JP2023519666A - Ｇｐｒ５２モジュレーター化合物 - Google Patents

Ｇｐｒ５２モジュレーター化合物 Download PDF

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Abstract

本明細書の開示は、式（１）：JPEG2023519666000122.jpg3549の新規化合物およびその塩［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書に定義されているとおりである］、ならびにＧＰＲ５２受容体に関連する障害のリスクを処置、予防、改善、制御、または低減するためのそれらの使用に関する。

Description

本出願は、新規化合物、およびＧタンパク質共役受容体５２（ＧＰＲ５２）モジュレーターとしてこれらの使用に関する。本明細書に記載される化合物は、ＧＰＲ５２受容体が関与する、またはＧＰＲ５２受容体の調節が有益でありうる疾患の処置または予防に有用でありうる。本出願は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＧＰＲ５２受容体が関与する、またはＧＰＲ５２受容体の調節が有益でありうる疾患の予防または処置におけるこれらの化合物および組成物の製造および使用も対象とする。
Ｇタンパク質共役受容体５２（ＧＰＲ５２）は、線条体および皮質に高度に発現する構成的に活性なＧｓ共役オーファン受容体である。線条体において、ＧＰＲ５２は、ドーパミンＤ２中型有棘ニューロン（ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２ ｍｅｄｉｕｍ ｓｐｉｎｙ ｎｅｕｒｏｎ）に独占的に発現し、皮質では、ドーパミンＤ１受容体を発現する皮質錐体ニューロン（ｃｏｒｔｉｃａｌ ｐｙｒａｍｉｄａｌ ｎｅｕｒｏｎ）に見出される（Ｋｏｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ，２０１４，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９：ｅ９０１３４）。局在化および機能性共役に基づいてＧＰＲ５２は、前頭線条体（ｆｒｏｎｔｏ－ｓｔｒｉａｔａｌ）および辺縁ドーパミンの調節に役割を果たすことが提案されており、したがって、神経精神障害の処置に有用性を有しうる。ＧＰＲ５２アゴニストは、統合失調症の処置に特に関連すると考えられ、線条体においてＤ１シグナル伝達を増強することによって認知および陰性症状を間接的に改善するが、Ｄ２媒介シグナル伝達を阻害することによって陽性症状を軽減すると仮定されている。
ＧＰＲ５２アゴニストを使用して、中脳辺縁系経路および中脳皮質経路の機能不全に関連する精神障害を処置することができる。例には、統合失調症の陽性、陰性および認知症状、抑うつ、注意欠陥多動障害、不安障害（全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害）、双極性障害、嗜癖／衝動制御障害、および自閉スペクトラム症の処置が含まれる。神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病など）の神経精神症状（例えば、精神病、快感消失、激越など）も、ＧＰＲ５２アゴニストにより処置するこができる。脳下垂体および視床下部におけるＧＰＲ５２発現は、下垂体障害および視床下部障害におけるＧＰＲ５２モジュレーターの有用性を示唆しており、ＧＰＲ５２アゴニストが高プロラクチン血症の処置に有用でありうることを示唆する前臨床エビデンスがある（Ｘｉｏｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１６，ＷＯ２０１６／１７６５７１）。
ＷＯ２０１９／０５３０９０は、成長因子の経路活性化物質としてのジフェニル化合物を開示する。
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体５２（ＧＰＲ５２）モジュレーターとしての活性を有する化合物を提供する。
したがって、本発明は、式（１）：
Figure 2023519666000002
 の化合物またはその塩を提供し、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｒ１は、Ｈ；ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルもしくはＣ３～６シクロアルキル基が、ＯＨで置換されていない場合、Ｃ１～６アルキルもしくはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｎに直接結合していないＯ原子により交換されていてもよく、もしくはＮに直接結合している炭素原子に結合していてもよく、または、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい４、５、６、もしくは７員環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ；またはＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、あるいはＲ２は、Ｒ１と一緒になって、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい４、５、６、もしくは７員環を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル基がＯＨで置換されていない場合、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｏにより交換されていてもよく、
Ｒ３は、式：
Figure 2023519666000003
 の基であり、
式中、各Ａは、独立して、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｌは、ＣＨ２またはＣＨＯＨであり、
各Ｂは、独立して、Ｎ、ＣＲ８、ＣＲ９、またはＣＲ１０であり、
Ｒ７は、Ｈ；ハロ；ＣＮ；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。
本発明の化合物を、ＧＰＲ５２モジュレーターとして使用することができる。本発明の化合物を、ＧＰＲ５２アゴニストとして使用することができる。本発明の化合物を、医薬の製造に使用することができる。化合物または医薬は、ＧＰＲ５２受容体が関与する疾患または障害のリスクを処置、予防、改善、制御、または低減するために使用されうる。化合物または医薬は、ＧＰＲ５２受容体の調節が有益でありうる疾患または障害のリスクを処置、予防、改善、制御、または低減するために使用されうる。本発明の化合物は、精神障害；神経精神障害；神経変性障害；精神障害；認知障害；神経認知障害；錐体外路障害；運動障害；運動性障害（ｍｏｔｏｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；運動過剰障害；緊張病；気分障害；抑うつ障害；不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）；自閉スペクトラム症；抑うつ障害；視床下部障害；下垂体障害；プロラクチン関連障害；外傷またはストレス要因関連障害；破壊的な衝動制御または行為障害（ｄｉｓｒｕｐｔｉｖｅ， ｉｍｐｕｌｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｒ ｃｏｎｄｕｃｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；睡眠覚醒障害；物質関連障害；嗜癖障害；行動障害；前頭葉機能低下；隆起漏斗、中脳辺縁系、中脳皮質または黒質線条体経路における異常；線条体における活性の減少；皮質機能不全；神経認知機能不全；またはこれらに関連する状態もしくは症状の処置に有用でありうる。
本発明の化合物は、統合失調症、抑うつ、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、全般性不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、双極性障害、嗜癖／衝動制御障害、自閉スペクトラム症、精神病、快感消失、激越、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症、レビー小体病、前頭側頭型認知症、トゥレット症候群、高プロラクチン血症、下垂体腺腫、プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫、クッシング病、尿崩症、非機能性腫瘍、肥満症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、アカシジアおよび関連する運動、アテトーシス、運動失調、バリズム、片側バリズム、舞踏病、舞踏病アテトーゼ、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ミオクローヌス、鏡像運動障害（ｍｉｒｒｏｒ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、発作性運動誘発性ジスキネジア（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｋｉｎｅｓｉｇｅｎｉｃ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）、下肢静止不能症候群、攣縮、常同運動症、ステロタイピイ（ｓｔｅｒｏｔｙｐｙ）、チック症、振戦、ウィルソン病、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、短期精神病性障害（ｂｒｉｅｆ ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、物質または服薬誘発性精神障害、妄想、幻覚、支離滅裂な思考、ひどく混乱した、または異常な運動行動（ｇｒｏｓｓｌｙ ｄｉｓｏｒｇａｎｉｚｅｄ ｏｒ ａｂｎｏｒｍａｌ ｍｏｔｏｒ ｂｅｈａｖｉｏｒ）、緊張病、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質または服薬誘発性双極性および関連障害、別の医学的状態が原因の双極性および関連障害、分離不安障害、場面緘黙（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｕｔｉｓｍ）、限局性恐怖症、社交不安症、パニック障害、広場恐怖症、全般不安症、物質または服薬誘発性不安障害、別の医学的状態が原因の不安障害、せん妄、重度神経認知障害、軽度神経認知障害、健忘症、認知症、発達性協調運動症、常同運動症、卒中後の影響、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、感情表現の減少、意欲消失、アロギー、および非社交性（ａｓｏｃｉａｌｉｔｙ）の処置に有用でありうる。
本発明は、新規化合物に関する。本発明は、ＧＰＲ５２受容体のモジュレーターとしての新規化合物の使用にも関する。本発明は、ＧＰＲ５２モジュレーターとして使用するための、医薬の製造における新規化合物の使用にさらに関する。本発明の化合物を、ＧＰＲ５２アゴニストとして使用することができる。化合物または医薬は、ＧＰＲ５２受容体が関与する疾患または障害のリスクを処置、予防、改善、制御、または低減するために使用されうる。化合物または医薬は、ＧＰＲ５２受容体の調節が有益でありうる疾患または障害のリスクを処置、予防、改善、制御、または低減するために使用されうる。
本発明は、精神障害；神経精神障害；神経変性障害；精神病性障害；認知障害；神経認知障害；錐体外路障害；運動障害；運動性障害；運動過剰障害；緊張病；気分障害；抑うつ障害；不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）；自閉スペクトラム症；抑うつ障害；プロラクチン関連障害；外傷またはストレス要因関連障害；破壊的な衝動制御または行為障害；睡眠覚醒障害；物質関連障害；嗜癖障害；行動障害；前頭葉機能低下；隆起漏斗、中脳辺縁系、中脳皮質または黒質線条体経路における異常；線条体における活性の減少；皮質機能不全；神経認知機能不全；またはこれらに関連する状態もしくは症状の処置に有用でありうる化合物、組成物、および医薬にさらに関する。
本発明は、式（１）：
Figure 2023519666000004
 の化合物またはその塩を提供し、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｒ１は、Ｈ；ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルもしくはＣ３～６シクロアルキル基が、ＯＨで置換されていない場合、Ｃ１～６アルキルもしくはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｎに直接結合していないＯ原子により交換されていてもよく、もしくはＮに直接結合している炭素原子に結合していてもよく、または、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい４、５、６、もしくは７員環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ；またはＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、あるいはＲ２は、Ｒ１と一緒になって、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい４、５、６、もしくは７員環を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル基がＯＨで置換されていない場合、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｏにより交換されていてもよく、
Ｒ３は、式：
Figure 2023519666000005
 の基であり、
式中、各Ａは、独立して、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｌは、ＣＨ２またはＣＨＯＨであり、
各Ｂは、独立して、Ｎ、ＣＲ８、ＣＲ９、またはＣＲ１０であり、
Ｒ７は、Ｈ；ハロ；ＣＮ；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。
また式（１ａ）：
Figure 2023519666000006
 の化合物またはその塩が提供され、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ５であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ６であり、
Ｒ１は、Ｈ；ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルもしくはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｏにより交換されていてもよく、または、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい４、５、６、もしくは７員環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ；またはＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、あるいはＲ２は、Ｒ１と一緒になって、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい４、５、６、もしくは７員環を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；およびＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル基がＯＨで置換されていない場合、Ｃ１～６アルキル基のいずれか１個の原子は、Ｏにより交換されていてもよく、
Ｒ３は、式：
Figure 2023519666000007
 の基であり、
式中、各Ａは、独立して、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｌは、ＣＨ２またはＣＨＯＨであり、
各Ｂは、独立して、Ｎ、ＣＲ８、ＣＲ９、またはＣＲ１０であり、
Ｒ７は、Ｈ；ハロ；ＣＮ；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。
本明細書の化合物において、Ｘは、Ｎ、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＣＣＨ２ＯＨでありうる。Ｘは、Ｎでありうる。Ｘは、ＣＲ５でありうる。Ｘは、ＣＨでありうる。Ｘは、ＣＣＨ３でありうる。Ｘは、ＣＣＨ２ＯＨでありうる。
本明細書の化合物において、Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＣＣＨ２ＯＨでありうる。Ｙは、Ｎでありうる。Ｙは、ＣＲ６でありうる。Ｙは、ＣＨでありうる。Ｙは、ＣＣＨ３でありうる。
本明細書の化合物において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲ５でありうる。Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎでありうる。Ｘは、ＣＲ５であり、Ｙは、ＣＲ６でありうる。Ｘは、ＣＲ５であり、Ｙは、Ｎでありうる。ＸおよびＹのうちの少なくとも１つは、Ｎでありうる。ＸおよびＹを含む環は、ピロール、ピラゾール、および１，２，３－トリアゾール環系から選択されうる。ＸおよびＹを含む環は、ピロール環系でありうる。ＸおよびＹを含む環は、ピラゾール環系でありうる。ＸおよびＹを含む環は、１，２，３－トリアゾール環系でありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ１は、Ｈ；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル基が、ＯＨで置換されていない場合、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｎに直接結合していないＯ原子により交換されていてもよく、またはＮに直接結合している炭素原子に結合していてもよい。Ｒ１は、Ｈ；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｏにより交換されていてもよい。Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって、ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい４、５、６、または７員環を形成しうる。Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって、４、５、６、または７員環を形成しうる。Ｒ１は、Ｈ；ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；またはＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルでありうる。Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、またはＣ３～６シクロアルキルでありうる。Ｒ１は、Ｈ、メチル、オキセタニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、またはＲ１は、Ｒ２と一緒になって、５員環を形成しうる。Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって、ピロリジン環を形成しうる。Ｒ１は、Ｈでありうる。Ｒ１は、ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキルでありうる。Ｒ１は、ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルでありうる。Ｒ１は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキルでありうる。Ｒ１は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルでありうる。Ｒ１は、Ｃ１～６アルキルでありうる。Ｒ１は、Ｃ３～６シクロアルキルでありうる。Ｒ１は、メチルでありうる。Ｒ１は、オキセタニルでありうる。Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨでありうる。Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３でありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ２は、Ｈ、または、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルでありうる。Ｒ２は、Ｒ１と一緒になって、ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい４、５、６、または７員環を形成しうる。Ｒ２は、Ｈもしくはメチルであり、またはＲ１と一緒になって、５員環を形成しうる。Ｒ２は、Ｈまたはメチルでありうる。Ｒ２は、Ｒ１と一緒になって、５員環を形成しうる。Ｒ２は、Ｒ１と一緒になって、ピロリジン環を形成しうる。Ｒ２は、Ｈでありうる。Ｒ２は、メチルでありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ４は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル基がＯＨで置換されていない場合、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｏにより交換されていてもよい。Ｒ４は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル基がＯＨで置換されていない場合、Ｃ１～６アルキル基のいずれか１個の原子は、Ｏにより交換されていてもよい。Ｒ４は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから選択されうる。Ｒ４は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから選択されうる。Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６アルコキシから選択されうる。Ｒ４は、Ｈ、メチル、メトキシ、Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、エチル、ＣＮ、シクロプロピル、ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ２ＯＣＨ３から選択されうる。Ｒ４は、Ｈでありうる。Ｒ４は、メチルでありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ５は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル基が、ＯＨで置換されていない場合、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｏにより交換されていてもよい。Ｒ５は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル基がＯＨで置換されていない場合、Ｃ１～６アルキル基のいずれか１個の原子は、Ｏにより交換されていてもよい。Ｒ５は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから選択されうる。Ｒ５は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから選択されうる。Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６アルコキシから選択されうる。Ｒ５は、Ｈ、メチル、およびＣＨ２ＯＨから選択されうる。Ｒ５は、Ｈでありうる。Ｒ５は、メチルでありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ６は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル基が、ＯＨで置換されていない場合、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｏにより交換されていてもよい。Ｒ６は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル基がＯＨで置換されていない場合、Ｃ１～６アルキル基のいずれか１個の原子は、Ｏにより交換されていてもよい。Ｒ６は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから選択されうる。Ｒ６は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから選択されうる。Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６アルコキシから選択されうる。Ｒ６は、Ｈ、メチル、およびＣＨ２ＯＨから選択されうる。Ｒ６は、Ｈでありうる。Ｒ６は、メチルでありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ３は、式：
Figure 2023519666000008
 の基であり、
式中、各Ａは、独立して、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｌは、ＣＨ２またはＣＨＯＨであり、
各Ｂは、独立して、Ｎ、ＣＲ８、ＣＲ９、またはＣＲ１０であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ；ハロ；ＣＮ；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルから独立して選択される。
本明細書の化合物において、Ａは、ＮまたはＣＨでありうる。Ａは、Ｎでありうる。Ａは、ＣＲ７でありうる。Ａは、ＣＨでありうる。各Ａは、ＣＨであり、または１つのＡは、Ｎであり、残りの各Ａは、ＣＲ７でありうる。各Ａは、ＣＨであり、または１つのＡは、Ｎであり、残りの各Ａは、ＣＨでありうる。
本明細書の化合物において、Ｌは、ＣＨ２でありうる。Ｌは、ＣＨＯＨでありうる。
本明細書の化合物において、Ｂは、Ｎでありうる。Ｂは、ＣＲ８、ＣＲ９、またはＣＲ１０でありうる。Ｂは、ＣＨでありうる。各Ｂは、ＣＲ８、ＣＲ９、またはＣＲ１０でありうる。各Ｂは、ＣＨでありうる。
Ｒ７は、Ｈ；ハロ；ＣＮ；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルから選択されうる。Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択されうる。Ｒ７は、Ｈでありうる。
Ｒ８は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。Ｒ８は、Ｈ；ハロ；ＣＮ；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルから選択されうる。Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択されうる。Ｒ８は、Ｈでありうる。Ｒ８は、Ｆでありうる。Ｒ８は、ＣＨＦ２でありうる。Ｒ８は、ＣＦ３でありうる。
Ｒ９は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。Ｒ９は、Ｈ；ハロ；ＣＮ；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルから選択されうる。Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択されうる。Ｒ９は、Ｈでありうる。Ｒ９は、Ｆでありうる。Ｒ９は、ＣＨＦ２でありうる。Ｒ９は、ＣＦ３でありうる。
Ｒ１０は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。Ｒ１０は、Ｈ；ハロ；ＣＮ；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルから選択されうる。Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択されうる。Ｒ１０は、Ｈでありうる。Ｒ１０は、Ｆでありうる。Ｒ１０は、ＣＨＦ２でありうる。Ｒ１０は、ＣＦ３でありうる。
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から独立して選択されうる。
Ｒ３は、
Figure 2023519666000009
 であり、式中、ＬおよびＢは、上記に定義されたとおりである。
本明細書の化合物において、基：
Figure 2023519666000010
 は、
Figure 2023519666000011
 であり、式中、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、上記に定義されたとおりである。
本明細書の化合物において、基：
Figure 2023519666000012
 は、
Figure 2023519666000013
 でありうる。
化合物は、式（２ａ）：
Figure 2023519666000014
 の化合物またはその塩であり、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、およびＲ４は、上記に定義されたとおりである。
化合物は、式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、もしくは（３ｄ）：
Figure 2023519666000015
 の化合物またはその塩であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記に定義されたとおりである。
化合物は、式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）、もしくは（４ｆ）：
Figure 2023519666000016
 の化合物またはその塩であり、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、上記に定義されたとおりである。
化合物は、式（５ａ）、（５ｂ）、（５ｃ）、もしくは（５ｄ）：
Figure 2023519666000017
 の化合物またはその塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記に定義されたとおりである。
化合物は、式（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ）、（６ｅ）、もしくは（６ｆ）：
Figure 2023519666000018
 の化合物またはその塩であり、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、上記に定義されたとおりである。
化合物は、式（７ａ）、（７ｂ）、（７ｃ）、（７ｄ）、（７ｅ）、もしくは（７ｆ）：
Figure 2023519666000019
 の化合物またはその塩であり、式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、上記に定義されたとおりである。
化合物は、
Figure 2023519666000020
Figure 2023519666000021
Figure 2023519666000022
Figure 2023519666000023
Figure 2023519666000024
Figure 2023519666000025
 またはその塩
からなる群から選択されうる。
化合物は、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
２－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
２－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
２－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
（１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－Ｎ，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
３－クロロ－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
３－（ジフルオロメチル）－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
３－エチル－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
３－シアノ－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
３－シクロプロピル－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
（１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
１－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（４－｛［３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－Ｎ，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
１－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
１－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチルピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
２－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
２－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，５－ジメチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
１－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
またはその塩
からなる群から選択されうる。
本発明のさらなる実施形態は、ＧＰＲ５２受容体モジュレーターまたはＧＰＲ５２受容体アゴニストとしての、式（１）の化合物もしくはその塩、または式（１）の化合物を含む医薬組成物の使用を含む。本発明の化合物を、ＧＰＲ５２モジュレーターとして使用することができる。本発明の化合物を、ＧＰＲ５２アゴニストとして使用することができる。本明細書の全体にわたって式（１）への一般的な参照は、式（１）および式（１ａ）のすべての化合物を含む。
本発明の化合物は、精神障害；神経精神障害；神経変性障害；精神障害；認知障害；神経認知障害；錐体外路障害；運動障害；運動性障害；運動過剰障害；緊張病；気分障害；抑うつ障害；不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）；自閉スペクトラム症；抑うつ障害；視床下部障害；下垂体障害；プロラクチン関連障害；外傷またはストレス要因関連障害；破壊的な衝動制御または行為障害；睡眠覚醒障害；物質関連障害；嗜癖障害；行動障害；前頭葉機能低下；隆起漏斗、中脳辺縁系、中脳皮質または黒質線条体経路における異常；線条体における活性の減少；皮質機能不全；神経認知機能不全；またはこれらに関連する状態もしくは症状の処置に使用されうる。
本発明の化合物は、統合失調症、抑うつ、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、全般性不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、双極性障害、嗜癖／衝動制御障害、自閉スペクトラム症、精神病、快感消失、激越、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症、レビー小体病、前頭側頭型認知症、トゥレット症候群、高プロラクチン血症、下垂体腺腫、プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫、クッシング病、尿崩症、非機能性腫瘍、肥満症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、アカシジアおよび関連する運動、アテトーシス、運動失調、バリズム、片側バリズム、舞踏病、舞踏病アテトーゼ、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ミオクローヌス、鏡像運動障害、発作性運動誘発性ジスキネジア、下肢静止不能症候群、攣縮、常同運動症、ステロタイピイ、チック症、振戦、ウィルソン病、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、物質または服薬誘発性精神障害、妄想、幻覚、支離滅裂な思考、ひどく混乱した、または異常な運動行動、緊張病、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質または服薬誘発性双極性および関連障害、別の医学的状態が原因の双極性および関連障害、分離不安障害、場面緘黙、限局性恐怖症、社交不安症、パニック障害、広場恐怖症、全般不安症、物質または服薬誘発性不安障害、別の医学的状態が原因の不安障害、せん妄、重度神経認知障害、軽度神経認知障害、健忘症、認知症、発達性協調運動症、常同運動症、卒中後の影響、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、感情表現の減少、意欲消失、アロギー、および非社交性の処置に使用されうる。
本発明の化合物は、統合失調症、抑うつ、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、全般性不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、双極性障害、嗜癖／衝動制御障害、自閉スペクトラム症、精神病、神経認知障害、せん妄、快感消失、激越、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症、レビー小体病、前頭側頭型認知症、トゥレット症候群、高プロラクチン血症、肥満症、および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の処置に使用されうる。本発明の化合物は、統合失調症の処置に使用されうる。
定義
本出願では、特に指示のない限り、以下の定義が適用される。
用語「ＧＰＲ５２モジュレーター」は、本明細書で使用されるとき、ＧＰＲ５２受容体に結合する、およびＧＰＲ５２受容体の機能を調節する任意の化合物を指す。用語「モジュレーター」は、アゴニスト、部分アゴニスト、およびインバースアゴニストが含まれるが、これらに限定されないモダリティによる調節を含むと解釈されるべきである。
用語「処置」は、式（１）の化合物を含む本明細書に記載されている化合物のいずれかの使用に関して、化合物が当該の疾患または障害を患っている、または患うリスクがある、または潜在的に患うリスクがある対象に投与される、任意の形態の介入を記載するために使用される。ゆえに、用語「処置」は、予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））処置と、疾患または障害の測定可能または検出可能な症状が表れる処置の両方を網羅する。
用語「有効治療量」（例えば、疾患または状態の処置の方法に関して）は、所望の治療効果を生じるのに有効である化合物の量を指す。例えば、状態が疼痛である場合、有効治療量は、所望のレベルの疼痛緩和を生じるのに十分な量である。疼痛緩和の所望レベルは、例えば、疼痛の完全な除去、または疼痛の重症度の低減でありうる。
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルコキシ」、および「ハロ」などの用語は、特に指示のない限り、すべて従来の意味において（例えば、ＩＵＰＡＣ Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋに定義されているとおりに）使用される。「置換されていてもよい」は、任意の基に適用されるとき、前記基が、望ましい場合、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で置換されうることを意味する。
炭素原子のヘテロ原子交換の例には、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－鎖における炭素原子を酸素または硫黄に交換してエーテル－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－またはチオエーテル－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－を得ること、基ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－Ｈにおける炭素原子を窒素に交換してニトリル（シアノ）基ＣＨ２－Ｃ≡Ｎを得ること、基－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－における炭素原子をＣ＝Ｏに交換してケトン－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－を得ること、基－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２における炭素原子をＣ＝Ｏに交換してアルデヒド－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｈを得ること、基－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３における炭素原子をＯに交換してアルコール－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２ＯＨを得ること、基－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３における炭素原子をＯに交換してエーテル－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３を得ること、基－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３における炭素原子をＳに交換してチオール－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２ＳＨを得ること、基－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－における炭素原子をＳ＝ＯまたはＳＯ２に交換してスルホキシド－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ２－またはスルホン－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ２－を得ること、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－鎖における炭素原子をＣ（Ｏ）ＮＨに交換してアミド－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－を得ること、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－鎖における炭素原子を窒素に交換してアミン－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－を得ること、および－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－鎖における炭素原子をＣ（Ｏ）Ｏに交換してエステル（または、カルボン酸）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－を得ることが含まれる。そのような交換のそれぞれにおいて、アルキル基の少なくとも１個の炭素原子は残存していなければならない。
記載されている化合物のいずれかがキラル中心を有する程度まで、本発明は、そのような化合物の、ラセミ化合物または分割鏡像異性体の形態であろうと、すべての光学異性体に及ぶ。本明細書に記載されている発明は、そのように調製されても、開示されている化合物のいずれかのすべての結晶形態、溶媒和物、および水和物に関する。本明細書に開示されている化合物のいずれかが酸または塩基性中心、例えば、カルボン酸塩またはアミノ基を有する程度まで、前記化合物のすべての塩形態が本明細書に含まれる。薬学的使用の場合において、塩は薬学的に許容される塩と見なされるべきである。
挙げることができる塩または薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、従来の方法により、例えば、化合物の遊離酸または遊離塩基形態を、任意選択で（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）溶媒中において、または塩が不溶性の媒体中において、１当量以上の適切な酸または塩基と反応させ、続いて標準的な技術を使用して（例えば、真空下において、フリーズドライにより、または濾過により）前記溶媒または前記媒体を除去することによって形成されうる。塩は、塩形態の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して別の対イオンに取り替えることによっても調製されうる。
薬学的に許容される塩の例には、鉱酸および有機酸から誘導される酸付加塩、および金属、例えば、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、およびカルシウムから誘導される塩が含まれる。
酸付加塩の例には、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えば、Ｌ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウ－スルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－ショウノウ－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えば、Ｄ－グルコン酸）、グルクロン酸（例えば、Ｄ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）－Ｌ－乳酸および（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（例えば、（－）－Ｌ－リンゴ酸）、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば、（＋）－Ｌ－酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸、ならびに吉草酸により形成される酸付加塩が含まれる。
また包含されるものは、化合物およびこれらの塩の任意の溶媒和物である。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体構造（例えば、結晶構造）に、非毒性で薬学的に許容される溶媒の分子（以下、溶媒和溶媒と称される）を組み込むことによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例には、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノールおよびブタノール）、ならびにジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒和溶媒を含有する溶媒または溶媒の混合物で再結晶化することによって調製されうる。任意の所定の場合に溶媒和物が形成されるか、されないかは、化合物の結晶を、周知の標準的な技術、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、およびＸ線結晶学を使用する分析に供すことによって測定されうる。
溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的な溶媒和物でありうる。特定の溶媒和物は水和物であってもよく、水和物の例には、半水和物、一水和物、および二水和物が含まれる。溶媒和物について、ならびにこれらを作製する、および特徴づけるために使用される方法についてのより詳細な考察には、Ｂｒｙｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡ，１９９９，ＩＳＢＮ ０－９６７－０６７１０－３を参照されたい。
用語「医薬組成物」は、本発明の文脈において、活性剤を含み、かつ追加の１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む組成物を意味する。組成物は、投与様式および剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、防腐剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤から選択される成分をさらに含有することができる。組成物は、例えば、錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤を含む液体調合剤、スプレー剤、吸入剤、錠剤、トローチ剤、乳剤、液剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤、および坐剤、ならびにリポソーム調合剤を含む、注射用液体調合剤の形態を取ることができる。
本発明の化合物は、１つまたは複数の同位体置換基を含有してもよく、特定の元素への参照は、その範囲内に元素のすべての同位体を含む。例えば、水素への参照は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素への参照は、それらの範囲内に、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、ならびに１６Ｏおよび１８Ｏをそれぞれ含む。類似的に、特定の官能基への参照は、特に文脈から指示のない限り、その範囲内に同位体変形も含む。例えば、アルキル基、例えばエチル基、またはアルコキシ基、例えばメトキシ基への参照は、基における１個または複数の水素原子がジュウテリウムまたはトリチウム同位体の形態である変形、例えば、５個すべての水素原子がジュウテリウム同位体形態であるエチル基（ペルジュウテロエチル基）、または３個すべての水素原子がジュウテリウム同位体形態であるメトキシ基（トリジュウテロエトキシ基）も網羅する。同位体は、放射性または非放射性でありうる。
治療投与量は、患者の要件、処置される状態の重症度、および用いられる化合物に応じて変わりうる。特定の状況にとって正しい投与量の測定は、当該技術の技能の範囲内である。一般に、処置は化合物の最適用量未満であるより少ない投与量で開始される。その後、投与量は事情下で患者に最適な効果が達成されるまで少量ずつ増やして増加される。便宜上、望ましい場合に総１日投与量を分割して、１日にわたって少量ずつ投与してもよい。
化合物の有効用量の大きさは、当然のことながら、処置される状態の重症度の性質、特定の化合物、およびその投与経路によって変わる。適切な投与量の選択は、過剰な負担を負うことなく、当業者の能力の範囲内である。一般に、１日用量の範囲は、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１０μｇ～約３０ｍｇ、好ましくは、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約５０μｇ～約３０ｍｇ、例えば、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約５０μｇ～約１０ｍｇ、例えば、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１００μｇ～約３０ｍｇ、例えば、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１００μｇ～約１０ｍｇ、最も好ましくは、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１００μｇ～約１ｍｇでありうる。
医薬製剤
活性化合物を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物（例えば、製剤）として提示されることが好ましい。
したがって、本発明のいくつかの実施形態では、上記に定義された式（１）のうちの少なくとも１つの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物が提供される。
組成物は、錠剤組成物でありうる。
組成物は、カプセル剤組成物でありうる。
薬学的に許容される賦形剤は、例えば、担体（例えば、固体、液体、もしくは半固体の担体）、アジュバント、希釈剤（例えば、固体希釈剤、例えば、充填剤もしくは増量剤、ならびに液体希釈剤、例えば溶媒および共溶媒）、造粒剤、バインダー（ｂｉｎｄｅｒ）、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば、放出減速もしくは遅延ポリマー、またはワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、防腐剤、抗真菌および抗菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、等張化剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、顔料、可塑剤、味覚遮蔽剤、安定剤、あるいは医薬組成物に慣例的に使用される任意の他の賦形剤から選択されうる。
用語「薬学的に許容される」は、本明細書に使用されるとき、健全な医療判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなく、妥当なベネフィット／リスク比に相応する、対象（例えば、ヒト対象）の組織との接触に使用するのに適している化合物、物質、組成物、および／または剤形を意味する。それぞれの賦形剤は、また、製剤の他の成分と適合性があるという意味において「許容」されなければならない。
式（１）の化合物を含有する医薬組成物は、既知の技術に従って処方されてもよく、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、眼内、耳内、直腸内、膣内、または経皮投与に適した任意の形態でありうる。
経口投与に適した医薬剤形には、錠剤（コーティングもしくは非コーティング）、カプセル剤（ハードもしくはソフトシェル）、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠剤、ウエハ剤、またはパッチ剤、例えば口腔内パッチ剤（ｂｕｃｃａｌ ｐａｔｃｈｅｓ）が含まれる。
錠剤組成物は、単位投与量の活性化合物を、不活性希釈剤または担体と一緒に、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール、ならびに／あるいは非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはセルロースもしくはその誘導体、例えば、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えばトウモロコシデンプンと一緒に含有することができる。錠剤は、結合剤および造粒剤、例えばポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、膨張性架橋ポリマー、例えば架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、防腐剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸塩またはクエン酸塩の緩衝液）、ならびに発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物のような標準的な成分を含有することもできる。そのような賦形剤は、よく知られており、本明細書において詳細に考察する必要はない。
錠剤は、胃液と接触して薬物を放出するように（即時放出錠剤）、または長時間にわたって、もしくはＧＩ管の特定の領域において制御的に放出するように（制御放出錠剤）、設計されうる。
医薬組成物は、典型的には、およそ１％（ｗ／ｗ）～およそ９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の活性成分、および９９％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤（例えば、上記に定義されたもの）またはそのような賦形剤の組合せを含む。好ましくは、組成物は、およそ２０％（ｗ／ｗ）～およそ９０％（ｗ／ｗ）の活性成分、および８０％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤または賦形剤の組合せを含む。医薬組成物は、およそ１％～およそ９５％、好ましくは、およそ２０％～およそ９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、単位用量形態、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、充填済シリンジ、糖衣錠、散剤、錠剤、またはカプセル剤の形態でありうる。
錠剤およびカプセル剤は、例えば、０～２０％の崩壊剤、０～５％の滑沢剤、０～５％の流動助剤、および／または０～９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／もしくは増量剤を（薬物用量に応じて）含有しうる。また、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマーバインダー、０～５％（ｗ／ｗ）の酸化防止剤、０～５％（ｗ／ｗ）の顔料も含有しうる。緩徐放出錠剤は、加えて、典型的には０～９９％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば、遅延）ポリマーを（用量に応じて）含有する。錠剤またはカプセル剤のフィルムコートは、典型的には、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０～３％（ｗ／ｗ）の顔料、および／または０～２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。
非経口製剤は、典型的には、０～２０％（ｗ／ｗ）の緩衝液、０～５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒、および／または０～９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）を（用量に応じて、フリーズドライの場合に）含有する。筋肉内貯蔵用製剤は、０～９９％（ｗ／ｗ）の油も含有しうる。
医薬製剤は、処置の全過程を単一パッケージに含有する「ペイシェントパック（ｐａｔｉｅｎｔ ｐａｃｋ）」によって、通常はブリスターパックで患者に提示されうる。
式（１）の化合物は、一般に単位剤形で提示され、それは、典型的には、所望レベルの生物学的活性を提供するのに十分な化合物を含有する。例えば、製剤は、１ナノグラムから２グラムの活性成分、例えば、１ナノグラムから２ミリグラムの活性成分を含有しうる。これらの範囲内において、化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラムから２グラムの活性成分（より通常には１０ミリグラムから１グラム、例えば、５０ミリグラムから５００ミリグラム）、または１マイクログラムから２０ミリグラム（例えば、１マイクログラムから１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラムから２ミリグラムの活性成分）である。
経口組成物では、単位剤形は、１ミリグラムから２グラム、より典型的には１０ミリグラムから１グラム、例えば５０ミリグラムから１グラム、例えば１００ミリグラムから１グラムの活性化合物を含有しうる。
活性化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物の患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量（有効量）で投与される。投与される化合物の正確な量は、標準的な手順に従って担当医師により測定されうる。
ここで本発明は、表１に示されている以下の実施例を参照しながら説明されるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2023519666000026
Figure 2023519666000027
Figure 2023519666000028
Figure 2023519666000029
Figure 2023519666000030
Figure 2023519666000031
 本発明の化合物の調製
式（１）の化合物は、当業者に公知の合成方法に従って調製することができる。本発明はまた、上記の式（１）に定義されている化合物の調製過程を提供する。中間体が市販されている場合は、表３のケミカル・アブストラクツ・サービス（ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｓｅｒｖｉｃｅ）（ＣＡＳ）参照番号によって同定され、市販されていない場合は、標準的変換を使用する中間体の合成が本明細書に詳述される。市販の試薬を、さらに精製することなく利用した。
一般手順
室温（ＲＴ）は、およそ２０～２７℃を指す。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、特定されない限り、典型的には４００ＭＨｚにより周囲温度で記録した。化学シフト値は、百万分率（ｐｐｍ）、すなわち、（δ）値で表す。標準的略語、またはこれらの組合せを、ＮＭＲシグナルの多重度のために使用し、例えば、ｓ＝一重項、ｂｒ＝広帯、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎ＝五重項またはｐ＝五重項（ｐｅｎｔｅｔ）、ｈ＝六重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｍ＝多重項である。結合定数を、Ｈｚで測定してＪ値として列挙する。ＮＭＲおよび質量分析の結果は、バックグラウンドピークを説明するために修正した。クロマトグラフィーは、シリカまたはＣ１８シリカを使用して実施され、かつ正圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行されるカラムクロマトグラフィーを指す。
ＬＣＭＳ方法
ＬＣＭＳ実験を、以下の条件下でエレクトロスプレー条件を使用して行った（溶媒：Ａ１＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ（９５：５）；Ａ２＝Ｈ２Ｏ中５ｍＭの酢酸アンモニウム；Ａ３＝２．５ＬのＨ２Ｏ＋２．５ｍＬのＨ２Ｏ中２８％アンモニア水；Ａ４＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＨＣＯ２Ｈ：ＭｅＣＮ（９５：５）；Ａ５＝Ｈ２Ｏ中１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３；Ａ６＝Ｈ２Ｏ中０．２％の２８％アンモニア水；Ａ７＝Ｈ２Ｏ中０．１％のＴＦＡ；Ａ８＝ｐＨ７．４の５０ｍＭの酢酸アンモニウム；Ａ９＝Ｈ２Ｏ中１０ｍＭの酢酸アンモニウム；Ｂ１＝ＭｅＣＮ中０．１％のＴＦＡ；Ｂ２＝ＭｅＣＮ；Ｂ３＝２．５ＬのＭｅＣＮ＋１３５ｍＬのＨ２Ｏ＋２．５ｍＬのＨ２Ｏ中２８％アンモニア水）。ＬＣＭＳデータを、マスイオン、エレクトロスプレーモード（正または負）、滞留時間（実験テキストおよび表２）；マスイオン、エレクトロスプレーモード（正または負）、滞留時間、おおよその純度（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ ｐｕｒｉｔｙ）（表３）のフォーマットで提示する。
方法１．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ、６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ ＳＬ；カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８、５ミクロン；勾配［時間（分）／溶媒Ａ４中Ｂ２（％）］：０．００／５、２．５０／９５、４．００／９５、４．５０／５、６．００／５；注入量１μＬ；ＵＶ検出２１０～４００ｎｍ；カラム温度２５℃；流量１．５ｍＬ／分。
方法２．機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ３１００ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ－１８、１．７ミクロン、２．１×１００ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ２中Ｂ２（％）］：０．００／２、２．００／２、７．００／５０、８．５０／８０、９．５０／２、１０．０／２；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３０℃；流量１分当たり０．３ｍＬ。
方法３．機器：Ｇ１３１５Ａ ＤＡＤを備えたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ３中Ｂ３（％）］：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、１０．００／９５；注入量１μＬ；ＵＶ検出２３０～４００ｎＭ；カラム温度４５℃；流量１．５ｍＬ／分。
方法４．機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ３１００ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ－１８、１．７ミクロン、２．１×１００ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ２中Ｂ２（％）］：０．００／５、０．２５／５、１．５０／３５、２．５０／９５、３．２０／９５、３．６０／５、４．００／５；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３５℃；流量１分当たり０．６ｍＬで３．２０分、次いで１分当たり０．８ｍＬ。
方法５．機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ３１００ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ－Ｔ３、１．８ミクロン、２．１×１００ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ７中Ｂ２（％）］：．００／１０、１．００／１０、２．００／１５、４．５０／５５、６．００／９０、８．００／９０、９．００／１０、１０．００／１０；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３０℃；流量１分当たり０．３ｍＬ。
方法６．機器：Ｇ１３１５Ａ ＤＡＤを備えたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ３中Ｂ３（％）］：０．００／２、０．１０／２、２．５／９５、３．５／９５；注入量１μＬ；ＵＶ検出２３０～４００ｎＭ；カラム温度４５℃；流量１．５ｍＬ／分。
方法７．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ、６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ ＳＬ；カラム：Ｚｏｒｂａｘ ｅｃｌｉｐｓｅ ｐｌｕｓ Ｃ１８、１．８ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ４中Ｂ２（％）］：０．０／０５、０．２５／０５、２．５／１００、３．０／１００、３．１／０５、４．０／０５；注入量１μＬ；ＵＶ検出２１０～４００ｎｍ；カラム温度２５℃；流量０．８ｍＬ／分。
方法８．機器：Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウエアを備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ ＬＣ、Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＡＰＣＩおよびＥＳソースを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、３ミクロン、２×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ３中Ｂ３（％）］：０．００／５、２．００／９５、２．５０／９５、２．６０／５、３．００／５；注入量０．５μＬ；ＵＶ検出１９０～４００ ｎｍ；カラム温度４０℃；流量１．５ｍＬ／分。
方法９．機器：Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウエアを備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ ＬＣ、Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＡＰＣＩおよびＥＳソースを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、３ミクロン、２×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ３中Ｂ３（％）］：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、１０．０／９５、１０．１／２、１２．０／２；注入量０．５μＬ；ＵＶ検出１９０～４００ｎｍ；カラム温度４０℃；流量１．５ｍＬ／分。
方法１０．機器：ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウエアを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ－Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣ ＭＳシステム、Ｐｈｏｔｏ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＰＤＡ）、エレクトロスプレーソースを備えたＱＤａ Ｍａｓｓ検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、３ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ８中Ｂ２（％）］：０．００／０、１．３／１００、１．５５／１００、１．６／０、３．０／０；注入量１μＬ；ＵＶ検出２００～５００ｎｍ；カラム温度４０℃；流量０．５ｍＬ／分。
方法１１．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ、６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ ＳＬ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅＣ８ ３．５ミクロン、４．６×５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ１中Ｂ１（％）］：０．０／５、２．５／９５、４．０／９５、４．５／５、６．０／５；注入量１μＬ；ＵＶ検出２１０～４００ｎＭ；カラム温度２５℃；１．５ｍＬ／分。
方法１２．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ、６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ ＳＬ；カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ５ミクロン、４．６×５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ１中Ｂ２（％）］：０．０／５、２．５／９５、４．０／９５、４．５／５、６．０／５；注入量１μＬ；ＵＶ検出２１０～４００ｎＭ；カラム温度２５℃；１．５ｍＬ／分。
方法１３．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ、６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ ＳＬ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅＣ８ ３．５ミクロン、４．６×５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ５中Ｂ２（％）］：０．０／１０、４．０／９５、５．０／９５、５．５／１０、７．０／１０；注入量１μＬ；ＵＶ検出２１０～４００ｎＭ；カラム温度２５℃；１．２ｍＬ／分。
方法１４．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ、６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ ＳＬ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ９中Ｂ２（％）］：０．０／５、０．２５／５、２．５／１００、３．０／１００、３．１／５、４．０／５．；注入量１μＬ；ＵＶ検出２１０～４００ｎＭ；カラム温度２５℃；０．８ｍＬ／分。
方法１５．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ、６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ ＳＬ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ８ １．７ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ９中Ｂ２（％）］：０．０／５、０．２５／５、２．５／１００、３．０／１００、３．１／５、４．０／５．；注入量１μＬ；ＵＶ検出２１０～４００ｎＭ；カラム温度２５℃；０．８ｍＬ／分。
ＧＣＭＳ方法
ＧＣＭＳデータを、マスイオン、エレクトロスプレーモード（正または負）、滞留時間のフォーマットで提示する。
方法１．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＧＣＭＳ ７８９０Ｂ；カラム：ＨＰ－５ｍｓ ＵＩ（３０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍ）；流入温度：２５０℃；分割比：７５：１；オーブン温度：５０℃、保持時間３分；ランプ１：４０℃／分から３００℃、保持時間２分；検出器温度：３１０℃；カラム流量：２ｍＬ／分；空気流量：３００ｍＬ／分；Ｈ２流量：４０ｍＬ／分；メークアップフロー（Ｍａｋｅ ｕｐ ｆｌｏｗ）（Ｈｅ）：２５ｍＬ／分；ソース温度：２３０℃。
方法２．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＧＣＭＳ ７８９０Ｂ；カラム：ＨＰ－５ｍｓ ＵＩ（３０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍ）；流入温度：２５０℃；分割比：７５：１；オーブン温度：１２０℃、保持時間１分；ランプ１：４０℃／分から３００℃、保持時間４分；検出器温度：３１０℃；カラム流量：２ｍＬ／分；空気流量：３００ｍＬ／分；Ｈ２流量：４０ｍＬ／分；メークアップフロー（Ｈｅ）：２５ｍＬ／分；ソース温度：２３０℃。
ＭＳ方法
方法１．データは、緩衝液を使用してＵＰＬＣカラムで４～６分間実行した後に、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤＡまたはＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ機器から得た。
分取ＨＰＬＣ方法
溶媒条件によるＬＣＭＳ方法のセクションを参照されたい。
方法１．機器：Ｇｉｌｓｏｎ Ｓｅｍｉ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ－３２１ Ｐｕｍｐ／１７１ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ／ＧＸ－２７１ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ５ミクロン ３０×１００ｍｍ；勾配１２．５分、溶媒Ａ６中Ｂ２（％）は個々の実行毎に変わる（詳細については例示的な手順を参照されたい）。
方法２．機器：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ａｕｔｏ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ；カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ １０ミクロン １９×２５０ｍｍ；勾配２０分、溶媒Ａ２中Ｂ２（％）は個々の実行毎に変わる（詳細については例示的な手順を参照されたい）。
方法３．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ ５ミクロン １９×１５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ５中Ｂ２（％）］：０．０／１０、１５／９５、１８／９５、１９／１０、２１／１０。
略語
ａｑ＝水性
ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）硫酸トリフルオリド
ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ＝１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ－ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ＝１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）
ＥＳ＝エレクトロスプレー
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド
ＩＰＡ＝ｉ－プロピルアルコール
Ｌ＝リットル
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ＭＳ＝質量分析
ＮＭＰ＝１－メチル－２－ピロリジノン
ＭＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｅｔ－ｅｔｈｅｒ＝石油エーテル
ｐｉｎ＝ピナコラト
ＲＴ＝室温
ＲｕＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル
Ｔ３Ｐ＝２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－三酸化物
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
接頭辞のｎ－、ｓ－、ｉ－、ｔ－およびｔｅｒｔ－は、通常の意味を有し、直鎖状、第二級、イソ、および第三級である。
中間体の合成
置換フルオロピリジン中間体の調製
中間経路１ 中間体１の２－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジンの調製によって例示する
Figure 2023519666000032
 ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（２８４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）／水（５ｍＬ）中の（２－フルオロピリジン－４－イル）ボロン酸（１．３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）、および１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に添加し、得られた反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジンを褐色の油状物（１．８ｇ、８６％）としてもたらした。表２のデータ。
中間経路２ 中間体２の４－フルオロ－２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジンの調製によって例示する
Figure 2023519666000033
 ステップ１．１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロピリジン（４．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間脱ガスし、ビス（トリブチルスズ）（１７．３ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２．８８ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、４－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを黄色の液体（１４．３ｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３８８（ＥＳ＋）
ステップ２．１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．３３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の４－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１４．３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱ガスし、ＣｕＩ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ヘキサン中５～１０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－フルオロ－２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジンを明黄色の液体（４００ｍｇ、２つのステップで６．４％）としてもたらした。
表２のデータ。
中間経路３ 中間体６の２－フルオロ－６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジンの調製によって例示する
Figure 2023519666000034
 Ｓｎ２Ｍｅ６（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロピリジン（３４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。次いで、１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、石油エーテル中０～５％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－フルオロ－６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジンを白色の半固体（４００ｍｇ、７５％）としてもたらした。表２のデータ。
置換ヒドラジンイル中間体の調製
中間経路４ 中間体３の４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－ヒドラジンイルピリジンの調製によって例示する
Figure 2023519666000035
 ヒドラジン水和物（０．１７ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体１、３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－ヒドラジンイルピリジンを褐色の油状物（３５０ｍｇ、１００％）としてもたらした。表２のデータ。
中間体１３ ４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）－２－ヒドラジンイルピリジン
Figure 2023519666000036
 標記化合物（１１０ｍｇ、粗物質）は、中間体１および中間体３の方法を使用して、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の（２－フルオロピリジン－４－イル）ボロン酸（１４５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１－（クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンゼン（中間体１２、２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（８４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４２６ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を１１０℃で１６時間加熱し、ＩＰＡ（１０ｍＬ）中のヒドラジン水和物（０．５ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）を１００℃で４８時間加熱する、２つのステップで調製した。ステップ２の完了後、標記化合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配して、黄色のガムとして単離した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。表２のデータ。
中間経路５ 中間体１４の２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－ヒドラジンイルピリジンの調製によって例示する
Figure 2023519666000037
 ステップ１．ひとつまみのヨウ素を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の活性亜鉛（３５ｇ、５８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、溶液を５０℃で５分間加熱し、続いてＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷ました。残留亜鉛を沈降させ、上清の淡緑色ＤＭＦ層を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－クロロピリジン（１６ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（２．３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の脱ガス懸濁液にカニューレで移し、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３．８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、次いでセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～５％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－クロロ－２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジンを黄色の半固体（８ｇ、３３％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２９０．１（ＥＳ＋）、２．６５分。
Figure 2023519666000038
 ステップ２．ヒドラジン水和物（２０ｇ、４１５ｍｍｏｌ）を、密閉管中にあるＩＰＡ（１００ｍＬ）中の４－クロロ－２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（８ｇ、２７．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を１１０℃で７２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－ヒドラジンイルピリジンを黄色のガム（５ｇ、６３％）としてもたらした。表２のデータ。
置換アゾールカルボン酸中間体の調製
中間経路６ 中間体４の１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の調製によって例示する
Figure 2023519666000039
 ステップ１．メチル３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体２、２９２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１６時間加熱して、メチル１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートをオフホワイトの固体（４００ｍｇ、９５％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法４）：ｍ／ｚ ３９４．３（ＥＳ＋）、２．３８分。
ステップ２．水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（８３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水（２５ｍＬ）で処置した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥して、１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸をオフホワイトの固体（４００ｍｇ、９５％）としてもたらした。表２のデータ。
中間経路７ 中間体５の１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製によって例示する
Figure 2023519666000040
 ステップ１．メチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体１、２１７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４８時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨで希釈し、溶媒を真空下で除去して、メチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを褐色の半固体（２２０ｍｇ、７３％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法４）：ｍ／ｚ ３７８．３（ＥＳ＋）、２．３６分。
ステップ２．水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＮａＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）で酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をヘプタン（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸をオフホワイトの固体（１９０ｍｇ、９９％）としてもたらした。表２のデータ。
中間体７ １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023519666000041
 標記化合物（１８０ｍｇ、６８％）は、中間体５の方法を使用して、エチル４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体１、１７７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を１３０℃で１６時間加熱し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の水（１．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（７３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間加熱する、２つのステップで調製した。ステップ２の完了後、標記化合物を、ＮａＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）で酸性化し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出して、白色の固体として単離した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。表２のデータ。
中間体８ １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023519666000042
 標記化合物（２００ｍｇ、６９％）は、中間体５の方法を使用して、メチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体２、２１７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を１３０℃で１６時間加熱し、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の水（１．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１５３ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４時間加熱する、２つのステップで調製した。ステップ２の完了後、標記化合物を、ＮａＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）で酸性化し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出して、ピンク色の固体として単離した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。表２のデータ。
中間経路８ 中間体９の１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製によって例示する
Figure 2023519666000043
 ステップ１．メチル５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体１、１９５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２３２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨで希釈し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、メチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを黄色の固体（１３０ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（方法４）：ｍ／ｚ ３９４．０（ＥＳ＋）、２．３２分。
ステップ２．標記化合物（１００ｍｇ、粗物質）は、中間体５、ステップ２の方法を使用し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のメチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（５３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間加熱して調製した。標記化合物を、ＮａＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）で酸性化し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出して、黄色の半固体として単離した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。表２のデータ。
中間経路９ 中間体１５の１－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の調製によって例示する
Figure 2023519666000044
 ステップ１．ヒドラジン水和物（５．６９ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロピリジン（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、得られた反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、４－ブロモ－２－ヒドラジンイルピリジンを褐色の固体（１．５ｇ、７０％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ １８７．９（ＥＳ－）、０．４１分。
Figure 2023519666000045
 ステップ２．４－ブロモ－２－ヒドラジンイルピリジン（５２０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５３ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル２－（エトキシメチレン）－３－オキソブタノエート（３４３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、反応物を８０℃で１５時間さらに加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物を１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、真空下で乾燥して、エチル１－（４－ブロモピリジン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートをオフホワイトの固体（３００ｍｇ、３５％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３１０．０（ＥＳ＋）、２．６４分。
Figure 2023519666000046
 ステップ３．酢酸カリウム（２８５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびｐｉｎ２Ｂ２（２４６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル１－（４－ブロモピリジン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（３９．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去して、（２－（４－（エトキシカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）ボロン酸を褐色の半固体（３００ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（方法１１）：ｍ／ｚ ２７６．１（ＥＳ＋）、１．７５分。
ステップ４．Ｋ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（３１．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（２－（４－（エトキシカルボニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－４－イル）ボロン酸（２５４ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）および１－（クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンゼン（中間体１２、１５０ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、得られた反応混合物を１１０℃で１５時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル１－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートをオフホワイトの固体（６０ｍｇ、１７％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法１１）：ｍ／ｚ ３９０．０（ＥＳ＋）、２．９３分。
Figure 2023519666000047
 ステップ５．ＬｉＯＨ（１１．０７ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のエチル１－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、得られた反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を１．５Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）によりｐＨ約６に酸性化し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸をオフホワイトの固体（４０ｍｇ、７２％）としてもたらした。表２のデータ。
中間体１６ １－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023519666000048
 標記化合物（６０ｍｇ、６％）を、中間体４、ステップ１、中間体１５、ステップ３および４、ならびに中間体４ステップ２の方法を使用して、４－ブロモ－２－フルオロピリジン（１．５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）およびメチル１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（１．６ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を１４５℃で１６時間加熱し、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の酢酸カリウム（２６１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ｐｉｎ２Ｂ２（２４８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（３６．２ｍｇ、０．０４ｍｏｌ）を１００℃で１６時間加熱し、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２１３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、および１－（クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンゼン（中間体１２、１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を１１０℃で１５時間加熱し、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の水（０．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２６．６ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌する、４つのステップで調製した。ステップ４の完了後、標記化合物を１．５Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）によりｐＨ約６に酸性化し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出して、オフホワイトの固体として単離した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。表２のデータ。
中間経路１０ 中間体１７の１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の調製によって例示する
Figure 2023519666000049
 ステップ１．４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－ヒドラジンイルピリジン（中間体３、４．６９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中のエチル２－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロフラン－３－カルボキシレート（中間体１０、２．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、続いて触媒量の酢酸（０．０９４ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。冷却した際、溶液から得られた固体を濾過し、ＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥して、エチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを白色の固体（１．９５ｇ、２７％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４３８．０（ＥＳ＋）、２．８０分。
Figure 2023519666000050
 ステップ２．水酸化リチウム一水和物（１．０７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、および水（５ｍＬ）中のエチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１．９５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌによりｐＨ約２に酸性化し、水層をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を白色の固体（１．８１ｇ、９９％）としてもたらした。表２のデータ。
中間体１８ １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2023519666000051
 標記化合物（２３０ｍｇ、２６％）を、中間体１７、ステップ１、および中間体１５、ステップ５の方法を使用して、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－ヒドラジンイルピリジン（中間体１４、６００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、エチル２－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロフラン－３－カルボキシレート（中間体１０、４３０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．１２０ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を８０℃で１６時間加熱し、ＬｉＯＨ（１０９ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、および１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を室温で１６時間撹拌する、２つのステップで調製した。ステップ２の完了後、標記化合物を、溶媒を真空下で除去し、１．５Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）によりｐＨ約６に酸性化し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に分配して、淡黄色の固体として単離した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。表２のデータ。
中間体１９ １－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure 2023519666000052
 標記化合物（１．１ｇ、７６％）を、中間体１７の方法を使用して、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）－２－ヒドラジンイルピリジン（中間体１３、１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、エチル２－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロフラン－３－カルボキシレート（中間体１０、０．６３８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．０２１ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を８０℃で１６時間加熱し、ＬｉＯＨ（０．７５６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を室温で１６時間撹拌する、２つのステップで調製した。ステップ２の完了後、標記化合物を、溶媒を真空下で除去し、水（５０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌによりｐＨ約２に酸性化して、白色の固体として単離した。水層をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。表２のデータ。
中間経路１１ 中間体２０の１－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の調製によって例示する
Figure 2023519666000053
 ステップ１．２－フルオロ－６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体６、０．８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびメチル４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（０．６７７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を１４５℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～４０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル１－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを褐色の液体（０．６６ｇ、５０％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法１４）：ｍ／ｚ ４０８．０（ＥＳ＋）、２．１１分。
Figure 2023519666000054
 ステップ２．水（５ｍＬ）中のリン酸二水素ナトリウム（０．１４７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中のメチル１－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、続いて水（５ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（０．２２２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間にわたって添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液によりｐＨ約５に酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～４５％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を白色の固体（０．１７ｇ、６５％）としてもたらした。表２のデータ。
中間経路１２ 中間体２１の１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製によって例示する
Figure 2023519666000055
 ステップ１．２－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体１、１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびメチル４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（０．８４６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を、１４５℃で１６時間加熱した。反応混合物を、石油エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートをオフホワイトの固体（９７０ｍｇ、６５％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法１２）：ｍ／ｚ ４０８．０（ＥＳ＋）、２．７７分。
Figure 2023519666000056
 ステップ２．ＮａＯＨ（９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（９７０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を１．５Ｎ ＨＣｌによりｐＨ約６に酸性化し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸をオフホワイトの固体（８００ｍｇ、８５％）としてもたらした。
Figure 2023519666000057
 １個の交換可能なプロトンが観察されない。
ステップ３．ＮａＢＨ４（２３１ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（８００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で中和し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２０％のＭｅＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色の固体（１００ｍｇ、１２％）としてもたらした。表２のデータ。
中間体２２ １－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸
Figure 2023519666000058
 標記化合物（３５ｍｇ、１５％）を、中間体２１、ステップ１、中間体１７、ステップ２、および中間体２１、ステップ３の方法を使用して、２－フルオロ－６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体６、０．８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびメチル４－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（０．６７７ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を１４５℃で１６時間加熱し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）を室温で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（０．０２４ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２４時間撹拌する、３つのステップで調製した。ステップ３の完了後、標記化合物を、溶媒を真空下で除去し、水（３０ｍＬ）に溶解して、黄色のガムとして単離した。水層をＤＣＭ（５×２０ｍＬ）中の２０％のＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。表２のデータ。
中間経路１３ 中間体２３の１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチルピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の調製によって例示する
Figure 2023519666000059
 ステップ１および２．エチル１－（２－ブロモ－５－メチルピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、４６％）は、中間体１５、ステップ１および２の方法を使用して、ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロ－５－メチルピリジン（４００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．０６ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を１００℃で１６時間加熱し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル２－（エトキシメチレン）－３－オキソブタノエート（１５７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および酢酸（２５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を８０℃で１５時間加熱する、２つのステップで調製した。ステップ２の完了後、生成物を、水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配して、オフホワイトの固体として単離した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。
ＬＣＭＳ（方法１３）：ｍ／ｚ ３２４．０（ＥＳ＋）、２．２２分。
Figure 2023519666000060
 ステップ３．Ｓｎ２Ｍｅ６（４５５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５３．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル１－（２－ブロモ－５－メチルピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を１１０℃で１５時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物を石油エーテル（１０ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥して、エチル３－メチル－１－（５－メチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを褐色の半固体（３００ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４１０．０（ＥＳ＋）、１．３８分。
ステップ４．Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル３－メチル－１－（５－メチル－２－（トリメチルスタンニル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を１１０℃で１５時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチルピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを黄色のガム（２０ｍｇ、７％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４２２．０（ＥＳ＋）、２．７３分。
ステップ５．標記化合物（３０ｍｇ、粗物質）は、中間体１５、ステップ５の方法を使用し、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のエチル１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチルピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ならびに水酸化ナトリウム（５．６９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を室温で１５時間撹拌して調製した。標記化合物を１．５Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）によりｐＨ約６に酸性化し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出して、オフホワイトの固体として単離した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。表２のデータ。
中間経路１４ 中間体２４の１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製によって例示する
Figure 2023519666000061
 ステップ１．２－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体１、３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびジメチル１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレート（２０２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を１４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジメチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレートを白色の固体（２００ｍｇ、４１％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法１１）：ｍ／ｚ ４３７．９（ＥＳ＋）、２．８６分。
Figure 2023519666000062
 ステップ２．Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のジメチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）によりｐＨ約２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、位置異性体１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸および１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の混合物を白色のガム（１４０ｍｇ、７６％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法１５）：ｍ／ｚ ４２３．９（ＥＳ＋）、１．７８および１．８１分。
ステップ３．ＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．６５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸および１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（０．１４０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）の滴加により０℃でクエンチし、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（異性体１、３０ｍｇ、２２％）およびメチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（異性体２、２２ｍｇ、１６％）を白色の固体としてもたらした。
異性体１：
ＬＣＭＳ（方法１１）：ｍ／ｚ ４０９．９（ＥＳ＋）、２．７４分。
Figure 2023519666000063
 異性体２：
ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４１０．０（ＥＳ＋）、２．２５分。
Figure 2023519666000064
 ステップ４．水酸化リチウム一水和物（１３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）、および水（０．１６ｍＬ）中のメチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（前ステップからの異性体１）（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）によりｐＨ約２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色の固体（２０ｍｇ、８２％）としてもたらした。表２のデータ。
置換ケトエステル中間体の調製
中間経路１５ 中間体１０のエチル２－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロフラン－３－カルボキシレートの調製によって例示する
Figure 2023519666000065
 ナトリウムエトキシド（７．８４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中のエチル３－オキソブタノエート（１０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）および２－クロロアセチルクロリド（６．１５ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を６Ｎ Ｈ２ＳＯ４水溶液（６０ｍＬ）で酸性化し、有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル２－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロフラン－３－カルボキシレートを黄色の液体（２．８ｇ、２１％）としてもたらした。表２のデータ。
中間経路１６ 中間体１１のメチル２－アセチル－４－メトキシ－３－オキソブタノエートの調製によって例示する
Figure 2023519666000066
 塩化アセチル（０．５３３ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０８ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル４－メトキシ－３－オキソブタノエート（１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム（０．６４６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２×１００ｍＬ）に分配した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－アセチル－４－メトキシ－３－オキソブタノエートを黄色の液体（１ｇ、７７％）としてもたらした。表２のデータ。
置換塩化ベンジル中間体の調製
中間経路１７ 中間体１２の１－（クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンゼンの調製によって例示する
Figure 2023519666000067
 ステップ１．ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジメチル５－フルオロイソフタレート（３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でｐＨ約７に中和し、反応混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、メチル３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾエートを無色の液体（１．１２ｇ、４３％）としてもたらした。
ＧＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ １８４．０（ＥＳ＋）、７．３４分。
Figure 2023519666000068
 ステップ２．Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾエート（５１０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－フルオロ－５－ホルミルベンゾエートを白色の固体（４１０ｍｇ、８１％）としてもたらした。
ＧＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ １８２．０（ＥＳ＋）、６．７６分。
Figure 2023519666000069
 ステップ３．ＤＡＳＴ（０．４４ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を、メチル３－フルオロ－５－ホルミルベンゾエート（４１０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でｐＨ約７に中和し、反応混合物を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンゾエートを無色の液体（４００ｍｇ、８７％）としてもたらした。
ＧＣＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ２０４．０（ＥＳ＋）、２．３６分。
Figure 2023519666000070
 ステップ４．ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．４５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンゾエート（３９０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でｐＨ約７に中和し、次いで水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）メタノールを無色の液体（２３０ｍｇ、７２％）としてもたらした。
ＧＣＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ １７６．０（ＥＳ＋）、６．３６分。
Figure 2023519666000071
 ステップ５．塩化チオニル（３ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１０ｍＬ）中の（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）メタノール（１７０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、反応混合物を６５℃で１２時間加熱した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でｐＨ約７に中和し、次いで水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１－（クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンゼンを無色の液体（１７０ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。表２のデータ。
Figure 2023519666000072
Figure 2023519666000073
Figure 2023519666000074
Figure 2023519666000075
Figure 2023519666000076
 合成例
調製例の典型的手順 下記の手順１～１５による調製例によって例示する
手順１：
実施例１ １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023519666000077
 １Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体１、３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を１５０℃で４日間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）に分配し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（相分離器）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ｉ－ヘキサン中１２～１００％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを白色の固体（７ｍｇ、１７％）としてもたらした。表３のデータ。
手順２：
実施例３ １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023519666000078
 ステップ１．ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のメチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（９２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体１、２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を真空下で除去して、メチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを褐色の半固体（２１０ｍｇ、７６％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法４）：ｍ／ｚ ３８０．１（ＥＳ＋）、２．３８分。
ステップ２．水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＮａＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）で酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸をオフホワイトの半固体（１８０ｍｇ、９０％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法４）：ｍ／ｚ ３６６．０（ＥＳ＋）、１．７１分。
ステップ３．１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）、およびメチルアミン（１０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中、０℃で１０分間撹拌し、Ｔ３Ｐ（０．９ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中の５０％の溶液）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドをオフホワイトの固体（６ｍｇ、３％）としてもたらした。表３のデータ。
手順３：
実施例６ １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023519666000079
 ステップ１．メチル３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体１、１７７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で１６時間、次いで１５０℃で２４時間、反応容器で加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５％ＭｅＯＨに溶解し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ヘキサン中１４～２０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを白色の固体（９０ｍｇ、３４％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法４）：ｍ／ｚ ４０８．４（ＥＳ＋）、２．４５分。
Figure 2023519666000080
 ステップ２．ＮａＯＨ（３６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、および水（２ｍＬ）中のメチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＮａＨＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で粉砕して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ）を白色の固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法４）：ｍ／ｚ ３９４．３（ＥＳ＋）、１．８８分。
Figure 2023519666000081
 ステップ３．ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に順次添加した。室温で１０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（６８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。固体の物質を真空下で乾燥し、次いでＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で粉砕して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１１ｍｇ、１１％）を白色の固体としてもたらした。表３のデータ。
手順４：
実施例７ １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023519666000082
 ステップ１．トルエン中のメチル３－オキソブタノエート（２．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ－ＤＭＡ（３．０８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２．５時間加熱した。溶媒を真空下で除去して、メチル（２Ｅ）－２－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－３－オキソブタノエートを褐色の半固体（２．９０ｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２．メチル（２Ｅ）－２－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－３－オキソブタノエート（２、１８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）を、ＥｔＯＨ中の４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－ヒドラジンイルピリジン（中間体３、１５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、ヘキサン中２０～３０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートをオフホワイトの固体（２００ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（方法４）：ｍ／ｚ ３９４．０（ＥＳ＋）、２．５１分。
ステップ３．水酸化ナトリウム（６２．５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のメチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で５時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＮａＨＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）で酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で粉砕して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を褐色の固体（１５０ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（方法４）：ｍ／ｚ ３８０．３（ＥＳ＋）、１．７６分。
ステップ４．ＨＡＴＵ（３０１ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌し、塩化アンモニウム（１０６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドをオフホワイトの固体（３０ｍｇ、２０％）としてもたらした。表３のデータ。
手順５：
実施例１１ １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023519666000083
 ステップ１．エチル１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３６ｍｇ、４６％）は、手順１の方法を使用し、ＮＭＰ（１．８ｍＬ）中の４－フルオロ－２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、エチル－３－メトキシ－１Ｈ－ピアゾール（ｐｙａｚｏｌｅ）－４－カルボキシレート（６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を１６０℃で２６時間加熱して調製した。残留物を、ｉ－ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ ４２４．２（ＥＳ＋）、２．４５分。
Figure 2023519666000084
 ステップ２．水酸化アンモニウム溶液（Ｈ２Ｏ中２８％、３ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のエチル１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。さらに水酸化アンモニウム溶液（Ｈ２Ｏ中２８％、１ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を１，４－ジオキサン溶液（０．５Ｍ、３ｍＬ）中のＮＨ３に溶解し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。水酸化アンモニウム溶液（Ｈ２Ｏ中２８％、１ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＭｅＯＨ溶液（７Ｎ、２．５ｍＬ）中のＮＨ３および１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。リチウムメトキシド（１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびさらなるＭｅＯＨ溶液（７Ｎ、２．５ｍＬ）中のＮＨ３を添加し、反応混合物を１００℃で６８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法１ － ５～９５％の勾配）により精製して、１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３ｍｇ、１８％）をもたらした。表３のデータ。
手順６：
実施例１２ ２－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023519666000085
 ステップ１．メチル２－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（３０ｍｇ、４２％）は、手順３、ステップ１の方法を使用し、４－フルオロ－２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体２、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびメチル５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１６０℃で７２時間加熱して調製した。残留物を、ｉ－ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ ３９５．１（ＥＳ＋）、２．４７分。
Figure 2023519666000086
 ステップ２．メチル２－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ溶液（７Ｎ、１．６ｍＬ）中のＮＨ３およびＭｅＯＨ溶液（０．４Ｍ、０．１６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）中のナトリウムメトキシドに添加した。反応混合物を６５℃で１８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、ＤＣＭ中の０～１００％のＭｅＯＨ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２Ｍ ＮＨ３（８９：１０：１）で溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色の固体（１７ｍｇ、７７％）としてもたらした。表３のデータ。
手順７：
実施例１４ １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023519666000087
 ステップ１．エチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（４４ｍｇ、２８％）は、手順３、ステップ１の方法を使用し、２－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体１、１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびエチル３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を１６０℃で２９時間加熱して調製した。残留物を、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ ４２４．１（ＥＳ＋）、２．６３分。
Figure 2023519666000088
 ステップ２．ＭｅＯＨ溶液（７Ｎ、２．９ｍＬ）中のＮＨ３を、エチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を８０℃で７２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを白色の固体（７ｍｇ、１７％）としてもたらした。表３のデータ。
手順８：
実施例１６ （１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 2023519666000089
 ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（中間体４、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、Ｔ３Ｐ（０．１６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％の溶液）をこれに添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法２ － １０～８０％の勾配）により精製して、（１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノンを白色の固体（１５ｍｇ、２７％）としてもたらした。表３のデータ。
手順９：
実施例２０ １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023519666000090
 ＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（中間体４、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で順次添加した。１０分後、２－アミノエタン－１－オール（１６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法２ － ２０～８０％の勾配）により精製して、１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを白色の固体（５ｍｇ、９％）としてもたらした。表３のデータ。
手順１０：
実施例２２ ３－クロロ－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023519666000091
 ステップ１．４－フルオロ－２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体２、１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびエチル３－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を一緒に添加し、次いで１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ｉ－ヘキサン中０～８０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－クロロ－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１８０ｍｇ、７７％）をもたらした。
ＬＣＭＳ（方法８）：ｍ／ｚ ４２８．２（ＥＳ＋）、１．８５分。
Figure 2023519666000092
 ステップ２．エチル３－クロロ－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（水中１Ｎ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（４８１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（６８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭ中０～８％のＭｅＯＨで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法１ － ３５～６５％の勾配）によりさらに精製して、３－クロロ－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを白色の固体（７４ｍｇ、４４％）としてもたらした。表３のデータ。
手順１１：
実施例３９ １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023519666000093
 ＤＩＰＥＡ（３．０６ｍＬ、１７．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（中間体１７、１．８１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．３５４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、続いてＨＡＴＵ（３．３６ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～８５％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物をＭｅＯＨ（３５ｍＬ）に溶解し、加熱還流した。得られた透明溶液を室温に冷まし、４８時間そのままにしておいた。再結晶した固体を濾過し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを白色の結晶性固体（０．５２ｇ）としてもたらした。残りの母液から、再結晶化の過程を繰り返し、さらに０．２０８ｇの物質を得た。合わせた収率０．７２８ｇ、４０％。表３のデータ。
手順１２：
実施例４０ １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023519666000094
 ＨＡＴＵ（０．１１ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（中間体１７、０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２－アミノエタン－１－オール（０．０１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを白色の固体（１８ｍｇ、２７％）としてもたらした。表３のデータ。
手順１３：
実施例４７ １－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023519666000095
 ステップ１．ＤＩＰＥＡ（０．２７９ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（中間体２０、０．１７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ））および塩化アンモニウム（０．０２１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、続いてＨＡＴＵ（０．３０５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）でクエンチした。析出した固体を濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、メチル４－カルバモイル－１－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを白色の固体（０．１６５ｇ、９７％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４２３．０（ＥＳ＋）、２．２６分。
Figure 2023519666000096
 ステップ２．水素化ホウ素ナトリウム（０．０７６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル４－カルバモイル－１－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（０．１７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を水（４０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～５８％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを白色の固体（０．１１２ｇ、７０％）としてもたらした。表３のデータ。
手順１４：
実施例５３ １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、実施例３９ １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023519666000097
 ステップ１．４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－ヒドラジンイルピリジン（中間体３、１．５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル２－アセチル－４－メトキシ－３－オキソブタノエート（中間体１１、０．９９ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、位置異性体メチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（メトキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートおよびメチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（メトキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートの混合物を赤色のガム（０．２５ｇ、１０％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ４３８．０（ＥＳ＋）、２．６４分。
ステップ２．ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、５．７２ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（メトキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートおよびメチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（メトキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌによりｐＨ約２に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、位置異性体１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸および１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の混合物をオフホワイトの固体（０．２ｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（方法１１）：ｍ／ｚ ４０９．９（ＥＳ＋）、２．３６および２．４０分。
ステップ３．ＨＡＴＵ（０．２７９ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸および１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物、ならびにＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．０３３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（実施例５３、１１ｍｇ、５％）および１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（実施例３９、２２ｍｇ、１１％）を白色の固体としてもたらした。表３のデータ。
手順１５：
実施例５９ １－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド
Figure 2023519666000098
 ステップ１．４－フルオロ－２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体２、３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびエチル３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１６９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を１５０℃で５日間加熱した。残留物を、ｉ－ヘキサン中０～８０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（生成物１、１５０ｍｇ、３４％）およびエチル１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（生成物２、３００ｍｇ、６５％）をもたらした。
生成物２：
ＬＣＭＳ（方法８）：ｍ／ｚ ４２２．２（ＥＳ＋）、１．９２分。
ステップ２．水酸化ナトリウム（水中１Ｎ、２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（８１４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１１４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中０～８％のＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドおよび１－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（実施例５９）をもたらした。得られた１－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを、分取ＨＰＬＣ（方法１ － ２５～５０％の勾配）によりさらに精製して、白色の固体（３３ｍｇ、１２％）をもたらした。表３のデータ。
上記の手順により調製されたさらなる実施例を表３に詳述する。
Figure 2023519666000099
Figure 2023519666000100
Figure 2023519666000101
Figure 2023519666000102
Figure 2023519666000103
Figure 2023519666000104
Figure 2023519666000105
Figure 2023519666000106
Figure 2023519666000107
 生物学的活性
ＧＰＲ５２アゴニストの機能性ｃＡＭＰアッセイ
ＨＥＫｆ懸濁細胞を、哺乳類遺伝子発現用に設計された修飾バキュロウイルスである０．１％ｖ／ｖのヒトＧＰＲ５２発現ＢａｃＭａｍウイルスで２４時間感染させた。ＢａｃＭａｍ感染の後、細胞を遠心分離（３３５ｇ、５分間）してペレット化し、細胞凍結培地（Ｓｉｇｍａ）に再懸濁し、必要になるまで－１５０℃で凍結させた。実験の当日、ＤＭＳＯで調製した２５ｎＬのＧＰＲ５２化合物希釈液を、ＬａｂＣｙｔｅ ＥＣＨＯアコースティックディスペンサーによりプロキシプレート（ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にスタンプした。凍結細胞を解凍し、０．５ｍＭの３－イソ－ブチル－１－メチルキサンチン（ＩＢＭＸ，Ｓｉｇｍａ）を含有するアッセイ刺激緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）に再懸濁して、ウエル１つ当たり２０００個の細胞密度を達成した。１０μｌの細胞を、遠心分離（３３５ｇ、１分間）する前に、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用してアッセイプレートに添加した。製造会社の取扱説明書に従って調製したｃＡＭＰ検出試薬（ＨｉＲａｎｇｅ ｃＡＭＰキット，Ｃｉｓｂｉｏ）を添加する前に、細胞を化合物と共に３７℃で３０分間インキュベートした。プレートを、標準ＨＴＲＦ設定を使用するＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取る前に、室温で１時間振とうした。ＨＴＲＦ比は、アクセプター発光（６６５ｎｍ）をドナー発光（６２０ｎｍ）で割り、１０，０００を掛けることによって得た。データを、ＤＭＳＯ（０％）および最大３－（２－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，５７，５２２６の化合物７ｍ）の応答（１００％）に対して正規化し、４パラメーターロジスティックフィット（４－ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｌｏｇｉｓｔｉｃａｌ ｆｉｔ）に適合させて、アゴニストのｐＥＣ５０Ｓおよび最大応答を生成し、下記の表４に提示する。
Figure 2023519666000108
 薬物動態プロファイル
実施例３９の薬物動態プロファイルを、静脈内（ＩＶ）および経口（ｐｅｒ ｏｓ、ＰＯ）送達経路を介して雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットで査定した。本発明の実施例３９の薬物動態データ（平均値±標準偏差）を表５に詳述する。
方法：薬物動態分析では、体重が２００～２３０ｇの範囲の３匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの群に、表５に特定された投薬（ｄｏｓｅ）、投薬容量（ｄｏｓｅ ｖｏｌｕｍｅ）、およびビヒクルを使用して、ＩＶまたはＰＯ経路を介して実施例３９の単回用量を投与した。投薬後に、血液試料を、いくつかの時点（ＩＶ投与では投薬前、２分、５分、１５分、３０分、１時間、３時間、６時間、１２時間、および２４時間、ＰＯ投与では投薬前、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、および２４時間）で連続尾静脈出血により採取し、遠心分離して、血漿をＬＣ－ＭＳ／ＭＳの分析のために分離した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖ８．２統計ソフトウエア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用し、ノンコンパートメント解析（ｎｏｎ－ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ）を使用して薬物動態パラメーターを生成した。
脳浸透性
血漿および脳曝露を、ＩＶ投与後の実施例３９の脳浸透性を査定するために評価した。非結合脳／血漿比（ｕｎｂｏｕｎｄ ｂｒａｉｎ－ｔｏ－ｐｌａｓｍａ ｒａｔｉｏ）（Ｋｐ，ｕｕ）を、ラットの血漿および脳ホモジネートにおける結合を実験的に測定した後に計算し、表５に詳述した。
方法：脳浸透性を査定するため、雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝３）に、１ｍｇ／ｋｇの単回用量（１０％ＤＭＡＣ＋１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５＋８０％食塩水により処方）をＩＶ経路で投与した。投薬の１０分後、動物を殺処分し、脳を抽出し、２容積（ｗ／ｖ）の５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。血液試料を同じ時点で尾静脈出血により取り出し、遠心分離し、血漿をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。
非結合脳／血漿比（Ｋｐ，ｕｕ）の計算ができるように、ラットの血漿および脳ホモジネートにおける試験化合物の結合を、Ｒａｐｉｄ Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ Ｄｉａｌｙｓｉｓ（ＲＥＤ）を使用して実施した。ＤＭＳＯ（最終１μＭ、０．２％ＤＭＳＯ）で調製した試験化合物を、（ｉ）未希釈の雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット血漿、および（ｉｉ）２容積（ｗ／ｖ）のリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズしたラットの脳組織に添加し、リン酸塩緩衝液により３７℃で５時間透析した。インキュベートした後、血漿／脳および緩衝液のそれぞれのコンパートメントの内容物を取り出し、等量の対照透析緩衝液または血漿／脳と混合して、分析のためにマトリックスの類似性を維持した。次いで、分析用内部標準（試験化合物、対、内部標準の比を導き出すことを可能にする）を含有するアセトニトリルの添加によりタンパク質を沈殿させ、遠心分離し、上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳの分析のために取り出した。血漿および脳の非結合画分（Ｆｕ）を、以下の式を使用して計算し、次いで血漿および脳の総濃度を修正して、Ｋｐ，ｕｕを導き出すために使用した。
結合画分＝（合計血漿または脳比）－（合計緩衝液比）／合計血漿または脳比
非結合画分（Ｆｕ脳または血漿）＝１－結合画分
脳結合アッセイにおける希釈の修正：
未希釈Ｆｕ脳＝（１／希釈係数）／（（１／希釈Ｆｕ））－１）＋（１／希釈係数）
式中、希釈係数＝４である。
Figure 2023519666000109
 カフェインは、非選択的アデノシン受容体アンタゴニストであるが、主にＡ２Ａ受容体の遮断を介して齧歯類の自発運動活性を高める精神興奮剤である（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，１４６５）。これらの受容体は、基底核の間接的経路におけるＧＡＢＡ作動性線条体淡蒼球系神経細胞の末端で密に発現され、ドーパミンＤ２受容体は共発現される（Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９８，４０１，１６３；Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２００１，４３１，３３１）。Ａ２Ａ受容体の持続性活性化は、ドーパミンに対してＤ２受容体の親和性を低減し、Ａ２Ａ受容体のアンタゴニズムはドーパミン作動性シグナル伝達を容易にする（Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２００８，１４，１４６８）。いくつかの抗精神病剤は、カフェインによって誘発された自発運動亢進（ｈｙｐｅｒｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）を遮断することが示されている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，１９９４，４７，８９；Ｎａｕｎｙｎ－Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１６，３８９，１１）。
雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（２００～２５０ｇ）を、２１±２℃の周囲温度で１２時間の明／暗サイクル（０７：００に照明）により、標準ペレット食および水を適宜に与えながら一群を収容した。試験を明期で行った。実験の当日、動物を６０分間かけて自発運動ケージに慣らした。続いて、ビヒクルまたは実施例３９（０．１、０．３、１、および３ｍｇ／ｋｇ）を経口経路により投薬し、適切な自発運動ケージに戻した。実施例３９を１０％ＤＭＡＣ、１０％ｓｏｌｕｔｏｌ（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５）、および８０％水（ｖ／ｖ／ｖ）のビヒクルで処方した。６０分後、動物にビヒクル（食塩水）またはカフェイン（１５ｍｇ／ｋｇ）を皮下経路で投薬した。自発運動活性を、カフェイン処置の２時間後に査定した。データは、試験化合物またはビヒクルによる処置前の３０分間の活性における処置群（ｎ＝１０～１２匹）間の差について調整した逆変換平均（ｂａｃｋ－ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｍｅａｎｓ）である。分析は、処置、コホートおよびラックを関数として用いる一般線形モデルによるものであった。ＳＥＭを、統計モデルの残差から計算した。実施例３９をＷｉｌｌｉａｍｓ検定によりカフェインと比較した。
図１に示されているように、実施例３９による処置は、カフェイン誘発性自発運動亢進応答の用量依存性低減を引き起こし、１および３ｍｇ／ｋｇで統計的有意性に達した。
実施例３９（０．１、０．３、１、および３ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）の急性処置による、カフェイン誘発性自発運動亢進活性への効果である。カフェインに対する有意な差を＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１と表す。

Claims (25)

  1. 式（１）：
    Figure 2023519666000110
     の化合物またはその塩［式中、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ５であり、
    Ｙは、ＮまたはＣＲ６であり、
    Ｒ１は、Ｈ；ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルもしくはＣ３～６シクロアルキル基が、ＯＨで置換されていない場合、Ｃ１～６アルキルもしくはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｎに直接結合していないＯ原子により交換されていてもよく、もしくはＮに直接結合している炭素原子に結合していてもよく、または、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい４、５、６、もしくは７員環を形成し、
    Ｒ２は、Ｈ；またはＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、あるいはＲ２は、Ｒ１と一緒になって、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい４、５、６、もしくは７員環を形成し、
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；ＯＨまたは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル基がＯＨで置換されていない場合、Ｃ１～６アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｏにより交換されていてもよく、
    Ｒ３は、式：
    Figure 2023519666000111
     の基であり、
    各Ａは、独立して、ＮまたはＣＲ７であり、
    Ｌは、ＣＨ２またはＣＨＯＨであり、
    各Ｂは、独立して、Ｎ、ＣＲ８、ＣＲ９、またはＣＲ１０であり、
    Ｒ７は、Ｈ；ハロ；ＣＮ；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルから選択され、
    Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ；ＣＮ；ハロ；１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい］。
  2. Ｒ１が、Ｈ、メチル、オキセタニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択され、またはＲ１が、Ｒ２と一緒になって、５員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、Ｈもしくはメチルであり、またはＲ１と一緒になって、５員環を形成する、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式（２ａ）：
    Figure 2023519666000112
     の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  5. Ｘが、Ｎ、ＣＨ、ＣＣＨ３、またはＣＣＨ２ＯＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｙが、Ｎ、ＣＨ、またはＣＣＨ３である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ４が、Ｈ、メチル、メトキシ、Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、エチル、ＣＮ、シクロプロピル、ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ２ＯＣＨ３から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ５およびＲ６が、Ｈ、メチル、およびＣＨ２ＯＨから独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、または（３ｄ）：
    Figure 2023519666000113
     の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  10. Ｒ３が、
    Figure 2023519666000114
     である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ３が、
    Figure 2023519666000115
     である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｌが、ＣＨ２である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 基：
    Figure 2023519666000116
     が、
    Figure 2023519666000117
     である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）、もしくは（４ｆ）：
    Figure 2023519666000118
     の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  15. 式（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）、もしくは（４ｆ）：
    Figure 2023519666000119
     の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  16. Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、Ｈ、Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から独立して選択される、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 基：
    Figure 2023519666000120
     が、
    Figure 2023519666000121
     である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  18. １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    ２－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    ２－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
    ２－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    （１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－Ｎ，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    ３－クロロ－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    ３－（ジフルオロメチル）－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    ３－エチル－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    ３－シアノ－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    ３－シクロプロピル－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    （１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    １－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（４－｛［３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル］メチル｝ピリジン－２－イル）－Ｎ，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    １－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    １－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチルピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    ２－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド、
    ２－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，５－ジメチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、
    １－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
    またはその塩
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  19. ＧＰＲ５２受容体モジュレーター活性を有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ＧＰＲ５２受容体アゴニストとしての使用のための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 請求項１から２０のいずれか一項に定義されている化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  22. 医薬における使用のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 精神障害；神経精神障害；神経変性障害；精神障害；認知障害；神経認知障害；錐体外路障害；運動障害；運動性障害；運動過剰障害；緊張病；気分障害；抑うつ障害；不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）；自閉スペクトラム症；抑うつ障害；視床下部障害；下垂体障害；プロラクチン関連障害；外傷またはストレス要因関連障害；破壊的な衝動制御または行為障害；睡眠覚醒障害；物質関連障害；嗜癖障害；行動障害；前頭葉機能低下；隆起漏斗、中脳辺縁系、中脳皮質または黒質線条体経路における異常；線条体における活性の減少；皮質機能不全；神経認知機能不全；またはこれらに関連する状態もしくは症状の処置における使用のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２１に記載の医薬組成物。
  24. 障害または症状が、統合失調症、抑うつ、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、全般性不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、双極性障害、嗜癖／衝動制御障害、自閉スペクトラム症、精神病、快感消失、激越、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症、レビー小体病、前頭側頭型認知症、トゥレット症候群、高プロラクチン血症、下垂体腺腫、プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫、クッシング病、尿崩症、非機能性腫瘍、肥満症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、アカシジアおよび関連する運動、アテトーシス、運動失調、バリズム、片側バリズム、舞踏病、舞踏病アテトーゼ、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ミオクローヌス、鏡像運動障害、発作性運動誘発性ジスキネジア、下肢静止不能症候群、攣縮、常同運動症、ステロタイピイ、チック症、振戦、ウィルソン病、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、物質または服薬誘発性精神障害、妄想、幻覚、支離滅裂な思考、ひどく混乱した、または異常な運動行動、緊張病、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質または服薬誘発性双極性および関連障害、別の医学的状態が原因の双極性および関連障害、分離不安障害、場面緘黙、限局性恐怖症、社交不安症、パニック障害、広場恐怖症、全般不安症、物質または服薬誘発性不安障害、別の医学的状態が原因の不安障害、せん妄、重度神経認知障害、軽度神経認知障害、健忘症、認知症、発達性協調運動症、常同運動症、卒中後の影響、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、感情表現の減少、意欲消失、アロギー、および非社交性から選択される、請求項２３に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
  25. 障害または症状が、統合失調症、抑うつ、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、全般性不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、双極性障害、嗜癖／衝動制御障害、自閉スペクトラム症、精神病、神経認知障害、せん妄、快感消失、激越、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症、レビー小体病、前頭側頭型認知症、トゥレット症候群、高プロラクチン血症、肥満症、および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される、請求項２３に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
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