TW201609718A - 唑啶以及噁嗪烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明關於式(I)所示之化合物或其醫藥上容許之鹽，其係基於食慾激素(OX)受體拮抗作用，而可用於睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、恐慌症、精神分裂症、藥物依賴症、阿茲海默氏症、帕金森氏病、亨丁頓氏舞蹈症、飲食障礙、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化器官疾病、癲癇、炎症、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、高血壓等之疾病的治療或預防的新穎化合物或其醫藥上容許之鹽。 □

Description

唑啶以及噁嗪烷衍生物
本發明係關於具有食慾激素(orexin)(OX)受體拮抗作用之化合物及其醫藥上容許之鹽，以及含有彼等作為有效成分之睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、恐慌症、精神分裂症、藥物依賴症、阿茲海默氏症、帕金森氏病、亨丁頓氏舞蹈症、飲食障礙、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化器官疾病、癲癇、炎症、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、高血壓等之疾病的治療或預防藥。
食慾激素係自於下丘腦(Hypothalamus)外側區中特異表現之食慾激素前驅體(prepro-orexin)剪接(splicing)而成之神經肽。迄今為止，已鑑定出由33個胺基酸所成之OX-A及由28個胺基酸所成之OX-B，各均深切參與睡眠．覺醒形態之調節或飲食之調節。
OX-A及OX-B皆作用於OX受體。OX受體迄今已選殖出OX1及OX2受體之兩種亞型，已知均係主要在腦內表現之7次膜貫通G蛋白質共軛型受體(seven-transmembrane G protein-coupled receptor)。OX1受體與G蛋白質子類(subclass)中之Gq特異地共軛，另一方面，OX2受體則與Gq及Gi/o共軛(參考非專利文獻1及非專利文獻2)。
依據OX受體之亞型而定，組織分佈有所不同，OX1受體高度表現於去甲腎上腺素能神經元(noradrenergic neuron)之起始核(nucleus originis)的藍斑核(Locus Coeruleus)，OX2受體則高度表現於組織胺神經元之起始核的結節乳頭核(tuberomammillary nucleus)(參考非專利文獻3、非專利文獻4及非專利文獻5)。於5-羥基色胺神經元(serotonin neuron)之起始核的線縫核(raphe nuclei)或多巴胺神經元之起始核的腹側被蓋區(ventral tegmental area)見到OX1受體與OX2受體二者之表現(參考非專利文獻3)。食慾激素神經元投射至腦幹與下丘腦之單胺神經系，對該等神經帶來興奮性之影響，進而於與REM睡眠控制有關之腦幹之乙醯膽鹼神經元亦見到OX2受體之表現，亦對該等神經核之活性帶來影響(參考非專利文獻3及非專利文獻4)。
近年來，OX1及OX2受體與睡眠‧覺醒調節之關聯備受矚目，並已對具有OX受體拮抗作用之化合物的有用性進行研究。若將OX-A投予至大鼠腦室內，則見到自發運動量之亢進(參考非專利文獻6及非專利文獻7)、定型行為(stereotyped behavior)之亢進(參考非專利文獻7)、覺醒時間之延長(參考非專利文獻6)等。因OX-A投予所致之REM睡眠時間之縮短作用藉由OX受體拮抗物質之前處置而完全受到拮抗(參考非專利文獻8)。再者，已報 導藉由可經口投予之可同程度拮抗OX1及OX2受體之物質的投予，而減少運動量、縮短入睡眠潛伏期(sleep latency)、增加非-REM睡眠量及REM睡眠(參考非專利文獻9及非專利文獻10)。
作為OX受體拮抗作用化合物，專利文獻1、2中雖然有揭示N-雜芳基或O-雜芳基衍生物，但沒有揭示本申請案記載的具有唑啶(oxazolidine)及噁嗪烷(oxazinane)骨架之化合物。又，作為OX受體拮抗作用化合物，例如已知作為概論之非專利文獻11中記載之具有各種構造之化合物，但沒有揭示本申請案記載的具有唑啶及噁嗪烷骨架之化合物。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2002/089800號公報
[專利文獻2]WO2002/090355號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003。
[非專利文獻2]Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006。
[非專利文獻3]Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001。
[非專利文獻4]Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998。
[非專利文獻5]Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002。
[非專利文獻6]Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999。
[非專利文獻7]Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000。
[非專利文獻8]Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003。
[非專利文獻9]Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007。
[非專利文獻10]Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010。
[非專利文獻11]John G et al., ChemMedChem., 5, 1197-1214, 2010。
本發明之目的係發現具有OX受體拮抗作用之新穎化合物，而提供睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、恐慌症、精神分裂症、藥物依賴症、阿茲海默氏症、帕金森氏病、亨丁頓氏舞蹈症、飲食障礙、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化器官疾病、癲癇、炎症、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、高血壓等之疾病的治療或預防藥。更詳言之，在於提供顯示優異之OX受體拮抗作用以及優異之藥物動態及安全性之 新穎化合物。
本發明者們對於食慾激素受體具有拮抗作用之新穎骨架之化合物積極檢討之結果，發現以下述式所示的某種唑啶及噁嗪烷衍生物具有優異的OX受體拮抗作用，而完成本發明。
以下，詳細說明本發明。本發明之樣態(以下稱為「本發明化合物」)為以下所示者。
(1)一種式(I)所示之化合物或其醫藥上容許之鹽，式(I) (式中，X表示氮原子或式CH，Y表示式NRN1、氧原子或吡唑，R1係在Y為NRN1或氧原子時，表示氫原子或C1-6烷基，或在Y為吡唑時，表示羥甲基，R2表示三唑基、嘧啶基或C1-6烷氧基，R3表示氫原子、鹵素原子、氰基、C1-6烷基(該C1-6烷基係可經C1-6烷氧基取代)、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基或式 CONHRN2，R4表示氫原子或C1-6烷基，RN1表示氫原子或C1-6烷基，RN2表示C1-6烷基，m表示1或2，n表示1或2，A表示雜芳香環)。
(2)如(1)記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中於上述式(I)中，Y表示式NRN1或氧原子，R1係以氫原子或C1-6烷基表示。
(3)如(1)或(2)記載之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中於上述式(I)中，R2係三唑基、嘧啶基，m為1，n係以2表示。
(4)一種混合物，其係選自如上述(1)記載之下述化合物群及其醫藥上容許之鹽中任1種或2種以上之混合物；(±)-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基][2-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、 [6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基][2-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基][2-({[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基][2-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[2-({[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮、[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、(2-{[(5-環丙基吡啶-2-基)胺基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮、[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[2-({[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮、[2-({[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮、(2-{[(5-環丙基吡啶-2-基)胺基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮、[5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基][2-({[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、 [5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基][2-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、(2-乙氧基-5-甲基苯基)[2-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)[2-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基][2-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基][2-({甲基[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[2-({[5-(二氟甲基)吡啶-2-基](甲基)胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮、(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[5-(羥甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮。
(5)一種醫藥，其含有如上述(1)~(4)中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。
(6)一種睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、恐慌症、精神分裂症、藥物依賴症、阿茲海默氏症、帕金森氏病、亨丁 頓氏舞蹈症、飲食障礙、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化器官疾病、癲癇、炎症、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、或高血壓之疾病的治療或預防藥，其含有如上述(1)~(4)中任一項記載之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。
已明瞭本發明之唑啶及噁嗪烷衍生物係對於OX受體顯示親和性，同時顯示對於因生理的配位體所致之對受體的刺激之拮抗作用。
[實施發明的形態]
本說明書中使用之用語為如下之意義。
「鹵素原子」為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
「C1-6烷基」意指直鏈狀或支鏈狀之碳數1~6個的烷基，例如可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、新己基等。
「C1-6烷氧基」意指直鏈狀或支鏈狀之碳數1~6個的烷氧基，例如可舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、1-乙基丙氧基、正己基氧基等。
「C3-6環烷基」意指環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
「C1-6烷基磺醯基」意指經前述「C1-6烷基」取代的磺醯基，可舉出甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、正戊基磺醯基、異戊基磺醯基、新戊基磺醯基、第三戊基磺醯基、正己基磺醯基等。
「鹵C1-6烷基」意指經鹵素原子取代的直鏈狀或支鏈狀之碳數1~6個的烷基，鹵素原子的較佳取代數為1~3個，例如可舉出氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基等。
「鹵C1-6烷氧基」意指經鹵素原子取代的直鏈狀或支鏈狀之碳數1~6個的烷氧基，鹵素原子的較佳取代數為1~3個，例如可舉出氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
「雜芳香環」意指由1個以上的氮原子與1~5個的碳原子所成之6員的雜芳香環，例如可舉出吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪等。
本說明書中所謂「睡眠障礙」為入睡時、睡眠持續期或睡醒時之障礙，例如可舉出失眠症等。又，作為失眠症之分類，可舉出入睡障礙、中途覺醒、早醒型失眠(early morning awakening)、熟睡障礙等。
本說明書中所謂「醫藥上容許之鹽」係意指醫藥上可 容許之酸加成鹽，作為所用之酸，包含與硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸等之無機酸的鹽，或與乙酸、苯甲酸、草酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、丙二酸、扁桃酸、葡糖酸、黏酸、葡糖庚酸、乙醇酸、穀胺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、萘-2-磺酸等之有機酸的鹽。自游離體至該鹽之轉變係可藉由習知的方法進行。
於本發明化合物中，較佳之態樣舉例如下。
X為氮原子或式CH之化合物較佳。
Y為氧原子或式NRN1之化合物較佳，式NRN1之化合物更佳。
式NRN1為氫原子或甲基之化合物較佳。
R1為C1-6烷基之化合物較佳，甲基之化合物更佳。
R2為三唑基或嘧啶基之化合物較佳為，1,2,3-三唑-2-基或嘧啶-2-基更佳為。
R3為鹵C1-6烷基或鹵C1-6烷氧基之化合物較佳為，三氟甲基或二氟甲氧基更佳。
R4為氫原子或甲基之化合物較佳。
m為1之化合物較佳為，n為2之化合物較佳。
A為吡啶、吡嗪、嘧啶或嗒嗪之化合物較佳，吡啶或嘧啶更佳。
再者，本發明化合物形成水合物或溶劑合物時，彼等亦包含於本發明之範圍內。同樣地，本發明化合物之水合物或溶劑合物之醫藥上容許之鹽亦包含於本發明之範圍 內。
本發明之化合物包含鏡像異構物(enantiomer)、非鏡像異構物(diastereomer)、平衡化合物、彼等之任意比例之混合物、消旋體等全部。
本發明之化合物亦包含一個以上之氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、鹵原子被放射性同位元素或穩定同位元素所置換之化合物。彼等之標記化合物係作為代謝或藥物動態研究、受體之配位體等，有用於生物學的分析等中。
本發明之化合物可經口或非經口投藥。其投藥劑型為錠劑、膠囊、顆粒劑、散劑、粉劑、片劑、軟膏劑、乳霜劑、皮膚貼附劑、乳劑、懸浮劑、栓劑、注射劑等，皆可藉由慣用的製劑技術(例如，第15修訂日本藥典規定之方法等)來製造。該等投藥劑型可依據患者之症狀、年齡、體重及治療之目的來適當選擇。
此等製劑係可於含有本發明之化合物之組成物中摻合藥理學上容許之載體，亦即賦形劑(例如，結晶纖維素、澱粉、乳糖、甘露糖醇)、結合劑(例如，羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石)、崩解劑(例如羧甲基纖維素鈣)、其他藥理學上容許之各種添加劑而製造。
本發明之化合物可對成人患者以1次投予量計為0.001~500mg每日1次或分數次經口或非經口投予。又，其投予量可依據治療對象之疾病種類、患者之年齡、體重、症狀等來適當增減。
以下之方案A~G中顯示本發明之化合物(I)的代表性製造方法。以下之方法為本發明化合物之製造方法的例示，不受其所限定。又，於以下之製造方法的例示中，化合物亦可形成不妨礙反應之鹽。
方案A
(式中，X1表示羥基、鹵素原子，X2表示鹵素原子、三氟甲烷磺醯氧基，R5表示C1-6烷氧基，R6表示三唑基、C1-6烷氧基，其他的符號係與前述同義)。
步驟A-1：化合物(2)係可由化合物(1)而得。步驟A-1中的反應係可在含水甲醇或含水乙醇等之含水醇系溶劑、四氫呋喃或1,4-二噁烷等之醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑、丙酮等之酮系溶劑、水或彼等之混合溶劑中，與鹽酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸等之酸反應的條件下實施。本反應係可在0℃~80℃進行。
步驟A-2：化合物(4)係可藉由化合物(2)與化合物(3)之縮合、環化反應而得。步驟A-2中之反應係可在鹼與分子篩、無水硫酸銅等之脫水劑的存在下或不存在下，於溶劑中，使胺化合物或其鹽酸鹽與醛反應之條件下實施。作 為本反應所用之鹼，可舉出吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺等之有機胺類、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉等之無機鹼、醋酸鈉、醋酸鉀等之醋酸鹽等。作為本反應所用之溶劑，可舉出四氫呋喃或1,4-二噁烷等之醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等之非質子性極性溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑、甲苯等之芳香族烴系溶劑、醋酸乙酯或彼等之混合溶劑。本反應係可在0℃~100℃進行。
步驟A-3：化合物(6)係可藉由化合物(4)與化合物(5)之縮合反應而得。步驟A-3中之反應係可藉由一般之羧酸的醯胺化之方法來實施。例如，可舉出將羧酸導入於羧醯氯或羧醯溴等的羧醯鹵中之後與(4)反應之方法，使羧酸在脫水縮合劑存在下與(4)反應之方法等。此等之反應係可全部在鹼存在下或不存在下，於溶劑中進行。作為本反應所用之鹵化劑，可舉出亞硫醯氯(thionyl chloride)、乙二醯氯、磷醯氯或磷醯溴等。又，作為本反應所用之脫水縮合劑，可舉出1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺‧鹽酸鹽、[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽]、丙烷磷酸酐、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物、二環己基碳化二亞胺、二苯基膦醯基疊氮化物、羰基二咪唑等，視需要可使用1-羥基苯并三唑、羥基丁二醯亞胺等之活性劑。作為本反應所用之溶劑，可舉出四氫呋喃或1,4-二噁烷等之醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等之非質子性極性溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑、甲苯等之芳香族烴系溶 劑、醋酸乙酯、或彼等之混合溶劑。作為本反應所用之鹼，可舉出吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺等之有機胺類、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等之無機鹼等。本反應通常可在0℃~150℃進行，較佳可在0℃~80℃進行。
步驟A-4：化合物(7)係可由化合物(6)而得。步驟A-4中之反應係可在甲醇、乙醇等之醇系溶劑、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚系溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑、醋酸乙酯、水或彼等之混合溶劑中，與鹽酸、三氟乙酸等之酸或三乙胺、二異丙基乙基胺、氫氧化鈉、碳酸氫鈉等之鹼或聯氨反應的條件下實施。本反應係可在0℃~100℃進行。
步驟A-5：本發明化合物(I-a)係可藉由化合物(7)與化合物(8)的芳香族親核取代反應或使用鈀的交叉偶合反應而得。步驟A-5中之芳香族親核取代反應係可在鹼存在下或不存在下，於溶劑中實施。作為本反應所用之鹼，可舉出氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹼、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀等之金屬低級烷氧化物、三乙胺、二異丙基乙基胺等之有機鹼。作為本反應所用之溶劑，可舉出甲醇、乙醇等之醇系溶劑、四氫呋喃或1,4-二噁烷等之醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈等之非質子性極性溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵系溶劑、甲苯等之芳香族烴系溶劑、水或彼等之混合溶劑。本反應通常可在0℃~150℃進行，較佳可在20℃~100℃進行。又，步驟A-5中之使用鈀的交叉偶合反應係可在鈀觸媒、 鹼存在下，使芳基鹵與胺在溶劑中反應而得。作為本反應所用之溶劑，可舉出甲醇、乙醇等之醇系溶劑、四氫呋喃、1,4-二噁烷等之醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等之非質子性極性溶劑、甲苯等之芳香族烴系溶劑、水、或彼等之混合溶劑。作為本反應所用之鹼，可舉出碳酸鉀、碳酸銫、第三丁氧化鈉、鋰六甲基二矽胺等。本反應通常可在0℃~150℃進行。
方案B
(式中，符號係與前述同義)。
本發明化合物(I-a)係在另一方法中亦可以方案B所示之方法來製造。
步驟B-1：化合物(10)係可藉由化合物(8)與化合物(9)的芳香族親核取代反應或使用鈀的交叉偶合反應而得。步驟B-1中之反應係可依照與步驟A-5同樣的反應條件進行。
步驟B-2：化合物(11)係可由化合物(10)而得。步驟 B-2中之反應係可依照與步驟A-1同樣的反應條件進行。
步驟B-3：化合物(12)係可藉由化合物(11)與化合物(3)之縮合、環化反應而得。步驟B-3中之反應係可依照與步驟A-2同樣的反應條件進行。
步驟B-4：本發明化合物(I-a)係可藉由化合物(12)與化合物(5)之縮合反應而得。步驟B-4中之反應係可依照與步驟A-3同樣的反應條件進行。
方案C
(式中，X3表示胺基，其他的符號係與前述同義)。
本發明化合物(I-a)係在另一方法中亦可以方案C所示之方法來製造。
步驟C-1：化合物(14)係可藉由化合物(13)與化合物(3)之縮合、環化反應而得。步驟C-1中之反應係可依照與步驟A-2同樣的反應條件進行。
步驟C-2：化合物(15)係可藉由化合物(14)與化合物(5)之縮合反應而得。步驟C-2中之反應係可依照與步驟A-3同樣的反應條件進行。
步驟C-3：化合物(i6)係可藉由化合物(15)之酯還原反 應而得。步驟C-3中之反應係可在甲醇、乙醇等之醇系溶劑、四氫呋喃或1,4-二噁烷等之醚系溶劑或甲苯等之芳香族烴系溶劑、或彼等之混合溶劑中，與氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、氫化硼鈉、氫化硼鋰等之還原劑反應的條件下實施。本反應係可在-80℃~150℃進行，較佳可在0℃~25℃進行。
步驟C-4：化合物(17)係可藉由化合物(16)之羥基的氧化反應而得。步驟C-4中之反應係可在二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑、二甲亞碸或乙腈中，與迪斯-馬汀(Dess-Martin)試藥、2-碘醯基苯甲酸等之超原子價碘化合物、氯鉻酸吡啶鎓、重鉻酸吡啶鎓等之鉻酸鹽、過釕酸四丙基銨、二氧化錳等之氧化劑反應的條件下實施。本反應係可在0℃~150℃進行，較佳可在25℃~80℃進行。
步驟C-5：本發明化合物(I-a)係可藉由化合物(17)與化合物(18)之還原的胺基化反應而得。步驟C-5中之反應係可在酸、鹼之存在下或不存在下，使用還原劑來實施。作為本反應所用之還原劑，可舉出氫化硼鈉、三乙醯氧基氫化硼鈉或氰基氫化硼鈉等。本反應所用之酸係可舉出醋酸、鹽酸等。本反應所用之鹼係可舉出三乙胺等。作為本反應所用之溶劑，可舉出甲醇、乙醇等之醇系溶劑、四氫呋喃、1,4-二噁烷等之醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等之非質子性極性溶劑、水、或彼等之混合溶劑。反應係可在-80℃附近~溶劑的沸點附近之溫度條件下進行。
方案D
(式中，符號係與前述同義)。
步驟D-1：化合物(2)係可由化合物(1)而得。步驟D-1中之反應係可依照與步驟A-1同樣的反應條件進行。
步驟D-2：化合物(4)係可藉由化合物(2)與化合物(3)之縮合、環化反應而得。步驟D-2中之反應係可依照與步驟A-2同樣的反應條件進行。
步驟D-3：化合物(20)係可藉由化合物(4)非化合物(19)身縮合反應可得。步驟D-3中之反應係可依照與步驟A-3同樣的反應條件進行。
步驟D-4：化合物(22)係可藉由化合物(20)與化合物(21)之Stille偶合反應而得。步驟D-4中之反應係可在N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等之非質子性極性溶劑、甲苯等之芳香族烴系溶劑、四氫呋喃、1,4-二噁烷等之醚系溶劑、或彼等之混合溶劑中，於鈀觸媒存在下，與有機錫化合物反應而得。關於Stille偶合反應之全面的概述，例如可在Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,4704等中找到。
步驟D-5：化合物(23)係可由化合物(22)而得。步驟D-5中之反應係可依照與步驟A-4同樣的反應條件進行。
步驟D-6：本發明化合物(I-b)係可藉由化合物(23)與化合物(8)的芳香族親核取代反應或使用鈀的交叉偶合反應而得。步驟D-6中之反應係可依照與步驟A-5同樣的反應條件進行。
方案E
(式中，符號係與前述同義)。
步驟E-1：本發明化合物(I-C)係可藉由化合物(24)與化合物(25)之反應而得。步驟E-1中之反應係可在溶劑中，於鹼存在下使用鏻鹽來實施。作為本反應所用之鏻鹽，可舉出六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻、六氟磷酸溴三(二甲基胺基)鏻等。作為本反應所用之鹼，可舉出二異丙基乙基胺、三乙胺等。作為本反應所用之溶劑，可舉出四氫呋喃或1,4-二噁烷等之醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等之非質子性極性溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑、或彼等之混合溶劑。本反應係可在0℃~80℃進行。
方案F
(式中，記號係與前述同義)。
步驟F-1：化合物(27)係可藉由化合物(26)與化合物(8)的芳香族親核取代反應或使用鈀的交叉偶合反應而得。步驟F-1中之反應係可依照與步驟A-5同樣的反應條件進行。
步驟F-2：化合物(28)係可由化合物(27)而得。步驟F-2中之反應係可依照與步驟A-1同樣的反應條件進行。
步驟F-3：化合物(29)係可藉由化合物(28)與化合物(3)的縮合、環化反應而得。步驟F-3中之反應係可依照與步驟A-2同樣的反應條件進行。
步驟F-4：本發明化合物(I-d)係可藉由化合物(29)與化合物(5)的縮合反應而得。步驟F-4中之反應係可依照與步驟A-3同樣的反應條件進行。
方案G
(式中，X4表示鹵素原子、甲烷磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基，R7表示C1-6烷基，其他的符號係與前述同義)。
步驟G-1：本發明化合物(I-e)係可藉由化合物(30)的烷基化反應而得。步驟G-1中之反應係可藉由一般的烷基化方法而實施。作為本反應所用之鹼，可舉出氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹼、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀等之金屬低級烷氧化物、三乙胺、二異丙基乙基胺等之有機鹼。作為本反應所用之溶劑，可舉出甲醇、乙醇等之醇系溶劑、四氫呋喃或1,4-二噁烷等之醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈等之非質子性極性溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑、甲苯等之芳香族烴系溶劑、水或彼等之混合溶劑。本反應通常可在0℃~150℃進行，較佳可在20℃~100℃進行。
[實施例]
以下，舉出參考例、實施例及試驗例來更詳細說明本發明，但此等係不限定本發明，且在不脫離本發明之範圍的範圍內可使變化。
以下之參考例及實施例中使用管柱層析術純化時之「KP-Sil」係使用Biotage公司之SNAP Cartridge KP-Sil，「HP-Sil」係使用Biotage公司之SNAP Cartridge HP-Sil，「SNAP Ultra」係使用Biotage公司之SNAP Cartridge SNAP Ultra，「KP-NH」係使用Biotage公司之SNAP Cartridge KP-NH。「Grace」係使用Grace公司之Reveleris Silica Flash Cartridge，「Grace NH」係使用Grace公司之Reveleris Amino Flash Cartridge。
以下參考例及實施例之後處理操作時之「相分離器」係使用Biotage公司之ISOLUTE Phase Separator。
以下參考例及實施例中，以製備性高速液體層析法(HPLC)之純化係藉由以下之條件進行。但，具有鹼性官能基之化合物時，於本操作中使用三氟乙酸時，會有進行用於獲得自由體之中和操作等之情況。
機械：Gilson公司preparative HPLC system
管柱：資生堂Capcelpak C18 MGII 5μm 20×150mm
溶劑：A液；含有0.1%三氟乙酸之水，B液；含有0.1%三氟乙酸之乙腈
梯度：0分鐘(A液/B液=90/10)，22分鐘(A液/B液=20/80)，25分鐘(A液/B液=10/90)
流速：20mL/min
檢測法：UV 254nm
以下參考例及實施例中，高速液體層析-質譜(LCMS)係藉由以下之條件測定。
測定機械：Agilent公司Agilent 2900及Agilent 6150
管柱：Waters公司之Acquity CSH C18 1.7μm 2.1×50mm
溶劑：A液：含0.1%甲酸之水，B液：含0.1%甲酸之乙腈
梯度：0分鐘(A液/B液=80/20)，1.2~1.4分鐘(A液/B液=1/99)
流速：0.8mL/min，檢測法：UV254nm
離子化法：電子衝擊離子化法(ESI：Electron Spray Ionization)
以下之參考例及實施例中，質譜(MS)係藉由以下之條件測定。
MS測定機器：島津公司LCMS-2010EV或micromass公司Platform LC
以下之實施例中，消旋體之分析係藉由以下之17種條件之任一種來實施。
條件1
測定機械：Agilent公司Agilent 1100
管柱：CHIRALPAK AD-3(DAICEL，4.6mm＊250mm)
流速：1.0mL/min
移動相：己烷/乙醇=0/100
條件2
測定機械：Agilent公司Agilent 1100
管柱：CHIRALPAK AD-3(DAICEL，4.6mm＊250mm)
流速：1.0mL/min
移動相：己烷/乙醇=20/80
條件3
測定機械：Agilent公司Agilent 1100
管柱：CHIRALPAK AD-3(DAICEL，4.6mm＊250mm)
流速：1.0mL/min
移動相：己烷/乙醇=30/70
條件4
測定機械：Agilent公司Agilent 1100
管柱：CHIRALPAK AD-3(DAICEL，4.6mm＊250mm)
流速：1.0mL/min
移動相：己烷/乙醇=50/50
條件5
測定機械：Agilent公司Agilent 1100
管柱：CHIRALPAK AD-3(DAICEL，4.6mm＊250mm)
流速：1.0mL/min
移動相：己烷/乙醇=70/30
條件6
測定機械：Agilent公司Agilent 1100
管柱：CHIRALPAK IB-3(DAICEL，4.6mm＊150mm)
流速：1.0mL/min
移動相：己烷/乙醇=80/20
條件7
測定機械：Agilent公司Agilent 1100
管柱：CHIRALPAK IB-3(DAICEL，4.6mm＊150mm)
流速：1.0mL/min
移動相：己烷/乙醇=70/30
條件8
測定機械：Waters公司Waters 996及2795
管柱：CHIRALPAK AD-3(DAICEL，4.6mm＊150mm)
流速：1.0mL/min
移動相：己烷/2-丙醇=80/20
條件9
測定機械：Waters公司Waters 996及2795
管柱：CHIRALPAK AD-3(DAICEL，4.6mm＊150mm)
流速：1.0mL/min
移動相：己烷/2-丙醇=70/30
條件10
測定機械：Waters公司Waters 996及2795
管柱：CHIRALPAK AD-3(DAICEL，4.6mm＊150mm)
流速：1.0mL/min
移動相：己烷/2-丙醇=60/40
條件11
測定機械：Waters公司Waters 996及2795
管柱：CHIRALPAK AD-3(DAICEL，4.6mm＊150mm)
流速：1.0mL/min
移動相：己烷/2-丙醇=50/50
條件12
測定機械：Waters公司Waters 996及2795
管柱：CHIRALPAK AD-3(DAICEL，4.6mm＊150mm)
流速：1.0mL/min
移動相：己烷/2-丙醇=40/60
條件13
測定機械：Waters公司Waters 996及2795
管柱：CHIRALPAK IA-3(DAICEL，4.6mm＊150mm)
流速：1.0mL/min
移動相：己烷/2-丙醇=0/100
條件14
測定機械：Waters公司Waters 996及2795
管柱：CHIRALPAK IA-3(DAICEL，4.6mm＊150mm)
流速：1.0mL/min
移動相：己烷/2-丙醇=70/30
條件15
測定機械：Waters公司SFC30
管柱：CHIRALPAK AD-3(DAICEL，4.6mm＊150mm)
流速：5.0mL/min
移動相：CO2/2-丙醇=70/30
條件16
測定機器：SHIMADZU公司LC-30AD、SIL-30AC、SPD-
M20A、CTO-20AC
管柱：CHIRALPAK AD-3(DAICEL，4.6mm＊150mm)
流速：1.0ml/min
移動相：己烷/乙醇=50/50
條件17
測定機器：Agilent公司Argilent 1100
管柱：CHIRALPAK AD-3(DAICEL，4.6mm＊250mm)
流速：1.0ml/min
移動相：己烷/乙醇=80/20
以下之參考例及實施例中，化合物名係以ACD/Name(ACD/Labs 12.01,Advanced Chemistry Development Inc.)命名。
參考例及實施例中，以下用語及試藥係如下述表示。
MeOH(甲醇)、THF(四氫呋喃)、DMF(N,N-二甲基甲醯胺)、DMSO(二甲亞碸)、MeCN(乙腈)、EtOAc(醋酸乙酯)、CHCl3(氯仿)、HATU[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽]、Pd(PPh3)4[肆三苯基膦鈀(0)]、Pd2(dba)3(三(二亞苄基丙酮)二鈀)、BINAP(2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘)、brine(飽和食鹽水)、DIPEA(N,N-二異丙基乙基胺)、TEA(三乙胺)、TBME(第三丁基甲基醚)、PyBroP(六氟磷酸溴三(吡咯啶基)鏻)、tert-Butyl Xphos(2-二第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯)。
參考例1 (±)-[2-(羥甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮
於乙醛酸乙酯(聚合物型，47%甲苯溶液)(1.05mL， 5.00mol)之氯仿(20mL)溶液中，添加活性化分子篩4A(5.0g)、3-胺基丙醇(0.39mL，5.00mmol)，在室溫攪拌15小時。以Celite(註冊商標)過濾而過濾分離分子篩4A後，藉由減壓下餾去溶劑而得到無色油狀物。於5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.51g，5.00mmol)之氯仿(25mL)溶液中，滴下亞硫醯氯(0.54mL，7.50mmol)，在75℃攪拌5小時。放置冷卻至室溫後，於減壓下溶劑餾去過剩的亞硫醯氯。於所得之殘留物的氯仿(20ml)溶液中，在冰冷下添加三乙胺(1.39ml，10.0mmol)及上述反應所得之無色油狀物的氯仿(5ml)溶液，在室溫攪拌15小時。將水加到反應液中，使用氯仿萃取。以brine洗淨所萃取的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾分離乾燥劑後，減壓下餾去溶劑。藉由管柱層析術(HP-Sil，己烷-EtOAc系)純化所得之殘渣，得到(±)-乙基3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]-1,3-噁嗪烷-2-羧酸酯(0.85g)。於此處所得之(±)-乙基3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]-1,3-噁嗪烷-2-羧酸酯(0.47g，1.37mmol)之甲醇(7ml)溶液中，在冰冷下加入氫化硼鈉(0.52g，13.7mmol)。升溫至室溫後，攪拌1小時。再追加氫化硼鈉(0.52g，13.7mmol)，攪拌15小時。將水加到反應液中，使用氯仿萃取。將經萃取的有機層予以減壓下餾去溶劑後，藉由管柱層析術(HP-Sil，己烷-EtOAc系)純化所得之殘留物，得到標題化合物(0.32g)(無色非晶質)。
MS(ESI pos.)m/z：303[M+H]+
參考例2 (±)-[2-(羥甲基)-1,3-唑啶-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮
以2-胺基丙醇(4.79g，78.4mmol)作為起始原料，藉由與參考例1同樣之方法，得到標題化合物(0.84g)(無色非晶質)。
MS(ESI pos.)m/z：289[M+H]+
參考例3 (±)-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]-1,3-噁嗪烷-2-甲醛
於參考例1所得之(±)-[2-(羥甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(0.10g，0.34mmol)的氯仿(2ml)溶液中，添加迪斯-馬汀試藥(0.21g，0.51mmol)，在室溫攪拌1小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和硫代硫酸鈉水溶液，使用氯仿萃取3 次。所萃取之有機層係通過相分離器，藉由減壓下餾去溶劑而得到標題化合物(0.10g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：301[M+H]+
參考例4 (±)-2-({3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]-1,3-唑啶-2-基}甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於苯二甲醯亞胺乙醛二乙縮醛(2.0g，7.60mmol)之氯仿(40ml)溶液中，添加三氟乙酸(3.37ml，45.6mmol)，在室溫攪拌15小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使用氯仿萃取。以brine洗淨所萃取的有機層，通過相分離器，藉由減壓下餾去溶劑而得到N-(2-氧代乙基)苯二甲醯亞胺(1.41g)。其次，於2-胺基乙醇(0.44ml，7.40mmol)之氯仿(30ml)溶液中添加分子篩4A(5.0g)，在室溫攪拌30分鐘。於其中添加先前所得之N-(2-氧代乙基)苯二甲醯亞胺(1.40g，7.40mmol)，在室溫攪拌15小時。以Celite(註冊商標)過濾而過濾分離分子篩4A後，藉由減壓下餾去溶劑而得到無色油狀物。於5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.75g，3.70mmol)之氯仿(25mL)溶液中，滴下亞硫醯氯(0.81mL，11.1mmol)，在75℃攪拌5小時。放置冷卻至室溫後，於減壓下溶劑餾去過剩的亞硫醯氯。 於所得之殘留物的氯仿(20ml)溶液中，在冰冷下添加三乙胺(2.05ml，14.8mmol)及上述反應所得之無色油狀物的氯仿(5ml)溶液，在室溫攪拌15小時。將水加到反應液中，使用氯仿萃取。以brine洗淨所萃取的有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾分離乾燥劑後，減壓下餾去溶劑。藉由管柱層析術(HP-Sil，己烷-EtOAc系)純化所得之殘渣，得到標題化合物(1.03g)(白色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：418[M+H]+
藉由與參考例4同樣之方法得到參考例5~11。表1中顯示所得之化合物的構造式、化合物名、MS數據。
參考例12 (±)-2-[(3-{[6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基]羰基}-1,3-噁嗪烷-2-基)甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
於參考例7所得之(±)-2-({3-[(3-碘-6-甲基吡啶-2-基)羰基]-1,3-噁嗪烷-2-基}甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(1.0g，2.04mmol)的DMF(20ml)溶液中，添加2-(三丁基錫烷基)嘧啶(0.90g，2.44mmol)、Pd(PPh3)4(0.24g，0.20mmol)與碘化銅(0.039g，0.20mmol)、氟化銫(0.62g，4.07mmol)，於微波照射下在130℃加熱攪拌0.5小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使用醋酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥所萃取的有機層，過濾分離乾燥劑後，減壓下餾去溶劑。藉由管柱層析術(KP-NH 12g，己烷-EtOAc系)純化所得之殘渣，得到標題化合物(1.14g)。
MS(ESI pos.)m/z：444[M+H]+
參考例13 (±)-2-({3-[5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯基]-1,3-噁嗪烷-2-基}甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
以參考例8所得之(±)-2-{[3-(2-碘-5-甲基苯甲醯基)-1,3-噁嗪烷-2-基]甲基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(8.47g，17.3mmol)作為起始原料，藉由與參考例12同樣之方法得到標題化合物(4.07g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：443[M+H]+
參考例14-1、參考例14-2 2-{[3-{[6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基]羰基}-1,3-噁嗪烷-2-基]甲基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
以前述的消旋體分析條件(條件11，Rt1=5.10min，Rt2=9.32min)為基礎，使用半製備性管柱分割參考例12所得之(±)-2-[(3-{[6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基]羰基}-1,3-噁嗪烷-2-基)甲基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(0.48g，1.08mmol)，將相對保持時間長(Rt1=9.32min)的化合物當作參考例14-1，將相對保持時間短(Rt2=5.10min)的化合物當作參考例14-2。
參考例14-1 MS(ESI pos.)m/z：444[M+H]+無色固體，0.18g
參考例14-2 MS(ESI pos.)m/z：444[M+H]+無色固體，0.16g
參考例15 (±)-[2-(胺基甲基)-1,3-唑啶-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮
於參考例4所得之(±)-2-({3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]-1,3-唑啶-2-基}甲基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(0.20g，0.48mmol)的乙醇(4ml)溶液中，添加聯氨1水合物(0.23ml，4.79mmol)，在50℃ 5分鐘，在室溫15小時攪拌。過濾分離所析出的固體後，將濾液予以減壓下餾去溶劑。使用醋酸乙酯稀釋所得之殘留物，過濾分離所析出的固體後，藉由將濾液予以減壓下餾去溶劑而得到標題化合物(0.14g)。
MS(ESI pos.)m/z：288[M+H]+
藉由與參考例15同樣之方法得到參考例16~22。表2中顯示所得之化合物的構造式、化合物名、MS數據。
參考例23-1 [2-(胺基甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基]甲酮
於參考例14-1所得之2-{[3-{[6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基]羰基}-1,3-噁嗪烷-2-基]甲基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(0.040g，0.09mmol)的乙醇(0.40ml)溶液中，添加聯氨1水合物(0.044ml，0.90mmol)，在室溫攪拌3小時。將反應液予以減壓下餾去溶劑而得到標題化合物(0.028g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：314[M+H]+
參考例23-2 [2-(胺基甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基]甲酮
以參考例14-2所得之2-{[3-{[6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基]羰基}-1,3-噁嗪烷-2-基]甲基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(0.042g，0.09mmol)作為起始原料，使用與參考例23-1同樣之方法來得到標題化合物(0.030g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：314[M+H]+
參考例24 N-(2,2-二乙氧基乙基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
於2-溴-4-三氟吡啶(0.70g，3.10mmol)的甲苯(20ml)溶液中，添加胺基乙醛二乙縮醛(0.45ml，3.10mmol)、Pd2(dba)3(0.28g，0.31mmol)、BINAP(0.29g，0.46mmol)、第三丁氧化鈉(0.60g，6.19mmol)，在80℃攪拌2.5小時。在室溫放置冷卻後，將反應液予以減壓下餾去溶劑，於所得之殘留物中加入水，使用醋酸乙酯萃取。以brine洗淨所萃取的有機層，以無水硫酸鎂乾燥，過濾分離乾燥劑後，減壓下餾去溶劑。藉由管柱層析術(Grace，己烷-EtOAc系)純化所得之殘留物，得到標題化合物(0.30g)(黃色油狀物)。
MS(ESI pos.)m/z：279[M+H]+
藉由與參考例24同樣之方法得到參考例25~28。表3中顯示所得之化合物的構造式、化合物名、MS數據。
參考例29 5-[(乙醯氧基)甲基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸
於5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(1.00g，4.92mmol)的乙腈(16ml)懸浮溶液中，在室溫添加N-溴丁二醯亞胺(1.05g，5.91mmol)、AIBN(0.040g，0.25mmol)，在90℃攪拌2.5小時。在室溫放置冷卻後，將反應液予以減壓下餾去溶劑。使所得之殘留物懸浮於四氯化碳(15ml)中之後，過濾分離析出物。於所得之析出物的DMF(10ml) 溶液中，添加醋酸鉀(2.41g，24.6mmol)，在90℃攪拌30分鐘。在室溫放置冷卻後，於反應液中加入1N鹽酸，使用醋酸乙酯萃取3次。以水洗淨所萃取的有機層，以無水硫酸鎂乾燥，過濾分離乾燥劑後，減壓下餾去溶劑。藉由HPLC純化所得之殘留物，得到標題化合物(0.15g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z：262[M+H]+
參考例30 2-[1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]-5-氟吡啶
於5-氟-2-(1H-吡唑-3-基)吡啶(5.0g，25.1mmol)的DMF(125mL)溶液中，將碳酸銫(32.6g，100mmol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(5.0mL，32.6mmol)在80℃攪拌5小時。放置冷卻至室溫後，添加水，使用氯仿萃取。以水洗淨所萃取的有機層，以無水硫酸鎂乾燥，過濾分離乾燥劑後，減壓下餾去溶劑。管柱層析術(HP-Sil，己烷-EtOAc系)純化所得之殘留物，得到標題化合物(5.8g)(無色油狀)。
MS(ESI pos.)m/z：280[M+H]+
參考例31 (±)-乙酸3-[(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)羰基]-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄 酯
於參考例30所得之2-[1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]-5-氟吡啶(5.8g，20.8mmol)的氯仿(104ml)溶液中，添加三氟乙酸(9.26ml，125mmol)，在室溫攪拌15小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使用氯仿萃取。以brine洗淨所萃取的有機層，通過相分離器，藉由減壓下餾去溶劑而得到醛中間體。於所得之醛中間體的氯仿(44ml)溶液中加入3-胺基丙醇(0.85ml，11.0mmol)、分子篩4A(10g)，在室溫攪拌2日。以Celite(註冊商標)過濾而過濾分離分子篩4A後，藉由減壓下餾去溶劑而得到黃色油狀物。於參考例29所得之5-[(乙醯氧基)甲基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.050g，0.19mmol)的氯仿(1mL)中，添加草醯氯(0.020mL，0.23mmol)、DMF(0.0006ml，0.008mmol)，在室溫攪拌1小時。反應結束後，將反應液予以減壓下餾去溶劑。於所得之殘留物的氯仿(0.5ml)溶液中，在室溫添加三乙胺(0.053ml，0.38mmol)及上述反應所得之黃色油狀物(0.060g，0.23mmol)的氯仿(1ml)溶液，攪拌1小時。將水加到反應液中，使用氯仿萃取2次。使所萃取的有機層通過相分離器，減壓下餾去溶劑。管柱層析術(Grace OH，CHCl3/MeOH=100/0~90/10)純化所得之殘 渣，得到標題化合物(0.062g)(淡黃色油狀物)。
MS(ESI pos.)m/z：506[M+H]+
實施例1 (±)-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-唑啶-3-基]甲酮
於參考例15所得之(±)-[2-(胺基甲基)-1,3-唑啶-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(0.14g，0.48mmol)的乙腈(4.8ml)溶液中，添加2-氟-5-三氟甲基吡啶(0.064ml，0.53mmol)、碳酸氫鈉(0.044g，0.53mmol)，在90℃攪拌4小時。再者，追加碳酸氫鈉(0.020g，0.24mmol)與2-氟-5-三氟甲基吡啶(0.029ml，0.24mmol)，在90℃攪拌5小時。在室溫放置冷卻後，於反應液中加入飽和氯化銨水溶液，使用氯仿萃取。所萃取的有機層係可通過相分離器，減壓下餾去溶劑。藉由管柱層析術(HP-Sil，己烷-EtoAc系)純化所得之殘留物，得到標題化合物(0.086g)(無色固體)。
LCMS滯留時間0.95min.
MS(ESI pos.)m/z：433[M+H]+
藉由與實施例1同樣之方法得到實施例2~16。表4-1~4-2中顯示所得之化合物的構造式、化合物名、LCMS 數據。
實施例17 (±)-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮
於參考例16所得之(±)-[2-(胺基甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(0.050g，0.17mmol)的甲苯(5ml)溶液中，添加2-氯-6-三氟甲基吡啶(0.030g，0.17mmol)、Pd2(dba)3(0.015g，0.02mmol)、BINAP(0.015g，0.02mmol)、第三丁氧化鈉(0.032g，0.33mmol)，加熱回流及攪拌3小時。在室溫放置冷卻後，將水加到反應液中，使用醋酸乙酯萃取。以brine洗淨所萃取的有機層，以無水硫酸鎂乾燥，過濾分離乾燥劑後，減壓下餾去溶劑。藉由HPLC純化所得之殘留物，冷凍乾燥而得到標題化合物(0.032g)(無色固體)。
LCMS滯留時間1.09min.
MS(ESI pos.)m/z：447[M+H]+
藉由與實施例17同樣之方法得到實施例18~25。表5中顯示所得之化合物的構造式、化合物名、LCMS數據。
實施例26 (±)-(2-{[(5-氯吡啶-2-基)胺基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮
於參考例3所得之(±)-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯基]-1,3-噁嗪烷-2-甲醛(0.034g，0.11mmol)的氯仿(1.4ml)溶液中，添加2-胺基-5-氯吡啶(0.017g，0.14mmol)、醋酸(0.032ml，0.56mmol)，在室溫攪拌4小時。於其中加入三乙醯氧基氫化硼鈉(0.036g，0.17mmol)，在室溫攪拌一夜。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使用氯仿萃取3次。所萃取的有機層係通過相分離器，減壓下餾去溶劑。藉由HPLC純化所得之殘留物，得到標題化合物(0.006g)(黃色非晶質)。
LCMS滯留時間0.88min.
MS(ESI pos.)m/z：413[M+H]+
藉由與實施例26同樣之方法得到實施例27~34。表6中顯示所得之化合物的構造式、化合物名、LCMS數據。
實施例35 (±)-[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]{2-[(吡啶-2-基胺基)甲基]-1,3-噁嗪烷-3-基}甲酮
於參考例17所得之(±)-[2-(胺基甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮(0.011g，0.036mmol)的氯仿(0.4ml)溶液中，添加吡啶-N-氧化物(0.004g，0.043mmol)、DIPEA(0.022ml，0.13mmol)、PyBroP(0.022g，0.047mmol)，在室溫攪拌一夜。以DMSO稀釋反應液，藉由HPLC純化而得到標題化合物(0.004g)(無色固體)。
LCMS滯留時間0.63min.
MS(ESI pos.)m/z：380[M+H]+
實施例36 (±)-[2-({[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮
於參考例25所得之N-(2,2-二乙氧基乙基)-5-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(0.62g，2.24mmol)的氯仿(10ml)溶液中，添加三氟乙酸(1.68ml，22.4mmol)，在室溫攪拌18.5小 時。將反應液予以減壓下餾去溶劑。以氯仿稀釋所得之殘留物後，添加碳酸鉀，在室溫攪拌1.5小時。過濾分離碳酸鉀後，將濾液予以減壓下餾去溶劑。於所得之殘留物的氯仿(10ml)溶液中加入3-胺基丙醇(0.22ml，2.92mmol)、分子篩4A(0.22g)，在室溫攪拌2日。以Celite(註冊商標)過濾而過濾分離分子篩4A後，藉由減壓下餾去溶劑而得到褐色油狀物。於6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-羧酸(0.13g，0.64mmol)的氯仿(5mL)溶液中，滴下亞硫醯氯(0.069mL，0.95mmol)，加熱回流及攪拌1小時。放置冷卻至室溫後，減壓下溶劑餾去過剩的亞硫醯氯。於所得之殘留物的氯仿(5ml)溶液中，在冰冷下添加三乙胺(0.18ml，1.27mmol)及上述反應所得之褐色油狀物(0.18g，0.70mmol)的氯仿(5ml)溶液，在室溫18小時，加熱回流及攪拌5小時。在室溫放置冷卻後，於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、使用氯仿萃取。所萃取的有機層係通過相分離器，減壓下餾去溶劑。藉由管柱層析術(Grace NH，己烷-EtOAc系)、HPLC純化所得之殘渣，藉由冷凍乾燥而得到標題化合物(0.007g)(淡黃色固體)。
LCMS滯留時間0.68min.
MS(ESI pos.)m/z：446[M+H]+
藉由與實施例36同樣之方法得到實施例37~42。表7中顯示所得之化合物的構造式、化合物名、LCMS數據。
實施例43-1、實施例43-2 [5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮
以前述的消旋體分析條件(條件1，Rt1=6.60min，Rt2=8.18min)為基礎，使用半製備性管柱分割實施例2所 得之(±)-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮(0.006g，0.013mmol)，將相對保持時間短(Rt1=6.60min)的化合物當作實施例43-1，將相對保持時間長(Rt2=8.18min)的化合物當作實施例43-2。
實施例43-1 LCMS滯留時間1.03min.MS(ESI pos.)m/z：447[M+H]+無色固體、0.003g
實施例43-2 LCMS滯留時間1.03min.MS(ESI pos.)m/z：447[M+H]+無色固體、0.003g
藉由與實施例43同樣之方法得到實施例44~55。表8-1~8-2中顯示所得之化合物的構造式、化合物名、LCMS數據、消旋體分析數據。
實施例56-1、實施例56-2 [5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基][2-({[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮
於參考例19所得之(±)-[2-(胺基甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮(0.17g，0.55mmol)的DMF(3.4ml)溶液中，添加碳酸鉀(0.23g，1.64mmol)、2-氯-5-三氟甲基嘧啶(0.20g，1.09mmol)，在100℃攪拌5小 時。過濾反應液而過濾分離碳酸鉀，以HPLC純化濾液後，藉由管柱層析術(Grace NH，己烷-EtOAc系)、(Grace OH，己烷-EtOAc系)純化而得到(±)-[5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基][2-({[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮(0.041g)。以前述的消旋體分析條件(條件3，Rt1=5.69min，Rt2=9.77min)為基礎，使用半製備性管柱分割所得之(±)-[5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基][2-({[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮(0.041g)，將相對保持時間短(Rt1=5.69min)的化合物當作實施例56-1，將相對保持時間長(Rt2=9.77min)的化合物當作實施例56-2。
實施例56-1 LCMS滯留時間0.92min.MS(ESI pos.)m/z：459[M+H]+無色固體，0.019g
實施例56-2 LCMS滯留時間0.92min.MS(ESI pos.)m/z：459[M+H]+無色固體，0.019g
藉由與實施例56同樣之方法得到實施例57~60。表9中顯示所得之化合物的構造式、化合物名、LCMS數據、消旋體分析數據。
實施例61-1、實施例61-2 (2-乙氧基-5-甲基苯基)[2-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮
於參考例21所得之(±)-[2-(胺基甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基](2-乙氧基-5-甲基苯基)甲酮(0.088g，0.32mmol)的甲苯(0.63ml)溶液中，添加Pd2(dba)3(0.014g，0.02mmol)、tert-Butyl Xphos(0.027g，0.06mmol)、第三丁氧化鈉(0.061g，0.63mmol)、2-溴-5-三氟吡啶(0.078g，0.35mmol)，在110℃攪拌1小時。在室溫放置冷卻後，於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使用氯仿萃取，減壓下餾去溶劑。藉由管柱層析術(Grace NH，己烷-EtOAc系)純化所得之殘留物而得 到(±)-(2-乙氧基-5-甲基苯基)[2-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基)甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮(0.033g)。以前述的消旋體分析條件(條件8，Rt1=5.27min，Rt2=7.06min)為基礎，使用半製備性管柱分割所得之(±)-(2-乙氧基-5-甲基苯基)[2-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮(0.033g)，將相對保持時間短(Rt1=5.27min)化合物當作實施例61-1，將相對保持時間長(Rt2=7.06min)的化合物當作實施例61-2。
實施例61-1 LCMS滯留時間1.06min.MS(ESI pos.)m/z：424[M+H]+無色固體，0.007g
實施例61-2 LCMS滯留時間1.06min.MS(ESI pos.)m/z：424[M+H]+無色固體，0.009g
藉由與實施例61同樣之方法得到實施例62。表10中顯示所得之化合物的構造式、化合物名、LCMS數據、消旋體分析數據。
實施例63-1 [6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基][2-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮
於參考例23-2所得之[2-(胺基甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基]甲酮(0.030g，0.094mmol)的DMF(0.6ml)溶液，添加碳酸鉀(0.039g，0.28mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(0.018ml，0.14mmol)，在100℃攪拌2小時。在室溫放置冷卻後，過濾反應液而過濾分離碳酸鉀，藉由HPLC純化濾液而得到標題化合物(0.012g)(黃色固體)。
LCMS滯留時間0.81min.
MS(ESI pos.)m/z：460[M+H]+
實施例63-2 [6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基][2-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮
以參考例23-1所得之[2-(胺基甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基]甲酮(0.028g，0.090mmol)作為起始原料，藉由與實施例63-1同樣之方 法，得到標題化合物(0.010g)(黃色固體)。
LCMS滯留時間0.81min.
MS(ESI pos.)m/z：460[M+H]+
實施例64 [6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基][2-({甲基[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮
於實施例63-2所得之[6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基][2-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮(0.005g，0.011mmol)的DMF(0.2ml)溶液中，添加氫化鈉(0.0005g，0.012mmol)、碘甲烷(0.0008ml，0.013mmol)，攪拌1小時。於反應液中加入甲醇，使反應結束後，藉由HPLC純化而得到標題化合物(0.004g)(無色固體)。
LCMS滯留時間0.88min.
MS(ESI pos.)m/z：474[M+H]+
藉由與實施例64同樣之方法得到實施例65~67。表11中顯示所得之化合物的構造式、化合物名、LCMS數據。
實施例68 (±)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[5-(羥甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮
於參考例31所得之(±)-乙酸3-[(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)羰基]-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苄酯(0.062g，0.12mmol)的乙醇(1ml)溶液中，添加2M氫氧化鉀水溶液(0.092ml，0.184mmol)，在室溫攪拌1小時。將水加到反應液中，使用氯仿萃取2次。所萃取的有機層係通過相分離器，減壓下餾去溶劑。藉由HPLC純化所得之殘留物，得到標題化合物(0.039g)(無色非晶質)。
LCMS滯留時間0.70min.
MS(ESI pos.)m/z：464[M+H]+
實施例69-1、實施例69-2 (2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[5-(羥甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮
以前述的消旋體分析條件(條件16，Rt1=5.21min，Rt2=7.92min)為基礎，使用半製備性管柱分割實施例68所得之(±)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[5-(羥甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(0.045g，0.097mmol)，將相對保持時間短(Rt1=5.21min)的化合物當作實施例69-1，將相對保持時間長(Rt2=7.92min)的化合物當作實施例69-2。
實施例69-1 LCMS滯留時間0.74min.MS(ESI pos.)m/z：464[M+H]+無色固體，0.018g
實施例69-2 LCMS滯留時間0.74min.MS(ESI pos.)m/z：464[M+H]+無色固體，0.021g
試驗例(食慾激素拮抗活性之測定)
試驗化合物對人類食慾激素1型受體(hOX1R)、食慾激素2型受體(hOX2R)之拮抗活性係改變文獻(Toshikatsu Okumura et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications 280,976-981,2001)中記載之方法而進行。將使hOX1R、hOX2R強制表現之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞以於96孔之黑色透明底部盤(Nunc)之各孔(well)中成為24,000個之方式進行接種，以包含0.1mM MEM非必須胺基酸、0.5mg/ml G418、10%胎牛血清之Ham’s F-12培養基(以上為Invitrogen)，在37℃、5%CO2之條件下培養16小時。去除培養基後，添加100μL之含0.5μM Fluo-3AM酯(同仁)之分析用緩衝液(25mM HEPES(同仁)、Hanks’平衡鹽溶液(Invitrogen)、0.1%牛血清白蛋白、2.5mM二丙磺胺苯甲酸(probenecid)、200μg/ml Amaranth(以上為Sigma-Aldrich)，pH7.4)，以60分鐘、37℃、5%CO2培育。去除含Fluo-3AM酯之分析用緩衝液後，以二甲基碸將試驗化合物溶解成10mM，以分析用緩衝液稀釋後，添加150μL，培育30分鐘。
將配位體的人類食慾激素-A之2胺基酸經取代之肽(Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Ala-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Ala-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu-Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2；Peptide研究所)以分析用緩衝液稀釋為相對於hOX1R為終濃度500pM、相對於hOX2R為終濃度1nM，添加該配位體溶液50μL開始反應。反應係使用機能性藥物篩選系統(Functional Drug Screening System)(FDSS，濱松Photonic公司製)每1秒測定各孔之螢光值，測定3分鐘，將最大螢光值作為細胞內Ca2+濃度之指標，求得拮抗活性。試驗化合物之拮抗活性係將僅添加稀釋緩衝液之孔的螢光值作為100%，添加不含配位體及化合物之緩衝液之孔的螢光值作為0%時予以算出，自添加各種濃度試驗化合物時之螢光值，求得50%抑制濃度(IC50值)。表12中顯示本發明化合物之IC50值。
[產業上的利用可能性]
本發明化合物顯示具有OX受體拮抗作用。因此，本發明化合物或其醫藥上容許之鹽係可使用作為藉由OX受 體括抗作用所調節之疾病，例如睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、恐慌症、精神分裂症、藥物依賴症、阿茲海默氏症、帕金森氏病、亨丁頓氏舞蹈症、飲食障礙、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化器官疾病、癲癇、炎症、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、高血壓等之治療或預防藥。

Claims (6)

  1. 一種式(I)所示之化合物或其醫藥上容許之鹽，式(I) (式中，X表示氮原子或式CH，Y表示式NRN1、氧原子或吡唑，R1係在Y為NRN1或氧原子時，表示氫原子或C1-6烷基，或在Y為吡唑時，表示羥甲基，R2表示三唑基、嘧啶基或C1-6烷氧基，R3表示氫原子、鹵素原子、氰基、C1-6烷基(該C1-6烷基係可經C1-6烷氧基取代)、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、C1-6烷基磺醯基或式CONHRN2，R4表示氫原子或C1-6烷基，RN1表示氫原子或C1-6烷基，RN2表示C1-6烷基，m表示1或2，n表示1或2，A表示雜芳香環)。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中於 上述式(I)中，Y表示式NRN1或氧原子，R1係以氫原子或C1-6烷基表示。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中於上述式(I)中，R2係三唑基、嘧啶基，m為1，n係以2表示。
  4. 一種混合物，其係選自如請求項1之下述化合物群及其醫藥上容許之鹽中任1種或2種以上之混合物；(±)-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基][2-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基][2-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基][2-({[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基][2-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[2-({[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮、 [5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、(2-{[(5-環丙基吡啶-2-基)胺基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮、[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[2-({[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮、[2-({[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮、(2-{[(5-環丙基吡啶-2-基)胺基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮、[5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基][2-({[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基][2-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基][2-({[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、 (2-乙氧基-5-甲基苯基)[2-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)[2-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基][2-({[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基][2-({甲基[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基]甲酮、[2-({[5-(二氟甲基)吡啶-2-基](甲基)胺基}甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮、(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[5-(羥甲基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮。
  5. 一種醫藥，其含有如請求項1~4中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。
  6. 一種睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、恐慌症、精神分裂症、藥物依賴症、阿茲海默氏症、帕金森氏病、亨丁頓氏舞蹈症、飲食障礙、頭痛、偏頭痛、疼痛、消化器官疾病、癲癇、炎症、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、或高血壓之疾病的治療或預防藥，其含有如請求項1~4中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018188364A (ja) * 2015-10-02 2018-11-29 大正製薬株式会社 複素芳香環誘導体
CN110869368B (zh) * 2017-07-13 2023-03-28 大正制药株式会社 （2s）-2-［（1h-吡唑-1-基）甲基］-1,3-噁嗪烷衍生物的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002341123A1 (en) * 2001-05-05 2002-11-18 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
DE60224521T2 (de) * 2001-05-05 2009-01-08 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Cyclische N-Aroylamine
GB0115862D0 (en) * 2001-06-28 2001-08-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2008150364A1 (en) * 2007-05-23 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
GB0806536D0 (en) * 2008-04-10 2008-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2009307916A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted morpholine orexin receptor antagonists
AU2010240871A1 (en) * 2009-04-24 2011-10-27 Glaxo Group Limited 3 -azabicyclo [4.1.0] heptanes used as orexin antagonists
EP2275421A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-19 Rottapharm S.p.A. Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction
JP2013502447A (ja) * 2009-08-24 2013-01-24 グラクソ グループ リミテッド 睡眠障害の治療のためのオレキシン受容体アンタゴニストとしての５−メチル−ピペリジン誘導体
WO2011023585A1 (en) * 2009-08-24 2011-03-03 Glaxo Group Limited Piperidine derivatives used as orexin antagonists
CN103917538B (zh) * 2011-11-08 2016-08-24 埃科特莱茵药品有限公司 2-(1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺及3-(1,2,3-三唑-2-基)吡啶酰胺衍生物
WO2013119639A1 (en) * 2012-02-07 2013-08-15 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
ITMI20120322A1 (it) * 2012-03-01 2013-09-02 Rottapharm Spa Composti di 4,4-difluoro piperidina
HUE031538T2 (en) * 2012-06-15 2017-07-28 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1,3-oxazolidine or 1,3-oxazinane compounds as orexin receptor antagonists
AU2013328301A1 (en) * 2012-10-10 2015-05-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Orexin receptor antagonists which are [ortho bi (hetero-)aryl]-[2-(meta bi (hetero-)aryl)-pyrrolidin-1-yl]-methanone derivatives

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