EA004883B1 - Производные алкинилсодержащих гидроксамовых кислот и их применение в качестве ингибиторов tace - Google Patents

Производные алкинилсодержащих гидроксамовых кислот и их применение в качестве ингибиторов tace Download PDF

Info

Publication number
EA004883B1
EA004883B1 EA200100807A EA200100807A EA004883B1 EA 004883 B1 EA004883 B1 EA 004883B1 EA 200100807 A EA200100807 A EA 200100807A EA 200100807 A EA200100807 A EA 200100807A EA 004883 B1 EA004883 B1 EA 004883B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ynyloxy
phenyl
acetylamino
hydroxy
hydroxyacetamide
Prior art date
Application number
EA200100807A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100807A1 (ru
Inventor
Джереми Ян Левин
Аранапакам Мудумбаи Венкатесан
Дерек Сесил Коул
Джеймс Минг Чен
Джэми Мэри Дэвис
Джордж Теодор Гросу
Original Assignee
Американ Цианамид Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Американ Цианамид Компани filed Critical Американ Цианамид Компани
Publication of EA200100807A1 publication Critical patent/EA200100807A1/ru
Publication of EA004883B1 publication Critical patent/EA004883B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), которые пригодны для лечения заболеваний, опосредованных ФНО-α, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, сепсис, СПИД, неспецифический язвенный колит, рассеянный склероз, болезнь Крона и дегенеративное разрежение хряща.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к ацетиленовым гидроксамовым кислотам, которые являются ингибиторами ФНО-а-конвертирующего фермента (ТАСЕ). Соединения по настоящему изобретению могут использоваться для лечения заболеваний, опосредованных ФНО-α, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, сепсис, СПИД, неспецифический язвенный колит, рассеянный склероз, болезнь Крона и дегенеративное разрежение хряща.
Предпосылки изобретения
Матриксные металлопротеиназы (ММР) образуют группу ферментов, которые участвуют в патологическом разрушении соединительной ткани и базальных мембран. Указанные цинксодержащие эндопептидазы включают несколько подклассов ферментов, в том числе коллагеназы, стромелизины и желатиназы. Установлено, что из указанных классов ферментов желатиназы, являющиеся ММР, имеют непосредственное отношение к росту и распространению опухолей. Известно, что желатиназа в большей степени экспрессирована в злокачественных опухолях, при этом она способна разрушать базальные мембраны, что ведет к образованию метастазов опухоли. Недавно было установлено, что желатиназа является одним из компонентов ангиогенеза, необходимого для роста твердых опухолей. Кроме того, существуют данные, подтверждающие, что желатиназа участвует в разрушении бляшек в случае атеросклероза. Другими заболеваниями, опосредованными ММР, являются рестеноз, ММРопосредованные нарушения остеогенеза, воспалительные заболевания центральной нервной системы, старение кожи, рост опухоли, остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, изъязвление роговицы, патологические раны, заболевание костей, протеинурия, аневризма аорты, дегенеративное разрежение хряща вследствие травматического поражения сустава, демиелинизирующие заболевания нервной системы, цирроз печени, гломерулярное заболевание почки, преждевременное разрушение оболочки плода, воспалительное заболевание кишечника, периодонтит, возрастная дегенерация пятна роговицы, диабетическая ретинопатия, пролиферативная витреоретинопатия, юношеская ретинопатия, воспаление глаза, кератоконус, синдром Шегрена, миопия, опухоли глаза, ангиогенез/неоваскуляризация глаза и отторжение роговичного трансплантата. Для ознакомления с недавно опубликованными материалами см. (1) КесеШ Айуаисек ίη Мактх Мс1а11орго1сша5с ΙηΙιΦίΙΟΓ Кезеагск, К.Р. ВескеП. А.Н. Όανίάδοη,
А.Н. Б гит то пй, Р. Них1еу апй М. ХУЫНакег Кезеагск Еосиз, Уо1. 1, 16-26, (1996), (2) Сигг. Ορίη. Ткег. Ра1еп18 (1994) 4(1): 7-16, (3) Сигг. Мейюша1 Скет. (1995) 2: 743-762, (4) Ехр. Ορίη. Ткег. Ра1еи18 (1995) 5(2): 1087-110, (5) Ехр. Ορίη.
Ткег. Ра1еи18 (1995) 5(12): 1287-1196, (6) Ехр. Ορίη. Ткег. Ра1еи18 (1998) 8(3): 281-259.
ФНО -α-конвертирующий фермент (ТАСЕ) катализирует образование ФНО-α из мембраносвязанного белка предшественника ФНО-α. ФНО-α является провоспалительным цитокином, который, как известно, имеет непосредственное отношение к возникновению таких заболеваний, как ревматоидный артрит [8кле, М.С.; Ми11ег, С.\У. Εχρ. Ορίη. Ткег. Ра1еи18 1998, 8 (5), 531; Стоззтащ ТМ.; Втакщ ЕТ ^ошеи'з Неакк
1997, 6(6), 627; 1зотак1, Р.; Риппопсп, I. Αηη. Мей. 1997, 29, 499; Сатиз51, С.; Κυρίη, Е. Бгидз,
1998, 55(5), 613], септический шок [Ма1к18ощ е!
а1. I. С1ш. Шуез!. 1988, 81, 1925; М1е!кке, е! а1. I. Εxρ. Мей. 1992, 175, 91], отторжение трансплантата [Р1дие!, Р.Е.; Стаи, С.Е.; е! а1. I. Εxρ. Мей. 1987, 166, 1280], кахексия [Веи!1ег, В.; Сегатт Α. Αηη. Неу. Вюскет. 1988, 57, 505], анорексия, воспаление [Кзопйш, К.; МасКау, 8.Б.Б.; Мо1йа\\ег ЬТ. Агск. 8игд. 1998, 133, 558], застойная сердечная недостаточность [Раскег, М. СпсиЫющ 1995, 92(6), 1379; Еетгап, К.;
ВаскеНи Т.; е! а1. СпсиШющ 1995, 92(6), 1479], постишемическая повторная перфузия, воспалительное заболевание центральной нервной системы, воспалительное заболевание кишечника, инсулиннезависимый сахарный диабет [Но!ат18кдй, С.8.; 8дагдП1, N.8.; 8ρ^еде1таη, В.М.; е! а1. 8с1спсс, 1993, 259, 87] и ВИЧинфицирование [Рс!сгзоп, Р.К.; Секкег, С.; е! а1. I. С1ш. 1пусз!. 1992, 89, 574; Ра11агез-Тгир11о, I.; ^ορеζ-8ο^^аηο, Ей. Агдйез, !М. Мей. Кез. Кеу1е^з, 1995, 15(6), 533]], помимо того, что он обладает хорошо известными противоопухолевыми свойствами [Ο1φ Ь. 8с1спсс, 1985, 230, 630]. Например, исследования с использованием антител против-ФНО-α и трансгенных животных позволили установить, что блокирование образования ФНО-α подавляет развитие артрита | Каикίη, Е.С.; Скоу, Е.Н.; Каззшоз, Б.; Кшдз1еу, С.Н.; 8ορ\ν^ιк. А.М.; КспЬсг^ Б.А.; Раиауи С.8. Вг. I. Ркеита!о1. 1995, 34, 334; Рка^таρ^ο^ес!δ, 1996, Тке^аρеиί^с ^йакз 17 Щс!.), аи197-М22]. Аналогичные данные были недавно получены в исследованиях с участием человека, как это описано в статье ФНО-α ίη Нитаη Б18еазе8, Ситши! Ркаттасеийса1 Бейди 1996, 2, 662.
Предполагается, что низкомолекулярные ингибиторы ТАСЕ должны быть пригодны для лечения разных заболеваний. Хотя известен целый ряд ингибиторов ТАСЕ, многие такие молекулы имеют пептидную и пептидоподобную структуру, для которой характерны проблемы, связанные с биологической доступностью и фармакокинетикой. Кроме того, многие из указанных молекул не обладают избирательным действием, являясь сильнодействующими ингибиторами матриксных металлопротеиназ, и в частности ММР-1. Как известно, ингибирование ММР-1 (коллагеназа 1) вызывает боли в суста вах во время клинических испытаний ингибиторов ММР [8спр, 1998, 2349, 20]. Поэтому для лечения вышеуказанных заболеваний желательно иметь длительно действующие, избирательные, обладающие биологической доступностью при пероральном введении, непептидные ингибиторы ТАСЕ.
Описаны ингибиторы ММР на основе сульфонгидроксамовых кислот общей формулы I [Вигдезз, Е.Е.; Κΐζζΐ, Ι.Ρ.; Ка^зоп, Ό.Τ, заявка на европейский патент № 818442. ОгопеЬегд, Κ.Ό.; №иепзс11\\ш1с1ег, К. А.; Б^штс, 8.А.; МсОеейап, С.М.; Вигпз, СА; СопСоп, 8.М.; Могпззейе, М.М.; 8а1ушо, 1.М.; 8со!езе, А. С.; И11псй, ТА., международная заявка на патент РСТ АО 97/24117. ВепСег, 8.Й.; Вгока, С.А.; СатрЬе11, ТА.; Саз!е1йапо, АЕ.; Т1зйег, Е.Е.; Непйпскз, К.Т.; 8агта, К., заявка на европейский патент № 780386. Уепка!езап, А.М.; Огози, О.Т.; Оау1з, 1.М.; Ни, В.; О'Ое11, МЛ., международная заявка на патент РСТ АО 98/38163]. Примером ингибитора ММР данного класса является нижеследующее соединение К8-130830.
В классе ингибиторов ММР на основе сульфонгидроксамовых кислот линкер, связывающий сульфон и гидроксамовую кислоту, увеличен до трех атомов углерода (I, п=2) без существенного ухудшения эффективности [Ваг1а, Т.Е.; Вескег, Ό.Ρ.; УШатй, С.1.; Тгезкоз, Ι.Ν.; М1зсйке, В.У.; МиШпз, Р.В.; Нет1з, К.М.; Ое!тап, Ό.Ρ.; МсОопаШ, ТТ, международная заявка на патент РСТ АО 98/39316. МсОопаШ, ТТ; Ваг1а, Т.Е.; Вескег, Ό.Ρ.; ВеСе11, Е.Т; Као,
8.Ν.; Тгезкоз, Ι.Ν.; М1зсйке, В.У., международная заявка на патент РСТ АО 98/38859.
Описаны пиперидинсульфонгидроксамовые кислоты, II (п=1) [Вескег, Ό.Ρ.; УШатй, С.1.; Воейт, Т.Ь.; Ое!тап, Ό.Ρ.; МсОопаШ, ТТ; ОеСТезсезмо, О.А., международная заявка на патент РСТ АО 98/39315]. Описаны подобные пиперидиновые производные, в которых отсутствует метилен, связывающий пиперидиновое кольцо с сульфоном (II, п=0) [Уепка1езап, А.М.; Огози, О.Т.; Оау1з, 1.М.; Вакег, IX., международная заявка на патент РСТ АО 98/37877].
II
Описаны сульфонгидроксамовые кислоты III, в которых гидроксильная группа находится в альфа-положении относительно гидроксамовой кислоты [Тгезкоз, Ι.Ν.; Воейт, Т.Ь.; М1зсйке,
В.У.; Ηθίπΐζ, К.М.; МсОопаШ, ТТ; ОеСТезсезмо, О.А.; Но^агй, 8.С., международная заявка на патент РСТ АО 98/39326. КоЫпзоп, Κ.Ρ., международная заявка на патент РСТ АО 98/34915].
III
Описаны ингибиторы ММР на основе сульфона общей формулы ТУ, в которых использован тиол в качестве цинкового хелатообразователя [Тгезсоз, Ι.Ν.; АЬЬаз, Ζ.8.; ОеСгезсеэмо, О.А.; Ое!тап, Ό.Ρ.; Ηβΐπΐζ, К.М.; М1зсйке, В.У.; МсОопаШ, ТТ, международная заявка на патент РСТ АО 98/03164].
IV
Описаны ингибиторы стромелизина общей формулы У [8йикег, 8.В.; I ЕЦсСик, Ρ.Τ; МеасСохтз, Κ.Ρ.; Тез1к, 8.А. 8с1епсе 1996, 274, 1531-1534, I ЕЦсСик, Ρ.Τ; 8йеррагС, О.; ЖШезйенп, Ό.Ο.; О1ещ^ак, Е.Т.; 8йикег, 8.В.; Меайо^з, Κ.Ρ.; 81ештап, ΌΉ.; Саггега, 1г., О.М.; Магсойе, ΡΑ.; 8еуепп, I.; АаЙег, К.; 8тйй, Н.; ОиЬЫпз, Е.; 81ттег, К.; Ηо^ζтап, Т.Т.; Могдап, О.А.; [)атк1зеп,
8.К.; 8иттегз, ТВ.; Тез1к, 8.А. I. Ат. Сйет. 8ос. 1997, 119, 5818-5827. ОкЛсгак, Е.Т.; 11;цШ1к. Ρ.Τ; Магсойе, ΡΑ..; №йезйе1т, О.О.; Меайо^з, Κ.Ρ.; Ейагр, К.; Ноктап, Т.Т.; Тез1к, 8.А. I. Ат. Сйет. 8ос. 1997, 119, 5828-5832. Тез1к, 8.А.; 8иттегз, ТВ.; Оау1йзеп, 8.К.; 8йеррагС, О.8.; 81еттап, ΌΉ.; Саггега, О.М.: Т1оуапс1с, А.; Но1тз, 1.Н., международная заявка на патент РСТ АО 97/18188].
8а1ай е! а1., Е1еЫдз Апп. Сйет. 195, (1973) описывают некоторые производные арилзамещенных, тио- и арилзамещенных сульфонилацетогидроксамовых кислот общей формулы 1. Указанные соединения получают по реакции Манниха. Полученные соединения испытаны на фунгицидную активность.
Некоторые сульфонкарбоновые кислоты описаны в патенте США № 4933367. Установлено, что указанные соединения обладают гипогликемической активностью.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым низкомолекулярным непептидным ингибиторам матриксных металлопротеиназ (ММР) и ФНО-αконвертирующего фермента (ТАСЕ), предназначенным для лечения артрита, опухолевых метастазов, изъязвления тканей, патологических ран, периодонтита, заболевания костей, сахарного диабета (инсулиннезависимого) и ВИЧ-инфицирования.
Данное изобретение относится к соединениям общей формулы I
где Κι означает водород, арил, гетероарил, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода или С5-С8циклогетероалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΚ7, 8 и О;
К2 и Κ3, каждый независимо, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, -ΟΝ или -ССН;
Κ означает водород, алкил с 1-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, арил, гетероарил или С4-С8-циклогетероалкил;
К7 означает водород, арил, аралкил, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 3-6 атомами углерода, окси, С1-С8-алканоил, СООК5, СОК5, -8О2-С1-С8-алкил, -8О2-арил, -8О2-гетероарил, -СО-ΝΗΚμ;
Κ8, Κ9, Κ10 и Κ11, каждый независимо, означают водород, арил, аралкил, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΚ7, О и 8, гетероаралкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΚ7, О и 8, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, -С4-С8-циклогетероалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΚ7, О и 8, алкил с 118 атомами углерода, алкенил с 2-18 атомами углерода, алкинил с 2-18 атомами углерода;
Κι2 означает водород, арил или 5-10членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΚ7, 8 и О, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, -С5-С8-циклогетероалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΚ7, 8 и О, или алкил с 1-6 атомами углерода;
А означает О, 8, 8О, 8О2, ΝΚ7 или СН2;
Х означает О, 8, 8О, 8О2, ΝΚ7 или СН2;
Υ означает арил или гетероарил, при условии, что А и Х не присоединены к смежным атомам Υ; и η равно 0-2;
или к их фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения Υ означает фенил, пиридил, тиенил, фуранил, имидазолил, триазолил и тиадиазолил.
Более предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы I, в которой К2 и Κ3, каждый независимо, означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода; Κ|2 означает водород и Υ означает фенил.
Наиболее предпочтительными соединениями, ингибирующими матриксную металлопротеиназу и ТАСЕ, по данному изобретению являются
2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-№ гидрокси-2-метил-3-пиридин-3-илпропионамид;
2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-№гидроксипропионамид;
2- [4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-№ гидрокси-2- метил-3-[4-(2- пиперидин-1- илэтокси)фенил]пропионамид;
3- бифенил-4-ил-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]^-гидрокси-2-метилпропионамид;
гидроксамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]октановой кислоты;
гидроксамид 2-(бут-2-инилоксибензолсульфонил)октановой кислоты;
2-(К)-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил ]Ν-гидроксиоктанамид;
2- (8)-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]Ν-гидроксиоктанамид;
3- [4-(бут-2-инилокси)фенокси]-№гидроксипропионамид;
4- [4-(бут-2-инилокси)фенокси]-№гидроксибутирамид;
2-[4-(бут-2-инилокси)фенокси]-№гидроксиацетамид;
4-[4-(бут-2-инилокси)фенил]-Х-гидроксибутирамид;
[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5-гидроксикарбамоилпентил]амид хинолин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2ил)ацетиламино]гексановой кислоты;
№[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5-гидроксикарбамоилпентил]-2-фенетилбензамид;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-[2-(3,4-дихлорфенил)ацетиламино]гексановой кислоты;
[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5-гидроксикарбамоилпентил]амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-(4-тиофен-2-илбутириламино)гексановой кислоты;
Ί [5 -[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5 -гидроксикарбамоилпентил]амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-дифенилацетиламиногексановой кислоты;
[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5-гидроксикарбамоилпентил] амид изохинолин-1-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 6-(2-бензо[Ь]тиофен-3-илацетиламино)-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]гексановой кислоты;
[5 -[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-5гидроксикарбамоилпентил]амид хинолин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил] -6-[2-(1,3 -диоксо-1,3 -дигидроизоиндол2-ил)ацетиламино]гексановой кислоты;
Ы-[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]5-гидроксикарбамоилпентил]-2-фенетилбензамид;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-[2-(3,4-дихлорфенил)ацетиламино] гексановой кислоты;
[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-5гидроксикарбамоилпентил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-(4-тиофен-2-илбутириламино)гексановой кислоты;
[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-5гидроксикарбамоилпентил]амид 9Н-ксантен-9карбоновой кислоты;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-дифенилацетиламиногексановой кислоты;
[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-5гидроксикарбамоилпентил] амид изохинолин-1карбоновой кислоты;
гидроксиамид 6-(2-бензо [Ь]тиофен-3-илацетиламино)-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил] гексановой кислоты;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-(2-1Н-индол-3-илацетиламино) гексановой кислоты;
[5 -[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-5 гидроксикарбамоилпентил]амид хинолин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-6-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетиламино]гексановой кислоты;
Ы-[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]5-гидроксикарбамоилпентил]-2-фенетилбензамид;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-6-[2-(3,4-дихлорфенил)ацетиламино] гексановой кислоты;
[5 -[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-5 гидроксикарбамоилпентил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
[5 -[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-5 гидроксикарбамоилпентил]амид 9Н-ксантен-9карбоновой кислоты;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-6-дифенилацетиламиногексановой кислоты;
[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-5гидроксикарбамоилпентил]амид изохинолин-1карбоновой кислоты;
гидроксиамид 6-(2-бензо [Ь]тиофен-3-илацетиламино)-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил] гексановой кислоты;
{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}амид хинолин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-{2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол2-ил)ацетиламино]ацетиламино}гексановой кислоты;
Ы-{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}-2-фенетилбензамид ;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-{2-[2-(3,4-дихлорфенил)ацетиламино]ацетиламино}гексановой кислоты;
{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-(2-дифенилацетиламиноацетиламино) гексановой кислоты;
{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}амид изохинолин-1-карбоновой кислоты;
{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}амид
1- метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 6-[2-(2-бензо[Ь]тиофен-3-илацетиламино)ацетиламино]-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]гексановой кислоты;
{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил} амид хинолин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-{2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетиламино]ацетиламино}гексановой кислоты;
Ы-{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил] метил }-
2- фенетилбензамид;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-{2-[2-(3,4-дихлорфенил)ацетиламино] ацетиламино }гексановой кислоты;
{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил} амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-[2-(4 -тиофен-2-илбутириламино) ацетиламино] гексановой кислоты;
{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил} амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-(2-дифенилацетиламиноацетиламино)гексановой кислоты;
{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил] метил} амид 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-6-{2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2 -ил) ацетиламино ] ацетиламино } гексано вой кислоты;
Ы-{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил] метил}2-фенетилбензамид;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-6-{2-[2-(3,4-дихлорфенил)ацетиламино] ацетиламино }гексановой кислоты;
{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил] метил} амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил] метил} амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-6-(2-дифенилацетиламиноацетиламино)гексановой кислоты;
{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил] метил} амид изохинолин-1-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 6-[2-(2-бензо[Ь]тиофен-3-илацетиламино)ацетиламино]-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]гексановой кислоты;
гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-6-[2-(2-1Н-индол-3-илацетиламино) ацетиламино]гексановой кислоты;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}Ы-гидрокси-4-{4-[2-(1-пиперидинил)этоксифенил} бутанамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}7-циано-Ы-гидроксигептанамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-циклогексил-Ы-гидроксиацетамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}2-циклогексил-Ы-гидроксиацетамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}2-циклогексил-Ы-гидроксиацетамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-Ы-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетамид;
(2К)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-Ы-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этанамид;
(2§)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-Ы-гидрокси-2 -(4-метоксифенил)этанамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}Ы-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-(4хлорфенил)-Ы-гидроксиацетамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}2-(4-хлорфенил)-Ы-гидроксиацетамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил-2(4-хлорфенил)-Ы-гидроксиацетамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-(3хлорфенил)-Ы-гидроксиацетамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}2-(3-хлорфенил)-Ы-гидроксиацетамид;
2-(4 -бромфенил)-2-{[4-(бут-2-инилокси) фенил] тио -Ν-гидроксиацетамид;
(2§)-2-(4-бромфенил)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил-Ы-гидроксиацетамид;
(2К)-2-(4-бромфенил)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил-Ы-гидроксиацетамид;
2-(4 -бромфенил)-2-{[4-(бут-2-инилокси) фенил]сульфонил-Ы-гидроксиацетамид;
2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }-Νгидрокси-2-[4-(2-тиенил)фенил]ацетамид;
(2К)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-Ы-гидрокси-2-[4-(2-тиенил)фенил] этанамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}Ы-гидрокси-2-[4-(2-тиенил)фенил]ацетамид;
2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }-Ν-гидрокси-2-(1-нафтил)ацетамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}Ы-гидрокси-2-( 1-нафтил)ацетамид;
2- {[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}Ы-гидрокси-2-( 1-нафтил)ацетамид;
2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }-2-(4фторфенил)-Ы-гидрокси-2-(1-нафтил)ацетамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил2-(4-фторфенил)-Ы-гидроксиацетамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил-2(4-фторфенил)-Ы-гидроксиацетамид;
2-(2-метоксифенил)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио-Ы-гидроксиацетамид;
2-(2-метоксифенил)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-Ы-гидроксиацетамид;
2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио -Ν-гидрокси-2-(4-этоксифенил)ацетамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинилЫ-гидрокси-2-(4-этоксифенил)ацетамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил-2(4-хлорфенил )-Ν-гидроксиацетамид;
2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио -Ν-гидрокси-2-(3 -бромфенил)ацетамид;
(2К)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил-И-гидрокси-2-(3-бромфенил)ацетамид;
(2§)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил-И-гидрокси-2-(3-бромфенил)ацетамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}2-(3-бромфенил)-И-гидроксиацетамид;
2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }-2-изопропил-И-гидроксиацетамид;
Я-2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] сульфинил}-2-изопропил-Н-гидроксиацетамид;
§-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-2-изопропил-Н-гидроксиацетамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}2-изопропил-Н-гидроксиацетамид;
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-фенил-Н-гидроксиацетамид;
Я-2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] сульфинил}-2-фенил-М-гидроксиацетамид;
§-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-2-фенил-М-гидроксиацетамид;
2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-(2нафтил)-Ы-гидроксиацетамид;
2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}2-(2-нафтил)-Ы-гидроксиацетамид;
2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}2-(2-нафтил)-Ы-гидроксиацетамид;
трет-бутил-4- [1-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил }-2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-1пиперидинкарбоксилат;
2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}Ы-гидрокси-2-(4-пиперидинил)ацетамид;
2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}Ы-гидрокси-2-[1-(4-метоксибензил)-4-пиперидинил] ацетамид;
2-(1-бензоил-4-пиперидинил)-2-{[4-(бут-2инилокси)фенил]сульфонил}-Ы-гидроксиацетамид;
2-(1-ацетил-4-пиперидинил)-2-{[4-(бут-2инилокси)фенил]сульфонил-Ы-гидроксиацетамид;
2- {[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил } -Νгидрокси-2-тетрагидро-2Н-пиран-4-илацетамид;
2- {[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил} -Νгидрокси-2-тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илацетамид;
2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}Ν-гидрокси-2-( 1 -оксидотетрагидро-2Н-тиопиран4-ил)ацетамид; и
2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}Ν-гидрокси-2-( 1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)ацетамид.
Гетероарил в используемом здесь значении означает 5-10-членное моно- или бициклическое кольцо, имеющее 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, ΝΓ7, 8 и О. Гетероарил предпочтительно имеет нижеследующие структуры:
о с- о о а
о с
ОХ 00 . О где К означает О, 8 или -ΝΚ7 и К7 имеют указанные выше значения. Предпочтительными гетероарильными кольцами являются пиррол, фуран, тиофен, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, триазол, пиразол, имидазол, изотиазол, тиазол, изоксазол, оксазол, индол, изоиндол, бензофуран, бензотиофен, хинолин, изохинолин, хиноксалин, хиназолин, бензотриазол, индазол, бензимидазол, бензотиазол, бензизоксазол и бензоксазол. Гетероарильные группы по настоящему изобретению могут быть моно- или дизамещенными.
-С4-С8-Циклогетероалкил имеет нижеследующие структуры:
где К означает О, 8 или -ΝΓ7 и К7 имеют указанные выше значения. Предпочтительными гетероциклоалкильными кольцами являются пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидропиран, тетрагидрофуран или пирролидин. Гетероциклоалкильные группы по настоящему изобретению могут быть необязательно моно- или дизамещены.
Арил в используемом здесь значении означает фенильные или нафтильные ароматические кольца, которые могут быть необязательно моно- или дизамещены.
Алкил, алкенил, алкинил и перфторалкил могут иметь прямую и разветвленную цепь. Алкильные, алкенильные, алкинильные и циклоалкильные группы могут быть незамещены (атомы углерода присоединены к водороду или другим атомам углерода в цепи или кольце) или могут быть моно- или полизамещены. Низший алкил является С1-С6-алкилом.
Аралкил в используемом здесь значении означает замещенную алкильную группу, алкиларил, где алкил является низшим алкилом предпочтительно с 1-3 атомами углерода и арил имеет вышеуказанные значения.
Гетероаралкил в используемом здесь значении означает замещенную алкильную группу, алкилгетероарил, где алкил является низшим алкилом предпочтительно с 1-3 атомами углерода и гетероарил имеет вышеуказанные значения.
Галоген означает бром, хлор, фтор и иод.
Приемлемыми заместителями арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила являются, но не ограничиваются ими, галоген, алкил с 1-6 атомами углерода; алкенил с 2-6 атомами углерода; алкинил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, -ОК5, -СН -СОК5, перфторалкил с 1-4 атомами углерода, -О-перфторалкил с 1-4 атомами углерода, -СОЖ5Н6, -8(О)пК5, -ОРО(ОК5)ОКб, -РО(ОК5)Кб, -ОС(О)ОК5, ^5^5^, -ОС(ОЖ5Рб, -С(О)\Ю( Ж.... -СООК5, -8О3Н, -ΝΚ5Κ6, -Ν[№)2]2ΝΚ5, Ж5СОРб,
-КГ5СООРб, -8О2Ж5Кб, -ДО2, -N(Κ5)8О2Κ6,
-NΚ5СОNΚ5Κ6, -\ЮС(=ΝΚ6)ΝΚ5Κ6, -\ЮС(ΝΚ)
N(8О2)Κ5Κ6, -\ЮС(Хк...)Ν(Ο=ОК5)Рб, -тетразол5-ил, -8О2NΗСN, -8О2NнСοNΚ5Κ6, фенил, гетероарил или -С5-С8-циклогетероалкил;
где -ΝΓ5Ρ6 может образовывать пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, тиоморфо13 линовое, оксазолидиновое, тиазолидиновое, пиразолидиновое, пиперазиновое или азетидиновое кольцо;
К5 и К каждый независимо, означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, арил, гетероарил или -С5-С8-циклогетероалкил;
К7 означает водород, арил, гетероарил, алкил с 1-6 атомами углерода или циклоалкил с 36 атомами углерода; и η равно 0-2.
Когда любая часть содержит несколько заместителей с одинаковым значением, все заместители могут быть одинаковыми или разными.
Фармацевтически приемлемые соли можно получить из органических и неорганических кислот, таких как, например, уксусная, пропионовая, молочная, лимонная, винная, янтарная, фумаровая, малеиновая, малоновая, миндальная, яблочная, фталевая, хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая, нафталинсульфоновая, бензолсульфоновая, толуолсульфоновая, камфорсульфоновая и подобные известные приемлемые кислоты, когда соединение по данному изобретению содержит основную часть. Соли можно также получить из органических и неорганических оснований, предпочтительно соли щелочных металлов, например, натрия, лития или калия, когда соединение по данному изобретению содержит кислотную часть.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметричный атом углерода, и некоторые соединения по данному изобретению могут иметь один или несколько асимметричных центров, благодаря чему можно получить оптические изомеры и диастереомеры. Хотя настоящее изобретение описано без обращения к стереохимии, в его объем входят такие оптические изомеры и диастереомеры, а также рацемические и разделенные, энантиомерно чистые К- и 8-стереоизомеры, другие смеси К- и 8-стереоизомеров и их фармацевтически приемлемые соли. Известно, что один оптический изомер, включая диастереомер и энантиомер, или стереоизомер может обладать более полезными свойствами по сравнению с другим. Таким образом, при рассмотрении данного изобретения в описании изобретения и формуле изобретения, когда описана одна рацемическая смесь, понятно, что в объем изобретения входят как другие оптические изомеры, включая диастереомеры и энантиомеры, так и, по существу, индивидуальные стереоизомеры.
Установлено, что соединения по данному изобретению ингибируют ферменты ММР-1, ММР-9, ММР-13 и ФНО-а-конвертирующий фермент (ТАСЕ), и поэтому их можно использовать для лечения артрита, опухолевых метастазов, изъязвления тканей, патологических ран, периодонтита, отторжения трансплантата, инсулинрезистентного диабета, заболевания костей и ВИЧ-инфицирования. В частности, соединения по данному изобретению характеризуются более высокой степенью ингибирования активности ТАСЕ ΐη νΐΐΓΟ и в клеточном анализе и/или лучшей избирательностью в отношении ММР-1, благодаря чему их можно особенно эффективно использовать для лечения заболеваний, опосредованных ФНО.
Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений по настоящему изобретению, которые включают осуществление одного из нижеследующих способов.
а) Осуществление взаимодействия соединения формулы
где η, X, Υ, А, К1, К2, К3, К8,К9, К10 и К11 имеют указанные выше значения, или его реакционноспособного производного с соединением формулы Κ12ΝΗΟΗ где К12 имеет указанные выше значения, с получением соединения формулы I;
или
Ь) удаление защитных групп у соединения формулы о
где η, X, Υ, А, К1, К2, К3, К8, К9, К10, К11 и К12 имеют указанные выше значения и К30 означает подходящую защитную группу, такую как третбутил, бензил и триалкилсилил, с получением соответствующего соединения формулы I;
или
с) отщепление от полимерного носителя производного гидроксамата, содержащего группу
где η, X, Υ, А, К1, К2, К3, К8, К9, К10 и К11 имеют указанные выше значения, с получением соединения формулы I;
или
б) разделение смеси (например, рацемата) оптически активных изомеров соединения формулы I для отделения одного энантиомера или диастереомера от другого энантиомера или диастереомера;
или
е) подкисление основного соединения формулы I фармацевтически приемлемой кислотой, что дает фармацевтически приемлемую соль;
или
ί) преобразование соединения формулы I, имеющего реакционноспособную замещающую группу или центр замещения, в соединение формулы I, имеющее другую замещающую группу или центр замещения.
Что касается способа а), то взаимодействие можно осуществлять способами, известными в данной области, например, подвергая взаимодействию хлорангидрид кислоты или реакционноспособное производное смешанного ангидрида с соединением формулы Κ12ΝΗ0Η.
Удаление защитных групп, как показано в способе Ь), можно осуществлять способами, известными в данной области для получения гидроксамовой кислоты.
Способ с) можно осуществлять, как это описано со ссылкой на схему 11, например, используя сильную кислоту, такую как ТФУ, для отщепления гидроксамата от смолы.
При осуществлении способа б) можно использовать стандартные методы разделения, применяемые для отделения конкретных энантиомерных или диастереомерных форм. Например, рацемическую смесь можно преобразовать в смесь оптически активных диастереоизомеров, осуществляя взаимодействие с одним энантиомером разделяющего агента (например, путем образования диастереомерной соли или ковалентной связи). Полученную смесь оптически активных диастереоизомеров можно разделить стандартными методами (например, кристаллизацией или хроматографией), после чего отдельные оптически активные диастереоизомеры обрабатывают для удаления разделяющего агента, получая при этом отдельный энантиомер соединения по данному изобретению. Для прямого разделения энантиомерных смесей можно также использовать хиральную хроматографию (применяя хиральный носитель, элюент или агент для получения ионных пар).
Соединения формулы I можно выделить в виде соли фармацевтически приемлемой кислоты, например органической или неорганической кислоты, производя обработку кислотой, как это описано выше.
Что касается способа е), то соединения формулы I, имеющие реакционноспособную замещающую группу, такую как гидрокси или амино, или центр замещения, такой как -8-, можно преобразовать в другие соединения формулы I известными способами, например спирт в сложный или простой эфир. Реакционноспособные центры, такие как атом серы, можно окислить в 80 или 8О2 (например, как показано на нижеследующих схемах 2 и 8). При необходимости реакционноспособные замещающие группы можно защитить в процессе синтеза соединений формулы I и удалить на последней стадии.
Соединения по настоящему изобретению, в которых п=0, Х=О, 8 или ΝΗΚ7 и А=8, 80 или 802, можно легко получить одним из общих способов, рассмотренных ниже.
Как показано на схеме 1, замещенное соответствующим образом производное меркаптана алкилируют, вводя сложный эфир замещенной или незамещенной α-бромуксусной кислоты в хлороформ, при кипячении с обратным холодильником, и используя НХ-диизопропилэтиламин в качестве основания. Полученный таким образом сульфид подвергают взаимодействию замещенным соответствующим образом пропаргилбромидом в ацетоне, при кипячении с обратным холодильником, используя К2СО3 в качестве основания. В том случае, когда Х=-№К.7, Ν-алкилирование можно осуществлять в ДМФ/ ΝαΗ при комнатной температуре. Полученный таким образом сульфид окисляют, используя мхлорпербензойную кислоту в СН2С12 или оксон в смеси метанол/вода. Сульфон, полученный в результате осуществления вышеуказанного способа, можно далее алкилировать, используя разные алкилгалогениды, что дает дизамещенное производное, или гидролизовать, используя ΝαΟΗ/МсОН. при комнатной температуре. Однако в присутствии третичного бутилового эфира вместо этилового эфира гидролиз можно осуществлять в ТФУ/СН2С12 при комнатной температуре. После чего полученную карбоновую кислоту преобразуют в производное гидроксамовой кислоты, осуществляя взаимодействие между оксалилхлоридом/ДМФ (каталитическое количество) и гидроксиламином/триэтиламином.
Схема 1
2Н ° О О
Iс
1' όοο а: Е13№СНС1з/комнатная температура; Ь: производное пропаргилбромида/К2СО3/ацетон/температура кипячения с обратным холодильником; с: оксон/ТГФ:МеОН/комнатная температура; б: К9Вг/ К2СО3/ 18-краун-6/ацетон/температура кипячения с обратным холодильником; е: ΝαΟΗ/ТГФ: МеОН/комнатная температура; ί: (СОС1)2/ДМФ/ МН2ОН-НС1/Е13К
Как показано на схеме 1, сульфид можно гидролизовать с образованием карбоновой кислоты, используя ΝαΟΗ/МеОН, при комнатной температуре и затем преобразовать в производное гидроксамовой кислоты, как указано на схеме 1. Производные монозамещенного сульфида можно далее алкилировать, используя бис(триметилсилил)амид калия и соответствующим образом замещенные алкилгалогениды, с образованием производных дизамещенного сульфида. Указанные соединения можно далее гидролизовать и преобразовать в производное гидроксамовой кислоты, как показано на схеме 1. Сульфинильные производные получают, окисляя сульфидные производные гидроксамовой кислоты 30% Н2О2 в метаноле при комнатной температуре.
Схема 2
а: ЫаОН/ТГФ:МеОН/комнатная температура;
Ь: (СОС1НХ112О11-11С1/Е1Л; с: Н2О2/МеОН/комнатная температура; б: КЫ[§1(СН3)3]/ТГФ/К9Вг.
Тиолы, используемые в качестве промежуточных веществ в процессе синтеза соединений по данному изобретению, можно получить в соответствии со схемой 3. Так, соли 1 сульфоновой кислоты, в которых ,ХН, означает гидрокси, тиол или замещенную аминогруппу, можно алкилировать ацетиленами 2, где 1 означает приемлемую удаляемую группу, такую как галоген мезилат, тозилат или трифлат, получая при этом соединение 3. Ацетилены 2 являются коммерчески доступными или известными соединениями, либо их можно синтезировать методами, известными специалистам в данной области. Соли 3 сульфоновой кислоты можно преобразовать в соответствующий сульфонилхлорид или другой сульфонилирующий агент 4 известными методами, такими как осуществление взаимодействия с оксалилхлоридом, оксихлоридом фосфора или другим реагентом, совместимым с заместителями Ю. В2 и В3, и ацетиленом. Сульфонилхлорид 4 можно восстановить в соответствующий тиол 5, используя трифенилфосфин в смеси приемлемых растворителей, таких как дихлорметан/ДМФ, при температуре от -20 до 30°С.
Дисульфид 6 можно альтернативно преобразовать в диацетилен 7, осуществляя взаимодействие с соединениями 2, с последующим восстановлением дисульфидной связи, что дает требуемые тиолы 5. бис-Ацетилены 7 можно также преобразовать в тиолы 5, используя сульфонилхлориды 4. Алкилирование фенола, тиофенола, анилина или защищенного анилина 8 соединением 2 позволяет получить соединение 9, которое затем подвергают взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой, получая при этом сульфоновые кислоты 10, которые можно легко преобразовать в соединение 4 при помощи оксалилхлорида или подобных реагентов и последующего восстановления в тиолы 5. Тиофенолы 11 являются также предшественниками соединения 5, получаемого путем защиты тиола трифенилметильной или другой приемлемой защитной группой, алкилирования ХН, где Х означает О, N или 8, и снятия защиты с серы.
Схема 3
Соединения по данному изобретению, в которых Х означает Ν, О, 8, 8О или 8О2, можно синтезировать в соответствии со схемами 4 и 5. Алкилирование парадизамещенного арила 14 или его защищенного эквивалента ацетиленом 2 в присутствии основания, такого как карбонат калия, в полярном апротонном растворителе, таком как ацетон или ДМФ, при температуре от 20 до 120°С позволяет получить монопропаргиловый эфир 15. Специалистам в данной области должно быть известно, что могут потребоваться защитные группы во избежание нежелательных побочных реакций и увеличения выхода продукта реакции. Необходимость применения и соответствующий выбор защитной группы для конкретной реакции относится к компетенции специалистов в данной области. Осуществление взаимодействия указанного соединения с ’-пропиолактоном или производным замещенного пропиолактона (в котором заместители не показаны на схеме для ясности) в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в полярном растворителе или смеси растворителей, таких как ТГФ или ДМФ, позволяет получить карбоновую кислоту 16. Преобразование карбоновой кислоты 16 в соответствующую гидроксамовую кислоту 17 осуществляют путем получения производного активированного сложного эфира, такого как хлорангидрид или ангидрид кислоты, с последующим осуществлением взаимодействия с гидроксиламином. Специалистам в данной области должно быть понятно, что когда А означает серу на схеме 4 и на всех последующих родственных схемах, серу можно окислить в соответствующий сульфоксид или сульфон на любой стадии после получения тиоэфира, используя подходящий окислитель, такой как оксон, воздух, м-хлорпербензойная кислота или перекись водорода.
Соединения 17 можно также получить, присоединяя при помощи реакции Михаэля соединение 15 к эфиру акриловой кислоты или эфиру замещенной акриловой кислоты (заместители не показаны на схеме для ясности), с получением соединения 18, в котором К.30 означает водород или приемлемую защитную группу карбоновой кислоты. Удаление защитных групп с части сложного эфира позволяет получить карбоновую кислоту 16, которую можно преобразовать в аналогичную гидроксамовую кислоту 17. Аналогичным образом, осуществляя реакцию присоединения Михаэля монозащищенного 1,4-дизамещенного арила 19, где ΖΚ.25 означает гидрокси или защищенный гидрокси, тиол или амин, получают соединение 20. Удаление защитной группы дает тиол, анилин или фенол 21, который можно алкилировать пропаргиловым производным 2 с получением соединения 18. Монозащищенное соединение 19 можно также подвергнуть взаимодействию с Ь-пропиолактоном с получением соединения 22. Этерификация соединения 22 дает соединение 20, которое затем можно преобразовать в соединения 17 по данному изобретению. Альтернативно у соединения 22 можно удалить защитную группу с последующим этом соединение алкилированием, получив при 16 или 18.
Схема 4
Соединения по данному изобретению, в которых Х означает Ν, О, 8, 80 или 8О2 и линкер между смежным гетероатомом и гидроксамовой кислотой имеет цепь из 1 или 3 атомов углерода, можно синтезировать в соответствии со схемой 5. Соединение 19, в котором ХК.25 означает гидрокси или защищенный гидрокси, тиол или амин, можно подвергнуть взаимодействию со сложным эфиром 24 или лактоном 24а, в котором К.30 означает водород или приемлемую защитную группу карбоновой кислоты, с должным образом замещенной удаляемой груп пой, такой галоген, тозилат, мезилат или трифлат, получив при этом соединение 25. Удаление защитных групп с гетероатома Х соединения 25 позволяет получить соединение 26, которое затем можно алкилировать пропаргиловым производным 2, что дает ацетиленовый эфир 27. Сложный эфир 27 можно преобразовать в соответствующую гидроксамовую кислоту 28, преобразуя указанный эфир в карбоновую кислоту при помощи кислотного или основного гидролиза с последующим преобразованием в гидроксамовую кислоту, как показано на схеме 4. Альтернативно соединение 15, полученное в соответствии со схемой 2, можно подвергнуть прямому алкилированию сложным эфиром 24 или лактоном 24а с получением соединения 27 и затем соединения 28. Несмотря на то, что заместители атома углерода в альфа-положении относительно гидроксамовой кислоты не показаны на схеме для ясности, их можно присоединить путем депротонирования и гашения соединений 25 или 27 приемлемым электрофилом.
Схема 5
Соединения по данному изобретению, в которых А означает метиленовую или замещенную метиленовую группу и Х означает кислород, можно получить в соответствии со схемой 6. Сложные эфиры или карбоновые кислоты 29, коммерчески доступные или известные из научной литературы, можно преобразовать в соответствующие фенолы 30. Алкилирование фенола ацетиленом 2 дает пропаргиловые эфиры 31, которые можно преобразовать в соответствующие карбоновые кислоты и затем в гидроксамовые кислоты 33, как показано на схеме 4. Несмотря на то, что заместители атома углерода, занимающего альфа-положение относительно гидроксамовой кислоты, не показаны на схеме для ясности, их можно присоединить путем депротонирования и гашения соединений 29 или 31 приемлемым электрофилом.
Схема 6
«3
ΝΗΟΗ
Соединения по данному изобретению, в которых А означает -3О2- и К8 и К9 не являются водородом, получают, используя в качестве исходного вещества 4-фторбензолтиол 34, как показано на схеме 7. Депротонирование тиола, последующее осуществление взаимодействия с β-пропиолактоном, эфиром акриловой кислоты или производным сложного эфира 24 и окисление полученного тиоэфира позволяют получить сульфоновую кислоту 35. Замещение 4-фторзаместителя соединения 35 или его соответствующего сложного эфира пропаргиловым производным 36, в котором Х означает Ν, О или 3, позволяет получить сульфон 16. Соединение 16 можно преобразовать в соединения по данному изобретению в соответствии со схемой 4. Фторарил 35 можно также подвергнуть взаимодействию с защищенным гидроксилом, тиолом или аминогруппой (ΗΧΚ40, где К40 означает приемлемую защитную группу) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, получив при этом соединение 36. Удаление защитных групп с соединения 36 и последующее алкилирование ацетиленовым производным 2 позволяют получить соединение 16.
Схема 7
Соединения по данному изобретению, в которых Х означает ΝΗ, можно получить, используя в качестве исходного вещества производимое коммерческим путем приемлемое нитроарильное соединение 38. Таким образом, анион соединения 38 можно использовать для ал килирования •-пропиолактона, замещенного производного или сложного эфира акриловой кислоты, с получением соединения 39. Восстановление нитрогруппы с последующим алкилированием полученного анилина дает соединение 16. Соединение 38 можно также алкилировать производным сложного эфира 24, чтобы получить нитроэфир 40, из которого при последую щем восстановлении получают соответствующий анилин, аналогичный соединению 26 на схеме 5.
Схема 8
Соединения по данному изобретению, в которых Кп, занимающий альфа-положение относительно гидроксамовой кислоты, является гидроксильной группой, можно получить, используя эпоксиды 41, как показано на схеме 9.
Указанные эпоксиды получают, окисляя соответствующие эфиры акриловой кислоты или выполняя реакцию Дарзана, в соответствии с которой альфа-галогензамещенный эфир подвергают взаимодействию с альдегидом или кетоном. Осуществляя взаимодействие эпоксида с тиолом, фенолом или анилином 19 в присутствии основания, получают альфа-гидроксиловый эфир 42. Удаление защитных групп с соединения 42 и последующее алкилирование пропаргиловым производным 2 позволяют получить соединение 44. Преобразование сложного эфира 44 в аналогичную гидроксамовую кислоту, как показано на схеме 4, дает соединение 45. Со единения 45, в которых А означает серу, можно преобразовать в аналогичные сульфоксиды или сульфоны, производя окисление перекисью во дорода, воздухом, оксоном или другим приемлемым реагентом на данной стадии. Аналогичным образом тиол, фенол или анилин 15 можно подвергнуть взаимодействию с соединением 41 и получить соединение 44. Гидроксильную группу соединения 43 можно также преобразовать в приемлемую удаляемую группу, такую как галогенид или эфир сульфоновой кислоты, с последующим замещением разными нуклеофилами, включая амины, с получением соединения 44.
Другой способ получения альфагидроксигидроксамовых кислот по данному изобретению показан на схеме 10. Соединение 15 можно алкилировать спиртом 46 с получением соединения 47. Окисление спирта с одновременным окислением или без окисления тиоэфира (для А=8) дает альдегид 48. Осуществляя взаимодействие альдегида 48 с триметилсилил цианидом или другим приемлемым реагентом, получают цианогидрин 49. Гидролиз нитрила 49 с получением соответствующей карбоновой кислоты и последующее преобразование в гидроксамовую кислоту, как показано на схеме 4, дает соединение 50.
Схема 10
48 θ
На схеме 11 показаны альтернативные способы получения соединений гидроксамовой кислоты при использовании твердофазного носителя.
Реагенты и условия реакции: а) 2-бром-6фталоилкапроновая кислота, ΌΙΟ ΗΘΒ1, ДМФ; Ь) п-гидроксибензолтиол, ΌΒυ, NаI, ТГФ; с) 2бромбутин, ΝαΗ, ТГФ; б) 70% трет-бутилгидропероксид, бензолсульфоновая кислота, Ό0Μ; е) тСРВА, ΌΟΜ; 1) гидразин, ТГФ, Ε1ΟΗ; д) Νфталоилглицин, ΌΙί.’. ΗΟΒ1, ДМФ; 11) ΚΟΟΟΗ. ШС. ΗΟΒ1, ДМФ; ί) ТФУ, ОСУ.
4-Ο-метилгидроксиламинофеноксиметилсополи(стирол-1%-дивинилбензольную) смолу (гидроксиламиносмола) можно связать с 2бром-6-фталоилкапроновой кислотой, получив при этом гидроксиамидную смолу. Реакцию связывания можно осуществлять в присутствии карбодиимида, такого как ΌΙί.\ в инертном растворителе, таком как ДМФ, при комнатной температуре. Бромидная группа может быть замещена гидроксибензолтиолом в присутствии основания, такого как ΌΒυ, в инертном растворителе, таком как ТГФ, при комнатной температуре. Сульфид можно окислить в сульфоксид, осуществляя взаимодействие с окислителем, таким как трет-бутилгидропероксид, в присутствии кислотного катализатора, такого как бензолсульфоновая кислота, в инертном растворителе, таком как ΌΟΜ, при комнатной температуре. Альтернативно сульфид можно окислить в сульфон, осуществляя взаимодействие с окислителем, таким как мета-хлорпероксибензойная кислота, в инертном растворителе, таком как ΌΟΜ, при комнатной температуре. Фталоильную защитную группу можно удалить, осуществляя взаимодействие с гидразином в растворителе, таком как этанол или ТГФ. Свободный амин можно удлинить глициновым спейсером, осуществляя взаимодействие с Ν-фталоилглицином в присутствии карбодиимида, такого как ΌΙί.\ в инертном растворителе, таком как ДМФ, при комнатной температуре. Фталоильную защитную группу можно также удалить, осуществляя взаимодействие с гидразином в растворителе, таком как этанол или ТГФ. Свободный амин можно ацилировать, осуществляя взаимодействие с кислотой в присутствии карбодиимида, такого как ΌΙΟ в инертном растворителе, таком как ДМФ, при комнатной температуре. Сульфид, сульфоксид или сульфон можно обработать кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в инертном растворителе, таком как ΌΟΜ, для высвобождения свободной гидроксамовой кислоты.
Схема 12
V- Т ε, соынон X σ' Ό
На схеме 12 показан альтернативный способ получения производных альфа-замещенной (где А=8Ο2 и η=0) гидроксамовой кислоты. Осуществляя взаимодействие соединения 51 с замещенными сульфонилфторидами, можно получить α-сульфонильные производные сложного эфира 52, которые затем преобразуют в соответствующие производные гидроксамовой кислоты.
Нижеследующие примеры служат только для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем.
Пример 1. Получение 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-Л-гидрокси-2-метил-3-[4(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионамида.
Стадия 1.
К перемешиваемому раствору 4-меркаптофенола (12,6 г, 100 ммоль) и диизопропилэтиламина (13,0 г, 101 ммоль) в хлороформе (200 мл) медленно добавляют раствор этил-2бромпропионата (18,2 г, 100 ммоль) в хлороформе (50 мл). Реакционную смесь осторожно кипятят с обратным холодильником в процессе добавления. Закончив добавление этил 2бромпропионата, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и охла25 ждают до комнатной температуры. Реакционную смесь промывают водой и экстрагируют хлороформом. Затем смесь сушат над Να28Ο.·|. фильтруют и концентрируют. Продукт, этиловый эфир 2-(|-гидроксифенилтио)пропионовой кислоты, используют на следующей стадии без очистки. Бесцветное масло. Выход 22,0 г (97%); МС: 227 (М+Н)+.
Стадия 2.
Смесь этилового эфира 2-(|-гидроксифенилтио)пропионовой кислоты (22,6 г, 100 ммоль),
1- бром-2-бутина (13,2 г, 100 ммоль) и безводного К2СО3 (50 г, избыток) кипятят с обратным холодильником в ацетоне (300 мл) в течение 8 ч. После окончания реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Ацетоновый слой удаляют перегонкой, остаток экстрагируют хлороформом, тщательно промывают водой, сушат и концентрируют. Этиловый эфир 2-[4-(бут-2-инил-окси)фенилтио] пропионовой кислоты выделяют в виде бесцветного масла. Выход 26,0 г (93%); МС: 279 (М+Н)+.
Стадия 3.
К перемешиваемому раствору этилового эфира 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]пропионовой кислоты (2,78 г, 10 ммоль) в метаноле: ТГФ (3:1) (100 мл) добавляют оксон (10 г, избыток) в воде (25 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч и фильтруют. Органический слой удаляют при пониженном давлении и выделяют этиловый эфир 2-[4-(бут-
2- инилокси)фенилсульфонил]пропионовой кислоты в виде бесцветного масла. Выход 3,0 г (96%); МС: 311 (М+Н)+.
Стадия 4.
Смесь этилового эфира 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]пропионовой кислоты (3,1 г, 10 ммоль), гидрохлорида 4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензилхлорида (2,9 г, 10 ммоль), 18краун-6 (500 мг), бромида тетрабутиламмония (500 мг) и К2СО3 (10 г, избыток) кипятят с обратным холодильником в ацетоне (200 мл) в течение 8 ч. После окончания реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют. Остаток экстрагируют хлороформом, тщательно промывают водой, сушат и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на колонке, элюируя смесью 70% этилацетат:гексан. Этиловый эфир 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионовой кислоты выделяют в виде красного масла. Выход 3,2 г (60%); МС: 528 (М+Н)+.
Стадия 5.
К перемешиваемому раствору этилового эфира 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил] пропионовой кислоты (3,0 г, 5,4 ммоль) в ТГФ:МеОН (1:1) (100 мл) добавляют 10 н рас твор ΝαΟΗ (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь концентрируют, осторожно нейтрализуют 5 н раствором НС1 и экстрагируют хлороформом. Полученный продукт тщательно промывают водой, сушат над безводным Ν·ι28Ο4 и концентрируют. 2-[4(бут-2-Инилокси)фенилсульфонил]-2-метил-3-[4(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионовую кислоту выделяют в виде желтого твердого вещества; т.п. 84°С. Выход 2,0 г (74%); МС: 500 (ΜΗ).
Стадия 6.
К перемешиваемому раствору 2-[4-(бут-2инилокси)фенилсульфонил]-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионовой кислоты (4,99 г, 10 ммоль) и ДМФ (4 мл) в метиленхлориде (100 мл) медленно добавляют раствор оксалилхлорида (6,3 г, 50 ммоль) в метиленхлориде при 0°С. Закончив добавление, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. В отдельной колбе ΝΗ2ΟΗ·ΗΟ (3,5 г, 50 ммоль) растворяют в ДМФ (20 мл) и добавляют Εΐ3Ν (10 г, 100 ммоль). Реакционную смесь разбавляют ацетонитрилом (25 мл) и охлаждают до 0°С. Хлорангидрид кислоты, полученный в отдельной колбе, концентрируют, чтобы удалить избыток оксалилхлорида, и вновь растворяют в 100 мл метиленхлориде, который медленно добавляют к ΝΗ2ΟΗ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют хлороформом, тщательно промывают водой, сушат над безводным Να28Ο4. Слой хлороформа фильтруют и концентрируют. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 10% метанол:хлороформ. Выделенный таким образом 2-[4-(бут-2инилокси)фенилсульфонил]-№гидрокси-2-метил-3-[4-(2-пиперидин1-илэтокси)фенил]пропионамид преобразуют в его хлористо-водородную соль, осуществляя взаимодействие с раствором хлороводорода в метаноле. Бесцветное твердое вещество, т.п. 114-116°С. Выход 4,5 (87%); МС: 515 (М+Н).
Пример 2. 3-Бифенил-4-ил-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-№гидрокси-2-метилпропионамид.
Этиловый эфир 3-бифенил-4-ил-2-[4-(бут-2инилокси)фенилсульфонил]-2-метилпропионовой кислоты получают способом по примеру 1 (стадия 4). Используя в качестве исходных веществ этиловый эфир 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]пропионовой кислоты (3,1 г, 10 ммоль) и 4-фенилбензилхлорид (20,2 г, 10 ммоль), получают 4,2 г продукта в виде желтого масла. Выход (88%); МС: 477 (М+Н)+.
3-Бифенил-4-ил-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-2-метилпропионовую кислоту получают, используя в качестве исходных ве27 ществ этиловый эфир 3-бифенил-4-ил-2-[4-(бут-
2- инилокси)фенилсульфонил]-2-метилпропионовой кислоты (4,0 г, 8,4 ммоль), растворенный в МеОН (100 мл), и 10н. раствор ΝαΟΗ (20 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1 (стадия 5). Выход 3,2 г (85%); МС: 449 (М+Н)+.
Используя в качестве исходного вещества
3- бифенил-4-ил-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-2-метилпропионовую кислоту (3,0 г, 6,7 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 2,8 г 3-бифенил-4-ил-2-[4-(бут-2инилокси)фенилсульфонил]-№гидрокси-2-метилпропионамид в виде бесцветного твердого вещества; т.п. 92-94°С. Выход 90%; МС: 464 (М+Н)+.
Пример 3. 2-[4-(бут-2-Инилокси)фенилсульфонил |-Ν -гидрокси-2-метил-3-пиридин-3илпропионамид.
Этиловый эфир 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-2-метил-3 -пиридин-3-илпропионовой кислоты получают способом по примеру 1 (стадия 4). Используя в качестве исходных веществ этиловый эфир 2-[4-(бут-2-инилокси) фенилсульфонил]пропионовой кислоты (7,0 г, 22,5 ммоль) и гидрохлорид 3-пиколилхлорида (4,5 г, 27,4 ммоль), выделяют 9,0 г продукта в виде желтого масла. Выход (98%); МС: 402 (М+Н)+.
2-[4-(бут-2-Инилокси)фенилсульфонил]-2метил-3-пиридин-3-илпропионовую кислоту получают, используя в качестве исходных веществ этиловый эфир 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-2-метил-3-пиридин-3-илпропионовой кислоты (8,0 г, 19,9 ммоль), растворенный в МеОН (100 мл), и 10 н раствор ΝαΟΗ (20 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1 (стадия 5). Выход 5,1 г (69%); МС: 374 (М+Н)+.
Используя в качестве исходного вещества
2- [4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-2-метил-
3- пиридин-3-илпропионовую кислоту (6,0 г, 16 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 4,8 г 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-№гидрокси-2-метил-3-пиридин-3илпропионамида в виде бесцветного твердого вещества. Хлористо-водородную соль получают аналогично примеру 1; т.п. 154-156°С. Выход 89%; МС: 389 (М+Н)+.
Пример 4. 2-[4-(бут-2-Инилокси)фенилтио]Ν-гидроксипропионамид.
2-[4-(бут-2-Инилокси)фенилтио]пропионовую кислоту получают, используя в качестве исходных веществ этиловый эфир 2-[4-(бут-2инилокси)фенилтио]пропионовой кислоты (5,56 г, 20 ммоль), растворенный в МеОН (100 мл), и 10 н раствор ΝαΟΗ. Полученную реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1 (стадия 5). Выход 4,8 г (96%); МС: 249 (М-Н)-.
Используя в качестве исходного вещества 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]пропионовую кислоту (6,0 г, 24 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 500 мг 2-[4 (бут-2-инилокси)фенилтио]-№гидроксипропионамида в виде бесцветного твердого вещества;
т.п. 102-104°С. Выход 8%; МС: 266 (М+Н)+.
Пример 5. Гидроксамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]октановой кислоты.
Этиловый эфир 2-(4-гидроксифенилтио) октановой кислоты получают общим способом по примеру 1 (стадия 1). Используя в качестве исходных веществ 4-меркаптофенол (12,6 г, 100 ммоль) и этил 2-бромоктаноат (25,2 г, 100 ммоль), получают 25 г этилового эфира 2-(4-гидроксифенилтио)октановой кислоты в виде бесцветной жидкости. Выход 84%; МС: 297 (М+Н)+.
Этиловый эфир 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]октановой кислоты получают общим способом по примеру 1 (стадия 2), используя в качестве исходных веществ этиловый эфир 2-(4гидроксифенилтио)октановой кислоты (13,6 г, 46 ммоль) и 1-бром-2-бутин (6,23 г, 47 ммоль). Выход 13,78 г (86%); янтарное масло; МС: 349,0 (М+Н)+.
2-[4-(бут-2-Инилокси)фенилтио]октановую кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5). Используя в качестве исходного вещества этиловый эфир 2-[4-(бут-2-инилокси) фенилтио]октановой кислоты (4,77 г, 13,7 ммоль), выделяют 4,16 г продукта. Выход 96%; МС: 321,0 (М+Н)+.
Этиловый эфир 2-[4-(бут-2-инилокси) фенилсульфонил]октановой кислоты получают общим способом по примеру 1 (стадия 3). Используя в качестве исходного вещества этиловый эфир 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]октановой кислоты (7,26 г, 21 ммоль), выделяют 6,78 г продукта. Выход (85%); желтое масло; МС: 381,2 (М+Н)+.
2-[4-(бут-2-Инилокси)фенилсульфонил]октановую кислоту получают, используя в качестве исходных веществ этиловый эфир 2-[4-(бут2-инилокси)фенилсульфонил]октановой кислоты (6,52 г, 17 ммоль), растворенный в ТГФ:метаноле (100:50 мл), и 10н. раствор ΝαΟΗ (10 мл). Полученную реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1 (стадия 5). Выход 2,42 г (42%); бесцветная смола; МС: 352,9 (М+Н)+.
Используя в качестве исходного вещества 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]октановую кислоту (2,21 г, 6 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 270 мг гидроксамида 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]октановой кислоты в виде янтарной смолы. Выход 42%; МС: 369,7 (М+Н)+. 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе): δ 0,826 (м, 3Н), 1,33 (м, 9Н), 1,77 (с, 3Н), 1,89 (д, 1=2,2, 1Н), 3,03 (д, 1=4 Гц, 1Н), 4,73 (м, 2Н), 5,78 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н),
7,1 (д, 2Н), 7,92 (м, 2Н).
Пример 6. Гидроксамид 2-[4-(бут-2инилокси)фенилтио]октановой кислоты.
2-[4-(бут-2-Инилокси)фенилтио]октановую кислоту получают общим способом по примеру (стадия 5). Используя в качестве исходного вещества этиловый эфир 2-[4-(бут-2-инилокси) фенилтио]октановой кислоты (4,77 г, 13,7 ммоль), выделяют 4,16 г продукта. Выход 96%; МС: 321,0 (М+Н)+.
Используя в качестве исходного вещества 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]октановую кислоту (4,12 г, 12,9 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют гидроксамид 2[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]октановой кислоты в виде белого твердого вещества, т.п. 125°С. Выход 73%; МС: 335,9 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 0,856 (м, 3Н), 1,24 (м, 6Н),
1,57 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,83 (т, 3Н), 2,55 (м, 2Н), 4,78 (д, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 8,96 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н).
Пример 7. (8)-2-[(В)-[4-(бут-2-Инилокси) фенилсульфинил)]-Ы-гидроксиоктанамид.
Пример 8. (8)-2-[(8)-[4-(бут-2-Инилокси) фенилсульфинил)]-Ы-гидроксиоктанамид.
Гидроксамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]октановой кислоты (полученный в примере 6) (1,78 г, 5 ммоль) растворяют в метаноле (50 мл) и добавляют Н2О2 (30%, 10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 96 ч и гасят охлаждаемым льдом раствором №1Н803. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток экстрагируют хлороформом. Исследование реакционной смеси указывает на образование двух диастереоизомеров, которые разделяют хроматографией на колонке с силикагелем, производя элюирование смесью 50% этилацетат:гексан. Выделяют 0,411 г гидроксамида (8)-2-[(В)-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил] октановой кислоты в виде белого твердого вещества, т.п. 132,3°С. Выход 24%; МС: 352,0 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 0,834 (м, 3Н), 1,19 (м, 9Н), 1,76 (м, 1Н), 1,84 (т, 3Н), 3,11-3,17 (дд, 2Н), 3,33 (т, 3Н), 4,81 (д, 2Н), 7,15 (д, 1=2,8, 2Н), 7,36 (д, 1=2,3, 2Н), 9,00 (с, 1Н),
10,56 (с, 1Н).
Используя в качестве исходного вещества гидроксамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио] октановой кислоты (1,78 г, 5,0 ммоль) и выполняя способ по примеру 7, получают 0,411 г гидроксамида (8)-2-[(8)-4-(бут-2-инилоксифенил) сульфинил]октановой кислоты в виде белого твердого вещества, т.п. 112,2°С. Выход 12%; МС: 352,0 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСОбе): δ 0,804 (м, 3Н), 1,01 (м, 9Н), 1,59 (м, 1Н),
1,84 (т, 3Н), 3,33 (с, 3Н), 4,84 (д, 2Н), 7,16 (д, 1=2,5, 2Н), 7,61 (д, 1=2,7, 2Н), 9,21 (с, 1Н), 10,82 (с, 1Н).
Пример 9. 3-[4-(бут-2-Инилокси)фенокси]Ν-гидроксипропионамид.
Стадия 1. 4-(бут-2-Инилокси)фенол.
К раствору 4,13 г (0,038 моль) гидрохинона в 80 мл ацетона добавляют 5,19 г (0,375 моль) карбоната калия и 5,0 г (0,038 моль) 1-бром-2бутина. Полученную смесь нагревают при 5560°С в течение 8 ч и затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реак ционную смесь выливают на лед и экстрагируют простым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают 1 н раствором гидроксида натрия. Объединенные водные слои подкисляют 1н. раствором НС1 и экстрагируют дихлорметаном. Слои дихлорметана промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над Να38 03. фильтруют через МадпекоГ® и концентрируют в вакууме, получая при этом 2,0 г фенола в виде коричневого масла .
Стадия 2. 3-[4-(бут-2-Инилокси)фенокси] пропионовая кислота.
К находящемуся при 0°С раствору 1,015 г (8,60 ммоль) трет-бутоксида калия, суспендированного в 10 мл сухого ТГФ, добавляют раствор 1,40 г (8,60 ммоль) 4-(бут-2-инилокси)фенола, растворенного в 30 мл ТГФ/ДМФ (5:1). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, вновь охлаждают до 0°С и добавляют 0,66 мл (9,46 ммоль) чистого ’-пропиолактона. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом и экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Щелочные водные экстракты подкисляют до рН 2 концентрированным раствором НС1, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме, получая при этом 0,089 г карбоновой кислоты в виде черного твердого вещества; т.п. 88-92°С. Электрораспылительная масс-спектрометрия:
232,9 (М-Н)-.
Стадия 3. 3-[4-(бут-2-Инилокси)фенокси]Ν-гидроксипропионамид.
К находящемуся при 0°С раствору 0,089 г (0,379 ммоль) 3-[4-(бут-2-инилокси)фенокси] пропионовой кислоты, растворенной в 1 мл дихлорметана и 0,059 мл ДМФ, добавляют 0,379 мл (0,758 ммоль) 2М раствора оксалилхлорида. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 ч и вновь охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют смесь 0,139 мл (2,27 ммоль) 50% раствора гидроксиламина, 0,73 мл ТГФ и 0,21 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч и концентрируют в вакууме. Остаток экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические экстракты промывают водой, 2 н раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором , сушат над №2804, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают с этилацетатом/гексаном, получая при этом гидроксамовую кислоту в виде белого твердого вещества; т.п. 116-118°С. Электрораспылительная масс-спектрометрия: 249,9 (М+Н)+.
Пример 10. 4-[4-(бут-2-Инилокси)фенокси |-Ν -гидроксибутирамид.
Стадия 1. Этиловый эфир 4-(4-бензилоксифенокси)масляной кислоты.
К суспензии 1,2 г (0,030 моль) 60% гидрида натрия в 100 мл толуола добавляют 6,12 г (0,030 моль) 4-(бензилокси)фенола, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляют 5,85 г (0,030 моль) этил 3-бромбутирата. Полученную смесь нагревают до температуры кипячения с обратным холодильником в течение ночи и фильтруют. Фильтрат промывают 0,5н. раствором гидроксида натрия, 3% раствором карбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом 5,45 г бис-эфира в виде белого твердого вещества. Электрораспылительная масс-спектрометрия:
314,8 (М+Н)+.
Стадия 2. Этиловый эфир 4-(4-гидроксифенокси)масляной кислоты.
К раствору 3,58 г (0,011 моль) этилового эфира 4-(4-бензилоксифенокси)масляной кислоты в 200 мл этанола добавляют 0,81 г 5% палладия на угле и полученную смесь встряхивают под давлением водорода 2,45 атм (35 фунтов/кв.дюйм) в течение 4 ч. Полученную смесь фильтруют через Мадпе§о1® и концентрируют в вакууме, получая при этом 1,97 г фенола в виде серого твердого вещества. Электрораспылительная масс-спектрометрия: 225 (М+Н)+.
Стадия 3. Этиловый эфир 4-[4-(бут-2инилокси)фенокси]масляной кислоты.
К раствору 524 мг (2 ммоль) трифенилфосфина, растворенного в 20 мл бензола и 50 мл ТГФ, добавляют 0,175 мл (2,3 ммоль) 2-бутин-1ола. Через 5 мин к реакционной смеси добавляют 0,39 г (21,28 ммоль) этилового эфира 4-(4гидроксифенокси)масляной кислоты, растворенной в 10 мл ТГФ, и 0,369 мл (2,34 ммоль) диэтилазодикарбоксилата. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, производя элюирование смесью этилацетат/гексан (1:10), и получают 0,28 г (58%) требуемого этилового эфира 4-[4-(бут-2-инилокси) фенокси]масляной кислоты в виде светлой жидкости. Масс-спектрометрия с электронной ионизацией (ΕΙ): 276,9 М+.
Стадия 4. 4-[4-(бут-2-Инилокси)фенокси] масляная кислота.
К раствору 0,37 г (1/34 ммоль) этилового эфира 4-[4-(бут-2-инилокси)фенокси]масляной кислоты в 6 мл ТГФ/метанола (5:1) добавляют 1,6 мл 1н. раствора гидроксида натрия и полученную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 70°С. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, растирают с простым эфиром, фильтруют и сушат в вакууме, получая при этом 0,36 г соли карбоксилата в виде белого твердого вещества. Электрораспылительная массспектрометрия: 247 (М-Н)-.
Стадия 5. 4-[4-(бут-2-Инилокси)фенокси]Ν-гидроксибутирамид.
Аналогично способу по примеру 9 (стадия 3), используя 0,36 г (1,33 ммоль) 4-[4-(бут-2инилокси)фенокси]масляной кислоты, получают 0,237 г (68%) гидроксамовой кислоты в виде белого твердого вещества; т.п. 123-125°С. Электрораспылительная масс-спектрометрия: 263,9 (М-Н)-.
Пример 11. 2-[4-(бут-2-Инилокси)фенокси |-Ν -гидроксиацетамид.
Этиловый эфир [4-(бут-2-инилокси)фенокси]уксусной кислоты.
К суспензии 600 мг (0,015 моль) 60% гидрида натрия в 100 мл толуола добавляют 3,0 г (0,015 моль) 4-(бензилокси)фенола, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляют 1,61 мл (0,015 моль) этилхлорацетата. Полученную смесь нагревают до температуры кипячения с обратным холодильником в течение ночи и фильтруют. Фильтрат промывают 0,5 н раствором гидроксида натрия, 3% раствором карбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом 2,62 г бис-эфира в виде белого твердого вещества; т.п. 65-67°С.
К раствору 2,58 г (8,74 ммоль) вышеуказанного продукта в 200 мл этанола добавляют 0,81 г 5% палладия на угле и полученную смесь встряхивают под давлением водорода 2,45 атм (35 фунтов/кв.дюйм) в течение 4 ч. Полученную смесь фильтруют через МадпекоГ® и концентрируют в вакууме, получая при этом 1,7 г фенола в виде серого твердого вещества; т.п. 100-105°С.
Аналогично способу по примеру 10 (стадия 3), используя 1,65 г (8,41 ммоль) фенола и 0,63 мл 2-бутин-1-ола, получают 1,2 г (60%) бутинилового эфира в виде желтого масла. Электрораспылительная масс-спектрометрия:
248.8 (М+Н)+.
[4-(бут-2-Инилокси)фенокси]уксусная кислота.
Аналогично способу по примеру 10 (стадия 4), используя 1,0 г (4,00 ммоль) этилового эфира [4-(бут-2-инилокси)фенокси]уксусной кислоты, получают 0,47 г карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества; т.п. 114-116°С. Электрораспылительная масс-спектрометрия:
218.9 (М-Н)-.
2-[4-(бут-2-Инилокси)фенокси]-№гидроксиацетамид.
Аналогично способу по примеру 9 (стадия 3), используя 0,40 г (1,82 ммоль) [4-(бут-2-инилокси)фенокси]уксусной кислоты, получают 0,20 г гидроксамовой кислоты в виде белого твердого вещества; т.п. 130-132°С. Электрораспылительная масс-спектрометрия: 235,9 (М+Н)+.
Пример 12. 4-[4-(бут-2-Инилокси)фенил]Ν-гидроксибутирамид.
4-[4-(бут-2-Инилокси)фенил]масляная кислота.
К раствору 1,00 г (5,15 ммоль) 4-(4-метоксифенил)масляной кислоты в 100 мл дихлорметана при 0°С добавляют 15,5 мл (15,5 ммоль) трибромида бора, реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и отделяют органический слой. Водный слой подкисляют концентрированным раствором НС1 и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над МдЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом 0,696 г неочищенной 4-(4-гидроксифенил)масляной кислоты.
К раствору 0,69 г 4-(4-гидроксифенил)масляной кислоты в 10 мл ДМФ добавляют 0,956 г бикарбоната натрия и 0,36 мл иодметана, после чего полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют простым эфиром, сушат над МдЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом 0,553 г метил 4-(4-гидроксифенил) бутирата.
Аналогично способу по примеру 10 (стадия 3), используя 0,553 г (2,851 ммоль) метил 4(4-гидроксифенил)бутирана и 0,256 мл 2-бутин-
1- ола, получают 0,294 г простого бутинилового эфира-сложного метилового эфира, для чего продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:10).
К раствору 0,294 г (1,195 ммоль) простого бутинилового эфира-сложного метилового эфира в 12 мл ТГФ/метанола (1:1) добавляют 6,0 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь подкисляют 5% раствором НС1, экстрагируют этилацетатом, сушат над МдЗО4 и концентрируют в вакууме, получая при этом 0,223 г карбоновой кислоты в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Электрораспылительная массспектрометрия: 231 (М-Н)-.
4-[4-(бут-2-Инилокси)фенил]-№гидроксибутирамид.
К раствору 0,189 г (0,815 ммоль) 4-[4-(бут-
2- инилокси)фенил]масляной кислоты в 4,3 мл ДМФ добавляют 0,132 г (0,978 ммоль) 1-гидроксибензотриазола и 0,208 г (1,083 ммоль) гидрохлорида 1 -[3 -(диметиламино)пропил] -3 -этилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 0,23 мл 50% водного раствора гидроксиламина и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом 0,156 г гидроксамовой кислоты в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Электрораспылительная масс-спектрометрия: 248,0 (М+Н)+.
Пример 13. Гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетиламино]гексановой кислоты.
Стадия А. Связывание 2-бром-6-фталоилкапроновой кислоты с гидроксидаминовой смолой.
4-О-Метилгидроксиаминофеноксиметилсополи(стирол-1%-дивинилбензольную)смолу1 (20 г, 1,1 мэкв./г) помещают в сосуд для синтеза пептидов (Сбетд1а88 1пс. Рай ШтЬсг СО-1866) и суспендируют в ДМФ (60 мл). Затем добавляют 2-бром-№фталоилкапроновую кислоту (15 г, 2,0 экв.), гидрат 1-гидроксибензотриазола (НОВ!, 18 г, 6,0 экв.) и 1,3-диизопропилкарбодиимид (О1С, 14 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают на ротационном шейкере при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Затем реакционную смесь фильтруют и промывают ДМФ (3х50 мл). Отбирают образец смолы и анализируют его методом Кайзера. Если результаты анализа указывают на наличие свободного амина (смола синеет), повторяют вышеописанное связывание, в противном случае смолу промывают ЭСМ (3х50 мл), МеОН (2х50 мл) и ЭСМ (2х50 мл). (Промывка включает добавление растворителя и перемешивание при барботировании азота или встряхивание на ротационном шейкере в течение 1-5 мин и последующую фильтрацию в вакууме.) Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Замещение бромида 4-гидроксибензолтиолом.
Смолу, содержащую гидроксиамид 2-бром6-фталоилгексановой кислоты, полученную на стадии А (20 г, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ТГФ (50 мл). Добавляют 4-гидроксибензолтиол (12 г, 5,0 экв.), иодид натрия (13 г, 5,0 экв.) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ЭВИ, 8,9 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 12-16 ч. Затем реакционную смесь фильтруют и промывают ДМФ (2х20 мл), смесью ДМФ: вода (9:1) (2х20 мл), ДМФ (20 мл), МеОН (2х20 мл) и 1)С\1 (2х20 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия С. Алкилирование 2-бромбутином.
Смолу, содержащую гидроксиамид 2-(4гидроксифенилтио)-6-фталоилгексановой кислоты, полученную на стадии В (20 г, 1,1 мэкв./г) , суспендируют в ТГФ (50 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют 2-бромбутин (8,0 мл, 2,0 экв.) и гидрид натрия (2,4 г, 3,0 экв.) и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и промывают ДМФ (2х20 мл), МеОН (2х20 мл) и ЭСМ (2х20 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Ό. Удаление фталоильной группы.
Смолу, содержащую гидроксиамид 2-[4(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-фталоилгексановой кислоты, полученную на стадии С (3,4 г, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ТГФ (150 мл) и добавляют этанол (150 мл) и гидразин (30 мл). Реакционную смесь встряхивают на ротационном шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Затем реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2х50 мл), ДМФ (2х50 мл), МеОН (2х50 мл) и ЭСМ (2х50 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Е. Ацилирование первичного амина.
Смолу, содержащую гидроксиамид 6амино-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]гексановой кислоты, полученную на стадии Ό (0,33 г, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ДМФ (60 мл). Добавляют Ν-фталоилглицин (1,5 г, 4,0 экв.), гидрат 1-гидроксибензотриазола (НОВ1, 1,43 г, 6,0 экв.) и 1,3-диизопропилкарбодиимид (Э1С, 0,18 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь встряхивают на ротационном шейкере при комнатной температуре в течение 2-16 ч. Затем реакционную смесь фильтруют и промывают ДМФ (3х5 мл). Отбирают образец смолы и анализируют методом Кайзера. Если результаты анализа указывают на наличие свободного амина (смола синеет), повторяют вышеописанное связывание, в противном случае смолу промывают ЭСМ (3х5 мл), МеОН (2х5 мл) и ЭСМ (2х5 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия Г. Отщепление гидроксиамида 2[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-[2-(1,3-диоксо1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетиламино]гексановой кислоты от смолы.
Смолу, содержащую гидроксиамид 2-[4(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-[2-( 1,3-диоксо1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетиламино]гексановой кислоты, полученную на стадии Е (0,33 г, 1,1 мэкв./г) суспендируют в ЭСМ (1,0 мл) и добавляют ТФУ (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтруют и смолу промывают ЭСМ (2х1 мл). Фильтрат и промывные воды объединяют и концентрируют досуха в аппарате 8ауап1 8реебУас Р1и§. Добавляют метанол (1 мл) и смесь концентрируют.
Сырой продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой в нижеследующих условиях.
Колонка: ОЭ8-ЛМ. 20 мм х 50 мм, размер частиц 5 мкм (ΥМС, 1пс. ^11тшд1оп, ΝογΙΙι
Сатойпа)
Градиент Время Вода Ацетонитрил
растворителя 0,0 95 5
16 мин 5 95
Скорость потока: 22,5 мл/мин
Пример 13.
Гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил) ацетиламино]гексановой кислоты характеризуется временем2 удерживания ВЭЖХ 4,5 мин и МС3 510 (М+Н).
Нижеследующие соединения гидроксамовой кислоты синтезируют, выполняя стадии по примеру 13 и используя хинальдиновую кислоту, 2-дибензилкарбоновую кислоту, 3,4-дихлорфенилуксусную кислоту, 3-хинолинкарбоновую кислоту, 4-(2-тиенил)масляную кислоту, ксантен-9-карбоновую кислоту, дифенилуксусную кислоту, 1-изохинолинкарбоновую кислоту, Νметилпиррол-2-карбоновую кислоту, тианафталин-3-уксусную кислоту или индол-3-уксусную кислоту.
№ примера Название соединения время3 удерживания ВЭЖХ (мин.) МС3 (М+Н)
14 [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио)-5гидроксикарбамоилпентил)амид хинолин-2 -карбоновой кислоты 5,0 478
15 Ν-[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5гидроксикарбамоилпентил)-2фенетилбензамид 5,4 529
16 Гидроксиамид 2-[4-(бут-2инилокси)фенилтио -6 - [2 - (3,4дихлорфенил)ацетиламино]-гексановой кислоты 5, 1 511
17 [5-Г 4-(бут-2-инилокси)фенилтио)-5гидроксикарбамоилпентил]амид хинолин-3-карбоновой кислоты 4,1 478
18 Гидроксиамид 2-[4 - (бут-2инилокси)фенилтио]-6-(4-тиофен-2илбутириламино)гексановой кислоты 5,0 475
19 [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5гидроксикарбамоилпентил)амид 9Нксантен-9-карбоновой кислоты 5,3 531
20 Гидроксиамид 2-[4-(бут-2инилокси)фенилтио]-6-дифенилацетиламиногексановой кислоты 5,4 517
21 [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5гидроксикарбамоилпентил]амид изохинолин- 1- карбоновой кислоты 4,8 478
22 Гидроксиамид 6- (2-бензо[Ь]тиофен-3илацетиламино)-2-[4-(бут-2инилокси)фенилтио]гексановой кислоты 5, 0 497
Пример 23. [5-[4-(бут-2-Инилокси)фенилсульфинил]-5-гидроксикарбамоилпентил]амид хинолин-2-карбоновой кислоты.
Стадия А. Окисление сульфида в сульфоксид.
Смолу, содержащую гидроксиамид 2-[4(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-фталоилгексановой кислоты, полученную по примеру 13, стадия С (6,7 г, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (200 мл) и добавляют 70% трет-бутилгидропероксид (45 мл) и бензолсульфоновую кислоту (2 г). Реакционную смесь встряхивают на ротационном шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Затем реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2х50 мл), ДМФ (2х50 мл), МеОН (2х50 мл) и ЭСМ (2х50 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Удаление фталоильной группы.
Из смолы, содержащей гидроксиамид 2-[4(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-фталоилгексановой кислоты, полученную на стадии А, удаляют защитную группу способом по примеру 13, стадия Ό, получая при этом смолу, содержащую гидроксиамид 6-амино-2-[4-(бут-2инилокси)фенилсульфинил]гексановой кислоты.
Стадия С. Ацилирование первичного амина.
Смолу, содержащую гидроксиамид 6амино-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил] гексановой кислоты (0,33 г, 1,1 мэкв./г), полученную на стадии В, ацилируют хинальдиновой кислотой (1,2 г, 4,0 экв.) способом по примеру
13, стадия Е, получая при этом смолу, содержащую [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]537 гидроксикарбамоилпентил]амид хинолин-2-карбоновой кислоты.
Стадия Ό. Отщепление [5-[4-(бут-2-инилокси) фенилсульфинил]-5 -гидроксикарбамоилпентил] амида хинолин-2-карбоновой кислоты от смолы.
Смолу, содержащую [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-5-гидроксикарбамоилпентил]амид хинолин-2-карбоновой кислоты, полученную на стадии С (0,33 г, 1,1 мэкв./г), расщепляют способом по примеру 13, стадия Р, получая при этом продукт по примеру 23: [5-[4-(бут2-инилокси)фенилсульфинил]-5-гидроксикарбамоилпентил]амид хинолин-2-карбоновой кислоты в виде смеси диастереомеров, которые характеризуются временем2 удерживания ВЭЖХ 4,35/4,5 мин и МС3 494 (М+Н).
Нижеследующие соединения гидроксамовых кислот синтезируют, выполняя стадии по примеру 23 и используя Ν-фталоилглицин, 2дибензилкарбоновую кислоту, 3,4-дихлорфенилуксусную кислоту, 3-хинолинкарбоновую кислоту, 4-(2-тиенил)масляную кислоту, ксантен-9-карбоновую кислоту, дифенилуксусную кислоту, 1-изохинолинкарбоновую кислоту, Νметилпиррол-2-карбоновую кислоту, тианафталин-3-уксусную кислоту или индол-3-уксусную кислоту.
3,97/4,03
Гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-(2-(1,3-диоксо1, З-дигидроизоиндол-2-ил)ацетиламино]-гексановой кислоты____
Ν-{5-[4-(бут-2-мнилокси)фенилсульфинил'Ь-5-гидроксикарбамоилпентил]-2-фенетилбензамид
Гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенил сульфинил ] - 6- [2 - (3,4-дихлорфенил) ацетиламино]гексановой кислоты_________________________________ [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил] -5-гидроксикарбамоилпентил]амид хинолин-3-карбоновой кислоты____________________________
Гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-(4-тиофен-2илбутириламино)-гексановой кислоты [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил] -5-гидроксикарбамоилпентил]амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты____________________________
Гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-дифенилацетиламиногексановой кислоты____________ (5-[4 -(бут-2-инилокси)фенилсульфинил)-5-гидроксикарбамоилпентил]амид изохинолин-1-карбоновой кислоты____________________________
Гидроксиамид 6-(2-бензо[Ь]тиофен-3илацетиламино)-2-[4-(бут-2инилокси)фенилсульфинил]гексано-вой кислоты____________________________
Гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-(2-1Н-индол-3илацетиламино)гексановой кислоты реакционную смесь фильтруют и промывают ЭСМ (2х50 мл), ДМФ (2х50 мл), МеОН (2х50 мл) и ЭСМ (2х50 мл). Смолу сушат в вакууме при комнатной температуре.
Стадия В. Удаление фталоильной группы.
Из смолы, содержащей гидроксиамид 2-[4(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-6-фталоилгексановой кислоты, полученной на стадии А, удаляют защитную группу способом по примеру 13, стадия Ό, получая при этом смолу, содержащую гидроксиамид 6-амино-2-[4-(бут-2инилокси)фенилсульфинил]гексановой кислоты.
Стадия С. Ацилирование первичного амина.
Смолу, содержащую гидроксиамид 6амино-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил] гексановой кислоты (0,33 г, 1,1 мэкв./г), полученную на стадии В, ацилируют 2-дибензилкарбоновой кислотой (1,6 г, 4,0 экв.) способом по примеру 13, стадия Е, получая при этом смолу, содержащую №[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-5-гидроксикарбамоилпентил]-2фенетилбензамид.
Стадия Ό. Отщепление №[5-[4-(бут-2инилокси)фенилсульфонил]-5-гидроксикарбамоилпентил]-2-фенетилбензамид от смолы.
Смолу, содержащую №[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-5-гидроксикарбамоилпентил]-2-фенетилбензамид, полученную на стадии С (0,33 г, 1,1 мэкв./г), расщепляют способом по примеру 13, стадия Р, получая при этом продукт по примеру 34: №[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-5-гидроксикарбамоилпентил]-2-фенетилбензамид, который характеризуется временем2 удерживания ВЭЖХ 5,0 мин и МС3 541 (М+Н).
Нижеследующие соединения гидроксамовых кислот синтезируют, выполняя стадии по примеру 34 и используя хинальдиновую кислоту, Ν-фталоилглицин, 3,4-дихлорфенилуксусную кислоту, 3-хинолинкарбоновую кислоту, ксантен-9-карбоновую кислоту, дифенилуксусную кислоту, 1-изохинолинкарбоновую кислоту или тианафталин-3-уксусную кислоту.
Ν· примера Название соединения Время3 удерживания ВЭЖХ (мин.) МС3 (М+Н)
35 {5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-5-гидроксикарбамоилпентил)амид хинолин-2-карбоновой кислоты 4,82 510
36 Гидроксиамид 2-[4-(бут-2инилокси)фенилсульфонил]-6-[2-(1, 3диоксо-1,З-дигидроиэоиндол-2ил)ацетиламино]гексановой кислоты 4,35 542
Пример 34. №[5-[4-(бут-2-Инилокси)фенилсульфонил]-5-гидроксикарбамоилпентил]-2фенетилбензамид.
Стадия А. Окисление сульфида в сульфон.
Смолу, содержащую гидроксиамид 2-[4(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-фталоилгексановой кислоты, полученную в примере 13, стадия С (6,7 г, 1,1 мэкв./г), суспендируют в ЭСМ (200 мл) и добавляют тСРВА (8 г). Реакционную смесь встряхивают на ротационном шейкере при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Затем
37 Гидроксиамид 2-[4- (бут-2инилокси)фенилсульфонил]-6-[2-(3, 4дихлорфенил)ацетиламино]гексановой кислоты 5, 00 542
38 {5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-5-гидроксикарбамоилпентил}амид хинолин-3-карбоновой кислоты 3,91 510
39 {5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил ]-5-гидроксикарбамоилпентил )амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты 5,12 563
40 Гидроксиамид 2-[4-(бут-2инилокси)фенилсульфонил]-6дифенилаиетиламиногексановой кислоты 5,16 549
41 [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил] -5-гидроксикарбамоилпентил}амид изохинолин-1-карбоновой кислоты 4,49 510
42 Гидроксиамид 6- (2-бензо[Ь]тиофен-3илацетиламино)-2-[4-(бут-2инилокси)фенилсульфонил]-гексановой кислоты 4,7 529
Пример 43. Гидроксиамид 2-[4-(бут-2инилокси)фенилтио]-6-{2-[2-(3,4-дихлорфенил) ацетиламино]ацетиламино}гексановой кислоты.
Стадия А. Удаление фталоильной группы.
Из смолы, содержащей гидроксиамид 2-[4(бут-2-инилокси)фенилтио] -6-(2-(1,3 -диоксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)ацетиламино]гексановой кислоты, полученной в примере 13, стадия Е, удаляют защитную группу способом по примеру 13, стадия Э. получая при этом смолу, содержащую гидроксиамид 6-(аминоацетиламино)-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]гексановой кислоты.
Стадия В. Ацилирование первичного амина.
Смогу, содержащую гцдроксиамцд 6-(аминоацетиламино)-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]гексановой кислоты (0,33 г, 1,1 мэкв./г), полученную на стадии А, ацилируют 3,4дихлорфенилуксусной кислотой (1,5 г, 4,0 экв.) способом по примеру 13, стадия Е, получая при этом смолу, содержащую гидроксиамид 2-[4(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-{2-[2-(3,4-дихлорфенил)ацетиламино] ацетиламино (гексановой кислоты.
Стадия С. Отщепление гидроксиамида 2[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-{2-[2-(3,4-дихлорфенил)ацетиламино]ацетиламино(гексановой кислоты от смолы.
Смолу, содержащую гидроксиамид 2-[4(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-{2-[2-(3,4-дихлорфенил)ацетиламино] ацетиламино (гексановой кислоты, полученную на стадии В (0,33 г, 1,1 мэкв./г), расщепляют способом по примеру 13, стадия Р, получая при этом продукт по примеру 43: гидроксиамцд 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]6-(2-(2-(3,4-дихлорфенил)ацетиламино]ацетиламино (гексановой кислоты, который характеризуется временем2 удерживания ВЭЖХ 4,94 мин и МС3 567 (М+Н).
Нижеследующие соединения гидроксамовых кислот синтезируют, выполняя стадии по примеру 43 и используя хинальдиновую кислоту, Ν-фталоилглицин, 2-дибензилкарбоновую кислоту, 3-хинолинкарбоновую кислоту, ксантен-9-карбоновую кислоту, дифенилуксусную кислоту, 1-изохинолинкарбоновую кислоту, Νметилпиррол-2-карбоновую кислоту или тианафталин-3-уксусную кислоту.
№ примера Название соединения Время2 удерживания ВЭЖХ (мин.) МС3 (МГН)
44 {[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио] -5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}амид хинолин- 2 -карбоновой кислоты 4,7 535
45 Гидроксиамид 2-[4-(бут-2инилокси)фенилтио]-6-(2-(2(1,З-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетиламино]ацетиламино)гексановой кислоты 4,36 567
46 Ν- {[5-[4 - (бут-2-инилокси)фенилтио] -5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}-2фенетилбензамид 5, 27 588
47 {[5 - [4-(бут-2-инилокси)фенилтио] -5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}амид хинолин-3-карбоновой кислоты 3,96 535
48 {[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио] -5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил)амид 9Нксантен-9-карбоновой кислоты 4,94 588
49 Гидроксиамид 2-[4-(бут-2инилокси)фенилтио]-6-(2дифенилацетиламиноацетиламино)гексановой кислоты 5,09 574
50 {[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио] -5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил)метил)амид изохинолин-1-карбоновой кислоты 4,52 535
51 {[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио] -5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил)амид 1метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты 4,33 487
52 Гидроксиамид 6-[2-(2-бензо[Ь]тиофен-3-иланетиламино)ацетиламино] -2-[4-(бут-2инилокси)фенил-тио]гексановой кислоты 4,80 554
Пример 53. [5-[4-(бут-2-Инилокси)фенилсу льфинил] -5 -гидроксикарбамоилпентил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты.
Стадия А. Окисление сульфида в сульфоксид.
Смолу, содержащую гидроксиамид 2-[4(бут-2 -инилокси) фенилтио] -6-(2-(1,3 -диоксо -1,3дигидроизоиндол-2-ил)ацетиламино]гексановой кислоты, полученную в примере 13, стадия Е, окисляют способом по примеру 23, стадия А, получая при этом смолу, содержащую гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсу льфинил] -6[2-(1,3 -диоксо-1,3 -дигидроизо индол-2-ил)ацетиламино] гексановой кислоты.
Стадия В. Удаление фталоильной группы.
Из смолы, содержащей гидроксиамид 2-[4(бут-2-инилокси)фенилсу льфинил] -6-(2-( 1,3-диоксо-1,3 -дигидроизо индол-2-ил)ацетиламино] гексановой кислоты, полученной на стадии А, удаляют защитную группу способом по примеру 13, стадия Э. получая при этом смолу, содержащую гидроксиамид 6-(аминоацетиламино)-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]гексановой кислоты.
Стадия С. Ацилирование первичного амина.
Смолу, содержащую гидроксиамцд 6-(аминоацетиламино)-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсу льфинил] гексановой кислоты (0,33 г, 1,1 мэкв./г), полученную на стадии В, ацилируют 3-хинолинкарбоновой кислотой (1,2 г, 4,0 экв.) способом по примеру 13, стадия Е, получая при этом смолу, содержащую [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсу льфинил] -5 -гидроксикарбамоилпентил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты.
Стадия Э. Отщепление [5-[4-(бут-2-инилокси) фенилсульфинил] -5 -гидроксикарбамоилпентил] амида хинолин-3-карбоновой кислоты от смолы.
Смолу, содержащую [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-5-гидроксикарбамоилпентил]амид хинолин-3-карбоновой кислоты, полученную на стадии С (0,33 г, 1,1 мэкв./г), расщепляют способом по примеру 13, стадия Р, получая при этом продукт по примеру 53: [5-[4-(бут2-инилокси)фенилсульфинил]-5-гидроксикарбамоилпентил]амид хинолин-3-карбоновой кислоты в виде смеси диастереомеров, которые характеризуются временем2 удерживания ВЭЖХ 3,49 мин и МС3 551 (М+Н).
Нижеследующие соединения гидроксамо вых кислот синтезируют, выполняя стадии по примеру 53 и используя хинальдиновую кислоту, Ν-фталоилглицин, 2-дибензилкарбоновую кислоту, 3,4-дихлорфенилуксусную кислоту, 4(2-тиенил)масляную кислоту, ксантен-9-карбоновую кислоту, дифенилуксусную кислоту и Νметилпиррол-2-карбоновую кислоту.
. 5-[4 -(бут-2-инилокси)фенилсуль финил]-5-гидроксикарбамоилпенгил]амид хинолин-2-карбоновой кислоты________________________
Гидроксиамид 2- [4-(бут-2инилокси)-фенилсульфинил]- б-[2(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол2-ил)ацетиламино слоты___________
Ν-[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-5-гидроксикарбамоилпентил]-2-фенетилбензамид Гидроксиамид 2-[4-(бут-2инилокси)-фенилсульфинил]-6-[2(3,4-дихлорфенил)ацетиламино]гексановой кислоты______________
Гидроксиамид 2-[4-(бут-2инилокси)-фенилсульфинил]-6-(4тиофен-2илбутириламино)гексановой кислоты [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил] -5-гидроксикарбамоилпенгил]амид 9Н-ксантен-9карбоновой кислоты______________
Гидроксиамид 2-[4-(бут-2инилокси)-фенилсульфинил]-6дифенилацетил-аминогексановой кислоты_____________________________ {[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил)амид 1метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты
Пример 62. Гидроксиамид 2-[4-(бут-2инилокси)фенилсульфонил]-6-(2-дифенилацетиламиноацетиламино)гексановой кислоты.
Стадия А. Окисление сульфида в сульфон.
Смолу, содержащую гидроксиамид 2-[4(бут-2-инилокси)фенилтио] -6-[2-(1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)ацетиламино]гексановой кислоты, полученную в примере 13, стадия Е, окисляют способом по примеру 34, стадия А, получая при этом смолу, содержащую гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-6[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетиламино] гексановой кислоты.
Стадия В. Удаление фталоильной группы.
Из смолы, содержащей гидроксиамид 2-[4(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-6-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетиламино] гексановой кислоты, полученной на стадии А, удаляют защитную группу способом по примеру 13, стадия Ό, получая при этом смолу, содержащую гидроксиамид 6-(аминоацетиламино)-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]гексановой кислоты.
Стадия С. Ацилирование первичного амина.
Смолу, содержащую гидроксиамид 6-(аминоацетиламино)-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]гексановой кислоты (0,33 г, 1,1 мэкв./г), полученную на стадии В, ацилируют дифенилуксусной кислотой (1,5 г, 4,0 экв.) способом по примеру 13, стадия Е, получая при этом смолу, содержащую гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-6-(2-дифенилацетиламиноацетиламино)гексановой кислоты.
Стадия Ό. Отщепление гидроксиамида 2[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-6-(2-дифенилацетиламиноацетиламино)гексановой кислоты от смолы.
Смолу, содержащую гидроксиамид 2-[4-(бут2-инилокси)фенилсульфонил]-6-(2-дифенилацетиламиноацетиламино)гексановой кислоты, полученную на стадии С (0,33 г, 1,1 мэкв./г), расщепляют способом по примеру 13, стадия Р, получая при этом продукт по примеру 62: гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]6-(2-дифенилацетиламиноацетиламино)гексановой кислоты, который характеризуется временем2 удерживания ВЭЖХ 4,90 мин и МС3 606 (М+Н).
Нижеследующие соединения гидроксамовых кислот синтезируют, выполняя стадии по примеру 62 и используя Ν-фталоилглицин, 2дибензилкарбоновую кислоту, 3,4-дихлорфенилуксусную кислоту, 3-хинолинкарбоновую кислоту, ксантен-9-карбоновую кислоту, 1-изохинолинкарбоновую кислоту, тианафтен-3-уксусную кислоту или индол-3-уксусную кислоту.
Гидроксиамид 2-[4-(бут-2инилокси)фенилсульфонил]-б-{2-[2(1, З-диоксо-1,З-дигидроизоиндол-2ил)ацетиламино]ацетиламино}гексановой кислоты__________________
Ν-{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил] -5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}-2-фенетилбензамид
Гидроксиамид 2-[4-(бут-2инилокси)фенилсульфонил]-6-]2-[2(3,4-дихлорфенил)ацетиламино]ацетиламино ]гексановой кислоты {[5-[4 -(бут-2-инилокси)фенилсульфонил] -5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}амид хинолин3-карбоновой кислоты________________ ][5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил] -5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}амид 9Нксантен-9-карбоновой кислоты________ {[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил] -5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}амид изохинолин-1-карбоновой кислоты____________
Гидроксиамид 6-(2- (2-бензо[Ь]тиофен-3-илацетиламино)ацетиламино] -2-(4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил)гексановой кислоты________
Гидроксиамид 2-(4- (бут-2инилокси)фенилсульфонил]-6-[2-(2-1Ниндол-3-илацетиламино)ацетиламино]гексановой кислоты
Время^ удерживания ВЭЖХ (мин.)
Ссылки:
1. К1ск1сг, Ь.8.; Эс/щ. М.С. ТсДайсбгоп ксПсги 1997, 38, 321-322.
2. Условия выполнения жидкостной хроматографии: устройство Нси1с11 Раска гб 1100;
колонка УМС ΘΌ8-Ά 4,6 мм х 50 мм 5 мк при 23°С; ввод пробы 10 мкл; растворитель А: 0,05% ТФУ/вода; растворитель В: 0,05% ТФУ/ ацетонитрил; градиент: время 0: 98% А; 1 минута: 98% А; 7 минут: 10% А, 8 минут: 10% А; 8,9 минуты: 98% А; время выдерживания 1 минута. Скорость потока 2,5 мл/мин; детектирование: 220 и 254 нм ΌΑΌ.
3. Условия выполнения МС: электрораспылительная с ΑΡΙ.
Пример 71. 2-{ [4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфонил}-Ы-гидрокси-4-{4-[2-(1-пиперидинил) этоксифенил}бутанамид.
Стадия 1. 2-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси) фенил]этанол.
К раствору 4-гидроксифенетилового спирта (5,02 г, 36,3 ммоль) и хлорэтилпиперидина (7,36 г, 39,96 ммоль) в 30 мл ДМФ добавляют 5 г К2СО3. Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждают, гасят водой и экстрагируют СНС13. Органический слой отделяют, сушат над №128О4. фильтруют и концентрируют. Выделяют 2-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]этанол (4,58 г, 18,4 ммоль) в виде коричневого масла. Выход 51%; МС: 250,3 (М+Н)+.
Стадия 2. 1-{2-[4-(Хлорэтил)фенокси]этил} пиперидин.
2-[4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фенил]этанол (4,23 г, 16,98 ммоль) растворяют в 200 мл ТГФ. Газообразный НС1 барботируют через раствор при 0°С в течение 5 мин. При 0°С по каплям добавляют тионилхлорид (2,48 мл, 33,9 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и концентрируют. Выделяют 1-{2-[4-(хлорэтил)фенокси]этил}пиперидин (4,74 г, 15,6 ммоль) в виде коричневого полутвердого вещества. Выход 92%; МС: 268,3 (М+Н)+.
Стадия 3.
Этил-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-4-{4-[2-(1-пиперидинил)этоксифенил}бутаноат получают общим способом по примеру 1 (стадия 4), используя в качестве исходных веществ 1-{2 - [4 -(хлорэтил) фенокси] этил } пиперидин (4,74 г, 15,64 ммоль) и этиловый эфир [4(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]уксусной кислоты (3,56 г, 12 ммоль); 1,21 г сырого продукта. Выход 19%; коричневое масло; МС: 528,1 (М+Н)+.
Стадия 4.
2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]сульфонил}4-{4-[2-(1-пиперидинил) этокси] фенил } бутано вую кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5). Используя в качестве исходного вещества этил-2-{[4-(бут-2-инилокси) фенил] сульфонил}-4-{4-[2-(1-пиперидинил)этоксифенил}бутаноат (1,21 г, 2,29 ммоль), выделяют 750 мг не совсем белого твердого вещества. Выход 65%; МС: 500,3 (М+Н)+.
Стадия 5.
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-4-{4 [2-(1-пиперидинил)этокси] фенил}бутановую кислоту (660 мг, 1,32 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 50 мг 2-{ [4-(бут2-инилокси)фенил]сульфонил}-Ы-гидрокси-4{4-[2-(1-пиперидинил)этоксифенил}бутанамида в виде бледно-желтого твердого вещества; т.п. 68°С. Выход 7%; МС: 515,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-сР): δ 0,853 (м, 2Н), 1,36 (с, 2Н), 1,67-1,82 (полоса, 4Н), 1,84 (с, 3Н), 1,95 (кв, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 3,45 (м, 4Н), 3,73 (т, 1Н), 4,33 (т, 1 = 4,41 Гц, 2Н), 4,88 (д, 2,25 Гц, 2Н), 6,91 (м, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 7,69 (м, 2Н), 9,28 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н).
Пример 72. 2-{ [4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфонил}-7-циано-Х-гидроксигептанамид.
Этил-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-7-цианогептаноат получают общим способом по примеру 1 (стадия 4), используя в качестве исходных веществ этиловый эфир [4-(бут2-инилокси)фенилсульфонил]уксусной кислоты (10 г, 33,8 ммоль) и 6-бромгексаннитрил (4,48 мл, 33,8 ммоль); 7,9 г белого твердого вещества; т.п. 63°С. Выход 60%; МС (ΕΙ): 391,4 (М+Н)+.
2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]сульфонил}7-цианогептановую кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5), используя в качестве исходного вещества этил-2-{[4-(бут-2инилокси)фенил]сульфонил}-7-цианогептаноат (300 мг, 0,77 ммоль); 230 мг желтого геля. Выход 82%; МС: 362,4 (М-Н)-.
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-7-цианогептановую кислоту (3,78 г, 10,4 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 1,11 г 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-7-циано-Х-гидроксигептанамида в виде белого порошка; т.п. 120°С. Выход 28%; МС:
379,3 (М+Н)+. '11-ЯМР (300 МГц, ДМСО-сР): δ 1,16-1,31 (полоса, 4Н), 1,44 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н),
1,85 (с, 3Н), 2,42 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,71 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,89 (д, 2,19 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=8,9 Гц, 2Н),
7,72 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 9,24 (с, 1Н), 10,88 (с, 1Н).
Пример 73. 2-{ [4-(бут-2-Инилокси)фенил] тио}-2-циклогексил-Ы-гидроксиацетамид.
Стадия 1. 2-Бромциклогексилуксусная кислота.
К раствору циклогексилуксусной кислоты (10 г, 70 ммоль) в 100 мл СС14 добавляют красный фосфор (6,32 г, 204 ммоль). Смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и в течение 3 ч по каплям добавляют бром (70,7 мл, 1,38 ммоль) через конденсатор с капельной воронкой. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, медленно гасят водой и промывают 10% Ыа28О4, водой и затем в ЫаНСО3. Раствор бикарбоната натрия доводят до кислого значения рН, используя 1 н раствор НС1. Твердое вещество собирают и водный фильтрат экстрагируют СНС13, промывают насыщенным раствором №ьН8О4 и водой. Органический слой сушат над
Να28Ο4, фильтруют, концентрируют и объединяют с ранее собранным твердым веществом, получая при этом 3,22 г 2-бромциклогексилуксусной кислоты в виде белого твердого вещества. Выход 21%; МС: 219,1 (М-Н)-.
Стадия 2.
Этилциклогексил-[4-(гидроксифенил)тио] уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 1), используя в качестве исходных веществ 2-бромциклогексилуксусную кислоту (3,08 г, 13,9 ммоль) и 4-меркаптофенол (2 г, 14,2 ммоль); 3,10 г желтого масла. Полученный продукт является достаточно чистым и пригоден для использования в дальнейшем синтезе. Выход 84%; МС: 265 (М+Н)+.
Стадия 3. Этилциклогексил-[4-(гидроксифенил)тио]ацетат.
К раствору этилциклогексил-[4-(гидроксифенил)тио]уксусной кислоты (3,1 г, 11,65 ммоль) в 100 мл этанола добавляют 1 мл серной кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, концентрируют, экстрагируют в метиленхлориде, промывают сначала насыщенным раствором NаНСОз и затем водой. Органический слой сушат над Να28Ο4, фильтруют через магнезол и концентрируют, получая при этом 1,22 г этилциклогексил [4-(гидроксифенил)тио] ацетата в виде желтого масла. Выход 35%; МС: 295,4 (М+Н)+.
Стадия 4.
Этил {[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }(циклогексил)ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 2), используя в качестве исходных веществ этилциклогексил[4-(гидроксифенил)тио]ацетат (1 г, 3,4 ммоль) и 4-бром-2бутин (0,32 мл, 3,7 ммоль); 1,25 г желтого масла. Выход 100%; МС (ЕЦ 346,1 (М+Н)+.
Стадия 5.
{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]тио}(циклогексил)уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5), используя в качестве исходного вещества этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}(циклогексил)ацетат (1,2 г, 3,47 ммоль); 1,19 г желтого масла. Выход 100%; МС:
317,4 (М-Н)-.
Стадия 6.
Используя в качестве исходного вещества {[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио }(циклогексил) уксусную кислоту и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 672 мг 2-{[4-(бут-2инилокси)фенил]тио}-2-циклогексил-№гидроксиацетамида в виде белого порошка; т.п. 163°С. Выход 75%; МС: 334,1 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,86-1,12 (полоса, 5Н), 1,62 (м, 5Н), 1,83 (т, 1=2,25 Гц, 3Н), 2,05 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 3,12 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,73 (д, 1=2,34 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,7 Гц, 2Н),
8,92 (с, 1Н), 10,5 (с, 1Н).
Пример 74. 2-{ [4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфинил}-2-циклогексил-Ы-гидроксиацетамид.
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-циклогексил
Ν-гидроксиацетамид (580 мг, 1,74 ммоль) и выполняя способ по примеру 7, выделяют 230 мг 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-2-циклогексил-Ы-гидроксиацетамида в виде белого твердого вещества; т.п. 188°С. Выход 38%; МС: 350,2 (М+Н)+. 'Η-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,05 (м, 3Н), 1,24 (м, 2Н), 1,41-1,72 (полоса, 5Н),
1,84 (т, 1=2,22 Гц, 3Н), 2,5 (м, 1Н), 3,14 (д, 1=7,23 Гц, 1Н), 4,89 (м, 2Н), 7,16 (д, 1=9 Гц, 2Н),
7,61 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 9,0 (д, 1Н), 10,4 (д, 1Н).
Пример 75. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфонил}-2-циклогексил-М-гидроксиацетамид.
К перемешиваемому раствору 2-{ [4-(бут-2инилокси)фенил]сульфинил}-2-циклогексил-Мгидроксиацетамида (180 мг, 0,52 ммоль) в МеОН/ ТГФ при комнатной температуре добавляют оксон (5,0 г, избыток) в воде (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и фильтруют. Слой метанола-ТГФ концентрируют и экстрагируют хлороформом. Органический слой тщательно промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат:гексан (4:1), и выделяют 2-{[4-(бут-2инилокси)фенил]сульфонил}-2-циклогексил-Мгидроксиацетамид в виде белого твердого вещества; т.п. 191°С. Выход 45 мг (24%); МС: 366,3 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,95-
1,12 (полоса, 5Н), 1,58 (м, 5Н), 1,85 (т, 1=2,22 Гц, 3Н), 2,05 (м, 1Н), 3,63 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,87 (д, 1=2,34 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=9 Гц, 2Н), 9,01 (с, 1Н), 10,7 (с, 1Н).
Пример 76. 2-{ [4-(бут-2-Инилокси)фенил] тио}-М-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетамид.
Стадия 1. Этил[(4-гидроксифенил)тио](4метоксифенил)ацетат.
Этилбром(4-метоксифенил)ацетат (16,5 г, 60,4 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору триэтиламина (10 мл) и 4-меркаптофенола (7,63 г, 60,4 ммоль) в хлороформе (200 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и концентрируют, остаток экстрагируют в этилацетате и промывают водой. Органический слой сушат над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют. Соединение выделяют при помощи хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя раствором 20% этилацетат:гексан. Этил[(4-гидроксифенил)тио](4-метоксифенил) ацетат выделяют в виде желтого масла (15,82 г). Выход 82%; МС: 317,2 (М-Н)-.
Этил {[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }(4метоксифенил)ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 1), используя в качестве исходных веществ этил[(4-гидроксифенил) тио](4-метоксифенил)ацетат (15,82 г, 49,7 ммоль) и 4-бром-2-бутин (4,79 мл, 54,7 ммоль); 17,66 г желтого масла. Выход 96%; МС (ЕЦ 370,1 (М+Н)+.
{[4-(бут-2 -Инилокси) фенил] тио }(4-метоксифенил)уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5) (гидролиз осуществляют при комнатной температуре в течение 24 ч), используя в качестве исходного вещества этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио} (4-метоксифенил)ацетат (10 г, 27 ммоль); 5,78 г желтого масла. Выход 63%; МС: 341,2 (М-Н)-.
Используя в качестве исходного вещества {[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио } (4-метоксифенил) уксусную кислоту (5,59 г, 16,3 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 450 мг 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-№ гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетамида в виде белого твердого вещества; т.п. 156°С. Выход 8%; МС: 358,3 (М+Н)+. !Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОйб): δ 1,82 (т, 1=2,25 Гц, 3Н) , 3,72 (с, 3Н), 4,65 (с, 1Н), 4,71 (кв, 1=2,3 Гц, 2Н), 6,89 (м, 4Н), 7,26 (д, 2Н), 7,53 (д, 2Н), 9,0 (с, 1Н), 10,8 (с, 1Н).
Пример 77. (2К)-2-{ [4-(бут-2-Инилокси) фенил]сульфинил}-№гидрокси-2-(4-метоксифенил)этанамид.
Пример 78. (28)-2-{[4-(бут-2-Инилокси) фенил]сульфинил}-№гидрокси-2-(4-метоксифенил)этанамид.
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }-Ν-гидрокси2-(4-метоксифенил)ацетамид (полученный в примере 76) (340 мг, 0,95 ммоль) и выполняя способ по примеру 7, получают смесь двух диастереоизомеров. Полученные диастереоизомеры разделяют хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 50% этилацетат:гексан. Более подвижный изомер, а именно (2К)-2{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] сульфинил }-Ν-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этанамид, выделяют в виде белого порошка; т.п. 157°С. Выход 49,0 мг (14%); МС: 374,3 (М+Н)+. !Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 1,83 (т, 1=2,25 Гц, 3Н), 3,70 (с, 3Н),
4,32 (с, 1Н), 4,76 (д, 1=2,37 Гц, 2Н), 6,8 (д, 2Н),
6,99 (м, 4Н), 7,13 (д, 2Н), 9,2 (с, 1Н), 11 (с, 1Н).
Менее подвижный изомер, а именно (28)2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-№гидрокси-2-(4-метоксифенил)этанамид, выделяют в виде белого порошка; т.п. 134°С. Выход 39 мг (10%); МС: 374,2 (М+Н)+. !Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 1,85 (т, 1=2,25 Гц, 3Н), 3,77 (с, 3Н),
4,29 (с, 1Н), 4,81 (д, 1=2,4 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=8,76 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,85 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=8,76 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 8,95 (с, 1Н), 10,6 (с, 1Н).
Пример 79. 2-{ [4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфонил}-№гидрокси-2-(4-метоксифенил) ацетамид.
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }-Ν-гидрокси2-(4-метоксифенил)ацетамид (290 мг, 0,8 ммоль) и выполняя способ по примеру 75, выделяют 120 мг 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}№гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетамида в виде белого порошка; т.п. 190°С. Выход 39%; МС:
390,2 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ
1,85 (т, 1=2,22 Гц, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 4,85 (д,
1=2,31 Гц, 2Н), 4,94 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=9 Гц, 2Н),
7,08 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=9 Гц, 2Н), 9,24 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 10,9 (с, 1Н).
Пример 80. 2-{ [4-(бут-2-Инилокси)фенил] тио}-2-(4-хлорфенил)-№гидроксиацетамид.
Этил(4-хлорфенил)[(4-гидроксифенил)тио] ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 1), используя в качестве исходных веществ этилбром(4-хлорфенил)ацетат (16,5 г, 59,6 ммоль) и 4-меркаптофенол (7,5 г, 59,6 ммоль); 18,8 г белого твердого вещества; т.п. 63°С. Выход 97%; МС: 321,3 (М-Н)-.
Этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}(4-хлорфенил)ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 2), используя в качестве исходных веществ этил(4-хлорфенил)[(4-гидроксифенил)тио] ацетат (15,37 г, 47,7 ммоль) и 4бром-2-бутин (4,26 мл, 48,7 ммоль); 12,57 г желтого масла. Выход 69%; МС (Е1): 374 (М+Н)+.
{[4-(бут-2 -Инилокси) фенил] тио }(4-хлорфенил)уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5), используя в качестве исходного вещества этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}(4-хлорфенил)ацетат (3,91 г, 10,5 ммоль); 2,63 г желтого масла. Выход 72%; МС: 345,2 (М-Н)-.
Используя в качестве исходного вещества {[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}(4-хлорфенил) уксусную кислоту (2,43 г, 7,02 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), получают 65 мг 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-(4хлорфенил)-№гидроксиацетамида в виде белого порошка; т.п. 152°С. Выход 3%; МС: 362,2 (М+Н)+. !Н-ЯМР (300 МГц, ДМСЮ-йс,): δ 1,82 (т, 1=2,31 Гц, 3Н), 4,72 (м, 3Н), 6,89 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 7,4 (м, 4Н), 9,1 (с, 1Н), 10,9 (с, 1Н).
Пример 81. 2-{ [4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфинил}-2-(4-хлорфенил)-№гидроксиацетамид.
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-(4-хлорфенил)-№гидроксиацетамид (полученный в примере 80) (1,35 г, 3,74 ммоль) и выполняя способ по примеру 7, выделяют 70 мг 2-{[4-(бут-2инилокси)фенил]сульфинил}-2-(4-хлорфенил)Ν-гидроксиацетамида в виде белого порошка. Полученное соединение испытывают в виде смеси диастереоизомеров; т.п. 92°С. Выход 5%; МС: 378 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 1,83 (т, 1=2,25 Гц, 3Н), 4,43 (с, 1Н), 4,77 (д, 1=2,37 Гц, 2Н), 6,98 (д, 2Н), 7,09 (д, 2Н), 7,19 (д, 2Н), 7,34 (д, 2Н), 9,32 (с, 1Н), 11 (с, 1Н).
Пример 82. 2-{ [4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфонил}-2-(4-хлорфенил)-№гидроксиацетамид.
Используя в качестве исходного вещества смесь 2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-(4хлорфенил)-№гидроксиацетамида (по примеру 80) и 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}2-(4-хлорфенил)-№гидроксиацетамида (750 мг, 1,99 ммоль) и выполняя способ по примеру 75, выделяют 228 мг 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил}-2-(4-хлорфенил)-№гидроксиацета49 мида в виде белого твердого вещества; т. п. 140°С. Выход 29%; МС: 394,2 (М+Н)+. ’Η-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,85 (т, 1=2,19 Гц, 3Н),
4,86 (д, 1=2,28 Гц, 2Н), 5,05 (с, 1Н), 7,1 (д, 2Н),
7,4 (м, 4Н), 7,5 (д, 2Н), 9,33 (с, 1Н), 10,8 (с, 1Н).
Пример 83. 2-{ [4-(бут-2-Инилокси)фенил] тио }-2-(3-хлорфенил)-Ы-гидроксиацетамид.
Стадия 1.
Этил(3-хлорфенил)[(4-гидроксифенил)тио] ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 1), используя в качестве исходных веществ этилбром(3-хлорфенил)ацетат (6,16 г, 16,5 ммоль) и 4-меркаптофенол (2,08 г, 16,5 ммоль); 4,36 г светлого масла. Выход 82%; МС: 321 (М-Н)-.
Стадия 2. Этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил] тио }(3-хлорфенил)ацетат.
Этил(3-хлорфенил)[(4-гидроксифенил)тио] ацетат (4,2 г, 13 ммоль) перемешивают с ТГФ (100 мл) в сухой двугорлой колбе в инертных условиях. 2-Бутин-1-ол (0,97 мл, 13 ммоль), 1,1'(азодикарбонил)дипиперидин (3,94 г, 15,6 ммоль). Трибутилфосфин (3,90 мл, 15,6 ммоль) добавляют по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч и концентрируют. Остаток растирают с простым эфиром и фильтрат концентрируют. Этил{[4-(бут-2-инилокси) фенил]тио}(3-хлорфенил)ацетат выделяют в виде желтого масла (4,08 г) после выполнения хроматографии на колонке с силикагелем, используя метиленхлорид в качестве подвижной фазы. Выход 84%; МС (ΕΙ): 375 (М+Н)+.
{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]тио }(3-хлорфенил)уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5), используя в качестве исходного вещества этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}(3-хлорфенил)ацетат (4,08 г, 10,9 ммоль); 2,04 г не совсем белого порошка; т.п. 64°С. Выход 54%; МС: 691,4 (2М-Н)-.
Используя в качестве исходного вещества {[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио }(3-хлорфенил) уксусную кислоту (1,86 г, 5,37 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 130 мг 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-(3хлорфенил)-Ы-гидроксиацетамида в виде белого порошка; т.п. 127°С. Выход 7%; МС: 362,1 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе): δ 1,82 (т, 1=2,31 Гц, 3Н), 4,72 (м, 3Н), 6,91 (д, 2Н), 7,26 (д, 2Н), 7,34 (м, 3Н), 7,48 (с, 1Н), 9,1 (с, 1Н), 10,9 (с, 1Н).
Пример 84. 2-{ [4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфонил}-2-(3-хлорфенил)-Ы-гидроксиацетамид.
Используя в качестве исходного вещества смесь 2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-(3хлорфенил)-Ы-гидроксиацетамида и 2-{[4-(бут2-инилокси)фенил]сульфинил}-2-(3-хлорфенил)Ν-гидроксиацетамида (210 мг, 0,56 ммоль) и выполняя способ по примеру 75, получают 60 мг 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-2-(3хлорфенил)-Ы-гидроксиацетамида в виде белого порошка; т.п. 50° С. Выход 27%; МС: 394,1 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,84 (т,
1=2,22 Гц, 3Н), 4,86 (д, 1=2,31 Гц, 2Н), 5,06 (с, 1Н),
7,12 (д, 1=8,97 Гц, 2Н), 7,19-7,39 (полоса, 2Н),
7,48 (м, 4Н), 9,33 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 10,9 (с, 1Н).
Пример 85. 2-(4-Бромфенил)-2-{[4-(бут-2инилокси)фенил]тио (-Ν-гидроксиацетамид.
Этил(4-бромфенил)[(4-гидроксифенил)тио] ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 1), используя в качестве исходных веществ этилбром(4-бромфенил)ацетат (15 г, 45,6 ммоль) и 4-меркаптофенол (5,75 г, 45,6 ммоль); 15,39 г белого твердого вещества; т.п. 55,6°С. Выход 92%; МС: 365,1 (М-Н)-.
Этил(4-бромфенил){[4-(бут-2-инилокси) фенил]тио}ацетат получают общим способом по примеру 83 (стадия 2), используя в качестве исходных веществ этил(4-бромфенил)[(4-гидроксифенил)тио] ацетат (13,57 г, 36,9 ммоль) и 2-бутин-1-ол (2,77 мл, 36,9 ммоль); 9,05 г светлого масла. Выход 59%; МС (ΕΙ): 420,8 (М+Н)+.
(4-Бромфенил){[4-(бут-2-инилокси)фенил] тио (уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5), используя в качестве исходного вещества этил(4-бромфенил){[4(бут-2-инилокси)фенил]тио}ацетат (1,2 г, 2,86 ммоль); 860 мг коричневого масла. Выход 77%; МС: 389,2 (М-Н)-.
Используя в качестве исходного вещества (4-бромфенил){[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио } уксусную кислоту (790 мг, 2,02 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 61 мг 2-(4-бромфенил)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-Ы-гидроксиацетамида в виде белого твердого вещества; т.п. 153°С. Выход 24%; МС: 408 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,82 (т, 1=2,28 Гц, 3Н), 4,68 (с, 1Н),
4,71 (кв, 2Н), 6,89 (д, 2Н), 7,25 (д, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 7,51 (д, 2Н), 9,07 (с, 1Н), 10,8 (с, 1Н).
Пример 86. (28)-2-(4-Бромфенил)-2-{[4(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-Ы-гидроксиацетамид.
Пример 87. (2К)-2-(4-Бромфенил)-2-{[4(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-Ы-гидроксиацетамид.
Используя в качестве исходного вещества 2-(4-бромфенил)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил] тио}-Ы-гидроксиацетамид (по примеру 85) (1,54 г, 3,7 ммоль) и выполняя способ по примеру 7, выделяют два диастереоизомера. Полученные диастереоизомеры разделяют хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 50% этилацетат: гексан. Более подвижный изомер, а именно (28)-2-(4-бромфенил)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-2-Ы-гидроксиацетамид, выделяют в виде белого твердого вещества; т.п. 167°С. Выход 170 мг (11%); МС: 424 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,85 (т, 1=2,22 Гц, 3Н), 4,39 (с, 1Н), 4,82 (д, 1=2,34 Гц, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 7,3 (д, 2Н), 7,5 (д, 2Н), 7,56 (д, 2Н), 9,07 (с, 1Н), 10,7 (с, 1Н).
Менее подвижный изомер, а именно (2К)2-(4-бромфенил)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфинил}-2-Ы-гидроксиацетамид, выделяют в виде не совсем белого твердого вещества; т.п. 93°С. Выход 20 мг (1,3%); МС: 423,9 (М+Н)+. 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ 1,83 (т, 1=2,13 Гц, 3Н), 4,42 (с, 1Н), 4,77 (д, 1=2,28 Гц, 2Н), 7,0 (м, 4Н),
7,2 (д, 2Н), 7,5 (д, 2Н), 9,33 (с, 1Н), 10,9 (с, 1Н).
Пример 88. 2-(4-Бромфенил)-2-{[4-(бут-2инилокси)фенил]сульфонил}-Ы-гидроксиацетамид.
Используя в качестве исходного вещества смесь 2-(4-бромфенил)-2-{ [4-(бут-2-инилокси) фенил]тио}-Ы-гидроксиацетамида и 2-(4-бромфенил)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}2-Ы-гидроксиацетамида (1,42 г, 3,4 ммоль) и выполняя способ по примеру 75, выделяют 610 мг 2-(4-бромфенил)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил}-Ы-гидроксиацетамида в виде белого твердого вещества; т.п. 187°С. Выход 41%; МС: 440 (М+Н)+. 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ
1,85 (т, 1=2,22 Гц, 3Н), 4,86 (д, 1=2,31 Гц, 2Н), 5,03 (с, 1Н), 7,11 (д, 2Н), 7,31 (д, 2Н), 7,47 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 9,32 (с, 1Н), 10,9 (с, 1Н).
Пример 89. 2-{ [4-(бут-2-Инилокси)фенил] тио}-Ы-гидрокси-2-[4-(2-тиенил)фенил]ацетамид.
Стадия 1. Этил[4-(2-тиенил)фенил]ацетат.
Азот барботируют через смесь 2-трибутилстаннилтиофена (15,68 мл, 49,4 ммоль) и этил(4бромфенил)ацетата (6 г, 24,7 ммоль) в толуоле (250 мл) и добавляют 0,5 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч, фильтруют через магнезол и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя раствором 20% этилацетат/гексан. Этил[4-(2-тиенил)фенил]ацетат получают в виде желтого масла (4,15 г). Выход 68%; МС: 247,5 (М+Н)+.
Стадия 2. Этилбром[4-(2-тиенил)фенил] ацетат.
К раствору этил[4-(2-тиенил)фенил]ацетата (4,1 г, 16,6 ммоль) в тетрахлорметане (150 мл) добавляют бензоилпероксид (0,5 г) и Ν-бромсукцинимид (3,26 г, 18,3 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч, фильтруют и концентрируют. Остаток экстрагируют хлороформом и промывают водой. Органический слой сушат над Να28Ο.4. фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, производя элюирование раствором 15% этилацетат:гексан. Этилбром[4-(2-тиенил)фенил]ацетат выделяют в виде низкоплавкого белого твердого вещества (2,19 г). Выход 40%; МС (ΕΙ): 325,2 (М+Н)+.
Этил[(4-гидроксифенил)тио][4-(2-тиенил) фенил]ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 1), используя в качестве исходных веществ этилбром[4-(2-тиенил)фенил] ацетат (2 г, 6,15 ммоль) и 4-меркаптофенол (0,82 г, 6,5 ммоль); 1,68 г белого твердого вещества; т.п. 103°С. Выход 73%; МС: 369,1 (М-Н)-.
Этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}[4-(2тиенил)фенил]ацетат получают общим способом по примеру 83 (стадия 2), используя в качестве исходных веществ этил[(4-гидроксифенил) тио][4-(2-тиенил)фенил]ацетат (1,6 г, 4,3 ммоль) и 2-бутин-1-ол (0,33 мл, 4,32 ммоль); 1,34 г желтого масла. Выход 74%; МС (ΕΙ): 421,71 (М+Н)+.
{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]тио }[4-(2-тиенил)фенил]уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5), используя в качестве исходного вещества этил{[4-(бут-2инилокси)фенил]тио }[4-(2-тиенил)фенил]ацетат (1,34 г, 3,17 ммоль); 1,07 г белого твердого вещества; т.п. 137°С. Выход 85%; МС: 439,1 (М+БЛ-Н)-.
Используя в качестве исходного вещества {[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио }[4-(2-тиенил) фенил]уксусную кислоту (840 мг, 2,13 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 1,052 г 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}Ν-гидрокси-2 -[4-(2 -тиенил) фенил] ацетамида в виде белого твердого вещества; т.п. 182°С. Выход 99%; МС: 410 (М+Н)+. '11-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,81 (т, 1=2,31 Гц, 3Н), 4,71 (м, 3Н),
6,9 (д, 2Н), 7,13 (м, 1Н), 7,28 (д, 2Н), 7,44-7,62 (полоса, 6Н), 9,07 (с, 1Н), 10,8 (с, 1Н).
Пример 90. (2Я)-2-{ [4-(бут-2-Инилокси) фенил]сульфинил}-Ы-гидрокси-2-[4-(2-тиенил) фенил]этанамид.
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-Ы-гидрокси2-[4-(2-тиенил)фенил]ацетамид (1 г, 2,13 ммоль) и выполняя способ по примеру 7, выделяют 160 мг (2Я)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}№гидрокси-2-[4-(2-тиенил)фенил]этанамид в виде не совсем белого твердого вещества; т. п. 158°С. Выход 18%; МС: 425,9 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-сР): δ 1,79 (т, 1=2,1 Гц, 3Н),
4,43 (с, 1Н), 4,75 (д, 1=2,31 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=8,85 Гц, 2Н), 7,12 (м, 3Н), 7,22 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,54 (м, 4Н), 9,31 (д, 1Н), 11 (с, 1Н).
Пример 91. 2-{ [4-(-2-Бутинилокси)фенил] сульфонил}-Ы-гидрокси-2-[4-(2-тиенил)фенил] ацетамид.
Используя в качестве исходного вещества смесь 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-Ы-гидрокси-2-[4-(2-тиенил)фенил]ацетамида и 2-{[4(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-Ы-гидрокси2-[4-(2-тиенил)фенил]этанамида (410 мг, 0,96 ммоль) и выполняя способ по примеру 75, выделяют 110 мг 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил}-Ы-гидрокси-2-[4-(2-тиенил)фенил] ацетамида в виде серого твердого вещества; т.п. 175°С. Выход 26%; МС: 442,2 (М+Н)+. 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,83 (т, 3Н), 4,85 (д, 1=2,01 Гц, 2Н), 5,04 (с, 1Н), 7,11 (м, 4Н), 7,39 (д, 2Н), 7,49-7,63 (полоса, 5Н), 9,30 (с, 1Н), 10,9 (с, 1Н).
Пример 92. 2-{ [4-(бут-2-Инилокси)фенил] тио }-Ы-гидрокси-2-( 1 -нафтил)ацетамид.
Этил [(4-гидроксифенил)тио] (1 -нафтил)ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 1). Используя в качестве исходных веществ этилбром(1-нафтил)ацетат (11,0 г, 38 ммоль) и 4-меркаптофенол (4,8 г, 38 ммоль), выделяют 8,14 г этил [(4-гидроксифенил)тио](1-нафтил) ацетата. Выход 64%; янтарное масло; МС: 337,1 (М-Н)-.
{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]тио }(1-нафтил) ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 2). Используя в качестве исходных веществ этил(4-гидроксифенил)тио](1-нафтил)ацетат (7,74 г, 23 ммоль) и 1-бром-2-бутин (3,4 г, 25 ммоль), выделяют 7,64 г продукта. Выход 85%; янтарное масло; МС: 390,5 (М+Н)+.
{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]тио }(1-нафтил) уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5). Используя в качестве исходного вещества {[4-(бут-2-инилокси)фенил] тио}(1-нафтил)ацетат (7,64 г, 19,6 ммоль), выделяют 4,92 г продукта. Выход 69%; белое твердое вещество; т.п. 98,7°С; МС: 722,8 (2М-Н)-.
Используя в качестве исходного вещества {[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио }(1-нафтил)уксусную кислоту (4,69 г, 12,95 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют
2.95 г 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-№гидрокси-2-(1-нафтил)ацетамида в виде белого твердого вещества; т.п. 139,6°С. МС: 378,1 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,87 (т, 3Н), 4,62 (м, 2Н), (с, 1Н), 6,87 (д, 1=10 Гц, 2Н),
7,37 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,46 (шм, 4Н), 7,80 (д, 1=3 Гц, 1Н), (д, 1=4 Гц), 8,03 (д, 1=8 Гц, 2Н), 9,2 (с, 1Н).
Пример 93. 2-{ [4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфинил}-№гидрокси-2-(1-нафтил)ацетамид.
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }-Ν-гидрокси2-(1-нафтил)ацетамид (1,95 г, 5,2 ммоль) и выполняя способ по примеру 7, выделяют 0,19 г 2{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] сульфинил }-Ν-гидрокси-2-(1-нафтил)ацетамида в виде белого твердого вещества; т.п. 159,4°С. МС: 394,1 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,55 (т, 3Н), 4,60 (м, 2Н), 5,51 (с, 1Н), 6,72 (д, 1=11,7 Гц, 2Н), 7,24 (2Н), 7,37 (м, 3Н), 7,77 (м, 3Н), 8,19 (с, 1Н), 10,68 (с, 1Н).
Пример 94. 2-{ [4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфонил}-№гидрокси-2-(1-нафтил)ацетамид.
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }-Ν-гидрокси2-(1-нафтил)ацетамид (0,6 г, 15,9 ммоль) и выполняя способ по примеру 75, выделяют 0,162 г 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-№гидрокси-2-(1-нафтил)ацетамида в виде белого твердого вещества; т.п. 213,3°С. МС: 410,0 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,84 (т, 3Н), 4,81 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 7,0 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=11 Гц, 2Н), 7,51 (м, 2Н),
7.95 (м, 2Н), 8,01 (д, 1=17 Гц, 2Н), 9,28 (с, 1Н), 11,0 (с, 1Н).
Пример 95. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] тио }-2-(4-фторфенил)-№гидрокси-2-(1-нафтил) ацетамид.
Этил[(4-фторфенил)[4-гидроксифенил)тио] ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 1). Используя в качестве исходных веществ этилбром(4-фторфенил)ацетат (7,2 г, 28 ммоль) и 4-меркаптофенол (3,8 г, 30 ммоль), выделяют 7,08 г продукта. Выход 82,6%; янтарное масло; МС: 305,3 (М-Н)-.
Этил {[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }(4фторфенил)ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 2). Используя в качестве исходных веществ этил[(4-фторфенил[(4-гидроксифенил)тио] ацетат (7,05 г, 23 ммоль) и 1бром-2-бутин (4,02 г, 30 ммоль), выделяют 6,82 г продукта. Выход 83%; янтарное масло; МС: 358,0 (М-Н)-.
Этил {[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }(4фторфенил)уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5). Используя в качестве исходного вещества этил[(4-фторфенил)[(4-гидроксифенил)тио]ацетат (4,73 г, 13 ммоль), выделяют 3,26 г продукта. Выход 75%; янтарная смола; МС: 329,3 (М-Н)-.
Используя в качестве исходного вещества этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}(4-фторфенил)уксусную кислоту (3,0 г, 9,1 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), из реакционной смеси выделяют 0,295 г 2-{ [4-(бут-2инилокси)фенил]тио}-2-(4-фторфенил)-№гидроксиацетамида в виде белого твердого вещества; т.п. 105,7°С. МС: 346,1 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,82 (т, 3Н), 4,70-4,72 (м, 3Н), 6,00 (с, 1Н), 6,19-6,91 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 7,15-7,21 (д, 1=17 Гц, 2Н), 7,24-7,27 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,4 (м, 2Н), 9,08 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н).
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-(4-фторфенил)-№гидроксиацетамид (1,29 г, 3,3 ммоль) и выполняя способ по примеру 7, выделяют 0,086 г продукта в виде белого твердого вещества; т.п. 91,1°С. Выделяют основной диастереоизомер. МС: 362,3 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСОб6): δ 1,83 (т, 3Н), 4,41 (с, 1Н), 4,76-4,77 (д, 1=3 Гц, 2Н), 6,97-7,01 (д, 1=9,9 Гц, 2Н), 7,07-7,10 (дд, 1=8,9 Гц, 4Н), 7,16-7,19 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 9,3 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н).
Пример 97. Получение 2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-2-(4-фторфенил)-№гидроксиацетамида.
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-(4-фторфенил)-№гидроксиацетамид (1,29 г, 3,3 ммоль) и выполняя способ по примеру 75, выделяют 0,106 г белого твердого вещества; т.п. 160,1°С. МС: 378,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б..): δ 1,84 (т, 3Н), 4,85-4,86 (д, 1=2,4 Гц, 2Н), 5,04 (с, 1Н), 7,08-7,11 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,16-7,19 (т, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,38-7,40 (д, 1=5,4 Гц, 2Н), 7,45-
7,47 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 9,3 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н).
Пример 98. 2-(2-Метоксифенил)-2-{[4-(бут2-инилокси) фенил] тио }-Ν-гидроксиацетамид.
Этил(2-метоксифенил)[(4-гидроксифенил) тио] ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 1), используя в качестве исходных веществ этилбром(2-метоксифенил)ацетат (24 г, 87,5 ммоль) и 4-меркаптофенол (11,0 г, 87,5 ммоль); 24,9 г янтарного масла. Выход 89%; МС: 320 (М+Н)+.
Этил(2-метоксифенил){[4-(бут-2-инилокси) фенил]тио}ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 2), используя в качестве исходных веществ этил(2-метоксифенил)[(4гидроксифенил)тио] ацетат (3,2 г, 10 ммоль) и 1бром-2-бутин (1,5 г, 11,2 ммоль); 3,2 г светлого масла. Выход 87%; МС (Е): 371 (М+Н)+.
(2-Метоксифенил){[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5), используя в качестве исходного вещества этил(2-метоксифенил)-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]тио }ацетат (3,1 г, 8,3 ммоль); выделяют 2,7 г белого твердого вещества. Выход 93%; МС: 341,4 (М-Н)-.
Используя в качестве исходного вещества (2-метоксифенил)-{[4-(бут-2-инилокси)фенил] тио}уксусную кислоту (2,6 г, 7,6 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 2,6 г 2-(2-метоксифенил)-2-{[4-(бут-2инилокси)фенил]тио}-Ы-гидроксиацетамида в виде белого твердого вещества; т.п. 172-173°С. Выход 97%; МС: 358,4 (М+Н)+. !Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-С6): δ 1,85 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,72 (с, 2Н), 5,12 (с, 1Н), 6,62 (м, 4Н), 7,3-7,5 (м, 4Н),
9,3 (шс, 1Н).
Пример 99. 2-(2-Метоксифенил)-2-{[4-(бут2-инилокси) фенил] сульфинил }-Ν-гидроксиаце тамид.
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-(2-метоксифенил)-Ы-гидроксиацетамид (3,0 г, 8,37 ммоль) и выполняя способ по примеру 7, выделяют 2,75 г 2-(2-метоксифенил)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-Ы-гидроксиацетамида в виде белого твердого вещества; т.п. 167,8°С (выделен только основной диастереоизомер). МС: 374 (М+Н)+. !Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-С6): δ 1,83 (с, 3Н), 3,32 (с, 3Н), 4,41 (с, 2Н), 5,2 (с, 1Н), 6,31 (д, 1Н), 6,44 (м, 3Н), 7,22-7,40 (м, 3Н), 7,81 (д, 1Н),
8,62 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н).
Пример 100. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] тио}-Ы-гидрокси-2-(4-этоксифенил)ацетамид.
Метил [(4-гидроксифенил)тио]-4-этоксифенилацетат.
Метилбром(4-этоксифенил)ацетат (7,6 г, 27,8 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору триэтиламина (30 мл), сульфита натрия (3,0 г, 23,8 ммоль) и 4-меркаптофенола (3,5 г, 27,8 ммоль) в метаноле (200 мл). Смесь перемешивают в течение ночи и концентрируют, остаток экстрагируют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Соединение выделяют хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя раствором 20% этилацетат/гексан. Метил[(4-гидроксифенил)тио](4-этоксифенил)ацетат выделяют в виде сырого продукта (7,76 г, 24,4 ммоль). Выход 88%; МС:
317,1 (М-Н)-.
Метил{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }(4этоксифенил)ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 2). Используя в качестве исходных веществ этил[(4-гидроксифенил)тио] (4-метоксифенил)ацетат (7,76 г, 24,4 ммоль) и 1бром-2-бутин (3,26 г, 24,4 ммоль), получают 8,65 г метил{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}(4этоксифенил)ацетат. Желтое масло. Выход 95%; МС (Е): 369,72 (М)+.
{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]тио}(4-этоксифенил)уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5), используя в качестве исходного вещества этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}(4-этоксифенил)ацетат (8,55 г, 23 ммоль); 7,86 г. Выход 96%; МС: 355,1 (М-Н)-.
Используя в качестве исходного вещества {[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио }(4-этоксифенил) уксусную кислоту (7,61 г, 20,6 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 2,904 г 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-Ы-гидрокси-2-(4-этоксифенил)ацетамида. Выход 38%; МС: 372,2 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с6): δ 1,25 (т, 1=2,22 Гц, 3Н), 1,80 (с, 3Н), 4,00 (кв, 1=2,22 Гц, 3Н), 4,60 (с, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 6,80 (д, 1=9 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=9 Гц, 2Н), 9,00 (с, 1Н), 10,8 (с, 1Н).
Пример 101. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфинил}-Ы-гидрокси-2-(4-этоксифенил)ацетамид.
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-Ы-гидрокси2-(4-этоксифенил)ацетамид (808 мг, 2,27 ммоль) и выполняя способ по примеру 7, получают 640 мг 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-Ы-гидрокси-2-(4-этоксифенил)ацетамида в виде коричневого порошка. Выход 73%; МС: 388,2 (М+Н)+; т.п. 192-193°С.
Пример 102. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфонил}-2-(4-хлорфенил)-Ы-гидроксиацетамид.
2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]сульфонил}2-(4-хлорфенил)-Ы-гидроксиацетамид получают, используя в качестве исходного вещества 2-{[4(бут-2-инилокси)фенил]тио}-Ы-гидрокси-2-(4этоксифенил)ацетамид (808 мг, 2,27 ммоль) и выполняя способ по примеру 75, в результате чего выделяют 1,1 г 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-2-(4-хлорфенил)-Ы-гидроксиацетамида в виде белого твердого вещества. МС: 404,2 (М+Н)+; т.п. 138-140.
Пример 103. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] тио }-Ы-гидрокси-2-(3 -бромфенил)ацетамид.
Метил[(4-гидроксифенил)тио](3-бромфенил)ацетат.
Метилбром(3-бромфенил)ацетат (7,2 г, 23,3 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору триэтиламина (30 мл), сульфита натрия (3,0 г,
23,8 ммоль) и 4-меркаптофенола (2,94 г, 23,3 ммоль) в метаноле (200 мл). Смесь перемешивают в течение ночи и концентрируют, остаток экстрагируют этилацетатом и промывают водой. Органический слой сушат над №2ЗО4, фильтруют и концентрируют. Соединение выделяют хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя раствором 20% этилацетат: гексан. Метил[(4-гидроксифенил)тио](3-бромфенил) ацетат выделяют в виде сырого продукта (8,64 г). МС: 353,0 (М-Н)-.
Используя в качестве исходных веществ этил[(4-гидроксифенил)тио](4-метоксифенил) ацетат (8,0 г, сырой продукт, 22,7 ммоль) и 1бром-2-бутин (3,04 г, 22,7 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 2), выделяют 4,91 г метил{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}(3-бромфенил)ацетата в виде желтого масла. Выход 52%; МС: 405,6 (М+Н)+.
Используя в качестве исходного вещества {[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио }(3-бромфенил) ацетат (4,04 г, 10 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 5), выделяют 3,83 г {[4-(бут2-инилокси)фенил]тио}-(3-бромфенил)уксусной кислоты в виде полутвердого вещества. Выход 98%; МС: 389,0 (М-Н)-.
Используя в качестве исходного вещества {[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио }(3-бромфенил) уксусную кислоту (3,83 г, 9,8 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 1,675 г 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-№ гидрокси-2-(3-бромфенил)ацетамида. Выход 42%; МС: 408,0 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСОбе): δ 1,60 (м, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 4,45 (с, 1Н), 4,47 (м, 2Н), 6,66 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,06-7,38 (м, 5Н), 8,87 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н).
Пример 104. (2К)-2-{ [4-(бут-2-Инилокси) фенил] сульфинил }-№гидрокси-2-(3-бромфенил) ацетамид.
Пример 105. (23)-2-{[4-(бут-2-Инилокси) фенил] сульфинил }-№гидрокси-2-(3-бромфенил) ацетамид.
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }-Ν-гидрокси2-(3-бромфенил)ацетамид (470 мг, 1,2 ммоль) и выполняя способ по примеру 7, сульфид окисляют в сульфоксид. Смесь двух диастереоизомеров разделяют хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 50% этилацетат:гексан. Более подвижный изомер, а именно (2К)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}№гидрокси-2-(3-бромфенил)ацетамид, выделяют в виде коричневого порошка. Выход 230 мг (47%); МС: 423,9 (М+Н)+.
Менее подвижный изомер, а именно (23)2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-№ гидрокси-2-(3-бромфенил)ацетамид, выделяют в виде коричневого порошка. Выход 100 мг (20%); МС: 423,9 (М+Н)+.
Пример 106. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфонил}-2-(3-бромфенил)-№гидроксиацетамид.
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }-Ν-гидрокси
2-(3-бромфенил)ацетамид (480 мг, 1,2 ммоль) и выполняя способ по примеру 75, выделяют 270 мг 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-2-(4хлорфенил)-Ы-гидроксиацетамида в виде коричневого порошка. Выход 52%; МС: 440,1 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,60 (м, 3Н),
2,26 (с, 3Н), 4,45 (с, 1Н), 4,47 (м, 2Н), 6,66 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,06-7,38 (м, 5Н), 8,87 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н).
Пример 107. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] тио}-2-изопропил-Ы-гидроксиацетамид.
Стадия 1.
Этилизопропил[4-(гидроксифенил)тио] ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 1), используя в качестве исходных веществ этил-2-бромизовалерат (2,09 г, 10 ммоль) и 4-меркаптофенол (1,26 г, 10,0 ммоль); 2,5 г желтого масла. Полученный продукт является достаточно чистым и пригоден для использования в дальнейшем синтезе. Выход 99%; МС: 255 (М+Н)+.
Стадия 2.
Этил {[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }(изо пропил)ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 2), используя в качестве исходных веществ этилизопропил[4-(гидроксифенил)тио] ацетат (2,54 г, 10 ммоль) и 4-бром-2бутин (1,34 г, 10 ммоль); 3,0 г желтого масла. Выход 99%; МС (ΕΙ): 307 (М+Н)+.
Стадия 3.
{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]тио}(изопропил) уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5), используя в качестве исходного вещества этил{[4-(бут-2-инилокси) фенил]тио}(изопропил)ацетат (3,06 г, 10 ммоль); 2,7 г желтого масла. Выход 99%; МС: 277 (М-Н)-.
Используя в качестве исходного вещества {[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}(изопропил)уксусную кислоту (1,39 г, 5 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 800 мг 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-изопропилΝ-гидроксиацетамида в виде белого порошка; т.п. 128°С. Выход 54%; МС: 294,1 (М+Н)+. ΉЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 0,9 (д, 3Н), 1,02 (д, 3Н), 1,89 (с, 3Н), 1,98 (м, 1Н), 3,0 (д, 1Н), 3,2 (с,1Н), 4,8 (с, 2Н), 6,8 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,4 (д, 1=9 Гц, 2Н), 9,0 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н).
Пример 108. К-2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфинил}-2-изопропил-Ы-гидроксиацетамид.
Пример 109. 3-2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфинил}-2-изопропил-Ы-гидроксиацетамид.
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-изопропилΝ-гидроксиацетамид (1,45 г, 5 ммоль) и выполняя способ по примеру 7, выделяют 123 мг К-2{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-2-изопропил-Ы-гидроксиацетамида в виде белого твердого вещества. Два диастереоизомера разделяют хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 50% этилацетат:гексан; т.п. 68°С. Выход 15%; МС: 310 (М+Н)+.
Менее подвижный изомер, а именно 8-2{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-2-изопропил-Ы-гидроксиацетамид, выделяют в виде белого твердого вещества; т.п. 148°С. Выход 135 мг (17%); МС: 310 (М+Н)+.
Пример 110. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфонил}-2-изопропил-Ы-гидроксиацетамид.
Используя в качестве исходного вещества 2-{{4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-Ы-гидрокси2-изопропилацетамид (1,4 г, 5 ммоль) и выполняя способ по примеру 75, выделяют 800 мг 2{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-2-изопропил-Ы-гидроксиацетамида в виде белого порошка. Выход 49%; МС: 326,1 (М+Н)+. ΉЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 0,8 (д, 3Н), 1,0 (д, 3Н), 2,0 (с, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 3,51 (д, 1Н), 3,2 (с, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 7,0 (д, 1=9 Гц, 2Н), 756 (д, 1=9 Гц, 2Н), 9,5 (с, 1Н), 11,41 (с, 1Н).
Пример 111. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] тио}-2-фенил-Ы-гидроксиацетамид.
Стадия 1.
Этилфенил[4-(гидроксифенил)тио]ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 1), используя в качестве исходных веществ этил-2-бромфенилацетат (2,42 г, 10 ммоль) и 4меркаптофенол (1,26 г, 10,0 ммоль); 2,7 г желтого масла. Полученный продукт является достаточно чистым и пригоден для использования в дальнейшем синтезе. Выход 93%; МС: 289 (М+Н)+.
Стадия 2.
Этил{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]тио }фенилацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 2), используя в качестве исходных веществ этилфенил[4-(гидроксифенил)тио]ацетат (2,88 г, 10 ммоль) и 4-бром-2-бутин (1,34 г, 10 ммоль); 3,2 г желтого масла. Выход 94%; МС (ΕΙ): 341 (М+Н)+.
Стадия 3.
{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]тио}фенилуксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5), используя в качестве исходного вещества этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}фенилацетат (3,4 г, 10 ммоль); 3,0 г желтого масла. Выход 88%; МС: 311 (М-Н)-.
Используя в качестве исходного вещества {[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}(фенил)уксусную кислоту (3,12 г, 10 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 3,0 г 2-{[4-(бут2-инилокси)фенил]тио}-2-фенил-Ы-гидроксиацетамида в виде белого порошка; т.п. 151°С. Выход 91%; МС: 328 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,8 (с, 3Н), 4,8 (с, 2Н), 4,9 (с, 1Н), 6,8-7,6 (м, 9Н), 9,2 (шс, 1Н), 11 (шс, 1Н).
Пример 112. К-2-{ [4-(бут-2-Инилокси)фенил]сульфинил}-2-фенил-Ы-гидроксиацетамид.
Пример 113. 8-2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]сульфинил}-2-фенил-Ы-гидроксиацетамид.
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }-2-фенил-Ыгидроксиацетамид (1,5 г, 4,5 ммоль) и выполняя способ по примеру 7, выделяют 400 мг К-2-{ [4(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-2-фенил-Ыгидроксиацетамида в виде белого твердого вещества. Два диастереоизомера разделяют хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 50% этилацетат:гексан; т.п. 153°С. Выход 51%; МС: 344 (М+Н)+. 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,8 (с, 3Н), 4,5 (с, 1Н), 4,9 (с, 2Н), 6,9-7,6 (м, 9Н), 9,0 (шс, 1Н), 10,8 (шс, 1Н).
Менее подвижный изомер, а именно 8-2{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-2-фенилΝ-гидроксиацетамид, выделяют в виде белого твердого вещества; т.п. 55°С. Выход 300 мг (38%); МС: 344 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-сР): δ 1,7 (с, 3Н), 4,4 (с, 1Н), 4,7 (с, 2Н), 7,0-7,6 (м, 9Н), 9,3 (с, 1Н), 11,0 (с, 1Н).
Пример 114. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] тио}-2-(2-нафтил)-Ы-гидроксиацетамид.
Стадия 1.
Этил(2-нафтил)-2-[4-(гидроксифенил)тио] ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 1), используя в качестве исходных веществ этиловый эфир а-бром-2-нафтилуксусной кислоты (2,93 г, 10 ммоль) и 4-меркаптофенол (1,26 г, 10,0 ммоль); 3,3 г желтого масла. Полученный продукт является достаточно чистым и пригоден для использования в дальнейшем синтезе. Выход 99%; МС: 339 (М+Н)+.
Стадия 2.
Этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-(2нафтил)ацетат получают общим способом по примеру 1 (стадия 2), используя в качестве исходных веществ этил(2-нафтил)-2-[4-(гидроксифенил)тио] ацетат (2,54 г, 10 ммоль) и 4-бром-2бутин (1,34 г, 10 ммоль); 3,7 г желтого масла. Выход 99%; МС (ΕΙ): 377 (М+Н)+.
Стадия 3.
{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]тио}-2-(2-нафтил)уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5), используя в качестве исходного вещества этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-(2-нафтил)ацетат (3,76 г, 10 ммоль); 3,5 г желтого масла. Выход 96%; МС: 361 (М-Н)-.
Используя в качестве исходного вещества {[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-(2-нафтил) уксусную кислоту (3,6 г, 10 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 3,2 г 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-(2-нафтил)Ν-гидроксиацетамида в виде белого порошка; т.п. 148°С. Выход 84%; МС: 378 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,8 (с, 3Н), 4,7 (с, 2Н),
4,95 (с, 1Н), 6,8-8,0 (с, 11Н), 9,0 (шс, 1Н), 11 (шс, 1Н).
Пример 115. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфинил}-2-(2-нафтил)-Ы-гидроксиацетамид.
Используя в качестве исходного вещества
2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-(2-нафтил)Ν-гидроксиацетамид (1,88 г, 5 ммоль) и выполняя способ по примеру 7, выделяют 900 мг 2{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-2-(2-наф61 тил)-И-гидроксиацетамида в виде белого твердого вещества. Два диастереоизомера не разделяют; т.п. 157°С. Выход 46%; МС: 394 (М+Н)+.
Пример 116. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфонил}-2-(2-нафтил)-И-гидроксиацетамид.
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }-Ν-гидрокси2-(2-нафтил)ацетамид (1,81 г, 5 ммоль) и выполняя способ по примеру 75, выделяют 1,2 г 2{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-2-(2-нафтил)-И-гидроксиацетамида в виде белого порошка. Выход 61%; МС: 410 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ 2,5 (с, 3Н), 4,9 (с, 2Н), 5,2 (с, 1Н), 7,0-7,9 (м, 11Н), 9,3 (шс, 1Н), 11 (с, 1Н).
Пример 117. трет-Бутил-4-[1-{[4-(бут-2инилокси)фенил]сульфонил}-2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-1-пиперидинкарбоксилат.
трет-Бутил-4-(2-этокси-2-оксоэтил)-1-пиперидинкарбоксилат получают описанным в литературе способом ЛкЬетооб, М1сЬае1 8.; 61Ь§оп, Лп<1гс\\· НоидЬ1оп, Ре1ег 6.; НитрЬгеу, Сиу
К; ВоЬегК Ό. Сга1д; ХУпЦи 81ап1еу Н.В.; 1. СЬет. 8ос. Регкт Тгапк. 1;6;1995; 641-643, который выполняют в две стадии, используя в качестве исходного вещества Ν-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидон; 4,69 г светлого масла. Выход 95% (в результате выполнения двух стадий); МС: 272,2 (М+Н)+.
Стадия 1. трет-Бутил-4-(1-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-2-этокси-2-оксоэтил)-1пиперидинкарбоксилат.
бис(Триметилсилил)амид натрия (7,05 г, 38 ммоль) вводят в сухую колбу в атмосфере азота. Медленно добавляют ТГФ (100 мл) и температуру понижают до -15°С. трет-Бутил-4(2-этокси-2-оксоэтил)-1-пиперидинкарбоксилат (4,6 г, 16,97 ммоль) и 4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонилфторид (4,08 г, 17,9 ммоль) смешивают в ТГФ (50 мл) и по каплям добавляют к смеси, поддерживая температуру реакции ниже -15°С. Смесь перемешивают при -10°С в течение 1,5 ч, гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат над Nа28О4, фильтруют и концентрируют. трет-Бутил-4-(1-{[4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил}-2-этокси-2-оксоэтил)-1-пиперидинкарбоксилат выделяют хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя раствором 20% этилацетат:гексан; 3,74 г светлого геля. Выход 46%; МС: 480,2 (М+Н)+.
Стадия 2.
[1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-пиперидинил] {[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5), используя в качестве исходного вещества трет-бутил-4-( 1-{[4-(бут-2-инилокси) фенил] сульфонил}-2-этокси-2-оксоэтил)-1 -пиперидинкарбоксилат (2,5 г, 5,2 ммоль); 1,85 г желтого низкоплавкого твердого вещества. Выход 79%; МС: 450,3 (М-Н)-.
Стадия 3.
Используя в качестве исходного вещества [1 -(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]{[4(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}уксусную кислоту (1,75 г, 3,88 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 283 мг третбутил-4-[1-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-1-пиперидинкарбоксилата в виде белого твердого вещества; т.п. 80°С. Выход 16%; МС: 467,1 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,08-1,25 (полоса, 3Н), 1,37 (с, 9Н), 1,53 (м, 1Н), 1,85 (т, 1=2,22 Гц, 3Н), 1,99-2,12 (полоса, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 3,67 (д, 1=19,8 Гц, 1Н), 3,83 (м, 2Н), 4,88 (д, 1=2,31 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=9 Гц, 2Н), 9,1 (с, 1Н), 10,65 (с, 1Н).
Пример 118. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфонил}-М-гидрокси-2-(4-пиперидинил)ацетамид.
Стадия 1. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфонил}-М-гидрокси-2-(4-пиперидинил)ацетамид.
трет-Бутил-4-[1-{[4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил}-2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-1пиперидинкарбоксилат (160 мг, 0,34 ммоль) растворяют в растворе НС1 (50 мл) в метаноле и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют и сушат в течение ночи, выделяя при этом 80 мг 2-{[4(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-Ы-гидрокси2-(4-пиперидинил)ацетамида в виде розового порошка; т.п. 140°С. Выход 59%; МС: 367,2 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,46-
1,70 (полоса, 3Н), 1,85 (т, 3Н), 2,16-2,30 (полоса, 2Н), 2,87 (м, 2Н), 3,21 (м, 2Н), 3,79 (д, 1=8,79 Гц, 1Н), 4,88 (д, 1=2,28 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=9 Гц, 2Н),
7,77 (д, 1=9 Гц, 2Н), 8,52 (м, 1Н), 8,73 (м, 1Н),
9,18 (с, 1Н), 10,9 (с, 1Н).
Пример 119. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфонил }-Ν-гидрокси-2-|1-(4-метоксибензил )4-пиперидинил] ацетамид.
Этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил} (4-пиперидинил)ацетат получают общим способом по примеру 113 (стадия 1), используя в качестве исходного вещества трет-бутил-4-(1-{[4(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-2-этокси-2оксоэтил)-1-пиперидинкарбоксилат (2,5 г, 5,2 ммоль); 1,88 г желтого твердого вещества. Выход 87%; МС: 380,2 (М+Н)+.
Стадия 2. Этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил}[1-(4-метоксибензил)-4-пиперидинил] ацетат.
К раствору этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}(4-пиперидинил)ацетата (1,08 г, 2,86 ммоль) в хлороформе (150 мл) добавляют триэтиламин (2 мл) и п-метоксибензилхлорид (0,39 мл, 2,86 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь экстрагируют в хлороформе и дважды промывают водой. Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с си63 ликагелем, элюируя раствором 50% этилацетат: гексан. Этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}[1-(4-метоксибензил)-4-пиперидинил]ацетат выделяют в виде желтого масла (650 мг). Выход 46%; МС: 500,1 (М+Н)+.
{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]сульфонил}[1(4-метоксибензил)-4-пиперидинил)уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5), используя в качестве исходного вещества этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}[1-(4-метоксибензил)-4-пиперидинил] ацетат (650 мг, 1,3 ммоль); 540 мг белого твердого вещества. Выход 88%; МС: 472,1 (М+Н)+.
Используя в качестве исходного вещества {[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}[1-(4-метоксибензил)-4-пиперидинил]уксусную кислоту (430 мг, 0,913 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 220 мг 2-{[4(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-Ы-гидрокси2-[1-(4-метоксибензил)-4-пиперидинил]ацетамида в виде белого твердого вещества; т.п. 138°С. Выход 50%; МС: 487,1 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 1,67 (м, 3Н), 1,85 (т, 1=2,04 Гц, 3Н), 2,12-2,26 (полоса, 2Н), 2,86 (м, 2Н), 3,17 (с, 1Н), 3,27 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 4,12 (м, 2Н),
4,88 (д, 1=2,22 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=8,4 Гц, 2Н),
7,16 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 10,32 (с, 1Н), 10,87 (с, 1Н).
Пример 120. 2-(1-Бензоил-4-пиперидинил)2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-Ыгидроксиацетамид.
Стадия 1. Этил(1-бензоил-4-пиперидинил) {[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}ацетат.
К раствору этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил}(4-пиперидинил)ацетата (2 г, 4,8 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) на бане со смесью воды со льдом добавляют триэтиламин (1,34 мл, 9,6 ммоль). Затем по каплям добавляют бензоилхлорид (0,56 мл, 4,8 ммоль), поддерживая температуру равной 0°С. Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи и концентрируют. Остаток экстрагируют в хлороформе и дважды промывают водой. Органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Этил (1-бензоил4-пиперидинил){[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}ацетат выделяют хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя раствором 50% этилацетат:гексан; желтое твердое вещество (1,8 г); т.п. 120°С. Выход 72%; МС: 484,1 (М+Н)+.
(1-Бензоил-4-пиперидинил){[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5), используя в качестве исходного вещества этил(1-бензоил-4-пиперидинил){[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}ацетат (1,39 г, 2,88 ммоль); 1,3 г белого твердого вещества; т.п. 90°С. Выход 99%; МС: 456,1 (М+Н)+.
Используя в качестве исходного вещества (1-бензоил-4-пиперидинил)-{{4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}уксусную кислоту (1,22 г, 2,68 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 860 мг 2-(1-бензоил-4пиперидинил)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил}-Ы-гидроксиацетамида в виде белого порошка; т.п. 224°С. Выход 68%; МС: 470,9 (М+Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 1,16-
1,62 (полоса, 3Н), 1,84 (т, 1=2,1 Гц, 3Н), 2,06-
2,24 (полоса, 2Н), 2,73-2,99 (полоса, 2Н), 3,52 (м, 1Н), 3,71 (д, 1=8,61, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 4,88 (д, 1=2,28 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,34 (м, 2Н), 7,44 (м, 3Н), 7,77 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 9,14 (с, 1Н), 10,7 (с, 1Н).
Пример 121. 2-(1-Ацетил-4-пиперидинил)2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-Ыгидроксиацетамид.
Этил(1-ацетил-4-пиперидинил){[4-(бут-2инилокси)фенил]сульфонил}ацетат получают общим способом по примеру 116 (стадия 1), используя в качестве исходных веществ этил{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}(4пиперидинил)ацетат (1,5 г, 3,61 ммоль) и ацетилхлорид (0,26 мл, 3,61 ммоль); желтое масло (1,35 г). Выход 89%; МС: 422 (М+Н)+.
(1-Ацетил-4-пиперидинил)-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5), используя в качестве исходного вещества этил(1-ацетил-4-пиперидинил){[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}ацетат (1,23 г, 2,92 ммоль); 400 мг белого геля. Выход 35%; МС: 391,9 (М-Н)-.
Используя в качестве исходного вещества (1 -ацетил-4-пиперидинил)-{[4-(бут-2-инилокси) фенил]сульфонил}уксусную кислоту (290 мг, 0,74 ммоль) и выполняя способ по примеру 1 (стадия 6), выделяют 60 мг 2-(1-ацетил-4-пиперидинил)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил}сульфонил}-Ы-гидроксиацетамида в виде не совсем белого порошка; т.п. 103°С. Выход 20%; МС:
408,9 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 1,07-1,55 (м, 3Н), 1,85 (с, 3Н), 1,95 (м, 3Н), 2,18 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 3,67-3,76 (полоса, 1Н), 4,29 (м, 1Н), 4,88 (д, 2Н), 7,16 (т, 2Н), 7,78 (т, 2Н),
9,15 (д, 1Н), 10,7 (с, 1Н).
Пример 122. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфонил}-М-гидрокси-2-тетрагидро-2Н-пиран4-илацетамид.
Стадия 1.
Этилтетрагидро -4Н-пиран-4-илиденацетат получают из тетрагидропиран-4-она (9,0 г, 90 ммоль) и диэтилфосфоноэтилацетата (20,16 г, 90 ммоль) в ДМФ/К2СО3 при 80°С. Бесцветное масло. Выход 16,3 г (96%); МС: 171 (М+Н)+.
Стадия 2.
Этилтетрагидро-4Н-пиран-4-илацетат получают из этилтетрагидро-4Н-пиран-4-илиденацетата (16,0 г, 94 ммоль) и Ра/ЯН4СООН при 80°С. Бесцветное масло. Выход 16,3 г (количественный); МС: 173,2 (М+Н)+.
Стадия 3.
2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]сульфонил} (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этилацетат получают общим способом по примеру 113 (стадия 1).
Используя в качестве исходных веществ этилтетрагидро-4Н-пиран-4-илацетат (4,0 г, 23,3 ммоль) и 4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонилфторид (7,1 г, 26,0 ммоль), получают 70 г продукта в виде желтого масла. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 50% этилацетат:гексан. Выход 89%; МС: 381 (М+Н)+.
Стадия 4.
2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]сульфонил} (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5). Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этилацетат (7,0 г, 18,4 ммоль), выделяют 6,1 г продукта. Выход: количественный; МС: 351,4 (М-Н)+.
Стадия 5.
2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]сульфонил}N-гидрокси-2-тетрагидро-2Н-пиран-4-илацетамид получают общим способом по примеру 1 (стадия 6). Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)уксусную кислоту (4,0 г, 11,4 ммоль), выделяют 3,4 г продукта. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 75% этилацетат:гексан. Белое твердое вещество; т.п. 208-211°С. Выход 84%; МС: 368,4 (М-Н)+. ΉЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,25 (м, 2Н), 1,42-
1,66 (м, 4Н), 2,45 (м, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,68 (д, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 6,82 (д, 2Н), 7,41 (д, 2Н), 9,15 (шс, 1Н).
Пример 123. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфонил}-М-гидрокси-2-тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илацетамид.
Стадия 1.
Этилтетрагидро-4Н-тиопиран-4-илиденацетат получают из тетрагидротиопиран-4-она (10,0 г, 86 ммоль) и диэтилфосфоноэтилацетата (21,2 г, 95 ммоль) в ДМФ/К2СО3 при 80°С. Бесцветное масло. Выход 15,4 г (96%); МС: 187 (М+Н)+.
Стадия 2.
Этилтетрагидро -4Н -тиопиран-4-илацетат получают из этилтетрагидро-4Н-тиопиран-4илиденацетата (8,0 г, 43 ммоль), ΝαΒΗ.4 (8,2 г, 5 экв.) и №С12 (5,0 г) при 0°С в течение 1 ч. Бесцветное масло. Выход 8,1 г (количественный); МС: 189 (М+Н)+.
Стадия 3.
2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]сульфонил} (тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)этилацетат получают общим способом по примеру 113 (стадия 1). Используя в качестве исходных веществ этилтетрагидро-4Н-тиопиран-4-илацетат (5,0 г, 26,6 ммоль) и [4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонилфторид (5,5 г, 26,0 ммоль), выделяют 9,3 г продукта в виде желтого масла. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью 50% этилацетат: гексан. Выход 88%; МС: 398 (М+Н)+.
Стадия 4.
2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]сульфонил} (тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)уксусную кислоту получают общим способом по примеру 1 (стадия 5). Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил} (тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)этилацетат (7,0 г, 17,7 ммоль), получают 6,8 г продукта в виде белого твердого вещества; т.п. 141-143°С. Выход: количественный; МС: 370 (М-Н)+.
Стадия 5.
2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]сульфонил}Ν-гидрокси-2 -тетрагидро -2Н-тиопиран-4-илаце тамид получают общим способом по примеру 1 (стадия 6). Используя в качестве исходного вещества 2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил} (тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)уксусную кислоту (4,5 г, 12,2 ммоль), выделяют 4,6 г продукта. Полученный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, производя элюирование смесью этилацетат:гексан (1:1). Белое твердое вещество; т.п. 175-177°С. Выход 98%; МС: 385 (М-Н)+. Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ
1,52 (м, 2Н), 1,81 (с, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 2,22 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,69 (м, 4Н), 3,73 (д, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 7,79 (д, 2Н), 9,18 (шс, 1Н),
10,62 (с, 1Н).
Пример 124. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфонил}-Л-гидрокси-2-(1 -оксидотетрагидро2Н-тиопиран-4-ил)ацетамид.
2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил]сульфонил}N-гидрокси-2-(1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран4-ил)ацетамид получают, используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-М-гидрокси-2-тетрагидро-2Нтиопиран-4-илацетамид (0,6 г, 1,6 ммоль) и выполняя способ по примеру 7, в результате чего выделяют 600 мг продукта в виде белого твердого вещества; т.п. 219-220°С. Выход: количественный; МС: 401 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ 1,82 (с, 3Н), 1,83-1,85 (м, 1Н), 2,022,08 (м, 1Н), 2,18-2,33 (м, 1Н), 2,61-2,68 (м, 2Н), 2,72-2,76 (м, 1Н), 3,15-3,22 (м, 1Н), 3,31 (с, 2Н),
3,72 (д, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 7,75 (д, 2Н), 9,21 (шс, 1Н), 10,78 (с, 1Н).
Пример 125. 2-{[4-(бут-2-Инилокси)фенил] сульфонил}-М-гидрокси-2-(1,1 -диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)ацетамид.
Используя в качестве исходного вещества 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}-М-гидрокси-2-тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илацетамид (0,5 г, 1,3 ммоль) и выполняя способ по примеру 75, выделяют 0,45 г 2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил}-М-гидрокси-2-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)ацетамида в виде белого порошка. Выход 93%; МС: 417 (М+Н)+. ΉЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,88 (с, 3Н), 2,12 (м, 1Н), 2,15-2,23 (м, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 2,92-3,15 (м, 4Н), 3,87 (д, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 7,02 (д, 2Н),
7,82 (д, 2Н), 9,2 (шс, 1Н).
Фармакология
Типичные соединения по данному изобретению испытаны в качестве ингибиторов ферментов ММР-1, ММР-9, ММР-13 и ФНО-αконвертирующего фермента (ТАСЕ). Использованы стандартные фармакологические испытания, результаты которых, имеющие указанный биологический профиль, приведены ниже.
Испытания на измерение степени ингибирования ММР-1, ММР-9 и ММР-13
В основе стандартных фармакологических испытаний лежит расщепление тиопептидных субстратов, таких как Ас-Рго-Ьеи-С1у-(2-меркапто4-метилпентаноил)-^еи-^1у-ΟΕΐ, матриксными металлопротеиназами ММР-1, ММР-13 (коллагеназы) или ММР-9 (желатиназа), в результате чего происходит высвобождение продукта субстрата, который колориметрически взаимодействует с ΌΤΝΒ (5,5'-дитиобис(2-нитробензойной кислотой)). Активность фермента измеряют по скорости увеличения интенсивности цвета. Тиопептидный субстрат получают непосредственно перед испытанием в виде 20 мМ исходного раствора в 100% ДМСО; помимо этого, получают 100 мМ исходного раствора ΌΤΝΒ в 100% ДМСО и хранят в темноте при комнатной температуре. Перед использованием субстрат и ΌΤΝΒ вместе разводят до 1 мМ буфером для субстрата (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 5 мМ СаС12). Исходный фермент разводят буфером (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 5 мМ СаС12, 0,02% Вгц) до требуемой конечной концентрации. Буфер, фермент, носитель или ингибитор и ΌΤΝΒ/субстрат вводят в указанном порядке в 96-луночный планшет (общий объем реакционной смеси 200 мкл) и спектрофотометрически контролируют увеличение интенсивности цвета в течение 5 мин при 405 нм в спектрофотометре для прочтения планшетов, при этом увеличение интенсивности цвета с истечением времени выражают в виде линейного графика.
Альтернативно используют флуоресцирующий пептидный субстрат. В данном испытании пептидный субстрат содержит флуоресцирующую группу и гасящую группу. После расщепления субстрата под действием ММР производят количественное определение возникшей флуоресценции во флуоресцентном спектрофотометре для прочтения планшетов. Указанное испытание выполняют в буфере для анализа НСВС (50 мМ НЕРЕ8, рН 7,0, 5 мМ Са+2, 0,02% Βγγ), 0,5 % цистеина), используя рекомбинантные ферменты человека ММР-1, ММР-9 или ММР-13. Субстрат растворяют в метаноле и замораживают в виде 1 мМ аликвот. Для выполнения анализа субстрат и ферменты разводят в буфере НСВС до требуемых концентраций. Соединения добавляют в 96-луночный планшет, содержащий фермент, где после добавления субстрата начинается реакция. Результаты реакции считывают (возбуждение 340 нм, излучение 444 нм) в течение 10 мин и увеличение флуоресценции с течением времени выражают в виде линейного графика.
При выполнении испытаний с использованием тиопептида или флуоресцирующего пептида вычисляют наклон графика и определяют скорость реакции. Полученные результаты подтверждают линейность скорости реакции (г2>0,85). Высчитывают среднее значение (х±стандартная ошибка средней) скорости реакции в контрольной группе и сравнивают его в отношении статистической значимости (р<0,05) со скоростями реакции при введении лекарственного средства, используя множественный критерий сравнения Даннетта. Общее значение зависимости доза-реакция можно вывести, используя несколько доз лекарственного средства, и значения Κ'.\0 с 95% О определяют, используя линейную регрессию.
Испытание на измерение степени ингибирования ТАСЕ
В каждую лунку 96-луночных черных титрационных микропланшетов вводят раствор 10 мкл ТАСЕ (конечная концентрация 1 мкг/мл), 70 мкл Трис-буфера, рН 7,4, содержащего 10% глицерина (конечная концентрация 10 мМ), и 10 мкл раствора испытуемого соединения в ДМСО (конечная концентрация 1 мкМ, концентрация ДМСО<1%) и инкубируют в течение 10 мин при комнатной температуре. Реакцию инициируют, добавляя в каждую лунку флуоресцирующий пептидилированный субстрат (конечная концентрация 100 мкМ), после чего микропланшет встряхивают на шейкере в течение 5 с.
Результаты реакции считывают (возбуждение 340 нм, излучение 420 нм) в течение 10 мин и увеличение флуоресценции с течением времени выражают в виде линейного графика. Вычисляют наклон графика и определяют скорость реакции.
Полученные результаты подтверждают линейность скорости реакции (г2>0,85). Высчитывают среднее значение (х±стандартная ошибка средней) скорости реакции в контрольной группе и сравнивают его в отношении статистической значимости (р<0,05) со скоростями реакции при введении лекарственного средства, используя множественный критерий сравнения Даннетта. Общее значение зависимости дозареакция можно вывести, используя несколько доз лекарственного средства, и значения Κ'.’50 с 95% С определяют, используя линейную регрессию.
Анализ дифференциации моноцитарных клеток человека ТНР-1 для растворимых белков (анализ с использованием растворимого белка ТНР)
Митогенная стимуляция клеток ТНР-1 вызывает их дифференциацию с образованием макрофагоподобных клеток и одновременную секрецию фактора опухолевого некроза (ФНОα), рецепторов ФНО (ФНО-К р75/80 и ФНО-К р55/60) и интерлейкина-8 06-8) наряду с другими белками. Кроме того, нестимулированные клетки ТНР-1 выделяют как рецепторы р75/80, так и рецепторы р55/60. Высвобождение мембраносвязанного ФНО-α и, вероятно, ФНО-Κ р75/80 и ФНО-Κ р55/60, но не 1Ь-8, опосредовано ферментом, именуемым ФНО-а-конвертирующим ферментом или ТАСЕ. Данный анализ можно использовать для демонстрации ингибирующего или стимулирующего действия соединения на фермент ТАСЕ и любого цитотоксического действия такого соединения.
Клетки ТНР-1 (из АТСС) относятся к линии моноцитарных клеток человека, полученных из периферической крови субъекта мужского пола в возрасте 1 года с острым моноцитарным лейкозом. Указанные клетки выращивают в культуре и дифференцируют на макрофагоподобные клетки путем стимуляции митогенами.
Для выполнения анализа клетки ТНР-1 высевают из исходной культуры АТСС, которую предварительно выращивают и замораживают в количестве 5х106/мл/пробирку. Содержимое одной пробирки высевают в колбу Т25 с 16 мл КРМ1-1640 и средой С1и!атах (С1Ьсо), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку, 100 единиц/мл пенициллина, 100 мкг/мл стептомицина и 5х10-5 М 2-меркаптоэтанола (среда ТНР1). Все пробирки с клетками культивируют в течение примерно 2 недель до анализа и затем используют на протяжении только 4-6 недель для исследования соединений. Клетки пересевают по понедельникам и четвергам, доводя их до концентрации 1х105/мл.
Для выполнения анализа клетки ТНР-1 инкубируют в 24-луночном планшете вместе с 50 мл/лунку 24 мг/мл липополисахарида (ЬР8) (Са1Ь1осйет Ьо1 № В13189) при 37°С в 5% СО2 при концентрации 1,091х106 клеток/мл (1,1 мл/ лунку) в течение 24 ч. В соответствующие лунки одновременно вводят 50 мл/лунку лекарственного средства, носителя или среды ТНР-1 до достижения конечного объема, равного 1,2 мл/ лунку. Стандартные и испытуемые соединения растворяют в ДМСО при концентрации 36 мМ, разводят до требуемой концентрации в среде ТНР-1 и добавляют в лунки в начале инкубационного периода до достижения конечной концентрации 100, 30, 10, 3, 1 мМ, 300 и 100 нМ. Воздействие ДМСО на клетки ограничено 0,1% конечной концентрацией. В эксперименте использованы положительные контрольные лунки, в которые добавляют митоген без лекарственного средства. Контрольные лунки с носителем использованы в данном эксперименте в качестве лунок, идентичных положительным контрольным лункам, за исключением того, что в них добавляют ДМСО до конечной концентрации 0,083%. В эксперименте использованы отрицательные контрольные лунки, в которые добавляют носитель и не вводят митоген или лекарственное средство. Соединения оценивают в отношении их действия на основное (нестимули рованное) выделение рецепторов путем замены ЬР8 средой ТНР-1 в количестве 50 мл/ лунку. Планшеты помещают в инкубатор с 5% СО2 и 37°С. После инкубации в течение 4 ч отбирают 300 мл/лунку супернатанта тканевой культуры (ТС8) для выполнения твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8А) ФНО-α. После инкубации в течение 24 ч отбирают 700 мл/лунку ТС8 для выполнения анализа ЕЫ8Л ФНО-Κ р75/80, ФНО-Κ р55/60 и 1Ь-8.
Кроме того, через 24 ч клетки в каждой испытуемой группе собирают, ресуспендируя в 500 мкл/лунку среды ТНР-1, и переносят в пробирку ГАС8. Добавляют 2 мл/пробирку 0,5 мг/ мл иодида пропидия (Р1) (ВоегЫпдег МаппНеип саГ № 1348639). Образцы исследуют в цитометрическом устройстве Вес1оп Оюкшкоп ГахСайЬег ЕЬО^ и измеряют количество красителя, поглощенного каждой клеткой, при длине волны высокоинтенсивного инфракрасного излучения (ЕЬ3). Только клетки с дефектными мембранами (разрушенными или разрушающимися) могут поглощать Р1. Процентное значение живых клеток высчитывают следующим образом: количество клеток, не окрашенных Р1, делят на общее количество клеток в образце. Значения жизнеспособности, высчитанные для групп, обработанных лекарственным средством, сравнивают со значением жизнеспособности, высчитанным для группы, стимулированной митогеном и обработанной носителем (положительная контрольная группа с носителем), чтобы определить процентное изменение относительно контрольной группы. Значение процентного изменения относительно контрольной группы является показателем токсичности лекарственного средства.
Количество растворимых ФНО-α, ФНО-Κ р75/80 и ФНО-Κ р55/60 и 1Ь-8 в ТС8 культур клеток ТНР-1 определяют, используя результаты коммерчески выполняемых анализов ЕЫ8А фирмы Κ&Ό 8у51ет5, и экстраполяцией от стандартной кривой, построенной с использованием наборов стандартных реактивов. Количество клеток, поглощающих или не поглощающих Р1, измеряют цитометрическим устройством ЕЬО^ и визуализируют на гистограммах, получаемых при помощи коммерческого программного обеспечения Су1о1одю для всех испытуемых групп, включая все контрольные группы.
Биологическая изменчивость реакции культур клеток ТНР-1 требует сравнения результатов экспериментов на основе процентного изменения относительно положительной контрольной группы с носителем для каждой концентрации лекарственного средства. Процентное изменение для всех растворимых белков, установленное путем сравнения с положительной контрольной группой с носителем, высчитывают для каждой концентрации соединения, используя нижеследующую формулу:
пг/мл (соединение) - пг/мл (положительная контрольная группа с носителем) % изменение -------------------------------------------------------х 100 пг/мл (положительная контрольная группа с носителем) пг/мл (отрицательная контрольная группа с носителем)
При исследовании растворимого белка (ФНО-α, р75/80, р55/60, 1Ь-8) в условиях стимуляции определяют среднее значение в пг/мл для культур из дублированных лунок и результаты выражают в виде процентного изменения относительно положительной контрольной группы с носителем. При исследовании растворимого белка (рецепторы р75/80 и р55/60) в условиях без стимуляции определяют среднее значение в пг/мл для культур из дублированных лунок и результаты выражают в виде процентного изменения относительно положительной контрольной группы с носителем, используя нижеследующую формулу:
пг/мл (отрицательная контрольная группа с соединением) пг/мл (отрицательная контрольная группа с носителем % изменение --------------------------------------------------------х 100 пг/мл (отрицательная контрольная группа с носителем)
Значения 1С50 для каждого соединения высчитывают при помощи анализа нелинейной регрессии, используя специальное программное обеспечение, включающее пакет статистических программ 1ИМР.
При исследовании жизнеспособности клеток определяют жизнеспособность (отторжение Р1) объединенных культур из дублированных лунок и результаты выражают в виде процентного изменения относительно положительной контрольной группы с носителем. Значения жизнеспособности, высчитанные для групп, обработанных соединением, сравнивают со значением жизнеспособности, высчитанным для положительной контрольной группы с носителем, чтобы определить процентное изменение относительно контрольной группы, как это показано ниже. Значение процентного изменения относительно контрольной группы является показателем токсичности лекарственного средства.
% живых клеток (соединение) % изменение ------------------------------------------------------ х 100 % живых клеток (положительная контрольная группа с носителем)
Ссылки
ВргиЬегд, Р., ЬаиЩ М., О1ззои I., аиб 6и11Ьегд, и. МесЬатзтз ίηνο1νβ6 ίη (ке ргосеззтд оГ (ке р55 аиб (ке р75 (итог иесгоз1з ГасЮг (ΤΝΡ) гсссрЮгз ίο зо1иЬ1е гсссрЮг Гогтз. ЬутрЬокте Су (ок те Вез. 13:203-211, 1994.
Са1апада, Т., Н^аид, С., Са1апада, М., Саррисаш, Р., УататоЮ, В., аиб Сгаидег, 6. Тке геди1айои оГ ΤΝΡ тВNΑ зуи1йез1з, тетйгаие ехргеззюи, аиб ге1еазе Ьу РМА- аиб ЬР8з1тш1а1еб Ьитаи тоиосу11с ТНР-1 се11з ш νίΐΐΌ. Се11и1аг 1ттии. 138:1-10, 1991.
ТзисЫуа, 8., УатаЬе, М., УатадидЫ, Υ., КоЬауазЫ, Υ., Коиио, Т., аиб Таба, К. Ез1аЬ11зЬтей аиб сЬагаЛеп/айои оГ а Ьитаи аси(е тоиосуйс 1еикет1а се11 1те (ТНР-1). ЬИ. 1. Саисег. 26:1711176, 1980.
Результаты вышеуказанных испытаний на ингибирование ш ν 11 го матриксной металлопротеиназы, ТАСЕ и стандартных методов фармакологических испытаний ТНР приведены в табкологических испытаний ТНР приведены в таблице.
лице.
Пример
ТНР (% ингибирования)
ММР1 Ю50
25%
5%
14%
2%
6%
5%
67%
35%
16% не испытано не испытано не испытано (мкМ)
2,2
1,4
ΙΑ
3.2
3,3
ММР9 1С50 (нМ)
180
207
142
ΙΑ
2500
3000
1500
1000
10000
10000
10000
10000
ММР131С50 (нМ)
200
597
ΙΑ
500
2000
900
150
10000
10000
10000
10000
Соединение ТАСЕ Ю50а ММР9а ММР13а ММР1а ФНО-а при 3 мкМь
Пример 71 2514 нм 894 нм 10 мкм -11%
Пример 72 14,2 1363 нм 341 нм 46,20% -54%
Пример 73 119 55,90% 55,90% 4,80% 0
Пример 74 52 336 нм 93,5 нм 1502 нм -31%
Пример 75 26,7 68,20% 708 нм 34,60% -39%
Пример 76 50,7 21,60% 26,80% 3% -15%
Пример 77 201 45,40% 3687 нм 17,50% -12%
Пример 78 17,6 32,70% 54,50% 5,90% -13%
Пример 79 48,1 27,30% 56,80% 23,30% -14%
Пример 80 102 10,90% 48,80% 0,00% -4%
Пример 81 223 не испытано 21,6% (1 мкм) 30,50% -6%
Пример 82 108 38% 5057 нм 27,10% -14%
Пример 83 133 не испытано 36,40% 9,40% 0
Пример 84 145 не испытано 23% (1 мкм) 10% 7%
Пример 85 391 не испытано 30,50% 6,80% 10%
Пример 86 60 не испытано 51% 24% 2%
Пример 87 336 не испытано 33% (1 мкм) 17% 5%
Пример 88 226 не испытано 21% (1 мкм) 20% -4%
Пример 89 617 не испытано 5% 0 -2%
Пример 90 682 не испытано 16% (1 мкм) 7% -1%
Пример 91 48% не испытано 35% 10% -2%
Пример 92 931 не испытано 25% 8% 7%
Пример 93 15,63% не испытано 17% 7% 1%
Пример 94 423 не испытано 34% 8% 11%
Пример 95 108 нм 5,70% 26% 9% 7%
Пример 96 148 0 53,40% 18,40% -12%
Пример 97 109 0,50% 47,40% 0,50% -10%
Пример 98 464 не испытано 59% 23% -1%
Пример 99 1,1 мкм не испытано 33,60% 0 -1%
Пример 100 100 не испытано 15% 2% 0%
Пример 101 76 не испытано 51% 8% 1%
Пример 102 82 не испытано 71% 26% -10%
Пример 103 113 не испытано 12% 4% 15%
Пример 104 63 не испытано 54% 6% -4%
Пример 105 106 не испытано 32% 9% 4%
Пример 106 65 не испытано 56% 0 5%
Пример 107 157 56,80% 59,40% 2,80% 13%
Пример 108 48 399 нм 216 нм 6477 нм -29%
Пример 109 49 893 нм 107 нм 2992 нм -20%
Пример 110 17 5141 нм 1262 нм 39,60% -25%
Пример 111 50 13,50% 0,80% 6,60% 10%
Пример 112 28 8,20% 23,60% 9,90% -15%
Пример 113 162 25,70% 59% 6,20% -4%
Пример 114 40,90% не испытано 30,50% 3,50% -12%
Пример 115 141 не испытано 45,1% (1 мкм) 4,11% -11%
Пример 116 495 не испытано 33,6% (1 мкм) 5,60% -7%
Пример 117 190 не испытано 52% 22% -50%
Пример 118 299 не испытано 69,50% 23,80% -24%
Пример 119 263 не испытано 50% 9% -30%
Пример 120 88,5 не испытано 51% (1 мкм) 24% -63%
Пример 121
Пример 122 51,4 не испытано 57% 9% -36%
Пример 123
Пример 124
Пример 125
а означает % при 10 мкМ или 1С50 (нМ), за исключением особо оговоренных случаев;
Ь означает ТНР (процентное изменение).
На основании результатов, полученных при выполнении вышеописанных стандартных фармакологических испытаний, установлено, что соединения по данному изобретению являются ингибиторами ферментов ММР-1, ММР-9, ММР-13 и ФНО -α-конвертирующего фермента (ТАСЕ) и поэтому могут быть использованы при лечении таких заболеваний, как артрит, опухолевые метастазы, изъязвление тканей, патологические раны, периодонтит, отторжение трансплантата, инсулиннезависимый сахарный диабет, заболевания костей и ВИЧ-инфицирование.
Соединения по данному изобретению пригодны также для лечения или подавления патологических изменений, опосредованных матриксными металлопротеиназами, таких как атеросклероз, образование атеросклеротических бляшек, тромбоз коронарной артерии вследствие разрушения атеросклеротических бляшек, рестеноз, ММР-опосредованные нарушения остеогенеза, воспалительные заболевания центральной нервной системы, старение кожи, ангиогенез, опухолевые метастазы, рост опухоли, остеоартрит, ревматоидный артрит, септический артрит, изъязвление роговицы, протеинурия, аневризма аорты, дегенеративное разрежение хряща вследствие травматического поражения сустава, демиелинизирующие заболевания нервной системы, цирроз печени, гломерулярное заболевание почки, преждевременное разрушение оболочки плода, воспалительное заболевание кишечника, возрастная дегенерация пятна роговицы, диабетическая ретинопатия, пролиферативная витреоретинопатия, юношеская ретинопатия, воспаление глаза, кератоконус, синдром Шегрена, миопатия, опухоли гла за, ангиогенез/неоваскуляризация глаза и отторжение роговичного трансплантата.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить нуждающемуся субъекту в чистом виде или вместе с фармацевтическим носителем. Фармацевтический носитель может быть твердым или жидким.
В качестве приемлемых твердых носителей можно использовать одно или несколько веществ, которые могут быть также ароматизаторами, смазывающими веществами, солюбилизаторами, суспендирующими агентами, наполнителями, средствами, улучшающими скольжение, средствами, улучшающими сжатие, связывающими веществами, средствами, улучшающими распадаемость таблетки, или инкапсулирующим веществом. Используемый в порошках носитель является тонкоизмельченным твердым веществом, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешан с носителем, обладающим необходимыми свойствами сжатия и способным принимать требуемую форму и размер. Порошки и таблетки предпочтительно содержат до 99% активного ингредиента. Подходящими твердыми носителями являются, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидин, низкоплавкие воски и ионообменные смолы.
Жидкие носители можно использовать для получения растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров. Активный ингредиент по данному изобретению может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель или их смесь, фармацевтически приемлемые масла или жир. Жидкий носитель может содержать другие приемлемые фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подслащивающие вещества, ароматизаторы, суспендирующие агенты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осморегуляторы. Подходящими примерами жидких носителей для перорального и парентерального введения являются вода (в частности, содержащая вышеуказанные добавки, например производные целлюлозы, предпочтительно раствор натрийкарбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные и многоатомные спирты, например гликоли) и их производные и масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального введения в качестве носителя можно также использовать маслянистый сложный эфир, такой как этилолеат и изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители используют в стерильных жидких композициях для парентерального введения.
Жидкие фармацевтические композиции, которые являются стерильными растворами или суспензиями, можно использовать, например, для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Стерильные растворы можно также вводить внутривенно. Для перорального введения могут быть использованы жидкие или твердые композиции.
Соединения по данному изобретению можно вводить ректально в форме обычного суппозитория. Для введения путем внутриназальной или внутрибронхиальной ингаляции или инсуффляции соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде водного или частично водного раствора, который затем можно использовать в виде аэрозоля. Соединения по данному изобретению можно также вводить чрескожно, используя для этой цели чрескожный пластырь, содержащий активное вещество и носитель, который является инертным в отношении активного соединения, нетоксичным для кожи и делает возможной доставку средства для системного всасывания в кровоток через кожу. Носитель можно использовать в любых формах, таких как кремы и мази, пасты, гели и обтурирующие устройства. Кремы и мази могут быть вязкими, жидкими или полутвердыми эмульсиями типа масло в воде или вода в масле. Можно также использовать пасты, представляющие собой поглощающие порошки, диспергированные в вазелине или гидрофильном вазелине, содержащем активный ингредиент. Для высвобождения активного ингредиента в кровоток можно использовать разные обтурирующие устройства, такие как полупроницаемая мембрана, закрывающая емкость, содержащую активный ингредиент с носителем или без него, либо матрица, содержащая активный ингредиент. Другие обтурирующие устройства описаны в научной литературе.
Дозу лекарственного средства, используемую для лечения конкретного пациента, страдающего заболеванием, обусловленным ММР или ТАСЕ, должен субъективно определить лечащий врач. Применение разных доз зависит от тяжести заболевания, массы тела, возраста и реакции пациента. Лечение обычно начинают с использования меньших доз по сравнению с оптимальной дозой соединения. Дозу постепенно увеличивают до достижения оптимального эффекта в данных обстоятельствах. Точная доза для перорального, парентерального, назального или внутрибронхиального введения должна быть определена лечащим врачом на основании опыта лечения конкретного субъекта с учетом стандартных медицинских принципов.
Предпочтительной фармацевтической композицией является дозированная лекарственная форма, например таблетки или капсулы. В такой форме композиция разделена на отдельные дозы, содержащие требуемые количества активного ингредиента; дозированная лекарственная форма может быть упакована, представляя собой, например, упакованные порошки, флаконы, ампулы, предварительно наполненные шприцы или саше, содержащие жидкости. Дозированная лекарственная форма может быть, например, капсулой или таблеткой или может содержать необходимое количество любых таких композиций в упакованной форме.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы Ι где Е| означает алкил с 1-6 атомами углерода; каждый из К2 и К3 означает водород;
    К8 означает водород; алкил с 1-10 атомами углерода, который может быть замещен циано; арил(низший)алкил, который может быть замещен пиперидинил(низшим)алкокси; гетероарил (низший)алкил; циклоалкил с 3-6 атомами углерода; арил; 5-7-членный гетероциклил, содержащий гетероатомы, выбранные из ΝΗ, ΝΚ7, О, 8, 8О или 8О2, где К7 означает водород, низший ацил, низший ацилокси, (низший)алкоксифенил или бензоил; или радикал формулы
    К4-(СН2)к-С(О)МН-(СН2)гили
    К4-(СН2)к-С(О)МН-СН2-С(О)№-(СН2)1где Кд означает фенил, необязательно замещенный галогеном или фенетилом; дифенилметил; фталоиламидо; гетероарил или ксантенил;
    к равно 0-3 и
    1 равно 0-6,
    К9 означает водород или галогензамещенный фенил;
    А означает О, 8, 8О, 8О2 или СН2;
    Х означает О;
    Υ означает фенил;
    при условии, что А и Х не присоединены к соседним атомам Υ, и п равно 0-2;
    каждый из К10, Кп и К12 означает водород; где низший алкил представляет собой прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода;
    арил означает фенильные или нафтильные кольца, которые могут быть необязательно моно- или дизамещены низшим алкокси, галоге ном или тиенилом;
    гетероарил представляет собой 5-10членное моно или бициклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-№ гидрокси-2-метил-3-пиридин-3-илпропионамид;
    ΊΊ
    Ί8
    2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-Ы-гидроксипропионамид;
    2- [4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-Ыгидрокси-2-метил-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]пропионамид;
  3. 3- бифенил-4-ил-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил] -Ν-гидрокси-2-метилпропионамид;
    гидроксамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио] октановой кислоты;
    гидроксамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]октановой кислоты;
    (8)-2-(К)-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-Ы-гидроксиоктанамид;
    (8)-2-(8)-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-Ы-гидроксиоктанамид;
    3- [4-(бут-2-инилокси)фенокси]-Ы-гидроксипропионамид;
  4. 4- [4-(бут-2-инилокси)фенокси]-Ы-гидроксибутирамид;
    2-[4-(бут-2-инилокси)фенокси]-Ы-гидроксиацетамид;
    4-[4-(бут-2-инилокси)фенил]-Ы-гидроксибутирамид;
    [5 -[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5 -гидроксикарбамоилпентил]амид хинолин-2-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил) ацетиламино]гексановой кислоты;
    №[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5 -гидроксикарбамоилпентил]-2-фенетилбензамид;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-[2-(3,4-дихлорфенил)ацетиламино]гексановой кислоты;
    [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5-гидроксикарбамоилпентил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-(4-тиофен-2-илбутириламино)гексановой кислоты;
    [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5-гидроксикарбамоилпентил]амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-дифенилацетиламиногексановой кислоты;
    [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5-гидроксикарбамоилпентил] амид изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 6-(2-бензо [Ь]тиофен-3-илацетиламино)-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио] гексановой кислоты;
    [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-5гидроксикарбамоилпентил]амид хинолин-2-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил] -6-[2-(1,3 -диоксо- 1,3-дигидроизоиндол2-ил)ацетиламино]гексановой кислоты;
    №[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]5-гидроксикарбамоилпентил]-2-фенетилбензамид;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-[2-(3,4-дихлорфенил)ацетиламино] гексановой кислоты;
    [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-5гидроксикарбамоилпентил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-(4-тиофен-2-илбутириламино)гексановой кислоты;
    [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-5гидроксикарбамоилпентил]амид 9Н-ксантен-9карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-дифенилацетиламиногексановой кислоты;
    [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-5гидроксикарбамоилпентил] амид изохинолин-1карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 6-(2-бензо[Ь]тиофен-3-илацетиламино)-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил] гексановой кислоты;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-(2-1Н-индол-3-илацетиламино) гексановой кислоты;
    [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-5гидроксикарбамоилпентил]амид хинолин-2-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил] -6-[2-(1,3 -диоксо-1,3 -дигидроизоиндол2-ил)ацетиламино]гексановой кислоты;
    №[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]5-гидроксикарбамоилпентил]-2-фенетилбензамид;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-6-[2-(3,4-дихлорфенил)ацетиламино] гексановой кислоты;
    [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-5гидроксикарбамоилпентил] амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
    [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-5гидроксикарбамоилпентил]амид 9Н-ксантен-9карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-6-дифенилацетиламиногексановой кислоты;
    [5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-5гидроксикарбамоилпентил]амид изохинолин-1карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 6-(2-бензо[Ь]тиофен-3илацетиламино)-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил] гексановой кислоты;
    {[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}амид хинолин-2-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-{2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол2-ил)ацетиламино]ацетиламино}гексановой кислоты;
    №{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}-2фенетилбензамид;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-{2-[2-(3,4-дихлорфенил)ацетиламино] ацетиламино (гексановой кислоты;
    {[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
    {[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-6-(2-дифенилацетиламиноацетиламино) гексановой кислоты;
    {[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}амид изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    {[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]-5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил}амид
    1- метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 6- [2-(2-бензо [Ь]тиофен-3-илацетиламино)ацетиламино]-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилтио]гексановой кислоты;
    {[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил] метил} амид хинолин-2-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-{2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)ацетиламино]ацетиламино}гексановой кислоты;
    №{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил] метил}-
    2- фенетилбензамид;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-{2-[2-(3,4-дихлорфенил)ацетиламино] ацетиламино }гексановой кислоты;
    {[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил] метил} амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-[2-(4-тиофен-2-илбутириламино) ацетиламино]гексановой кислоты;
    {[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил] метил} амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]-6-(2-дифенилацетиламиноацетиламино)гексановой кислоты;
    {[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфинил]5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил] метил} амид 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-6-{2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2 -ил) ацетиламино ] ацетиламино } гексано вой кислоты;
    Н-{[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил] метил}2-фенетилбензамид;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-6-{2-[2-(3,4-дихлорфенил)ацетиламино] ацетиламино }гексановой кислоты;
    {[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил] метил} амид хинолин-3-карбоновой кислоты;
    {[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил] метил} амид 9Н-ксантен-9-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-6-(2-дифенилацетиламиноацетиламино)гексановой кислоты;
    {[5-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]5-гидроксикарбамоилпентилкарбамоил]метил} амид изохинолин-1-карбоновой кислоты;
    гидроксиамид 6-[2-(2-бензо[Ь]тиофен-3-илацетиламино)ацетиламино]-2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]гексановой кислоты;
    гидроксиамид 2-[4-(бут-2-инилокси)фенилсульфонил]-6-[2-(2-1Н-индол-3-илацетиламино) ацетиламино] гексановой кислоты;
    2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}Н-гидрокси-4-{4-[2-( 1-пиперидинил)этокси] фенил}бутанамид;
    2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}7-циано-М-гидроксигептанамид;
    2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }-2-циклогексил-М-гидроксиацетамид;
    2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}2-циклогексил-К-гидроксиацетамид;
    2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}2-циклогексил-К-гидроксиацетамид;
    2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио Ι-Ν-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетамид;
    (2К)-2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] сульфинил}-N-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этанамид;
    (23)-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-N-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этанамид;
    2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}N-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетамид;
    2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }-2-(4хлорфенил)-К-гидроксиацетамид;
    2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}2-(4-хлорфенил )-Ν-гидроксиацетам ид;
    2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}2-(4-хлорфенил)-К-гидроксиацетамид ;
    2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-2-(3хлорфенил)-К-гидроксиацетамид;
    2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}2-(3-хлорфенил)-К-гидроксиацетамид;
    2-(4 -бромфенил)-2-{[4-(бут-2-инилокси) фенил] тио }-Ν-гидроксиацетамид;
    (23)-2-(4-бромфенил)-2-{[4-(бут-2-инилокси) фенил] сульфинил }-Ν-гидроксиацетамид;
    (2К)-2-(4-бромфенил)-2-{[4-(бут-2-инилокси) фенил] сульфинил }-Ν-гидроксиацетамид;
    2-(4 -бромфенил)-2-{[4-(бут-2-инилокси) фенил]сульфонил}-К-гидроксиацетамид;
    2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }-Ν-гидрокси-2-[4-(2 -тиенил) фенил] ацетамид;
    (2К)-2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] сульфинил } -Ν-гидрокси-2 - [4-(2-тиенил)фенил] этанамид;
    2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}Н-гидрокси-2-[4-(2-тиенил)фенил]ацетамид;
    2-{[4-(бут-2 -инилокси) фенил] тио }-Ν-гидрокси-2-(1-нафтил)ацетамид;
    2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}Н-гидрокси-2-( 1-нафтил)ацетамид;
    2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил}Н-гидрокси-2-( 1-нафтил)ацетамид;
    2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]тио }-2-(4фторфенил)-П-гидрокси-2-(1-нафтил)ацетамид;
    2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфинил }2-(4-фторфенил)-П-гидроксиацетамид;
    2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил }2-(4-фторфенил)-П-гидроксиацетамид;
    2-(2-метоксифенил)-2- {[4-(бут-2-инилокси)фенил]тио}-П-гидроксиацетамид;
    2-(2-метоксифенил)-2- {[4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфинил }-П-гидроксиацетамид;
    2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]тио }-П-гидрокси-2-(4-этоксифенил)ацетамид;
    2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфинил }№гидрокси-2-(4-этоксифенил)ацетамид;
    2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил }2-(4-хлорфенил)-П-гидроксиацетамид;
    2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]тио }-П-гидрокси-2-(3-бромфенил)ацетамид;
    (2К)-2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-П-гидрокси-2-(3-бромфенил)ацетамид;
    (28)-2- {[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфинил}-П-гидрокси-2-(3-бромфенил)ацетамид;
    2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил }2-(3-бромфенил)-П-гидроксиацетамид;
    2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]тио }-2-изопропил-П-гидроксиацетамид;
    К-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфинил }-2-изопропил-П-гидроксиацетамид;
    8-2- {[4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфинил }-2-изопропил-П-гидроксиацетамид;
    2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил }2-изопропил-П-гидроксиацетамид;
    2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]тио }-2-фенил-П-гидроксиацетамид;
    К-2-{[4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфинил }-2-фенил-П-гидроксиацетамид;
    8-2- {[4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфинил }-2-фенил-П-гидроксиацетамид;
    2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил]тио }-2-(2нафтил)-П-гидроксиацетамид;
    2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфинил }2-(2-нафтил)-П-гидроксиацетамид;
    2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил }2-(2-нафтил)-П-гидроксиацетамид;
    трет-бутил-4-[1 - {[4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил }-2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-1пиперидинкарбоксилат;
    2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил }N-гидрокси-2-(4-пиперидинил)ацетамид;
    2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил }N-гидрокси-2-[1-(4-метоксибензил)-4-пиперидинил] ацетамид;
    2-(1 -бензоил-4-пиперидинил)-2-{[4-(бут-2инилокси)фенил]сульфонил}-П-гидроксиацетамид;
    2-(1 -ацетил-4-пиперидинил)-2-{[4-(бут-2инилокси)фенил]сульфонил}-П-гидроксиацетамид;
    2- {[4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил }-Νгидрокси-2-тетрагидро-2Н-пиран-4-илацетамид;
    2- {[4-(бут-2-инилокси)фенил]сульфонил }-Νгидрокси-2-тетрагидро-2Н-тиопиран-4-илацетамид;
    2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил }-Νгидрокси-2-(1-оксидотетрагидро-2Н-тиопиран4-ил)ацетамид;
    2-{ [4-(бут-2-инилокси)фенил] сульфонил }-Νгидрокси-2-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)ацетамид.
    3. Способ ингибирования патологических изменений, опосредованных ФНО-а-конвертирующим ферментом (ТАСЕ), у млекопитающего, при необходимости этого, который включает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
    4. Способ по п.3, в котором подлежащее лечению заболевание представляет собой ревматоидный артрит, отторжение трансплантата, кахексию, воспаление, лихорадку, инсулиннезависимый сахарный диабет, септический шок, хроническую сердечную недостаточность, воспалительное заболевание центральной нервной системы, воспалительное заболевание кишечника или ВИЧ-инфицирование.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.1. формулы о ^\х/адХ(С)А/ 12 Κι Κιο Ки он
    I где К1 означает алкил с 1-6 атомами углерода; каждый из К2 и К3 означает водород;
    К8 означает водород; алкил с 1-10 атомами углерода, который может быть замещен циано; арил(низший)алкил, который может быть замещен пиперидинил(низшим)алкокси; гетероарил(низший)алкил; циклоалкил с 3-6 атомами углерода; арил; 5-7-членный гетероциклил, содержащий гетероатомы, выбранные из ΝΙI. ΝΚ7, О, 8, 8О или 8О2, где К7 означает водород, низший ацил, низший ацилокси, (низший)алкоксифенил или бензоил; или радикал формулы К4-(СН2)к-С(О)МН-(СН2)1или
    К4-(СН2)к-С(О)NΗ-СΗ2-С(О)NΗ-(СΗ2)1где К4 означает фенил, необязательно замещенный галогеном или фенетилом; дифенилметил; фталоиламидо; гетероарил или ксантенил;
    к равно 0-3 и
    1 равно 0-6,
    К9 означает водород или галогензамещенный фенил;
    А означает О, 8, 8О, 8О2 или СН2;
    Х означает О;
    Υ означает фенил;
    при условии, что А и Х не присоединены к соседним атомам Υ, и п равно 0-2;
    каждый из К10, К11 и К12 означает водород;
    где низший алкил представляет собой прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода;
    арил означает фенильные или нафтильные кольца, которые могут быть необязательно моно- или дизамещены низшим алкокси, галогеном или тиенилом;
    гетероарил представляет собой 5-10членное моно- или бициклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
    или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  6. 6. Способ получения соединения формулы Ι по п.1, заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие между соединением формулы где η, X, Υ, Α, Κι, К2, К3, К8, К9, К10 и Κπ имеют значения, указанные в п.1, или его реакционноспособным производным и соединением формулы
    Κ12NНΟН где Κι2 имеет значения, указанные в п.1, с получением соединения формулы Ι, которое выделяют, или осуществляют разделение смеси (например, рацемата) оптически активных изомеров соединения формулы I для отделения одного энантиомера или диастереомера от другого энантиомера или диастереомера или подкисление основного соединения формулы Ι фармацевтически приемлемой кислотой с получением фармацевтически приемлемой соли.
  7. 7. Способ получения соединения формулы Ι по п.1, заключающийся в том, что осуществляют удаление защитных групп у соединения формулы где η, X, Υ, Α, Κ', К2, Кд, К8, К9, Ею, Кц и Κ42 имеют значения, указанные в п.1, и К30 означает приемлемую защитную группу, такую как третбутил, бензил и триалкилсилил, с получением соответствующего соединения формулы Ι, которое выделяют, или осуществляют разделение смеси (например, рацемата) оптически активных изомеров соединения формулы Ι для отделения одного энантиомера или диастереомера от другого энантиомера или диастереомера или подкисление основного соединения формулы Ι фармацевтически приемлемой кислотой с получением фармацевтически приемлемой соли.
  8. 8. Способ получения соединения формулы Ι по п.1, заключающийся в том, что осуществляют отщепление от полимерного носителя производного гидроксамата, содержащего груп- пу где η, X, Υ, А, Κι, К2, К3, К8, К9, К10 и Κπ имеют значения, указанные в п.1, с получением соединения формулы Ι, в котором Κ12 означает водо род, которое выделяют, или осуществляют или разделение смеси (например, рацемата) оптически активных изомеров соединения формулы Ι для отделения одного энантиомера или диастереомера от другого энантиомера или диастереомера;
    или подкисление основного соединения формулы Ι фармацевтически приемлемой кислотой с получением фармацевтически приемлемой соли.
EA200100807A 1999-01-27 2000-01-27 Производные алкинилсодержащих гидроксамовых кислот и их применение в качестве ингибиторов tace EA004883B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23908899A 1999-01-27 1999-01-27
PCT/US2000/002078 WO2000044713A1 (en) 1999-01-27 2000-01-27 Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as tace inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100807A1 EA200100807A1 (ru) 2002-08-29
EA004883B1 true EA004883B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=22900554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100807A EA004883B1 (ru) 1999-01-27 2000-01-27 Производные алкинилсодержащих гидроксамовых кислот и их применение в качестве ингибиторов tace

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1147080B1 (ru)
JP (1) JP2002535384A (ru)
KR (1) KR20010101689A (ru)
CN (1) CN1183107C (ru)
AR (1) AR035311A1 (ru)
AT (1) ATE271541T1 (ru)
AU (1) AU767754B2 (ru)
BR (1) BR0007783A (ru)
CA (1) CA2356346A1 (ru)
CZ (1) CZ20012707A3 (ru)
DE (1) DE60012303T2 (ru)
DK (1) DK1147080T3 (ru)
EA (1) EA004883B1 (ru)
ES (1) ES2225104T3 (ru)
HK (1) HK1037611A1 (ru)
HU (1) HUP0200213A3 (ru)
IL (1) IL144348A0 (ru)
NO (1) NO20013677L (ru)
NZ (1) NZ512446A (ru)
PL (1) PL349042A1 (ru)
PT (1) PT1147080E (ru)
WO (1) WO2000044713A1 (ru)
ZA (1) ZA200105066B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2578607C2 (ru) * 2010-09-17 2016-03-27 Дзе Юниверсити Оф Токио Композиция для поддержания функции тромбоцитов

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
DE10015533A1 (de) * 1999-11-30 2001-06-28 Rohmax Additives Gmbh Blockcopolymere sowie Verfahren zur Hestellung und Verwendung
DK1335898T3 (da) * 2000-09-29 2006-04-03 Topotarget Uk Ltd Carbaminsyreforbindelser omfattende en amidbinding som HDAC-inhibitorer
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2003022801A1 (fr) * 2001-09-07 2003-03-20 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide hydroxamique inverse
JP2003081838A (ja) * 2001-09-11 2003-03-19 Rohto Pharmaceut Co Ltd グルコサミン製剤
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
KR101312993B1 (ko) * 2006-10-28 2013-11-25 엔비보 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
ES2428326T3 (es) * 2007-10-04 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Derivados de aril sulfona sustituida como bloqueadores de canales de calcio
GB201008047D0 (en) * 2010-05-14 2010-06-30 Ge Healthcare Ltd Method of synthesis
CR20160472A (es) 2014-04-11 2017-03-10 Viiv Healthcare Uk (No 4) Ltd Triterpenoides con actividad inhibidora de la maduración del vih
US10724025B2 (en) * 2016-05-05 2020-07-28 Codexis, Inc. Penicillin-G acylases
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998016514A1 (en) * 1996-10-16 1998-04-23 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
DE69823019T2 (de) * 1997-02-27 2005-03-31 Wyeth Holdings Corp. N-hydroxy-2-(alkyl, aryl oder heteroaryl sulfanyl, sulfinyl oder sulfonyl)-3-substituierte alkyl-, aryl- oder heteroarylamide als matrixmetalloproteinaseinhibitoren

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2578607C2 (ru) * 2010-09-17 2016-03-27 Дзе Юниверсити Оф Токио Композиция для поддержания функции тромбоцитов

Also Published As

Publication number Publication date
HK1037611A1 (en) 2002-02-15
PL349042A1 (en) 2002-07-01
EP1147080A1 (en) 2001-10-24
NZ512446A (en) 2004-02-27
CA2356346A1 (en) 2000-08-03
NO20013677L (no) 2001-09-20
HUP0200213A2 (en) 2002-06-29
KR20010101689A (ko) 2001-11-14
EA200100807A1 (ru) 2002-08-29
CN1337945A (zh) 2002-02-27
CZ20012707A3 (cs) 2002-05-15
DK1147080T3 (da) 2004-09-27
ATE271541T1 (de) 2004-08-15
AR035311A1 (es) 2004-05-12
BR0007783A (pt) 2002-02-05
JP2002535384A (ja) 2002-10-22
NO20013677D0 (no) 2001-07-26
DE60012303D1 (de) 2004-08-26
AU3351500A (en) 2000-08-18
ES2225104T3 (es) 2005-03-16
ZA200105066B (en) 2002-09-20
IL144348A0 (en) 2002-05-23
HUP0200213A3 (en) 2005-04-28
DE60012303T2 (de) 2005-07-28
EP1147080B1 (en) 2004-07-21
WO2000044713A1 (en) 2000-08-03
CN1183107C (zh) 2005-01-05
PT1147080E (pt) 2004-11-30
AU767754B2 (en) 2003-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU692553B2 (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
KR100314480B1 (ko) 아릴설폰아미도-치환된하이드록삼산,이를함유하는약제학적조성물및이의제조방법
US5646167A (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5672615A (en) Arylsulfonamido-substituted hydrodxamic acids
US6340691B1 (en) Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
EA004883B1 (ru) Производные алкинилсодержащих гидроксамовых кислот и их применение в качестве ингибиторов tace
EA004736B1 (ru) АЦЕТИЛЕНОВЫЕ, ОСНОВАННЫЕ НА α-АМИНОКИСЛОТАХ, ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФОНАМИДОВ ГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ - ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТОВ, КОНВЕРТИРУЮЩИХ ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ TNF-α (TACE)
EA006430B1 (ru) Производные n-(арилсульфонил)бета-аминокислот, содержащие замещенную аминометильную группу, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
JP2002515900A (ja) 芳香族スルホニルアルファ−ヒドロキシヒドロキサム酸化合物
EA003836B1 (ru) N-гидрокси-2-(алкил, арил или гетероарилсульфанил, сульфинил или сульфонил)-3-замещенный алкил, арил или гетероариламиды в качестве ингибиторов матричной металлопротеиназы
CZ292942B6 (cs) Derivát (N-hydroxykarbamoyl)-1-(4-fenoxy)benzensulfonylu
AU764051B2 (en) Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
JP2011528013A (ja) ヒドロキサム酸系の選択的ｍｍｐ−１２およびｍｍｐ−１３阻害剤
JP2004533435A (ja) 新規なスルホンアミド誘導体、その中間体化合物、及びその製造方法、並びにスルホンアミド誘導体を含む薬剤学的組成物
SK5082002A3 (en) Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
KR20010089617A (ko) 아세틸렌계 베타-설폰아미도 및 포스핀산 아미드하이드록삼산 티에이씨이 억제제
MXPA01007649A (en) Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as tace inhibitors
CZ20012711A3 (cs) Deriváty kyseliny hydroxamové obsahující alkynylovou skupinu, jejich příprava a jejich pouľití jako inhibitorů metaloproteináz mezibuněčné hmoty (MMP) a inhibitorů enzymu konvertujícího TNF-alfa (TACE)
JP3733276B2 (ja) Ｎ−置換−Ｎ’−置換−ウレア誘導体及びＴＮＦ−α産生阻害剤としてのその使用
WO2002006215A1 (en) 3-arylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropanoic acid derivates
MXPA01007470A (es) Inhibidores de tace de aril-sulfonamida acetilenica y acido fosfinico-acido amido-hidroxamico
MXPA01007465A (en) ACETYLENIC&amp;bgr;-SULFONAMIDO AND PHOSPHINIC ACID AMIDE HYDROXAMIC ACID TACE INHIBITORS
MXPA01007513A (en) Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU