TW201625581A - 側氧雜環衍生物 - Google Patents

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下野梨絵
野沢大
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Abstract

式(I)所示之化合物或其醫藥上容許之鹽，係基於食慾激素(OX)受體拮抗作用，對於睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、驚懼症、精神分裂症、藥物成癮、阿茲海默症、帕金森氏病症、杭丁頓氏舞蹈症、飲食障礙、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化器官疾病、癲癇、炎症、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、高血壓等之疾病的治療或預防為有用之新穎化合物或其醫藥上容許之鹽。 □

Description

側氧雜環衍生物
本發明係關於具有食慾激素(OX)受體拮抗作用之化合物及其醫藥上容許之鹽，以及含有該等作為有效成分之睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、驚懼症、精神分裂症、藥物成癮、阿茲海默症、帕金森氏病症、杭丁頓氏舞蹈症、飲食障礙、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化器官疾病、癲癇、炎症、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、高血壓等之疾病的治療或預防藥。
食慾激素為下視丘外側區所特異表現之由初前食慾激素所剪接成之神經胜肽。至今已鑑定出由33個胺基酸所成之OX-A及由28個胺基酸所成之OX-B，此等皆深入參與睡眠．覺醒模式之調節或攝食之調節。
OX-A及OX-B皆作用於OX受體。OX受體至今被選殖出OX1及OX2受體之2種亞型，已知皆為主要表現於腦內之7次跨膜G蛋白偶聯受體。OX1受體與G蛋白質次型中之Gq特異性地偶聯，另一方面OX2受體與 Gq及Gi/o偶聯(參照非專利文獻1及非專利文獻2)。
組織分佈會依據OX受體之亞型而相異，OX1受體高密度地表現於正腎上腺素激導性神經之起始核之藍斑核中，OX2受體高密度地表現於組織胺神經之起始核之結節乳頭核中(參照非專利文獻3、非專利文獻4以及非專利文獻5)。於血清素神經之起始核之線縫核或、多巴胺神經之起始核之腹側被蓋區中皆可見到OX1受體以及OX2受體兩者的表現(參照非專利文獻3)。食慾激素神經投射至腦幹與下視丘之單胺神經系統，會對於此等之神經有興奮性之影響，且在關於REM睡眠控制之腦幹之乙醯膽素神經中亦可見到OX2受體之表現，對此等之神經核之活性也會造成影響(參照非專利文獻3以及非專利文獻4)。
近幾年來，OX1及OX2受體與睡眠．覺醒調節之關聯備受矚目，並已對具有OX受體拮抗作用之化合物的有用性進行研究。若將OX-A投予至大鼠腦室內，則見到自發運動量之亢進(參考非專利文獻6及非專利文獻7)、定型行為之亢進(參考非專利文獻7)、覺醒時間之延長(參考非專利文獻6)等。因OX-A投予所致之REM睡眠時間之縮短作用藉由OX受體拮抗物質之前處置而完全受到拮抗(參考非專利文獻8)。進而，已報導藉由可經口投予之同程度拮抗OX1及OX2受體之物質的投予，而減少運動量、縮短入睡潛期、增加非-REM睡眠量及REM睡眠(參考非專利文獻9及非專利文獻10)。
作為OX受體拮抗作用化合物，雖專利文獻1、2中 揭示有各種具有雜芳香環之化合物，但關於本案記載之具有側氧雜環之化合物的揭示則無。又，作為OX受體拮抗作用化合物，雖已知例如作為概論之非專利文獻11中記載之具有各種構造的化合物，但關於本案記載之具有側氧雜環之化合物的揭示則無。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2003/002559號公報
[專利文獻2]WO2010/044054號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003.
[非專利文獻2]Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006.
[非專利文獻3]Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001.
[非專利文獻4]Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998.
[非專利文獻5]Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002.
[非專利文獻6]Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999.
[非專利文獻7]Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000.
[非專利文獻8]Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003.
[非專利文獻9]Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007.
[非專利文獻10]Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010.
[非專利文獻11]John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010.
本發明之目的係發現具有OX受體拮抗作用之新穎化合物，而提供睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、驚懼症、精神分裂症、藥物成癮、阿茲海默症、帕金森氏病症、杭丁頓氏舞蹈症、飲食障礙、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化器官疾病、癲癇、炎症、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、高血壓等疾病的治療或預防藥。更詳細而言，提供顯示優異之OX受體拮抗作用以及優異之藥物動態及安全性之新穎化合物。
本發明人等針對對於食慾激素受體具有拮抗 作用之新穎骨架之化合物積極檢討之結果，發現以下述所示之式表示之種類的噁唑啶及噁嗪烷衍生物具有優異的OX受體拮抗作用，而完成本發明。
以下詳細說明本發明。本發明之態樣(以下稱為「本發明化合物」)為以下所示者。
(1)式(I)
(式中A表示下述式群(II)之任一者，
B表示下述式群(III)之任一者，
R1表示氫原子、C1-6烷基(該C1-6烷基可被C3-6環烷基取代)、或C3-6環烷基， R2表示氫原子、或C1-6烷基，或可R1及R2與鄰接之氮原子及碳原子一起形成5~6員之含氮飽和環(該5~6員之含氮飽和環可被1個羥基取代)，R3表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基(該C1-6烷基可被1個羥基取代)、或C1-6烷氧基，R4表示芳基、雜芳基(該芳基及雜芳基可被選自鹵素原子、及C1-6烷基所成群中之1~2個的基取代)、C3-6環烷基、或C1-6烷氧基，R5表示芳基、雜芳基(該芳基及雜芳基可被選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、及C1-6烷氧基所成群中之1~2個的基取代)、鹵素原子、或鹵C1-6烷基，R6表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基，X表示氮原子、或式CH)所示之化合物或其醫藥上容許之鹽。
(2)上述式(I)中，R3以氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基所表示之(1)所記載之化合物或其醫藥上容許之鹽。
(3)上述(1)中式(I)為式(IV)
(式中， m表示1或2，其他記號與(1)同義)所示之(1)或(2)所記載之化合物或其醫藥上容許之鹽。
(4)上述式(IV)中，A表示下述式群(IIa)之任一者，
R3為C1-6烷基、或鹵素原子，R4以苯基、三唑基、嘧啶基(該苯基、三唑基、及嘧啶基可被選自鹵素原子、及C1-6烷基所成群之1~2個的基取代)所示之(3)所記載之化合物或其醫藥上容許之鹽。
(5)上述式(IV)中A為上述式群(IIa)之任一者，R3以C1-6烷基所示之(4)所記載之化合物或其醫藥上容許之鹽。
(6)上述(1)所記載之選自下述化合物群及其醫藥上容許之鹽之任1種或2種以上的混合物。2-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-4-苯基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3-氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、 2-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-4-(3-甲基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3-氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[5-(3-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[5-(3-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-{[(2S)-1-{[5-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-4-(4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[5-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3-氟苯基)-2-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3,4-二氟苯基)-2-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(4-氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基) 吡啶-2-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、3-(4-氟苯基)-1-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮、5-氟-3-(4-氟苯基)-1-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基}甲基)吡啶-2(1H)-酮、1-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-3-苯基咪唑啶-2-酮、1-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-3-苯基吡嗪-2(1H)-酮、2-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基}甲基)-4-苯基嗒嗪-3(2H)-酮、4-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2-苯基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基}甲基)-4-苯基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、3-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-5-苯基嘧啶-4(3H)-酮、4-(4-氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、 2-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-4-(3-甲氧基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-(4-氟苯基)-4-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3-氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}哌啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-4-苯基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3-氟苯基)-2-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(4-氟苯基)-2-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(5-氟吡啶-2-基)-2-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、3-(4-氟苯基)-1-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基}甲基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(3-氟苯基)-1-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮、1-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-3-(3-甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮、1’-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡 咯啶-2-基]甲基}-2,3’-聯吡啶-2’(1’H)-酮、1-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基)羰基]吡咯啶-2-基}甲基)-3-苯基吡啶-2(1H)-酮、1-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基}甲基)-3-苯基吡啶-2(1H)-酮、1-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-3-苯基吡啶-2(1H)-酮、2-({(2S)-1-[5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-{[(2S)-1-{[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]羰基}哌啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-(4-氟苯基)-4-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-({(2S)-1-[5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-({(2S)-1-[5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-2-(4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-({(2S)-1-[5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-(3-氟苯基)-4-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯 甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-({(2S)-1-[5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-(5-氟吡啶-2-基)-4-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、3-{[(2S)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}哌啶-1-基]羰基}-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄。
(7)含有上述(1)~(6)中任一項所記載之化合物、或其醫藥上容許之鹽作為有效成分之醫藥。
(8)含有上述(1)~(6)中任一項所記載之化合物、或其醫藥上容許之鹽作為有效成分之睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、驚懼症、精神分裂症、藥物成癮、阿茲海默症、帕金森氏病症、杭丁頓氏舞蹈症、飲食障礙、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化器官疾病、癲癇、炎症、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、或高血壓之疾病的治療或預防藥。
已明瞭本發明之側氧雜環衍生物對於OX受體顯示親和性，並且對因生理性配體所致之對受體的刺激顯示拮抗作用。
本說明書中所使用之用語為以下之意。
所謂「鹵素原子」係氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。所謂「C1-6烷基」係指直鏈狀或支鏈狀之碳數1~6個之烷基的意思，可舉例例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、tert-戊基、1-乙基丙基、n-己基、異己基、新己基等。
所謂「C1-6烷氧基」係指直鏈狀或支鏈狀之碳數1~6個之烷氧基的意思，可舉例例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基、n-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、tert-戊氧基、1-乙基丙氧基、n-己氧基等。
所謂「C3-6環烷基」，可舉例環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
所謂「鹵C1-6烷基」係指被鹵素原子取代之直鏈狀或支鏈狀之碳數1~6個之烷基的意思，鹵素原子之較佳取代數為1~3個，可舉例例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基等。
所謂「芳基」為單環或2環式之芳香族烴基，可舉例苯基、萘基等。
所謂「雜芳基」係指由1個以上之氮原子與1~5個碳原子而成之6員環的雜芳基及由1個以上之氮原子與1~4個碳原子而成之5員環的雜芳基的意思，可舉例例如吡啶 基、嘧啶基、吡唑基、三唑基等。
所謂「5~6員之含氮飽和環」為環中含有1個以上之氮原子的5~6員之飽和環，可舉例吡咯啶、哌啶等。
本說明書中所謂之「睡眠障礙」，為入眠時、睡眠持續相或覺醒時之障礙，例如，可舉例失眠症等。又，失眠症之分類可舉例有入眠障礙、中途覺醒、早朝覺醒、熟眠障礙等。
本說明書中所謂「醫藥上所容許之鹽」係指能夠在藥劑上被容許之酸加成鹽的意思，作為所用之酸，包含與硫酸、鹽酸、溴化氫酸、磷酸、硝酸等之無機酸的鹽，或者與乙酸、苯甲酸、草酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、丙二酸、苦杏仁酸、葡萄糖酸、半乳糖二酸、葡萄庚酸、乙醇酸、麩胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、樟腦磺酸、萘-2-磺酸等之有機酸的鹽。由游離體向該鹽之變換可利用以往之方法進行。
本發明化合物中，較佳態樣可舉例如下。R1及R2相同或相異為C1-6烷基的化合物、或R1及R2與鄰接之氮原子及碳原子一起形成5~6員之含氮飽和環的化合物較佳，R1及R2與鄰接之氮原子及碳原子一起形成5~6員之含氮飽和環的化合物更佳。
R3為C1-6烷基、或鹵素原子的化合物較佳，甲基、氟原子、或氯原子的化合物更佳。
R4為苯基、三唑基、或嘧啶基的化合物較佳，苯基、或三 唑基的化合物更佳。
R5為苯基、或吡啶基基的化合物較佳，R6為氫原子的化合物較佳。
再者，本發明化合物形成水合物或溶劑合物時，該等亦包含於本發明之範圍內。同樣地，本發明化合物之水合物或溶劑合物之醫藥上所容許之鹽亦包含於本發明之範圍內。
本發明之化合物包含鏡像異構物、非鏡像異構物、平衡化合物、此等之任意比例之混合物、外消旋體等全部。
本發明之化合物亦包含一個以上之氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、鹵素原子被放射性同位元素或安定同位元素所取代之化合物。此等之標識化合物對於作為代謝或藥物動態研究、受體之配體等之生物學分析等為有用。
本發明之化合物，可經口或非經口投予。此投予劑型為錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、粉劑、片劑、軟膏劑、乳霜劑、皮膚貼附劑、乳劑、懸濁劑、栓劑、注射劑等，其皆能夠以慣用之製劑技術(例如，第15改正日本藥局方所規定之方法等)來製造。此等之投予劑型可依照患者的症狀、年齡、體重以及治療之目的作適當地選擇。
此等之製劑可於含有本發明之化合物之組成物中調配藥理學上所容許之載體，即賦形劑(例如，結晶纖維素、澱粉、乳糖、甘露醇)、結合劑(例如，羥基丙基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石)、崩解佐劑(例如，羧甲基纖維素鈣)、其他藥理學的上所容許 之各種添加劑來製造。
本發明之化合物，對成人患者1次的投予量可為將0.001~500mg 1日1次或分成數次經口或非經口投予。且，此投予量可依照治療對象之疾病的種類、患者的年齡、體重、症狀等適宜地增減。
本發明之化合物(I)之代表性的製造法表示於以下之方案A~N。以下之方法為本發明化合物之製造法的例示，但並不限定於此等。且，以下之製造法的例示中，化合物亦可形成不妨礙反應的鹽。
方案A
(式中，X1表示鹵素原子、甲磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基或三氟甲磺醯基氧基，其他記號與前述同義)。
式(I-a)所示之本發明化合物可利用方案A所示方法來製造。
步驟A-1：化合物(2)可藉由化合物(1)之t-丁氧基羰基(Boc基)的脫保護而得。步驟A-1中之反應可在甲醇、乙醇等之醇系溶劑，四氫呋喃、1,4-二噁烷等之醚系溶劑，二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑，水或此等之混合系溶劑中，在以鹽酸、三氟乙酸等處理之條件下實施。本反應可在0℃~80℃下進行。
步驟A-2：化合物(4)可藉由化合物(2)與羧酸(3)之縮合反應而得。步驟A-2中之反應可藉由一般之羧酸的醯胺化之方法來實施。可舉例例如將羧酸(3)導入羧酸氯化物或羧酸溴化物等之羧酸鹵化物後使其與化合物(2)反應的方法，使羧酸(3)在脫水縮合劑存在下，與化合物反應的方法等。此等之反應可全部在鹼之存在下或非存在下，在溶劑中進行。作為本反應所使用之鹵化劑，可舉例氯化亞硫醯基、氯化草醯基、氧氯化磷或氧溴化磷等。又，作為本反應所使用之脫水縮合劑，可舉例1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺．鹽酸鹽、[O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲 六氟磷酸酯]、丙烷膦酸酐、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)4-甲基嗎啉鎓氯化物、二環己基碳二亞胺、疊氮磷酸二苯酯、羰基二咪唑等，應需要可使用1-羥基苯并三唑、羥基琥珀醯亞胺等之活性化劑。作為本反應所使用之溶劑，可舉例四氫呋喃或1,4-二噁烷等之醚系溶劑，N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等之非質子性極性溶劑，二氯甲烷，氯仿等之鹵素系溶劑，甲苯等之芳香族烴系溶劑，乙酸乙酯、或此等之混合溶劑。作為本反應所 使用之鹼，可舉例吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺等之有機胺類，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等之無機鹼等。本反應通常可於0℃~150℃，較佳可於0℃~80℃進行。
步驟A-3：化合物(5)可藉由將化合物(4)之羥基變換成X1而得。作為步驟A-3中之反應可舉例例如氯化、溴化、碘化、甲磺醯基氧基化、p-甲苯磺醯基氧基化等。作為氯化反應之例，可舉例例如使用氯化甲磺醯基等作為脫離基後，以氯原子取代之方法。進一步可舉例使用四氯化碳與三苯基膦之方法、使用氯化亞硫醯基或氧氯化磷之方法等。此時，亦可添加氯化鈉、氯化鉀等之氯化物。作為溴化反應之例，可舉例例如使用四溴化碳與三苯基膦之方法。作為碘化反應之例，可舉例例如使用碘、三苯基膦及咪唑之方法。甲磺醯基氧基化、p-甲苯磺醯基氧基化可分別使用例如氯化甲磺醯基、氯化p-甲苯磺醯基等進行。此等之反應時，亦可添加適當之鹼。作為添加之鹼的例，可舉例例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺等之有機鹼類，或例如碳酸鉀等之無機鹼。作為反應溶劑，例如四氫呋喃或1,4-二噁烷等之醚系溶劑，N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等之非質子性極性溶劑，二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑，或此等之混合溶劑中，反應可在-80℃附近~溶劑之沸點附近的溫度條件下進行。
步驟A-4：本發明化合物(I-a)可藉由化合物(5)與化合物(6)之反應而得。步驟A-4中之反應，在甲醇、乙醇等之醇系溶劑，四氫呋喃或1,4-二噁烷等之醚系溶劑，N,N-二 甲基甲醯胺、乙腈等之非質子性極性溶劑，二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑，二甲基亞碸、水、或此等之混合溶劑中，在氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹼，乙氧化鈉、tert-丁氧化鉀等之鹼金屬或鹼土類金屬之低級烷氧化物等之有機鹼存在下，於-80℃附近~溶劑之沸點附近的溫度條件下進行。
方案B
(式中，記號與前述同義)。
本發明化合物(I-a)亦可利用其他方法之方案B所示之方法來製造。
步驟B-1：化合物(7)可藉由將化合物(1)之羥基變換成X1而得。步驟B-1中之反應可依循與步驟A-3同樣的反應條件來進行。
步驟B-2：化合物(8)可藉由化合物(7)與化合物(6)之反應而得。步驟B-2中之反應可依循與步驟A-4同樣的反應條 件來進行。
步驟B-3：化合物(9)可藉由化合物(8)之Boc基之脫保護而得。步驟B-3中之反應可依循與步驟A-1同樣的反應條件來進行。
步驟B-4：本發明化合物(I-a)可藉由化合物(3)與化合物(9)之縮合反應而得。步驟B-4中之反應可依循步驟A-2同樣的反應條件來進行。
方案C
(式中，A1表示下述式群(V)中之任一， X2表示鹵素原子或三氟甲磺醯基氧基，X3表示硼酸、硼酸酯或三烷基錫。其他記號與前述同義)。
本發明化合物(I-a)亦可利用其他方法之方案C所示之方法來製造。
步驟C-1：化合物(11)可藉由化合物(9)與羧酸(10)之縮合反應而得。步驟C-1中之反應可依循與步驟A-2同樣的反 應條件來進行。
步驟C-2：本發明化合物(I-a)可藉由化合物(11)與化合物(12)之Suzuki偶合反應或Stille偶合反應而得。步驟C-2中之Suzuki偶合反應，可在甲醇、乙醇等之醇系溶劑，四氫呋喃、1,4-二噁烷等之醚系溶劑，N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等之非質子性極性溶劑，甲苯等之芳香族烴系溶劑，水、或該等之混合溶劑中，在鈀觸媒存在下，與有機硼化合物之化合物(12)反應而得。關於Suzuki偶合反應的全面概觀，可於例如Chem.Rev.1995,95,2457-2483等中看到。又步驟C-2中之Stille偶合反應可在N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等之非質子性極性溶劑，甲苯等之芳香族烴系溶劑，四氫呋喃、1,4-二噁烷等之醚系溶劑，或該等之混合溶劑中，在鈀觸媒存在下，與有機錫化合物之化合物(12)反應而得。觀於Stille偶合反應的全面概觀，可於例如Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,4704等中看到。
方案D
(式中，記號與前述同義)。
步驟D-1：式(I-b)所示之本發明化合物，可藉由化合物(5) 與化合物(13)之反應而得。步驟D-1中之反應可依循與步驟A-4同樣的反應條件來進行。
方案E
(式中，記號與前述同義)。
本發明化合物(I-b)亦可利用其他方法之方案E所示之方法來製造。
步驟E-1：化合物(14)可藉由化合物(7)與化合物(13)之反應而得。步驟E-1中之反應可依循與步驟A-4同樣的反應條件來進行。
步驟E-2：化合物(15)可藉由化合物(14)之Boc基之脫保護而得。步驟E-2中之反應可依循與步驟A-1同樣的反應條件來進行。
步驟E-3：本發明化合物(I-b)可藉由化合物(15)與羧酸(3)之縮合反應而得。步驟E-3中之反應可依循與步驟A-2同樣的反應條件來進行。
方案F
(式中，記號與前述同義)。
本發明化合物(I-b)亦可利用其他方法之方案F所示之方法來製造。
步驟F-1：化合物(17)可藉由化合物(7)與化合物(16)之反應而得。步驟F-1中之反應可依循與步驟A-4同樣的反應條件來進行。
步驟F-2：化合物(18)可藉由化合物(17)之Boc基之脫保護而得。步驟F-2中之反應可依循與步驟A-1同樣的反應條件來進行。
步驟F-3：化合物(19)可藉由化合物(18)與羧酸(3)之縮合反應而得。步驟F-3中之反應可依循與步驟A-2同樣的反應條件來進行。
步驟F-4：本發明化合物(I-b)可藉由化合物(19)與化合物(20)之Suzuki偶合反應或Stille偶合反應而得。步驟F-4 中之反應可依循與步驟C-2同樣的反應條件來進行。
方案G
(式中，記號與前述同義)。
本發明化合物(I-b)亦可利用其他方法之方案G所示之方法來製造。
步驟G-1：化合物(21)可藉由化合物(15)與羧酸(10)之縮合反應而得。步驟G-1中之反應可依循與步驟A-2同樣的反應條件來進行。
步驟G-2：本發明化合物(I-b)可藉由化合物(21)與化合物(12)之Suzuki偶合反應或Stille偶合反應而得。步驟G-2中之反應可依循與步驟C-2同樣的反應條件來進行。
方案H
(式中，記號與前述同義)。
式(I-c)所示之本發明化合物可利用方案H所示之方法來製造。
步驟H-1：本發明化合物(I-c)可藉由化合物(5)與化合物(22)之反應而得。步驟H-1中之反應可依循與步驟A-4同樣的反應條件來進行。
方案I
(式中，記號與前述同義)。
式(I-d)所示之本發明化合物可利用方案I所示之方法來製造。
步驟I-1：本發明化合物(I-d)可藉由化合物(5)與化合物(23)之反應而得。步驟I-1中之反應可依循與步驟A-4同樣的反應條件來進行。
方案J
(式中，記號與前述同義)。
式(I-e)所示之本發明化合物可利用方案J所示之方法來製造。
步驟J-1：本發明化合物(I-e)可藉由化合物(5)與化合物(24)之反應而得。步驟J-1中之反應可依循與步驟A-4同樣的反應條件來進行。
方案K
(式中，記號與前述同義)。
本發明化合物(I-e)亦可利用其他方法之方案K所示之方法來製造。
步驟K-1：化合物(25)可藉由化合物(7)與化合物(24)之反 應而得。步驟K-1中之反應可依循與步驟A-4同樣的反應條件來進行。
步驟K-2：化合物(26)可藉由化合物(25)之Boc基之脫保護而得。步驟K-2中之反應可依循與步驟A-1同樣的反應條件來進行。
步驟K-3：本發明化合物(I-e)可藉由化合物(26)與羧酸(3)之縮合反應而得。步驟K-3中之反應可依循與步驟A-2同樣的反應條件來進行。
方案L
(式中，記號與前述同義)。
式(I-f)所示之本發明化合物可利用方案L所示之方法來製造。
步驟L-1：本發明化合物(I-f)可藉由化合物(5)與化合物(27)之反應而得。步驟L-1中之反應可依循與步驟A-4同樣的反應條件來進行。
方案M
(式中，記號與前述同義)。
本發明化合物(I-f)亦可利用其他方法之方案M所示之方法來製造。
步驟M-1：化合物(28)可藉由化合物(7)與化合物(27)之反應而得。步驟M-1中之反應可依循與步驟A-4同樣的反應條件來進行。
步驟M-2：化合物(29)可藉由化合物(28)之Boc基之脫保護而得。步驟M-2中之反應可依循與步驟A-1同樣的反應條件來進行。
步驟M-3：本發明化合物(I-f)可藉由化合物(29)與羧酸(3)之縮合反應而得。步驟M-3中之反應可依循與步驟A-2同樣的反應條件來進行。
方案N
(式中，記號與前述同義)。
步驟N-1：化合物(31)可藉由化合物(7)與化合物(30)之反應而得。步驟N-1中之反應可依循與步驟A-4同樣的反應條件來進行。
步驟N-2：化合物(32)可藉由化合物(31)之Boc基之脫保護而得。步驟N-2中之反應可依循與步驟A-1同樣的反應條件來進行。
步驟N-3：本發明化合物(I-g)可藉由化合物(32)與化合物(3)之縮合反應而得。步驟N-3中之反應可依循與步驟A-2同樣的反應條件來進行。
[實施例]
以下，列舉參考例、實施例及試驗例更詳細說明本發明，但本發明並不限定於此等，又在不脫離本發明範圍之範圍內變化亦可。
以下之參考例及實施例中，使用管柱色層分析法純化時之「KP-Sil」中使用Biotage公司SNAPCartridge KP-Sil、「HP-Sil」中使用Biotage公司SNAPCartridge HP-Sil、「SNAP Ultra」中使用Biotage公司SNAPCartridge SNAP Ultra、「KP-NH」中使用Biotage公司SNAPCartridge KP-NH、「Grace」中使用Grace公司Reveleris Silica Flash Cartridge、「Grace NH」中使用Grace公司Reveleris Amino Flash Cartridge。
以下之參考例及實施例之後處理操作時之「ISOLUTE Phase Separator」中使用Biotage公司ISOLUTE Phase Separator。
以下之參考例及實施例中，利用分取高速液體色層分析法(HPLC)之純化依以下之條件進行。但，在具有鹼性官能基之化合物的情形中，本操作中使用三氟乙酸時，有時有進行用以得到游離體的中和操作等之情形。
機械：Gilson公司preparative HPLC system
管柱：資生堂Capcelpak C18 MGII 5μm 20×150mm
溶劑：A液；含0.1%三氟乙酸之水、B液；含0.1%三氟乙酸之乙腈
梯度：0分鐘(A液/B液=90/10)、22分鐘(A液/B液=20/80)、25分鐘(A液/B液=10/90)
流速：20mL/min、檢出法：UV 254nm
以下之參考例及實施例中，高速液體色層分析法質譜(LCMS)依照以下3種類之條件的任一者來測定。
條件1
測定機械：MicroMass公司Platform LC及Agilent公司Agilent1100
管柱：Waters公司SunFire C18 2.5μm4.6x50mm
溶劑：含0.1%三氟乙酸之水、B液；含0.1%三氟乙酸之乙腈
梯度：0分鐘(A液/B液=90/10)、0.5分鐘(A液/B液=90/10)、5.5分鐘(A液/B液=20/80)、6.0分鐘(A液/B液=1/99)、6.3分鐘(A液/B液=1/99)
流速：1mL/min、檢出法：254nm
離子化法：電子噴霧法(ESI：Electron Spray Ionization)
條件2
測定機械：SHIMADZU公司LCMS-2010EV
管柱：SHIMADZU公司Shimpack XR-ODS 2.2μm 2.0x30mm
溶劑：A液；含0.1%甲酸之水、B液；含0.1%甲酸之乙腈
梯度：0分鐘(A液/B液=90/10)、3.0分鐘(A液/B液=0/100)
流速：0.6mL/min、檢出法：254nm
離子化法：電子噴霧法(ESI：Electron Spray Ionization)及大氣壓化學離子法(APCI：Atomospheric Pressure Chemical Ionization)
條件3
測定機械：Agilent公司Agilent2900及Agilent6150
管柱：Waters公司Acquity CSH C18 1.7μm 2.1x50mm
溶劑：A液；含0.1%甲酸之水、B液；含0.1%甲酸之乙腈
梯度：0分鐘(A液/B液=80/20)、1.2~1.4分鐘(A液/B液=1/99)
流速：0.8mL/min、檢出法：UV 254nm
離子化法：電子衝撃離子化法(ESI：Electron Spray Ionization)
以下之參考例及實施例中，質譜(MS)依照以下之條件來測定。
MS測定機器：島津公司LCMS-2010EV或micromass公司Platform LC
以下之參考例及實施例中，化合物名依照ACD/Name(ACD/Labs 12.01,Advanced Chemistry Development Inc.)來命名。
參考例及實施例中，以下之用語及試藥如下述所表示記載。
MeOH(甲醇)、THF(四氫呋喃)、DMF(N,N-二甲基甲醯胺)、MeCN(乙腈)、EtOAc(乙酸乙基)、CHCl3(氯仿)、HATU[O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲 六氟磷酸酯]、Pd(PPh3)4[肆三苯基膦鈀(0)]、brine(飽和食鹽水)、DIPEA(N,N-二異丙基乙基胺)、TEA(三乙胺)、TBME(tert-丁基甲基醚)。
參考例1 5-(3-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸
於3-氟苯甲醛(10.0g、80.6mmol)與甲基二氯乙酸酯(10.8ml、104mmol)之TBME(60ml)溶液中一點一點地加入甲氧鈉(5.44g、101mmol)後，於65℃攪拌7小時、於75℃攪拌14.5小時。於室溫放置冷卻後，於反應液中加入水，使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。於所得之殘渣的乙腈溶液(60ml)中加入硫乙醯胺(2.42g、32.2mmol)後，於70℃攪拌2小時。於室溫放置冷卻後，過濾取得析出物，以乙腈洗淨，減壓加熱乾燥。將所得固體之甲醇(30ml)懸濁溶液於75℃攪拌2小時。於其中加入1mol/L氫氧化鈉(90ml)水溶液，於50℃攪拌1.5小時。於室溫放置冷卻後，將反應液於減壓下餾去溶劑。所得溶液中加入1mol/L鹽酸，調整至pH=3~4，過濾取得析出物，以水洗淨，藉由減壓加熱乾燥得到標題化合物(4.46g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：238[M+H]+
以與參考例1同樣的方法得到參考例2~5。 所得化合物之結構式、化合物名、MS數據表示於表1。
參考例6 5-溴-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸
於2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(3.0g、17.5mmol)之乙腈(50ml)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(4.7g、26.3mmol)，加熱回流攪拌2小時。進而加入N-溴琥珀醯亞胺(1.6g、8.8mmol)，加熱回流攪拌6小時。於室溫放置冷卻後，於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使 用乙酸乙酯進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-Sil 100g、hexane/EtOAc=80/20~30/70)進行純化得到5-溴-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(1.50g)。所得5-溴-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(1.0g、3.9mmol)之乙醇(10m)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(5ml)，於室溫攪拌1小時。將反應液於減壓下餾去溶劑後，於所得殘渣中加入1.2mol/L鹽酸，使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，藉由減壓下餾去溶劑得到標題化合物(0.6g)(黃色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：222[M+H]+
參考例7 2-甲基-5-(嘧啶-2-基)-1,3-噻唑-4-羧酸
於參考例6中作為中間體所得之5-溴-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(0.3g、1.20mmol)的DMF(15ml)溶液中加入2-(三丁基錫)嘧啶(0.58g、1.20mmol)、Pd(PPh3)4(0.14g、0.12mmol)、碘化銅(0.022g、0.12mmol)及氟化銫(0.37g、2.40mmol)，微波照射下於130℃加熱攪拌0.5小 時。反應混合物中加入氟化鉀水溶液，使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層以氟化鉀水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(HP-Sil 10g、hexane/EtOAc=80/20~0/100)純化得到2-甲基-5-(嘧啶-2-基)-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯(0.17g)。於所得之2-甲基-5-(嘧啶-2-基)-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯的乙醇(5ml)溶液中加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(1ml)，於80℃攪拌1小時。於室溫放置冷卻後，將反應液於減壓下餾去溶劑。於所得殘渣中加入水、乙酸乙酯，攪拌一陣子後，僅取出水層。於水層中加入1.2mol/L鹽酸，調整至pH=1~2後，使用乙酸乙酯進行萃取2次。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，藉由減壓下餾去溶劑得到標題化合物(0.020g)(橙色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：222[M+H]+
參考例8 5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
將5-甲基-2-碘苯甲酸甲酯(0.50g、1.81mmol)、2-(三丁基錫)吡啶(0.87g、2.35mmol)作為起始原料藉由與參考例7同樣的方法得到標題化合物(0.47g)(淡 黃色油狀物)。
MS(ESI pos.)m/z：228[M+H]+
參考例9 5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯甲酸
於參考例9中所得之5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(0.47g、2.07mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入濃鹽酸(2.5ml)，於100℃攪拌2日。於室溫放置冷卻後，藉由將反應液於減壓下餾去溶劑得到標題化合物(0.44g)(紫色油狀物)。
MS(ESI pos.)m/z：214[M+H]+
參考例10 3-(2-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-甲腈(carbonitrile)
於3-溴-6-甲基吡啶-2-甲腈(carbonitrile)(0.20g、1.02mmol)的甲苯(1.5ml)溶液中加入2-氟苯基硼酸(0.17g、1.22mmol)、Pd(PPh3)4(0.059g、0.051mmol)、 2mol/L碳酸鈉水溶液(1.5ml、3.06mmol)，於90℃攪拌23小時。於室溫放置冷卻後，加入水，使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-NH 11g、hexane/EtOAc=95/5)進行純化得到標題化合物(0.050g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：213[M+H]+
參考例11 3-(2-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-羧酸
於參考例9中所得之3-(2-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-甲腈(carbonitrile)(0.050g、0.24mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入1mol/L氫氧化鉀水溶液(2.5ml、2.50mmol)，於90℃攪拌42小時。於室溫放置冷卻後，將反應液於減壓下餾去溶劑。於所得殘渣中加入水、乙酸乙酯，攪拌一陣子後，僅取出水層。於水層中加入1mol/L鹽酸，調整至pH=3~4後，使用氯仿：甲醇=9：1進行萃取5次。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，藉由減壓下餾去溶劑得到標題化合物(0.033g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：232[M+H]+
參考例12 4-(3-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
於肼基甲酸乙酯(5.0g、48.0mmol)中加入原甲酸三乙酯(50ml)，於90℃攪拌3日。於室溫放置冷卻後，將反應液於減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以二乙基醚再結晶得到2-(乙氧基亞甲基)肼羧酸乙酯(3.6g)。於3-氟苯胺(0.4g、3.6mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入所得之2-(乙氧基亞甲基)肼羧酸乙酯(2.9g、18.0mmol)，於50℃攪拌4小時。於其中加入甲醇(20ml)、28%甲氧鈉-甲醇溶液(10ml)，於75℃攪拌4小時。於室溫放置冷卻後，將反應液於減壓下餾去溶劑。於所得殘渣中加入飽和氯化銨水溶液，使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。於所得殘渣中加入二乙基醚，於室溫攪拌一陣子後，過濾取得析出之固體，藉由減壓加熱乾燥得到標題化合物(0.29g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：180[M+H]+
以與參考例12同樣的方法得到參考例13~19。所得化合物之結構式、化合物名、MS數據表示於表2。
參考例20 2-苯基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
於苯基肼(5.0g、46.0mmol)的tert-丁基醇 (20ml)溶液中於冰冷下，加入36%甲醛水溶液(4.0g、49.0mmol)、乙酸(0.01ml、0.18mmol)，攪拌15分鐘。接著於反應液中於冰冷下，依順序滴下氰酸鉀(4.1g、51.0mmol)的水溶液(10ml)、乙酸(3.4ml、61.2mmol)，升溫至室溫後，攪拌2小時。再度冰冷後，滴下10%次氯酸鈉水溶液(35g)攪拌1小時，升溫至室溫攪拌5小時。過濾分出析出之固體後，濾液使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將自過濾分出之固體與濾液所得之殘渣以管柱色層分析法進行純化得到標題化合物(1.0g)(棕色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：162[M+H]+
參考例21 2-(4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
將4-氟苯基肼1鹽酸鹽(5.0g、30.8mmol)作為原料藉由與參考例20同樣的方法得到標題化合物(1.05g)(棕色固體)。
MS(ESI neg.)m/z：178[M-H]-
參考例22 3-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮
於2-胺基-2-(4-氟苯基)乙醯胺(2.69g、16.0mmol)的甲醇(27ml)溶液中加入6mol/L氫氧化鈉水溶液(4.0ml、24.0mmol)後，於冰冷下，滴下40%乙二醛水溶液(2.8ml、24.0mmol)。升溫至室溫後，攪拌24小時。將反應液於減壓下餾去溶劑後，於所得殘渣中加入水，使用氯仿進行萃取。有機層通過ISOLUTE Phase Separator，減壓下餾去溶劑。將所得殘渣以二乙基醚洗淨、過濾取出、藉由減壓加熱乾燥得到標題化合物(0.38g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：191[M+H]+
參考例23 5-氯-4-苯基嗒嗪-3(2H)-酮
於鎂(1.3g、53.5mmol)中加入二乙基醚(30ml)與二溴乙烷(5滴)於室溫激烈攪拌30分鐘。於其中，冰冷下，加入溴苯(5.7g、36.3mmol)的二乙基醚(20ml)溶液，攪拌1.5小時調製苯基鎂溴化物溶液(格任亞試劑)。於4,5-二氯-3(2H)-嗒嗪酮(2.0g、12.1mmol)的THF(30ml)溶液中，冰冷下，滴下調製之苯基鎂溴化物溶液，於冰冷下 5分鐘，升溫至室溫攪拌30分鐘。於反應液中，冰冷下，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以1mol/L鹽酸、水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-Sil 25g、hexane/EtOAc=80/20~50/50)純化得到標題化合物(1.28g)(淡黃色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：207[M+H]+
參考例24 5-氯-4-(4-氟苯基)嗒嗪-3(2H)-酮
將4-氟碘苯(3.89g、17.5mmol)與4,5-二氯-3(2H)-嗒嗪酮(1.45g、8.76mmol)作為原料藉由與參考例23同樣的方法得到標題化合物(0.28g)(淡黃色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：225[M+H]+
參考例25 4-苯基嗒嗪-3(2H)-酮
於參考例23中所得之5-氯-4-苯基嗒嗪-3(2H)-酮(0.69g、3.35mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入氫氧化鈉(0.34g、8.38mmol)的水溶液(9.2ml)、10%鈀-碳(0.070g)，於氫雰圍氣下，於室溫攪拌13小時。將反應液以矽藻土Celite(註冊商標)過濾，將濾液以1mol/L鹽酸調整至pH=5~6後，使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-Sil 10g、hexane/EtOAc=70/30~25/75)純化得到標題化合物(0.45g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：173[M+H]+
參考例26 4-(4-氟苯基)嗒嗪-3(2H)-酮
將參考例24中所得之5-氯-4-(4-氟苯基)嗒嗪-3(2H)-酮(0.28g、1.26mmol)作為原料藉由與參考例25同樣的方法得到標題化合物(0.31g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：191[M+H]+
參考例27 [5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基][(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]甲酮
於(S)-吡咯啶甲醇(0.81g、8.03mmol)的DMF(15ml)溶液中加入5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸(1.40g、5.90mmol)、DIPEA(2.1ml、11.8mmol)、HATU(2.47g、8.83mmol)，於室溫攪拌16小時。於反應液中加入水，使用二乙基醚進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾分出乾燥劑，藉由減壓下餾去溶劑得到標題化合物(1.89g)(無色油狀物)。
MS(ESI pos.)m/z：321[M+H]+
藉由與參考例27同樣的方法得到參考例28~32。所得化合物之結構式、化合物名、MS數據表示於表3。
參考例33 4-(3-氟苯基)-2-[(2S)-吡咯啶-2-基甲基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮 鹽酸鹽
於N-tert-丁氧基羰基-L-脯胺醇(13g、64.6mmol)的氯仿(200ml)溶液中，冰冷下，加入三乙胺(13.5ml、96.9mmol)、甲磺醯基氯化物(5.2ml、67.8mmol)，升溫至室溫後，攪拌4小時。於反應液中加入水，使用氯仿 進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾分出乾燥劑，藉由減壓下餾去溶劑得到(2S)-2-{[(甲磺醯基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸tert-丁酯(19g)。於參考例12中所得之4-(3-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.29g、1.60mmol)的DMF(15ml)溶液中加入碳酸銫(1.29g、4.00mmol)、所得之(2S)-2-{[(甲磺醯基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸tert-丁酯(0.5g、1.8mmol)的DMF(5ml)溶液，於80℃攪拌15小時。於室溫放置冷卻後，於反應液中加入水，使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-Sil 10g、hexane/EtOAc=90/10~0/100)純化得到(2S)-2-{[4-(3-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡咯啶-1-羧酸tert-丁酯(0.51g)。於所得之(2S)-2-{[4-(3-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡咯啶-1-羧酸tert-丁酯(0.51g、1.40mmol)的氯仿(5ml)溶液中加入4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液(5ml)，於室溫攪拌1小時。將反應溶液於減壓下餾去溶劑後，將所得殘渣於二乙基醚中攪拌洗淨，過濾取出，藉由減壓加熱乾燥得到標題化合物(0.34g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：263[M+H]+
藉由與參考例33同樣的方法得到參考例34~55。所得化合物之結構式、化合物名、MS數據表示於表4-1~4-3。
參考例56 {2-[4-(4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙基}胺甲酸tert-丁酯
於N-(2-溴乙基)胺甲酸tert-丁酯(0.24g、1.07mmol)的DMF(5ml)溶液中加入4-(4-氟苯基)-2,4-二氫-3H- 1,2,4-三唑-3-酮(0.19g、1.07mmol)、碳酸銫(0.35g、1.07mmol)，於80℃攪拌3小時。於室溫放置冷卻後，於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-Sil 10g、hexane/EtOAc=70/30~30/70)純化得到標題化合物(0.27g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：345[M+Na]+
參考例57 (環丙基甲基){2-[4-(4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙基}胺甲酸tert-丁酯
於參考例56中所得之{2-[4-(4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙基}胺甲酸tert-丁酯(0.14g、0.44mmol)的DMF(2ml)懸濁溶液中，冰冷下，加入氫化鈉(0.026g、0.66mmol)，攪拌15分鐘。接著冰冷下，於反應液中加入溴甲基環丙烷(0.089g、0.66mmol)的DMF(1ml)溶液，於冰冷下30分鐘，於室溫攪拌70分鐘。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管 柱色層分析法(KP-NH 11g、hexane/EtOAc=90/10~70/30)純化得到標題化合物(0.13g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：399[M+Na]+
參考例58 (環丙基甲基){(2S)-1-[4-(4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-2-基}胺甲酸tert-丁酯
於N-tert-丁氧基羰基-L-丙胺醇(0.5g、2.90mmol)的氯仿(10ml)溶液中，冰冷下，加入三乙胺(0.61ml、4.40mmol)、甲磺醯基氯化物(0.23ml、3.00mmol)，攪拌15分鐘。於反應液中加入水，使用氯仿進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，藉由減壓下餾去溶劑得到甲磺酸(2S)-2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]丙酯(0.72g)。於4-(4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.26g、1.40mmol)的DMF(10ml)溶液中加入碳酸銫(0.90g、2.80mmol)及所得之甲磺酸(2S)-2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]丙酯(0.36g、1.40mmol)的DMF(2ml)溶液，於80℃攪拌4小時。於室溫放置冷卻後，於反應液中加入水，使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-Sil 10g、hexane/EtOAc=80/20~20/80)純化得到{(2S)-1-[4-(4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-2-基}胺甲酸tert-丁酯(0.33g)。於所得之{(2S)-1-[4-(4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-2-基}胺甲酸tert-丁酯(0.045g、0.13mmol)的DMF(1ml)溶液中，冰冷下，加入氫化鈉(0.010g、0.20mmol)，攪拌20分鐘。接著於反應液中加入溴甲基環丙烷(0.027g、0.20mmol)，於冰冷下70分鐘，於室溫2.5小時，於50℃攪拌30分鐘。於室溫放置冷卻後，於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-NH 11g、hexane/EtOAc=90/10~80/20)純化得到標題化合物(0.028g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：413[M+Na]+
參考例59 {(2S)-1-[4-(4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-2-基}甲基胺甲酸tert-丁酯
將於參考例58作為中間體得到的{(2S)-1-[4-(4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]丙烷-2- 基}胺甲酸tert-丁酯(0.10g、0.297mmol)作為原料使用碘甲烷，藉由與參考例58同樣的方法得到標題化合物(0.11g)(淡黃色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：373[M+Na]+
參考例60 2-{2-[(環丙基甲基)胺基]乙基}-4-(4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮 鹽酸鹽
於參考例58中所得之(環丙基甲基){2-[4-(4-氟苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]乙基}胺甲酸tert-丁酯(0.13g、0.35mmol)的甲醇(4ml)溶液中加入4mol/L鹽酸-1,4-二噁烷溶液(4ml)，於室溫攪拌3.5小時。藉由將反應溶液於減壓下餾去溶劑得到標題化合物(0.10g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：277[M+H]+
藉由與參考例60同樣的方法得到參考例61、62。所得化合物之結構式、化合物名、MS數據表示於表5。
參考例63 1-[2-(甲基胺基)乙基]-3-苯基吡啶-2(1H)-酮 鹽酸鹽
於2-羥基-3-苯基吡啶(0.50g、2.92mmol)的DMF(10ml)溶液中加入碳酸銫(1.90g、5.80mmol)、N-(2-溴乙基)胺甲酸tert-丁酯(0.72g、3.21mmol)，於60℃ 4小時、攪拌。於室溫放置冷卻後，於反應液中加入水，以二乙基醚進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-Sil、hexane/EtOAc=50/50~0/100)純化得到[2-(2-側氧基-3-苯基吡啶-1(2H)-基)乙基]胺甲酸tert-丁酯(0.61g)。於所得之[2-(2-側氧基-3-苯基吡啶-1(2H)-基)乙基]胺甲酸tert-丁酯(0.20g、0.64mmol)的DMF(2ml)溶液中加入氫化鈉(0.031g、0.76mmol)，於室 溫攪拌20分鐘。於其中加入碘甲烷(0.079ml、1.27mmol)，攪拌30分鐘。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以二乙基醚進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。於所得殘渣中加入4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液(3ml)，於室溫攪拌3小時。藉由將反應液於減壓下餾去溶劑得到標題化合物(0.26g)(淡黃色油狀物)。
MS(ESI pos.)m/z：229[M+H]+
參考例64 1-[2-(環丙基胺基)乙基]-3-苯基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽
於環丙基-(2-羥基乙基)-胺甲酸tert-丁酯(1.0g、4.97mmol)的氯仿(15ml)溶液，冰冷下，加入三乙胺(1.4ml、10.0mmol)、甲磺醯基氯化物(0.4ml、5.22mmol)，攪拌3小時。將反應液於減壓下餾去溶劑後，加入水，使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，藉由減壓下餾去溶劑得到甲磺酸2-[(tert-丁氧基羰基)(環丙基)胺基]乙酯(1.39g)。於2-羥基-3-苯基吡啶(0.34g、1.97mmol)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸銫(1.17g、3.60mmol)、所得之 甲磺酸2-[(tert-丁氧基羰基)(環丙基)胺基]乙酯(0.50g、1.79mmol)，於100℃攪拌4小時。於室溫放置冷卻後，於反應液中加入水，以二乙基醚進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-Sil 25g)純化得到環丙基[2-(2-側氧基-3-苯基吡啶-1(2H)-基)乙基]胺甲酸tert-丁酯。於所得之環丙基[2-(2-側氧基-3-苯基吡啶-1(2H)-基)乙基]胺甲酸tert-丁酯中加入4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液(1.5ml)，於室溫攪拌3小時。將反應液於減壓下餾去溶劑後，以二乙基醚洗淨，過濾取出，藉由減壓加熱乾燥得到標題化合物(0.10g)(棕色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：255[M+H]+
參考例65 2-({(2S)-1-[(5-溴-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)羰基]吡咯啶-2-基}甲基)-4-(4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
於參考例6中所得之5-溴-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸(0.41g、1.84mmol)的DMF(50ml)溶液中加入參考例34中所得之4-(4-氟苯基)-2-[(2S)-吡咯啶-2-基甲基]-2,4- 二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮 鹽酸鹽(0.50g、1.67mmol)、DIPEA(1.70ml、10.0mmol)、HATU(0.95g、2.50mmol)，於室溫攪拌6小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-NH 28g、hexane/EtOAc=90/10~0/100)純化得到標題化合物(0.64g)(黃色非晶質)。
MS(ESI pos.)m/z：466[M+H]+
藉由與參考例65同樣的方法得到參考例66~68。所得化合物之結構式、化合物名、MS數據表示於表6。
參考例69 2-{[(2S)-1-{[5-(環己-1-烯-1-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-4-(4-氟苯基)-2,4-二氫- 3H-1,2,4-三唑-3-酮
於參考例65中所得之2-({(2S)-1-[(5-溴-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)羰基]吡咯啶-2-基}甲基)-4-(4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.10g、0.21mmol)的乙醇(1ml)、甲苯(3ml)混合溶液中加入1-環己烯-1-基-硼酸(0.041g、0.32mmol)、Pd(PPh3)4(0.024g、0.021mmol)、2mol/L碳酸鈉水溶液(1.0ml)，微波照射下於130℃加熱攪拌0.5小時。於反應液中加入水，使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-Sil 25g、EtOAc/MeOH=100/0~95/5)純化得到標題化合物(0.050g)(無色非晶質)。
MS(ESI pos.)m/z：468[M+H]+
參考例70 [5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][(2S)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲酮
於5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.20g、0.894mmol)的CHCl3(3ml)溶液中加入草醯基氯化物(0.153ml、1.789mmol)、DMF(1滴)，於室溫攪拌1小時。將反應液於減壓下餾去溶劑將所得殘渣溶解於CHCl3(1ml)，滴下另外調製之(2S)-哌啶-2-基甲醇(0.154mg、1.342mmol)、TEA(0.311ml、2.236mmol)的CHCl3(2ml)溶液後，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入水，進行萃取。將有機層以ISOLUTE Phase Separator乾燥後，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(Grace、CHCl3/MeOH=100：0~90：10)、管柱色層分析法(Grace NH、CHCl3/MeOH=100：0~90：10)純化得到標題化合物(0.22g)(無色非晶質)。
MS(ESI pos.)m/z：321[M+H]+
藉由與參考例70同樣的方法得到參考例71~73。所得化合物之結構式、化合物名、MS數據表示於下列。
參考例71 [5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][(2S)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲酮
MS(ESI pos.)m/z：305[M+H]+
參考例72 [(2S)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基][6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮
MS(ESI pos.)m/z：302[M+H]+
參考例73 3-{[(2S)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄 乙酸酯
MS(ESI pos.)m/z：359[M+H]+
參考例74 [(2S)-2-(氯甲基)哌啶-1-基][5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮
於參考例70中所得之[5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][(2S)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲酮(0.22g、0.686mmol)、TEA(0.286ml、2.058mmol)的CHCl3(2ml)溶液中，冰冷下，加入甲磺醯氯(0.236ml、2.058mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入水，進行萃取。將有機層以ISOLUTE Phase Separator乾燥後，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(Grace、hexane/EtOAc=100：0→CHCl3/MeOH=100：0~90：10)純化得到標題化合物(0.166g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：339[M+H]+
藉由與參考例74同樣的方法得到參考例75~78。所得化合物之結構式、化合物名、MS數據表示於下列。
參考例75 [(2S)-2-(氯甲基)哌啶-1-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮
MS(ESI pos.)m/z：319[M+H]+
參考例76 [(2S)-2-(氯甲基)哌啶-1-基][5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮
MS(ESI pos.)m/z：323[M+H]+
參考例77 [(2S)-2-(氯甲基)哌啶-1-基][6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮
MS(ESI pos.)m/z：320[M+H]+
參考例78 3-{[(2S)-2-(氯甲基)哌啶-1-基]羰基}-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄 乙酸酯
MS(ESI pos.)m/z：377[M+H]+
參考例79 苯基(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺甲酸酯
於2-胺基-5-氟-6-甲基吡啶(2.0g、15.86mmol)、吡啶(2.6ml、31.71mmol)的THF(50ml)溶液中，冰冷下，加入氯甲酸苯酯(3.0ml、23.78mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。於所得殘渣中加入己烷，藉由過濾取出析出之固體得到標題化合物(2.8g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：247[M+H]+
參考例80 N-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)肼羧醯胺
於參考例79中所得之苯基(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)胺甲酸酯(2.8g、11.37mmol)的二甲基亞碸(30ml)溶液中加入肼1水合物(2.8ml、56.86mmol)，於60℃攪拌2小時。放置冷卻至室溫後，於反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，藉由減壓下餾去溶劑得到標題化合物(無色油狀物)。
MS(ESI pos.)m/z：185[M+H]+
藉由與參考例80同樣的方法得到參考例81~83。所得化合物之結構式、化合物名、MS數據表示於下列。
參考例81 N-(6-甲基吡啶-2-基)肼羧醯胺
MS(ESI pos.)m/z：167[M+H]+
參考例82 N-(6-甲氧基吡啶-2-基)肼羧醯胺
MS(ESI pos.)m/z：183[M+H]+
參考例83 N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)肼羧醯胺
MS(ESI pos.)m/z：181[M+H]+
參考例84 4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
於參考例80中所得之N-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)肼羧醯胺(2.09g、11.35mmol)的DMF(20ml)中加入甲脒乙酸鹽(2.36g、22.70mmol)，於室溫攪拌0.5小時。於反應液中加入乙酸(2ml)，於80℃攪拌4小時。放置冷卻至室溫後，於反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓 下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(Grace、40g、hexane/EtOAc=80/20~20/80)純化得到標題化合物(0.30g)(無色非晶質)。
MS(ESI pos.)m/z：195[M+H]+
藉由與參考例84同樣的方法得到參考例85~87。所得化合物之結構式、化合物名、MS數據表示於下列。
參考例85 4-(6-甲基吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
MS(ESI pos.)m/z：177[M+H]+
參考例86 4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
MS(ESI pos.)m/z：193[M+H]+
參考例87 4-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
MS(ESI pos.)m/z：191[M+H]+
參考例88 (2Z)-[2-(5-氟吡啶-2-基)亞肼基]乙酸 鹽酸鹽
於5-氟-2-肼基吡啶2鹽酸鹽(0.90g、4.499mmol)中加入水(9ml)後，加入乙醛酸(約50%水溶液、0.666g、4.499mmol)，於室溫攪拌1小時。藉由將反應液於減壓下餾去溶劑得到標題化合物(0.977g)(淡黃色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：184[M+H]+
藉由與參考例88同樣的方法得到參考例89~90。所得化合物之結構式、化合物名、MS數據表示於下列。
參考例89 (2Z)-[2-(3,4-二氟苯基)亞肼基]乙酸
MS(ESI pos.)m/z：201[M+H]+
參考例90 (2Z)-[2-(5-氯吡啶-2-基)亞肼基]乙酸 鹽酸鹽
MS(ESI pos.)m/z：200[M+H]+
參考例91 2-(5-氟吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
將參考例88中所得之(2Z)-[2-(5-氟吡啶-2-基)亞肼基]乙酸 鹽酸鹽(0.977g、3.816mmol)、二苯基疊氮化磷醯(1.641ml、7.631mmol)、TEA(1.062ml、7.631mmol)的甲苯(20ml)懸濁液於100℃攪拌3小時。放置冷卻後，過濾取出析出之固體，藉由乾燥得到標題化合物(0.687g)(淡黃色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：181[M+H]+
藉由與參考例91同樣的方法得到參考例92~ 93。所得化合物之結構式、化合物名、MS數據表示於表。
參考例92 2-(3,4-二氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
MS(ESI pos.)m/z：198[M+H]+
參考例93 2-(5-氯吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
MS(ESI pos.)m/z：197[M+H]+
實施例1 2-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-4-苯基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
於5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸(0.085g、0.36mmol)的DMF(3ml)溶液中加入參考例46中所得之4-苯基-2-[(2S)-吡咯啶-2-基甲基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮 鹽酸鹽(0.10g、0.36mmol)、DIPEA(0.37ml、2.14mmol)、HATU(0.15g、0.39mmol)，於室溫攪拌16小時。於反應液中加入水，使用二乙基醚進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-Sil、hexane/EtOAc=50/50~0/100)純化得到標題化合物(0.13g)(無色油狀物)。
LCMS retention time 4.93min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z：464[M+H]+
藉由與實施例1同樣的手法得到實施例2~47。所得化合物之結構式、化合物名及LCMS數據表示於表7-1~7-6。
實施例48 4-(2-氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
於參考例27中所得之[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基][(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基]甲酮(1.42g、4.43mmol)的氯仿(15ml)溶液中，冰冷下，加入三乙胺(1.80ml、13.3mmol)、甲磺醯基氯化物(0.34ml、4.43mmol)，攪拌3小時。將反應液於減壓下餾去溶劑後，加入水，使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。於所得之殘留物(0.078g、0.20mmol)的DMF(3ml)溶液中加入4-(2-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.035g、0.20mmol)、碳酸銫(0.13g、0.39mmol)，於80℃攪拌3小時。於室溫放置冷卻後，於反應液中加入水，以二乙基醚進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-NH、hexane/EtOAc=80/20~0/100)、(KP-Sil、hexane/EtOAc=80/20~0/100)進行兩次純化得到標題化合物(0.023g)(無色非晶質)。
LCMS retention time 4.94min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z：482[M+H]+
藉由與實施例48同樣的手法得到實施例49~65。所得化合物之結構式、化合物名及LCMS數據表示於表8-1~8-2。
實施例66 3-(2-甲基苯基)-1-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮
於參考例66中所得之3-溴-1-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮(0.10g、0.21mmol)的1,4-二噁烷(3ml)溶液中加入2-甲基苯基硼酸(0.034g、0.25mmol)、Pd(PPh3)4(0.024g、0.021mmol)、2M碳酸鈉水溶液(0.4ml、0.63mmol)，微波照射下，於130℃攪拌0.5小時。於反應液中加入水，使用乙酸乙酯進行萃取2次。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-NH 11g、hexane/EtOAc=80/20~0/100)純化得到標題化合物(0.096g)(無色非晶質)。
LCMS retention time 5.62min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z：488[M+H]+
藉由與實施例66同樣的手法得到實施例67~79。所得化合物之結構式、化合物名及LCMS數據表示於表9-1~9-2。
實施例80 4-(4-氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[2-甲基-5-(吡啶-2-基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
於參考例65中所得之2-({(2S)-1-[(5-溴-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)羰基]吡咯啶-2-基}甲基)-4-(4-氟苯基)- 2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.10g、0.21mmol)的DMF(3ml)溶液中加入2-(三丁基錫)吡啶(0.10g、0.28mmol)、Pd(PPh3)4(0.024g、0.021mmol)、碘化銅(0.004g、0.021mmol)及氟化銫(0.064g、0.42mmol)，微波照射下於130℃加熱攪拌0.5小時。反應混合物中加入氟化鉀水溶液，使用乙酸乙酯進行萃取。將有機層以氟化鉀水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-NH 10g、EtOAc)純化得到標題化合物(0.020g)(無色非晶質)。
LCMS retention time 4.00min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z：465[M+H]+
實施例81 1-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮
藉由使用參考例66中所得之3-溴-1-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮(0.10g、0.21mmol)及2-(三丁基錫)嘧啶(0.10g、0.27mmol)以與實施例80同樣的方法得到標題 化合物(0.023g)(無色非晶質)。
LCMS retention time 3.37min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z：476[M+H]+
實施例82 2-({(2S)-1-[(5-環己基-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)羰基]吡咯啶-2-基}甲基)-4-(4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
於參考例69中所得之2-{[(2S)-1-{[5-(環己-1-烯-1-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-4-(4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.050g、0.11mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入鈀-碳(0.010g)，氫雰圍氣下，於室溫攪拌3日。氮取代後，進行矽藻土Celite(註冊商標)過濾，將藉由濾液於減壓下餾去溶劑得到標題化合物(0.040g)。
LCMS retention time 5.65min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z：470[M+H]+
實施例83 1’-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,3’-聯吡啶-2’(1’H)-酮
於N-tert-丁氧基羰基-L-脯胺醇(2.0g、9.94mmol)的氯仿(20ml)溶液中，冰冷下，加入三乙胺(1.66ml、11.9mmol)、甲磺醯基氯化物(0.81ml、10.4mmol)，升溫至室溫後，攪拌3小時。於反應液中加入水，使用氯仿進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾分出乾燥劑，藉由減壓下餾去溶劑得到(2S)-2-{[(甲磺醯基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸tert-丁酯。於2-羥基-3-吡啶基吡啶(0.16g、0.93mmol)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸銫(0.67g、2.10mmol)、所得之(2S)-2-{[(甲磺醯基)氧基]甲基}吡咯啶-1-羧酸tert-丁酯(0.29g、1.03mmol)，於85℃攪拌4小時。於室溫放置冷卻後，於反應液中加入水，使用二乙基醚進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-Sil 10g、hexane/EtOAc=50/50~0/100)純化得到(2S)-2-[(2’-側氧基-2,3’-聯吡啶-1’(2’H)-基)甲基]吡咯啶-1-羧酸tert-丁酯(0.22g)。於所得之(2S)-2-[(2’-側氧基-2,3’-聯吡啶- 1’(2’H)-基)甲基]吡咯啶-1-羧酸tert-丁酯(0.21g、0.61mmol)中加入4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液(2ml)，於室溫攪拌3小時。將反應溶液於減壓下溶劑餾去後，將所得殘渣於二乙基醚中攪拌洗淨，過濾取出，藉由減壓加熱乾燥得到1’-[(2S)-吡咯啶-2-基甲基]-2,3’-聯吡啶-2’(1’H)-酮2鹽酸鹽(0.19g)。於所得之1’-[(2S)-吡咯啶-2-基甲基]-2,3’-聯吡啶-2’(1’H)-酮2鹽酸鹽(0.09g、0.27mmol)的DMF(3ml)溶液中加入5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸(0.059g、0.25mmol)、DIPEA(0.28ml、1.65mmol)、HATU(0.12g、0.30mmol)，於室溫攪拌16小時。於反應液中加入水，使用二乙基醚進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-Sil 10g、EtOAc/MeOH=100/0~90/10)純化得到標題化合物(0.034g)(無色油狀物)。
LCMS retention time 3.38min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z：475[M+H]+
藉由與實施例83同樣的手法得到實施例84~91。所得化合物之結構式、化合物名及LCMS數據表示於表10。
實施例92 5-(2-氟苯基)-2-甲基-N-[2-(2-側氧基-3-苯基吡啶-1(2H)-基)乙基]-1,3-噻唑-4-羧醯胺
於2-羥基-3-苯基吡啶(0.50g、2.92mmol)的DMF(10ml)溶液中加入碳酸銫(1.90g、5.80mmol)、N-(2-溴乙基)胺甲酸tert-丁酯(0.72g、3,21mmol)，於60℃攪拌4小時。進一步加入N-(2-溴乙基)胺甲酸tert-丁酯(0.080g)，於80℃攪拌4小時。於室溫放置冷卻後，於反應液中加入水，使用二乙基醚進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-Sil、hexane/EtOAc=50/50~0/100)純化得到[2-(2-側氧基-3-苯基吡啶-1(2H)-基)乙基]胺甲酸tert-丁酯(0.61g)。於所得之[2-(2-側氧基-3-苯基吡啶-1(2H)-基)乙基]胺甲酸tert-丁酯(0.12g、0.38mmol)中加入4mol/L鹽酸乙酸乙酯溶液(3ml)，於室溫攪拌3小時後，減壓下餾去溶劑。於所得殘渣的DMF(2ml)溶液中加入5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸(0.023g、0.10mmol)、DIPEA(0.051ml、0.29mmol)、HATU(0.080g、0.21mmol)，於室溫攪拌16小時。於反應液中加入水，使用二乙基醚進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-Sil、hexane/EtOAc=0/100)純化得到標題化合物 (0.038g)(無色油狀物)。
LCMS retention time 5.33min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z：434[M+H]+
實施例93 N-乙基-5-(2-氟苯基)-2-甲基-N-[2-(2-側氧基-3-苯基吡啶-1(2H)-基)乙基]-1,3-噻唑-4-羧醯胺
於實施例92中作為中間體得到之[2-(2-側氧基-3-苯基吡啶-1(2H)-基)乙基]胺甲酸tert-丁酯(0.10g、0.32mmol)的DMF(2ml)溶液中加入氫化鈉(60%)(0.019g、0.48mmol)攪拌10分鐘後，加入碘化乙基(0.051ml、0.64mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以二乙基醚進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。於所得殘渣中加入4mol/L鹽酸-乙酸乙酯溶液(1.5ml)，於室溫攪拌3小時。藉由將反應液於減壓下餾去溶劑得到1-[2-(乙基胺基)乙基]-3-苯基吡啶-2(1H)-酮 鹽酸鹽。於所得之1-[2-(乙基胺基)乙基]-3-苯基吡啶-2(1H)-酮 鹽酸鹽(0.060g、0.22mmol)的DMF(2ml)溶液中加入5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸(0.046g、0.19mmol)、 DIPEA(0.187ml、1.08mmol)、HATU(0.090g、0.24mmol)，於室溫攪拌16小時。於反應液中加入水，使用二乙基醚進行萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以管柱色層分析法(KP-Sil、hexane/EtOAc=50/50~0/100)純化得到標題化合物(0.060g)(無色油狀物)。
LCMS retention time 5.47min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z：462[M+H]+
實施例94 4-(5-氟吡啶-2-基)-2-({(2S)-1-[5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
將參考例71中所得之[5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][(2S)-2-(羥基甲基)哌啶-1-基]甲酮(0.10g、0.310mmol)、參考例18中所得之4-(5-氟吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.061g、0.341mmol)、碳酸銫(0.151g、0.465mmol)的DMF(1ml)懸濁液於80℃攪拌2小時。放置冷卻至室溫後，於反應液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以brine洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，過 濾分出乾燥劑，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以二氧化矽凝膠管柱色層分析法(Grace 12g、hexane/EtOAc=70：30~10：90)純化得到標題化合物(0.112g)(無色固體)。
LCMS retention time 0.94min.(條件3)
MS(ESI pos.)m/z：467[M+H]+
藉由與實施例94同樣的手法得到實施例95~120。所得化合物之結構式、化合物名及LCMS數據表示於表11-1~11-3。
實施例121 4-(5-氟吡啶-2-基)-2-({(2S)-1-[5-(羥基甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-2,4-二氫- 3H-1,2,4-三唑-3-酮
於實施例107中所得之3-{[(2S)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}哌啶-1-基]羰基}-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄(0.070g、0.134mmol)的乙醇(1ml)溶液中，冰冷下，加入2mol/L氫氧化鉀水溶液(0.101ml、0.202mmol)於室溫攪拌1小時。冰冷下以2mol/L鹽酸中和，以CHCl3進行萃取。將有機層以ISOLUTE Phase Separator乾燥，減壓下餾去溶劑。藉由將所得殘渣以HPLC純化得到標題化合物(0.036g)(無色固體)。
LCMS retention time 0.74min.(條件3)
MS(ESI pos.)m/z：479[M+H]+
試驗例 (食慾激素拮抗活性的測定)
試驗化合物之對於人類食慾激素1型受體(hOX1R)、食慾激素2型受體(hOX2R)的拮抗活性係改變文獻(Toshikatsu Okumura et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications 280,976-981,2001)所載方法來進行。將強制表現hOX1R、hOX2R之Chinese hamster ovary(CHO) 細胞播種至96孔之Black clear bottom培養盤(Nunc)中使各孔成為24,000個，在含有0.1mM MEM非必須胺基酸、0.5mg/ml G418、10%胎牛血清之Ham’s F-12培養基(以上為Invitrogen)中，於37℃、5% CO2的條件下培養16小時。去除培養基後，加100μL之含有0.5μM Fluo-3AM酯(同仁)的試驗用緩衝液(25mM HEPES(同仁)、Hanks’ balanced salt solution(Invitrogen)、0.1%牛血清白蛋白、2.5mM丙磺舒、200μg/ml Amaranth(以上為Sigma-Aldrich)、pH7.4)60分鐘，並於37℃、5% CO2放置培養。去除含有Fluo-3AM酯之試驗用緩衝液後，試驗化合物以二甲基亞碸溶解，並以試驗用緩衝液稀釋成10mM後，添加150μL，放置培養30分鐘。
以試驗用緩衝液將配體之人類食慾激素-A的2胺基酸取代之胜肽(Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Ala-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Ala-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu-Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2；胜肽研究所)稀釋成相對於hOX1R為終濃度500pM、相對於hOX2R為1nM，添加此配體溶液50μL使反應開始。反應為使用Functional Drug Screening System(FDSS；Hamamatsu Photonics公司製)，每隔1秒測定各孔的螢光值共3分鐘，將最大螢光值作為細胞內Ca2+濃度的指標求出拮抗活性。試驗化合物之拮抗活性為，將僅添加稀釋緩衝液之孔的螢光值作為100%，將添加不含配體及化合物之緩衝液之孔的螢光值作為0%而算出，由添加各種濃度之試驗 化合物時的螢光值，求出50%阻害濃度(IC50值)。本發明化合物之IC50值表示於表12。
[產業上之可利用性]
本發明化合物顯示具有OX受體拮抗作用。因此，本發明化合物或其醫藥上容許之鹽能夠作為治療或預防由OX受體拮抗作用所調節之疾病之藥，例如，睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、驚懼症、精神分裂症、藥物成癮、阿茲海默症、帕金森氏病症、杭丁頓氏舞蹈症、飲食障礙、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化器官疾病、癲癇、炎症、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、高血壓等。

Claims (8)

  1. 一種式(I)所示之化合物或其醫藥上容許之鹽， (式中，A表示下述式群(II)之任一者， B表示下述式群(III)之任一者， R1表示氫原子、C1-6烷基(該C1-6烷基可被C3-6環烷基取代)、或C3-6環烷基，R2表示氫原子、或C1-6烷基，或可R1及R2可與鄰接之氮原子及碳原子一同形成5~6員之含氮飽和環(該5~6員之含氮飽和環可被1個羥基取代)，R3表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基(該C1-6烷基可被1個羥基取代)、或C1-6烷氧基， R4表示芳基、雜芳基(該芳基及雜芳基可被選自鹵素原子、及C1-6烷基所成群中之1~2個基取代)、C3-6環烷基、或C1-6烷氧基，R5表示芳基、雜芳基(該芳基及雜芳基可被選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、及C1-6烷氧基所成群中之1~2個基取代)、鹵素原子、或鹵C1-6烷基，R6表示氫原子、鹵素原子、或C1-6烷基，X表示氮原子、或式CH)。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中上述式(I)中，R3以氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基所表示。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中上述式(I)為以式(IV)所表示， (式中，m表示1或2，其他記號與請求項1同義)。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中上述式(IV)中，A表示下述式群(IIa)中任一者， R3為C1-6烷基、或鹵素原子，R4以苯基、三唑基、嘧啶基(該苯基、三唑基、及嘧啶基可被選自鹵素原子、及C1-6烷基所成群中1~2個之基所取代)所表示。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中上述式(IV)，A為上述式群(IIa)中任一者，R3以C1-6烷基所表示。
  6. 一種如請求項1之選自下述化合物群組及其醫藥上容許之鹽中任1種或2種以上的混合物：2-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-4-苯基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3-氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-4-(3-甲基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3-氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[5-(3-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、 4-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[5-(3-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[5-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-{[(2S)-1-{[5-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-4-(4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3,4-二氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[5-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3-氟苯基)-2-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3,4-二氟苯基)-2-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(4-氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、3-(4-氟苯基)-1-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮、5-氟-3-(4-氟苯基)-1-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基}甲基)吡啶-2(1H)-酮、 1-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-3-苯基咪唑啶-2-酮、1-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-3-苯基吡嗪-2(1H)-酮、2-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基}甲基)-4-苯基嗒嗪-3(2H)-酮、4-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2-苯基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基}甲基)-4-苯基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、3-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-5-苯基嘧啶-4(3H)-酮、4-(4-氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3,5-二氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-4-(3-甲氧基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-(4-氟苯基)-4-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3-氟苯基)-2-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑- 4-基]羰基}哌啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-4-苯基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(3-氟苯基)-2-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(4-氟苯基)-2-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(5-氟吡啶-2-基)-2-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、3-(4-氟苯基)-1-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基}甲基)吡嗪-2(1H)-酮、3-(3-氟苯基)-1-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮、1-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-3-(3-甲基苯基)吡啶-2(1H)-酮、1’-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡咯啶-2-基]甲基}-2,3’-聯吡啶-2’(1’H)-酮、1-({(2S)-1-[(2-甲基-5-苯基-1,3-噻唑-4-基)羰基]吡咯啶-2-基}甲基)-3-苯基吡啶-2(1H)-酮、1-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基}甲基)-3-苯基吡啶-2(1H)-酮、1-{[(2S)-1-{[5-(2-氟苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]羰基}吡 咯啶-2-基]甲基}-3-苯基吡啶-2(1H)-酮、2-({(2S)-1-[5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-{[(2S)-1-{[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]羰基}哌啶-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-(4-氟苯基)-4-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-({(2S)-1-[5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-({(2S)-1-[5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-2-(4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、4-({(2S)-1-[5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-(3-氟苯基)-4-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-({(2S)-1-[5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮、2-(5-氟吡啶-2-基)-4-({(2S)-1-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]哌啶-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3- 酮、3-{[(2S)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}哌啶-1-基]羰基}-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄。
  7. 一種醫藥，其特徵為含有如請求項1~6中任1項之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。
  8. 一種睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、驚懼症、精神分裂症、藥物成癮、阿茲海默症、帕金森氏病症、杭丁頓氏舞蹈症、飲食障礙、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化器官疾病、癲癇、炎症、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、或高血壓之疾病的治療或預防藥，其特徵為含有如請求項1~6中任1項之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3093291B1 (en) 2009-10-23 2019-05-08 Janssen Pharmaceutica NV Disubstituted octahy - dropyrrolo [3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators
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CN109311823B (zh) * 2016-07-15 2023-01-24 泸州东方农化有限公司 一种1,2,4-三唑-3-硫酮化合物的合成方法及其中间体
JP7170996B2 (ja) 2017-12-12 2022-11-15 国立大学法人 筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
MX2022013157A (es) 2020-04-21 2022-11-16 Bayer Ag Derivados de heterociclos condensados sustituidos con 2-(het)arilo como plaguicidas.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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HUP0400405A3 (en) * 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
JP2012505263A (ja) * 2008-10-14 2012-03-01 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド フェネチルアミド誘導体及びそれらのヘテロシクリル類似体

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