TW202220971A - 二氟甲基-吡啶-2-基三唑 - Google Patents

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尼可拉斯 海因
奧利弗 胡克
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史緹芬 彼德斯
傑納斯 施雷伯 拉爾森
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Abstract

本發明係關於通式(I)之二氟甲基-吡啶-2-基三唑，其為含有α5亞單元之GABA A受體的調節劑，可用於治療中樞神經系統疾病及其他疾病。此外，本發明係關於製備醫藥組合物之方法以及製造根據本發明之化合物之方法。

Description

二氟甲基-吡啶-2-基三唑
本發明係關於通式(I)之二氟甲基-吡啶-2-基三唑，其為含有α5亞單元之GABA A受體之調節劑。該等化合物可用於治療中樞神經系統疾病及其他疾病。此外，本發明係關於製備醫藥組合物之方法以及製造根據本發明之化合物之方法。
已表明GABA Aα5亞單元代表用於治療各種中樞神經系統疾病及病症之治療標靶。已在作為治療標靶之GABA Aα5亞單元與各種神經病、晝夜節律失調、疼痛病狀之間建立連接。特定言之，期望能調節含有α5亞單元之GABA A受體之化合物為用於治療以下之可用候選：認知障礙、阿茲海默氏病、精神分裂症、與精神分裂症相關聯之積極、消極及/或認知症狀、與精神分裂症相關聯之認知損傷及與唐氏症候群、與自閉症、與I型神經纖維瘤病相關聯或中風後之認知缺失。
WO 2012/062687 A1 (對應於EP-2638029-A1)揭示用於治療神經病之三唑衍生物。
WO 2020/016443 A1揭示用於治療神經系統疾病之作為GABA受體調節劑之二氟甲基- 苯基三唑。該等化合物含有附接至連接至三唑環之苯基之二氟甲基基團。
本發明描述二氟甲基- 吡啶-2-基三唑。該等化合物含有附接至連接至三唑環之2-吡啶基之二氟甲基。2-吡啶基與附接之二氟甲基基團之組合出人意料地導致化合物被視為含有α5亞單元之GABA A受體之較WO 2020/016443中所述之相似化合物更強效的調節劑。化合物之調節效價可於下列所述之檢定A中以化合物之Ki值量測。於本案中，吡啶基代替WO 2020/016443之苯基三唑中所使用之苯基及位置4之二氟甲基基團之組合意外地增加所主張化合物之效價一般至少約10倍或更多倍。
效價係與GABA A5R結合常數Ki相關，其中增加之效價轉化成用於疾病治療之各自化合物之更低有效劑量。
出人意料地，已發現通式(I)之吡啶-2-基-三唑，
Figure 02_image001
(I)， 其中： — Xa 及 Xb彼此不同及表示C或N且 — R1為經取代之苯基或含有1或2或3個雜原子之5-或6-員雜環基環 為具有關於GABA A5R結合性質之改善性質之GABA A5R之優異負調節劑(即，GABA Aα5亞單元之負調節劑)，其轉化成化合物之更低劑量用於疾病治療及最小化副作用。此外，本發明化合物具有優異CNS滲透與自腦室之低流出比率，這對具有於CNS中之意圖作用及高代謝穩定性之藥物係必要的。
因此，本發明之一個態樣係關於根據式(I)之化合物或其鹽，其為GABA A5R之負調節劑。
本發明之另一態樣係關於根據式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其為GABA A5R之負調節劑，具有高GABA A5R結合性質。
本發明之另一態樣係關於根據式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其為GABA A5R之負調節劑，具有高GABA A5R結合性質及優異CNS滲透與自腦室之低流出比率及高代謝穩定性。
本發明之又一態樣係關於醫藥組合物，其含有根據式(I)之至少一種化合物，或其醫藥上可接受之鹽，視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
本發明之另一態樣係關於製造本發明之化合物之方法。
特定言之，本發明係關於根據式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽或包含根據根據式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於預防及/或治療可受GABA A5R之負調節影響之疾病或病狀，諸如急性神經病、慢性神經病、認知障礙、阿茲海默氏病、記憶缺陷、精神分裂症、與精神分裂症相關聯之積極、消極及/或認知症狀、與精神分裂症相關聯之認知損傷、雙極性障礙、自閉症、唐氏(Down)症候群、I型神經纖維瘤病、術後認知下降、睡眠障礙、晝夜節律失調、肌萎縮性脊髓側索硬化症、由AIDS引起之癡呆、精神病症、物質誘導之精神病症、焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、急性精神壓力障礙、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病(Parkinson's disease)、腿不寧症候群、認知缺陷病、多發性梗塞性癡呆、情感障礙、抑鬱、重度抑鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力缺失多動症、神經病變性疼痛、中風、注意力障礙、進食障礙、厭食症、神經性厭食症、惡病質、體重損失、肌萎縮、疼痛病狀、慢性疼痛、傷害感知性疼痛、術後疼痛、骨關節炎疼痛、類風濕性關節炎疼痛、骨骼肌疼痛、燒傷痛、眼痛、發炎因啟之疼痛、骨折引起之疼痛、痛覺過敏、神經病變性疼痛、疱疹相關疼痛、HIV相關神經病變性疼痛、創傷性神經損傷、創傷性腦損傷後恢復、中風後疼痛、缺血後疼痛、纖維肌痛、慢性頭痛、偏頭痛、緊張型頭痛、糖尿病性神經病變性疼痛、幻肢痛、內臟疼痛及皮膚疼痛。
本發明之其他結果或結論直接自上述及下列備註變得對熟習者顯然。
本發明係關於通式(I)之化合物
Figure 02_image001
(I)， 或其鹽，其中 Xa 及 Xb彼此不同及表示C或N且 R1為經取代之苯基或含有1或2或3個雜原子之5-或6-員經取代之雜環基環。
特定言之， Xa 或 Xb為C。
R1較佳地選自由以下組成之群 —經胺甲醯基取代之苯基； —未經取代之2-吡啶酮或經鹵素(諸如氟)取代或在氮上經甲基或乙基取代之2-吡啶酮； —經氰基- (NC-)或甲硫醇基-、胺基-、甲基-胺基-、甲磺醯基-或鹵素取代之2、3或4-吡啶基； —未經取代之嘧啶基-或經C 1-6-烷基-、胺基-、-羥甲基-或吡嗪基-或嗒嗪基取代之嘧啶基-； —經C 1-6-烷基-或NC-CH 2-CH 2-取代之吡咯基-及經C 1-6-烷基-、C 3-5-環烷基-、NC-CH 2-CH 2-、胺基-、甲基-胺基-或鹵素取代之吡唑基-； —經C 1-6-烷基-、胺甲醯基-、NC-CH 2-CH 2-、胺基-或-甲胺基-取代之咪唑基-； —未經取代之三唑基-或經C 1-3-烷基-(諸如甲基)取代之三唑基-； —經甲基取代之噁唑基-及經NC-CH 2-CH 2-取代之噻吩基-。
除非另有指定，否則基團、殘基及取代基(特定言之R1)係如上文及下文中所定義。若殘基、取代基或基團於化合物中出現若干次，則其可具有相同或不同含義。下文將提供根據本發明之化合物之基團及取代基之一些較佳含義。
於本發明之另一實施例中， R1係選自由以下組成之群： —經胺甲醯基取代之苯基，諸如
Figure 02_image005
及 —未經取代之2-吡啶酮或經鹵素(諸如氟)取代或在氮上經甲基或乙基取代之2-吡啶酮，諸如
Figure 02_image007
。
於本發明之另一實施例中， R1為 —經NC-或-甲硫醇基-、胺基-、甲基-胺基-或-甲磺醯基或鹵素取代之2、3或4-吡啶基，諸如
Figure 02_image009
。
於本發明之另一實施例中， R1係選自由技術方案1之化合物或其鹽組成之群，其中 R1為 —未經取代之嘧啶基-或經C 1-6-烷基-、胺基-、-羥甲基-或吡嗪基-或嗒嗪基取代之嘧啶基-，諸如
Figure 02_image011
。
於本發明之另一實施例中， R1為 —經C 1-6-烷基-或NC-CH 2-CH 2-取代之吡咯基-及經C 1-6-烷基-、C 3-5-環烷基-、NC-CH 2-CH 2-、-胺基、-甲基-胺基或-鹵素取代之吡唑基-，諸如
Figure 02_image013
Figure 02_image015
。
於本發明之另一實施例中， R1為 —經C 1-6-烷基-、胺甲醯基、NC-CH 2-CH 2-、胺基-或-甲胺基-取代之咪唑基-，諸如
Figure 02_image017
。
於本發明之另一實施例中， R1為 —未經取代之三唑基-或經C 1-3-烷基-取代之三唑基-，諸如
Figure 02_image019
。
於本發明之又一實施例中， R1為 —經甲基取代之噁唑基-或經NC-CH 2-CH 2-取代之噻吩基-，諸如
Figure 02_image021
。
另外較佳的為表1中所列之下列化合物： 表 1：化合物(C#) 1至56 表 1：化合物(C#) 1至56
C# 結構
1
Figure 02_image023
2
Figure 02_image025
3
Figure 02_image027
4
Figure 02_image029
5
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6
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7
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8
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9
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10
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11
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12
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13
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14
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15
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16
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17
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18
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19
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20
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21
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22
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23
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24
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25
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26
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27
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28
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29
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30
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31
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32
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36
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40
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41
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42
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43
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45
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46
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47
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49
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51
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52
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53
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54
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55
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56
Figure 02_image133
現將更嚴格定義上文及下文所用之一些術語以描述根據本發明之化合物。
本文中未特定指定之術語應被提供由熟習此項技術者根據本發明及上下文向其提供之含義。然而，如本說明書中所用，除非相反指定，否則下列術語具有指定含義及遵從下列慣例。
於以下定義之基團(group/radical)或部分中，碳原子之數目通常在基團之前指定，例如，C 1-6-烷基意指具有1至6個碳原子之烷基。一般而言，於如HO-、H 2N-、(O)S-、(O) 2S-、NC- (氰基)、HOOC-、F 3C-或類似者之基團中，熟習技工可自基團自身之游離價明白與分子之基團連接點。針對包含兩個或更多個亞基團之組合基團，後命名之亞基團為基團連接點，例如，取代基「芳基-C 1-3-烷基-」意指結合至C 1-3-烷基基團之芳基，其之後者結合至取代基所連接之核或基團。
一般而言，除非另有指定，否則給定殘基與另一基團之連接位點應可變，即，此殘基內之具有待置換之氫之任何有能力原子可為正在連接之基團之連接點。
假使本發明化合物以化學名稱之形式及以式描述，於任何矛盾之情況下，應以式為準。
除非明確指定，否則整篇說明書及隨附申請專利範圍，給定化學式或名稱應包含互變異構體及所有立體異構體、光學異構體及幾何異構體(例如，對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)及其外消旋體以及不同比例之單獨對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或上述形式中任一者之混合物，其中此等異構體及對映異構體存在，以及其鹽(包括其醫藥上可接受之鹽)及溶劑化物(諸如，例如水合物)，包括游離化合物之溶劑化物或化合物之鹽之溶劑化物。
本文中採用短語「醫藥上可接受」或「生理上可接受」係指於合理醫學判斷之範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，及與合理效益/風險比率相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文中所用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由製備其酸或鹼鹽而加以修飾。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之礦物酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽；及類似者。例如，此等鹽包括來自以下之鹽：苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、龍膽酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水楊酸、琥珀酸、硫酸及酒石酸。
另外醫藥上可接受之鹽可利用來自以下之陽離子形成：氨、L-精胺酸、鈣、2,2’-亞胺基戊二醇、L-離胺酸、鎂、 N-甲基-D-葡糖胺、鉀、鈉及參(羥甲基)-胺基甲烷。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與足夠量之適宜鹼或酸於水中或於有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)中反應來製備。例如可用於純化或分離本發明化合物之上述以外的其他酸之鹽(例如，三氟乙酸鹽)亦包含本發明之一部分。
如本文中所用，術語「取代」意指指定原子上之任一個或多個氫係經指定基團之選項置換，條件是不超過指定原子可行的價數，並且該取代會產生穩定化合物。
如本文中所用，術語「部分不飽和」意指於指定基團或部分中，存在1、2或更多個，較佳地1或2個雙鍵。較佳地，如本文中所用，術語「部分不飽和」不包括完全不飽和基團或部分。
術語「鹵素」一般表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。
術語「C 1-n-烷基」(其中n為2至n之整數)單獨或與另一基團組合表示具有1至n個C原子之無環飽和分支鏈或直鏈烴基團。例如，術語C 1-5-烷基包括基團H 3C-、H 3C-CH 2-、H 3C-CH 2-CH 2-、H 3C-CH(CH 3)-、H 3C-CH 2-CH 2-CH 2-、H 3C-CH 2-CH(CH 3)-、H 3C-CH(CH 3)-CH 2-、H 3C-C(CH 3) 2-、H 3C-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-、H 3C-CH 2-CH 2-CH(CH 3)-、H 3C-CH 2-CH(CH 3)-CH 2-、H 3C-CH(CH 3)-CH 2-CH 2-、H 3C-CH 2-C(CH 3) 2-、H 3C-C(CH 3) 2-CH 2-、H 3C-CH(CH 3)-CH(CH 3)-及H 3C-CH 2-CH(CH 2CH 3)-。
術語「C 3-n-環烷基」(其中n為4至n之整數)單獨或與另一基團組合表示具有3至n個C原子之環狀飽和非分支鏈烴基團。例如，術語C 3-7-環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
以上提供之許多術語可於式或基團之定義中重複使用及於各情況下彼此獨立地具有以上給定含義中之一者。
根據本發明之化合物可使用原則上已知合成方法獲得。較佳地，化合物藉由根據本發明之下列方法獲得，該等方法於下文中更詳細描述。
用於本文中所揭示化合物之一般化學合成途徑為 途徑 1 ：
Figure 02_image135
Figure 02_image137
途徑 2 ：
Figure 02_image139
Figure 02_image141
縮略語：
ACN 乙腈
℃ 攝氏度
CH 環己烷
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
dppf 1,1′-二茂鐵二基-雙(二苯基膦)
ESI-MS 電噴霧電離質譜法
Ex 實例
Eq 當量
h 小時
HCl 鹽酸
HPLC 高效液相層析法
L 公升
MeOH 甲醇
NaHCO 3 碳酸氫鈉
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
min 分鐘
mL 毫升
PE 石油醚
RT 室溫(約20℃)
TFA 三氟乙酸
temp 溫度
THF 四氫呋喃
TLC SiO 2上之薄層層析法
XPhos 2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯
分析型 HPLC 方法 方法 A
時間(分鐘) 體積% 水 (含0.1% TFA) 體積% ACN 流率[mL/min]
0.00 95 5 1.5
1.30 0 100 1.5
1.50 0 100 1.5
1.60 95 5 1.5
分析型管柱：Sunfire C18 (Waters) 2.5 µm；3.0 x 30 mm；管柱溫度：60℃ 方法 B
時間(分鐘) 體積% 水 (含0.1% TFA) 體積% ACN 流率[mL/min]
0.0 99 1 1.6
0.02 99 1 1.6
1.00 0 100 1.6
1.10 0 100 1.6
分析型管柱：Xbridge BEH C18，2.1 x 30 mm，1.7 µm；管柱溫度：60℃ 方法 C
時間(分鐘) 體積% 水 (含0.1% TFA) 體積% ACN 流率[mL/min]
0.00 97 3 2.2
0.20 97 3 2.2
1.20 0 100 2.2
1.25 0 100 3.0
1.40 0 100 3.0
分析型管柱：Sunfire (Waters) 2.5 µm；3.0 x 30 mm；管柱溫度：60℃ 方法 D
時間(分鐘) 體積% 水 (含0.1% NH 3) 體積% ACN 流率[mL/min]
0.00 95 5 1.5
1.30 0 100 1.5
1.50 0 100 1.5
1.60 95 5 1.5
分析型管柱：XBridge C18 (Waters) 2.5 µm；3.0 x 30 mm；管柱溫度：60℃ 方法 E
時間(min) 體積% 水 (含0.1% TFA) 體積% ACN (含0.08% TFA) 流率[mL/min]
0.00 95 5 1.5
1.30 0 100 1.5
1.50 0 100 1.5
1.60 95 5 1.5
分析型管柱：Sunfire C18 (Waters) 2.5 µm；3.0 x 30 mm；管柱溫度：60℃ 方法 F
時間(分鐘) 體積% 水 (含0.1% NH 3) 體積% ACN 流率[mL/min]
0.00 95 5 1.5
1.30 0 100 1.5
1.50 0 100 1.5
1.60 95 5 1.5
分析型管柱：Sunfire C18 (Waters) 2.5 µm；3.0 x 30 mm；管柱溫度：60℃ 方法 G
時間(分鐘) 體積% 水 (含0.1% NH 4OH) 體積% ACN 流率[mL/min]
0.00 97 3 2.2
0.20 97 3 2.2
1.20 0 100 2.2
1.25 0 100 3
1.40 0 100 3
分析型管柱：XBridge C18 (Waters) 2.5 µm；3.0 x 30 mm；管柱溫度：60℃ 方法 H
時間(分鐘) 體積% 水 (含0.1% NH 4OH ) 體積% ACN 流率[mL/min]
0.00 95 5 1.5
1.30 0 100 1.5
1.50 0 100 1.5
1.60 95 5 1.5
分析型管柱：XBridge C18 (Waters) 2.5 µm；3.0 x 30 mm；管柱溫度：60℃ 方法 I
時間(分鐘) 體積% 水 (含0.1% NH 3) 體積% ACN 流率[mL/min]
0.00 95 5 1.3
0.02 95 5 1.3
1.1 0 100 1.3
1.3 0 100 1.3
分析型管柱：XBridge BEH C18_2.1 x 30 mm_1.7 μm；管柱溫度：60℃ 方法 J
時間(分鐘) 體積%水 (含0.1% TFA) 體積% ACN (含0.08% TFA) 流率[mL/min]
0.00 95 5 1.5
1.3 0 100 1.5
1.5 0 100 1.5
1.6 95 5 1.5
分析型管柱：Sunfire C18 (Waters) 2.5 µm；3.0 x 30 mm；管柱溫度：60℃ 方法 K
時間(分鐘) 體積%水 (含0.1% TFA) 體積% ACN (含0.08% TFA) 流率[mL/min]
0.00 95 5 1.5
1.30 0 100 1.5
1.50 0 100 1.5
1.60 95 5 1.5
分析型管柱：Sunfire C18 (Waters) 2.5 µm；3.0 x 30 mm；管柱溫度：60℃ 方法 L
時間(分鐘) 體積% 水 (含0.1% TFA) 體積% ACN (含0.08% TFA) 流率[mL/min]
0.00 95 5 1.5
1.30 0 100 1.5
1.50 0 100 1.5
1.60 95 5 1.5
分析型管柱：Hypercarb_3.0 x 30 mm_3 μm；管柱溫度：60℃ 方法 M
時間(分鐘) 體積% 水 (含0.1% TFA) 體積% ACN (含0.08% TFA) 流率[mL/min]
0.00 95 5 0.5
4.00 5 95 0.5
5.00 4.5 95.5 0.5
5.20 95 5 0.5
6.00 95 5 0.5
分析型管柱：Acquity UPLC 1.8 µm C18 (2.1 x 50 mm)，100 Å；管柱溫度：25℃ 方法 N
時間(分鐘) 體積% 水 (含0.1% TFA) 體積% ACN (含0.08% TFA) 流率[mL/min]
0.00 95 5 1.0
1.00 95 5 1.0
4.75 20 80 1.0
5.25 20 80 1.0
6.00 95 5 1.0
7.00 95 5 1.0
分析型管柱：Kinetex XB-C18 2.6 µm (4.6 x 50 mm)，100Å；管柱溫度：25℃
製備起始化合物 I 至 XVIII 實例 I：[3-(5-二氟甲基-吡啶-2-基)-5-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇
Figure 02_image143
將含於50 mL丁-2-烷-1-醇中之2-疊氮基-5-二氟甲基-吡啶(25.7 g，151 mmol)在120℃下攪拌5天。將過量醇於真空中儘可能多地蒸發。藉由矽膠上管柱層析法利用DCM/丙酮(10:1)作為溶離劑獲得呈白色固體之3-(5-二氟甲基-吡啶-2-基)-5-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基]-甲醇9.00 g。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.32 - 2.43 (m, 3 H) 4.86 (s, 2 H) 7.26 (t, J=56Hz 1 H) 8.11 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.84 (d, J=0.76 Hz, 1 H)
實例 II ：2-溴-5-(二氟甲基)吡啶
Figure 02_image145
向在0℃下之含於1.86 L二氯甲烷中之6-溴-吡啶-3-甲醛(186 g，1.00 mol)之溶液中逐滴添加三氟化二乙胺基硫(185 ml；1.40 mol)。將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物倒入冰及飽和NaHCO 3中。將水相用DCM萃取3次。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，己烷/EE (4/1))純化，以得到170 g產物。 C 6H 4BrF 2N                  (M = 208.0 g/mol) ESI-MS:                       208 [M+H] + 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ = 8.65 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.91-8.08 (m, 1H), 7.76-7.92 ppm (m, 1H), 7.17 (t, J = 56 Hz, 1H)
實例 III ：5-(二氟甲基)-2-[2-(三甲基矽基)乙炔基]吡啶
Figure 02_image147
向在0℃下之含於600 mL四氫呋喃中之 實例 II(120 g，0.58 mol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (20.2 g，0.03 mol)、碘化銅(I) (5.49 g，0.03 mol)及三乙胺(250 mL，1.73 mol)之混合物中逐滴添加乙炔基-三甲基-矽烷(160 mL，1.15 mol)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物通過矽藻土過濾。將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，己烷/EE (19/1))純化，得到117 g產物。 C 11H 13F 2NSi            (M = 225.3 g/mol) ESI-MS:                 226 [M+H] + 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ = 8.76 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.01 (dt, J= 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 56 Hz, 1H) 0.23-0.30 ppm (m, 9H)
實例 IV ：5-二氟甲基-2-乙炔基-吡啶
Figure 02_image149
向含於800 mL四氫呋喃中之 實例 III(100.0 g，0.42 mol)之溶液中添加水(15.0 mL，834 mmol)。將所得溶液冷卻至0℃及然後逐滴添加1.0M四丁基氟化銨之THF溶液(143 mL；0.50 mol)。於1小時後，TLC指示反應完全。添加水及將水層用乙醚萃取3次。將合併之有機層乾燥，過濾及小心濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(矽膠，己烷/DCM (1/1至0/1))純化，以得到產物。 C 8H 5F 2N                      (M = 153.1 g/mol) ESI-MS:                       154 [M+H] + 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ = 8.77 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.03 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 56 Hz, 1H) 4.50 ppm (s, 1H)
實例 V ：5-二氟甲基-2-(1-三甲基矽烷基甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶
Figure 02_image151
向含於1.5 L DMF中之 實例 IV(50.0 g，0.30 mol)之溶液中添加碘化銅(I) (10.9 g，0.06 mol)及N,N-二異丙基乙胺(50.360 mL，0.29 mol)，接著逐滴添加三甲基矽基甲基疊氮化物(50.6 mL，0.34 mol)。將所得混合物在室溫下攪拌24小時。將反應藉由添加水/鹽水中止，然後添加EtOAc及將混合物通過矽藻土過濾。將濾液用EtOAc萃取3次，經Na 2SO 4乾燥，過濾及濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，己烷/EE (3/1))純化，接著將固體用戊烷研磨及乾燥，得到68.0 g產物。 C 12H 16F 2N 4Si             (M = 282.4 g/mol) ESI-MS:                     283 [M+H] +R t(HPLC):                  3.52 min (方法M) 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ = 8.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13-8.20 (m, 1H), 8.05-8.12 (m, 1H), 7.17 (t, J = 56 Hz, 1H)  4.10 (s, 2H), 0.11 ppm (s, 9H)
實例 VI ：5-二氟甲基-2-(1-甲基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡啶
Figure 02_image153
向含於1.86 L四氫呋喃中之 實例 V(93.0 g，0.33 mol)之溶液中添加水(11.9 ml，0.66 mol)。將所得溶液冷卻至0℃及逐滴添加四丁基氟化銨(395.2 ml，0.40 mol)。將反應混合物在0℃下攪拌1.5小時。添加水及將THF蒸發。將形成之沉澱過濾，用水洗滌及乾燥，以得到51.0 g產物。 C 9H 8F 2N 4(M = 210.1 g/mol) ESI-MS:                     211 [M+H] + 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ = 8.80 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 8.03-8.13 (m, 1H), 7.17 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.13 ppm (s, 3H)
實例 VII ：5-(5-二氟甲基-吡啶-2-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-甲醛
Figure 02_image155
向在-65℃下之含於1.2 L四氫呋喃中之 實例 VI(40.0 g，0.19 mol)之溶液中逐滴添加2.5M N-丁基鋰(114.2 mL，0.29 mol)之己烷溶液。將所得混合物在此溫度下攪拌1.5小時。然後，逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(147.4 mL，1.90 mol)及然後將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。將反應藉由緩慢添加NH 4Cl水溶液中止。將水層用EtOAc萃取3次。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾及濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，DCM/EE (7/3至5/5))純化，接著用戊烷研磨，得到19.9 g產物。 C 9H 8F 2N 4(M = 238.2 g/mol) ESI-MS:                     239 [M+H] +R t(HPLC):                  2.68 min (方法M) 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ = 10.68 (s, 1H), 8.92 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J= 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.29 ppm (s, 3H)
實例 VIII ：5-(5-二氟甲基-吡啶-2-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-甲醛
Figure 02_image157
將實例VII (19.9 g，0.08 mol)溶解於199 mL甲醇及99.5 mL四氫呋喃中。將所得溶液冷卻至0℃。然後分部分添加硼氫化鈉(6.32 g，0.17 mol)及將反應混合物在此溫度下攪拌2小時。將反應藉由添加水中止。將MeOH蒸發及藉由過濾收集所得沉澱，用水洗滌及乾燥。將固體用戊烷研磨，以得到19.4 g產物。 C 9H 8F 2N 4(M = 240.2 g/mol) ESI-MS:                     241 [M+H] +R t(HPLC):                  3.52 min (方法N) 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ = 8.83 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.11 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 56 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.09 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 4.11 ppm (s, 3H)
實例 IX.1 ：3-[3-(5-二氟甲基-吡啶-2-基)-5-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲氧基]-6-碘-嗒嗪
Figure 02_image159
向含於50 mL THF中之實例I (4.00 g，16.6 mmol)中添加氫化鈉(1.10 g，25.0 mmol)及3,6-二碘-嗒嗪(5.50 g，17.0 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌過夜。將反應混合物蒸發。將殘餘物用水中止及將產物用DCM萃取。合併有機相及將有機相經MgSO 4乾燥及蒸發。將粗產物藉由管柱層析法(矽膠，CH/EE (6/4))純化，以得到6.30 g產物。 C 14H 11F 2IN 6O          (M = 444.2 g/mol) ESI-MS:                 445 [M+H] +R t(HPLC):              0.57 min (方法A) 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.53-8.80 (m, 1H), 8.33 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 52 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 2.36-2.45 ppm (m, 3H)
實例IX.2至IX.4之化合物之下表中提及之實例IX.2至IX.4係根據上述 實例 IX.1之一般程序製備。 實例 IX.2 至 IX.4 之 化合物之表：
實例 起始物質 起始物質 結構
IX.2 1.0 eq
Figure 02_image161
I 		   1.5 eq
Figure 02_image163
Figure 02_image165
IX.3 1.0 eq
Figure 02_image167
VIII 		1.5 eq
Figure 02_image169
Figure 02_image171
IX.4 1.0 eq
Figure 02_image173
VIII 		   1.5 eq
Figure 02_image175
Figure 02_image177
針對實例IX.2至IX.4使用下表中提及之反應條件。 表：針對以上實例IX.2至IX.4所用之反應條件
實例 反應 條件 ESI-MS/NMR HPLC 滯留 時間 [min] ( 方法 )
IX.2 1.5 eq嗒嗪； 1.3 eq NaH； 在60℃下過夜； 藉由製備型HPLC純化 353 [M+H] + 1.01 (方法A)
IX.3    445 [M+H] +/ 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ = 8.78 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.13 (dt, J= 8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 56 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.18 ppm (s, 3H) 0.54 (方法B)
IX.4 1,3 eq NaH； 60℃；4小時； 藉由製備型HPLC純化 353 [M+H] +/ 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ = 8.78 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.10-8.16 (m, 1H), 7.85 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 56 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.19 ppm (s, 3H) 0.98 (方法G)
實例 X.1 ：1-(6-氯嗒嗪-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈
Figure 02_image179
向含於5 mL DMF中之4-氰基吡唑(312 mg，3.40 mmol)中添加3,6‐二氯嗒嗪(500 mg，3.40 mmol)及碳酸鉀(1.40 g，10.1 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用冰水中止及過濾沉澱。將殘餘物用水洗滌及將經分離固體於真空乾燥櫃中乾燥，以得到524 mg產物。 C 8H 4ClN 5(M = 205.6 g/mol) ESI-MS:                 206 [M+H] +R t(HPLC):              0.80 min (方法C)
下列化合物係根據上述 實例 X.1之一般程序製備：
實例 起始物質 起始物質 結構 溶劑 ESI-MS/ NMR HPLC滯留時間(方法) [min]
X.2 1.0 eq
Figure 02_image181
 1.5 eq
Figure 02_image183
Figure 02_image185
  DMSO    206 [M+H]+    0 .46 (方法A)
X.3 1.0 eq
Figure 02_image187
 1.5 eq
Figure 02_image189
Figure 02_image191
 DMSO    206 [M+H]+    0 .43 (方法B)
實例 XI ：3‐氯‐6‐(5‐甲基‐1H‐1,2,4‐三唑‐1‐基)嗒嗪
Figure 02_image193
將(6-氯-嗒嗪-3-基)-肼(16.4 g，113 mmol)及N-[1-二甲胺基-亞甲-(E)-基]-乙醯胺(15.5 g，136 mmol)溶解於164 mL乙酸中。將混合物放入80℃下之預加熱油浴中。將反應在此溫度下攪拌30分鐘(TLC監測)及將乙酸於真空中蒸發。將殘餘物溶解於EtOAc中及將有機層用NaHCO 3(濃水溶液)緩慢中和。將有機層經Na2SO4乾燥及蒸發溶劑。將產物在矽膠上利用EtOAc/己烷(3: 1)作為溶離劑純化。獲得10.2 g呈乳脂狀固體之3-氯-6-(5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-嗒嗪。
實例 XII ：1‐(6‐氯嗒嗪-3-基)‐1H‐咪唑‐4‐甲酸甲酯
Figure 02_image195
在0℃下，向含於50 mL DMF中之氫化鈉(1.74 g，43.6 mmol)中添加1H‐咪唑‐4‐甲酸甲酯(5.00 g，39.6 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘。在0℃下，向反應混合物中添加含於30 mL DMF中之3,6‐二氯嗒嗪(5.90 g，39.6 mmol)之溶液及將混合物攪拌20小時以達到室溫。將反應混合物在冰冷卻下用水中止及過濾沉澱，洗滌及乾燥，以得到3.90 g產物。 C 9H 7ClN 4O 2(M = 238.6 g/mol) ESI-MS:                 239 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)
實例 XIII ：1‐(6‐氯嗒嗪-3-基)‐1H‐咪唑‐4‐甲酸
Figure 02_image197
向含於100 mL 1,4-二噁烷中之 實例 XII(3.80 g，15.8 mmol)中添加1M NaOH (16.0 mL，16.0 mmol)及在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用冰及1M HCl (16.0 mL，16.0 mmol)中止。過濾沉澱，洗滌及乾燥，以得到3.30 g產物。 C 8H 5ClN 4O 2(M = 224.6 g/mol) ESI-MS:                 225 [M+H] +R t(HPLC):              0.58 min (方法C)
實例 XIV ：1‐(6‐氯嗒嗪-3-基)‐1H‐咪唑‐4‐甲醯胺
Figure 02_image199
向含於10 mL DMF中之 實例 VI(1.00 g，4.50 mmol)中添加DIPEA (2.30 mL，13.4 mmol)及TBTU (1.40 g，4.50 mmol)及在室溫下攪拌10分鐘。添加碳酸氫銨(1.10 g，13.4 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用冰中止及過濾沉澱，洗滌及乾燥，以得到0.80 g產物。 C 8H 6ClN 5O             (M = 223,6 g/mol) ESI-MS:                 224 [M+H] +R t(HPLC):              0,54 min (方法C)
實例 XV ：1‐[6‐(4‐氰基‐1H‐咪唑‐1‐基)嗒嗪‐3‐基]‐1H‐咪唑‐4‐甲腈
Figure 02_image201
向含於100 mL DMF中之1H‐咪唑‐4‐甲腈(9.30 g，99.9 mmol)中添加 實例 III(20.5 g，99.9 mmol)及碳酸鉀(41.4 g，299 mmol)及將反應混合物在50℃下攪拌18小時。添加1H‐咪唑‐4‐甲腈(5.00 g，53.7 mmol)及將混合物在50℃下攪拌3天。
將混合物用水中止及過濾沉澱，乾燥後得到25.8 g產物。 C 12H 6N 8(M = 262.2 g/mol) ESI-MS:            263 [M+H] +R t(HPLC):        0.74 min (方法C)
實例 XVI.1 ：3-氯-6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)嗒嗪
Figure 02_image203
向含於5 mL DMF中之4-氯-1H-吡唑(688 mg，7.00 mmol)中添加3,6-二氯-嗒嗪(500 mg，3.36 mmol)及碳酸銫(2.40 g，7.38 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水中止及過濾沉澱，以得到686 mg產物。 C 8H 6N 8(M = 215.0 g/mol) ESI-MS:            216 [M+H] +R t(HPLC):        0.51 min (方法A)
下列化合物係根據上述一般程序( 實例 XVI.1)製備：
實例 起始物質 起始物質 結構 反應條件 ESI-MS/ NMR HPLC滯留時間(方法) [min]
XVI.2 1.0 eq
Figure 02_image205
 1.0 eq
Figure 02_image207
Figure 02_image209
 2.5 eq鹼；60℃過夜；80℃過夜；處理：用水/EE萃取；藉由矽膠管柱(CH/EE 9/1至1/9)純化    224 [M+H]+    0 .49 (方法B)
XVI.3 1.0 eq
Figure 02_image211
 1.0 eq
Figure 02_image213
Figure 02_image215
 2.2 eq鹼；60℃；6小時；處理：利用水/EE萃取；藉由矽膠管柱(CH/EE 9/1至1/9)純化    224 [M+H]+    0 .52 (方法I)
XVI.4 2.2 eq
Figure 02_image217
 1.0 eq
Figure 02_image219
Figure 02_image221
 2.2 eq鹼    241 [M+H]+    0 .11 (方法A)
XVI.5 2.2 eq
Figure 02_image223
 1.0 eq
Figure 02_image225
Figure 02_image227
 2.2 eq鹼    269 [M+H]+    0 .20 (方法A)
XVI.6 2.2 eq
Figure 02_image229
 1.0 eq
Figure 02_image231
Figure 02_image233
 2.2 eq鹼    263 [M+H]+    0 .72 (方法C)
XVI.7 2.0 eq
Figure 02_image235
 1.0 eq
Figure 02_image237
Figure 02_image239
 2.2 eq鹼；60℃；過夜；產物：異構體混合物    215 [M+H]+    0 .28 (方法B)
實例 XVII ：6-(吡嗪-2-基)-2,3-二氫嗒嗪-3-酮
Figure 02_image241
向含於K 2CO 3水溶液(6.79 g，49.0 mmol含於30 mL水中)中之2-側氧基乙酸水合物(2.26 g，25.0 mmol)中添加乙醯基吡嗪(3.00 g，24.6 mmol)。將混合物在室溫下攪拌6小時。然後添加乙酸(12.9 mL，221 mmol)及肼水合物(1.42 mL，29.0 mmol)及使反應混合物回流2小時。將溶液冷卻至室溫及用K 2CO 3鹼化至pH 7。過濾沉澱，於烘箱中在40℃下乾燥，以得到1.29 g產物。 C 8H 6N 4O           (M = 174.1 g/mol) ESI-MS:            175 [M+H] +R t(HPLC):        0.23 min (方法A)
實例 XVIII ：3-氯-6-(吡嗪-2-基)嗒嗪
Figure 02_image243
將含於POCl 3(5.00 mL，53.6 mmol)中之 實例 XVII(1.50 g，6.03 mmol)在100℃下攪拌1小時。將反應混合物蒸發及將殘餘物在冷卻下用DCM稀釋。添加10 mL飽和NaHCO 3溶液及將此溶液在攪拌下逐滴添加至冰的飽和NaHCO 3溶液中直至溶液為中性。於30分鐘後，將溶液經矽藻土過濾及將其用DCM萃取。收集有機層，乾燥及蒸發溶劑。藉由管柱層析法(矽膠，CH/EE (1/1))純化產物，以得到570 mg產物。 C 8H 6ClN 4(M = 192.6 g/mol) ESI-MS:                 193 [M+H] +R t(HPLC):              0.33 min (方法A)
製備最終化合物 實例 1 ：5‐[6‐({1‐[5‐(二氟甲基)吡啶‐2‐基]‐4‐甲基‐1H‐1,2,3‐三唑‐5‐基}甲氧基)嗒嗪‐3‐基]‐1‐甲基‐1,2‐二氫吡啶‐2‐酮
Figure 02_image245
在氬氣下，向1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮(159 mg，0.70 mmol)中添加含於1.5 mL甲醇、3 mL 1,4-二噁烷、2M碳酸鈉水溶液(0.60 mL，1.10 mmol)中之 實例 IX.1(250 mg，0.60 mmol)及Pd-PEPPSI (9.50 mg，0.01 mmol)及將反應混合物在100℃下攪拌3小時。將混合物藉由製備型HPLC純化，以得到96.1 mg產物。 C 20H 17F 2N 7O 2(M = 425.4 g/mol) ESI-MS:                      426 [M+H] +R t(HPLC):                   0.58 min (方法D) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.41 - 2.46 (m, 3 H) 3.48 - 3.57 (m, 3 H) 5.96 - 6.08 (m, 2 H) 6.47 - 6.58 (m, 1 H) 7.21 (t, J = 56 Hz 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.95 - 8.06 (m, 1 H) 8.13 - 8.22 (m, 2 H) 8.29 - 8.38 (m, 1 H) 8.51 (d, J=2.66 Hz, 1 H) 8.65 - 8.71 (m, 1 H)
下列化合物係根據上述 實例 1之一般程序製備：
實例 起始 物質 結構
2
Figure 02_image247
 IX.1
Figure 02_image249
3
Figure 02_image251
 IX.1
Figure 02_image253
4
Figure 02_image255
 IX.1
Figure 02_image257
5
Figure 02_image259
 IX.1
Figure 02_image261
6
Figure 02_image263
 IX.1
Figure 02_image265
7
Figure 02_image267
 IX.1  
Figure 02_image269
8
Figure 02_image271
 IX.1
Figure 02_image273
9
Figure 02_image275
 IX.1
Figure 02_image277
10
Figure 02_image279
 IX.1
Figure 02_image281
11
Figure 02_image283
 IX.1
Figure 02_image285
12
Figure 02_image287
 IX.1
Figure 02_image289
13
Figure 02_image291
 IX.1
Figure 02_image293
14
Figure 02_image295
 IX.1
Figure 02_image297
15
Figure 02_image299
 IX.1
Figure 02_image301
16
Figure 02_image303
 IX.1
Figure 02_image305
17
Figure 02_image307
 IX.1
Figure 02_image309
18
Figure 02_image311
 IX.1
Figure 02_image313
19
Figure 02_image315
 IX.1
Figure 02_image317
20
Figure 02_image319
 IX.1
Figure 02_image321
21
Figure 02_image323
 IX.1
Figure 02_image325
22
Figure 02_image327
 IX.3
Figure 02_image329
23
Figure 02_image331
 IX.3
Figure 02_image333
24
Figure 02_image335
 IX.3
Figure 02_image337
25
Figure 02_image339
 IX.3
Figure 02_image341
26
Figure 02_image343
 IX.3
Figure 02_image345
27
Figure 02_image347
 IX.3
Figure 02_image349
28
Figure 02_image351
 IX.3
Figure 02_image353
29
Figure 02_image355
 IX.4
Figure 02_image357
30
Figure 02_image359
 IX.4
Figure 02_image361
31
Figure 02_image363
 IX.4
Figure 02_image365
32
Figure 02_image367
 IX.4
Figure 02_image369
33
Figure 02_image371
 IX.4
Figure 02_image373
34
Figure 02_image375
 IX.4
Figure 02_image377
35
Figure 02_image379
 IX.4
Figure 02_image381
針對實例化合物，使用表2中之反應條件。 表 2：實例1至35之反應條件
實例 反應條件
2 1.5 eq硼㖦；0.1 eq dppf；2 mL二噁烷；3 eq鹼；處理：經SPE-硫醇濾筒及氧化鋁濾筒過濾；藉由製備型HPLC純化
3 過夜100℃
4 2.7 eq鹼；1.3 eq硼㖦； 2小時 100℃
5 2.7 eq鹼；1.3 eq二羥基硼酸； 2小時 100℃
6 2.7 eq鹼；1.3 eq二羥基硼酸； 2小時 100℃
7 2.7 eq鹼；1.3 eq硼㖦； 2小時 100℃
8 2.7 eq鹼；1,3 eq硼㖦； 2小時 100℃
9 2.7 eq鹼；1.3 eq硼㖦； 2小時 100℃
10 1.5 eq硼㖦；0.1 eq dppf；2 mL二噁烷；3 eq鹼；處理：經SPE-硫醇濾筒及氧化鋁濾筒過濾；藉由製備型HPLC純化
11 1.5 eq硼㖦；0.1 eq dppf；2 mL二噁烷；3 eq鹼；處理：經SPE-硫醇濾筒及氧化鋁濾筒過濾；藉由製備型HPLC純化
12 1.5 eq二羥基硼酸；0.1 eq dppf；2 mL二噁烷；3 eq鹼；處理：經SPE-硫醇濾筒及氧化鋁濾筒過濾；藉由製備型HPLC純化
13 1.5 eq二羥基硼酸；0.1 eq dppf；2 mL二噁烷；3 eq鹼；處理：經SPE-硫醇濾筒及氧化鋁濾筒過濾；藉由製備型HPLC純化
14 1.5 eq硼㖦；0.1 eq dppf；2 mL二噁烷；3 eq鹼；處理：經SPE-硫醇濾筒及氧化鋁濾筒過濾；藉由製備型HPLC純化
15 1.5 eq硼㖦；0.1 eq dppf；2 mL二噁烷；3 eq鹼；處理：經SPE-硫醇濾筒及氧化鋁濾筒過濾；藉由製備型HPLC純化； 194 eq TFA/DCM 1/1 +5% H 2O；1小時；RT；處理：蒸發；藉由製備型HPLC純化
16 處理：蒸發；萃取DCM/H 2O；有機層蒸發；於EE中再結晶
17 過夜100℃
18 過夜100℃
19 處理：將反應混合物用MeOH稀釋，沉澱；將晶體過濾；乾燥
20 處理：將反應混合物用水稀釋，沉澱；將晶體過濾；乾燥
21 1.5 eq硼㖦；0.1 eq dppf；2 mL二噁烷；3 eq鹼；處理：經SPE-硫醇濾筒及氧化鋁濾筒過濾；藉由製備型HPLC純化
22 配位體：(dppf)PdCl 2
23 配位體：Pd-PEPPSI；處理：將沉澱晶體過濾
24 3.5小時；110℃； 處理：蒸發；萃取DCM/水；藉由HPLC純化
25 配位體：Pd-PEPPSI；處理：將沉澱晶體過濾
26 1.5 eq硼㖦；0.1 eq dppf；2 mL二噁烷；3 eq鹼；處理：經SPE-硫醇濾筒及氧化鋁濾筒過濾；藉由製備型HPLC純化
27 1.5 eq硼㖦；0.1 eq dppf；2 mL二噁烷；3 eq鹼；處理：經SPE-硫醇濾筒及氧化鋁濾筒過濾；藉由製備型HPLC純化
28 配位體：Pd-PEPPSI；處理：將沉澱晶體過濾
29 2.5 eq鹼；1,2 eq硼㖦； 100℃；過夜
30 2.5 eq鹼；1,2 eq硼㖦； 100℃；過夜
31 2.5 eq鹼；1,2 eq硼㖦； 100℃；過夜
32 2.5 eq鹼；1,2 eq硼㖦； 100℃；過夜
33 2.5 eq鹼；1,2 eq硼㖦； 100℃；過夜
34 2.5 eq鹼；1,2 eq硼㖦； 100℃；過夜
35 2.5 eq鹼；1,2 eq硼㖦； 100℃；過夜
實例 36
Figure 02_image383
在0℃下，向含於2 mL DMSO中之 實例 I(50.0 mg，0.20 mmol)及 實例 XIV(46.5 mg，0.20 mmol)中逐滴添加含於Me-THF (83.9 µL，0.20 mmol)中之2 mol/L第三戊醇鈉溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後在50℃下攪拌過夜及然後在75℃下攪拌3天。將混合物藉由製備型HPLC純化，以獲得3.20 mg產物。 C 18H 15F 2N 9O 2(M = 427.4 g/mol) ESI-MS:                       428 [M+H] +R t(HPLC):                    0.77 min (方法C)
下列化合物係根據上述 實例 36之一般程序製備：
37
Figure 02_image385
I
Figure 02_image387
X
Figure 02_image389
38
Figure 02_image391
I
Figure 02_image393
XI
Figure 02_image395
39
Figure 02_image397
XV
Figure 02_image399
XVIII
Figure 02_image401
40
Figure 02_image403
VIII 		XII.3
Figure 02_image405
41
Figure 02_image407
VIII 		XII.2
Figure 02_image409
針對實例化合物37至41，使用下表中之反應條件。 實例化合物37至41之反應條件之 表
# 反應條件 ESI-MS HPLC 滯留時間 [min] ( 方法 ) / NMR
37 NMP；1.3 eq第三戊醇鈉，30% ige Lösung含於THF中；0℃ 1小時，室溫過夜； 處理：添加水；過濾晶體；於真空乾燥櫃中乾燥 410 [M+H] + 0.56 (方法A)
38 二噁烷；1.1 eq第三戊醇鈉；90℃過夜；室溫過週末； 處理：添加水；過濾晶體；於真空乾燥櫃中乾燥 400 [M+H] + 0.48 (方法A)    1H NMR (400 MHz, DMSO-3939 d 6) δ ppm 2.4406 (s, 3 H) 2.7341 (s, 3 H) 6.03 - 6.09 (m, 2 H) 7.22 (t, J = 56 Hz, 1H)  7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.96 - 8.07 (m, 1 H) 8.13 - 8.15 (m, 1 H) 8.16 - 8.23 (m, 1 H) 8.27 - 8.40 (m, 1 H) 8.62 - 8.73 (m, 1 H)
39 NMP；1.3 eq第三戊醇鈉，30%ige Lösung含於THF中；0℃ 1小時，室溫過夜； 處理：添加水；過濾晶體；於真空乾燥櫃中乾燥 397 [M+H] + 0.50 (方法A)    1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ = 9.63 (d, J= 1.4 Hz, 2H), 8.75-8.83 (m, 1H), 8.45 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.14 (dt, J= 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 56 Hz, 1H), 6.86-9.72 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.23 ppm (s, 3H)
40 處理：藉由HPLC直接純化 428 [M+H] + 0.51 (方法B)
41 處理：藉由HPLC直接純化 428 [M+H] + 0.84 (方法D)
實例 42 ：1‐[6‐({1‐[5‐(二氟甲基)吡啶-2-基]‐4-甲基-1H‐1,2,3‐三唑‐5-基}甲氧基)嗒嗪‐3‐基]‐1H‐咪唑‐4‐甲腈
Figure 02_image411
向含於5 mL ACN中之 實例 I(200 mg，1.00 mmol)中添加碳酸銫(814 mg，2.00 mmol)及 實例 XV(273 mg，1.00 mmol)及將混合物在90℃下攪拌過夜。將反應混合物用水中止及將沉澱過濾，以得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱(CH/EE)純化，最後於MeOH/EE/乙醚中再結晶，得到151 mg產物。 C 18H 13F 2N 9O           (M = 409.3 g/mol) ESI-MS:                 410 [M+H] +R t(HPLC):              0.50 min (方法A) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.34 - 2.48 (m, 3 H) 5.97 - 6.14 (m, 2 H) 7.22 (t, J = 56 Hz, 1H) 7.50 - 7.64 (m, 1 H) 8.16 - 8.19 (m, 1 H) 8.19 - 8.21 (m, 1 H) 8.31 - 8.43 (m, 1 H) 8.67 (d, J=1.14 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 8.90 - 8.95 (m, 1 H)
下表之下列化合物43至47係根據上述 實例 42之一般程序製備： 化合物43至47之 表
實例 起始 物質 結構
43
Figure 02_image413
I 		XVI.7
Figure 02_image415
44
Figure 02_image417
I 		XVI.7
Figure 02_image419
45
Figure 02_image421
VIII 		XVI.5
Figure 02_image423
46
Figure 02_image425
VIII 		XVI.6
Figure 02_image427
47
Figure 02_image429
VIII 		XVI.4
Figure 02_image431
針對實例化合物43至47，使用下表中之反應條件。 實例化合物43至47之反應條件之 表
實例 反應條件 ESI-MS HPLC滯留時間[min] (方法) / NMR
43 處理：蒸發；萃取DCM/水；藉由矽膠管柱(CH/EE)純化；對掌性分離；藉由製備型HPLC純化 386 [M+H] + 0.73 (方法A) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 6.08 (s, 2 H) 7.22 (t, J = 56 Hz, 1H)   7.44 (d, J=9.38 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.21 - 8.22 (m, 1 H) 8.25 (s, 2 H) 8.34 (dt, J=8.43, 1.17 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=1.14 Hz, 1 H)
44 處理：蒸發；萃取DCM/水；藉由矽膠管柱(CH/EE)純化；對掌性分離； 386 [M+H] + 0.73 (方法A) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.46 (s, 3 H) 6.01 - 6.13 (m, 2 H) 7.22 (t, J = 56 Hz, 1H)  7.46 - 7.56 (m, 1 H) 8.06 (d, J=1.14 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=8.49 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=9.38 Hz, 2 H) 8.60 - 8.72 (m, 1 H) 8.92 - 9.02 (m, 1 H)
45    413 [M+H] + 0.50 (方法K)
46 處理：藉由矽膠管柱(CH/EE)純化；於乙醚/MeOH 9/1中再結晶 410 [M+H] + 0.49 (方法A)
47 處理：蒸發；藉由HPLC純化 399 [M+H] + 0.47 (方法K)
實例 48 ：3‐({4‐[5‐(二氟甲基)吡啶-2-基]‐1-甲基-1H‐1,2,3‐三唑-5-基}甲氧基)‐6‐(5-甲基-1H‐1,2,4‐三唑-1-基)嗒嗪
Figure 02_image433
向含於10 mL二噁烷中之 實例 VIII(200 mg，0.83 mmol)及 實例 XI(163 mg，0.83 mmol)中添加第三戊醇鈉(101 mg，0.92 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌過夜，然後在室溫下攪拌過週末。將反應混合物用水稀釋及過濾沉澱。將粗製固體於MeOH中再結晶，以獲得212 mg產物。 C 17H 15F 2N 9O (M = 399.4 g/mol) ESI-MS:                       400 [M+H] +R t(HPLC):                    0.46 min (方法A)
下列化合物49及50係根據上述 實例 48之一般程序製備：
實例 起始物質 結構
49
Figure 02_image435
VIII
Figure 02_image437
X.1
Figure 02_image439
50
Figure 02_image441
VIII
Figure 02_image443
Figure 02_image445
針對實例化合物49至50，使用下表中之反應條件。 實例化合物49至50之反應條件之 表
實例 反應條件 ESI-MS HPLC滯留時間[min] (方法)
49 室溫；過夜； 處理： 藉由HPLC直接純化 410 [M+H] + 0.96 (方法G)
50 室溫；2小時； 處理： 藉由HPLC直接純化 385 [M+H] + 0.73 (方法H)
實例 51 ：3‐(4‐氯‐1H‐吡唑-1-基)‐6‐({4‐[5‐(二氟甲基)吡啶-2-基]‐1-甲基-1H‐1,2,3‐三唑-5-基}甲氧基)嗒嗪
Figure 02_image447
向含於2 mL DCM中之 實例 VIII(100 mg，0.42 mmol)及 實例 XVI.1(89.5 mg，0.42 mmol)中添加氫化鈉(21.8 mg，0.50 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物藉由製備型HPLC直接純化，以獲得41.6 mg產物。 C 17H 13ClF 2N 8O (M = 418.8 g/mol) ESI-MS:                       397 [M+H] +R t(HPLC):                   0.86 min (方法F)
下列化合物係根據上述一般程序( 實例 51)製備：
實例 起始物質 結構
52
Figure 02_image449
VIII
Figure 02_image451
X.2
Figure 02_image453
53
Figure 02_image455
VIII
Figure 02_image457
X.3
Figure 02_image459
針對實例化合物52至53，使用下表中之反應條件。 實例化合物52至53之反應條件之 表
實例 反應條件 ESI-MS HPLC滯留時間[min] (方法) NMR
52 處理：藉由管柱層析法(矽膠，CH/EE (1/1))直接純化 410 [M+H] + 0.70 (方法B)    1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ = 8.95 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.79 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J= 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 56 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.21 ppm (s, 3H)
53 處理：萃取DCM/水；藉由管柱層析法(矽膠，DCM/MeOH (100/0至93/7))純化；藉由製備型HPLC純化 410 [M+H] +      0.86 (方法A)    1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ = 8.97 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.26-8.31 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.7 Hz, 1H), ), 7.16 (t, J = 56 Hz, 1H) 6.23 (s, 2H), 4.21 ppm (s, 3H)
實例 54 ：3‐({1‐[5‐(二氟甲基)吡啶-2-基]‐4-甲基-1H‐1,2,3‐三唑-5-基}甲氧基)‐6‐(4‐氟‐1H‐吡唑-1-基)嗒嗪
Figure 02_image461
Figure 02_image463
在氬氣下，向含於1 mL二噁烷中之4-氟-1H-吡唑(6.00 mg，0.10 mmol)中添加 實例 IX.1(30.0 mg，0.10 mmol)、碘化銅(I) (5.10 mg，0.03 mmol)、磷酸鉀(57.3 mg，0.30 mmol)及(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-環己烷二胺(8.50 µL，0.05 mmol)。然後添加100 µL 25%氨水及將混合物再攪拌15分鐘。將反應混合物經氧化鋁濾筒及SPE-硫醇濾筒過濾及然後將其藉由製備型HPLC純化，以獲得20.2 mg產物。 C 17H 13F 3N 8O                      (M = 402.3 g/mol) ESI-MS:                            403 [M+H] +R t(HPLC):                        0,84 min (方法F)
下列化合物55係根據上述 實例 54之一般程序製備：
實例 起始物質 結構
55
Figure 02_image465
IX.1
Figure 02_image467
Figure 02_image469
針對實例化合物55，使用下列反應條件。
實例 反應條件 ESI-MS HPLC滯留時間[min] (方法)
55 過夜120℃ 386 [M+H] + 0.94 (方法A)
實例 56 ：3‐({1‐[5‐(二氟甲基)吡啶-2-基]‐4-甲基-1H‐1,2,3‐三唑-5-基}甲氧基)‐6‐(吡嗪‐2‐基)嗒嗪
Figure 02_image471
在氬氣下，向含於2 mL二噁烷中之2-三丁基甲錫烷基吡嗪(83.0 mg，0.23 mmol)中添加 實例 IX.2(53.0 mg，0.15 mmol)、氟化銫(46.0 mg，0.30 mmol)及xphos (26.0 mg，0.03 mmol)。將反應混合物藉由製備型HPLC純化，以獲得17.0 mg產物。 C 18H 14F 2N 8O                      (M = 396.3 g/mol) ESI-MS:                            397 [M+H] +R t(HPLC):                         0,92 min (方法G) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 6.11 (s, 2 H) 7.22 (t, J = 56 Hz, 1H) 7.35 (d, J=9.25 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=8.49 Hz, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 1 H) 8.39 (d, J=9.25 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=1.14 Hz, 1 H) 8.74 - 8.84 (m, 2 H) 9.55 - 9.66 (m, 1 H)
生物 學實例 檢定 A ： 3 H- 氟馬西尼 ( flumazenil ) ( 3H-Ro 15-1788) 結合表現人類 GABA A α 5 β 3 γ 2s 受體之 HEK 細胞之活體外抑制苯并二氮呯調節劑單元可利用拮抗劑 3H-氟馬西尼選擇性標記。
已報導， 3H-氟馬西尼對不同亞單元組合之親和力如下：針對α 1β 2γ 2、α 2β 2γ 2、α 3β 2γ 2及α 5β 2γ 2s受體各自為1.0 nM、1.1 nM、1.5 nM及0.4 nM，及針對α 4β 2γ 2及α 6β 2γ 2受體為107 nM及90 nM (參見Sieghart; Pharmacol. Rev. 1995 47 181-234)。
就3H-氟馬西尼結合而言，突變之α 5β 3γ 2sGABA A受體之藥理學與野生型受體之藥理學相似。
細胞培養物及膜製劑將具有重組人類GABA Aα 5β 3γ 2s受體之穩定表現(質體H46/E9/B10)之HEK-293細胞系接種於T175聚苯乙烯燒瓶或滾瓶(1700 cm 2，Fisher Scientific CCI-431191)中，及於補充有10%胎牛血清及下列抗生素中之一者或二者：潮黴素(hygromycin) B (50 pg/ml；γ 2亞單元)或G418 (0.5 mg/ml；Ω5亞單元)之具有GlutaMAX™之杜貝克氏(Dulbecco's)改良伊格爾培養基(DMEM)中培養(37℃，5% CO 2)。
當培養物達到匯合時，移除DMEM及將細胞於杜貝克氏磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline；DPBS)中洗滌(T175燒瓶使用10 ml；滾瓶使用50 ml)一次。於將DPBS添加至培養物(T175燒瓶使用10 ml；滾瓶使用100 ml)約5分鐘後，藉由輕輕振盪或輕拍燒瓶，細胞即可輕易地自表面脫落。將細胞懸浮液轉移至Falcon管及在2℃下在23,500 x g下離心10分鐘。將團粒使用Ultra-Turrax均質器於15 ml Tris-檸檬酸鹽緩衝液(50 mM，pH 7.1)中洗滌一次及在2℃下在27,000 x g下離心10分鐘。將經洗滌之團粒再懸浮於15 ml Tris-檸檬酸鹽緩衝液中及在-80℃下冷凍直至結合實驗日。
檢定在實驗當日，將細胞膜製劑解凍及在2℃下在27,000 x g下離心10分鐘。將團粒使用Ultra-Turrax均質器再懸浮於Tris-檸檬酸鹽緩衝液中至每次檢定15至50 pg蛋白質及然後用於結合檢定。
將500 µl細胞懸浮液之等分試樣添加至25 µl測試化合物溶液及25 µl 3H-氟馬西尼(1 nM，最終濃度)中，混合及在2℃下培育40分鐘。使用氯硝西泮(clonazepam) (1 µM，最終濃度)測定非特異性結合。
測試化合物之所有稀釋及檢定之培育係於玻璃小瓶/ 96小瓶板中進行。製備測試化合物及 3H-氟馬西尼之溶液為22x所需最終濃度。將化合物溶解於100% DMSO (10 mM儲備溶液)，於48%乙醇-水中稀釋，及於連續1:3或1:10稀釋中一式三份測試。當篩選大量化合物時，每種化合物係於單孔中僅測試一個濃度。參考化合物例行性地不包括在內，但是針對所進行的每個實驗之總和及非特異性結合會與檢定之驗證期間所獲得之數據進行比較。
結合係藉由在以下上之快速過濾終止 1) Whatman GF/C玻璃纖維過濾器，使用Brandel細胞收穫器，接著利用1 ml冰冷緩衝液洗滌5次或2) UniFilter GF/C玻璃纖維過濾板，使用Tomtec細胞收穫器，接著利用約5 ml冰冷緩衝液洗滌。
過濾器上之放射性之量藉由習知液體閃爍計數使用以下測定： 1)針對單獨大過濾器，Tri-Garb™計數器(PerkinElmer Life and Analytical Sciences)或 2)針對96-孔過濾板，Topcount™計數器(PerkinElmer Life and Analytical Sciences)。
特異性結合為總結合減去非特異性結合。
計算在計算IC 50(抑制 3H-氟馬西尼之特異性結合50%之測試化合物之濃度(µM))之前，必須獲得特異性結合之25至75%抑制。
測試化合物之IC 50值係基於以下方程式確定： B = 100 - (100 * C n/(IC 50 n+ C n)) 其中B為占總特異性結合之結合百分比；C為測試化合物之濃度；且n為希爾(Hill)係數。出於篩選目的，將n設置為1。IC 50值係自濃度反應曲線藉由非線性回歸方法使用曲線擬合程式GraphPad Prism計算而來。
測試化合物之Ki值可自IC 50值使用藉由Cheng及Prusoff之方程式計算而來： K = IC 50/(1 + L/K d) 其中 3H-氟馬西尼之K d為0.36 nM，且L為 3H-氟馬西尼於抑制檢定中之測量濃度。
結果於檢定A中針對WO 2020/016433之實例化合物1、13、10及28以及本發明之實例化合物42、56、5及55觀察到之效價示於下表中。
WO 2020/016433 檢定A： GABA Aα 5β 3γ 2sKi [pM]
Figure 02_image473
實例化合物1 		126
Figure 02_image475
實例化合物13 		249
Figure 02_image477
實例化合物10 		120
Figure 02_image479
實例化合物28 		546
本發明 檢定A： GABA Aα 5β 3γ 2sKi [pM]
Figure 02_image481
實例化合物42 		14
Figure 02_image483
實例化合物56 		10
Figure 02_image485
實例化合物5 		16
Figure 02_image487
實例化合物55 		32
檢定 B ： α 5 β 2 γ 2 GABA A 受體之調節之活體外評價式(I)化合物之調節功效係於卵母細胞之電生理記錄中使用二電極電壓鉗(TEVC)技術測定。針對人類GABA A受體亞單元α 5、β 2及γ 2，以3:1:3比率注射cRNA給卵母細胞及藉由共同施加以稱作GABA對照之次極大EC 5-20GABA濃度(0.5 µM)來評價調節功效。作為標準，在各卵母細胞上以五個濃度(3.16、0.316、0.0316、0.00316及0.000316 µM)測試化合物，以最低濃度開始。將減去峰電流振幅之背景標準化至各自GABA對照電流，轉化為變化%及將+/- S.E.M.描述為增加化合物濃度之函數。將繪製之數據點使用非線性回歸擬合至經驗希爾方程式。最大功效(底部)及效價(Log EC 50)之95%信賴區間自此擬合常規導出。
實例 檢定A： GABA Aα 5β 3γ 2sKi [nM] 檢定B： GABA Aα 5β 3γ 2EC 50[nM] 檢定B： GABA Aα 5β 3γ 2Emax 相對於GABA [nM]
1 10 41.3 -24.9
2 15 92.5 -25.3
3 13 6.6 -24.7
4 17 93 -22.3
5 16 11.6 -32.3
6 15 13.9 -8.8
7 26 12.7 -6.3
8 18    2.7
9 13      
10 9 75 -8
11 9 37.5 -13.5
12 19 146.5 -12.3
13 6 44.5 -9
14 33 89 -21
15 40 34.7 -24.7
16 21 85.9 -20.3
17 16 11 -33.2
18 14 23.3 -28.7
19 17 64 -28.5
20 16 11.6 -32.3
21 10    -4
22 19 26.9 -14.9
23 49 3.1 -8
24 32 9.8 -14.7
25 23 8.2 -11
26 14    -5.3
27 12    -6.7
28 24 14.6 -20
29 19 11.5 -29
30 24 4.6 -4.7
31 23 20 -12.3
32 18    -3.3
33 24 29.5 -21
34 25 4.2 -17
35 49 63 -9.6
36 ＞8891      
37 11 37.3 -25.3
38 12 22.8 -22.5
39 39 353.7 -24.6
40 8 32.7 -10.3
41 2 43.7 -21.3
42 14 15.8 -25
43 28 24.8 -20.2
44 14 14.1 -17.7
45 150 23 -17.3
46 220 10.4 -26.3
47 120 15.5 -7
48 82 78.9 -13.2
49 25    5.7
50 22 12 -13.7
51 15 29 -27.3
52 35 2 -16
53 19 3.9 -16
54 14 15 -34.7
55 32 24.3 -20.3
56 10 14.5 -17.7
此等數據顯示，本發明化合物顯示目標接合及GABA受體功能之強的負調節。數據亦顯示，化合物，特定言之與自WO 2020/016433已知之化合物相比，具有關於GABA A5R結合之改善之性質，其轉化為用於疾病治療之該等化合物之更低有效劑量(亦參見：Ballard, T.M.等人，(2009). RO4938581，a novel cognitive enhancer acting at GABA Aα5 subunit-containing receptors. Psychopharmacology (2009) 202: 207-223；J. Pharmacol. Exp. Ther. (2006) 316: 1335-1345。)
經人類 MDR1 基因轉染之馬丁 - 達比 (Madin-Darby) 犬腎 (MDCK) 細胞 中 之流出之評估以評估腦滲透(Drug Metabolism and Disposition 2008年2月，36 (2) 268-275；DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.107.017434) 以頂端至底部(AB)及底部至頂端(BA)運輸方向量測化合物跨MDCK-MDR1細胞單層之表觀滲透係數(PE) (pH 7.4，37℃)。AB滲透率(PEAB)表示自血液進入腦之藥物吸收及BA滲透率(PEBA)表示自腦回至血液之藥物流出，經由被動滲透性以及藉由在MDCK-MDR1細胞上表現之流出及攝入轉運子，主要藉由過度表現之人類MDR1 P-gp介導之主動運輸機理二者。藉由比較AB滲透率與具有已知活體外滲透率及於人類中之口服吸收之參考化合物之AB滲透率來指定化合物滲透性/吸收類別。在兩個運輸方向之相同或相似滲透性指示被動滲透，矢量滲透性指向另外主動運輸機理。較PEAB更高PEBA指示涉及藉由MDR1 P-gp介導之主動流出。主動運輸係濃度依賴性可飽和。
將MDCK-MDR1細胞(1至2 x 10e5個細胞/1 cm 2面積)接種至過濾插件(Costar跨孔聚碳酸酯或PET過濾器，0.4 μm孔徑)上及培養(DMEM) 7天。隨後，藉由將細胞用5 mM丁酸鈉於完全培養基中培養2天加強MDR1表現。將化合物溶解於適宜溶劑(如DMSO，1至20 mM儲備溶液)中。將儲備溶液用HTP-4緩衝液(128.13 mM NaCl，5.36 mM KCl，1 mM MgSO 4，1.8 mM CaCl 2，4.17 mM NaHCO 3，1.19 mM Na 2HPO 4x 7H 2O，0.41 mM NaH 2PO 4x H 2O，15 mM HEPES，20 mM葡萄糖，0.25 % BSA，pH 7.4)稀釋，以製備運輸溶液(0.1至300 μM化合物，最終DMSO ＜= 0.5%)。將運輸溶液(TL)施覆至頂端或底側供體側用於量測各自A-B或B-A滲透率(3個過濾器重複)。接受側含有與供體側相同緩衝液。在實驗開始及結束時自供體及在各種時間間隔持續至多2小時亦自接受側收集樣品用於藉由HPLC-MS/MS之濃度量測或閃爍計數。將取樣之接受體積用新鮮接受溶液置換。
實例 MDCK-PGP A-B [10-6 cm/s] MDCK-PGP流出比率[PEBA/PEAB]
1 31 1.8
2 34 1.9
3 41 1.4
4 57 0.8
12 51 0.3
14 55 0.7
15 17 3.5
16 59 0.6
17 51 1
18 71 0.6
19 41 1.2
20 15 2
22 40 1.1
24 10 6.6
28 3 17.2
37 59 0.4
38 86 0.5
39 59 0.6
42 24 1.4
43 54 0.7
48 69 0.8
52 18 2.7
56 58 0.6
此等數據顯示，本發明之化合物具有優異腦滲透性質與來自腦室之低流出比率。
於人類肝微粒體中之代謝穩定性之評估 ( 人類 MST)可如下研究根據本發明之化合物之代謝穩定性： 在37℃下利用匯集之人類肝微粒體檢定測試化合物之代謝降解。每個時間點100 μL之最終培育體積含有在室溫下TRIS緩衝液pH 7.6 (0.1M)、MgCl 2(5 mM)、微粒體蛋白(1 mg/mL)及最終濃度1 μM之測試化合物。於37℃下短暫預培育期後，將反應藉由添加β-菸醯胺腺嘌呤磷酸二核苷酸還原形式(NADPH，1 mM)啟動，及於不同時間點後藉由轉移等分試樣至溶劑中終止。於離心(10000 g，5分鐘)後，藉由LCMS/MS檢定上清液之等分試樣的母體化合物之量。藉由濃度-時間曲線之半對數圖之斜率測定半衰期(t1/2)。
實例 人類 MST t1/2 [min] 實例 人類 MST t1/2 ＞ [min]
1 ＞130 28 ＞130
3 ＞130 29 97
4 40 30 ＞130
5 83 31 127
6 116 32 78
7 ＞130 33 98
8 ＞130 35 ＞130
9 101 37 129
17 ＞130 39 ＞130
18 ＞130 48 ＞130
20 ＞130 49 ＞130
22 ＞130 50 130
23 ＞130 52 ＞130
24 62 53 ＞130
25 ＞130 56 ＞130
鑑於根據本發明之通式(I)之化合物或其生理上可接受之鹽調節含有α5亞單元之GABA A受體之活性之能力及其有利藥物動力學性質，其適用於治療及/或預防性治療所有可受含有α5亞單元之GABA A受體之調節影響的彼等疾病或病狀。因此，根據本發明之化合物(包括其生理上可接受之鹽)特別適用於預防或治療疾病，特定言之急性神經病、慢性神經病、認知障礙、阿茲海默氏病、記憶缺陷、精神分裂症、與精神分裂症相關聯之積極、消極及/或認知症狀、與精神分裂症相關聯之認知損傷、雙極性障礙、自閉症、唐氏症候群、I型神經纖維瘤病、術後認知下降、睡眠障礙、晝夜節律失調、肌萎縮性脊髓側索硬化症、由AIDS引起之癡呆、精神病症、物質誘導之精神病症、焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、急性精神壓力障礙、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病、腿不寧症候群、認知缺陷病、多發性梗塞性癡呆、情感障礙、抑鬱、重度抑鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力缺失多動症、神經病變性疼痛、中風、注意力障礙、進食障礙、厭食症、神經性厭食症、惡病質、體重損失、肌萎縮、疼痛病狀、慢性疼痛、傷害感知性疼痛、術後疼痛、骨關節炎疼痛、類風濕性關節炎疼痛、骨骼肌疼痛、燒傷痛、眼痛、發炎引起之疼痛、骨折引起之疼痛、痛覺過敏、神經病變性疼痛、疱疹相關疼痛、HIV相關神經病變性疼痛、創傷性神經損傷、於創傷性腦損傷後恢復、中風後疼痛、缺血後疼痛、纖維肌痛、慢性頭痛、偏頭痛、緊張型頭痛、糖尿病性神經病變性疼痛、幻肢痛、內臟疼痛及皮膚疼痛。
根據本發明之化合物(包括其生理上可接受之鹽)甚至更適用於治療認知障礙、術後認知下降、阿茲海默氏病、精神分裂症、與精神分裂症相關聯之積極、消極及/或認知症狀、與精神分裂症相關聯之認知損傷、與唐氏症候群相關聯之認知缺失、與自閉症相關聯之認知缺失、與I型神經纖維瘤病相關聯之認知缺失或於中風後之認知缺失。
於本發明之另一態樣中，本發明係關於治療或預防以上提及之疾病及病狀之方法，該方法包括向人類投與有效量之通式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
每天可施用之通式(I)化合物之劑量範圍通常為0.1至1000 mg，較佳地1至500 mg，藉由口服途徑，於各情況下每天1至4次投與。
各劑量單位可方便地含有0.1至500 mg，較佳地1至100 mg。
實際醫藥上有效量或治療劑量當然將取決於由熟習此項技術者已知之因素，諸如患者之年齡及體重、投與途徑及疾病之嚴重度。於任何情況下，將以允許基於患者之獨特狀況遞送醫藥上有效量之劑量及方式投與組合。
用於投與式I化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)之適宜製劑將對一般技術者顯然及包括(例如)錠劑、丸劑、膠囊劑、栓劑、糖錠、口含錠、溶液、糖漿、酏劑、藥囊、可注射劑、吸入劑、粉末等。該(等)醫藥活性化合物之含量應於占作為整體之組合物之0.1至95重量%，較佳地5.0至90重量%之範圍內。
適宜錠劑可(例如)藉由將一或多種根據式I之化合物與已知賦形劑，例如惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、表面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑混合來獲得。錠劑亦可由若干層組成。
出於此目的，根據本發明製備之式I化合物可視情況與其他活性物質一起，與一或多種惰性習知載劑及/或稀釋劑，例如，與玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、檸檬酸、酒石酸、水、聚乙烯吡咯啶酮、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟基硬脂醇、羧甲基纖維素或脂肪物質(諸如硬脂肪)或其適宜混合物一起調配。
根據本發明之化合物亦可結合其他活性物質使用，特定言之用於治療及/或預防以上提及之疾病或病狀。實例之列表為：多奈哌齊(Donepezil)、美金剛(Memantine)、乙醯唑胺(Acetazolamide)、卡巴西平(Carbamazepine)、乙酸艾司利凱西平(Eslicarbazepine acetate)、乙琥胺(Ethosuximide)、加巴噴丁(Gabapentin)、拉科醯胺(Lacosamide)、拉莫三嗪(Lamotrigine)、左乙拉西坦(Levetiracetam)、布瓦西坦(Brivaracetam)、硝西泮(Nitrazepam)、奧凱西平(Oxcarbazepine)、吡侖帕奈(Perampanel)、吡拉西坦(Piracetam)、苯巴比妥(Phenobarbital)、苯妥英(Phenytoin)、普瑞巴林(Pregabalin)、普裡米酮(Primidone)、蘆非醯胺(Rufinamide)、丙戊酸鈉、司替戊醇(Stiripentol)、噻加賓(Tiagabine)、托吡酯(Topiramate)、胺己烯酸(Vigabatrin)、唑尼沙胺(Zonisamide)、左旋多巴(Levodopa)、卡比多巴(Carbidopa)、氟哌啶醇(Haloperidol)、洛沙平(Loxapine)、硫利達嗪(Thioridazine)、嗎啉吲酮(Molindone)、替沃噻噸(Thiothixene)、氟非那嗪(Fluphenazine)、美索達嗪(Mesoridazine)、三氟拉嗪(Trifluoperazine)、奮乃靜(Perphenazine)、氯丙嗪(Chlorpromazine)、阿立哌唑(Aripiprazole)、馬來酸阿塞那平(Asenapine Maleate)、氯氮平(Clozapine)、伊潘立酮(Iloperidone)、魯拉西酮(Lurasidone)、奧氮平(Olanzapine)、帕潘立酮(Paliperidone)、奎硫平(Quetiapine)、利培酮(Risperidone)、齊拉西酮(Ziprasidone)及唑吡坦(Zolpidem)。
以上提及之組合搭檔之劑量有效地為正常建議之最低劑量之1/5上至正常建議劑量之1/1。
因此，於另一態樣中，本發明係關於根據本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽與作為組合搭檔之上述活性物質中之至少一者組合之用途，其用於製備適用於治療或預防上述疾病或病狀之醫藥組合物。
根據本發明之化合物與另一活性物質組合之使用可同時或在交錯時間，但是特定言之於短時間間隔內發生。若兩種活性物質經同時投與，則將其一起向患者提供；然而若兩種活性物質在交錯時間使用，則將其於小於或等於12小時之時間內，但是特定言之小於或等於6小時內向患者提供。
因此，於另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含根據本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽及作為結合搭檔之上述活性物質中之至少一者，視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
根據本發明之化合物可於一種調配物(例如錠劑或膠囊)中一起呈現或於兩種相同或不同調配物(例如作為所謂之組份套組)中分開呈現。
Figure 110128751-A0101-11-0002-1

Claims (20)

  1. 一種具有式(I)之化合物或其鹽
    Figure 03_image001
    (I)， 其中： Xa 及 Xb彼此不同且表示C或N，及 R1為經取代之苯基或含有1或2或3個雜原子之5-或6-員經取代之雜環基環。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中 Xa或 Xb為C。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽，其中 R1係選自由以下組成之群： 經胺甲醯基取代之苯基
    Figure 03_image490
    及 未經取代之2-吡啶酮或經鹵素(諸如氟)取代或在氮上經甲基或乙基取代之2-吡啶酮
    Figure 03_image492
    。
  4. 如請求項1之化合物或其鹽，其中 R1為 經NC-或-甲硫醇基-、胺基-、甲基-胺基-或甲基磺醯基或鹵素取代之3-吡啶基，
    Figure 03_image494
    Figure 03_image496
    。
  5. 如請求項1之化合物或其鹽，其中 R1為 經取代或未經取代之嘧啶基- (經C 1-6-烷基-、-胺基、-羥甲基取代)或吡嗪基-，
    Figure 03_image498
    。
  6. 如請求項1之化合物或其鹽，其中 R1為 經C 1-6-烷基-或NC-CH 2-CH 2-取代之吡咯基-及經C 1-6-烷基-、C 3-5-環烷基-、NC-CH 2-CH 2-、-胺基、-甲基-胺基或-鹵素取代之吡唑基-，
    Figure 03_image500
    Figure 03_image502
    。
  7. 如請求項1之化合物或其鹽，其中 R1為 經C 1-6-烷基-、胺甲醯基、NC-CH 2-CH 2-、胺基-或-甲胺基-取代之咪唑基-
    Figure 03_image504
    Figure 03_image506
    。
  8. 如請求項1之化合物或其鹽，其中 R1為 未經取代之三唑基-或經C 1-3-烷基-(諸如甲基)取代之三唑基-
    Figure 03_image508
    。
  9. 如請求項1之化合物或其鹽，其中 R1為 經甲基取代之噁唑基-或經NC-CH 2-CH 2-取代之噻吩基-，
    Figure 03_image510
    。
  10. 如請求項1之化合物或其鹽，其中 R1係選自由以下組成之群 經胺甲醯基取代之苯基； 未經取代之2-吡啶酮或經鹵素(諸如氟)取代或在氮上經甲基或乙基取代之2-吡啶酮； 經NC-或甲硫醇基-、胺基-、甲基-胺基-、甲磺醯基-或鹵素取代之3-吡啶基； 未經取代之嘧啶基-或經C 1-6-烷基-、胺基-、-羥甲基-或吡嗪基-取代之嘧啶基-； 經C 1-6-烷基-或NC-CH 2-CH 2-取代之吡咯基-及經C 1-6-烷基-、C 3-5-環烷基-、NC-CH 2-CH 2-、胺基-、甲基-胺基-或鹵素取代之吡唑基-； 經C 1-6-烷基-、胺甲醯基-、NC-CH 2-CH 2-、胺基-或-甲胺基-取代之咪唑基-； 未經取代之三唑基-或經C 1-3-烷基-(諸如甲基)取代之三唑基-； 經甲基取代之噁唑基-及經NC-CH 2-CH 2-取代之噻吩基-。
  11. 如請求項1之化合物或其鹽，其選自由以下組成之化合物之群
    Figure 03_image512
    Figure 03_image514
    Figure 03_image516
    Figure 03_image518
    Figure 03_image520
    Figure 03_image522
    Figure 03_image524
    Figure 03_image526
    Figure 03_image528
    。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物之鹽，其用作藥劑。
  13. 一種藥劑，其利用如請求項1至11中任一項之化合物或其鹽製備。
  14. 如請求項1之化合物或其鹽，其中式(I)為化合物22至56及39中任一者之式。
  15. 一種製備如請求項1之化合物之方法，其包括下列化學反應途徑 (a)
    Figure 03_image135
    Figure 03_image137
    。
  16. 一種製備如請求項1之化合物之方法，其包括下列化學反應途徑
    Figure 03_image139
    Figure 03_image141
    。
  17. 一種醫藥組合物，其含有至少一種如請求項1至11中一或多項之化合物或其醫藥上可接受之鹽連同一或多種醫藥上可接受之載劑。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其用於治療或預防急性神經病、慢性神經病、認知障礙、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、記憶缺陷、精神分裂症、與精神分裂症相關聯之積極、消極及/或認知症狀、與精神分裂症相關聯之認知損傷、雙極性障礙、自閉症、唐氏(Down)症候群、I型神經纖維瘤病、術後認知下降、睡眠障礙、晝夜節律失調、肌萎縮性脊髓側索硬化症、由AIDS引起之癡呆、精神病症、物質誘導之精神病症、焦慮症、廣泛性焦慮症、恐慌症、妄想症、強迫症、急性精神壓力障礙、藥物成癮、運動障礙、帕金森氏病(Parkinson's disease)、腿不寧症候群、認知缺陷病、多發性梗塞性癡呆、情感障礙、抑鬱、重度抑鬱症、神經精神病狀、精神病、注意力缺失多動症、神經病變性疼痛、中風、注意力障礙、進食障礙、厭食症、神經性厭食症、惡病質、體重損失、肌萎縮、疼痛病狀、慢性疼痛、傷害感知性疼痛、術後疼痛、骨關節炎疼痛、類風濕性關節炎疼痛、骨骼肌疼痛、燒傷痛、眼痛、發炎引起之疼痛、骨折引起之疼痛、痛覺過敏、神經病變性疼痛、疱疹相關疼痛、HIV相關神經病變性疼痛、創傷性神經損傷、創傷性腦損傷後恢復、中風後疼痛、缺血後疼痛、纖維肌痛、慢性頭痛、偏頭痛、緊張型頭痛、糖尿病性神經病變性疼痛、幻肢痛、內臟疼痛及皮膚疼痛。
  19. 如請求項18之醫藥組合物，其包含治療上有效量之0.1至1000 mg，較佳地1至500 mg之如請求項1至11中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
  20. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項17之醫藥組合物，其用於預防或治療認知障礙、術後認知下降、阿茲海默氏病、精神分裂症、與精神分裂症相關聯之積極、消極及/或認知症狀、與精神分裂症相關聯之認知損傷、與唐氏症候群相關聯之認知缺失、與自閉症相關聯之認知缺失、與I型神經纖維瘤病相關聯之認知缺失或於中風後之認知缺失。
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