ES2428326T3 - Derivados de aril sulfona sustituida como bloqueadores de canales de calcio - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula estructural I:**Fórmula** y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y enantiómeros individuales y diastereómeros del mismo:X es un enlace, CR10R11, C>=O, C>=ONR10, CO2, SO2, arilo C6-10 o heteroarilo C5-10; Y es CR10R11, C>=O o está ausente; Z es CR10R11, C>=O o está ausente; R1 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, OR10, C(O)R10, (CH2)nheterociclo C5-10, (CH2)narilo C6-10, (CH2)nheteroariloC5-10, arilo condensado o heteroarilo condensado, en los que dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo yheteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos de Ra; R2 es H, alquilo C1-4 y perfluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, acrilo C6-10, heteroarilo C5-10, F, Cl, CN, NR10R11, enlos que dichos alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos deRa; R3 y R4 está seleccionado cada uno independientemente entre H o alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-4, cicloalquiloC 3-7, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, F, Cl, CN, OR10, NR10R11, SO2R10, SO2NR10R11, CO2R10, CONHR10,CONR10R11 o R3 y R4 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros, en el quedichos alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tresgrupos de Ra; R5 es arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-7, heterociclo C5-10, en los que dichos cicloalquilo, heterociclo,arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos de Ra; R6, R7, R8 y R9 representan independientemente H, alquilo C1-4 y perfluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10,heteroarilo C5-10, F, Cl, CN, OR10, NR10R11 o R8 y R9 se combinan con el átomo de carbono al que están unidospara poder formar C(O); R10 y R11 está seleccionado cada uno independientemente entre H o alquilo C1-6, (CH2)n-fluoroalquilo C1-4,cicloalquilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo C5-10 o R10 y R11 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclicode 3-7 miembros con el átomo de carbono al que están unidos; dicho alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmentesustituido con 1 a 3 grupos de R.

Description

Derivados de aril sulfona sustituida como bloqueadores de canales de calcio
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una serie de derivados de aril sulfona sustituida. En particular, la presente invención se refiere a derivados de aril sulfona sustituida que son bloqueadores de canales de calcio abiertos por tensión de tipo N, útiles para el tratamiento de una diversidad de afecciones de dolor incluyendo dolor crónico y neuropático. Los compuestos de la presente invención también presentan actividad en relación con el bloqueo de canales de calcio abiertos por tensión de tipo T. Los compuestos descritos en la presente invención son útiles para el tratamiento de dolor crónico y agudo, incluyendo dolor neuropático, inflamatorio y visceral. Los compuestos descritos en la presente invención también son útiles para el tratamiento de afecciones, incluyendo trastornos de la función de la vejiga, prurito, picores, dermatitis alérgica y trastornos del sistema nervioso central (SNC) tales como apoplejía, epilepsia, temblor esencial, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, depresión maníaca, trastorno bipolar, depresión, ansiedad, trastorno del sueño, neuropatía diabética, hipertensión, cáncer, diabetes, infertilidad y disfunción sexual.
Antecedentes de la invención
Los canales iónicos controlan una amplia serie de actividades celulares en células tanto excitables como no excitables (Hille, Bertil – “Ion Channels of Excitable Membranes”, 3ª Edición, (2001), 814pp; Sinauer Associates, Sunderlan, Massachusetts, Estados Unidos). Los canales iónicos son dianas terapéuticas atractivas debido a su implicación en muchos procesos fisiológicos. En células excitables, la función coordinada del conjunto residente de canales iónicos controla el comportamiento eléctrico de la célula. Los canales de calcio de membrana plasmática son miembros de una superfamilia diversa de proteínas de canal abierto por tensión. Los canales de calcio son proteínas de múltiples subunidades, que atraviesan la membrana, que permiten la entrada controlada de iones Ca2+ en células desde el líquido extracelular. Las células excitables en todo el reino animal, y al menos algunas células bacterianas, fúngicas y vegetales, poseen uno o más tipos de canal de calcio. Prácticamente, todas las células “excitables” en animales, tales como neuronas del sistema nervioso central (SNC), células nerviosas periféricas y células musculares, incluyendo las de músculos esqueléticos, músculos cardiacos y músculos lisos venosos y arteriales, tienen canales de calcio abiertos por tensión. Los canales de calcio abiertos por tensión proporcionan un enlace importante entre la actividad eléctrica en la membrana plasmática y actividades celulares que dependen de calcio intracelular, incluyendo contracción muscular, liberación de neurotransmisores, secreción hormonal y expresión génica. Los canales de calcio abiertos por tensión sirven para integrar y transducir la actividad eléctrica de la membrana plasmática en cambios de concentración de calcio intracelular, y pueden hacerlo en una escala de tiempo rápida.
Se han identificado múltiples tipos de canales de calcio en células de mamífero de diversos tejidos, incluyendo músculo esquelético, músculo cardiaco, pulmón, músculo liso y cerebro. Una familia principal de este tipo es la de canales de calcio de tipo L, que incluye Cav1.1, Cav1.2, Cav1.3 y Cav1.4, cuya función se inhibe por las clases familiares de bloqueadores de canales de calcio (dihidropiridinas tales como nifedipina, fenilalquilaminas tales como verapamilo y benzotiacepinas tales como diltiazem). Las clases adicionales de canales de calcio de membrana plasmática se denominan T (Cav3.1, Cav3.2 y Cav3.3), N (Cav2.2), P/Q (Cav2.1) y R (Cav2.3). Los canales de calcio “tipo T” (o “activados por tensión baja”) se llaman así porque se abren durante un periodo más corto (T=transitorio) que las aperturas más largas (L=larga duración) de los canales de calcio de tipo L. Los canales de tipo L, N, P y Q se activan a potenciales más positivos (activados a tensión alta) y presentan diversa cinética y propiedades dependientes de tensión.
Debido al papel crucial en la fisiología celular, la modulación de la actividad de los canales de calcio puede tener defectos profundos. Las mutaciones en subunidades de canales de calcio se han implicado en varias enfermedades genéticas incluyendo migraña hemipléjica familiar, ataxia espinocerebelar, Síndrome de Timothy, ceguera nocturna estacionaria congénita incompleta y parálisis periódica hipocalémica familiar. La modulación de canales de calcio abiertos por tensión por rutas de señalización, incluyendo proteína quinasas dependientes de AMPc y proteínas G es un componente importante de la señalización por hormonas y neurotransmisores (Catteall, W. A., Ann. Rev. Cell and Dev. Biol. 16, 521-555 (2000)). La modulación farmacológica de canales de calcio puede tener efectos terapéuticos significativos, incluyendo el uso de bloqueadores de canales de calcio de tipo L (Cav1.2) en el tratamiento de hipertensión (Hockerman, G. H y col, Proc. Natl Acad Sci. (USA) 94, 14906-1491 (1997)) y más recientemente, el uso de Ziconotida, un bloqueador peptídico de canales de calcio de tipo N (Cav2.2), para el tratamiento de dolor intratable (Staals, P. S. y col, Journal of the American Medical Association 291, 63-70 (2004)). La ziconotida deriva de Conotoxina, una toxina peptídica aislada del veneno de caracol cono, debe aplicarse por inyección intratecal para permitir su acceso a un sitio de acción en la médula espinal y para minimizar la exposición a canales en el sistema nervioso autónomo que están implicados en la regulación de la función cardiovascular. También se ha mostrado que la ziconotida es altamente eficaz como un agente neuroprotector en modelos de rata de isquemia global y focal (Colbume y col., Stroke 30, 662-668 (1999)) lo que sugiere que la modulación de los canales de calcio de tipo N (Cav2.2) tiene implicación en el tratamiento de ictus.
Los experimentos clínicos y preclínicos con ziconotida y péptidos relacionados confirman un papel clave de los canales de calcio de tipo N en la transmisión de señales nociceptoras a la médula espinal. La identificación de bloqueadores de canales de calcio de tipo N que puedan administrarse por vía sistémica, y bloquear eficazmente canales de calcio de tipo N en la ruta de señalización nociceptora, sin afectar a la función del canal de calcio de tipo N en la periferia proporcionaría nuevas herramientas importantes para tratar algunas formas de dolor. La presente invención describe bloqueadores de los canales de calcio de tipo N (Cav2.2) que presentan selectividad funcional bloqueando la actividad del canal de calcio de tipo N necesaria para mantener la señalización nociceptora patológica, mostrando a la vez una menor potencia en el bloqueo de canales de calcio de tipo N implicados en el mantenimiento de la función cardiovascular normal.
Hay tres subtipos de canales de calcio de tipo T que se han identificado de diversos animales de sangre caliente incluyendo rata [J Biol. Chem. 276(6) 3999-4011 (2001); Eur J Neurosci 11(12): 4171-8(1999); revisado en Cell Mol Life Sci 56(7-8): 660-9 (1999)]. Estos subtipos se denominan !1G, !1H y !1I, y las propiedades moleculares de estos canales demuestran 60-70% de homología en las secuencias de aminoácidos. La caracterización electrofisiológica de estos subtipos individuales ha revelado diferencias en sus niveles de activación, inactivación, desactivación dependientes de tensión e inactivación de estado estacionario y su selectividad para diversos iones tales como bario (J Biol. Chem.276(6) 3999-4011 (2001)). Farmacológicamente, estos subtipos han mostrado sensibilidades diferentes a bloqueo por níquel iónico. Estos subtipos de canales también se expresan en diversas formas debido a su capacidad para experimentar diversos acontecimientos de corte y empalme durante su ensamblaje (J Biol. Chem.276 (6) 3999-4011 (2001)).
Las Patentes de Estados Unidos Nº 6.011.035; 6.294.533; y 6.617.322; y las publicaciones números WO2007/075525, US2004/044004, JP2002/088073, WO2007085357, W2007028638, WO94/22835, US20030408 y WO2004/096217, describen bloqueadores de canales de calcio en el tratamiento del dolor. Véase también los documentos WO2004/031138, WO2003084948, WO2003/075853, WO2001/025200, WO2007056075, WO2005000798 y WO2002/055516.
Los canales de calcio de tipo T se han implicado en patologías relacionadas con diversos trastornos y enfermedades, incluyendo epilepsia, temblor esencial, dolor, dolor neuropático, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, depresión, ansiedad, trastornos del sueño, perturbaciones del sueño, psicosis, esquizofrenia, arritmia cardiaca, hipertensión, dolor, cáncer, diabetes, infertilidad y disfunción sexual (J Neuroscience, 14, 5485 (1994); Drugs Future 30(6), 573-580 (2005); EMBO J, 24, 315-324 (2005); Drug Discovery Today, 11, 5/6, 245-253 (2006)).
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una serie de derivados de aril sulfona sustituida que son bloqueadores de canales de calcio de tipo N (Cav2.2) útiles para el tratamiento de dolor agudo, dolor crónico, dolor de cáncer, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor neuropático, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, neuralgia del trigémino, migraña, fibromialgia e ictus. Los compuestos de la presente invención también presentan actividades en canales de calcio activados por tensión de tipo T (Cav 3.1 y Cav 3.2). Los compuestos descritos en la presente invención también son útiles para el tratamiento de otras afecciones, incluyendo trastornos de la función de la vejiga, prurito, picor, dermatitis alérgica y trastornos del sistema nervioso central (SNC) tales como ictus, epilepsia, temblor esencial, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, depresión maníaca, trastornos bipolar, depresión, ansiedad, trastornos del sueño, hipertensión, cáncer, diabetes, infertilidad y disfunción sexual. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, solo o en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención proporcionan mayor estabilidad y mantenimiento de la potencia y eficacia de Cav2.2 que las sulfonamidas anteriormente conocidas.
La presente invención comprende además procedimientos para el tratamiento de dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor neuropático y trastornos del SNC incluyendo, pero sin limitación, epilepsia, depresión maníaca, depresión, ansiedad y trastorno bipolar que comprenden administrar los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención se representan por la Fórmula I:
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismo y enantiómeros individuales y diastereómeros de los mismos:
X es un enlace, CR10R11, C=O, C=ONR10, CO2, SO2, arilo C6-10 o heteroarilo C5-10; Y es CR10R11, C=O o está ausente; Z es CR10R11, C=O o está ausente; R1 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7,OR10, C(O)R10, (CH2)nheterociclo C5-10, (CH2)narilo C6-10, (CH2)nC5-10 heteroarilo, arilo condensado o heteroarilo condensado, en el que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos de Ra; R2 es H, alquilo C1-4 y perfluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, acrilo C6-10, heteroarilo C5-10, F, Cl, CN, NR10R11, en el que dicho alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos de Ra; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, o alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, F, Cl, CN, OR10, NR10R11, SO2R10, SO2NR10R11, CO2R10, CONHR10, CONR10R11, o R3 y R4 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros, en el que dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos de Ra; R5 es arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-7, heterociclo C5-10, en el que dichos cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos de Ra; R6, R7, R8 y R9 representan independientemente H, alquilo C1-4 y perfluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, F, Cl, CN, OR10, NR10R11 o R8 y R9 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para poder formar C(O); cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente entre H o alquilo C1-6, (CH2)n-fluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, o R10 y R11 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros con el átomo de carbono al que están unidos; dicho alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, n representa de 0 a 6, y Ra representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fluoroalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, halógeno, CN, -OCF3, -OCHF2, -C(O)CF3, -C(OR10)(CF3)2,SR10, -OR10, NR10R11, SOR10, SO2R10, NR10COR11, NR10COOR11, NR10CONR10R11, NR10SO2NR10R11, SO2NR10R11, NR10SO2R11, CO2R10, CONR10R11, dichos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, halógeno, CF3, CN u OR10; con la condición de que cuando X = SO2, el compuesto de fórmula I no puede ser 4-[(4-Clorobencenosulfonil)(2,5difluorofenil)metil]-1-(trifluorometanosulfonil)piperidina; o 4-[(4-Clorobencenosulfonil)(2,5-difluorofenil)metil]-1(metanosulfonil)piperidina; o cuando X = C=O, el compuesto de fórmula I no puede ser éster terc-butílico del ácido 4-[[[4-[[5-[2-(2-aminobenzotiazol-6-il)vinil]pirimidin-2-il]amino]fenil]sulfonil]-metil]piperidin-1-carboxílico; éster terc-butílico del ácido 4-[[[4-[(5-vinilpirimidin-2-il)amino]fenil]sulfonil]metil]piperidin-1-carboxílico; Ácido piperidincarboxílico, 4-[[[4-[[5-[(1E)-2-(3-metoxifenil)etenil]-2-pirimidinil]amino]fenil]sulfonil]metil]-1,1-dimetiletil éster; éster terc-butílico del ácido 4-[[(4-bromofenil)sulfonil]metil]piperidin-1-carboxílico; Ácido piperidincarboxílico, 4-[[(4-fluorofenil)sulfonil]metilo]; Ácido piperidincarboxílico, 4-[[(2-fluorofenil)sulfonil]metil]-, 1,1-dimetiletil éster; Ácido piperidincarboxílico3-hidroxi-4-[[[4-(metiltio)fenil]sulfonil]metil]-, 1,1-dimetiletil éster, (3R,4S); 4-[(4-clorobencenosulfonil)(2,5-difluorofenil)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; Clorhidrato de 4[[(4-fluorofenil)sulfonil]metil]-1-piperidincarboxilato; 4-[[(4-fluorofenil)sulfonil]metil]-1-piperidincarboxilato de tercbutilo; o Piperidina, 1-(bromoacetil)-4-[[(4-metilfenil)sulfonil]metilo]; o cuando Y y Z son CH2, X no es CR10R11; o el compuesto de fórmula I no es piperidinil-1-(bromoacetil-4-[[4-metilfenil)sulfonil]metilo], o benzonitrilil-4-[4-[[(4fluorofenil)sulfonil]metil]-4-hidroxi-1-piperidinil]-2-(trifluorometilo).
Una realización de la presente invención se realiza cuando X es C=O y R1 es (CH2)nheterociclo C5-10, (CH2)narilo C610, (CH2)nheteroarilo C5-10, arilo condensado o heteroarilo condensado, cuando dicho heterociclo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos de Ra y todas las demás variables son como se describen en el presente documento. Una subrealización de la presente invención se realiza cuando R1 es fenilo, o piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, y todas las demás variables son como se describen en el presente documento. Otra realización más de la presente invención se realiza cuando Ra es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fluoroalquilo C1-4-halógeno, CN, -OCF3, -OCHF2, OR10 o SO2R10.
Otra realización de la presente invención se realiza cuando X es C=O y R1 es alquilo C1-6, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos de Ra y todas las demás variables son como se describen en
el presente documento.
Otra realización de la presente invención se realiza cuando X es C=O y R5 es arilo C6-10, heteroarilo C5-10 o heterociclo C5-10, en el que dichos heterociclo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos de Ra y todas las demás variables son como se describen en el presente documento. Una subrealización de la presente invención se realiza cuando R5 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, y todas las demás variables son como se describen en el presente documento. Otra realización más de la presente invención se realiza cuando Ra es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fluoroalquilo C1-4-halógeno, CN, -OCF3, -OCHF2, OR10 o SO2R10.
En otra realización de la presente invención X es arilo C6-10 o heteroarilo C5-10 y todas las demás variables son como se describen en el presente documento.
En otra realización de la presente invención X es C=O y todas las demás variables son como se describen en el presente documento.
En otra realización de la presente invención Y está ausente y todas las demás variables son como se describen en el presente documento.
En otra realización de la presente invención Y es CR10R11, y todas las demás variables son como se describen en el presente documento.
En otra realización de la presente invención Y es C=O y todas las demás variables son como se describen en el presente documento.
En otra realización de la presente invención Z es C=O y todas las demás variables son como se describen en el presente documento.
En otra realización más de la presente invención, Z está ausente y todas las demás variables son como se describen en el presente documento.
En otra realización de la presente invención Z es CR10R11 y todas las demás variables son como se describen en el presente documento.
En otra realización de la presente invención R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, y todas las demás variables son como se describen en el presente documento.
En otra realización de la presente invención R1 es piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra y todas las demás variables son como se describen en el presente documento.
En otra realización de la presente invención R5 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra y todas las demás variables son como se describen en el presente documento.
En otra realización de la presente invención R5 es piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra y todas las demás variables son como se describen en el presente documento.
En otra realización de la presente invención, Y y Z son ambos CH2, y cada uno de R6, R7, R8 y R9 es H y todas las demás variables son como se describen en el presente documento, como se representa en la fórmula Ia:
Una subrealización de la fórmula estructural Ia se realiza cuando X es C=O y R2 es H. Una subrealización adicional se realiza cuando R3 y R4 son H o CH3, o uno de R3 y R4 es H y el otro es CH3, teniendo el estereocentro resultante la configuración estereoquímica R o S. Otra realización más de la presente invención se realiza cuando R1 es alquilo C1-6, fenilo o piridilo, todos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización más de la presente invención se realiza cuando R5 es fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la presente invención se realiza cuando R1 y R5 son ambos fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la presente invención se realiza cuando uno de R1 y R5 es fenilo y el otro es piridilo, dichos fenilo y piridilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra.
En otra realización más de la presente invención, Y es CH2, Z está ausente, y cada uno de R6, R7, R8, y R9 es H, y todas las demás variables son como se describen en el presente documento, como se representa en la fórmula Ib:
Una subrealización de la estructural Ib se realiza cuando X es C=O y R2 es H. Una subrealización adicional de la
5 presente invención se realiza cuando R3 y R4 son ambos CH3. Otra realización más de la presente invención se realiza cuando R1 es alquilo C1-6, fenilo o piridilo, todos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización más de la presente invención se realiza cuando R5 es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la presente invención se realiza cuando R1 y R5 son ambos fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la presente invención se realiza cuando uno
10 de R1 y R5 es fenilo y el otro es piridilo, dichos fenilo y piridilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra.
En otra realización más de la presente invención, Y y Z están ambos ausentes, y cada uno de R6, R7, R8 y R9 es H, y todas las demás variables son como se describen en el presente documento, como se representa en Ic:
Una subrealización de la estructural Ic se realiza cuando X es C=O y R2 es H. Una subrealización adicional de la
15 presente invención se realiza cuando R3 y R4 son ambos H o CH3. Otra realización más de la presente invención se realiza cuando R1 es alquilo C1-6, fenilo o piridilo, todos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización más de la presente invención se realiza cuando R5 es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la presente invención se realiza cuando R1 y R5 son ambos fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la presente invención se realiza cuando uno
20 de R1 y R5 es fenilo y el otro es piridilo, dichos fenilo y piridilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra.
En otra realización de los compuestos de la presente invención, Ar es arilo, Y y Z son ambos CH2, R2 es H, y R3 y R4 son ambos CH3, y cada uno de R6, R7, R8 y R9 es H, y todas las demás variables son como se describen en el presente documento, como se representa en Id:
25 Una subrealización de la presente invención se realiza cuando Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización más de la presente invención se realiza cuando R5 es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la presente invención se realiza cuando Ar y R5 son ambos fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la presente invención
se realiza cuando Ar es fenilo y R5 es piridilo, dichos fenilo y piridilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra
.
En otra realización de la presente invención, Het es heteroarilo, Y y Z son ambos CH2, R2 es H, R3 y R4 son ambos CH3, y cada uno de R6, R7, R8 y R9 es H, y todas las demás variables son como se describen en el presente documento, como se representa en Ie:
Una subrealización de la invención de fórmula Ie se realiza cuando Het es piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización más de la presente invención se realiza cuando R5 es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Otra subrealización de la presente invención se realiza cuando R5 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R1, R5 etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente, su definición cada vez que aparece es independiente de cualquier otra aparición. También, sólo se permiten combinaciones de sustituyentes o variables si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando Ra es -O-y está unido a un carbono, se denomina grupo carbonilo y cuando está unido a un nitrógeno (por ejemplo, átomo de nitrógeno en un grupo piridilo) o un átomo de azufre, se denomina grupo N-óxido y sulfóxido, respectivamente.
Como se usa en el presente documento, "alquilo" abarca grupo que tienen el prefijo "alq", tales como, por ejemplo, alcoxi, alcanoílo, alquenilo y alquinilo, y se refiere a cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas, o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-y terc-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. "Alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono a carbono. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo. Preferentemente, alquenilo es alquenilo C2-C6.Son alquinilos preferidos alquinilo C2-C6. "Alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas de carbono que contienen al menos un enlace C-C insaturado.
Como se usa en el presente documento, "fluoroalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo como se describe en el presente documento que contiene al menos un sustituyente de flúor.
El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado que contiene un anillo que tiene un número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "C1-6" incluye alquilos que contiene 6, 5, 4, 3, 2 o 1 átomo de carbono
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, solo o en combinación, incluye un grupo alquilo conectado al átomo de conexión de oxi. El término "alcoxi" también incluye alquilo grupos éter, en los que el término "alquilo" se ha definido anteriormente, y "éter" se refiere a dos grupos alquilo con un átomo de oxígeno entre ellos. Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, metoximetano (también denominado "dimetil éter") y metoxietano (también denominado "etil metil éter").
Como se usa en el presente documento, "arilo" pretende indicar cualquier anillo de carbono estable, monocíclico o bicíclico de hasta 7 siete miembros en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático. Los ejemplos de dichos elementos arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o bifenilo.
El término heterociclo, heterociclilo o heterocíclico, como se usa en el presente documento, representa un anillo monocíclico estable de 5 a 7 miembros o anillo heterocíclico bicíclico estable de 8 a 11 miembros que es saturado o insaturado, y que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. El término heterociclo o heterocíclico incluye restos heteroarilo y heterocicloalquilo. Los ejemplos de dichos elementos
heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, azepinilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinnolinilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilsulfona, 1,3-dioxolanilo, furilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, 2-oxopiperazinilo, 2oxopiperdinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo, tienotienilo y tienilo. Una realización de los ejemplos de dichos elementos heterocíclicos incluye, pero sin limitación, azepinilo, benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinnolinilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil sulfona, furilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2oxoazepinilo, oxazolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperdinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridilo, 2piridinonilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo, tienotienilo, tienilo y triazolilo.
En determinadas realizaciones, el grupo heterocíclico es un grupo heteroarilo. Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a grupos que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo, preferentemente 5, 6, 9 o 10 átomos en el anillo; teniendo 6, 10 o 14 electrones π compartidos en una matriz cíclico; y teniendo, además de átomos de carbono, entre uno y aproximadamente tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo e isoxazolilo.
En otras determinadas realizaciones, el grupo heterocíclico está condensado con un grupo arilo o heteroarilo. Los ejemplos de dichos heterociclos condensados incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo y dihidrobenzofuranilo.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento excepto cuando se indica, representa un sistema de anillos estable monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico condensado estable de 9 a 10 miembros que contiene un anillo aromático, cualquier anillo del mismo puede estar saturado, tal como piperidinilo, parcialmente saturado o insaturado, tal como piridinilo, y que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definido anteriormente está condensado con un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos de dichos grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, benzoimidazol, benzoisotiazol, benzoisoxazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, benzotriazol, benzoxazol, carbolina, cinnolina, furano, furazan, imidazol, indazol, indol, indolizina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinazolina, quinolina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol y Nóxidos de los mismos.
Los ejemplos de heterocicloalquilos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, pirolidin-2-ona, piperidin-2-ona y tiomorfolinilo.
El término "heteroátomo" significa O, S o N, seleccionados de forma independiente.
Un resto que está sustituido es uno en el que uno o más hidrógenos han sido reemplazados independientemente por otro sustituyente químico. Como ejemplo no limitante, los fenilos sustituidos incluyen 2-flurofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 2,4-fluoro-3-propilfenilo. Como ejemplo no limitante, los n-octilos sustituidos incluyen 2,4 dimetil-5-etil-octilo y 3-ciclopentiloctilo. Se incluyen dentro de esta definición metilenos (-CH2-) sustituidos con oxígeno para formar carbonilo (-CO-).
A menos que se indique en contra, como se emplea en el presente documento, cuando un resto (por ejemplo, cicloalquilo, hidrocarbilo, arilo, alquilo, heteroarilo, heterocíclico, urea, etc.) se describe como "sustituido opcionalmente" se pretende que el grupo tenga opcionalmente de uno a cuatro, preferentemente de uno a tres, más preferentemente uno o dos, o ningún sustituyente de hidrógeno. Los sustituyentes adecuados incluyen, sin limitación, grupos halo, hidroxi, oxo (por ejemplo, un -CH-anular sustituido con oxo es -C(O)-), nitro, halohidrocarbilo, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, aminoalquilo, acilo, carboxi, hidroxialquilo, alcanosulfonilo, arenosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano y ureido. Son sustituyentes preferidos, que no están ellos mismos sustituidos adicionalmente (a menos que se indique expresamente lo contrario):
(a)
halo, ciano, oxo, carboxi, formilo, nitro, amino, amidino, guanidino y
(b)
alquilo C1-C6 o alquenilo o arilalquilo imino, carbamoílo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi,
hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilo C1-C8,SO2CF3, CF3, SO2Me, alquenilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, ariloxicarbonilo, acilo C2-C8, acilamino C2-C8, alquiltio C1-C8, arilalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo C1-C8, arilalquilsulfnilo, arilsulfnilo, alquilsulfonilo C1-C8, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, Nalquilcarbamoílo C0-C6, N,N-dialquilcarbamoílo C2-C15, cicloalquilo C3-C7, aroílo, ariloxi, arilalquil éter, arilo, arilo condensado con un cicloalquilo o heterociclo u otro anillo arilo, heterociclo C3-C7 o cualquiera de estos anillos condensados o espirocondensados a un cicloalquilo, heterociclilo o arilo, en los que cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más restos enumerados en el apartado (a), anterior.
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
Los términos "mamífero", "mamalia" o "mamíferos" incluyen seres humanos, así como animales, tales como perros, gatos, caballos, cerdos y ganado.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más dobles enlaces y, por lo tanto, pueden dar lugar a isómeros cis/trans, así como otros isómeros conformacionales. La presente invención incluye todos estos isómeros posibles, así como mezclas de dichos isómeros, a menos que se indique específicamente lo contrario.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, aparecen en forma de racematos, mezclas racémicas, enantiómeros indididuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales.
Se entenderá que, como se usa en el presente documento, las referencias a los compuestos de fórmula estructural I también pretenden incluir las sales farmacéuticamente aceptables, y también sales que no son farmacéuticamente aceptables, cuando se usan como precursores para dar los compuestos libre o en otras manipulaciones sintéticas.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácido o base no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales obtenidas a partir de dichas bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre (ico y oso), ferríca, ferrosa, litio, magnesio, manganeso (ico y oso), potasio, sodio, cinc y sales similares. Las sales obtenidas a partir de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas, tales como las que aparecen en la naturaleza y aminas sustituidas sintetizadas. Otras bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables a partir de las que pueden formarse sales incluyen resinas de intercambio iónico, tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ptoluenosulfónico y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden compuestos de la invención (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) como un principio activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más agentes o adyuvantes terapéuticos adicionales. Dichos agentes terapéuticos adicionales pueden incluir, por ejemplo, i) agonistas o antagonistas de opiáceos, ii) antagonistas de canales de calcio, iii) agonistas o antagonistas del receptor de 5HT, iv) antagonistas de canales de sodio, v) agonistas o antagonistas del receptor de NMDA, vi) inhibidores selectivos de COX-2, vii) antagonistas de NK1, viii) fármacos antiinflamatorios no esteroideos (“AINE”), ix) inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (“SSRI”) y/o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (“SSNRI”), x) fármacos antidepresivos tricíclicos, xi) moduladores de norepinefrina, xii) litio, xiii) valproato, xiv) neurontina (gabapentina), xv) pregabalina y xvi) bloqueadores de canales de sodio. Las presentes composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del huésped particular, y la naturaleza y gravedad de las afecciones para las que se administra el principio activo. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en forma farmacéutica unitaria y prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
Los presentes compuestos y composiciones son útiles para el tratamiento de síndromes de dolor crónico, visceral, inflamatorio y neuropático. Son útiles para el tratamiento de dolor resultante de lesión nerviosa traumática, compresión o inmovilización nerviosa, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino, neuropatía de fibras pequeñas y neuropatía diabética. Los presentes compuestos y composiciones también son útiles para el tratamiento
de dolor lumbar crónico, dolor de extremidad fantasma, dolor pélvico crónico, dolor de neuroma, síndrome de dolor regional complejo, dolor artítrico crónico y neuralgias relacionadas, y dolor asociado con cáncer, quimioterapia, VIH y neuropatía inducida por tratamiento de VIH. Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse como anestésicos locales. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de síndrome del intestino irritable y trastornos relacionados, así como enfermedad de Crohn.
Los presentes compuestos tienen usos clínicos para el tratamiento de epilepsia y ataques tónicos parciales y generalizados. También son útiles para neuroprotección en condiciones isquémicas provocadas por ictus o traumatismo neural y para tratamiento de esclerosis múltiple. Los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de taquiarritmias. Adicionalmente, los presentes compuestos son útiles para tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo trastornos anímicos, tales como depresión y más particularmente trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos depresivos mayores episódicos o recurrentes individuales y trastornos distímicos, o trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos de ansiedad, tales como trastorno del pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno del pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias animales específicas, fobias sociales, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés postraumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizada.
Además de primates, tales como seres humanos, pueden tratarse una diversidad de otros mamíferos de acuerdo con el procedimiento de la presente invención. Por ejemplo, pueden tratarse mamíferos que incluyen, pero sin limitación, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, roedores, tales como ratones. Sin embargo, el procedimiento también puede practicarse en otras especies, tales como especies aviares (por ejemplo, pollos).
Se apreciará que para el tratamiento de depresión o ansiedad, puede usarse un compuesto de la presente invención junto con otros agentes antidepresivos o antiansiedad, tales como inhibidores de recaptación de norepinefrina, inhibidores de recaptación de serotonina selectivos (SSRI), inhibidores de monoamina oxidasa (MAOI), inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMA), inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI), antagonistas de !-adrenorreceptores, antidepresivos atípicos, benzodiacepinas, agonistas o antagonistas de 5-HT1A, especialmente agonistas parciales de 5-HT1A, antagonistas del receptor de neuroquinina 1, antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, se entiende que los compuestos de la presente invención pueden administrarse a niveles de dosificación profilácticamente eficaces para prevenir las afecciones y trastornos anteriormente enumerados, así como para prevenir otras afecciones y trastornos asociados con la actividad del canal de calcio.
Puede emplearse cremas, pomadas, gelatinas, soluciones o suspensiones que contienen los presentes compuestos para uso tópico. Se incluyen colutorios y gárgaras dentro del alcance del uso tópico para los fines de la presente invención.
Los niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de dolor inflamatorio y neuropático, o como alternativa de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día. Por ejemplo, el dolor inflamatorio puede tratarse eficazmente mediante la administración de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 75 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día, o como alternativa de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente por día. El dolor neuropático puede tratarse eficazmente mediante la administración de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 125 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día, o como alternativa de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5,5 g por paciente por día.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una forma farmacéutica individual variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación pretendida para administración oral a seres humanos puede contener convenientemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g de agente activo, en compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de material de vehículo que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas farmacéuticas unitarias generalmente contendrán entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1000 mg de principio activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg.
Se entiende, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores. Dichos factores relacionados con el paciente incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente. Otros factores incluyen el momento y vía de administración, velocidad de excreción, combinación farmacológica y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia.
En la práctica, los compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden combinarse como el principio activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de preparación de compuestos farmacéuticos convencionales. El vehículo puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral
(incluyendo intravenosa). Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden presentarse como unidades discretas adecuadas para administración oral tales como cápsulas, obleas o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo. Además, las composiciones pueden presentarse como un polvo, como gránulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua o como una emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas farmacéuticas habituales expuestas anteriormente, los compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden administrarse por medio de liberación controlada y/o dispositivos de suministro. Las composiciones pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos de farmacia. En general, dichos procedimientos incluyen una etapa de poner en asociación el principio activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando de forma uniforme e íntima el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos. El producto puede después modelarse convenientemente en la presentación deseada.
Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir un vehículo y un compuesto farmacéuticamente aceptables o una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden incluirse en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido o gas. Los ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Son ejemplos de vehículos líquidos jarabe de azúcar, aceite de cacahuete, aceite de oliva y agua. Los ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno. Como se ha descrito anteriormente, al preparar las composiciones para forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Por ejemplo, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones, pueden usarse agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saporíferos, conservantes, agentes colorantes y similares; o, en el caso de preparaciones sólidas orales, tales como polvos, cápsulas y comprimidos, pueden incluirse vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las cápsulas y comprimidos representan las formas farmacéuticas unitarias orales más ventajosas en las que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden revestirse por técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Además de las formas farmacéuticas habituales expuestas anteriormente, también pueden usarse medios de liberación controlada y/o dispositivos de suministro al administrar los presentes compuestos y composiciones.
Al preparar las composiciones para forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, pueden usarse agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saporíferos, conservantes, agentes colorantes y similares para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones; mientras que pueden usarse vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes para formar preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas son unidades de dosificación oral ventajosas para las que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, los comprimidos pueden revestirse por técnicas acuosas o no acuosas convencionales.
Un comprimido que contiene la composición de la presente invención puede prepararse comprimiendo o moldeando, opcionalmente con uno o más ingredientes o adyuvantes accesorios. Pueden prepararse comprimidos por compresión comprimiendo, en una máquina adecuada, el principio activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente dispersante. Pueden prepararse comprimidos moldeados moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. Cada comprimido contiene provechosamente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo y cada oblea o cápsula contiene provechosamente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo. Por lo tanto, un comprimido, oblea o cápsula contiene convenientemente 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, o 500 mg del principio activo tomado en uno o dos comprimidos, obleas o cápsulas, una vez, dos veces
o tres veces al día.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral pueden prepararse como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Puede incluirse un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Además, puede incluirse un conservante para evitar el crecimiento perjudicial de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de dichas soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser eficazmente fluida para fácil inyectabilidad. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y por lo tanto deberían conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede
ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceite vegetales y mezclas adecuadas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para su uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, pomada, loción y polvo de uso externo. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para su uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones pueden prepararse utilizando un compuesto representado de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, mediante procedimientos de procesamiento convencionales. Como un ejemplo, se prepara una crema o pomada mezclando material hidrófilo y agua, junto con aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% en peso del compuesto, para producir una crema o pomada que tenga una consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para administración rectal en la que el vehículo es un sólido, tal como, por ejemplo, en el que la mezcla forma supositorios de dosis unitarias. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales habitualmente usados en la técnica. Los supositorios pueden formarse convenientemente administrando en primer lugar la composición con el vehículo o los vehículos ablandados o fundidos, seguido de enfriamiento y modelado en moldes.
Además de los ingredientes de vehículo anteriormente mencionados, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más ingredientes de vehículo adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes saporíferos, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes y conservantes (incluyendo antioxidantes). Además, pueden incluirse otros adyuvantes para hacer a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido. Las composiciones que contienen un compuesto de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, pueden prepararse también en forma de concentrado líquido o en polvo.
Se ha descubierto que los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención bloquean los canales de calcio de tipo N, tipo T y tipo L. En consecuencia, un aspecto de la invención es el tratamiento y prevención en mamíferos de afecciones que son susceptibles de alivio mediante bloqueo de dichos canales de calcio administrando una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. Dichas afecciones incluyen, por ejemplo, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor inflamatorio y dolor neuropático. Estas afecciones también pueden incluir epilepsia, temblor esencial, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, depresión, ansiedad, trastornos del sueño, perturbaciones del sueño, psicosis, infertilidad y disfunción sexual. Estas afecciones pueden incluir además arritmia cardiaca e hipertensión. Los presentes compuestos y composiciones son útiles para tratar y prevenir las afecciones anteriormente enumeradas, en seres humanos y mamíferos no humanos tales como perros y gatos. Se entiende que el tratamiento de mamíferos distintos de seres humanos se refiere al tratamiento de afecciones clínicas en mamíferos no humanos que se correlacionan con las afecciones anteriormente enumeradas.
Además, como se ha descrito anteriormente, los presentes compuestos pueden utilizarse en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos. En particular, los compuestos de la invención pueden usarse provechosamente en combinación con i) agonistas o antagonistas de opiáceos, ii) otros antagonistas de canal de calcio, iii) agonistas o antagonistas del receptor de 5HT, incluyendo agonistas o antagonistas de 5-HT1A, y agonistas parciales de 5-HT1A, iv) antagonistas del canal de sodio, v) agonistas o antagonistas del receptor de N-metil-Daspartato (NMDA), vi) inhibidores selectivos de COX-2, vii) antagonistas del receptor de neuroquinina 1 (NK1), viii) fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ix) inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos (SSRI) y/o inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina selectivos (SSNRI), x) fármacos antidepresivos tricíclicos, xi) moduladores de norepinefrina, xii) litio, xiii) valproato, xiv) inhibidores de la recaptación de norepinefrina, xv) inhibidores de monoaminooxidasa (MAOI), xvi) inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMA), xvii) antagonistas del adenorreceptor alfa, xviii) antidepresivos atípicos, xix) benzodiacepinas, xx) antagonistas de factor liberador de corticotropina (CRF), xxi) neurontina (gabapentina) y xxii) pregabalina.
Las abreviaturas usadas en el presente documento tienen los siguientes significados (las abreviaturas que no se muestran aquí tienen sus significados según se usan habitualmente a menos que se indique específicamente los contrario): Ac (acetilo), Bn (bencilo), Boc (butoxi carbonilo terciario), reactivo Bop (hexafluorofosfato de benzotriazol1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio, CAMP (adenosin-3',5'-monofosfato cíclico), DAST (trifluoruro de (dietilamino)azufre), DBU (1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno), DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio), DIEA (diisopropiletilamina), DMAP (4-(dimetilamino)piridina), DMF (N,N-dimetilformamida), DPPF (1,1'-bisdifenilfosfino ferroceno), EDC (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), Et3N (trietilamina), GST (transferasa de glutatión), HOBt (1-hidroxibenzotriazol), LAH (hidruro de litio y aluminio), Ms (metanosulfonilo; mesilo; o SO2Me), MsO (metanosulfonato o mesilato), MCPBA (ácido meta-cloro perbenzoico), NaHMDS (hexametildisilazano sódico), NBS (N-bromosuccinimida), NCS (N-clorosuccinimida), NSAID (fármaco antiinflamatorio no esteroideo), PDE (Fosfodiesterasa), Ph (Fenilo), t.a. o TA (temperatura ambiente), Rac (Racémico), SAM (aminosulfonilo; sulfonamida
o SO2NH2), SPA (ensayo de proximidad por escintilación), Th (2-o 3-tienilo), TFA (ácido trifluoroacético), THF (Tetrahidrofurano), Thi (Tiofenediilo), TLC (cromatografía de capa fina), TMEDA (N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina), TMSI (yoduro de trimetilsililo), Tr o tritilo (N-trifenilmetilo), C3H5 (Alilo), Me (metilo), Et (etilo), n-Pr (propilo normal), i-Pr (isopropilo), n-Bu (butilo normal), i-Butil (isobutilo), s-Bu (butilo secundario), t-Bu (butilo terciario), c-Pr (ciclopropilo), c-Bu (ciclobutilo), c-Pen (ciclopentilo), c-Hex (ciclohexilo).
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas Generales proporcionados más adelante, así como los procedimientos proporcionados en los Ejemplos. Los siguientes Esquemas y Ejemplos describen adicionalmente la invención.
A menos que se indica específicamente en contra, los procedimientos experimentales se realizaron en las siguientes condiciones: Todas las operaciones se realizaron a temperatura de la sala o ambiente; es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25 ºC. Se usó protección de gas inerte cuando los reactivos o intermedios eran sensibles al air y la humedad. La evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 pascales: 4,5-30 mm de Hg) con una temperatura de baño de hasta 60 ºC. El curso de la reacción se siguió por cromatografía de capa fina (TLC) o por cromatografía líquida a alta presión-espectrometría de masas (HPLC-EM), y los tiempos de reacción se dan únicamente a modo de ilustración. La estructura y pureza de todos los productos finales se confirmó por al menos una de las siguientes técnicas: TLC, espectrometría de masas, espectrometría de resonancia magnética nuclear (RMN) o datos microanalíticos. Cuando se dan, los rendimientos son sólo con propósitos de ilustración y. Cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta (δ) para protones de diagnósticos principales, datos en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz, 400 MHz o 500 MHz usando el disolvente indicado. Las abreviaturas convencionales usadas para la forma de señal son: s. singlete; d. doblete; t. triplete; m. multiplete; a. Ancho; etc. Además, "Ar" se refiere a una señal aromática. Los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usaron las siguientes abreviaturas: v (volumen), p (peso), p.e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), l (litro o litros), ml (mililitros), g (gramo o gramos), mg (miligramo o miligramos), mol (moles), mmol (milimoles), equiv. (equivalentes)).
Ejemplo de ensayo 1: Ensayo fluorescente para canales Cav2.2 usando despolarización de potasio para iniciar la apertura del canal.
Los canales Cav2.2 humanos se expresaron de forma estable en células HEK293 junto con subunidades alfa2-delta y beta de canales de calcio abiertos por tensión. También se expresó un canal de potasio rectificador interno (Kir2.3) en estas células para permitir un control más preciso del potencial de membrana celular mediante concentración de potasio extracelular. A la concentración de potasio de baño baja, el potencial de membrana es relativamente negativo, y se despolariza a medida que se eleva la concentración de potasio del baño, De esta manera la concentración de potasio del baño puede usarse para regular las conformaciones dependientes de tensión de los canales. Los compuestos se incuban con células en presencia de potasio bajo (4 mM) o potasio elevado (12, 25 o 30 mM) para determinar la afinidad con respecto a bloqueo por compuesto de canales en reposo (cerrados) a potasio 4 mM o afinidad para bloqueo de canales abiertos e inactivados a potasio 12, 25 o 30 mM. Después del periodo de incubación, la apertura del canal Cav2.2 se desencadena por la adición de mayor concentración de potasio (concentración final 70 mM) para despolarizar adicionalmente la célula. El grado de bloqueo dependiente de estado puede estimarse a partir de la potencia inhibidora de los compuestos después de incubación en diferentes concentraciones de potasio.
El flujo de entrada de calcio a través de canales Cav2.2 se determina usando un colorante fluorescente sensible a calcio en combinación con un lector de placas fluorescente. Los cambios fluorescentes se midieron con un lector de placas VIPR (Aurora Instruments) o FLIPR (Molecular Devices).
Protocolo
1.
Sembrar células en placas de 96 o 384 pocillos revestidas con Poli-D-Lisina y mantenerlas en un incubador a 37 ºC-CO2 10% durante una noche
2.
Retirar el medio, lavar las células con 0,2 ml (placa de 96 pocillos) o 0,05 ml (placa de 384 pocillos) de Solución Salina Tamponada con Fosfato de Dulbecco (D-PBS) con calcio y magnesio (Invitrogen; 14040)
3.
Añadir 0,1 ml (placa de 96 pocillos) o 0,05 ml (placa de 384 pocillos) de fluo-4 4 ∀M (Molecular Probes; F14202) y ácido Plurónico al 0,02% (Molecular Probes; P-3000) preparados en D-PBS con calcio y magnesio (Invitrogen; 14040) complementado con Glucosa 10 mM y Hepes/NaOH 10 mM; pH 7,4
4.
Incubar en oscuridad a 25 ºC durante 60-70 min
5.
Retirar el colorante2, lavar las células con 0,1 ml (placa de 96 pocillos) o 0,06 ml (placa de 384 pocillos) de Tampón Prepolarización de Potasio 4, 12, 25 o 30 mM (PPB)
6.
Añadir 0,1 ml (placa de 96 pocillos) o 0,03 ml (placa de 384 pocillos) de PPB 4, 12, 25, 30 mM, con o sin compuesto de ensayo
7.
Incubar en oscuridad a 25 ºC durante 30 minutos
8.
Leer la placa celular en instrumento VIPR, Excitación = 480 nm, Emisión = 535 nm
9.
Con VIPR leyendo continuamente, añadir 0,1 ml (placa de 96 pocillos) o 0,03 ml (placa de 384 pocillos) de Tampón de Despolarización, que es 2x la concentración de ensayo final, a la placa celular.
Reactivos de ensayo:
Tampón
Tampón
Tampón
Tampón
Tampón
de
prepolarización de Kprepolarización de
K prepolarización de K prepolarización de K despolarización
4 mM
12 mM 25 mM 30 mM de K 140 mM
NaCl 146 mM NaCl 138 mM NaCl 125 mM NaCl 120 mM NaCl 10 mM
KCl 4 mM KCl 12 mM KCl 25 mM KCl 30 mM KCl 140 mM
CaCl2 0,8 mM CaCl2 0,8 mM CaCl2 0,8 mM CaCl2 0,8 mM CaCl2 0,8 mM
MgCl2 1,7 mM MgCl2 1,7 mM MgCl2 1,7 mM MgCl2 1,7 mM MgCl2 1,7 mM
HEPES 10 mM HEPES 10 mM HEPES 10 mM HEPES 10 mM HEPES 10 mM
pH = 7,2 pH = 7,2 pH = 7,2 pH = 7,2 pH = 7,2
Ejemplo de ensayo 2: Medición electrofisiológica del bloqueo de canales Cav2.2 usando instrumentos deelectrofisiología automáticos.
El bloqueo de los canales de calcio de tipo N se evaluó utilizando el dispositivo de electrofisiología de pinzamiento zonal automático de 384 pocillos Ion Works HT. Este instrumento permite el registro sincrónico de 384 pocillos (48 cada vez). Se realiza un único registro de célula completa en cada pocillo. El registro de célula completa se establece por perfusión del compartimento interno con anfotericina B.
El protocolo de tensión se diseña para detectar el bloqueo dependiente de uso. Un tren de 2 Hz de despolarizaciones (veinte etapas de 25 ms hasta +20 mV). La secuencia experimental consiste en un tren de control (precompuesto), incubación de células con compuesto durante 5 minutos, seguido de un segundo tren (postcompuesto). El bloqueo dependiente de uso por compuesto se estima comparando el bloqueo fraccional del primer pulso en el tren con el bloqueo del vigésimo pulso.
Protocolo
La electrofisiología de pinza zonal paralela se realiza usando Ion Works HT (Molecular Devices Corp.) esencialmente como se describe por Kiss y colaboradores [Kiss y col. 2003; Assay and Drug Development Technologies, 1: 127135]. Brevemente, se usa una línea celular HEK 293 estable (denominada CBK) que expresa las subunidades de canal de calcio de tipo N (alfa1B, alfa2-delta, beta3a) y un canal de potasio de rectificación interna (Kir2,3) para registrar la corriente de bario a través del canal de calcio de tipo N. Las células se cultivan en placas de cultivo T75 hasta el 60-90% de confluencia antes de su uso. Las células se aclaran 3x con 10 ml de PBS (sin Ca/Mg) seguido de la adición de 1,0 ml de tripsina 1x al matraz. Las células se incuban a 37 ºC hasta que se redondean y se liberan de la placa (habitualmente 1-3 minutos). Las células se transfieren después a un tubo cónico de 15 ml con 13 ml de medio CBK que contiene suero y antibióticos y se centrifugan a ajuste 2 en una centrífuga de sobremesa durante 2 minutos. El sobrenadante se retira por vertido y el sedimento de las células se resuspende en solución externa (en mM): NaCl 120, BaCl2 20, KCl 4,5, MgCl2 0,5, HEPES 10, Glucosa 10, pH = 7,4). La concentración de células en suspensión se ajusta para conseguir 1000-3000 células por pocillo. Las células se usan inmediatamente una vez que se han resuspendido. La solución interna es (en mM): K-Gluconato 100, KCl 40, MgCl2 3,2, EGTA 3, HEPES 5, pH 7,3 con KOH. Se consigue registro de células completas de parche perforado añadiendo el agente perforante anfotericina B a la solución interna. Se realiza una reserva de 36 mg/ml de anfotericina B nueva en dimetil sulfóxido para cada ciclo. Se añaden 166 ∀l de esta reserva a 50 ml de solución interna produciendo una solución de trabajo final de 120 ug/ml.
Se realizan protocolos de tensión y el registro de corrientes de membrana usando el sistema de software/hardware Ion Works HT. Se toman muestras de las corrientes a 1,25 kHz y se realiza resta de la filtración usando una etapa de 10 mV del potencial de retención y asumiendo una conductancia de filtración lineal. No se emplea corrección en potenciales de unión líquida. Las células se ensayan por fijación de voltaje a -70 mV durante 10 segundos seguido de un tren de 20 pulsos de etapas de 25 ms hasta +20 mV a 2 Hz. Después de un tren de control, las células se incuban con compuesto durante 5 minutos y se aplica un segundo tren. Se estima el bloqueo dependiente de uso por compuestos comparando el bloque fraccional del primer pulso con el bloque del pulso vigésimo. Los pocillos con resistencias de sellado menores de 70 MOhmios o menores de 0,1 nA de corriente de Ba al potencial de ensayo (+20 mV) se excluyen del análisis. Las amplitudes de corriente se calculan con el software Ion Works. La corriente relativa, porcentaje de inhibición y CI50 se calculan con una macro de Excel/Sigmaplot adaptada.
Los compuestos se añaden a células con una altura de fluido de una placa de compuesto de 96 pocillos. Para compensar la dilución del compuesto durante la adición, la concentración de placa de compuesto es 3 veces mayor
que la concentración final en la placa de parche.
Se realizan generalmente dos tipos de experimentos: exploraciones y valoraciones. En el modo de exploración, se evalúan 10-20 compuestos a una única concentración (habitualmente 3 uM). El porcentaje de inhibición se calcula a partir de la relación de la amplitud de corriente en presencia y ausencia del compuesto, normalizada para la relación en pocillos de control de vehículo. Para generación de CI50, se realiza una valoración de 10 puntos en 2-4 compuestos por placa de parche. El intervalo de concentraciones ensayado es generalmente de 0,001 a 20 ∀M. Las CI50 se calculan a partir de los ajustes de la ecuación de Hill a los datos. La forma de la ecuación de Hill usada es: Corriente Relativa = (Máx-Mín)/(1+(conc/CI50)^pendiente))+Mín. Los controles de vehículo (dimetil sulfóxido) y CdCl2 0,3 mM (que inhibe el canal completamente) se procesan en cada placa para fines de normalización y para definir el Máximo y el Mínimo.
Ejemplo de ensayo 3: Medición electrofisiológica del bloqueo de canales Cav2.2 usando fijación de voltaje de células completas y usando instrumento de electrofisiología automático PatchXpress.
El bloqueo de canales de calcio de tipo N se evaluó utilizando electrofisiología de pinzamiento zonal manual y automático (PatchXpress). Los protocolos de tensión se diseñan para detectar bloqueo dependiente de estado. Los pulsos (50 ms) se aplican a una frecuencia lenta (0,067 Hz) de potenciales de retención polarizados (-90 mV) o despolarizados (-40 mV). Los compuestos que bloquean preferentemente canales inactivados/abiertos sobre canales en reposo tendrán mayor potencia a -40 mV en comparación con -90 mV.
Protocolo:
Se usa una línea celular HEK 293 estable (denominada CBK) que expresa las subunidades de canal de calcio de tipo N (alfa1B, alfa2-delta, beta3a) y un canal de potasio de rectificación interna (Kir2.3) para registrar la corriente de bario a través del canal de calcio de tipo N. Las células se cultivan en cubreobjetos revestidos con poli-D-lisina (EP manual) o en placas de cultivo T75 (PatchXpress). Para el PatchXpress, las células se liberan del matraz usando tripsina. En ambos casos, la solución externa es (en mM): NaCl 120, BaCl2 20, KCI 4,5, MgCl2 0,5, HEPES 10, Glucosa 10, pH 7,4 con NaOH. La solución interna es (en mM): CsCl 130, EGTA 10, HEPES 10, MgCl2 2, MgATP 3, pH 7,3 con CsOH.
Las corrientes de bario se miden por pinzamiento zonal de células completas manual usando técnicas convencionales (Hamill y col. Pfluegers Archiv 391: 85-100 (1981)). Los microelectrodos se fabrican de vidrio de borosilicato y se pulen al fuego. Las resistencias de electrodos son generalmente de 2 a 4 MOhmios cuando están llenos de la solución salina interna convencional. El electrodo de referencia es un sedimento de cloruro de plataplata. Las tensiones no se corrigen para el potencial de unión líquida entre las soluciones interna y externa y se resta el filtrado usando el procedimiento de P/n. Las soluciones se aplican a células mediante perfusión en baño por gravedad. El volumen de cámara experimental es #0,2 ml y la velocidad de perfusión es de 0,5-2 ml/minuto. El flujo de la solución a través de la cámara se mantiene en todo momento. La medición de amplitudes de corriente se realiza con software PULSEFIT (HEKA Elektronik).
PatchXpress (Molecular Devices) es un dispositivo de pinzamiento zonal automático de células completas de 16 pocillos que funciona de forma sincrónica con fluidos completamente integrados. Se consiguen sellos de alta resistencia (gigaohmios) con 50-80% de éxito. La capacitancia y la compensación de resistencia de serie son automáticas. No se emplea corrección con respecto a potenciales de unión líquida. El filtrado se resta usando el procedimiento de P/n. Los compuestos se añaden a las células con un pipeteador a partir de una placa de compuesto de 96 pocillos. Se realizan protocolos de tensión y el registro de corrientes de membrana usando el sistema de software/hardware PatchXpress. Las amplitudes de corriente se calculan con software DataXpress.
En el pinzamiento zonal tanto manual como automático, las células se someten a fijación de voltaje a -40 mV o -90 mV y se aplican pulsos de 50 ms hasta +20 mV cada 15 segundos (0,067 Hz). Se añaden compuestos en dosis crecientes para medir el % de inhibición. El porcentaje de inhibición se calcula a partir de la relación de la amplitud de corriente en presencia y ausencia de compuesto. Cuando se consiguen múltiples dosis por célula, se calculan las CI50. El intervalo de concentraciones ensayadas es generalmente de 0,1 a 30 uM. Las CI50 se calculan a partir de los ajustes de la ecuación de Hill a los datos. La forma de la ecuación de Hill usada es: Corriente Relativa = 1/(1+(conc/CI50)^pendiente)).
La actividad del antagonista de canal de calcio de tipo N intrínseco de un compuesto que puede usarse en la presente invención puede determinarse por estos ensayos.
En particular, los compuestos de los siguientes ejemplos tienen actividad en la antagonización del canal de calcio de tipo N en los ensayos anteriormente mencionados, generalmente con una CI50 de menos de aproximadamente 10 uM. Los compuestos preferidos dentro de la presente invención tuvieron actividad en la antagonización del canal de calcio de tipo N en los ensayos anteriormente mencionados con una CI50 de menos de aproximadamente 1 uM. Dicho resultado es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos en su uso como antagonistas de actividad de canal de calcio de tipo N.
Ejemplo de ensayo 4: Ensayo para canales Cav3.1 y Cav3.2.
La actividad de bloqueo de canal de calcio de tipo T de los compuestos de la presente invención puede determinarse fácilmente usando la metodología bien conocida en la técnica descrita por Xia, y col., Assay and Drug Development Tech., 1(5), 637-645 (2003).
En un experimento típico se registra la función de canal iónico experimental de células HEK 293 que expresan el canal de tipo T alfa-1G, H o I (CaV 3.1, 3.2, 3.3) para determinar la actividad de compuestos en el bloqueo de la corriente de calcio mediada por el canal de tipo T alfa-1G, H o I (CaV 3.1, 3.2, 3.3). En este ensayo de fijación de voltaje del antagonista de calcio de tipo T (Ca2+) se inducen corrientes de calcio a partir del estado en reposo del canal de calcio alfa-1G, H o I (CaV 3.1, 3.2, 3.3) humano como sigue. La información de secuencia para canales de calcio de tipo T (activados por tensión baja) se desvelan completamente en, por ejemplo, los documentos US 5.618.720, US 5.686.241, US 5.710.250, US 5.726.035, US 5.792.846, US 5.846.757, US 5.851.824, US 5.874.236, US 5.876.958, US 6.013.474, US 6.057.114, US 6.096.514, WO 99/28342 y J. Neuroscience, 19(6): 1912-1921 (1999). Las células que expresan los canales de tipo T se cultivaron en medio de crecimiento H3D5 que comprende DMEM, suero de ternero bovino al 6% (HYCLONE), Verapamilo 30 micromolar, Higromicina B 200 microgramos/ml, Penicilina/Estreptomicina 1X. Las pipetas de vidrio se retiran hasta un diámetro de punta de 1-2 micrómetros en un extractor de pipetas. Las pipetas se cargan con la solución intracelular y se inserta un cable de plata clorado a lo largo de su longitud, que después se conecta con la etapa de cabeza del amplificador de fijación de voltaje. El tampón de tripsinización fue Tripsina 0,05%, EDTA 0,53 mM. La solución de registro extracelular consiste en (mM): NaCl 130 mM, KCI 4 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, HEPES 10 mM, Glucosa 30, pH 7,4. La solución interna consiste en (mM): CsMeSO4 135 mM, MgCl2 1, CsCl 10, EGTA 5, HEPES 10, pH 7,4, o CsCl 135 mM, MgCl2 2, MgATP 3, Na2ATP 2, Na2GTP 1, EGTA 5, HEPES 10, pH 7,4. Tras la inserción de la punta de la pipeta en el baño, se observa la resistencia de la serie (el intervalo aceptable está entre 1-4 megaohmios). El potencial de unión entre la pipeta y las soluciones de baño se lleva a cero en el amplificador. Después la célula se parchea, el parche se rompe, y, después de la compensación con respecto a resistencia de serie (>=80%), se aplica el protocolo de tensión mientras que se registra la respuesta de corriente de Ca2+ de célula completa. Protocolos de tensión: (1) potencial de retención de -80 mV cada pulso de 20 segundos hasta -20 mV durante una duración de 40 ms; la eficacia del fármaco en la inhibición de la corriente mediada por el canal se mide directamente a partir de la medición de la reducción de la amplitud de corriente máxima iniciada por el desplazamiento de tensión de -80 mV a -20 mV;
(2) potencial de retención de -100 mV cada pulso de 15 segundos hasta -20 mV durante una duración de 40 ms; la eficacia del fármaco en la inhibición de la corriente mediada por el canal se mide directamente midiendo la reducción de la amplitud de corriente máxima iniciada por el desplazamiento de potencial de -100 mV a -30 mV. La diferencia en bloqueo a los dos potenciales de retención se usó para determinar el efecto del fármaco a diferentes niveles de inactivación inducida por el nivel de potencial en estado de reposo de las células. Después de obtener corrientes de calcio de línea basal de control, se lavan las soluciones extracelulares que contienen concentraciones crecientes de un compuesto de ensayo. Una vez que se ha alcanzado una inhibición de estado estacionario a una concentración de compuesto dada, se aplica una mayor concentración de compuesto. El % de inhibición de la corriente Ca2+ de control interna máxima durante la etapa de despolarización a -20 mV se representa como una función de la concentración de compuesto.
La actividad antagonista de canal de calcio de tipo T intrínseca de un compuesto que puede usarse en la presente invención puede determinarse por estos ensayos.
En particular, los compuestos de los siguientes ejemplos tuvieron actividad en la antagonización del canal de calcio de tipo T en los ensayos anteriormente mencionados, generalmente con una CI50 de menos de aproximadamente 10 uM. Los compuestos preferidos dentro de la presente invención tuvieron actividad en la antagonización del canal de calcio de tipo T en los ensayos anteriormente mencionados con una CI50 de menos de aproximadamente 1 ∀M. Dicho resultado es indicativo de la actividad intrínseca de los compuestos en el uso como antagonistas de actividad de canal de calcio de tipo T.
Ensayo in vivo: (modelo de CFA de roedor):
Se administraron a ratas Sprague Dawley macho (300-400 g) 200 microlitros de CFA (Adyuvante Completo de Freund) tres días antes del estudio. CFA es Mycobacterium tuberculosis suspendida en solución salina (1:1; Sigma) para formar una emulsión que contiene 0,5 mg de Mycobacterium/ml. El CFA se inyectó en el área plantar de la pata posterior izquierda.
Las ratas se sometieron a ayunas la noche antes del estudio solamente para administración oral de compuestos. Por la mañana del día de ensayo usando un aparato Ugo Basile, se tomaron 2 muestras de línea basal con 1 hora de diferencia. La rata se envolvió en una toalla. Su pata se colocó sobre un rodamiento y bajo el dispositivo de presión. Se presiona un pedal para aplicar presión lineal constante. La presión se detiene cuando la rata retira la pata, vocaliza o lucha. Después se ensaya la pata derecha. Después se proporcionan a las ratas dosis del compuesto y se ensayan en puntos temporales predeterminados.
Los compuestos se prepararon en dimetil sulfóxido (15%)/PEG300 (60%)/Agua (25%) y se dosificaron en un volumen de 2 ml/kg.
El porcentaje de efecto posible máximo (%MPE) se calculó como: (postratamiento – pretratamiento) / (umbral
prelesión – pretratamiento) x 100. El % de respuesta es el número de ratas que tienen un MPE del 30% en cualquier momento después de la administración del compuesto. Se determinó el efecto del tratamiento mediante Ensayo de Friedman de Mediciones Repetidas de ANOVA de una vía con un postensayo de Dunn.
Procedimientos de Síntesis:
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas que se proporcionan más adelante, así como por los procedimientos proporcionados en los Ejemplos. Los sustituyentes son los mismos que en las Fórmulas anteriores, excepto cuando se defina en contra u otra cosa sea evidente para el experto en la materia.
Los nuevos compuestos de la presente invención pueden sintetizarse fácilmente usando técnicas conocidas para los expertos en la materia, tales como las que se describen, por ejemplo, en Advanced Organic Chemistry, March, 5ª Ed., John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 2001; Advanced Organic Chemistry, Carey and Sundberg, Vol. A y B, 3ª Ed., Plenum Press, Inc., Nueva York, NY, 1990; Protective groups in Organic Synthesis, Green and Wuts, 2ª Ed., John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1991; Comprehensive Organic Transformations Larock, VCH Publishers, Inc., Nueva York, NY, 1988; Handbook of Heterociclic Chemistry, Katritzky and Pozharskii, 2ª Ed., Pergamon, Nueva York, NY, 2000 y referencias citadas en los mismos. Otras referencias usadas para sintetizar nuevos compuestos en la presente invención incluyen: Li, y col., Tetrahedron Lett., 2004, 45, 4257-4260; O'Shea, y col., J. Org. Chem., 2005, 70, 3021-3030; Ishii, y col., J. Am. Chem. Soc., 2002,124, 1590-1591; Vedso, y col., Org. Lett., 2001, 3, 14351437; Hwu y col., Tetrahedron Lett.,1996, 37, 2035-2038; Buckwald y col, Tetrahedron, 2004, 60, 7397-7403; Dessard y col., Org. Proc. Res. Dev., 2001, 5, 572-574; Beaulieu y col., Tetrahedron lett., 2004, 45, 3233-3236; Schlosser y col., Tetrahedron, 2004, 60, 11869-11874; Meyers y col., Tetrahedron, 1984, 41, 837-860; Campos y col., J. Org. Chem., 2005, 70, 268-274. Los materiales de partida para los compuestos de la presente invención pueden prepararse usando transformaciones sintéticas convencionales de precursores químicos que están fácilmente disponibles de fuentes comerciales, incluyendo Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO); Lancaster Synthesis (Windham, N. H.); Ryan Scientific (Columbia, S. C.); Maybridge (Cornwall, UK); Matrix Scientific (Columbia, S. C.); Arcos, (Pittsburgh, PA) y Trans World Chemicals (Rockville, MD).
Los procedimientos descritos en el presente documento para sintetizar los compuestos pueden incluir una o más etapas de manipulaciones del grupo protector y de purificación, tales como, recristalización, destilación, cromatografía en columna, cromatografía ultrarrápida, cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía radial y cromatografía a alta presión (HPLC). Los productos pueden caracterizarse usando diversas técnicas bien conocidas en las prácticas químicas, incluyendo resonancia magnética nuclear de protón y de carbono-13 (RMN de 1H y 13C), espectroscopia infrarroja y ultravioleta (IR y UV), cristalografía de rayos X, análisis elemental y HPLC y espectrometría de masas (HPLC-EM). Los procedimientos de manipulación de grupo protector, purificación, identificación de estructura y cuantificación son bien conocidos para el experto en materia de síntesis química.
Son disolventes adecuados aquellos que, al menos parcialmente, disolverán uno o todos los reactivos y no interactuarán adversamente con los reactivos ni el producto. Son disolventes adecuados hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, xilenos), disolventes halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, clorobencenos), éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, terc-butil metil éter, diglima, tetrahidrofurano, dioxano, anisol), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo), cetonas (por ejemplo, 2-butanona, dietilcetona, terc-butil metil cetona), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, tbutanol), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) y agua. También pueden usarse mezclas de dos o más disolventes. Generalmente, son bases adecuadas, hidróxidos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalinotérreo, tales como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de bario e hidróxido de calcio; hidruros de metal alcalino e hidruros de metal alcalinotérreo, tales como hidruro de litio, hidruro sódico, hidruro potásico e hidruro cálcico; amidas de metal alcalino, tales como amida de litio, amida sódica y amida potásica; carbonatos de metal alcalino y carbonatos de metal alcalinotérreo, tales como carbonato de litio, carbonato sódico, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato sódico e hidrógenocarbonato de cesio; alcóxidos de metal alcalino y alcóxidos de metal alcalinotérreo, tales como metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico y etóxido de magnesio; alquilos de metal alcalino, tales como metillitio, n-butillitio, sec-butillitio, t-butillitio, fenillitio, haluros de alquilmagnesio, bases orgánicas, tales como trimetilamina, trietilamina, triisopropilamina, N,N-diisopropiletilamina, piperidina, N-metilpiperidina, morfolina, N-metilmorfolina, piridina, colidinas, lutidinas y 4-dimetilaminopiridina; y aminas bicíclicas, tales como DBU y DABCO.
Se entiende que los grupos funcionales presentes en los compuestos descritos en los Esquemas posteriores pueden manipularse adicionalmente, cuando sea adecuado, usando las técnicas de transformación de grupo funcional convencionales, disponibles para los expertos en la materia, para proporcionar compuestos deseados descritos en la presente invención.
También se entiende que los compuestos enumerados en los Esquemas y Tablas posteriores que contienen uno o más estereocentros pueden prepararse en forma de diastereómeos o enantiómeros individuales, o en forma de mezclas que contengas dos o más enantiómeros o diastereómeros en cualquier proporción.
Se sintetizaron intermedios 5 de amina como se muestra en el Esquema 1. Se convirtieron amino alcoholes 1 protegidos con Boc, disponibles en el mercado, tales como 3-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (m, n = 1), 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (m = 1, n = 2) y 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (m, n = 2) en mesilatos 2 por tratamiento de cloruro de metanosulfonilo o anhídrido metanosulfónico y una base apropiada, tal como trietilamina. Los mesilatos 2 resultantes pueden desplazarse mediante tioles seleccionados en presencia de una base adecuada, tal como K2CO3 para dar los productos de tioéter deseados 3, que se oxidaron con Oxona™ o ácido meta cloroperbenzoico (MCPBA) para dar productos de sulfona 4. La desprotección del grupo Boc con ácido trifluoroacético dio los productos de aminasulfona 5 deseados.
Para introducir sustituciones, tales como grupos metilo o gem dimetilo en la posición α para dar el grupo sulfona, se convirtieron aminoácidos 6 protegidos con Boc, tales como ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-carboxílico (m, n = 1), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico (m = 1, n = 2) y ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4carboxílico (m, n = 2) en sus amidas de Weinreb 7 correspondientes usando procedimientos conocidos por los 15 expertos en la materia. Después se trataron amidas de Weinreb 7 con reactivo de Grignard de metilo para dar intermedios de metil cetona que se redujeron secuencialmente en los alcoholes 8 con NaBH4. Los compuestos de alcohol 8 se convirtieron en los mesilatos 9 por tratamiento de cloruro de metanosulfonilo o anhídrido metanosulfónico y una base apropiada, tal como trietilamina. Los mesilatos 9 resultantes pueden desplazarse
mediante tioles seleccionados en presencia de una base adecuada, tal como K2CO3, para dar los productos de tioéter 10 deseados, que se oxidaron con Oxone™ o MCPBA para dar los productos de sulfona 11. La desprotección del grupo Boc con ácido trifluroacético dio los productos de amina 12 deseados. Para sintetizar los compuestos de gem dimetilo 13, se trataron los compuestos de sulfona 11 con bis(trimetilsilil)amida sódica (NaHMDS) para generar los aniones de sulfona que se alquilaron mediante la adición de yodometano (MeI). Después, el grupo protector Boc se eliminó por tratamiento con ácido trifluoroacético para dar los compuestos de aminasulfona 14 deseados.
Como alternativa, dichos compuestos tioéteres 10 pueden sintetizarse siguiendo el Esquema 3. Se trataron los mesilatos 9 con etanotiolato potásico para dar tioésteres, que se hidrolizaron para dar los compuestos tio 15. La 10 reacción de acoplamiento mediada por paladio entre 15 y haluros de arilo seleccionados dio los tioéteres deseados
10. Los tioéteres 10 pueden convertirse en las aminas 12 y 14, siguiendo las reacciones indicadas en el Esquema 2.
Ejemplo 1
1-benzoil-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
15 Etapa 1: 4-{[metoxi(metil)amino]carbonil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadieron 150 ml de tetrahidrofurano y 24,8 g de ácido 1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (108 mmol). Se añadió en porciones carbonildiimidazol (CDI) (18,4 g, 114 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió sal clorhidrato de 20 metilmehoxiamina (14,8 g, 151 mmol), seguido de 22,6 ml de trietilamina. La mezcla de reacción se calentó a 55 ºC durante 1 hora. Se enfrió con un baño de hielo y se diluyó con 200 ml de éter. La mezcla resultante se lavó secuencialmente dos veces con 150 ml una solución saturada de cloruro de amonio, 150 ml de una solución al 5% de KOH y 100 ml de salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en 50 ml de tolueno y después se reconcentraron al vacío para dar 29 g de un aceite incoloro
25 que se usaron para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CDCl3): δ 4,17 (a, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,8 (a, 3H), 1,7 (a, 4H), 1,49 (s, 9H). Espectro de Masas (m/e): 273 (M+1).
Etapa 2: 4-acetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadieron 4-{[metoxi(metil)amino]carbonil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (29 g, 106 mmol) y 150 ml de tetrahidrofurano. La solución resultante se enfrió con un baño de hielo y se añadió una solución de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (42,6 ml, 3 M, 128 mmol) mediante una jeringa. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 minutos. Se diluyó con 200 ml de éter y la mezcla resultante se lavó dos veces con 150 ml una solución saturada de cloruro de amonio. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CDCl3): δ4,12 (a, 2H), 2,8 (a, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,85 (a, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 3: 4-(1-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 4-acetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo de la etapa anterior en 50 ml de metanol. Se añadió en lotes NaBH4 (2,01 g, 53 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 ºC durante 30 minutos. Los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se repartió entre 150 ml de una solución al 10% de KOH y 200 ml de éter. Las fases orgánicas se lavaron con 100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar 22,5 g de un aceite incoloro, que se secó azeotrópicamente mediante la adición de 50 ml de tolueno y reconcentración al vacío. Este material se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CDCl3): δ4,17 (a, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,69 (a, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,46 (m, 1H), 1,24 (m, 11 H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Etapa 4: 4-{1-[(Metilsulfonil)oxi]etil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadieron 4-{1-[(metilsulfonil)oxi]etil}piperidin-1-carboxilato de tercbutilo de la etapa anterior, trietilamina (27,4 ml, 196 mmol) y 100 ml de cloruro de metileno. Se añadió cloruro de metanosulfonilo mediante una jeringa a 0 ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 ºC durante 30 minutos. Se diluyó con 300 ml de éter, se lavó secuencialmente con 150 ml de HCl 1 N, 100 ml de Na2CO3 acuoso saturado y 100 ml de salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar 29 g de un material pegajoso de color amarillo claro.
Etapa 5: 4-(1-{[3-(Trifluorometil)fenil]tio}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadieron 4-{1-[(metilsulfonil)oxi]etil}piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (11 g, 35,8 mmol), 3-(trifluorometil)bencenotiol (7,6 g, 43 mmol), K2CO3 (9,9 g, 72 mmol) y 80 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 36 h en una atmósfera de N2, después se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 150 ml de éter. La mezcla resultante se lavó secuencialmente con 250 ml de agua, 100 ml de una solución al 5% de KOH y 75 ml de salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato
sódico, se filtraron y se concentraron para dar 13,7 g de producto en bruto. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CDCl3): δ 7,63 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8, 1H), 4,2 (a, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,66 (a, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,34 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).
Etapa 6: 4-(1-{[3-(Trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con 4-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]tio}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (13,7 g, 35,2 mmol) de la etapa anterior y 150 ml de metanol. Oxone™ (43,2 g, 70,4 mmol) en 150 ml de agua (el pH se ajustó a 3 con la adición de una solución de carbonato potásico). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de la adición de 5 g más de Oxone™ en 30 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos más. La mezcla de reacción se diluyó con 250 ml de éter y 100 ml de agua y se filtró. Las fases orgánicas se separaron del filtrado y se lavaron con 150 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 1:4 a 1:2 de acetato de etilo/hexano para dar 10,8 g de un material pegajoso incoloro. RMN 1H (CDCl3): δ 8,18 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,8, 1 H), 4,2 (a, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,75 (a, 2H), 2,45 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,4 (m, 2H), 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 7: 4-(1-Metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadieron 4-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,4 g, 12,8 mmol) y 30 ml de tetrahidrofurano. La solución resultante se enfrió a -78 ºC. Se añadió una solución tetrahidrofurano (1 M, 15,4 ml) de bis(trimetilsilil)amida sódica (NaHMDS) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se volvió de color naranja intenso-rojo. Se agitó a -78 ºC durante 5 minutos. Después, se añadió gota a gota MeI (0,96 ml, 15,4 mmol) con una jeringa hasta que la mezcla de reacción se volvió de color amarillo claro. Se añadió más cantidad de NaHMDS (1 M, 3 ml de solución en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se agitó a – 78 ºC durante 5 minutos más y se añadieron 0,3 ml de MeI. Se añadió NH4Cl (60 ml) a -78 ºC para detener la reacción. La mezcla resultante se diluyó con 120 ml de éter y 60 ml de agua. Las fases se separaron, y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con 1:4 a 1:2 de acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado, que se usó para lo siguiente directamente. RMN 1H (CDCl3): δ 8,16 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,8, 1H), 4,2 (a, 2H), 2,72 (a, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,4 (m, 2H), 1,26 (s, 6H).
Etapa 8: 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadieron 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1carboxilato de terc-butilo de la etapa anterior, 60 ml de acetato de etilo y 60 ml de HCl 3 N. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. El análisis RMN mostró conversión completa. Los volátiles se retiraron y el residuo se disolvió en 50 ml de agua y se lavó con 50 ml de éter. La porción acuosa se basificó con la adición de KOH y se extrajo dos veces con 60 ml de acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar 3,5 g de un sólido incoloro. RMN 1H (CDCl3) (sal de HCl): δ 8,15 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,8, 1H), 3,6 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,4 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,28 (s, 6H).
Etapa 9: 1-benzoil-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
En un vial de 10 ml se añadieron 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina (33 mg, 0,098 mmol), ácido benzoico (10 mg, 0,082 mmol), reactivo Bop (43,5 mg, 0,098 mmol), diisopropiletilamina (0,029 ml, 0,164 mmol) y 2
10 ml de dimetilformamida. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El análisis de CL-Masas mostró el producto deseado limpio. La mezcla de reacción se diluyó con 1 ml de dimetilsulfóxido, 1 ml de agua y 0,03 ml de ácido trifluoroacético. Esta mezcla se cargó en una columna de fase inversa y se purificó por HPLC, eluyendo con un gradiente de disolventes de agua/acetonitrilo. La fracción deseada se recogió y se liofilizó para dar el compuesto del título en forma de un sólido espumoso de color blanco.
15 RMN 1H (CDCl3): δ 8,14 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,8, 1H), 7,42 (m, 5H), 4,86 (a, 1H), 3,89 (a, 1H), 3,06 (a, 1H), 2,79 (a, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,1 (a, 2H), 1,5 (a, 2H), 1,26 (s, 6H). Espectro de Masas (m/e): 440 (M+1).
Ejemplo 2
1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
Etapa 1: N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-4-(trifluorometoxi)benzamida
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con ácido 4-(trifluorometoxi)benzoico (4,85 g, 23,5 mmol). Se añadió cloruro de tionilo (5,15 ml, 70,6 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura
25 ambiente y después se calentó a 80 ºC durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron. El residuo se diluyó con 50 ml de cloruro de metileno y se añadió 2-amino-2-metilpropan-1-ol (7,34 g, 82 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se diluyó con 150 ml de éter, se lavó secuencialmente con 100 ml de HCl 1 N, 100 ml de KOH al 5% y 50 ml de salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar 4,2 g del producto deseado. Se usó
30 directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CDCl3): δ 7,8 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,44 (s, 6H).
Etapa 2: 4,4-dimetil-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadió N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-4-(trifluorometoxi)benzamida (4,2 g, 15,2 mmol). Se añadió cloruro de tionilo (3,32 ml, 45,5 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a
5 temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en 100 g de hielo picado. Se añadió KOH sólido hasta que la mezcla se volvió fuertemente básica. La mezcla se extrajo dos veces con 50 ml de acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 1:10 de acetato de etilo/hexano para dar 2,6 g de un líquido incoloro.
10 RMN 1H (CDCl3): δ 8,01 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 1,41 (s, 6H). Espectro de Masas (m/e): 260 (M+1).
Etapa 3: 2-[2-bromo-4-(trifluorometoxi)fenil]-4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4,4-dimetil-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4,5-dihidro-1,3-oxazol (0,5
15 g, 1,93 mmol) y 7 ml de tetrahidrofurano. La solución resultante se enfrió con un baño de hielo seco y acetona, y se añadió n-butillitio (nBuLi) (solución 2,5 M en hexano, 0,85 ml, 2,12 mmol) mediante una jeringa. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta -20 ºC y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78 ºC. Después, se inactivó mediante la adición de bromo (0,109 ml, 2,12 mmol), seguido de 10 ml de carbonato sódico saturado y 10 ml de una solución de tiosulfato sódico. La mezcla resultante se
20 diluyó con 30 ml de éter. Las fases se separaron y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar 0,60 g de un líquido de color amarillo claro. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CDCl3): δ 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 1,46 (s, 6H). Espectro de Masas (m/e): 340 (M+1).
25 Etapa 4: Ácido 2-bromo-4-(trifluorometoxi)benzoico
Un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra de agitación magnética y un condensador de reflujo se cargó con 2-[2-bromo-4-(trifluorometoxi)fenil]-4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol (0,56 g, 1,66 mmol) y 10 ml de HCl 5 N. La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente,
30 la mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de agua y se extrajo con 40 ml de acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar 0,42 g de un sólido de color pardo claro. RMN 1H (CDCl3): δ 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,30 (d, 1H).
Etapa 5: Ácido 2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoico
Un vial de 16 ml se cargó con ácido 2-bromo-4-(trifluorometoxi)benzoico (225 mg, 0,79 mmol), metilsulfinato sódico (161 mg, 1,58 mmol), CuI (301 mg, 1,58 mmol), KOH (44 mg, 0,79 mmol, en 0,1 ml de agua) y 4 ml dimetilsulfóxido. 5 La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno, se cerró herméticamente y se calentó a 120 ºC durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con 40 ml de éter/acetato de etilo (1:1), 30 ml de salmuera y 10 ml de HCl 3 N. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite. Las fases se separaron y la porción orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó con HPLC sobre una columna de fase inversa, eluyendo con un gradiente de disolventes de agua y acetonitrilo para dar el producto
10 deseado en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3): δ 8,07 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 3,47 (s, 3 H).
Etapa 6: 1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
En un vial de 10 ml se añadieron 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina (70,8 mg, 0,211 mmol),
15 ácido 2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoico (50 mg, 0,176 mmol), reactivo Bop (93 mg, 0,211 mmol), diisopropiletilamina (0,062 ml, 0,352 mmol) y 2 ml de dimetilformamida. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con 1 ml de dimetilsulfóxido, 1 ml de agua y 0,03 ml de ácido trifluoroacético. Esta mezcla se cargó en una columna de fase inversa y se purificó por HPLC, eluyendo con un gradiente de disolventes de agua/acetonitrilo. La fracción deseada se recogió y se liofilizó para dar el compuesto
20 del título en forma de un sólido esponjoso de color blanco. RMN 1H (CDCl3): δ 8,15 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,34, 3,28 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,1-2,4 (m, 3H) 1,5-1,8 (m, 2H), 1,3, 1,27, 1,22 (s, 6H). Espectro de RMN 1H complicado que indica que el compuesto existe en forma de un par de rotómeros a temperatura ambiente. Espectro de Masas (m/e): 602 (M+1).
25 Ejemplo 3
2-(ciclopropilsulfonil)-3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-6-(trifluorometil)piridina 5
Etapa 1: bromuro ciclopropanosulfinato de magnesio
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió una solución en tetrahidrofurano de bromuro de ciclopropilmagnesio (0,5 M, 25 ml, 12,5 mmol) y 20 ml de tetrahidrofurano. La solución resultante se enfrió a -78 ºC. Se burbujeó a través gas dióxido de azufre (SO2) durante 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 30 minutos. Los volátiles se retiraron al vacío para dar 3,5 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco (contenía disolvente de tetrahidrofurano). RMN 1H (CD3OD): δ 1,95 (m, 1H), 0,8 (m, 2H), 0,65 (m, 2H).
Etapa 2: Ácido 2-(ciclopropilsulfonil)-6-(trifluorometil)nicotínico
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con bromuro ciclopropanosulfinato de magnesio (928 mg, 4,43 mmol), ácido 2-cloro-6-(trifluorometil)nicotínico (250 mg, 1,11 mmol), CuI (844 mg, 4,43 mmol), NaOH (44,3 mg, 1,11 1 mmol), 20 ml dimetilsulfóxido y 4 ml de agua. La mezcla de reacción resultante se lavó abundantemente con gas de nitrógeno y se calentó a 120 ºC durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 60 ml de acetato de etilo y 60 ml de agua. Se filtró a través de una capa de Celite, que después se enjuagó con 20 ml de acetato de etilo. Las fases se separaron de los filtrados y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de fase inversa, eluyendo con un gradiente de disolventes de agua/acetonitrilo para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (152 mg, 0,52 mmol). RMN 1H (CD3OD): δ 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 1,31 (m, 2H), 1,17 (m, 1H).
Etapa 3: 2-(ciclopropilsulfonil)-3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-6(trifluorometil)piridina
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadieron 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina (1,64 g, 4,88 mmol), ácido 2-(ciclopropilsulfonil)-6-(trifluorometil)nicotínico (1,2 g, 4,06 mmol), reactivo Bop (2,16 g, 4,88 mmol), diisopropiletilamina (1,42 ml, 8,13 mmol) y 10 ml de dimetilformamida. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente 10 minutos. Se diluyó con 60 ml de una solución de NH4Cl y se extrajo con 60 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 2:1 de acetato de etilo/hexano. La fracción deseada se recogió y se concentró. El residuo se purificó adicionalmente en TLC prep. para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3): δ 8,14 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,2(m, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 1,4-2,4 (m, 5H), 1,29, 1,28, 1,27, 1,23 (s, 6H) 1,1 (m, 2H). Espectro de RMN 1H complicado, que indica que el compuesto existe en forma de un par de rotómeros a temperatura ambiente. Espectro de Masas (m/e): 613 (M+1).
Ejemplo 4
1-[4-(ciclopropiloxi)-2,6-bis(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
Etapa 1: 3,5-difluorofenil vinil éter
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadieron 3,5-difluorofenol (3,85 g, 29,6 mmol), acetato de vinilo (5,1 g, 59,2 mmol), Na2CO3 (1,88 g, 17,8 mmol), dímero de cloro-1,5-ciclooctadieno iridio (I) (199 mg, 0,296 mmol) y 10 ml de tolueno. La mezcla de reacción resultante se lavó abundantemente con nitrógeno y se calentó a 100 ºC durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 60 ml hexano y
10 se lavó con 60 ml de agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron a través de una capa de gel de sílice y se aclararon con 60 ml hexano. Los filtrados se concentraron para dar 3,25 g del producto deseado en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (CDCl3): δ 7,6 (m, 4H), 4,9 (dd, J = 13,5, 1,8 Hz, 1H), 4,6 (m, 1H).
Etapa 2: ciclopropil 3,5-difluorofenil éter
En un matraz de fondo redondo de 250 ml enjuagado con nitrógeno, equipado con una barra de agitación magnética y un septo se añadieron 80 ml de diclorometano y Et2Zn (7,18 g, 58,1 mmol). La solución resultante se enfrió con un baño de hielo. Se añadió lentamente ácido trifluoroacético (4,23 ml, 55 mmol) mediante una jeringa (el septo se abrió ligeramente para liberar presión). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 10 minutos después de la adición. 20 Se añadió diyodometano (4,88 ml, 60,4 mmol) mediante una jeringa y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0 ºC durante 10 minutos. Se añadió una solución en diclorometano de 3,5-difluorofenil vinil éter (3,3 g, 21,1 mmol en 10 ml de CH2Cl2). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 30 minutos, después se inactivó mediante la adición de 50 ml de agua y 50 ml HCl 3 N. Las fases se separaron. La porción acuosa se extrajo con 50 ml de éter. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se
25 concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con hexano para dar 3,6 g del producto deseado en forma de un líquido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCl3): δ 6,6 (dd, J = 9, 2,1 Hz, 2H), 6,45 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 0,82 (m, 4H).
Etapa 3: 4-(ciclopropiloxi)-2,6-difluorobenzoato de etilo
En un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadieron ciclopropil 3,5-difluorofenil éter (3,6 g, 21,2 mmol) y 60 ml de tetrahidrofurano. Se añadió n-butillitio (nBuLi) (2,5 M, 8,9 ml, 22,2 mmol) mediante una jeringa a -78 ºC. La solución resultante se agitó a -78 ºC durante 20 minutos. Se añadió cloroformiato de etilo (3,05 ml, 31,7 mmol) mediante una jeringa. La solución resultante se dejó en agitación durante 5 minutos más. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de éter y 60 ml de salmuera. Las fases se separaron y la porción orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de hexano a 1:9 de acetato de etilo/hexano para dar 4,5 g del producto deseado en forma de un líquido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3): δ6,6 4(dd, J = 14,5, 3,6 Hz, 2H), 4,41 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,85 (m, 4H).
Etapa 4: Ácido 4-(ciclopropiloxi)-2,6-bis(metiltio)benzoico
En un vial con calentamiento por microondas se añadieron 4-(ciclopropiloxi)-2,6-difluorobenzoato de etilo (1 g, 4,13 mmol) y DBU (2,18 ml, 14,5 mmol). La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo seco y acetona. Se condensó metanotiol (~1 ml) en el vial. El vial se cerró herméticamente y la mezcla de reacción resultante se calentó a 100 ºC con microondas durante 1 hora. Los volátiles se retiraron mediante una corriente de nitrógeno. El residuo se diluyó con 60 ml de éter, se extrajo con 2 x 30 ml de KOH al 5%. La porción acuosa se acidificó con HCl concentrado para provocar precipitación. La mezcla se filtró y el precipitado se lavó con 15 ml de agua. El sólido resultante se secó al aire para dar 0,37 g del producto deseado en forma de un sólido de color blanco. La porción orgánica se lavó con 60 ml de HCl 1 N, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar 0,78 g de un aceite que contenía principalmente 4-(ciclopropiloxi)-2,6-bis(metiltio)benzoato de etilo. Se disolvió en 20 ml de metanol y 3 ml de agua. Se añadieron LiOH (2 g). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. Los volátiles se retiraron y el residuo se disolvió en 40 ml de agua, se lavó con 30 ml de éter, se acidificó con HCl concentrado para provocar precipitación. Se filtró, se lavó con 20 ml de agua, se secó al aire para dar 0,52 g del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3): δ6,84 (s, 2H), 3,8 (m, 1H), 2,48 (s, 6H), 0,83 (m, 4H).
Etapa 5: 1-[4-(ciclopropiloxi)-2,6-bis(metiltio)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
En un vial de 16 ml se añadieron ácido 4-(ciclopropiloxi)-2,6-bis(metiltio)benzoico (375 mg, 1,39 mmol), 4-(1-metil-1{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina (465 mg, 1,39 mmol), reactivo Bop (675 mg, 1,53 mmol), diisopropiletilamina (1,21 ml, 6,93 mmol) y 4 ml de dimetilformamida. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó con 30 ml de acetato de etilo, se lavó secuencialmente con 20 ml de HCl 1 N, 20 ml de KOH al 5% y 20 ml de salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 1:2 a 1:1 de acetato de etilo/hexano para dar el producto deseado en forma de un material pegajoso.
Espectro de Masas (m/e): 588 (M+1). Etapa 6: 1-[4-(ciclopropiloxi)-2,6-bis(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadieron 1-[4-(ciclopropiloxi)-2,6-bis(metiltio)benzoil]-4-(1-metil-1-{ [3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina (460 mg, 0,783 mmol), ácido meta-cloroperbenzoico (1,93 g, 7,83 mmol) y 30 ml de cloruro de metileno. La mezcla de reacción resultante se calentó a 45 ºC durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con 40 ml de carbonato sódico saturado y 20 ml de tiosulfato sódico. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de fase inversa, eluyendo con un gradiente de disolventes de agua y acetonitrilo. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se recogieron y se liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido espumoso de color blanco. RMN 1H (CDCl3): δ 8,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,24, 3,19 (s, 6H), 3,05 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,28, 1,24 (s, 6H), 0,95 (m, 2H), 0,84 (m, 1H). Espectro de RMN 1H complicado que indica que el compuesto existe en forma de un par de rotómeros a temperatura ambiente. Espectro de Masas (m/e): 651 (M+1).
Ejemplo 5
2-[(1-metil-1-{1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoil]piperidin-4-il}etil)sulfonil]-6-(trifluorometil)piridina
Etapa 1: 4-(1-mercaptoetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadió 4-{1-[(metilsulfonil)oxi]etil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (19 g, 61,8 mmol), tioacetato potásico (8,47 g, 74,2 mmol) y 90 ml de dimetilsulfóxido. La mezcla de reacción resultante se calentó a 60 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y después a 45 ºC durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 300 ml de éter, se lavó con 400 ml de agua y después 150 ml de salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 1:20 a 1:10 de acetato de etilo/hexano para dar 15 g de 4-[1-(acetiltio)etil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un material pegajoso de color amarillo oscuro. Este material se disolvió en 100 ml de MeOH. Se añadió una solución de KOH (17,3 g, 309 mmol) en 150 ml de agua. La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y se agitó a 50 ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el volumen de reacción se redujo a 150 ml. Se añadió hexano (300 ml). Las fases se separaron y la porción acuosa se vertió en un matraz Erlenmyer con 250 ml de NH4Cl saturado y el pH de la mezcla se ajustó a 7 mediante la adición de HCl 3. Esta solución se extrajo con 250 ml de éter. Los extractos se lavaron con 100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 1:20 a 1:9 de acetato de etilo/hexano para dar 8,3 g del producto deseado en forma de un material pegajoso de color amarillo claro. RMN 1H (CDCl3): δ 4,2 (a, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,7 (a, 2H), 1,8 (m, 2H) 1,49 (s, 9H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,3 (m, 2H).
Etapa 2: 4-(1-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]tio}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un vial de 16 ml se añadieron 4-(1-mercaptoetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 2,04 mmol), 2bromo-6-(trifluorometil)piridina (460 mg, 2,04 mmol), Pd(dppf)Cl2 (42 mg, 0,051 mmol) y CS2CO3 (996 mg, 3,06 mmol) y 4 ml de tolueno. El vial se lavó abundantemente con nitrógeno, se cerró herméticamente y se calentó a 75 ºC durante 36 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de éter y se lavó con 30 ml de agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 1:9 a 1:4 de acetato de etilo/hexano para dar 750 mg del producto deseado en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCl3): δ 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,2 (a, 3H), 2,7 (a, 2H), 1,8 (a, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,40 (d, J = 7,3 Hz, 3H) 1,35 (m, 1H). Espectro de Masas (m/e): 391 (M+1).
Etapa 3: 4-(1-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfonil}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadieron 4-(1-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]tio}etil)piperidin-1carboxilato de terc-butilo (0,90 g, 2,31 mmol), ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA) (1,71 g, 6,91 mmol) y 20 ml de diclorometano. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó con 50 ml de éter, se lavó con 20 ml carbonato sódico y 20 ml de una solución saturada de tiosulfato sódico. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 1:4 a 1:2 de acetato de etilo/hexano para dar 0,78 g del producto deseado en forma de un material pegajoso e incoloro. RMN 1H (CDCl3): δ 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,2 (a, 2H), 3,83 (m, 1H), 2,74 (a, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,0 (a, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,3-1,6 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,26 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa 4: 4-(1-metil-1-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfonil}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadieron 4-(1-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfonil}etil)piperidin-1carboxilato de terc-butilo (0,78 g, 1,85 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml). La solución resultante se enfrió con un baño de hielo seco y acetona. Se añadió una solución en tetrahidrofurano (1 M, 2,58 ml, 2,58 mmol) de bis(trimetilsilil)amida sódica (NaHMDS) mediante una jeringa. La solución de reacción resultante se agitó a -78 ºC durante 10 minutos. Se añadió Mel (0,173 ml, 2,77 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de 50 ml de una solución saturada de NH4Cl. Se diluyó con 30 ml de éter. Las fases se separaron y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 1:4 a 1:2 de acetato de etilo/hexano para dar 0,806 g del producto deseado (contenía disolvente). RMN 1H (CDCl3): δ 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,2 (a, 2H), 2,7 (a, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,0 (a, 2H), 1,3-1,6 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,39 (s, 6H). Espectro de Masas (m/e): 437 (M+1).
Etapa 5: 2-[(1-metil-1-piperidin-4-iletil)sulfonil]-6-(trifluorometil)piridina
En un matraz de fondo redondo de 25 ml se añadieron 4-(1-metil-1-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfonil}etil) piperidin1-carboxilato de terc-butilo (0,806 g, 1,85 mmol), ácido trifluoroacético (1,5 ml) y diclorometano (5 ml). La solución
5 resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó con 50 ml de acetato de etilo, se lavó con 50 ml de KOH al 10% y después 30 ml de salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar 0,33 g del producto deseado en forma de un sólido cristalino. RMN 1H (CDCl3): δ 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,42 (s, 6H). Espectro de Masas (m/e): 337 (M+1).
10 Etapa 6: 2-[(1-metil-1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoil]piperidin-4-il}etil)sulfonil]-6-(trifluorometil)piridina
En un vial de 10 ml se añadieron ácido 2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoico (16,9 mg, 0,059 mmol), 2-[(1metil-1-piperidin-4-iletil)sulfonil]-6-(trifluorometil)piridina (20 mg, 0,059 mmol), reactivo Bop (31,6 mg, 0,071 mmol), diisopropiletilamina (0,052 ml, 0,297 mmol) y 1 ml de dimetilformamida. La solución resultante se agitó a temperatura
15 ambiente durante 1 hora. Se diluyó con 1 m de dimetilsulfóxido, 0,5 ml de agua y 0,1 ml de ácido trifluoroacético. Esta mezcla se cargó directamente en una columna de fase inversa y se eluyó con un gradiente de disolventes de agua acetonitrilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido espumoso de de color blanco después de liofilización. RMN 1H (CDCl3): δ 8,4 (m, 2H), 8,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 3,7-1,5
20 (m, 8H), 3,31 3,25 (s, 3H), 1,41, 1,38, 1,37, 1,32 (s, 6H). Espectro de RMN 1H complicado que indica que el compuesto existe en forma de un par de rotómeros a temperatura ambiente. Espectro de Masas (m/e): 603 (M+1).
Ejemplo 6
1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)azetidina
25 Etapa 1: 3-[metoxi(metil)amino]carbonil}azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadieron ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-carboxílico (3,75 g, mmol) y 20 ml de tetrahidrofurano, seguido de CDI (3,63 g, 22,4 mmol). Se observó desprendimiento vigoroso de gas. Después de que se detuviera el desprendimiento de gas, la mezcla de reacción se agitó a temperatura 30 ambiente durante 30 minutos más. Se añadió metoxi(metilo) cloruro de amonio (2,55 g, 26,1 mmol), seguido de diisopropiletilamina (6,5 ml, 37,3 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó con 120 ml de éter y se lavó con NH4Cl saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con 1:2
a 3:2 de acetato de etilo/hexano para dar 3,6 g del producto deseado en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3): δ 4,17 (m, 2H), 4,08 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,5 (a, 1H), 3,24 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 2: 3-acetilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadieron 3-{[metoxi(metil)amino]carbonil}azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,6 g, 10,6 mmol) y 20 ml de tetrahidrofurano. La solución resultante se enfrió a 0 ºC y se añadió una solución de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (4,3 ml, 3 M, 12,8 mmol) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 1 hora. Se diluyó con 100 ml de éter y la mezcla resultante se lavó dos veces con 100 ml una solución saturada de cloruro de amonio. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CDCl3): δ 4,05 (m, 4H), 3,43 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 3: 3-(1-hidroxietil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadieron 3-acetilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,06, 10,3 mmol) y 30 ml de MeOH. Se añadió en porciones NaBH4 (0,403 g, 10,6 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se trató con 50 ml de KOH al 10% y se extrajo con 2 x 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 1:4 a
1:2 de E/H para dar 2,06 g del producto deseado en forma de forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3): δ3,95 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 1,45 (s, 9H) 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Etapa 4: 3-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]tio}etil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadieron 3-(1-hidroxietil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,06 g, 10,2 mmol), trietilamina (4,2 ml, 30,7 mmol) y 40 ml de diclorometano. Se añadió cloruro metanosulfonilo (0,955 ml, 12,3 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después, se diluyó con 100 ml de éter, se lavó con 2 x 50 ml de una solución saturada de carbonato sódico. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en 30 ml de dimetilformamida. Se añadieron carbonato potásico (3,75 g, 26,8 mmol) y 3-(trifluorometil)bencenotiol (1,91 g, 10,7 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 75 ºC durante una noche. Se diluyó con 120 ml de éter, se lavó secuencialmente con 150 ml de agua y 75 ml de carbonato sódico saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con hexano a 1:9 de acetato de etilo/hexano para dar 2,65 g del producto deseado en forma de forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3): δ7,68 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 1,47 (s, 9H) 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Etapa 5: 3-(1-{[3-(trifluorometil)fenil)sulfonil}etil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadieron 3-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]tio}etil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,65 g, 7,33 mmol) y 150 ml de MeOH. Se añadió Oxone™ en 75 ml de agua (pH de la solución se ajustó a 3 con la adición de una solución de carbonato potásico). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y se filtró a través de una capa de Celite. Los volátiles se retiraron del filtrado. El residuo se repartió entre 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 1:4 a 1:2 de acetato de etilo para dar 2,5 g del producto deseado que era un aceite pegajoso e incoloro. RMN 1H (CDCl3): δ8,17 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,90 (a, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 1,46 (s, 9H) 1,29 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 6: 3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadieron 3-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]tio}etil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,82 g, 4,63 mmol) y 20 ml de tetrahidrofurano. Se añadió una solución en tetrahidrofurano (5,55 ml, 1 M, 5,55 mmol) de bis(trimetilsilil)amida sódica a esta solución a -78 ºC. La solución de reacción resultante se agitó a 78 ºC durante 5 minutos. La mezcla de reacción se volvió inmediatamente de color naranja intenso rojo. Se añadió gota a gota yodometano mediante una jeringa hasta que la mezcla de reacción se volvió de color amarillo claro. Se añadió más cantidad de solución en tetrahidrofurano (2 ml, 1 M, 2 mmol) de bis(trimetilsilil)amida sódica y la mezcla de reacción resultante se agitó a -78 ºC durante 5 minutos. Se añadió más cantidad de yodometano (0,2 ml, 3,2 mmol). Después de agitar a -78 ºC durante 10 minutos, se inactivó mediante la adición de 30 ml de NH4Cl saturado. La mezcla de reacción se diluyó con 60 ml de éter y 30 ml de agua. Las fases se separaron y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 1:3 a 1:2 de acetato de etilo/hexano para dar 1,72 g del producto deseado en forma de un aceite pegajoso e incoloro. RMN 1H (CDCl3): δ 8,14 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,90 (a, 1H), 3,11 (m, 1H), 1,46 (s, 9H) 1,37 (s, 6H).
Etapa 7: 3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)azetidina
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un condensador de reflujo se añadieron 3-(1-{[3(trifluorometil fenil]sulfonil}etil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,85 g, 2,09 mmol), nitrato de amonio y cerio (1,37 g, 2,5 mmol) y 15 m acetonitrilo. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Los volátiles se retiraron. El residuo se diluyó con 60 ml de acetato de etilo y 50 ml carbonato sódico saturado. Se filtró a través de una capa de Celite. La porción orgánica del filtrado se lavó con 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se redisolvió en hexano/CH2Cl2 (9:1), se filtró y se concentró para dar 0,62 g de un sólido pegajoso de color amarillo. Éste fue aproximadamente 90% puro en base al espectro de RMN 1H. Se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CD3OD): δ 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,1 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 3,61 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 8,9 Hz, 2H) 3,3 (m, 1H), 1,33 (s, 6H).
Etapa 8: 1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)azetidina
En un vial de 10 ml se añadieron ácido 5-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoico (35,5 mg, 0,163 mmol), 3-(1-metil-1-{ [3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)azetidina (50 mg, 0,163 mmol), reactivo Bop (79 mg, 0,179 mmol), diisopropiletilamina (0,142 ml, 0,813 mmol) y 1 ml de dimetilformamida. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó con 1 ml de dimetilsulfóxido, 0,5 ml de agua y 0,1 ml de ácido trifluoroacético. Esta mezcla se cargó directamente en una columna de fase inversa, eluyendo con un gradiente de disolventes de agua y acetonitrilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido espumoso de color blanco después de liofilización. RMN 1H (CD3OD): δ 8,15 (m, 4H), 7,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,35, 3,28 (s, 3H), 1,37, 1,31 (s, 6H). Espectro de RMN 1H complicado que indica que el compuesto existe en forma de un par de rotómeros a temperatura ambiente. Espectro de Masas (m/e): 507 (M+1).
Ejemplo 7
3-[4-(1-metil-1-{[3-trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]quinolina
En un vial de 10 ml se añadieron 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina (30 mg, 0,089 mmol), ácido quinolin-3-ilborónico (62 mg, 0,358 mmol), acetato de cobre (32,5 mg, 0,179 mmol), diisopropiletilamina (0,049 ml, 0,358 mmol) y 1 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después a 60 ºC durante 3 horas. Después de tratamiento acuoso, el producto en bruto se purificó en una columna de fase inversa, eluyendo con un gradiente de disolventes de agua/acetonitrilo para dar 24 mg del producto deseado en forma de un sólido espumoso de de color blanco después de liofilización. RMN 1H (CD3OD): δ 8,77 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,33 (s, 6H). Espectro de Masas (m/e): 463 (M+1).
Ejemplo 8
1-{[2-bromo-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina
Un vial de 10 ml se cargó con 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina (60 mg, 0,179 mmol), diisopropiletilamina (0,093 ml, 0,54 mmol), cloruro de 2-bromo-4-(trifluorometil)bencenosulfonilo (87 mg, 0,27 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (4,4 mg, 0,036 mmol) y 1 ml de cloruro de metileno. La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se diluyó con 20 ml de acetato de etilo, se lavó secuencialmente con 20 ml de HCl 1 N, 20 ml de KOH al 10% y 20 ml de salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar 91 mg de un sólido de color blanco. Una fracción de este producto en bruto (20 mg) se purificó adicionalmente en una columna de fase inversa, eluyendo con un gradiente de disolventes de agua/acetonitrilo para dar 16 mg del producto deseado en forma de un sólido espumoso de de color blanco después de liofilización.
RMN 1H (CDCl3): δ 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 3,99 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,16 (m, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,25 (s, 6H). Espectro de Masas (m/e): 622 (M+1).
Usando los procedimientos descritos en los EJEMPLOS 1 -8 con las modificaciones, reactivos y sustratos adecuados se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención.
TABLA 1
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
1-[4-(metilsulfonil)-2-574 (trifluorometoxi)benzoil]-4-({[3(trifluorometil)-fenil]sulfonil}metil)piperidina
1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-508 ({[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}metil)piperidina
1-[2-(metilsulfonil)-4-558 (trifluorometil)benzoil]-4-({[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}metil)piperidina
1-[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]-4-524 ({[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}metil)piperidina
1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-458 {[(4-fluorofenil)sulfonil]metil}piperidina
4-{[(4-fluorofenil)-sulfonil]metil}-1-[4
524 (metilsulfonil)-2(trifluorometoxi)benzoil]piperidina
4-{[(4-clorofenil)-sulfonil]metil}-1-[5
475 fluoro-2(metilsulfonil)benzoil]piperidina
Nº DE ESTRUCTURA EJEMPLO
(Continuación)
NOMBRE QUÍMICO
4-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1-[4(metilsulfonil)-2(trifluorometoxi)benzoil]piperidina
4-{[(3-clorofenil)sulfonil]metil}-1-[4(metilsulfonil)-2(trifluorometoxi)benzoil]piperidina
1-(3,5-di-terc-butil-4-metoxibenzoil)4-{[(4-fluorofenil)sulfonil]metil} piperidina
4-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1-(3,5di-terc-butil-4-metoxibenzoil) piperidina
1-[4-(difluorometoxi)-2(metilsulfonil)benzoil]-4-({[3(trifluorometil)-fenil]sulfonil}metil) piperidina
4-{[(4-fluorofenil)-sulfonil]metil}-1-[2(metilsulfonil)-4(trifluorometil)benzoil]piperidina
1-[4-(difluorometoxi)-2(metilsulfonil)benzoil]-4-{[(4fluorofenil)sulfonil]metil}piperidina
4-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1-[2(metilsulfonil)-4(trifluorometil)benzoil]piperidina
4-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1-[4(difluorometoxi)-2(metilsulfonil)benzoil]piperidina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
522 (Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
1-[2-(metilsulfonil)-4-574 (trifluorometoxi)benzoil]-4-({[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}metil) piperidina
4-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1-[2(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi) benzoil]piperidina
540
4-{[(4-fluorofenil)sulfonil]metil}-1-[2(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi) benzoil]piperidina
524
TABLA 2
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) 1-[4-(metilsulfonil)-2-588 (trifluorometoxi)benzoil]-4-(1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
1-[4-(metilsulfonil)-2-588 (trifluorometoxi)benzoil]-4-((1S)-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
1-[4-(metilsulfonil)-2-588 (trifluorometoxi)benzoil]-4-((1R)-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
4-{1-[(4-fluorofenil)sulfonil]etil}-1-[4(metilsulfonil)-2-(trifluorometoxi)benzoil] piperidina
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) 4-1-[(4-clorofenil)sulfonil]etil}-1-[4-555 (metilsulfonil)-2-(trifluorometoxi)benzoil] piperidina
4-{1-[(4-clorofenil)sulfonil]etil}-1-[5fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]piperidina
488
1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidina
522
1-[2-(metilsulfonil)-4(trifluorometil)benzoil]-4-(1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
572
4-(1-{[3-(trifluorometil) fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
422
1-[2-(metilsulfonil)-4(trifluorometoxi)benzoil]-4-((1S)-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
588
1-[4-(difluorometoxi)-2(metilsulfonil)benzoil]-4-((1S)-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
570
1-[2-(metilsulfonil)-4
588 (trifluorometoxi)benzoil]-4-((1R)-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) 1-[4-(difluorometoxi)-2-570 (metilsulfonil)benzoil]-4-((1R)-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
41 1-[4-(ciclopropiloxi)-2,6-638 bis(metilsulfonil)benzoil]-4-((1S)-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
42 1-[4-(ciclopropiloxi)-2,6-638 bis(metilsulfonil)benzoil]-4-((1R)-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
43 2-(ciclopropilsulfonil)-6-(trifluorometil)3-599 {[4-((1S)-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin1-il]carbonil}piridina
44 2-(ciclopropilsulfonil)-6-(trifluorometil)-599 3-{[4-((1R)-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin1-il]carbonil}piridina
45 3-cloro-5-(trifluorometil)-2-{[4-((1S)-1-529 {[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin1-il]carbonil}piridina
46 3-cloro-5-(trifluorometil)-2-{[4-((1S)-1-529 {[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}piridina
47 3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-2-{[4-573 ((1S)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidin-1-il]carbonil}piridina
48 3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-2-{[4-573 ((1S)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidin-1-il]carbonil}piridina
Nº DE EJEMPLO
ESTRUCTURA (Continuación) NOMBRE QUÍMICO 3-(ciclopropilsulfonil)-5-(trifluorometil)2-{[4-((1S)-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}piridina DATOS ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) 599
3-(ciclopropilsulfonil)-5-(trifluorometil)2-{[4-((1S)-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin1-il]carbonil}piridina
599
4-(ciclopropil{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}metil)-1-[5fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]piperidina
548
4-(ciclopropil{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}metil)-1-[4-(metilsulfonil)-2(trifluorometoxi)benzoil]piperidina
514
TABLA 3
Nº DE EJEMPLO
ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO 1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometoxi) benzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina DATOS ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) 602
1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil) benzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina 586
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) 1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-536 (1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
1-(3-fluorobenzoil)-4-(1-metil-1-{[3-458 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
1-(3-metilbenzoil)-4-(1-metil-1-{[3-454 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
1-(3-metoxibenzoil)-4-(1-metil-1-{[3-470 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
1-(4-isopropilbenzoil)-4-(1-metil-1-{[3-482 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
1-(4-terc-butilbenzoil)-4-(1-metil-1-{[3-496 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 431 sulfonil}etil)-1-(1,3-oxazol-2ilcarbonil)piperidina
Nº DE ESTRUCTURA EJEMPLO
(Continuación)
NOMBRE QUÍMICO
2-cloro-3-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}quinoxalina
4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)-1-[2-(trifluorometoxi) benzoil]piperidina
1-[2-(difluorometoxi)benzoil]-4-(1metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
1-[4-(difluorometoxi)benzoil]-4-(1metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
6-fluoro-2-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}-1Hbenzoimidazol
4-(metiltio)-2-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}fenol
6-cloro-2-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}-1Hbenzoimidazol
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO EJEMPLO
69 1-(3,5-di-terc-butil-4-metoxibenzoil)4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
70 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)-1-[3-(1H-tetrazol-1il)benzoil]piperidina
71 1-(3-ciclopropilbenzoil)-4-(1-metil-1{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidina
72 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)-1-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperidina
73 1-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)carbonil]4-(-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}pirazolo[1,5-a]pirimidina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO EJEMPLO
75 2-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}pirazolo[1,5a]piridina
76 1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometoxi) benzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil) piperidina
77 1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil) benzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil) piperidina
78 1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil] sulfonil}etil)piperidina
79 1-[4-cloro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil] sulfonil}etil)piperidina
80 1-benzoil-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil) piperidina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO EJEMPLO
81 1-(3-fluorobenzoil)-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil) piperidina
82 1-(3-metilbenzoil)-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil) piperidina
83 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil] sulfonil}etil)-1-[2-(trifluorometoxi) benzoilpiperidina
84 1-[2-(difluorometoxi)benzoil]-4-(1metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil] sulfonil}etil)piperidina
85 1-[3-(difluorometoxi)benzoil]-4-(1metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil] sulfonil}etil)piperidina
86 1-[4-(difluorometoxi)benzoil]-4-(1metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil] sulfonil}etil)piperidina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
1-[3-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidina
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)88
1-[4-metoxi-3-(metilsulfonil)benzoil]-564 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil] sulfonil}etil)piperidina
1-[4-(difluorometoxi)-3-(metilsulfonil) 600 benzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil) piperidina
90 1-[4-metoxi-2-(metilsulfonil)benzoil]-564 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil] sulfonil}etil)piperidina
91 1-[4-metoxi-2-(metilsulfonil)benzoil]-548 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
1-[4-metoxi-3-(metilsulfonil)benzoil]-548 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
1-[4-(difluorometoxi)-3-(metilsulfonil) 584 benzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
1-[5-(difluorometoxi)-2-600 (metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil) piperidina (Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO EJEMPLO
95 1-[3-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
96 1-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
97 1-[4,5-difluoro-2-(metilsulfonil)benzoil] -4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
98 1-[2-(etilsulfonil)-4,5-difluorobenzoil]4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
99 1-[5-(difluorometoxi)-2(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
584 (Continuación)
1-[4-(difluorometoxi)-2(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil)piperi dina
600
1-[4-(difluorometoxi)-2(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
584
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) 4-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 498 sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}benzoato de metilo
2,2,2-trifluoro-1-(4-{[4-(1-metil-1-{[3-534 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}fenil)etanona
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-{[4-(1-606 metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}fenil)propan-2-ol
N-metil-4-{[4-(1-metil-1-{[3-497 (trifluorometil) fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}benzamida
N-ciclopropil-4-{[4-(1-metil-1-{[3-523 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}benzamida
107 N-terc-butil-4-{[4-(1-metil-1-{[3-539 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}benzamida
108 1-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)benzoil]-4-523 (1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
109 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 538 sulfonil}etil)-1-[4-(pirrolidin-1ilcarbonil)benzoil]piperidina
Nº DE ESTRUCTURA EJEMPLO
(Continuación)
NOMBRE QUÍMICO
3-(metilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}quinolina
1-[4-(terc-butiltio)benzoil]-4-(1-metil1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidina
1-[4-(terc-butilsulfonil)benzoil]-4-(1metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidina
4-(metilsulfonil)-3-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}fenol
4-{1-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-metiletil}1-[4,5-difluoro-2-(metilsulfonil) benzoil]piperidina
4-{1-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-metiletil}1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil) benzoil]piperidina
4-{1-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-metiletil}1-[4-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil) benzoil]piperidina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
551 (Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) 4-{1-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-metiletil}-551 1-[5-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil) benzoil]piperidina
4-{1-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-metiletil}-503 1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil) benzoil]piperidina
1-[4-(terc-butiltio)-2-clorobenzoil]-4-562 (1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
1-[4-(terc-butilsulfonil)-2-595 clorobenzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
1-[2-bromo-4-(terc-639 butilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
1-[4-(terc-butilsulfonil)-2-638 (metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)carbonil]-4-444 (1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)124
2-cloro-4-metil-6-{[4-(1-metil-1-{[3-490 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}pirimidina
3-cloro-6-{[4-(1-metil-1-{(3-476 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}piridazina
2-metoxi-5-{[4-(1-metil-1-{[3-472 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}pirazina
5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 497 sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-1,3benzotiazol
128 1-[2-(1H-imidazol-2-il)benzoil]-4-506 (1metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
129 4-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 446 sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-1,3dihidro-2H-imidazol-2-ona
130 5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 492 sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}quinoxalina
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) 1-[4-hidroxi-2-(metilsulfonil)benzoil]-534 4-[1-metil-1-[[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil]etil]piperidina
132 1-[4-cloro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-553 (1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
133 1-[4-bromo-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-597 (1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
134 1-{[4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil] 550 acetil}-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) fenil]sulfonil}etil)piperidina
135 1-{[2-(metilsulfonil)fenil]acetil}-4-(1-532 metil-1-{[3-(trifluorometil) fenil]sulfonil}etil)piperidina
136 1-{[5-cloro-2-(metilsulfonil)fenil] 567 acetil}-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) fenil]sulfonil}etil)piperidina
137 4-(1-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil] 628 sulfonil}-1-metiletil)-1-[4-(tercbutilsulfonil)benzoil]piperidina
Nº DE ESTRUCTURA EJEMPLO
(Continuación)
NOMBRE QUÍMICO
4-(1-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil] sulfonil}-1-metiletil)-1-[4-(tercbutilsulfonil)-2-clorobenzoil]piperidina
4-(1-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil] sulfonil}-1-metiletil)-1-[4-(tercbutilsulfonil)-2-(metilsulfonil)benzoil] piperidina
2-metil-6-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}-1Hbenzoimidazol
1-[2-cloro-4-(isopropilsulfonil)benzoil]4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
1-[4-(isopropilsulfonil)-2(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
2-metil-6-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol
1-[4-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2il)-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
626 (Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
1-(2,6-difluoro-4-metoxibenzoil)-4-(1-506 metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidina
1-[4-metoxi-2,6-bis(metilsulfonil) 626 benzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
4-{1-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-552 metiletil}-1-[2-(metilsulfonil)-4(trifluorometoxi)benzoil]piperidina
148 1-[4-(difluorometoxi)-2-534 (metilsulfonil)benzoil]-4-{1-[(3fluorofenil)sulfonil]-1metiletil}piperidina
149 1-[4-(etilsulfonil)-2-600 (trifluorometil)benzoil]-4-(1-metil-1{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
150 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 674 sulfonil}etil)-1-[2,4,6-tris(metilsulfonil) benzoil]piperidina
151 4-(1-metil-1-{[3-654 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-[4[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]-2(trifluorometil)benzoil]piperidina
152 5-[4-{[4-(1-metil-{[3-602 (trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidin-1-il]carbonil}-3(trifluorometoxi)fenil]pirimidina
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
1-{3-(trifluorometoxi)-4-{4-[2-((3-617 (trifluorometil)fenil)sulfonil)propan-2il]piperidin-1-carbonil}fenil}piridin2(1H)-ona
5-(3-(metilsulfonil)-4-{[4-(1-metil-1-596 {[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidin-1-il]carbonil}fenil) pirimidina
1-[2,6-bis(metilsulfonil)-4-680 (trifluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidina
1-(3-(metilsulfonil)-4-{[4-(1-metil-1-611 {[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}fenil)piridin2(1H)-ona
2-[2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) 617 fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}-5-(trifluorometoxi) fenoxi]piridina
4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 591 sulfonil}etil)-1-[2-(1H-1,2,4-triazol-1il)-4-(trifluorometoxi)benzoil]piperidina
1-[2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) 617 fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}-5-(trifluorometoxi)fenil] piridin-2(1H)-ona
1-[2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) 607 fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}-5-(trifluorometoxi)fenil]1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO EJEMPLO
161 1-[4-(ciclopropilsulfonil)-2(trifluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidina
162 3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}quinoxalina-2-ol
163 1-[2,4-bis(ciclopropilsulfonil)benzoil]4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
164 1-[4-(ciclopropiloxi)-2-(metilsulfonil) benzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
165 1-[4-(ciclopropilsulfonil)benzoil]-4-(1metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO EJEMPLO
166 1-(5-(ciclopropiloxi)-2-{[4-(1-metil-1{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-1,2dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
167 3-[(1-metil-1-{1-[2-(metilsulfonil)-4(trifluorometoxi)benzoil]piperidin-4il}etil)sulfonil]-5-(trifluorometil)piridina
168 3-[(1-{1-[4-(difluorometoxi)-2(metilsulfonil)benzoil]piperidin-4-il}-1metiletil)sulfonil]-5(trifluorometil)piridina
169 3-[(1-{1-[4-(ciclopropiloxi)-2(metilsulfonil)benzoil]piperidin-4-il}-1metiletil)sulfonil]-5(trifluorometil)piridina
170 1-[4-(ciclopropilsulfonil)-3fluorobenzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
171 1-[4-bromo-2-(ciclopropilsulfonil) benzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO EJEMPLO
1-[4-(ciclopropilsulfonil)-2fluorobenzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
1-[4-(ciclopropilsulfonil)-2metoxibenzoil]4(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
2-cloro-3-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}-6(trifluorometil)piridina
2-[(1-metil-1-{1-[2-(metilsulfonil)-4(trifluorometoxi)benzoil]piperidin-4il}etil)sulfonil]-6-(trifluorometil)piridina
2-[(1-{1-[4-(difluorometoxi)-2(metilsulfonil)benzoil]piperidin-4-il}-1metiletil)sulfonil]-6(trifluorometil)piridina
2-[(1-{1-[4-(ciclopropiloxi)-2(metilsulfonil)benzoil]piperidin-4-il}-1metiletil)sulfonil]-6(trifluorometil)piridina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO EJEMPLO
178 2-[(1-metil-1-{1-[2-(metilsulfonil)-4(trifluorometoxi)benzoil]piperidin-4il}etil)sulfonil]-4-(trifluorometil)piridina
179 2-[(1-{1-[4-(difluorometoxi)-2(metilsulfonil)benzoil]piperidin-4-il}-1metiletil)sulfonil]-4(trifluorometil)piridina
180 2-[(1-{1-[4-(ciclopropiloxi)-2(metilsulfonil)benzoil]piperidin-4-il}-1metiletil)sulfonil]-4(trifluorometil)piridina
181 3-[(1-metil-1-{1-[4-[(2,2,2trifluoroetil)sulfonil]-2(trifluorometil)benzoil]piperidin-4il}etil)sulfonil]-5-(trifluorometil)piridina
182 2-(metilsulfonil)-3-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidi n-1-il]carbonil}-6(trifluorometil)piridina
183 1-[4-(ciclopropiloxi)-2(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-{[3-fluoro5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1metiletil)piperidina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) Nº DE ESTRUCTURA EJEMPLO
(Continuación)
NOMBRE QUÍMICO
1-[4-(ciclopropilsulfonil)-2(difluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidina
2-(ciclobutiloxi)-5-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}piridina
3-(metilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina
2-(ciclobutiloxi)-4-(metilsulfonil)-5-{[4(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}piridina
2-(ciclopropilsulfonil)-3-{[4-(1-{[3fluoro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-6(trifluorometil)piridina
3-{[4-(1-{[3-fluoro-5(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-2(metilsulfonil)-6-(trifluorometil)piridina
2-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) Nº DE ESTRUCTURA EJEMPLO
(Continuación)
NOMBRE QUÍMICO
3-cloro-2-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina
3-(ciclopropilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina
2-{[4-(1-{[3-fluoro-5(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-3(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)piridina
1-[4-[(1-metilciclopropil)oxi]-2,6bis(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
3-cloro-2-{[4-(1-{[3-fluoro-5(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina
1-[2-(ciclopropilsulfonil)-4(trifluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO EJEMPLO
3-cloro-2-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina
3-(metilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina
3-(ciclopropilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina
5-[2-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidi n-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)piridin3-il]pirimidina
2-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidi n-1-il]carbonil}-3-(1H-pirazol-4-il)-5(trifluorometil)piridina
3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{[4-(1metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina
2'-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidi n-1-il]carbonil}-5'-(trifluorometil)-3,3'bipiridin-6-ol
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
602 (Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
6'-metoxi-2-{[4-(-metil-1-{[3-616 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidi n-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)-3,3'bipiridina
2'-metoxi-2-{[4-(1-metil-1-{[3-616 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidi n-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)-3,3'bipiridina
2'-{[4-(1-metil-1-{[3-586 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidi n-1-il]carbonil}-5'-(trifluorometil)-2,3'bipiridina
2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) 586 fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}-5-(trifluorometil)-3,4'bipiridina
6-metil-2'-{[4-(1-metil-1-[3-600 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidi n-1-il]carbonil}-5'-(trifluorometil)-2,3'bipiridina
2-{[4-(1-metil-1-{[3-534 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)nicotinonitrilo
3-(etilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1-{[3-601 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina
2-{[4-(1-{[3-(difluorometoxi)fenil] 599 sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1il]carbonil}-3-(etilsulfonil)-5(trifluorometil)piridina
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) 2-{[4-(1-{[3-585 (difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-3(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)piridina
3-(ciclopropilsulfonil)-2-{[4-(1-{[3-611 (difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina
TABLA 4
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO EJEMPLO
215 1-[2-(metilsulfonil)-4(trifluorometil)benzoil]-3-({[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}metil) azetidina
216 1-[2-(metilsulfonil)-4(trifluorometil)benzoil]-3-({[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}metil) azetidina
217 1-[4-(metilsulfonil)-2(trifluorometoxi)benzoil]-3-({[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}metil) azetidina
218 1-[2-(metilsulfonil)-4(trifluorometil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)azetidina
219 1-[4-(difluorometoxi)benzoil]-3-(1-metil1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)azetidina
DATOS ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
Nº DE ESTRUCTURA EJEMPLO
(Continuación)
NOMBRE QUÍMICO
1-[2-(difluorometoxi)benzoil]-3-(1-metil1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)azetidina
1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-3-(1metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)azetidina
1-[3-(difluorometoxi)benzoil]-3-(1-metil1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) azetidina
1-[4-metoxi-3-(metilsulfonil)benzoil]-3(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)azetidina
1-[4-(difluorometoxi)-2(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)azetidina
1-[4-(terc-butilsulfonil)-2-clorobenzoil]3-(1-metil-1-{(3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)azetidina
1-[2-bromo-4-(terc-butilsulfonil)benzoil]3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)azetidina
1-[4-(terc-butilsulfonil)-2(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)azetidina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) Nº DE ESTRUCTURA EJEMPLO
(3R)-1-[4-(ciclopropiloxi)-2(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)pirrolidina (Continuación)
NOMBRE QUÍMICO
1-[2-cloro-4-(isopropilsulfonil)benzoil]-3(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)azetidina
1-[4-(isopropilsulfonil)-2(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)azetidina
1-[4-metoxi-2,6bis(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) azetidina
1-[4-(difluorometoxi)-2,6bis(metilsulfonil)-benzoil]-3-(1-metil-1{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)azetidina
1-[4-(ciclopropiloxi)-2,6bis(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)azetidina
1-[2,6-bis(metilsulfonil)-4(trifluorometoxi)benzoil]-3-(1-metil-1{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) azetidina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
560 (Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) (3R)-1-[4-(ciclopropiloxi)-2,6-638 bis(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) pirrolidina
(3R)-1-[4-(ciclopropilsulfonil)-2-560 metoxibenzoil]-3-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)pirrolidina
TABLA 5
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) trifluoroacetato de 8-[4-(1-metil-1-{[3-463 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]quinolinio
trifluoroacetato de 5-[4-(1-metil-1-{[3-463 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]quinolinio
Nº DE ESTRUCTURA EJEMPLO
(Continuación)
NOMBRE QUÍMICO
trifluoroacetato de 5-[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]isoquinolinio
3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1-il]quinolina
trifluoroacetato de 4,6-dimetil-2-[4-(1-metil1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil) piperidin-1-il]pirimidin-1-io
4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)-1-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]piperidina
3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1,2-benzoisoxazol
2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1-il]quinoxalina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO EJEMPLO
2-cloro-3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]quinoxalina
3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1-il]quinoxalin-2-ol
3-(metilsulfonil)-2-[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]quinolina
3-(metilsulfonil)-2-[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]quinolina
1-{[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)fenil] sulfonil}-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)-1-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil} piperidina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
TABLA 6 Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) 2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 509 sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina
252 5-[2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 587 sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridin-3-il]pirimidina
253 2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 575 sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-3-(1Hpirazol-4-il)-5-(trifluorometil)piridina
254 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{[4-(1-metil-1-589 {[3-(trifluorometil)fenil]sulfoniletil)piperidin1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)piridina
255 2'-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 602 sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5'(trifluorometil)-3,3'-bipiridin-6-ol
256 2'-metoxi-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) 616 fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)-3,3'-bipiridina
257 6'-metoxi-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) 616 fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)-3,3'-bipiridina
Nº DE ESTRUCTURA EJEMPLO
(Continuación)
NOMBRE QUÍMICO
3-(metilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin1-il]carbonil}quinolina
2-cloro-4-metil-6-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}pirimidina
3-cloro-6-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}piridazina
2-metoxi-5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}pirazina
2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)-3,4'-bipiridina
2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)nicotinonitrile
3-(etilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)piridina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) Nº DE ESTRUCTURA EJEMPLO
(Continuación)
NOMBRE QUÍMICO
2-{[4-(1-{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-3(etilsulfonil)-5-(trifluorometil)piridina
3-(ciclopropilsulfonil)-2-{[4-(1-{[3(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina
2-{[4-(1-{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-3(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)piridina
2'-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5'(trifluorometil)-2,3'-bipiridina
6-metil-2'-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5'(trifluorometil)-2,3'-bipiridina
2-{[4-([1-{[3-fluoro-2-yodo-5-(trifluorometil) fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1il]carbonil}-3-(metilsulfonil)-5(trifluorometil)piridina
2-{[4-(1-{[3-fluoro-5(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-3(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)piridina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO EJEMPLO
{(1S)-1-bencil-2-[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo
{(1S))-2-metil-1-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}propil)carbamato de terc-butilo
{1,1-dimetil-2-[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo
cloruro de (2S)-1-[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-1-oxo-3-fenilpropan-2-aminio
cloruro de (2S)-3-metil-1-[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-1-oxobutan-2-aminio
cloruro de 2-metil-1-[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-1-oxopropan-2-aminio
1-{(4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}ciclobutanamina
trifluoroacetato de (2R)-4-[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-4-oxo-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2aminio
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
551 (Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)280
trifluoroacetato de 1-{[4-(1-metil-1-{[3-447 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}ciclopentanaminio
trifluoroacetato de (2S,3R)-3-hidroxi-1-[4-437 (1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidin-1-il]-1-oxobutan-2-aminio
trifluoroacetato de (1S)-1-ciclohexil-2-[4-(1-475 metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidin-1-il]-2-oxoetanaminio
283 trifluoroacetato de 1-{[4-(1-metil-1-{[3-419 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}ciclopropanaminio
284 trifluoroacetato de (R)-1-(4-clorofenil)-3-[4-517 (1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidin-1-il]-3-oxopropan-1-aminio
285 trifluoroacetato de (2S)-2-{[4-(1-metil-1-{[3-433 (trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}pirrolidinio
286 trifluoroacetato de (2R)-1-[4-(1-metil-1-{[3-483 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-1-oxo-3-fenilpropan-2-aminio
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)287
trifluoroacetato de (1R)-3-[4-(1-metil-1-{[3-483 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-3-oxo-1-fenilpropan-1-aminio
trifluoroacetato de (1S)-1-(4-clorofenil)-3-517 [4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidin-1-il]-3-oxopropan-1-aminio
trifluoroacetato de (1R)-2-[4-(1-metil-1-{[3-469 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-2-oxo-1-feniletanaminio
trifluoroacetato de (1S)-2-[4-(1-metil-1-{[3-469 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-2-oxo-1-feniletanaminio
291 N-{3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 485 sulfonil}etil)piperidin-1-il]-3oxopropil}metanosulfonamida
292 N-((1S)-3-metil-1-{[4-(1-metil-1-{[3-526 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}butil)metanosulfonamida
293 N-{(1S-1-bencil-2-[4-(1-metil-1-{[3-561 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-2-oxoetil}metanosulfonamida (Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO EJEMPLO
4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)-1-{[4-(1H-tetrazol-1il)fenil]acetil}piperidina
1-(2-metil-2-fenilpropanoil)-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)-1-[(1-fenilciclopropil) carbonil]piperidina
4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]carbonil} piperidina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
472 (Continuación)
N-{(1)-3-[4-(-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-3-oxo-1-fenilpropil}metanosulfonamida
561
N-{1,1-dimetil-2-[4-(-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}ethil)piperidin-1il]-2-oxoetil}metanosulfonamida
499
N-((1S)-2-metil-1-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}propil)metanosulfonamida
513
N-{(1S)-1-(4-clorofenil)-3-[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenilo]sulfonil}etil)piperidin-1il]-3-oxopropil}metanosulfonamida
595
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)303
N-{(1R)-1-(4-clorofenil)-3-[4-(1-metil-1-{[3-595 (trifluorometil)fenilo]sulfonil}etil)piperidin-1il]-3-oxopropil}metanosulfonamida
N-{(1S)-1-bencil-2-[4-(1-metil-1-{[3-587 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-2-oxoetil}ciclopropanosulfonamida
3-(1-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 509 sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil} ciclopentil)piridina
306 N-[(1S)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) 562 fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxo-1(piridin-2-ilmetil)etil]metanosulfonamida
307 N-{(1S)-1-(4-cianobencil)-2-[4-(1-metil-1-586 {[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin1-il]-2-oxoetil}metanosulfonamida
308 N-{(1S)-1-(4-clorobencil)-2-[4-(1-metil-1-595 {[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin1-il]-2-oxoetil}metanosulfonamida
309 N-{(1S)-2-[4-(1-metil-1-{[3-547 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-2-oxo-1-feniletil}metanosulfonamida
310 (1S)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 470 sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxo-1feniletanol
Nº DE ESTRUCTURA EJEMPLO
(Continuación)
NOMBRE QUÍMICO
(2R)-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxo-3fenilpropan-2-ol
(2S)-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxo-3fenilpropan-2-ol
trifluoroacetato de 2-{2-[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-2-oxoetil}imidazo[1,2-a]piridin-1-io
N'-{(1S)-1-(4-clorofenil)-3-[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)phenyl]sulfonil}etil)piperidin1-il]-3-oxopropil}-N,N-dimetilurea
N'-{(1S)-1-(4-clorobencil)-2-[4-(1-metil-1{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin1-il]-2-oxoetil}-N,N-dimetilurea
N-{(1S)-1-(4-cianobencil)-2-[4-(1-metil-1{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin1-il]-2-oxoetil}ciclopropanosulfonamida
N-{(1S)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxo-1feniletil}ciclopropanosulfonamida
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
573 (Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)318
N-{(1R)-1-(4-clorofenil)-3-[4-(1-metil-1-{[3-622 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-3-oxopropil}ciclopropanosulfonamida
1-[(2S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propanoil]-4-(1-548 metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidina
1-{[1-(3-bromofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-598 il]carbonil}-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) fenil]sulfonil}etil)piperidina
321 1-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[4-(1-metil-1-564 {[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin1-il]-2-oxoetanona
322 1-[(1,5-difenil-1H-pirazol-3-il)carbonil]4-(1-582 metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
323 N-{(1S)-1-(4-clorobencil)-2-[4-(1-metil-1-621 {[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin1-il]-2-oxoetil}ciclopropanosulfonamida
324 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 506 sulfonil}etil)-1-[(2-fenil-1H-imidazol-4il)carbonil]piperidina
325 3-(5-bromo-2-clorofenil)-5-{[4-(1-metil-1-647 {[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin1-il]carbonil}pirazin-2(1H)-ona
326 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 518 sulfonil}etil)-1-[(fenilsulfonil)acetil]piperidina
Nº DE ESTRUCTURA EJEMPLO
(Continuación)
NOMBRE QUÍMICO
2-metil-3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}imidazo[1,2-a]piridina
7-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-1H-indol
2-metil-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxopropan2-ol
(2R)-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxo-2fenilpropan-2-ol
(2S)-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxo-2fenilpropan-2-ol
(2R)-2-(4-terc-butilfenil)-1-[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-1-oxopropan-2-ol
cloruro de 2-metil-3-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}imidazo[1,2-a]piridin-1-io
(2S)-3-(4-clorofenil)-1-[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-1-oxopropan-2-ol
2,2-dimetil-3-[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-3-oxo-1-fenilpropan-1-ol
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
512 (Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)336
(2R)-2-(3-clorofenil)-1-[4-(1-metil-1-{[3-518 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-1-oxopropan-2-ol
(1R)-2-[4-(1-metil-1-{[3-470 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-2-oxo-1-feniletanol
(1S,2R)-3-[4-(1-metil-1-{[3-500 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-3-oxo-1-fenilpropano-1,2-diol
(1R,2S)-3-[4-(1-metil-1-{[3-500 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-3-oxo-1-fenilpropano-1,2-diol
(1R)-1-(4-clorofenil)-2-[4-(1-metil-1-{[3-504 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-2-oxoetanol
trifluoroacetato de (2S)-1-(4-(1-metil-1-{[3-552 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-1-oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]propan-2aminio
trifluoroacetato de (2S)-3-(2,5-difluorofenil)-519 1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxopropan2-aminio
4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 552 sulfonil}etil)-1-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi2-fenilpropanoil]piperidina
4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 586 sulfonil}etil)-1-({[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}acetil)piperidina
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} 570 etil)-1-({[3-(trifluorometil)fenil]sulfinil} acetil)piperidina
4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 532 sulfonil}etil)-1-[2-(fenilsulfonil) propanoil]piperidina
5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 480 sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-1Hbenzoimidazol
2-metil-5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) 570 fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-1fenil-1H-benzoimidazol
349 1-{2-[(4-clorofenil)sulfonil-]-2-580 metilpropanoil}-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
350 3-(1H-indol-3-il)-1-[4-(1-metil-1-{[3-523 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-1-oxopropan-2-ol
1-ciclobutil-2-[4-(1-metil-1-{[3-524 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-2-oxo-1-feniletanol
1-[2-metil-2-(fenilsulfonil)propanoil]-4-(1-546 metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidina
trifluoroacetato de 5-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-(1-474 metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1-il]-3-oxopropil}-1Himidazol-3-io
5-cloro-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) 541 fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}quinolin-4-ol (Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO EJEMPLO
7-cloro-2-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}quinolin-4-ol
6-cloro-2-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}quinolin-4-ol
(2R)-1,1,1-trifluoro-3-[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-3-oxo-2-fenilpropan-2-ol
2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-6(trifluorometil)quinolin-4-ol
(2R)-3-(1H-indol-3-il)-1-[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-1-oxopropan-2-amina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 614 sulfonil}etil)-1-(2-metil-2-{[3-(trifluorometil) fenil]sulfonil}propanoil)piperidina
1-(3-clorobenzoil)-4-(1-metil-1-{[3-474 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
2-{1,1-dimetil-2-[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-2-oxoetoxi}-5-(trifluorometil)piridina
567
6-cloro-3-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}quinolin-4-ol
541
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)364
6-fluoro-3-{[4-(1-metil-1-{[3-525 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}quinolin-4-ol
7-cloro-3-{[4-(1-metil-1-{[3-541 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}quinolin-4-ol
3-{[4-(1-metil-1-{[3-559 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}-2-(trifluorometil)quinolina
367 2-{[4-(1-metil-1-{[3-507 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}quinolin-4-ol
368 3-{[4-(1-metil-1-{[3-507 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}quinolin-4-ol
369 1-[2-(4-clorofenil)-2-metilpropanoil]-4-(1-516 metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidina
370 2-{[4-(1-metil-1-{[3-457 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}piridin-4-ol
371 3-{5-[4-(1-metil-1-{[3-497 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}piridina
372 2-{[4-(1-metil-1-{[3-523 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}quinolina-4,8-diol
373 4-{[4-(1-metil-1-{[3-533 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}-3-(trifluorometil)benzonitrilo
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) 2-{[4-(1-metil-1-{[3-507 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}quinolin-8-ol
375 5-cloro-6-{[4-(1-metil-1-{[3-508 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}pirimidina-2,4-diol
376 5-{[4-(1-metil-1-{[3-457 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}pirimidin-4-amina
377 2-{[4-(1-metil-1-{[3-575 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}-7-(trifluorometil)quinolin-4-ol
378 2-{[4-(1-metil-1-{[3-509 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}-4-(trifluorometil)piridina
379 3-{[4-(1-metil-1-{[3-509 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}-2-(trifluorometil)piridina
380 5-{[4-(1-metil-1-{[3-509 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}-2-(trifluorometil)piridina
381 4-(1-metil-1-{[4-524 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-[3(trifluorometoxi)benzoil]piperidina
382 4-(1-metil-1-{[3-524 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-[3(trifluorometoxi)benzoil]piperidina
Nº DE ESTRUCTURA EJEMPLO
(Continuación)
NOMBRE QUÍMICO
5-fluoro-2-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}piridina
1-[(4-fenil-1,2,3-tiadiazol-5-il)carbonil]-4-(1metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidina
1-[(4-isopropil-1,2,3-tiadiazol-5-il)carbonil]4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidina
1-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(1metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidina
1-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(1metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidina
6-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil} etil)piperidin-1-il]nicotinonitrilo
4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)-1-[5-(trifluorometil)-1,3,4tiadiazol-2-il]piperidina
2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidin-1-il]-5(trifluorometil)piridina
DATOS
ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)
481 (Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H)391
1-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-498 (1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}etil)piperidina
4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} 548 etil)-1-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3,4oxadiazol-2-il}piperidina
4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} 563 etil)-1-{5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3,4oxadiazol-2-il}piperidina
1-[5-(2-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-(1-514 metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} etil)piperidina
5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 457 sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}piridin-3ol
2-{6-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 498 sulfonil}etil)piperidin-1-il]-7H-purin-7il}etanol
2-{6-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 498 sulfonil}etil)piperidin-1-il]-9H-purin-9il}etanol
6-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil] 454 sulfonil}etil)piperidin-1-il]-9H-purina
(Continuación)
Nº DE ESTRUCTURA NOMBRE QUÍMICO DATOS
EJEMPLO ESPECTRALES DE MASA m/e (M+H) 5-metil-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) 520 fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-4fenoxipirimidina
400 trifluoroacetato de 2-[4-(1-metil-1-{[3-452 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]-1H-benzoimidazol-3-io
401 4-cloro-6-[4-(1-metil-1-{[3-448 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1il]pirimidina
402 N-(1-metil-1-feniletil)-2-[4-(1-metil-1-{[3-511 (trifluorometil)fenilo]sulfonil}etil)piperidin-1il]acetamida
403 trifluoroacetato de 1-[2-(ciclopropilamino)-433 2-oxoetil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) fenil]sulfonil}etil)piperidinio
404 2-metil-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) 450 fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]propanoato de etilo
405 1-[2-(4-clorofenoxi)etil]-4-(1-metil-1-{[3-490 (trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina
406 trifluoroacetato de 1-[2-(tert-butilamino)-2-449 oxoetil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil) fenil]sulfonil}etil)piperidinio Los compuestos de la presente invención se evaluaron usando los diversos ensayos descritos anteriormente. Los datos para un conjunto representativo de compuestos de la presente invención obtenidos usando el Ejemplo de Ensayo 1 se proporcionan en la Tabla 7.
TABLA 7 (Continuación) 5
ESTRUCTURA
CI50 de CaV2.2 (micromolar)
0,15
0,83
0,49
ESTRUCTURA
CI50 de CaV2.2 (micromolar)
0,79
1,4
0,49
1,17
0,36
0,51
1,39

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula estructural I:
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y enantiómeros individuales y diastereómeros del mismo:
    X es un enlace, CR10R11, C=O, C=ONR10, CO2, SO2, arilo C6-10 o heteroarilo C5-10; Y es CR10R11, C=O o está ausente; Z es CR10R11, C=O o está ausente; R1 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7,OR10, C(O)R10, (CH2)nheterociclo C5-10, (CH2)narilo C6-10, (CH2)nheteroarilo C5-10, arilo condensado o heteroarilo condensado, en los que dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos de Ra; R2 es H, alquilo C1-4 y perfluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, acrilo C6-10, heteroarilo C5-10, F, Cl, CN, NR10R11, en los que dichos alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos de
    Ra
    ; R3 y R4 está seleccionado cada uno independientemente entre H o alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C 3-7, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, F, Cl, CN, OR10, NR10R11, SO2R10, SO2NR10R11, CO2R10, CONHR10, CONR10R11 o R3 y R4 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros, en el que dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos de Ra; R5 es arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-7, heterociclo C5-10, en los que dichos cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos de Ra; R6, R7, R8 y R9 representan independientemente H, alquilo C1-4 y perfluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, F, Cl, CN, OR10, NR10R11 o R8 y R9 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para poder formar C(O);
    R10
    y R11 está seleccionado cada uno independientemente entre H o alquilo C1-6, (CH2)n-fluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo C5-10 o R10 y R11 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros con el átomo de carbono al que están unidos; dicho alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, n representa de 0 a 6, y Ra representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fluoroalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, halógeno, CN, -OCF3, -OCHF2, -C(O)CF3, -C(OR10)(CF3)2, SR10, -OR10, NR10R11, SOR10, SO2R10, NR10COR11, NR10COOR11, NR10CONR10R11, NR10SO2NR10R11, SO2NR10R11, NR10SO2R11, CO2R10, CONR10R11, dichos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, halógeno, CF3, CN u OR10; con la condición de que cuando X = SO2, el compuesto de fórmula I no puede ser 4-[(4-Clorobencenosulfonil)(2,5difluorofenil)metil]-1-(trifluorometanosulfonil)piperidina; o 4-[(4-Clorobencenosulfonil)(2,5-difluorofenil)metil]-1(metanosulfonil)piperidina; o cuando X = C=O, el compuesto de fórmula I no puede ser éster terc-butílico del ácido 4-[[[4-[[5-[2-(2-aminobenzotiazol-6-il)vinil]pirimidin-2-il]amino]fenil]sulfonil]-metil]piperidin-1-carboxílico, éster terc-butílico del ácido 4-[[[4-(5-vinilpirimidin-2-il)amino]fenil]sulfonil]metil]piperidin-1-carboxílico; Ácido piperidincarboxílico, 4-[[[4-[[5-[(1E)-2-(3-metoxifenil)etenil]-2-pirimidinil]amino]fenil]sulfonil]metil]-, 1,1-dimetiletil éster; Éster terc-butílico del ácido 4-[[(4-bromofenil)sulfonil]metil]piperidin-1-carboxílico; Ácido piperidincarboxílico, 4-[[(4-fluorofenil)sulfonil]metil]; Ácido piperidincarboxílico, 4-[[(2-fluorofenil)sulfonil]metil]-, 1,1-dimetiletil éster; Ácido piperidincarboxílico, 3-hidroxi-4-[[[4-(metiltio)fenil]sulfonil]metil]-, 1,1-dimetiletil éster, (3R,4S); 4-[(4-clorobencenosulfonil)(2,5-difluorofenil)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; clorhidrato de 4[[(4-fluorofenil)sulfonil]metil]-1-piperidincarboxilato; 4-[[(4-Fluorofenil)sulfonil]metil]-1-piperidincarboxilato de tercbutilo; o Piperidina, 1-(bromoacetil)-4-[[(4-metilfenil)sulfonil]metil]; o cuando Y y Z son CH2, X no es CR10R11; o el compuesto de fórmula I no es piperidinil-1-(bromoacetil-4-[[4-metilfenil)sulfonil]metil], o benzonitrilil-4-[4-[[(4fluorofenil)sulfonil] metil]4-hidroxi-1-piperidinil]-2-(trifluorometilo).
  2. 2.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es C=O, R1 es (CH2)nheterociclo C5-10, (CH2)narilo C6-10, (CH2)nheteroarilo C5-10, arilo condensado o heteroarilo condensado, y R5 es arilo C6-10, heteroarilo C5-10 o heterociclo C5-10, en los que dichos heterociclo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos de Ra.
  3. 3.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es (CH2)narilo C6-10.
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es (CH2)nheteroarilo C5-10.
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula estructural Ia:
    en la que X es C=O y R2 es H, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y enantiómeros individuales y diastereómeros de los mismos.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R3 y R4 son H o CH3, o uno de R3 y R4 es H y el otro es CH3, y R1 y R5 son independientemente fenilo, o piridilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra.
  7. 7.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula estructural Ib:
    en la que X es C=O y R2 es H, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y enantiómeros individuales y diastereómeros del mismo.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula estructural Ic:
    15 en la que X es C=O y R2 es H, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y enantiómeros individuales y diastereómeros del mismo.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
    1-benzoil-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 4-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
    20 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 1-benzoil-4-(1-metil-1-{(3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 2-(ciclopropilsulfonil)-3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidin-1-il]carbonil}-6(trifluorometil)piridina;
    25 1-[4-(ciclopropiloxi)-2,5-bis(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-(ciclopropiloxi)-2,6-bis(metiltio)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)-fenil]sulfonil}etil)piperidina; 2-[(1-metil-1-{1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoil]piperidin-4-il}etil)sulfonil]-6-(trifluorometil)piridina; 4-(1-metil-1-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]sulfonil}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-]-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)azetidina; 3-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo; 3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo; 3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)peridin-1-il]quinolina; 1-{[2-bromo-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)-fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometoxi)benzoil]-4-({[3-(trifluorometil)-fenil]sulfonil}metil)-piperidina; 1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-({[3-(trifluorometil)-fenil]sulfonil}metil)-piperidina; 1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)benzoil]-4-({[3-(trifluorometil)-fenil]sulfonil}metil)piperidina; 1-[2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoil]-4-({[3-(trifiuorometil)-fenil]sulfonil}metil)piperidina; 1-[5-fluoro-2-(metil-sulfonil)benzoil]-4-{[(4-fluorofenil)sulfonil]-metil}piperidina; 4-{[(4-fluorofenil)-sulfonil]metil}-1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometoxi)benzoil]piperidina; 4-{[(4-clorofenil)-sulfonil]metil}-1-[5-fluoro-2-(metil-sulfonil)benzoil]piperidina; 4-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometoxi)benzoil]-piperidina; 4-{[(3-clorofenil)sulfonil]metil}-1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometoxi)benzoil]piperidina; 1-(3,5-di-terc-butil-4-metoxibenzoil)-4-{[(4-fluorofenil)sulfonil]metil}piperidina; 4-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1-(3,5-di-terc-butil-4-metoxibenzoil)piperidina; 1-[4-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-({[3-(trifluorometil)-fenil]sulfonil}metil)piperidina; 4-{[(4-fluorofenil)-sulfonil]metil}-1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)benzoil]piperidina; 1-[4-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-{[(4-fluorofenil)sulfonil]metil}piperidina; 4-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)benzoil]piperidina; 4-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1-[4-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]piperidina; 1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoil]-4-({[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}metil)piperidina; 4-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoil]piperidina; 4-{[(4-fluorofenil)sulfonil]metil}-1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoil]piperidina; 1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometoxi)benzoil]-4-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometoxi)benzoil]4-((1S)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometoxi)benzoil]4-((1R)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 4-{1-[(4-fluorofenil)sulfonil]etil}-1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometoxi)benzoil]-piperidina; 4-{1-[(4-clorofenil)sulfonil]etil}-1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometoxi)benzoil]-piperidina; 4-{1-[(4-clorofenil)sulfonil]etil}-1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]piperidina; 1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]4-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-piperidina; 1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)benzoil]-4-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidina; 4-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoil]-4-((1S)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-((1S)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoil]-4-((1R)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-((1R)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-(ciclopropiloxi)-2,6-bis(metilsulfonil)benzoil]-4-((1S)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-(ciclopropiloxi)-2,6-bis(metilsulfonil)benzoil]-4-((1R)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 2-(ciclopropilsulfonil)-6-(trifluorometil)-3-{[4-((1S)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}piridina; 2-(ciclopropilsulfonil)-6-(trifluorometil)-3-{[4-((1R)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidin-1il]carbonil}piridina; 3-cloro-5-(trifluorometil)-2-{[4-((1S)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}piridina; 3-cloro-5-(trifluorometil)-2-{[4-((1S)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}piridina; 3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-2-{[4-((1S)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidin-1-il]carbonil}piridina; 3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)-2-{[4-((1S)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidin-1-il]carbonil}piridina; 3-(ciclopropilsulfonil)-5-(trifluorometil)-2-{[4-((1S)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidin-1il]carbonil}piridina; 3-(ciclopropilsulfonil)-5-(trifluorometil)-2-{[4-((1S)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidin-1il]carbonil}piridina; 4-(ciclopropil{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}metil)-1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)-benzoil]piperidina; 4-(ciclopropil{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}metil)-1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometoxi)benzoil]piperidina; 1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-(3-fluorobenzoil)-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-(3-metilbenzoil)-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-(3-metoxibenzoil)-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-(4-isopropilbenzoil)-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-(4-terc-butilbenzoil)-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 4-(1-metil-1-{[3-(thfluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-(1,3-oxazol-2-ilcarbonil)piperidina; 2-cloro-3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}quinoxalina; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-[2-(trifluorometoxi)benzoil]-piperidina; 1-[2-(difluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidina; 1-[4-(difluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidina; 6-fluoro-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-1H-benzoimidazol; 4-(metiltio)-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}fenol; 6-cloro-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-1H-benzoimidazol; 1-(3,5-di-terc-butil-4-metoxibenzoil)-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidina; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-[3-(1H-tetrazol-1-il)benzoil]piperidina; 1-(3-ciclopropilbenzoil)-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperidina; 1-[(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)carbonil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidina; 3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}pirazolo-[1,5-a]pirimidina; 2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}pirazolo-[1,5-a]piridina; 1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)-fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-cloro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-etil)piperidina; 1-benzoil-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-(3-fluorobenzoil)-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-(3-metilbenzoil)-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil)-1-[2-(trifluorometoxi)benzoil]-piperidina; 1-[2-(difluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil)-piperidina; 1-[3-(difluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil)-piperidina; 1-[4-(difluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil)-piperidina; 1-[3-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-piperidina; 1-[4-metoxi-3-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-(difluorometoxi)-3-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)-fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-metoxi-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-metoxi-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidina; 1-[4-metoxi-3-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-(difluorometoxi)-3-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[5-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)-fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-[3-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4,5-difluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[2-(etilsulfonil)-4,5-difluorobenzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[5-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)-fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)-fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)-fenil]sulfonil}etil)piperidina; 4-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}benzoato de metilo; 2,2,2-trifluoro-1-(4-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)etanona; 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)propan-2ol; N-metil-4-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}benzamida; N-ciclopropil-4-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}benzamida; N-terc-butil)-4-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}benzamida; 1-[4-(azetidin-1-ilcarbonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-piperidina; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)benzoil]piperidina; 3-(metilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}quinolina; 1-[4-(terc-butiltio)benzoil]-4-(1metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-piperidina; 1-[4-(terc-butilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-piperidina; 4-(metilsulfonil)-3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}fenol; 4-{1-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-metiletil}-1-[4,5-difluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-piperidina; 4-{1-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-metiletil}-1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)-benzoil]piperidina; 4-{1-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-metiletil}-1-[4-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil)-benzoil]piperidina; 4-{1-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-metiletil}-1-[5-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil)-benzoil]piperidina; 4-{1-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-metiletil}-1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)-benzoil]piperidina; 1-[4-(terc-butiltio)-2-clorobenzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil-}etil)piperidina; 1-[4-(terc-butilsulfonil)-2-clorobenzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[2-bromo-4-(terc-butilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidina; 1-[4-(terc-butilsulfonil)-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)carbonil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 2-cloro-4-metil-6-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}pirimidina; 3-cloro-6-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}piridazina; 2-metoxi-5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}pirazina; 5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol; 1-[2-(1H-imidazol-2-il)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-piperidina; 4-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona; 5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-quinoxalina; 1-[4-hidroxi-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-[1-metil-1-[[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil]etil]piperidina; 1-[4-cloro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-bromo-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-{[4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil]acetil}-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-{[2-(metilsulfonil)fenil]acetil}-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-{[5-cloro-2-(metilsulfonil)fenil]acetil}-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 4-(1-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-metiletil)-1-[4-(terc-butilsulfonil)benzoil]-piperidina; 4-(1-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-metiletil)-1-[4-(terc-butilsulfonil)-2-clorobenzoil]piperidina; 4-(1-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-metiletil)-1-[4-(terc-butilsulfonil)-2-(metilsulfonil)ben-zoil]piperidina; 2-metil-6-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-1H-benzoimidazol; 1-[2-cloro-4-(isopropilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidina; 1-[4-(isopropilsulfonil)-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 2-metil-5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-1,3-benzotiazol; 1-[4-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-(2,6-difluoro-4-metoxibenzoil)-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidina; 1-[4-metoxi-2,6-bis(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sullfonil}etil)piperidina; 4-{1-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-metiletil}-1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)-benzoil]piperidina; 1-[4-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-{1-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1-metiletil}piperidina; 1-[4-(etilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-[2,4,6-tris(metilsulfonil)-benzoil]piperidina; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-[4-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]-2-(trifluorometil)benzoil]piperidina; 5-[4-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-3-(trifluorometoxi)fenil]pirimidina; 1-{3-(trifluorometoxi)-4-[4-(2-((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)propan-2-il)piperidin-1-carbonil]fenil}piridina-2(1H)-ona; 5-(3-(metilsulfonil)-4-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)pirimidina; 1-[2,6-bis(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1-{(3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-(3-(metilsulfonil)-4-{[4-{1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)piridin-2(1H)-ona; 2-[2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometoxi)fenoxi]piridina; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(trifluorometoxi)ben-zoil]piperidina; 1-[2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometoxi)fenil]piridin-2(1H)ona; 1-[2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-dihidro-3H1,2,4-triazol-3-ona; 1-[4-(ciclopropilsulfonil)-2-(trifluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)-fenil]sulfonil}etil)piperidina; 3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}quinoxalin-2-ol; 1-[2,4-bis(ciclopropilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-(ciclopropiloxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-(ciclopropilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidina; 1-(5-(ciclopropiloxi)-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-1,2-dihidro-3H1,2,4-triazol-3-ona; 3-[(1-metil-1-{1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoil]piperidin-4-il}etil)sulfonil]-5-(trifluorometil)piridina; 3-[(1-{1-[4-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]piperidin-4-il}-1-metiletil)sulfonil]-5-(trifluorometil)piridina; 3-[(1-{1-[4-(ciclopropiloxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]piperidin-4-il}-1-metiletil)-sulfonil]-5-(trifluorometil)piridina; 1-[4-(ciclopropilsulfonil)-3-fluorobenzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-bromo-2-(ciclopropilsulfonil)benzoil]-4-(1-etil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-(ciclopropilsulfonil)-2-fluorobenzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-(ciclopropilsulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 2-cloro-3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-6-(trifluorometil)piridina; 2-[(1-metil-1-{1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoil]piperidin-4-il}etil)sulfonil]-6-(trifluorometil)piridina; 2-[(1-{1-[4-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]piperidin-4-il}-1-metiletil)sulfonil]-6-(trifluorometil)piridina; 2-[(1-{1-[4-(ciclopropiloxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]piperidin-4-il}-1-metiletil)sulfonil]-6-(trifluorometil)piridina; 2-[(1-metil-1-{1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoil]piperidin-4-il}etil)sulfonil]-4-(trifluorometil)piridina; 2-[(1-{1-[4-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]piperidin-4-il}-1-metiletil)sulfonil]-4-(trifluorometil)piridina; 2-[(1-{1-[4-(ciclopropiloxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]piperidin-4-il}-1-metiletil)sulfonil]-4-(trifluorometil)piridina; 3-[(1-metil-1-{1-[4-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]-2-(trifluorometil)benzoil]piperidin-4-il}etil)sulfonil]-5(trifluorometil)piridina; 2-(metilsulfonil)-3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-6-(trif-luorometil)piridina; 1-[4-(ciclopropiloxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidina; 1-[4-(ciclopropilsulfonil)-2-(difluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 2-(ciclobutiloxi)-5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}piridina; 3-(metilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trif-luorometil)piridina; 2-(ciclobutiloxi)-4-(metilsulfonil)-5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidin-1-il]carbonilpiridina; 2-(ciclopropilsulfonil)-3-{[4-(1-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-6(trifluorometil)piridina; 3-{[4-(1-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-2-(metilsulfonil)-6(trifluorometil)piridina; 2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)piridina; 3-cloro-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)piridina; 3-(ciclopropilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina; 2-{[4-(1-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-3-(metilsulfonil)-5(trifluorometil)piridina; 3-(ciclopropilsulfonil)-2-{[4-(1-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina; 1-[4-[(1-metilciclopropil)oxi]-2,6-bis(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sul-fonil}etil)piperidina; 3-cloro-2-{[4-(1-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)piridina; 1-[2-(ciclopropilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1-{(3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 3-cloro-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)piridina; 3-(metilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trif-luorometil)piridina; 3-(ciclopropilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina; 5-[2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)pirid-in-3-il]pirimidina; 2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbony}-3-(1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)piridina; 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-piperidin-1-il]carbon-il}-5(trifluorometil)piridina; 2'-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5'-(trifluorometil)-3,3'-bipiridin-6-ol; 6'-metoxi-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)-3,3'-bipiridina; 2'-metoxi-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)-3,3'-bipiridina; 2'-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5'-(trifluorometil)-2,3'-bi-piridina; 2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)-3,4'-bi-piridina; 6-metil-2'-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridina; 2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)nicotininitrilo; 3-(etilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluor-ometil)piridina; 2-{[4-(1-{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-3-(etilsulfonil)-5-(trif-luorometil)piridina; 2-{[4-(1-{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-3-(metilsulfonil)-5-(trif-luorometil)piridina; 3-(ciclopropilsulfonil)-2-{[4-(1-{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1-metiletil)-piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina; 1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)benzoil]-3-({[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-metil)azetidina; 1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)benzoil]-3-({[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-metil)azetidina; 1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometoxi)benzoil]-3-({[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-metil)azetidina; 1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)azetidina; 1-[4-(difluorometoxi)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)azetidina; 1-[2-(difluorometoxi)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-azetidina; 1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)azetidina; 1-[3-(difluorometoxi)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-azetidina; 1-[4-metoxi-3-(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)azetidina; 1-[4-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)azetidina; 1-[4-(terc-butilsulfonil)-2-clorobenzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)azetidina; 1-[2-bromo-4-(terc-butilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)azetidina; 1-[4-(terc-butilsulfonil)-2-(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)azetidina; 1-[2-cloro-4-(isopropilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)azetidina; 1-[4-(isopropilsulfonil)-2-(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)azetidina; 1-[4-metoxi-2,6-bis(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)azetidina; 1-[4-(difluorometoxi)-2,6-bis(metilsulfonil)-benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)-fenil]sulfonil}etil)azetidina; 1-[4-(ciclopropiloxi)-2,6-bis(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)-fenil]sulfonil}etil)azetidina; 1-[2,6-bis(metilsulfonil)-4-(trifluorometoxi)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)-fenil]sulfonil}etil)azetidina; (3R)-1-[4-(ciclopropiloxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)-fenil]sulfonil}etil)pirrolidina; (3R)-1-[4-(ciclopropiloxi)-2,6-bis(metilsulfonil)benzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)pirrolidina; (3R)-1-[4-(ciclopropilsulfonil)-2-metoxibenzoil]-3-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)pirrolidina; trifluoroacetato de 8-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]quinolinio; trifluoroacetato de 5-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]quinolinio; trifluoroacetato de 5-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]isoquinolinio; 3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]quinolina; trifluoroacetato de 4,6-dimetil-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]pirimidin-1-io; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]piperidina; 3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1,2-benzoisoxazol; 2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]quinoxalina; 2-cloro-3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]quinoxalina; 3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]quinoxalin-2-ol; 3-(metilsulfonil)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]quinolina; 3-(metilsulfonil)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]quinolina; 1-{[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)-fenil]sulfonil}etil)piperidina;
    4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-{[4-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}piperidina; 2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)piridina; 5-[2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)pirid-in-3-il]pirimidina; 2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-3-(1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)piridina; 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfoniletil)piperidin-1-il]carbon-il}-5(trifluorometil)piridina; 2'-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5'-(trifluorometil)-3,3'-bi-piridin-6-ol; 2'-metoxi-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)-3,3'-bipiridina; 6'-metoxi-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidiri-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)-3,3'-bipiridina; 3-(metilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidin-1-il]carbonil}quinolina; 2-cloro-4-metil-6-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}pirimidina; 3-cloro-6-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}piridazina; 2-metoxi-5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}pirazina; 2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)-3,4'-bipiridina; 2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)nicotinonitrile; 3-(etilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1-{[3(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluor-ometil)piridina; 2-{[4-(1-{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-3-(etilsulfonil)-5-(trif-luorometil)piridina; 3-(ciclopropilsulfonil)-2-{[4-(1-{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina; 2-{[4-(1-{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-3-(metilsulfonil)-5-(trif-luorometil)piridina; 2'-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridina; 6-metil-2'-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-5'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridina; 2-{[4-(1-{[3-fluoro-2-yodo-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-3-(metil-sulfonil)-5(trifluorometil)piridina; 2-{[4-(1-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-3-(metilsulfonil)-5(trifluorometil)piridina; {(1S)-1-bencil-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo; {(1S))-2-metil-1-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}propil)carbamato de tercbutilo; {1,1-dimetil-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}carbamato de terc-butilo; cloruro de (2S)-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxo-3-fenilpropan-2-aminio; cloruro de (2S)-3-metil-1[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxobutan-2-aminio; cloruro de 2-metil-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-aminio; 1-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}ciclobutanamina; trifluoroacetato de (1S)-1-ciclohexil-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2oxoetanaminio; trifluoroacetato de 1-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}ciclopropanaminio; trifluoroacetato de (R)-1-(4-clorofenil)-3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-3-oxopropan1-aminio; trifluoroacetato de (2S)-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}pirrolidinio; trifluoroacetato de (2R)-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxo-3-fenilpropan-2aminio; trifluoroacetato de (1R)-3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-3-oxo-1-fenilpropan-1aminio; trifluoroacetato de (1S)-1-(4-clorofenil)-3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-3oxopropan-1-aminio; trifluoroacetato de (1R)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxo-1-feniletanaminio; trifluoroacetato de (1S)-2-[4-(1-metil-1-{[3-trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxo-1-feniletanaminio; N-{3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-3-oxopropil}metanosulfonamida; N-((1S)-3-metil-1-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]curbonil}butil)metanosulfonamida; N-{(1S-1-bencil-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}metanosulfonamida; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-{[4-(1H-tetrazol-1-il)fenil]acetil}piperidina; 1-(2-metil-2-fenilpropanoil)-4-(1-metil-1-{(3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-[(1-fenileyclopropil)carbonil]piperidina; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]-carbonil}piperidina; N-{(1)-3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-3-oxo-1-fenilpropil}metanosulfonamida; N-{1,1-dimetil-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}metanosulfonamida; N-((1S)-2-metil-1-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}propil)metanosulfonamida; N-{(1S)-1-(4-clorofenil)-3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-3oxopropil}metanosulfonamida; N-{(1R)-1-(4-clorofenil)-3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-3-oxopropil}metanosulfonamida; N-{(1S)-1-bencil-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}ciclopropanosulfonamida; 3-(1-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}ciclopentil)piridina; N-[(1S)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxo-1-(piridin-2ilmetil)etil]metanosulfonamida;
    N-{(1S)-1-(4-cianobencil)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidin-1-il]-2oxoetil}metanosulfonamida; N-{(1S)-1-(4-clorobencil)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-piperidin-1-il]-2oxoetil}metanosulfonamida; N-{(1S)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}metanosulfonamida; (1S)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxo-1-feniletanol; (2R)-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxo-3-fenilpropan-2-ol; (2S)-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxo-3-fenilpropan-2-ol; trifluoroacetato de 2-{2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}imidazo[1,2-a]piridin1-io; N'-{(1S)-1-(4-clorofenil)-3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-3-oxo-propil}-N,Ndimetilurea; N'-{(1S)-1-(4-clorobencil)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-N,Ndimetilurea; N-{(1S)-1-(4-cianobencil)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2oxoetil}ciclopropanosulfonamida; N-{(1S)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}ciclo-propanosulfonamida; N-{(1R)-1-(4-clorofenil)-3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-3oxopropil}ciclopropanosulfonamida; 1-[(2S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propanoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-{[1-(3-bromofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]carbonil}-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-(3-bromo-4-fluorofenil)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxoetanona; 1-[(1,5-difenil-1H-pirazol-3-il)carbonil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; N-{(15)-1-(4-clorobencil)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2oxoetil}ciclopropanosulfonamida; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-[(2-fenil-1H-imidazol-4-il)carbonil]piperidina; 3-(5-bromo-2-clorofenil)-5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}pirazin-2(1H)-ona; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-[(fenilsulfonil)acetil]piperidina; 2-metil-3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}imidazo[1,2-a]piridina; 7-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-1H-indol; 2-metil-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol; (2R)-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxo-2-fenilpropan-2-ol; (2S)-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxo-2-fenilpropan-2-ol; (2R)-2-(4-terc-butilfenil)-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidin-1-il]-1-oxopro-pan-2-ol; cloruro de 2-metil-3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}imidazo[1,2-a]piridin-1io; (2S)-3-(4-clorofenil)-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol; 2,2-dimetil-3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-3-oxo-1-fenilpropan-1-ol; (2R)-2-(3-clorofenil)-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol; (1R)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxo-1-feniletanol; (1S,2R)-3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-3-oxo-1-fenilpropano-1,2-diol; (1R,2S)-3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-3-oxo-1-fenilpropano-1,2-diol; (1R)-1-(4-clorofenil)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxoetha-nol; trifluoroacetato de (2S)-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxo-3-[4(trifluorometil)fenil]propan-2-aminio; trifluoroacetato de (2S)-3-(2,5-difluorofenil)-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-aminio; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoil]piperidina; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-({[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}acetil)piperidina; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-({[3-(trifluorometil)fenil]-sulfinil}acetil)piperidina; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-[2-(fenilsulfonil)propanoil]piperidina; 5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-1H-benzoimidazol; 2-metil-5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-1-fenil-1H-bencimidazol; 1-{2-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metilpropanoil}-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 3-(1H-indol-3-il)-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-ol; 1-ciclobutil-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxo-1-feniletanol; 1-[2-metil-2-(fenilsulfonil)propanoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; trifluoroacetato de 5-{(2S)-2-hidroxi-3-[4-(1-metil-1-{(3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-3-oxopropil}1H-imidazol-3-io; 5-cloro-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}quinolin-4-ol; 7-cloro-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}quinolin-4-ol; 6-cloro-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}quinolin-4-ol; (2R)-1,1,1-trifluoro-3-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-3-oxo-2-fenil-propan-2-ol; 2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-6-(trifluorometil)quinolin-4-ol; (2R)-3-(1H-indol-3-il)-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxopropan-2-amina; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-(2-metil-2-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}pro-panoil)piperidina;
    1-(3-clorobenzoil)-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina; 2-{1,1-dimetil-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-2-oxoetoxi}-5-(trif-luorometil)piridina; 6-cloro-3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}quinolin-4-ol; 7-cloro-3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}quinolin-4-ol; 3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-2-(trifluorometil)quinolina; 2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}quinolin-4-ol; 3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}quinolin-4-ol; 1-[2-(4-clorofenil)-2-metilpropanoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}piridin-4-ol; 3-{5-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}piridina; 2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}quinolina-4,8-diol; 4-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-3-(trifluorometil)benzonitrilo; 2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}quinolin-8-ol; 5-cloro-6-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}pirimidina-2,4-di-ol; 5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}pirimidin-4-amina; 2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-7-(trifluorometil)quinolin-4-ol; 2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-4-(trifluorometil)piridina; 3-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-2-(trifluorometil)piridina; 5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]suflonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-2-(trifluorometil)piridina; 4-(1-metil-1-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-[3-(trifluorometoxi)benzoil]piperidina; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-[3-(trifluorometoxi)benzoil]piperidina; 5-fluoro-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}piridina; 1-[(4-fenil-1,2,3-tiadiazol-5-il)carbonil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidina; 1-[(4-isopropil-1,2,3-tiadiazol-5-il)carbonil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 6-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]nicotinonitrilo; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-[5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidina; 2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-5-(trifluorometil)piridina; 1-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}piperidina; 4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-1-{5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}piperidina; 1-[5-(2-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidina; 5-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}piridin-3-ol; 2-{6-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-7H-purin-7-il}etanol; 2-{6-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-9H-purin-9-il}etanol; 6-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-9H-purina; trifluoroacetato de 2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1H-benzoimidazol-3-io; 4-cloro-6-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]pirimidina; 5-metil-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-4-fenoxipirimidina; N-(1-metil-1-feniletil)-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]acetamida; trifluoroacetato de 1-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)-piperidinio; 2-metil-2-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]propanoato de etilo; 1-[2-(4-clorofenoxi)etil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidina; trifluoroacetato de 1-[2-(terc-butilamino)-2-oxoetil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidinio; 1-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}ciclobutanamina; trifluoroacetato de (2R)-4-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-4-oxo-1-(2,4,5trifluorofenil)butan-2-aminio; trifluoroacetato de 1-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]carbonil}-ciclopentanaminio; trifluoroacetato de (2S,3-R)-3-hidroxi-1-[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}etil)piperidin-1-il]-1-oxobutan-2aminio;
    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y enantiómeros individuales y diastereómeros del mismo.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, que es:
    2-{[4-(1-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-3-(metilsulfonil)-5(trifluorometil)piridina; 3-(metilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)piridina; 3-(etilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-etil)piperidin-1-il)carbonil}-5-(trifluor-ometil)piridina; 2-{[4-(1-{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-3-(etilsulfonil)-5-(trif-luorometil)piridina; 2-{[4-(1-{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-3-(metilsulfonil)-5-(trif-luorometil)piridina; 4-{1-[(3-clorofenil)sulfonil]-1-metiletil}-1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-piperidina; 1-[4-cloro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-bromo-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-{[4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil]acetil}-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometil)-fenil]sulfonil}etil)piperidina; 3-(ciclopropilsulfonil)-2-{[4-(1-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-5
    (trifluorometil)piridina; 3-cloro-2-{[4-(1-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluor-ometil)piridina; 1-[4-(metilsulfonil)-2-(trifluorometoxi)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)-fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-[2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)-fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)-fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-cloro-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)-fenil]-sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-metoxi-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)-fenil]sulfonil}etil)piperidina; 1-[4-(difluorometoxi)-2-(metilsulfonil)benzoil]-4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)-fenil]sulfonil}etil)piperidina; 3-(metilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-etil)piperidin-1-il]carbonil}-5-(trifluorometil)piridina; 3-(ciclopropilsulfonil)-2-{[4-(1-metil-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}etil)-piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piperidina; 3-(ciclopropilsulfonil)-2-{[4-(1-{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1-metiletil)-piperidin-1-il]carbonil}-5(trifluorometil)piridina; 2-{[4-(1-{[3-(difluorometoxi)fenil]sulfonil}-1-metiletil)piperidin-1-il]carbonil}-3-(etilsulfonil)-5-(trif-luorometil)piridina;
    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y enantiómeros individuales y diastereómeros del mismo.
  11. 11.
    Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1.
  12. 12.
    Un compuesto de acuerdo con la fórmula estructura I:
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y enantiómeros individuales y diastereómeros del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención del dolor crónico o agudo en un paciente mamífero en necesidad del mismo;
    en la que:
    X es un enlace, CR10R11, C=O, C=ONR10, CO2, SO2, arilo C6-10 o heteroarilo C5-10; Y es CR10R11, C=O o está ausente; Z es CR10R11, C=O o está ausente; R1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7,OR10, (CH2)nheterociclo C5-10, (CH2)narilo C6-10, (CH2)nheteroarilo C5-10, arilo condensado o heteroarilo condensado, en el que dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos de Ra; R2 es H, alquilo C1-4 y perfluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, F, Cl, CN, NR10R11, en los que dichos alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos de Ra; R3 y R4 está seleccionado cada uno independientemente entre H o alquilo C1-6, perfluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C37, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, F, Cl, CN, OR10, NR10R11, SO2R10, SO2NR10R11, CO2R10, CONHR10, CONR10R11 o R3 y R4 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros, en el que dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos de Ra; R5 es arilo C6-10, heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3-7, heterociclo C5-10, en el que dichos cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos de Ra; R6, R7, R8, y R9 representan independientemente H, alquilo C1-4 y perfluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, F, Cl, CN, OR10, NR10R11;
    R10
    y R11 está seleccionado cada uno independientemente entre H o alquilo C1-6, (CH2)n-fluoroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo C5-10 o R10 y R11 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3-7 miembros con el átomo de carbono al que están unidos; dichos alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra, n representa de 0 a 6, y Ra representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fluoroalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo C5-10, halógeno, CN, -OCF3, -OCHF2, -C(O)CF3, -C(OR10)(CF3)2, SR10, -OR10, NR10R11, SO2R10, SO2NR10R11, NR10SO2R11, CO2R10, CONR10R11, dichos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, halógeno u
    OR10 .
  13. 13.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento o prevención de dolor crónico o agudo en un paciente mamífero en necesidad del mismo.
  14. 14.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento o control de la epilepsia en un paciente mamífero en necesidad del mismo.
  15. 15.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en la mejora de la calidad del sueño en un paciente mamífero en necesidad del mismo.
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