 6H), 9,07 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
Ejemplo 90 (2R)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-[4-(2-tienil)fenil]etanamida
Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-[4-(2-tienil)fenil]acetamida (1 g, 2,13 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 7, se aislaron 160 mg de (2R)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-[4-(2-tienil)fenil]etanamida como un sólido blanquecino. P.f.: 158ºC; rendimiento: 18%; MS: 425,9 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,79 (t, J = 2,1 Hz, 3H), 4,43 (s, 1H), 4,75 (d, J = 2,31 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,85 Hz, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 7,54 (m, 4H), 9,31 (d, 1H); 11 (s, 1H).
Ejemplo 91 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-[4-(2-tienil)fenil]acetamida
Partiendo de una mezcla de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-[4-(2-tienil)-fenil]acetamida y 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-[4-(2-tienil)fenil]etanamida (410 mg, 0,96 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 75, se aislaron 110 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-[4-(2-tienil)-fenil]acetamida como un sólido gris. P.f.: 175ºC; rendimiento: 26%; MS: 442,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz; DMSO-d_{6}): \delta 1,83 (t, 3H), 4,85 (d, J = 2,01 Hz, 2H), 5,04 (s, 1H), 7,11 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,49-7,63 (banda, 5H), 9,30 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
Ejemplo 92 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(1-naftil)acetamida
El [(4-hidroxifenil)sulfanil](1-naftil)acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 1). Partiendo de bromo(1-naftil)acetato de etilo (11,0 g, 38 mmoles) y 4-mercaptofenol (4,8 g, 38 mmoles), se aislaron 8,14 g de [(4-hidroxifenil)sulfanil](1-naftil)acetato etilo. Rendimiento (64%); aceite ámbar; MS 337,1 (M-H)^{-}.
El {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(1-naftil)-acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 2). Partiendo de [(4-hidroxifenil)sulfanil](1-naftil)acetato de etilo (7,74 g, 23 mmoles) y 1-bromo-2-butino (3,4 g, 25 mmoles) se aislaron 7,64 g de producto. Rendimiento (85%); aceite ámbar; MS 390,5 (M+H)^{+}.
El ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(1-naftil)acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5). Partiendo de {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(1-naftil)acetato de etilo (7,64 g, 19,6 mmoles) se aislaron 4,92 g de producto. Rendimiento (69%); sólido blanco; p.f. 98,7ºC; MS 722,8 (2M-H)^{-}.
Partiendo de ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfanil}(1-naftil)acético (4,69 g, 12,95 mmoles) y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 2,95 g de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(1-naftil)acetamida como un sólido blanco, p.f. 139,6ºC; MS 378,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6} ):\delta 1,87 (t, 3H), 4,62 (m, 2H), (s, 1H), 6,87 (d, J = 10 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,46 (bm, 4H), 7,80 (d, J = 3 Hz, 1 H), (d, J = 4 Hz), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,2 (s, 1H).
Ejemplo 93 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-(1-naftil)acetamida
Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(1-naftil)acetamida (1,95 g, 5,2 mmoles) y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 7, se aislaron 0,19 g de 2-{[4-(2-butiniloxi)-fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-(1-naftil)acetamida) como un sólido blanco, p.f. 159,4ºC; MS 394,1 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6} ): \delta 1,55 (t, 3H), 4,60 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 6,72 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 7,24 (2H), 7,37 (m, 3H), 777 (m, 3H), 8,19 (s, 1H), 10,68 (s, 1H).
Ejemplo 94 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(1-naftil)acetamida
Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(1-naftil)-acetamida (0,6 g, 15,9 mmoles) y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 75, se aislaron 0,162 g de 2-{[4-(2-butiniloxi)-fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(1-naftil)acetamida) como un sólido blanco, p.f. 213,3ºC, MS 410,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6} ): \delta 1,84 (t, 3H), 4,81 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,00 (s, 1H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 11 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,01 (d, J = 17 Hz, 2H), 9,28 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
Ejemplo 95 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-2-(1-naftil)acetamida
El (4-fluorofenil)[(4-hidroxifenil)sulfanil]acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 1). Partiendo de bromo(4-fluorofenil)acetato de etilo (7,2 g, 28 mmoles) y 4-mercaptofenil (3,8 g, 30 mmoles), se aislaron 7,08 g de producto. Rendimiento (82,6%); aceite ámbar; MS 305,3 (M-H)^{-}.
El {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(4-fluorofenil)-acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 2). Partiendo de (4-fluorofenil)[(4-hidroxifenil)sulfanil]acetato de etilo (7,05 g, 23 mmoles) y 1-bromo-2-butino (4,02 g, 30 mmoles), se aislaron 6,82 g de producto. Rendimiento (83%); aceite ámbar; MS 358,0 (M-H)^{-}.
El ácido etil{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(4-fluorofenil)acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5). Partiendo de (4-fluorofenil)[(4-hidroxifenil)sulfanil]acetato de etilo (4,73 g, 13 mmoles), se aislaron 3,26 g de producto. Rendimiento (75%); goma ámbar; MS 329,3 (M-H)^{-}.
Partiendo de ácido etil{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfanil}(4-fluorofenil)acético (3,0 g, 9,1 mmoles) y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron de la mezcla de reacción 0,295 g de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-acetamida como un sólido blanco, p.f. 105,7ºC, MS 346,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 51,82 (t, 3H), 4,70-4,72 (m, 3H), 6,00 (s, 1H), 6,19-6,91 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,15-7,21 (d, J = 17 Hz, 2H), 7,24-7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,4 (m, 2H), 9,08 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-acetamida (1,29 g, 3,3 mmoles) y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 7, se aislaron 0,086 g como un sólido blanco, p.f. 91,1ºC; Se aisló el diastereoisómero principal. MS: 362,3 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,83 (t, 3H), 4,41 (s, 1H), 4,76-4,77 (d, J = 3 Hz, 2H), 6,97-7,01 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,07-7,10 (dd, J = 8,9 Hz, 4H), 7,16-7,19 (d, J = 8,8 HZ, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,98 (s, 1H).
Ejemplo 97 Preparación de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-acetamida
Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-acetamida (1,29 g, 3,3 mmoles) y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 75, se aislaron 0,106 g como un sólido blanco, p.f. 160,1ºC; MS 378,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,84 (t, 3H), 4,85-4,86 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 5,04, (s, 1H), 7,08-7,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,16-7,19 (t, J = 9,0 Hz, 2H) 7,38-7,40 (d, J = 5,4 Hz, 2H) 7,45-7,47 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).
Ejemplo 98 2-(2-metoxifenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-acetamida
El (2-metoxifenil)[(4-hidroxifenil)sulfanil]acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 1), partiendo de bromo(2-metoxifenil)acetato de etilo (24 g, 87,5 mmoles) y 4-mercaptofenol (11,0 g, 87 5 mmoles); 24,9 g aceite color ámbar. Rendimiento 89%; MS: 320 (M+H)^{+}.
El (2-metoxifenil){[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 2), partiendo de (2-metoxifenil)[(4-hidroxifenil)sulfanil]acetato de etilo (3,2 g, 10 mmoles) y 1-bromo-2-butino (1,5 g, 11,2 mmoles); 3,2 g aceite claro. Rendimiento 87%; MS(EI): 371 (M+H)^{+}.
El ácido (2-metoxifenil){[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfanil)acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5), partiendo de (2-metoxifenil){[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}acetato de etilo (3,1 g, 8,3 mmoles); se aislaron 2,7 g de sólido blanco. Rendimiento 93%; MS: 341,4 (M-H)^{-}.
Partiendo de ácido (2-metoxifenil){[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}acético (2,6 g, 7,6 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 2,6 g de 2-(2-metoxifenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-acetamida como un sólido blanco. P.f.: 172-173ºC; rendimiento: 97%; MS: 358,4 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,85 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,12 (s, 1H), 6,62 (m, 4H), 7,3-7,5 (m, 4H), 9,3 (bs, 1H).
Ejemplo 99 2-(2-metoxifenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-acetamida
Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(2-metoxifenil)-N-hidroxi-acetamida (3,0 g, 8,37 mmoles) y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 7, se aislaron 2,75 g de 2-(2-metoxifenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-acetamida como un sólido blanco, p.f. 167,8ºC; (sólo se aisló el diastereoisómero principal). MS 374 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,83 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 5,2 (s, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,44 (m, 3H), 7,22-7,40 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 8,62 (s, 1H) 10,41 (s, 1H).
Ejemplo 100 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(4-etoxi-fenil)acetamida
Se añadió bromo(4-etoxifenil)acetato de metilo (7,6 g, 27,8 mmoles) a una disolución en agitación de trietilamina (30 ml), sulfito de sodio (3,0 g, 23,8 mmoles), y 4-mercaptofenol (3,5 g, 27,8 mmoles) en metanol (200 ml). La mezcla se agitó toda la noche antes de concentrarla, y el residuo se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El compuesto se aisló usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyéndolo con disolución al 20% de acetato de etilo en hexano. Se aisló [(4-hidroxifenil)sulfanil](4-etoxifenil)acetato de metilo como un producto bruto (7,76 g, 24,4 mmoles). Rendimiento 88%, MS: 317,1 (M-H)^{-}.
El {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(4-etoxifenil)-acetato de metilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 2). Partiendo de [(4-hidroxifenil)sulfanil](4-metoxifenil)acetato de etilo (7,76 g, 24,4 mmoles) y 1-bromo-2-butino (3,26 g, 24,4 mmoles), 8,65 g de {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(4-etoxifenil)-acetato de metilo. Aceite amarillo. Rendimiento 95%; MS(EI): 369,72 (M)^{+}.
El ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(4-etoxi-fenil)acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5), partiendo de {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(4-etoxifenil)acetato de etilo (8,55 g, 23 mmoles); 7,86 g. Rendimiento 96%; MS: 355,1 (M-H)^{-}.
Partiendo de ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-(4-etoxifenil)acético (7,61 g, 20 6 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 2,904 g de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(4-etoxifenil)acetamida. Rendimiento: 38%; MS: 372,2 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,25 (t, J = 2,22 Hz, 3H), 1,80 (s, 3H), 4,00 (q, J = 2,22 Hz, 3H), 4,60 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,00 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
Ejemplo 101 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-(4-etoxi-fenil)acetamida
Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(4-etoxifenil)acetamida (808 mg, 2,27 mmoles) y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 7, se aislaron 640 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-(4-etoxifenil)acetamida como un polvo marrón. Rendimiento: 73%; MS: 388,2 (M+H)^{+}. P.f.: 192-193.
Ejemplo 102 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida
La 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(4-cloro-fenil)-N-hidroxi-acetamida se preparó, partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(4-etoxifenil)-acetamida (808 mg, 2,27 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 75, se aislaron 1,1 g de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida como un sólido blanco. MS: 404,2 (M+H)^{+}, p.f.: 138-140.
Ejemplo 103 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(3-bromo-fenil)acetamida
Se añadió bromo(3-bromofenil)acetato de metilo (7,2 g, 23,3 mmoles) a una disolución en agitación de trietilamina (30 ml), sulfito de sodio (3,0 g, 23,8 mmoles), y 4-mercaptofenol (2,94 g, 23,3 mmoles) en metanol (200 ml). La mezcla se agitó toda la noche antes de concentrarla, y el residuo se extrajo en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El compuesto se aisló usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyéndolo con disolución al 20% de acetato de etilo en hexano. Se aisló [(4-hidroxifenil)sulfanil](3-bromofenil)acetato de metilo como un producto bruto (8,64 g), MS: 353,0 (M-H)^{-}.
Partiendo de [(4-hidroxifenil)sulfanil](4-metoxi-fenil)acetato de etilo (8,0 g bruto, 22,7 mmoles) y 1-bromo-2-butino (3,04 g, 22,7 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 2), se aislaron 4,91 g de ([4-(2-butiniloxi)-fenil]sulfanil}(3-bromofenil)acetato de metilo como un aceite amarillo. Rendimiento 52%; MS: 405,6 (M+H)^{+}.
Partiendo de {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(3-bromofenil)acetato de etilo (4,04 g, 10 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5), se aislaron 3,83 g de ácido {[4-(2-butiniloxi)-fenil]sulfanil}(3-bromofenil)acético como un semi-sólido. Rendimiento 98%; MS: 389,0 (M-H)^{-}.
Partiendo de, ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfanil}(3-bromofenil)acético (3,83 g, 9,8 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 1,675 g de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(3-bromofenil)-acetamida. Rendimiento: 42%; MS: 408,0 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,60 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,45 (s, 1 H), 4,47 (m, 2H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,06-7,38 (m, 5H), 8,87 (s, 1H), 10,41 (s, 1H).
Ejemplo 104 (2R)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-(3-bromofenil)acetamida y Ejemplo 105 (2S)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-(3-bromofenil)acetamida
Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi}fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(3-bromofenil)acetamida (470 mg, 1,2 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 7, se oxidó el sulfuro a sulfóxido. La mezcla de los dos diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. El isómero que se mueve de forma más rápida, a saber, la (2R)-2-{[4-(2-butiniloxi)-fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-(3-bromofenil)acetamida se aisló como un polvo marrón. Rendimiento: 230 mg, (47%); MS: 423,9 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
El isómero que se mueve de forma más lenta, a saber, la (2S)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-(3-bromofenil)acetamida se aisló como un polvo marrón. Rendimiento: 100 mg (20%); MS, 423,9 (M+H)^{+}.
Ejemplo 106 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(3-bromofenil)-N-hidroxi-acetamida
Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(3-bromofenil)acetamida (480 mg, 1,2 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 75, se aislaron 270 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfonil}-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida como un polvo marrón. Rendimiento: 52% MS: 440,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,60 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,47 (m, 2H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,06-7,38(m, 5H), 8,87 (s, 1H), 10,41 (s, 1H).
Ejemplo 107 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-isopropil-N-hidroxi-acetamida
Etapa 1
El isopropil[4-(hidroxifenil)sulfanil]-acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 1), partiendo de 2-bromoisovalerato de etilo (2,09 g, 10 mmoles) y 4-mercaptofenol (1,26 g, 10,0 mmoles); 2,5 g de aceite amarillo. El producto fue suficientemente puro, y se utilizó para transformaciones posteriores. Rendimiento 99%; MS: 255 (M+H)^{+}.
Etapa 2
El {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(isopropil)-acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 2), partiendo de isopropil[4-(hidroxifenil)sulfanil]-acetato de etilo (2,54 g, 10 mmoles) y 4-bromo-2-butino (1,34, 10 mmoles); 3,0 g de aceite amarillo. Rendimiento 99%; MS(EI): 307 (M+H)^{+}.
Etapa 3
El ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(isopropil)acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5), partiendo de {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(isopropil)acetato de etilo (3,06 g, 10 mmoles); 2,7 g de aceite amarillo. Rendimiento 99%; MS: 277 (M-H)^{-}.
Partiendo de ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfanil}(isopropil)acético (1,39 g, 5 mmoles) y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 800 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfanil}-2-isopropil-N-hidroxi-acetamida como un polvo blanco. P.f.: 128ºC; Rendimiento: 54%; MS: 294,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 3,0 (d, 1H), 3,2 (s, 1H), 4,8 (s,
2H), 6,8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,0 (s, 1H), 10,81 (s, 1H).
Ejemplo 108 R-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-isopropil-N-hidroxi-acetamida Ejemplo 109 R-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-isopropil-N-hidroxi-acetamida
Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-isopropil-N-hidroxi-acetamida (1,45 g, 5 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 7:123 mg de R-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-isopropil-N-hidroxi-acetamida se aisló como un sólido blanco. Los dos diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. P.f.: 68ºC; rendimiento: 15%; MS: 310 (M+H)^{+}.
El isómero que se mueve de forma más lenta, a saber, S-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-isopropil-N-hidroxi-acetamida, se aisló como un sólido blanco. P.f.: 148ºC; rendimiento: 135 mg (17%); MS: 310 (M+H)^{+}.
Ejemplo 110 2-{[4-{2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-isopropil-N-hidroxi-acetamida
Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-isopropilacetamida (1,4 g, 5 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 75, se aislaron 800 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfonil}-2-isopropil-N-hidroxi-acetamida como un polvo blanco. Rendimiento: 49% MS: 326,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,8 (d, 3H), 1,0 (d, 3H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,2 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 2H), 756 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,5 (s, 1 H), 11,41 (s, 1H).
Ejemplo 111 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-fenil-N-hidroxi-acetamida
Etapa 1
El fenil[4-(hidroxifenil)sulfanil]-acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 1), partiendo de 2-bromofenilacetato de etilo (2,42 g, 10 mmoles) y 4-mercaptofenol (1,26 g, 10,0 mmoles); 2,7 g de aceite amarillo. El producto fue suficientemente puro, y se utilizó para transformaciones posteriores. Rendimiento 93%; MS: 289 (M+H)^{+}.
Etapa 2
El {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(fenil)acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 2), partiendo de fenil-[4-(hidroxifenil)sulfanil]-acetato de etilo (2,88 g, 10 mmoles) y 4-bromo-2-butino (1,34 g, 10 mmoles), 3,2 g de aceite amarillo. Rendimiento 94%; MS(El): 341 (M+H)^{+}.
Etapa 3
El ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(fenil)-acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5), partiendo de {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}(fenil)acetato de etilo (3,4 g, 10 mmoles); 3,0 g de aceite amarillo. Rendimiento 88%; MS: 311 (M-H)^{-}.
Partiendo de ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfanil}(fenil)acético (3,12 g, 10 mmoles) y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 3,0 g de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfanil}-2-fenil-N-hidroxi-acetamida como un polvo blanco. P.f.: 151ºC; rendimiento: 91%; MS: 328 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,8 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 4,9 (s, 1H), 6,8-7,6 (m, 9H), 9,2 (bs, 1H), 11 (bs, 1H).
Ejemplo 112 R-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-fenil-N-hidroxi-acetamida y Ejemplo 113 S-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-fenil-N-hidroxi-acetamida
Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-fenil-N-hidroxi-acetamida (1,5 g, 4,5 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 7, se aislaron 400 mg de R-2-{[4-(2-butiniloxi)-fenil]sulfinil}-2-fenil-N-hidroxi-acetamida como un sólido blanco. Los dos diastereoisómeros se separaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. P.f.: 153ºC; rendimiento: 51%; MS: 344 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,8 (s, 3H); 4,5 (s, 1H), 4,9 (s, 2H), 6,9-7,6 (m, 9H), 9,0 (bs, 1H); 10,8 (bs, 1H).
El isómero que se mueve de forma más lenta, a saber, S-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-fenil-N-hidroxi-acetamida se aisló como un sólido blanco. P.f.: 55ºC; rendimiento: 300 mg (38%); MS: 344 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,7 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,7 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, 9H), 9,3 (s, 1H); 11,0 (s, 1H).
Ejemplo 114 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(2-naftil)-N-hidroxi-acetamida
Etapa 1
El (2-naftil)-2-[4-(hidroxifenil)sulfanil]-acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 1), partiendo de éster etílico del ácido \alpha-bromo-2-naftilacético (2,93 g, 10 mmoles) y 4-mercaptofenol (1,26 g, 10,0 mmoles); 3,3 g de aceite amarillo, El producto fue suficientemente puro, y se utilizó para transformaciones posteriores. Rendimiento 99%; MS: 339 (M+H)^{+}.
Etapa 2
El {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(2-naftil) acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 2), partiendo de (2-naftil)-2-[4-(hidroxifenil)sulfanil]-acetato de etilo (2,54 g, 10 mmoles) y 4-bromo-2-butino (1,34, 10 mmoles); 3,7 g de aceite amarillo. Rendimiento 99%; MS(EI): 377 (M+H)^{+}.
Etapa 3
El ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil)sulfanil}-2-(2-naftil)acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5), partiendo de {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(2-naftil)acetato de etilo (3,76 g, 10 mmoles); 3,5 g de aceite amarillo. Rendimiento 96%; MS: 361 (M-H)^{-}.
Partiendo de ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfanil}-2-(2-naftil)acético (3,6 g, 10 mmoles) y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 3,2 g de 2-{[4-(2-buti-niloxi)fenil]sulfanil}-2-(2-naftil)-N-hidroxi-acetamida como un polvo blanco. P.f.: 148ºC; rendimiento: 84%; MS: 378 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,8 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,8-8,0 (s, 11H), 9,0 (bs, 1H), 11 (bs, 1H).
Ejemplo 115 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-(2-naftil)-N-hidroxi-acetamida
Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(2-naftil)-N-hidroxi-acetamida (1,88 g, 5 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 7, se aislaron 900 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfinil}-2-(2-naftil)-N-hidroxi-acetamida como un sólido blanco. Los dos diastereoisómeros no se separaron. P.f.: 157ºC; rendimiento: 46%; MS: 394 (M+H)^{+}.
Ejemplo 116 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(2-naftil)-N-hidroxi-acetamida
Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(2-naftil)acetamida (1,81 g, 5 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 75, se aislaron 1,2 g de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfonil}-2-(2-naftil)-N-hidroxi-acetamida como un polvo blanco. Rendimiento: 61% MS: 410 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2,5 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 5,2 (s, 1H), 7,0-7,9 (m, 11H), 9,3 (bs, 1H), 11 (s, 1H).
Ejemplo 117 4-[1-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo según el procedimiento de la bibliografía de Ashwood, Michael S.; Gibson, Andrew W.; Houghton, Peter G.; Humphrey, Guy R.; Roberts, D. Craig; Wright, Stanley H. B.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1;6;1995; 641-643 en dos etapas partiendo de N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona; 4,69 g de aceite claro. Rendimiento 95% (a lo largo de dos Etapas); MS: 272,2 (M+H)^{+}.
Etapa 1
Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (7,05 g, 38 mmoles) a un matraz seco en nitrógeno. Se añadió lentamente THF (100 ml), y la temperatura se redujo hasta -15ºC. Se combinaron en THF (50 ml) 4-(2-etoxi-2-oxoetil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (4,6 g, 16,97 mmoles) y fluoruro de 4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilo (4,08 g, 17,9 mmoles), y se añadieron gota a gota a la mezcla, manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de -15ºC. La mezcla se agitó a -10ºC durante 1,5 horas antes de que se paralizara con agua y se extrajera en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, después se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El 4-(1-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-etoxi-2-oxoetil)-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo se aisló usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con disolución al 20% de acetato de etilo en hexano; 3,74 g de gel claro. Rendimiento 46%; MS: 480,2 (M+H)^{+}.
Etapa 2
El ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5), partiendo de 4-(1-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}2-etoxi-2-oxoetil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (2,5 g, 5,2 mmoles), 1,85 g de amarillo sólido de bajo punto de fusión. Rendimiento 79%; MS: 450,3 (M-H)^{-}.
Etapa 3
Partiendo de ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinil]{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-acético (1,75 g, 3,88 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 283 mg de 4-[1-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo como un sólido blanco. P.f.: 80ºC; rendimiento: 16%; MS: 467,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,08-1,25 (banda, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,53 (m, 1H), 1,85 (t, J = 2,22 Hz, 3H), 1,99-2,12 (banda, 2H), 2,70 (m; 1H), 3,67 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,88 (d, J = 2,31 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,1 (s, 1H), 10,65 (s, 1H).
Ejemplo 118 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(4-piperidinil)acetamida
Etapa 1
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(4-piperidinil)acetamida
Se disolvió 4-[1-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(hidroxi amino)-2-oxoetil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (160 mg, 0,34 mmoles) en HCl metanólico (50 ml), y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró. Después de secar toda la noche, se aislaron 80 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(4-piperidinil)acetamida como un polvo rosa, p.f.: 140ºC, rendimiento: 59%; MS: 367,2 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,46-1,70 (banda, 3H), 1,85 (t, 3H), 2,16-2,30 (banda, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3 79 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 2,28 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,52 (m, 1H), 8,73 (m, 1H), 9,18 (s, 1H), 10,9 (s, 1H).
Ejemplo 119 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-[1-(4-metoxi-bencil)-4-piperidinil]acetamida
El {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}(4-piperidinil)-acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 113 (Etapa 1), partiendo de 4-(1-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-etoxi-2-oxoetil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (2,5 g, 5,2 mmoles); 1,88 g de sólido amarillo. Rendimiento 87%; MS: 380,2
(M+H)^{+}.
Etapa 2
{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}[1-(4-metoxi-bencil)-4-piperidinil]acetato de etilo
Se añadió trietilamina (2 ml) y cloruro de p-metoxibencilo (0,39 ml, 2,86 mmoles), a una disolución de {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}(4-piperidinil)acetato de etilo (1,08, 2 86 mmoles) en cloroformo (150 ml). La mezcla se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se extrajo con cloroformo y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyéndolo con disolución al 50% de acetato de etilo:hexano. Se aisló {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}[1-(4-metoxibencil)-4-piperidinil]acetato de etilo como un aceite amarillo (650 mg). Rendimiento 46%; MS: 500,1
(M+H)^{+}.
El ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}[1-(4-metoxibencil)-4-piperidinil]acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5), partiendo de {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}[1-(4-metoxibencil)-4-piperidinil]acetato de etilo (650 mg, 1,3 mmoles); 540 mg sólido blanco. Rendimiento 88%; MS: 472,1 (M+H)^{+}.
Partiendo de ácido {[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfonil}[1-(4-metoxibencil-4-piperidinil]acético (430 mg, 0,913 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 220 mg de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-[1-(4-metoxibencil-4-piperidinil]acetamida como un sólido blanco. P.f.: 138ºC; rendimiento: 50%; MS: 487,1 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,67 (m, 3H), 1,85 (t, J = 2,04 Hz, 3H), 2,12-2,26 (banda, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,17 (s, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,88 (d, J = 2,22 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 10,32 (s, 1H), 10,87 (s, 1H).
Ejemplo 120 2-(1-benzoil-4-piperidinil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfonil}-N-hidroxi-acetamida
Etapa 1
(1-benzoil-4-piperidinil){[4-(2-butiniloxi)fenil] sulfonil}acetato de etilo
Se añadió trietilamina (1,34 ml, 9,6 mmoles) a una disolución de {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}(4-piperidinil)acetato de etilo (2 g, 4,8 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) en un baño de agua con hielo. Se añadió gota a gota cloruro de benzoilo (0,56 ml, 4,8 mmoles), manteniendo la temperatura a 0ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó toda la noche antes de concentrarla. El residuo se extrajo con cloroformo y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. Se aisló (1-benzoil-4-piperidinil){[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}acetato de etilo usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyéndolo con disolución al 50% de acetato de etilo:hexano; sólido amarillo (1,8 g). P.f.: 120ºC; rendimiento 72%; MS: 484,1 (M+H)^{+}.
El ácido (1-benzoil-4-piperidinil){[4-(2-butiniloxi)-fenil]sulfonil}acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5), partiendo de (1-benzoil-4-piperidinil){[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-acetato de etilo (1,39 g, 2,88 mmoles); 1,3 g de sólido blanco. P.f.: 90ºC; rendimiento 99%; MS: 456,1 (M+H)^{+}.
Partiendo de ácido (1-benzoil-4-piperidinil){[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}acético (1,22 g, 2,68 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 860 mg de 2-(1-benzoil-4-piperidinil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-acetamida como un polvo blanco. P.f.: 224ºC; rendimiento: 68%; MS: 470,9 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,16-1,62 (banda, 3H), 1,84 (t, J = 2,1 Hz, 3H), 2,06-2,24 (banda, 2H), 2,73-2,99 (banda, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,71 (d, J = 8,61, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,88 (d, J = 2,28 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 9,14 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).
Ejemplo 121 2-(1-acetil-4-piperidinil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfonil}-N-hidroxi-acetamida
El (1-acetil-4-piperidinil){[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfonil)acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 116 (Etapa 1), partiendo de {[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}(4-piperidinil)acetato de etilo (1,5 g, 3,61 mmoles) y cloruro de acetilo (0,26 ml, 3,61 mmoles); aceite amarillo (1,35 g). Rendimiento 89%; MS: 422 (M+H)^{+}.
El ácido (1-acetil-4-piperidinil){[4-(2-butiniloxi)-fenil]sulfonil}acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5), partiendo de (1-acetil-4-piperidinil){[4-(2-butiniloxi)fenil]sufonil}acetato de etilo (1,23 g, 2,92 mmoles); 400 mg de gel blanco. Rendimiento 35%; MS. 391,9 (M-H)^{-}.
Partiendo de ácido (1-acetil-4-piperidinil){[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}acético (290 mg, 0,74 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6), se aislaron 60 mg de 2-(1-acetil-4-piperidinil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-acetamida como un polvo blancuzco. P.f.: 103ºC; rendimiento: 20%, MS: 408,9 (M+H)^{+}; ^{1}HRMN (300 MHz; DMSO-d_{6}): \delta 1,07-1,55 (m, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,95 (m, 3H), 2,18 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,67-3,76 (banda, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,88 (d, 2H), 7,16 (t, 2H), 7,78 (t, 2H), 9,15 (d, 1H), 10,7 (s, 1H).
Ejemplo 122 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-tetrahidro-2H-piran-4-il-acetamida
Etapa 1
Se preparó tetrahidro-4H-piran-4-ilidenacetato etilo a partir tetrahidropiran-4-ona (9,0 g 90 mmoles) y fosfonoetilacetato de dietilo (20,16 g, 90 mmoles) en DMF/K_{2}CO_{3} a 80ºC. Aceite incoloro, rendimiento. 16,3 g, (96%), MS: 171 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Se preparó tetrahidro-4H-piran-4-ilacetato de etilo a partir de tetrahidro-4H-piran-4-ilidenacetato de etilo (16,0 g, 94 mmoles) y Pd/NH_{4}COOHa 80ºC. Aceite incoloro, rendimiento: 16,3 g, cuantitativo), MS: 173,2 (M+H)^{+}.
Etapa 3
El 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}(tetrahidro-2H-piran-4-il)-acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 113 (Etapa 1). Partiendo de tetrahidro-4H-piran-4-ilacetato de etilo (4,0 g, 23,3 mmoles) y fluoruro de 4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilo (7,1 g, 26,0 mmoles), se aislaron 7,0 g de producto como un aceite amarillo. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyéndolo con disolución al 50% de acetato de etilo:hexano. Rendimiento: 89%, MS: 381 (M+H)^{+}.
Etapa 4
El ácido 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5). Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}(tetrahidro-2H-piran-4-il)-acetato de etilo (7,0 g, 18,4 mmoles), se aislaron 6,1 g de producto. Rendimiento: cuantitativo; MS: 351,4 (M-H)^{+}.
Etapa 5
La 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-tetrahidro-2H-piran-4-il-acetamida se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6). Partiendo de ácido 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-acético (4,0 g, 11,4 mmoles), se aislaron 3,4 g de producto. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyéndolo con disolución al 75% de acetato de etilo:hexano. Sólido blanco, p.f.: 208-211, rendimiento: 84%; MS: 368,4 (M-H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,25 (m, 2H), 1,42-1,66 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,68 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,82 (d, 2H),7,41 (d, 2H), 9,15 (bs, 1H).
Ejemplo 123 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il-acetamida
Etapa 1
Se preparó tetrahidro-4H-tiopiran-4-ilidenacetato de etilo a partir de tetrahidrotiopiran-4-ona (10,0 g 86 mmoles) y fosfonoetilacetato de dietilo (21,2 g, 95 mmoles) en DMF/K_{2}CO_{3} a 80ºC. Aceite incoloro, rendimiento. 15,4 g, (96%), MS: 187 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Se preparó tetrahidro-4H-tiopiran-4-ilacetato de etilo a partir de tetrahidro-4H-tiopiran-4-ilidenacetato de etilo (8,0 g, 43 mmoles), NaBH_{4} (8,2 g, 5 equivalentes) y NiCl_{2} (5,0 g) a 0ºC durante 1 h. Aceite incoloro, rendimiento: 8,1 g, cuantitativo), MS: 189 (M+H)^{+}.
Etapa 3
El 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-acetato de etilo se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 113 (Etapa 1). Partiendo de tetrahidro-4H-tiopiran-4-ilacetato de etilo (5,0 g, 26,6 mmoles) y fluoruro de 4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilo (5,5 g, 26,0 mmoles), se aislaron 9,3 g de producto como un aceite amarillo. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyéndolo con disolución al 50% de acetato de etilo:hexano. Rendimiento: 88%, MS: 398 (M+H)^{+}.
Etapa 4
El ácido 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-acético se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 5). Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-acetato de etilo (7 0 g, 17,7 mmoles), se aislaron 6,8 g de producto como un sólido blanco. P.f.: 141-3; rendimiento: cuantitativo; MS: 370 (M-H)^{+}.
Etapa 5
La 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il-acetamida se preparó según el método general como se bosqueja en el Ejemplo 1 (Etapa 6). Partiendo de ácido 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-acético (4,5 g, 12,2 mmoles), se aislaron 4,6 g de producto. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyéndolo con acetato de etilo:hexano 1:1. Sólido blanco, p.f.: 175-177, rendimiento: 98%; MS: 385 (M-H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,52 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2 69 (m, 4H), 3,73 (d, 1H), 4,71 (s, 2H), 7,05 (d, 2H),7,79 (d, 2H),9,18 (bs, 1H), 10,62 (s, 1H).
Ejemplo 124 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(1-oxido-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida
Se preparó 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il-acetamida (0,6 g, 1,6 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 7, se aislaron 600 mg de producto como un sólido blanco. P.f.: 219-220ºC; rendimiento: cuantitativo; MS: 401 (M+H)^{+}. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,82 (s, 3H), 1,83-1,85 (m, 1H), 2,02-2,08 (m, 1H), 2,18-2,33 (m, 1H), 2,61-2,68 (m, 2H), 2,72-2,76 (m, 1H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,72 (d, 1H), 4,91 (s, 2H), 7,18 (d, 2H),7,75 (d, 2H),9,21 (bs, 1H), 10,78 (s, 1H).
Ejemplo 125 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(1,1-dioxido-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida
Partiendo de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil)]sulfonil}-N-hidroxi-2-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il-acetamida (0,5 g, 1,3 mmoles), y siguiendo el procedimiento como se bosqueja en el Ejemplo 75, se aislaron 045 g de 2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida como un polvo blanco. Rendimiento: 93% MS: 417 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 1,88 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,15-2,23 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,92-3,15 (m, 4H), 3,87 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 9,2 (bs, 1H).
Farmacología
Los compuestos representativos de esta invención se evaluaron como inhibidores de las enzimas MMP-1, MMP-9, MMP-13 y de la enzima conversora de TNF-a (TACE). Los procedimientos de ensayos farmacológicos estándares usados, y los resultados obtenidos que establecen este perfil biológico, se muestran a continuación.
Procedimientos de ensayo para medir la inhibición de MMP-1, MMP-9 y MMP-13
Estos procedimientos de ensayos farmacológicos estándares se basan en la ruptura de un sustrato tiopeptídico, tal como Ac-Pro-Leu-Gly(2-mercapto-4-metil-pentanoil)-Leu-Gly-OEt, mediante las metaloproteinasas de la matriz MMP-1, MMP-13 (colagenasas) o MMP-9 (gelatinasa), lo que da como resultado la liberación de un producto sustrato que reacciona colorimétricamente con DTNB (5,5'-ditiobis(ácido 2-nitrobenzoico)). La actividad enzimática se mide mediante la velocidad del aumento del color. El sustrato tiopeptídico se obtiene de forma reciente como una disolución madre 20 mM en DMSO al 100%, y el DTNB se disuelve en DMSO al 100% como una disolución madre 100 mM, y se almacena en la oscuridad a temperatura ambiente. Tanto el sustrato como el DTNB se diluyen juntos hasta 1 mM con tampón de sustrato (50 mM de HEPES, pH 7,5, 5 mM de CaCl_{2}) antes del uso. La disolución madre de la enzima se diluye con tampón (50 mM de HEPES, pH 7,5, 5 mM de CaCl_{2}, 0,02% de Brij) hasta la concentración final deseada. El tampón, la enzima, el vehículo o inhibidor, y el DTNB/sustrato se añaden en este orden a una placa de 96 pocillos (volumen total de reacción de 200 \mul), y se monitoriza espectrofotométricamente el aumento del color durante 5 minutos a 405 nm en un lector de placas, y se representa gráficamente como una línea el aumento del color con respecto del tiempo.
Como alternativa, se usa un sustrato peptídico fluorescente. En este procedimiento de ensayo, el sustrato peptídico contiene un grupo fluorescente y un grupo de extinción. Con la ruptura por escisión del sustrato mediante una MMP, se cuantifica la fluorescencia que se genera, en el lector de placas para fluorescencia. El ensayo se realiza en un tampón de ensayo HCBC (50 mM de HEPES, pH 7,0, 5 mM de Ca^{2+}, 0,02% de Brij, 0,5% de cisteína), con MMP-1, MMP-9 o MMP-13 recombinante humana. El sustrato se disuelve en metanol y se almacena congelado en alícuotas de 1 mM. Para el ensayo, el sustrato y las enzimas se diluyen en tampón de HCBC hasta las concentraciones deseadas. Los compuestos se añaden a la placa de 96 pocillos que contiene la enzima, y la reacción se comienza por adición de sustrato. La reacción se lee (excitación 340 nm, emisión 444 nm) durante 10 minutos, y se representa como una recta el aumento de la fluorescencia con respecto al tiempo.
Para cualquiera de los procedimientos de ensayo con tiopéptido o con péptido fluorescente, se calcula la pendiente de la recta y se representa la velocidad de reacción. La linealidad de la velocidad de reacción se confirma (r^{2} > 0,85). La media (x \pm sem) de la velocidad de control se calcula y se compara para determinar la significancia estadística (p < 0,05) con velocidades tratadas con fármaco, usando el test de comparación múltiple de Dunnett. Las relaciones de dosis a respuesta se pueden generar usando múltiples dosis de fármaco, y los valores de IC_{50} con 95% de Cl se estiman usando regresión lineal.
Procedimiento de ensayo para medir la inhibición de TACE
Usando placas de microtitulación negras de 96 pocillos, cada pocillo recibe una disolución compuesta de 10 \mul de TACE (concentración final 1 \mug/ml), 70 \mul de tampón Tris, pH 7,4 que contiene 10% de glicerol (concentración final 10 mM), y 10 \mul de disolución de compuesto de ensayo en DMSO (concentración final 1 \muM, concentración de DMSO < 1%), y se incuba durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia por adición de un sustrato peptídico fluorescente (concentración final 100 \muM) a cada pocillo, y después agitando en un agitador durante 5 segundos.
La reacción se lee (excitación 340 nm, emisión 420 nm) durante 10 minutos, y se representa linealmente el aumento de la fluorescencia con respecto al tiempo. La pendiente de la recta se calcula, y se representa la velocidad de la reacción.
La linealidad de la velocidad de reacción se confirma (r^{2} > 0,85). Se calcula la media (x \pm sem) de la velocidad de control, y se compara para determinar la significancia estadística (p < 0,05) con velocidades tratadas con fármaco, usando el test de comparación múltiple de Dunnett. Se pueden generar relaciones de dosis a respuesta usando múltiples dosis de fármaco, y los valores de IC_{50} con 95% de Cl se estiman usando regresión lineal.
Ensayo de diferenciación de células THP-1 monocíticas humanas para proteínas solubles (ensayo de proteínas solubles de THP)
La estimulación mitogénica de células THP-1 provoca la diferenciación en células de tipo macrófago, con secreción concomitante de factor de necrosis tumoral (TNF-a) y de receptor de TNF (TNF-R p75/80 y TNF-R p55/60) y de interleuquina-8 (IL-8), entre otras proteínas. Además, las células THP-1 no estimuladas se deshacen tanto de los receptores p75/80 como de p55/60 a lo largo del tiempo. La liberación de TNF-a unido a membrana, y posiblemente TNF-R p75/80 y TNF-R p55/60, pero no de IL-8, está mediada por una enzima denominada enzima conversora de TNF-\alpha, o TACE. Este ensayo se puede usar para demostrar bien un efecto de compuesto inhibidor o bien estimulador sobre esta enzima TACE y cualquier consecuencia citotóxica de tal compuesto.
Las células THP-1 (de ATCC) son una estirpe celular monocítica humana que se obtuvieron de la sangre periférica de un varón de un año de edad con leucemia monocítica aguda. Se pueden hacer crecer en cultivo y diferenciar en células de tipo macrófago por estimulación con mitógenos.
Para el ensayo, se siembran células THP-1 de un lote de ATCC que se hizo crecer previamente y se congeló nuevamente a 5 x 10^{6}/ml/vial. Un vial se siembra en un matraz T25 con 16 ml de RPMI-1640 con medio glutamax (Gibco) que contiene 10% de suero fetal bovino, 100 unidades/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina, y 5 x 10^{-5} M de 2-mercaptoetanol (medio de THP-1). Cada vial de células se cultiva durante alrededor de dos semanas antes de ser usado para un ensayo, y después se usa sólo durante 4 a 6 semanas para determinar mediante selección a los compuestos. Las células se subcultivan los lunes y los jueves hasta una concentración de 1 x 10^{5}/ml.
Para realizar un ensayo, las células THP-1 se coincuban en una placa de 24 pocillos con 50 ml/pocillo de una disolución madre de 24 mg/ml de lipopolisacárido (LPS) (número de lote B13189 de Calbiochem) a 37ºC en 5% de CO_{2} a una concentración de 1,091 x 10^{6} células/ml (1,1 ml/pocillo) durante un total de 24 horas. Al mismo tiempo, se colocan en placa 50 ml/pocillo de fármaco, de vehículo o de medio de THP-1, en pocillos apropiados, para dar un volumen final de 1,2 ml/pocillo. Los compuestos estándar y de ensayo se disuelven en DMSO a una concentración de 36 mM, y se diluyeron desde aquí hasta las concentraciones apropiadas en medio de THP-1, y se añadieron a los pocillos al comienzo del período de incubación para dar concentraciones finales de 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 300 nM, y 100 nM. La exposición de las células a DMSO se limitó hasta 0,1% de concentración final. En el experimento se incluyeron pocillos de control positivo que tenían mitógeno pero nada de fármaco. Igualmente se incluyeron pocillos de control de vehículo, que fueron idénticos a los pocillos de control positivo, excepto que se añadió DMSO para dar una concentración final de 0,083%. En el experimento se incluyeron pocillos de control negativo que tuvieron vehículo pero nada de mitógeno ni de fármaco añadidos a las células. Los compuestos se pueden evaluar para determinar su efecto sobre el despojamiento basal (no estimulado) de los receptores sustituyendo la LPS con 50 ml/pocillo de medio de THP-1. Las placas se colocan en una incubadora que se ajusta a 5% de CO_{2} y a 37ºC. Después de 4 horas de incubación, se retiran 300 ml/pocillo de sobrenadante de cultivo de tejido (TCS) para uso en un ELISA para TNF-\alpha. Tras 24 horas de incubación, se retiran 700 ml/pocillo de TCS, y se usan para análisis en los ELISA de TNF-R p75/80, TNF-R p55/60 e IL-8.
Además, en el punto de tiempo de las 24 horas, las células de cada grupo de tratamiento se recogen mediante resuspensión en 500 \mul/pocillo de medio de THP-1, y se transfieren a un tubo de FACS. Se añaden dos ml/tubo de una disolución madre de 0,5 mg/ml de yoduro de propidio (PI) (número de catálogo 1348639 de Boehringer Mannheim). Las muestras se experimentaron en un aparato de citometría Becton Dickinson FaxCaliber FLOW, y se mide la cantidad de colorante captado por cada célula en la longitud de onda elevada del rojo (FL3). Sólo las células con membranas comprometidas (vivas o muertas) pueden recoger PI. El porcentaje de células vivas se calcula mediante el número de células no teñidas con PI, dividido entre el número total de células en la muestra. Los valores de viabilidad calculados para los grupos tratados con fármaco se compararon con el valor de viabilidad calculado para el grupo estimulado con mitógeno y tratado con vehículo ("control positivo de vehículo") para determinar el "porcentaje de cambio a partir del control". Este valor de "porcentaje de cambio a partir del control" es un indicador de la toxicidad del fármaco.
La cantidad de TNF-\alpha, TNF-R p75/80 y TNF-R P55/60 e IL-8 solubles en el TCS de los cultivos de células THP-1 se obtiene con ELISA comercialmente disponibles a partir de R&D Systems, mediante extrapolación a partir de una curva estándar generada con patrones de kit. El número de células que recogen o excluyen PI se miden mediante el aparato de citrometría FLOW y se visualizan mediante histogramas usando software Cytologic comercialmente disponible para cada grupo de tratamiento, incluyendo todos los controles.
La variabilidad biológica en la magnitud de la respuesta de cultivos de células THP-1 requiere que los experimentos se comparen en base al porcentaje de cambio a partir del "control positivo de vehículo" para cada concentración de fármaco. El porcentaje de cambio en cada proteína soluble evaluada a partir del "control positivo de vehículo" se calculó para cada concentración de compuesto con la siguiente fórmula:
% de cambio = \frac{\text{pg/ml (compuesto) \ - \ pg/ml (control positivo de vehículo)}}{\text{pg/ml (control positivo de vehículo) \ - \ pg/ml (control negativo de vehículo)}} x 100
Para los estudios de proteínas solubles (TNF-a, p75/80, p55/60, IL-8) en condiciones estimuladas, se determinó la pg/ml media de pocillos duplicados, y los resultados se expresaron como porcentaje de cambio a partir del "control positivo de vehículo". Para los estudios de proteínas solubles (receptores de p75/80 y de p55/60) en condiciones no estimuladas, se determinó la pg/ml media de pocillos duplicados, y los resultados se expresaron como porcentaje de cambio a partir del "control positivo de vehículo" utilizando la siguiente fórmula:
% de cambio = \frac{\text{pg/ml (control negativo de compuesto) \ - \ pg/ml (control negativo de vehículo)}}{\text{pg/ml (control negativo de vehículo)}} x 100
Los valores de IC50 para cada compuesto se calculan mediante análisis de regresión no lineal usando programas de ordenador particularizados que utilizan el paquete estadístico JUMP.
Para los estudios de viabilidad celular, se determinaron las viabilidades (exclusión de PI) de pocillos por duplicado reunidos, y los resultados se expresan como % de cambio a partir de "control positivo de vehículo". Los valores de viabilidad calculados para los grupos tratados con el compuesto se compararon con el valor de viabilidad calculado para el "control positivo de vehículo" para determinar el "porcentaje de cambio a partir del control" como más abajo. Este valor de "porcentaje de cambio a partir del control" es un indicador de la toxicidad del fármaco.
% de cambio = \frac{\text{% de células vivas (compuesto)}}{\text{% de células vivas (control positivo de vehículo)}} \ - \ 1 x 100
Referencias
Bjomberg, F., Lantz, M., Olsson, I., y Gullberg, I. Mechanisms involved in the processing of the p55 and the p75 tumor necrosis factor (TNF) receptors to soluble receptor forms. Lymphokine Cytokine Res. 13:203-211, 1994. Gatanaga, T., Hwang, C., Gatanaga, M., Cappuccini, F., Yamamoto, R., y Granger, G. The regulation of TNF mRNA synthesis, membrane expression, and release by PMA- and LPS-stimulated human monocytic THP-1 cells in vitro. Cellular Immun. 138:1-10, 1991.
Tsuchiya, S., Yamabe, M., Yamagughi, Y., Kobayashi, Y., Konno, T., y Tada, K. Establishment and characterization of a human acute monocytic leukemia cell line (THP-1). Int. J. Cancer. 26:1711-176, 1980.
Los resultados de la inhibición anterior in vitro mediante metaloproteinasas de la matriz, de la inhibición de TACE y de los procedimientos de ensayos farmacológicos estándares de THP se dan en la Tabla 1 a continuación.
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TABLA 1
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Basándose en los resultados obtenidos en los procedimientos de ensayos farmacológicos estándares descritos anteriormente, se demostró que los compuestos de esta invención son inhibidores de las enzimas MMP-1, MMP-9, MMP-13 y de la enzima conversora de TNF-a (TACE), y por lo tanto son útiles en el tratamiento de trastornos tales como artritis, metástasis tumoral, ulceración de tejidos, curación anormal de heridas, enfermedad periodontal, rechazo de injertos, resistencia a insulina, osteopatía e infección por VIH.
Los compuestos de la invención son también útiles para tratar o inhibir cambios patológicos mediados por metaloproteinasas de la matriz, tales como aterosclerosis, formación de placas ateroscleróticas, reducción de trombosis coronaria debido a ruptura de placa aterosclerótica, restenosis, restenosis, osteopenias mediadas por MMP, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, envejecimiento de la piel, angiogénesis, metástasis tumoral, crecimiento de tumores, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, ulceración de la córnea, proteinuria, enfermedad aórtica aneurísmica, pérdida degenerativa de cartílago tras lesión traumática de articulaciones, enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso, cirrosis hepática, enfermedad glomerular del riñón, ruptura prematura de membranas fetales, enfermedad inflamatoria del intestino, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía de premadurez, inflamación ocular, queratocono, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis/neovascularización ocular y rechazo de injerto de la córnea.
Los compuestos de la invención se pueden administrar puros o con un vehículo farmacéutico, a un paciente que los necesite. El vehículo farmacéutico puede ser sólido o líquido.
Los vehículos sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar también como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, agentes de deslizamiento, auxiliares de la compresión, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos, o un material encapsulante. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias, en proporciones adecuadas, y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente hasta 99% del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.
Los vehículos líquidos se pueden usar para preparar disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites o grasa farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Los ejemplos adecuados de vehículos líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos como antes, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente disolución de carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluyendo alcoholes monohidroxilados y alcoholes polihidroxilados, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de araquis). Para la administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los vehículos líquidos estériles se usan en composiciones en forma líquida estériles para la administración parenteral.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son disoluciones o suspensiones estériles se pueden utilizar, por ejemplo, mediante inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. También se pueden administrar intravenosamente las disoluciones estériles. La administración oral puede estar en forma de composición líquida o sólida.
Los compuestos de la invención se pueden administrar rectalmente en forma de un supositorio convencional. Para administración mediante inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial, los compuestos de esta invención se pueden formular en una disolución acuosa o parcialmente acuosa, que entonces se puede utilizar en forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar transdérmicamente mediante el uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un vehículo que es inerte para el compuesto activo, no es tóxico para la piel, y permite el suministro del agente para la absorción sistémica en el torrente sanguíneo vía la piel. El vehículo puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles, y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas o semisólidas viscosas del tipo agua en aceite o de aceite en agua. También pueden ser adecuadas pastas que comprenden polvos absorbentes dispersos en petróleo o petróleo hidrófilo que contiene el ingrediente activo. Se puede usar una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el ingrediente activo en el torrente sanguíneo, tales como una membrana semipermeable que cubre a un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un vehículo, o una matriz que contiene el ingrediente activo. En la bibliografía se conocen otros dispositivos oclusivos.
La dosis a usar en el tratamiento de un paciente específico que padece una patología dependiente de MMP o de TACE se puede determinar subjetivamente por el médico que atiende. Las variables implicadas incluyen la gravedad de la disfunción, y el tamaño, edad, y patrón de respuesta del paciente. El tratamiento generalmente se iniciará con pequeñas dosis, menores que la dosis óptima del compuesto. Después, la dosis se aumenta hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Las dosis precisas para administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial se determinarán por el médico basándose en la experiencia con el sujeto individual tratado y con principios médicos estándares.
Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, como comprimidos o cápsulas. En tal forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; la forma de dosis unitaria puede ser composiciones envasadas, por ejemplo polvos envasados, viales, ampollas, jeringas prellenadas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o comprimido por sí mismos, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma envasada.

Claims (9)

1. Compuesto de fórmula
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en la que:
R_{1}
es hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, o cicloheteroalquilo C_{5}-C_{8} que tiene de 1-2 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{7}, S y O;
R_{2} y R_{3}
son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, -CN, o -CCH;
R_{7}
es hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo de 1-6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, oxi, alcanoilo C1-C8, COOR_{5}, COR_{5}, -SO_{2}-alquil C1-C8, -SO_{2}-arilo, -SO_{2}-heteroarilo, -CO-NHR_{1};
R_{8}, R_{9}, R_{10}, y R_{11}
son, cada uno independientemente, hidrógeno, arilo, aralquilo, heteroarilo de 5-10 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{7}, O y S, heteroaralquilo que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{7}, O y S, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicloheteroalquilo C_{4}-C_{8} que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{7}, O y S, alquilo de 1-18 átomos de carbono, alquenilo de 2-18 átomos de carbono, alquinilo de 2-18 átomos de carbono;
R_{12}
es hidrógeno, arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{7}, S y O, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, cicloheteroalquilo C_{5}-C_{8} que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de entre N, NR_{7}, S y O, o alquilo de 1-6 átomos de carbono;
A es
O, S, SO, SO_{2}, NR_{7}, o CH_{2};
X
es O, S, SO, SO_{2}, NR_{7}, o CH_{2};
Y
es arilo o heteroarilo, con la condición de que A y X no estén enlazados a átomos contiguos de Y;
\quad
estando dicho arilo opcionalmente mono- o disustituido;
\quad
estando dicho heteroarilo opcionalmente mono- o disustituido; y
\quad
estando dichos grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo opcionalmente mono o polisustituidos;
\quad
seleccionándose dichos sustituyentes de entre:
\quad
halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono; alquenilo de 2-6 átomos de carbono; alquinilo de 2-6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, -OR_{5}, -CN, -COR_{5}, perfluoroalquilo de 1-4 átomos de carbono, -O-perfluoro-alquilo de 1-4 átomos de carbono, -CONR_{5}R_{6}, -S(O)_{n}R_{5}, -OPO(OR_{5})OR_{6}, -PO(OR_{5})R_{6}, -OC(O)OR_{5}, -OR_{5}NR_{5}R_{6}, -OC(O)NR_{5}R_{6}, -C(O)NR_{5}OR_{6}, -COOR_{5}, -SO_{3}H, -NR_{5}R_{6}, -N[(CH_{2})_{2}]_{2}NR_{5}, -NR_{5}COR_{6}, -NR_{5}COOR_{6}, -SO_{2}NR_{5}R_{6}, -NO_{2}, -N(R_{5})SO_{2}R6, -NR_{5}CONR_{5}R_{6}, -NR_{5}C(=NR_{6})NR_{5}R_{6}, -NR_{5}C(=NR_{6})N(SO_{2})R_{5}R_{6}, -NR_{5}C(=NR_{6})N-(C=OR_{5})R_{6}, -tetrazol-5-ilo, -SO_{2}NHCN, -SO_{2}NHCONR_{5}R_{6}, fenilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo C_{5}-C_{8};
\quad
en las que -NR_{5}R_{6} pueden formar un anillo pirrolidínico, piperidínico, morfolínico, tiomorfolínico, oxazolidínico, tiazolidínico, pirazolidínico, piperazinílico, o azetidínico;
\quad
o R_{5} y R_{6} son, cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo C_{5}-C_{8};
y
n es 0-2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, triazolilo o tiadiazolilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que R_{2} y R_{3} son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo de 1-6 átomos de carbono.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{12} es hidrógeno.
5. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consta de:
2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-N-hidroxi-2-metil-3-piridin-3-il-propionamida;
2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-N-hidroxi-propionamida;
2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-N-hidroxi-2-metil-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-propionamida;
3-bifenil-4-il-2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-N-hidroxi-2-metilpropionamida;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsul-fanil)-octanoico;
Hidroxiamida del ácido 2-(but-2-iniloxi-bencenosul-fonil)-octanoico;
2-[(R)-(4-butil-2-iniloxi)-sulfinil-N-hidroxioctanamida;
2-[(S)-(4-butil-2-iniloxi)-sulfinil-N-hidroxioctanamida;
3-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-N-hidroxi-propionamida;
4-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-N-hidroxi-butiramida;
2-(4-but-2-iniloxi-fenoxi)-N-hidroxi-acetamida;
4-(4-but-2-iniloxi-fenil)-N-hidroxi-butiramida;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-2-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetilamino]-hexanoico;
N-[5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentil]-2-fenetil-benzamida;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetilamino]-hexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-3-carboxilico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-(4-tiofen-2-il-butirilamino)-hexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentilica] del ácido 9H-xanten-9-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-difenilacetilamino-hexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido isoquinolin-1-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 6-(2-benzo[b]tiofen-3-il-acetilamino)-2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-hexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-2-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetilamino]-hexanoico;
N-[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentil]-2-fenetil-benzamida;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-6-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetil-amino]-hexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-6-(4-tiofen-2-il-butirilamino)-hexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfnil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido 9H-xanten-9-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-6-difenilacetilamino-hexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido isoquinolin-1-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 6-(2-benzo[b]tiofen-3-il-acetilamino)-2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-hexanoico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfinil)-6-(2-1H-indol-3-il-acetilamino)-hexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-2-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfonil)-6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetilamino]-hexanoico;
N-[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentil]-2-fenetil-benzamida;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-6-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetilamino]-hexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido quinolin-3-carboxílico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido 9H-xanten-9-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfonil)-6-difenilacetilaminohexanoico;
Amida [5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentílica] del ácido isoquinolin-1-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 6-(2-benzo[b]tiofen-3-il-acetilamino)-2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-hexanoico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido quinolin-2-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-6-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-acetilamino]-acetilamino}hexanoico;
N-{[5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metil}-2-fenetil-benzamida;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenil-sulfanil)-6-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetilamino]-acetilamino}-hexanoico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido quinolin-3-carboxílico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido 9H-xanten-9-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-fenil-sulfanil)-6-(2-difenilacetilamino-acetilamino)-hexanoico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-fenilsulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido isoquinolin-1-carboxílico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-fenil-sulfanil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 6-[2-(2-benzo[b]tiofen-3-il-acetilamino)-acetilamino]-2-(4-but-2-iniloxi-fenilsul-fanilhexanoico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido quinolin-2-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfinil)-6-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-acetilamino]-acetilamino)-hexanoico;
N-{[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metil}-2-fenetil-benzamida;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfinil)-6-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetilamino]-acetilamino}-hexanoico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido quinolin-3-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-6-[2-(4-tiofen-2-il-butirilamino)-acetilamino]-hexanoico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido 9H-xanten-9-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfinil)-6-(2-difenilacetilamino-acetilamino)-hexanoico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfinil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido 1-metil-lH-pirrol-2-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfonil)-6-{2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-iso-indol-2-il)-acetilamino]-acetilamino}hexanoico;
N-{[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metil}-2-fenetil-benzamida;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfonil)-6-{2-[2-(3,4-dicloro-fenil)-acetilamino]-acetilamino}-hexanoico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido quinolin-3-carboxílico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]metílica} del ácido 9H-xanten-9-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfonil)-6-(2-difenilacetilamino-acetilamino)-hexanoico;
Amida {[5-(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxicarbamoil-pentilcarbamoil]-metílica} del ácido isoquinolin-l-carboxílico;
Hidroxiamida del ácido 6-[2-(2-benzo[b]tiofen-3-il-acetilamino)-acetilamino]-2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfonil hexanoico;
Hidroxiamida del ácido 2-(4-but-2-iniloxi-benceno-sulfonil)-6-[2-(2-1H-indol-3-il-acetilamino)-acetilamino]-hexanoico;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-4-{4-[2-(1-piperidinil)-etoxifenil}butanamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-7-ciano-N-hidroxi-heptanamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-ciclohexil-N-hidroxiacetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-ciclohexil-N-hidroxiacetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-ciclohexil-N-hidroxiacetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetamida;
(2R)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)etanamida;
(2S)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)etanamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(4-metoxifenil)acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(4-clorofenil)-N-hidroxia-cetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(3-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(3-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida;
2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil-N-hidroxi-acetamida;
(2S)-2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil-N-hidroxi-acetamida;
(2R)-2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil-N-hidroxi-acetamida;
2-(4-bromofenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-[4-(2-tienil)fenil]-acetamida;
(2R)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-[4-(2-tienil)-fenil]etanamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-[4-(2-tienil)-fenil]-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-N-hidroxi-2-(1-naftil)acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-2-(1-naftil)acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(1-naftil)acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-2-(1-naftil)acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil-2-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil-2-(4-fluorofenil)-N-hidroxi-acetamida;
2-(2-metoxifenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil-N-hidroxi-acetamida;
2-(2-metoxifenil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil-N-hidroxi-2-(4-etoxi-fenil)acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil-N-hidroxi-2-(4-etoxi-fenil)acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil-2-(4-clorofenil)-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil-N-hidroxi-2-(3-bromo-fenil)acetamida;
(2R)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil-N-hidroxi-2-(3-bromofenil)acetamida;
(2S)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil-N-hidroxi-2-(3-bromofenil)acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(3-bromofenil)-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-isopropil-N-hidroxi-acetamida;
R-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-isopropil-N-hidroxi-acetamida;
S-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-isopropil-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-isopropil-N-hidro-xiacetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-fenil-N-hidroxi-acetamida;
R-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-fenil-N-hidroxi-acetamida;
S-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-fenil-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfanil}-2-(2-naftil)-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfinil}-2-(2-naftil)-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(2-naftil)-N-hidroxi-acetamida;
4-[1-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-2-(hidroxiamino)-2-oxo-etil]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(4-piperidinil)acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-[1-(4-metoxibencil)-4-piperidinil]acetamida;
2-(1-benzoil-4-piperidinil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfonil}-N-hidroxi-acetamida;
2-(1-acetil-4-piperidinil)-2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfonil-N-hidroxi-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-tetra-hidro-2H-piran-4-il-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il-acetamida;
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(1-oxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida; y
2-{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}-N-hidroxi-2-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetamida.
6. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento destinado a inhibir cambios patológicos mediados por la enzima conversora de TNF-\alpha (TACE) en un mamífero.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que la patología tratada es artritis reumatoide, rechazo de injerto, caquexia, inflamación, fiebre, resistencia a insulina, choque séptico, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad inflamatoria del intestino o infección por VIH.
8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, comprendiendo dichos procedimientos una de las etapas siguientes:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
45
en la que n, X, Y, A, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, y R_{11} son como se definen en la reivindicación 1, o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de fórmula
R_{12}NHOH
en la que R_{12} es tal como se define en la reivindicación 1, para dar un compuesto de fórmula I;
o
b)
desproteger un compuesto de fórmula:
46
en la que n, X, Y, A, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} son como se definen en la reivindicación 1, y R_{30} es un grupo protector adecuado tal como t-butilo, bencilo, y trialquilsililo, para dar un compuesto correspondiente de fórmula I
o
c)
separar, mediante ruptura, un derivado de hidroxamato soportado mediante resina, que contiene el grupo
47
en la que n, X, Y, A, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, y R_{11} son como se definen en la reivindicación 1, para dar un compuesto de fórmula I en la que R_{12} es hidrógeno;
o
d)
redisolver una mezcla (por ejemplo, un racemato) de isómeros ópticamente activos de un compuesto de fórmula I para aislar un enantiómero o diastereómero sustancialmente libre del otro enantiómero o diastereómeros;
o
e)
acidificar un compuesto básico de fórmula I con un ácido farmacéuticamente aceptable para dar una sal farmacéuticamente aceptable;
o
f)
convertir un compuesto de fórmula I, que tiene un grupo sustituyente o sitio reactivos, a un compuesto de fórmula I que tiene un grupo sustituyente o sitio diferentes.
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