JP2023501984A - Ｇｐｒ５２モジュレーター化合物 - Google Patents

Ｇｐｒ５２モジュレーター化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2023501984A
JP2023501984A JP2022526154A JP2022526154A JP2023501984A JP 2023501984 A JP2023501984 A JP 2023501984A JP 2022526154 A JP2022526154 A JP 2022526154A JP 2022526154 A JP2022526154 A JP 2022526154A JP 2023501984 A JP2023501984 A JP 2023501984A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridin
tetrahydro
pyrazolo
trifluoromethyl
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022526154A
Other languages
English (en)
Inventor
バックネル，サラ・ジョアン
ワトソン，スティーブン・ポール
オブライエン，マイケル・アリステア
ドゥ・グラフ，クリス
スウェイン，ナイジェル・アラン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nxera Pharma UK Ltd
Original Assignee
Heptares Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1916298.1A external-priority patent/GB201916298D0/en
Priority claimed from GBGB1918992.7A external-priority patent/GB201918992D0/en
Priority claimed from GBGB1918974.5A external-priority patent/GB201918974D0/en
Application filed by Heptares Therapeutics Ltd filed Critical Heptares Therapeutics Ltd
Publication of JP2023501984A publication Critical patent/JP2023501984A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本明細書の開示は、式（１）：TIFF2023501984000234.tif3761の新規化合物およびその塩［式中、Ｒ１、Ｑ、Ｘ、Ｙ、およびＺは本明細書に定義されている通りである］、ならびにＧＰＲ５２受容体に関連する障害のリスクを処置、予防、改善、制御、または低減するためのそれらの使用に関する。

Description

本出願は、新規化合物、およびＧタンパク質共役受容体５２（ＧＰＲ５２）モジュレーターとしてこれらの使用に関する。本明細書に記載される化合物は、ＧＰＲ５２受容体が関与する、またはＧＰＲ５２受容体の調節が有益でありうる疾患の処置または予防に有用でありうる。本出願は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＧＰＲ５２受容体が関与する、またはＧＰＲ５２受容体の調節が有益でありうる疾患の予防または処置におけるこれらの化合物および組成物の製造および使用も対象とする。
Ｇタンパク質共役受容体５２（ＧＰＲ５２）は、線条体および皮質に高度に発現する構成的に活性なＧｓ共役オーファン受容体である。線条体において、ＧＰＲ５２は、ドーパミンＤ２中型有棘ニューロン（ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２ ｍｅｄｉｕｍ ｓｐｉｎｙ ｎｅｕｒｏｎ）に独占的に発現し、皮質では、ドーパミンＤ１受容体を発現する皮質錐体ニューロン（ｃｏｒｔｉｃａｌ ｐｙｒａｍｉｄａｌ ｎｅｕｒｏｎ）に見出される（Ｋｏｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ，２０１４，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９：ｅ９０１３４）。局在化および機能性共役に基づいてＧＰＲ５２は、前頭線条体（ｆｒｏｎｔｏ－ｓｔｒｉａｔａｌ）および辺縁ドーパミンの調節に役割を果たすことが提案されており、したがって、神経精神障害の処置に有用性を有しうる。ＧＰＲ５２アゴニストは、統合失調症の処置に特に関連すると考えられ、線条体においてＤ１シグナル伝達を増強することによって認知および陰性症状を間接的に改善するが、Ｄ２媒介シグナル伝達を阻害することによって陽性症状を軽減すると仮定されている。
ＧＰＲ５２アゴニストを使用して、中脳辺縁系経路および中脳皮質経路の機能不全に関連する精神障害を処置することができる。例には、統合失調症の陽性、陰性および認知症状、抑うつ、注意欠陥多動障害、不安障害（全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害）、双極性障害、嗜癖／衝動制御障害、および自閉スペクトラム症の処置が含まれる。神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病など）の神経精神症状（例えば、精神病、快感消失、激越など）も、ＧＰＲ５２アゴニストにより処置するこができる。脳下垂体および視床下部におけるＧＰＲ５２発現は、下垂体障害および視床下部障害におけるＧＰＲ５２モジュレーターの有用性を示唆しており、ＧＰＲ５２アゴニストが高プロラクチン血症の処置に有用でありうることを示唆する前臨床エビデンスがある（Ｘｉｏｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１６，ＷＯ２０１６／１７６５７１）。
本発明は、Ｇタンパク質共役受容体５２（ＧＰＲ５２）モジュレーターとしての活性を有する化合物を提供する。
式（１）：
Figure 2023501984000002
 の化合物またはその塩が提供され、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｙは、Ｎ、ＮＲ３、またはＣＲ２であり、
Ｚは、ＮまたはＮＲ３であり、
ここでＹおよびＺは、両方ではなく、一方がＮＲ３であり、
Ｑは、－ＣＲ４Ｒ５－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７ＣＲ８Ｒ９－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７Ｏ－、－ＯＣＲ４Ｒ５－、－ＯＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－、および－ＣＲ４Ｒ５Ｏ－から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル、基－Ｃ（Ｒ１４）２Ｃ（Ｒ１８）２ＯＲ１７、または基－Ｃ（Ｒ１４）２Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨであり、ここで、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、Ｒ１７は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、Ｒ１７と１つのＲ１４は、一緒になってオキソランまたはオキセタン環を形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ、またはＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、またはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、
Ｒ３は、基－Ｖ－Ｌ－Ｗであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、ＨおよびＣ１～３アルキルから独立して選択され、
ここで、Ｖは、分子の残部へのＲ３の結合位置に対してメタ位置でＬにより置換されている、６員の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨＤ、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｏ、およびＮＨから選択され、
Ｗは、置換されていてもよい単環式または多環式の環系である。
本発明の化合物を、ＧＰＲ５２モジュレーターとして使用することができる。本発明の化合物を、ＧＰＲ５２アゴニストとして使用することができる。本発明の化合物を、医薬の製造に使用することができる。化合物または医薬は、ＧＰＲ５２受容体が関与する疾患または障害のリスクを処置、予防、改善、制御、または低減するために使用されうる。化合物または医薬は、ＧＰＲ５２受容体の調節が有益でありうる疾患または障害のリスクを処置、予防、改善、制御、または低減するために使用されうる。本発明の化合物は、精神障害；神経精神障害；神経変性障害；精神障害；認知障害；神経認知障害；錐体外路障害；運動障害；運動性障害（ｍｏｔｏｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；運動過剰障害；緊張病；気分障害；抑うつ障害；不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）；自閉スペクトラム症；抑うつ障害；視床下部障害；下垂体障害；プロラクチン関連障害；外傷またはストレス要因関連障害；破壊的な衝動制御または行為障害（ｄｉｓｒｕｐｔｉｖｅ， ｉｍｐｕｌｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｒ ｃｏｎｄｕｃｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；睡眠覚醒障害；物質関連障害；嗜癖障害；行動障害；前頭葉機能低下；隆起漏斗、中脳辺縁系、中脳皮質または黒質線条体経路における異常；線条体における活性の減少；皮質機能不全；神経認知機能不全；またはこれらに関連する状態もしくは症状の処置に有用でありうる。
本発明の化合物は、統合失調症、抑うつ、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、全般性不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、双極性障害、嗜癖／衝動制御障害、自閉スペクトラム症、精神病、快感消失、激越、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症、レビー小体病、前頭側頭型認知症、トゥレット症候群、高プロラクチン血症、下垂体腺腫、プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫、クッシング病、尿崩症、非機能性腫瘍、肥満症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、アカシジアおよび関連する運動、アテトーシス、運動失調、バリズム、片側バリズム、舞踏病、舞踏病アテトーゼ、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ミオクローヌス、鏡像運動障害（ｍｉｒｒｏｒ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、発作性運動誘発性ジスキネジア（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｋｉｎｅｓｉｇｅｎｉｃ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）、下肢静止不能症候群、攣縮、常同運動症、ステロタイピイ（ｓｔｅｒｏｔｙｐｙ）、チック症、振戦、ウィルソン病、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、短期精神病性障害（ｂｒｉｅｆ ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、物質または服薬誘発性精神障害、妄想、幻覚、支離滅裂な思考、ひどく混乱した、または異常な運動行動（ｇｒｏｓｓｌｙ ｄｉｓｏｒｇａｎｉｚｅｄ ｏｒ ａｂｎｏｒｍａｌ ｍｏｔｏｒ ｂｅｈａｖｉｏｒ）、緊張病、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質または服薬誘発性双極性および関連障害、別の医学的状態が原因の双極性および関連障害、分離不安障害、場面緘黙（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｕｔｉｓｍ）、限局性恐怖症、社交不安症、パニック障害、広場恐怖症、全般不安症、物質または服薬誘発性不安障害、別の医学的状態が原因の不安障害、せん妄、重度神経認知障害、軽度神経認知障害、健忘症、認知症、発達性協調運動症、常同運動症、卒中後の影響、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、感情表現の減少、意欲消失、アロギー、および非社交性（ａｓｏｃｉａｌｉｔｙ）の処置に有用でありうる。
本発明は、新規化合物に関する。本発明は、ＧＰＲ５２受容体のモジュレーターとしての新規化合物の使用にも関する。本発明は、ＧＰＲ５２モジュレーターとして使用するための、医薬の製造における新規化合物の使用にさらに関する。本発明の化合物を、ＧＰＲ５２アゴニストとして使用することができる。化合物または医薬は、ＧＰＲ５２受容体が関与する疾患または障害のリスクを処置、予防、改善、制御、または低減するために使用されうる。化合物または医薬は、ＧＰＲ５２受容体の調節が有益でありうる疾患または障害のリスクを処置、予防、改善、制御、または低減するために使用されうる。
本発明は、精神障害；神経精神障害；神経変性障害；精神病性障害；認知障害；神経認知障害；錐体外路障害；運動障害；運動性障害；運動過剰障害；緊張病；気分障害；抑うつ障害；不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）；自閉スペクトラム症；抑うつ障害；プロラクチン関連障害；外傷またはストレス要因関連障害；破壊的な衝動制御または行為障害；睡眠覚醒障害；物質関連障害；嗜癖障害；行動障害；前頭葉機能低下；隆起漏斗、中脳辺縁系、中脳皮質または黒質線条体経路における異常；線条体における活性の減少；皮質機能不全；神経認知機能不全；またはこれらに関連する状態もしくは症状の処置に有用でありうる化合物、組成物、および医薬にさらに関する。
式（１’）：
Figure 2023501984000003
 の化合物またはその塩が提供され、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｙは、Ｎ、ＮＲ３、またはＣＲ２であり、
Ｚは、ＮまたはＮＲ３であり、
ここでＹおよびＺは、両方ではなく、一方がＮＲ３であり、
Ｑは、－ＣＲ４Ｒ５－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７ＣＲ８Ｒ９－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７Ｏ－、－ＯＣＲ４Ｒ５－、－ＯＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－、および－ＣＲ４Ｒ５Ｏ－から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル、基－Ｃ（Ｒ１４）２Ｃ（Ｒ１８）２ＯＲ１７、または基－Ｃ（Ｒ１４）２Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨであり、ここで、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、Ｒ１７は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、Ｒ１７と１つのＲ１４は、一緒になってオキソランまたはオキセタン環を形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ、またはＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、またはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、
Ｒ３は、基－Ｖ－Ｌ－Ｗであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、ＨおよびＣ１～３アルキルから独立して選択され、
ここで、Ｖは、分子の残部へのＲ３の結合位置に対してメタ位置でＬにより置換されている、６員の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨＤ、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｏ、およびＮＨから選択され、
Ｗは、置換されていてもよい単環式または多環式の環系である。
また式（１）：
Figure 2023501984000004
 の化合物またはその塩が提供され、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｙは、Ｎ、ＮＲ３、またはＣＲ２であり、
Ｚは、ＮまたはＮＲ３であり、
ここでＹおよびＺは、両方ではなく、一方がＮＲ３であり、
Ｑは、－ＣＲ４Ｒ５－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７ＣＲ８Ｒ９－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７Ｏ－、－ＯＣＲ４Ｒ５－、および－ＯＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル、基－Ｃ（Ｒ１４）２Ｃ（Ｒ１８）２ＯＲ１７、または基－Ｃ（Ｒ１４）２Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨであり、ここで、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、Ｒ１７は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、Ｒ１７と１つのＲ１４は、一緒になってオキソランまたはオキセタン環を形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ、またはＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、またはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、
Ｒ３は、基－Ｖ－Ｌ－Ｗであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、ＨおよびＣ１～３アルキルから独立して選択され、
ここで、Ｖは、分子の残部へのＲ３の結合位置に対してメタ位置でＬにより置換されている、６員の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨＤ、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｏ、およびＮＨから選択され、
Ｗは、置換されていてもよい単環式または多環式の環系である。
また式（１ａ）：
Figure 2023501984000005
 の化合物またはその塩が提供され、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ２であり、
Ｙは、Ｎ、ＮＲ３、またはＣＲ２であり、
Ｚは、ＮまたはＮＲ３であり、
ここでＹおよびＺは、両方ではなく、一方がＮＲ３であり、
Ｑは、－ＣＲ４Ｒ５－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７ＣＲ８Ｒ９－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７Ｏ－、－ＯＣＲ４Ｒ５－、－ＯＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－、および－ＣＲ４Ｒ５Ｏ－から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、またはＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、またはＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、基－Ｖ－Ｌ－Ｗであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、ＨおよびＣ１～３アルキルから独立して選択され、
ここで、Ｖは、メタ位置でＬにより置換されている、６員の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨＤ、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｏ、およびＮＨから選択され、
Ｗは、置換されていてもよい単環式または多環式の環系である。
また式（１ｂ）：
Figure 2023501984000006
 の化合物またはその塩が提供される、式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義されているとおりである。
また式（１ｂ）：
Figure 2023501984000007
 の化合物またはその塩が提供され、式中、
Ｑは、－ＣＲ４Ｒ５－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７ＣＲ８Ｒ９－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７Ｏ－、－ＯＣＲ４Ｒ５－、および－ＯＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル、基－Ｃ（Ｒ１４）２Ｃ（Ｒ１８）２ＯＲ１７、または基－Ｃ（Ｒ１４）２Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨであり、ここで、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、Ｒ１７は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、Ｒ１７と１つのＲ１４は、一緒になってオキソランまたはオキセタン環を形成してもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ、またはＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、またはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、ＨおよびＣ１～３アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、式：:
Figure 2023501984000008
 の基であり、式中、各Ａは、独立してＮまたはＣＲ１０であり、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨＤ、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｏ、およびＮＨから選択され、
各Ｂは、独立して、Ｎ、ＣＲ１１、ＣＲ１２、ＣＲ１３、ＣＲ１５、またはＣＲ１６であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６は、Ｈ、ＣＮ、ＳＦ５、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６飽和炭化水素基（ここで、Ｃ１～６飽和炭化水素基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓおよびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい）、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ１～６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１～６アルキル、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい、またはＣＦ３で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される。
また式（１ｂ）：
Figure 2023501984000009
 の化合物またはその塩が提供され、式中、
Ｑは、Ｃ１～３アルキルリンカーであり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２は、ＣＮ、ハロ、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、およびＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシ基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、
Ｒ３は、式：:
Figure 2023501984000010
 の基であり、式中、Ａは、ＮまたはＣＲ１０であり、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨＤ、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｏ、およびＮＨから選択され、
Ｂは、Ｎ、ＣＲ１１、ＣＲ１２、またはＣＲ１３であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシ基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓおよびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。
本明細書の化合物において、Ｘは、ＮまたはＣＲ２でありうる。Ｘは、Ｎでありうる。Ｘは、ＣＲ２でありうる。
本明細書の化合物において、Ｙは、Ｎ、ＮＲ３、またはＣＲ２でありうる。Ｙは、Ｎでありうる。Ｙは、ＮＲ３でありうる。Ｙは、ＣＲ２でありうる。ＹがＮＲ３である場合、ＺはＮである。
本明細書の化合物において、Ｚは、ＮまたはＮＲ３でありうる。Ｚは、Ｎでありうる。Ｚは、ＮＲ３でありうる。ＺがＮＲ３である場合、Ｙは、ＮまたはＣＲ２である。
本明細書の化合物において、ＹおよびＺは、両方ではなく、一方がＮＲ３である。ＹはＮＲ３であり、ＺはＮでありうる。ＺはＮＲ３であり、ＹはＮでありうる。ＺはＮＲ３であり、ＹはＣＲ２でありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ１は、Ｈ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル、基－Ｃ（Ｒ１４）２Ｃ（Ｒ１８）２ＯＲ１７、または基－Ｃ（Ｒ１４）２Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨであり、ここで、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、Ｒ１７は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、Ｒ１７と１つのＲ１４は、一緒になってオキソランまたはオキセタン環を形成してもよい。Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、またはＣ３～６シクロアルキルでありうる。Ｒ１は、ＨまたはＣ１～３アルキル基でありうる。Ｒ１は、Ｈでありうる。Ｒ１は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基でありうる。Ｒ１は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基でありうる。Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１は、Ｃ１～３アルキル基でありうる。Ｒ１は、Ｃ３～６シクロアルキル基でありうる。Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ１４）２Ｃ（Ｒ１８）２ＯＲ１７または－Ｃ（Ｒ１４）２Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨであり、ここで、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、Ｒ１７は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、Ｒ１７と１つのＲ１４は、一緒になってオキソランまたはオキセタン環を形成してもよい。Ｒ１は、Ｈ、メチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨでありうる。Ｒ１は、Ｈ、メチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨでありうる。Ｒ１は、Ｈまたはメチルでありうる。Ｒ１は、メチルでありうる。Ｒ１は、オキソラン環でありうる。Ｒ１は、テトラヒドロフラン環でありうる。Ｒ１は、オキセタン環でありうる。
Ｒ１は、
Figure 2023501984000011
 でありうる。
Ｒ１は、
Figure 2023501984000012
 でありうる。
Ｒ１は、
Figure 2023501984000013
 でありうる。
Ｒ１は、
Figure 2023501984000014
 でありうる。
Ｒ１は、
Figure 2023501984000015
 でありうる。
Ｒ１は、
Figure 2023501984000016
 でありうる。
Ｒ１は、
Figure 2023501984000017
 でありうる。
Ｒ１は、
Figure 2023501984000018
 でありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ、またはＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、またはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓおよびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ、またはＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルでありうる。
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、またはＣ３～６シクロアルキルでありうる。Ｒ２は、ＨまたはＣ１～３アルキル基でありうる。Ｒ２は、Ｈでありうる。Ｒ２は、ハロでありうる。Ｒ２は、Ｃ１～３アルキル基でありうる。Ｒ２は、Ｃ３～６シクロアルキル基でありうる。Ｒ２は、Ｈまたはメチルでありうる。Ｒ２は、メチルでありうる。Ｒ２は、Ｆでありうる。Ｒ２は、Ｃｌでありうる。Ｒ２は、Ｂｒでありうる。Ｒ２は、ＣＮ、ハロ、ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、およびＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシ基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。Ｒ２は、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＣＨ２ＯＨから選択されうる。Ｒ２は、ＯＨで置換されていてもよいＣ１～６アルキルでありうる。Ｒ２は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキルでありうる。Ｒ２は、ＯＨで置換されていてもよいＣ１～３アルキルでありうる。Ｒ２は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルでありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ３は、基－Ｖ－Ｌ－Ｗでありうる。
本明細書の化合物において、Ｖは、分子の残部へのＲ３の結合位置に対してメタ位置でＬにより置換されている、６員の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環でありうる。Ｖは、メタ位置でＬにより置換されている、６員の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環でありうる。Ｖは、メタ位置でＬにより置換されている、６員の置換されていてもよいアリール環でありうる。Ｖは、メタ位置でＬにより置換されている、６員の置換されていてもよいヘテロアリール環でありうる。Ｖは、メタ位置でＬにより置換されているフェニル環でありうる。Ｖは、メタ位置でＬにより置換されているピリジン環でありうる。Ｖは、メタ位置でＬにより置換されているピリミジン環でありうる。Ｖは、メタ位置でＬにより置換されているピリダジン環でありうる。用語「メタ位置」は、Ｌに関して本明細書で使用されるとき、置換基－Ｌ－Ｗが、ＺまたはＹへの環Ｖの結合点に対して、すなわち、分子の残部へのＲ３の結合位置に対して、環Ｖのメタ位置（または、３位）に位置していることを意味すると解釈されるべきである。
本明細書の化合物において、Ｌは、ＣＨ２、ＣＨＤ、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｏ、またはＮＨから選択されうる。Ｌは、ＣＨ２でありうる。Ｌは、ＣＨＤでありうる。Ｌは、ＣＤ２でありうる。Ｌは、ＣＨＦでありうる。Ｌは、ＣＦ２でありうる。Ｌは、Ｃ＝Ｏでありうる。Ｌは、ＣＨＯＨでありうる。Ｌは、Ｏでありうる。Ｌは、ＮＨでありうる。
本明細書の化合物において、Ｗは、置換されていてもよい単環式または多環式の環系でありうる。Ｗは、置換されていてもよい単環式環系でありうる。Ｗは、置換されていてもよい多環式環系でありうる。Ｗは、６員の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環でありうる。Ｗは、６員の置換されていてもよいアリール環でありうる。Ｗは、６員の置換されていてもよいヘテロアリール環でありうる。Ｗは、置換されていてもよいフェニル環でありうる。Ｗは、置換されていてもよいピリジン環でありうる。Ｗは、９～１０員の置換されていてもよいヘテロ二環式（ｈｅｔｅｒｏｂｉｃｙｃｌｉｃ）環系でありうる。Ｗは、９～１０員のヘテロ二環式環系でありうる。Ｗは、９～１０員の置換されていてもよいヘテロ二環式環系であり、ここで１つまたは複数の環は芳香族である。Ｗは、９員の置換されていてもよいヘテロ二環式環系であり、ここで１つまたは複数の環は芳香族である。Ｗは、１０員の置換されていてもよいヘテロ二環式環系であり、ここで１つまたは複数の環は芳香族である。
Ｗは、
Figure 2023501984000019
 から選択される、９～１０員の置換されていてもよいヘテロ二環式環系でありうる。
Ｗは、
Figure 2023501984000020
 から選択される、置換されていてもよい多環式環でありうる。
Ｗは、キノリン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン、１－ベンゾチオフェン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、キュバン、およびビシクロ［２．２．２］オクタンから選択される、置換されていてもよい多環式環系でありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ３は、式：
Figure 2023501984000021
 の基であり、式中、Ａは、ＮまたはＣＲ１０であり、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨＤ、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｏ、およびＮＨから選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルから選択され、
Ｗは、
（ｉ）６員の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環、
（ｉｉ）９～１０員の置換されていてもよいヘテロ二環式環系（ここで、１つまたは複数の環は芳香族である）、
または
（ｉｉｉ）
Figure 2023501984000022
 から選択される、置換されていてもよい多環式環系、
のいずれかである。
本明細書の化合物において、Ｒ３は、式：
Figure 2023501984000023
 の基であり、式中、Ａは、ＮまたはＣＲ１０であり、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨＤ、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｏ、およびＮＨから選択され、
Ｂは、Ｎ、ＣＲ１１、ＣＲ１２、またはＣＲ１３であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、ＣＮ、ＳＦ５、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６飽和炭化水素基（ここで、Ｃ１～６飽和炭化水素基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい）、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ１～６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１～６アルキル、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい、またはＣＦ３で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される。
本明細書の化合物において、Ｒ３は、式：
Figure 2023501984000024
 の基であり、式中、各Ａは、独立してＮまたはＣＲ１０であり、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨＤ、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｏ、およびＮＨから選択され、
各Ｂは、独立して、Ｎ、ＣＲ１１、ＣＲ１２、ＣＲ１３、ＣＲ１５、またはＣＲ１６であり、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６は、Ｈ、ＣＮ、ＳＦ５、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６飽和炭化水素基（ここで、Ｃ１～６飽和炭化水素基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓおよびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい）、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ１～６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１～６アルキル、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい、またはＣＦ３で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される。
本明細書の化合物において、Ａは、ＮまたはＣＲ１０でありうる。Ａは、Ｎでありうる。Ａは、ＣＲ１０でありうる。各Ａは、独立してＮまたはＣＲ１０でありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルでありうる。Ｒ１０は、Ｈでありうる。Ｒ１０は、ハロでありうる。Ｒ１０は、Ｆでありうる。Ｒ１０は、Ｃｌでありうる。Ｒ１０は、Ｂｒでありうる。Ｒ１０は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキル基でありうる。Ｒ１０は、Ｃ１～３アルキル基でありうる。Ｒ１０は、メチルでありうる。Ｒ１０は、ＣＦ３でありうる。
本明細書の化合物において、Ｂは、Ｎ、ＣＲ１１、ＣＲ１２、またはＣＲ１３から選択されうる。Ｂは、Ｎでありうる。Ｂは、ＣＲ１１でありうる。Ｂは、ＣＲ１２でありうる。Ｂは、ＣＲ１３でありうる。各Ｂは、独立して、Ｎ、ＣＲ１１、ＣＲ１２、またはＣＲ１３でありうる。Ｂは、Ｎ、ＣＲ１１、ＣＲ１２、ＣＲ１３、ＣＲ１５、またはＣＲ１６から選択されうる。Ｂは、Ｎでありうる。Ｂは、ＣＲ１１でありうる。Ｂは、ＣＲ１２でありうる。Ｂは、ＣＲ１３でありうる。Ｂは、ＣＲ１５でありうる。Ｂは、ＣＲ１６でありうる。各Ｂは、独立して、Ｎ、ＣＲ１１、ＣＲ１２、ＣＲ１３、ＣＲ１５、またはＣＲ１６でありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ３は、
Figure 2023501984000025
 からなる群から選択されうる。
本明細書の化合物において、基：
Figure 2023501984000026
 は、
Figure 2023501984000027
 からなる群から選択されうる。
本明細書の化合物において、基：
Figure 2023501984000028
 は、
Figure 2023501984000029
 からなる群から選択されうる。
本明細書の化合物において、Ｗは、
Figure 2023501984000030
 からなる群から選択されうる。
本明細書の化合物において、Ｗは、
Figure 2023501984000031
 からなる群から選択されうる。
本明細書の化合物において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、ＣＮ、ＳＦ５、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６飽和炭化水素基（ここで、Ｃ１～６飽和炭化水素基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい）、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ１～６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１～６アルキル、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい、またはＣＦ３で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルから独立して選択されうる。Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル（ここで、Ｃ１～６アルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい）、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ１～６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１～６アルキル、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルでありうる。Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシ基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓおよびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、ＣＮ、ＳＦ５、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６飽和炭化水素基、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ１～６アルキルから独立して選択されうる。
本明細書の化合物において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６は、Ｈ、ＣＮ、ＳＦ５、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６飽和炭化水素基（ここで、Ｃ１～６飽和炭化水素基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓおよびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい）、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ１～６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１～６アルキル、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい、またはＣＦ３で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルから独立して選択されうる。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル（ここで、Ｃ１～６アルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい）、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ１～６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１～６アルキル、および１～６個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルでありうる。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシから独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシ基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓおよびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６は、Ｈ、ＣＮ、ＳＦ５、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６飽和炭化水素基、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ１～６アルキルから独立して選択されうる。
本明細書の化合物において、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＳＦ５、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＭｅ、およびＳＯ２Ｍｅでありうる。Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、Ｆ、およびＣＦ３から独立して選択されうる。
本明細書の化合物において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＳＦ５、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＭｅ、およびＳＯ２Ｍｅでありうる。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６は、Ｈ、Ｆ、およびＣＦ３から独立して選択されうる。
本明細書の化合物において、Ｒ１１はＨでありうる。Ｒ１１は、ＣＮでありうる。Ｒ１１は、ハロでありうる。Ｒ１１は、ＦまたはＣｌでありうる。Ｒ１１は、Ｆでありうる。Ｒ１１は、ＳＦ５でありうる。Ｒ１１は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６飽和炭化水素基であり、ここで、Ｃ１～６飽和炭化水素基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。Ｒ１１は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基であり、ここで、Ｃ１～６アルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。Ｒ１１は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１１は、Ｃ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１１は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１１は、ＯＣ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１１は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基であり、Ｒ１１はＣ１～６アルコキシ基でありうる。Ｒ１１は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１１は、ＳＯ２Ｃ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１１は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい、またはＣＦ３で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基でありうる。Ｒ１１は、Ｃ３～６シクロアルキル基でありうる。Ｒ１１は、Ｈでありうる。Ｒ１１は、ＣＮでありうる。Ｒ１１は、Ｆでありうる。Ｒ１１は、Ｃｌでありうる。Ｒ１１は、メチルでありうる。Ｒ１１は、エチルでありうる。Ｒ１１は、イソプロピルでありうる。Ｒ１１は、シクロプロピルでありうる。Ｒ１１は、ＣＦ３でありうる。Ｒ１１は、ＯＣＦ２Ｈでありうる。Ｒ１１は、ＳＯ２Ｍｅでありうる。Ｒ１１は、ＣＦ２Ｈでありうる。Ｒ１１は、ＯＭｅでありうる。Ｒ１１は、
Figure 2023501984000032
 でありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ１２はＨでありうる。Ｒ１２は、ＣＮでありうる。Ｒ１２は、ハロでありうる。Ｒ１２は、ＦまたはＣｌでありうる。Ｒ１２は、Ｆでありうる。Ｒ１２は、ＳＦ５でありうる。Ｒ１２は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６飽和炭化水素基であり、ここで、Ｃ１～６飽和炭化水素基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。Ｒ１２は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基であり、ここで、Ｃ１～６アルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。Ｒ１２は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１２は、Ｃ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１２は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１２は、ＯＣ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１２は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基であり、Ｒ１２はＣ１～６アルコキシ基でありうる。Ｒ１２は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１２は、ＳＯ２Ｃ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１２は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい、またはＣＦ３で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基でありうる。Ｒ１２は、Ｃ３～６シクロアルキル基でありうる。Ｒ１２は、Ｈでありうる。Ｒ１２は、ＣＮでありうる。Ｒ１２は、Ｆでありうる。Ｒ１２は、Ｃｌでありうる。Ｒ１２は、メチルでありうる。Ｒ１２は、エチルでありうる。Ｒ１２は、イソプロピルでありうる。Ｒ１２は、シクロプロピルでありうる。Ｒ１２は、ＣＦ３でありうる。Ｒ１２は、ＯＣＦ２Ｈでありうる。Ｒ１２は、ＳＯ２Ｍｅでありうる。Ｒ１２は、ＣＦ２Ｈでありうる。Ｒ１２は、ＯＭｅでありうる。Ｒ１２は、
Figure 2023501984000033
 でありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ１３はＨでありうる。Ｒ１３は、ＣＮでありうる。Ｒ１３は、ハロでありうる。Ｒ１３は、ＦまたはＣｌでありうる。Ｒ１３は、Ｆでありうる。Ｒ１３は、ＳＦ５でありうる。Ｒ１３は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６飽和炭化水素基であり、ここで、Ｃ１～６飽和炭化水素基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。Ｒ１３は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基であり、ここで、Ｃ１～６アルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。Ｒ１３は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１３は、Ｃ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１３は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１３は、ＯＣ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１３は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基であり、Ｒ１３はＣ１～６アルコキシ基でありうる。Ｒ１３は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１３は、ＳＯ２Ｃ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１３は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい、またはＣＦ３で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基でありうる。Ｒ１３は、Ｃ３～６シクロアルキル基でありうる。Ｒ１３は、Ｈでありうる。Ｒ１３は、ＣＮでありうる。Ｒ１３は、Ｆでありうる。Ｒ１３は、Ｃｌでありうる。Ｒ１３は、メチルでありうる。Ｒ１３は、エチルでありうる。Ｒ１３は、イソプロピルでありうる。Ｒ１３は、シクロプロピルでありうる。Ｒ１３は、ＣＦ３でありうる。Ｒ１３は、ＯＣＦ２Ｈでありうる。Ｒ１３は、ＳＯ２Ｍｅでありうる。Ｒ１３は、ＣＦ２Ｈでありうる。Ｒ１３は、ＯＭｅでありうる。Ｒ１３は、
Figure 2023501984000034
 でありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ１５はＨでありうる。Ｒ１５は、ＣＮでありうる。Ｒ１５は、ハロでありうる。Ｒ１５は、ＦまたはＣｌでありうる。Ｒ１５は、Ｆでありうる。Ｒ１５は、ＳＦ５でありうる。Ｒ１５は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６飽和炭化水素基であり、ここで、Ｃ１～６飽和炭化水素基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。Ｒ１５は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基であり、ここで、Ｃ１～６アルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。Ｒ１５は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１５は、Ｃ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１５は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１５は、ＯＣ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１５は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基であり、Ｒ１５はＣ１～６アルコキシ基でありうる。Ｒ１５は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１５は、ＳＯ２Ｃ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１５は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい、またはＣＦ３で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基でありうる。Ｒ１５は、Ｃ３～６シクロアルキル基でありうる。Ｒ１５は、Ｈでありうる。Ｒ１５は、ＣＮでありうる。Ｒ１５は、Ｆでありうる。Ｒ１５は、Ｃｌでありうる。Ｒ１５は、メチルでありうる。Ｒ１５は、エチルでありうる。Ｒ１５は、イソプロピルでありうる。Ｒ１５は、シクロプロピルでありうる。Ｒ１５は、ＣＦ３でありうる。Ｒ１５は、ＯＣＦ２Ｈでありうる。Ｒ１５は、ＳＯ２Ｍｅでありうる。Ｒ１５は、ＣＦ２Ｈでありうる。Ｒ１５は、ＯＭｅでありうる。Ｒ１５は、
Figure 2023501984000035
 でありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ１６はＨでありうる。Ｒ１６は、ＣＮでありうる。Ｒ１６は、ハロでありうる。Ｒ１６は、ＦまたはＣｌでありうる。Ｒ１６は、Ｆでありうる。Ｒ１６は、ＳＦ５でありうる。Ｒ１６は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６飽和炭化水素基であり、ここで、Ｃ１～６飽和炭化水素基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。Ｒ１６は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基であり、ここで、Ｃ１～６アルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい。Ｒ１６は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１６は、Ｃ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１６は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１６は、ＯＣ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１６は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ基であり、Ｒ１６はＣ１～６アルコキシ基でありうる。Ｒ１６は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１６は、ＳＯ２Ｃ１～６アルキル基でありうる。Ｒ１６は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい、またはＣＦ３で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル基でありうる。Ｒ１６は、Ｃ３～６シクロアルキル基でありうる。Ｒ１６は、Ｈでありうる。Ｒ１６は、ＣＮでありうる。Ｒ１６は、Ｆでありうる。Ｒ１６は、Ｃｌでありうる。Ｒ１６は、メチルでありうる。Ｒ１６は、エチルでありうる。Ｒ１６は、イソプロピルでありうる。Ｒ１６は、シクロプロピルでありうる。Ｒ１６は、ＣＦ３でありうる。Ｒ１６は、ＯＣＦ２Ｈでありうる。Ｒ１６は、ＳＯ２Ｍｅでありうる。Ｒ１６は、ＣＦ２Ｈでありうる。Ｒ１６は、ＯＭｅでありうる。Ｒ１６は、
Figure 2023501984000036
 でありうる。
本明細書の化合物において、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルでありうる。Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルでありうる。Ｒ１４は、Ｈでありうる。Ｒ１４は、Ｆでありうる。Ｒ１４は、メチルでありうる。１つのＲ１４は、Ｒ１７と一緒になって、オキソランまたはオキセタン環を形成することができる。Ｒ１４は、Ｒ１７と一緒になって、オキソランまたはオキセタン環を形成することができる。
本明細書の化合物において、Ｒ１７は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルでありうる。Ｒ１７は、メチルでありうる。Ｒ１７は、１つのＲ１４と一緒になって、オキソランまたはオキセタン環を形成することができる。Ｒ１７は、Ｒ１４と一緒になって、オキソランまたはオキセタン環を形成することができる。
本明細書の化合物において、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルでありうる。Ｒ１８は、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルでありうる。Ｒ１８は、Ｈでありうる。Ｒ１８は、Ｆでありうる。Ｒ１８は、メチルでありうる。
本明細書の化合物において、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルでありうる。Ｒ１９は、Ｈ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルでありうる。Ｒ１９は、Ｈでありうる。Ｒ１９は、メチルでありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ３は、
Figure 2023501984000037
Figure 2023501984000038
Figure 2023501984000039
 からなる群から選択されうる。
本明細書の化合物において、Ｑは、－ＣＲ４Ｒ５－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７ＣＲ８Ｒ９－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７Ｏ－、－ＯＣＲ４Ｒ５－、－ＯＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－、および－ＣＲ４Ｒ５Ｏ－から選択されうる。Ｑは、－ＣＲ４Ｒ５－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７ＣＲ８Ｒ９－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７Ｏ－、－ＯＣＲ４Ｒ５－、および－ＯＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－から選択されうる。Ｑは、－ＣＲ４Ｒ５－でありうる。Ｑは、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－でありうる。Ｑは、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７ＣＲ８Ｒ９－でありうる。Ｑは、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７Ｏ－でありうる。Ｑは、－ＯＣＲ４Ｒ５－でありうる。Ｑは、－ＯＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－でありうる。Ｑは、－ＣＲ４Ｒ５Ｏ－でありうる。
本明細書の化合物において、Ｑは、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、および－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－から選択されうる。Ｑは、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、および－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－からなる群から選択されうる。Ｑは、－ＣＨ２ＣＨ２－でありうる。Ｑは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－でありうる。Ｑは、－ＣＨ２－でありうる。Ｑは、－ＯＣＨ２－でありうる。Ｑは、－ＣＨ２Ｏ－でありうる。Ｑは、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－でありうる。Ｑは、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－でありうる。Ｑは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－でありうる。Ｑは、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－でありうる。Ｑは、Ｃ１～３アルキルリンカーでありうる。Ｑは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、および－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－から選択されうる。Ｑは、－ＣＨ２－でありうる-。Ｑは、－ＣＨ２ＣＨ２－でありうる。Ｑは、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－でありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、ＨまたはＣ１～３アルキル基でありうる。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈまたはメチルでありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ４は、Ｈでありうる。Ｒ４は、Ｃ１～３アルキル基でありうる。Ｒ４は、メチルでありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ５はＨでありうる。Ｒ５は、Ｃ１～３アルキル基でありうる。Ｒ５は、メチルでありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ６はＨでありうる。Ｒ６は、Ｃ１～３アルキル基でありうる。Ｒ６は、メチルでありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ７はＨでありうる。Ｒ７は、Ｃ１～３アルキル基でありうる。Ｒ７は、メチルでありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ８はＨでありうる。Ｒ８は、Ｃ１～３アルキル基でありうる。Ｒ８は、メチルでありうる。
本明細書の化合物において、Ｒ９はＨでありうる。Ｒ９は、Ｃ１～３アルキル基でありうる。Ｒ９は、メチルでありうる。
特定の化合物には、式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）、および（２ｇ）：
Figure 2023501984000040
 の化合物またはこれらの塩が含まれ、式中、Ｒ１、Ｒ３、およびＱは、上記に定義されたとおりである。
特定の化合物には、式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）、（３ｆ）、および（３ｇ）：
Figure 2023501984000041
 の化合物またはこれらの塩が含まれ、式中、Ｒ１およびＲ３は、上記に定義されたとおりである。
特定の化合物には、式（４ａ）、（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｅ）、（４ｆ）、（４ｇ）、（４ｈ）、（４ｉ）、もしくは（４ｊ）：
Figure 2023501984000042
 の化合物またはその塩が含まれ、式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、上記に定義されたとおりである。
特定の化合物には、式（５ａ）：
Figure 2023501984000043
 の化合物またはその塩が含まれ、式中、Ｒ２およびＲ３は、上記に定義されたとおりである。
化合物は、式（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ）、（６ｅ）、（６ｆ）、（６ｇ）、（６ｈ）、（６ｉ）、もしくは（６ｊ）：
Figure 2023501984000044
 の化合物またはその塩であってもよく、式中、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、上記に定義されたとおりである。
化合物は、式（６ａ）：
Figure 2023501984000045
 の化合物またはその塩であってもよく、式中、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、上記に定義されたとおりである。
化合物は、式（８ａ）、（８ｂ）、もしくは（８ｃ）：
Figure 2023501984000046
 の化合物またはその塩であってもよく、式中、Ｒ３は上記に定義されたとおりである。
特定の化合物には、式（９ａ）、（９ｂ）、（９ｃ）、（９ｄ）、（９ｅ）、（９ｆ）、（９ｇ）、（９ｈ）、（９ｉ）、もしくは（９ｊ）：
Figure 2023501984000047
 の化合物またはその塩が含まれ、式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６は、上記に定義されたとおりである。
化合物は、式（１０ａ）、（１０ｂ）、（１０ｃ）、（１０ｄ）、（１０ｅ）、（１０ｆ）、（１０ｇ）、（１０ｈ）、（１０ｉ）、もしくは（１０ｊ）：
Figure 2023501984000048
 の化合物またはその塩であってもよく、式中、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６は、上記に定義されたとおりである。
化合物は、式（１０ａ）：
Figure 2023501984000049
 の化合物またはその塩であってもよく、式中、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６は、上記に定義されたとおりである。
特定の化合物には、式（１１ａ）、（１１ｂ）、および（１１ｃ）：
Figure 2023501984000050
 の化合物またはこれらの塩が含まれ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＱは、上記に定義されたとおりである。
特定の化合物には、式（１２ａ）、（１２ｂ）、および（１２ｃ）：
Figure 2023501984000051
 の化合物またはこれらの塩が含まれ、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記に定義されたとおりである。
化合物は、式（１３ａ）、（１３ｂ）、（１３ｃ）、（１３ｄ）、（１３ｅ）、（１３ｆ）、（１３ｇ）、（１３ｈ）、（１３ｉ）、もしくは（１３ｊ）：
Figure 2023501984000052
 の化合物またはその塩であってもよく、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６は、上記に定義されたとおりである。
化合物は、式（１４ａ）、（１４ｂ）、（１４ｃ）、（１４ｄ）、（１４ｅ）、（１４ｆ）、（１４ｇ）、（１４ｈ）、（１４ｉ）、もしくは（１４ｊ）：
Figure 2023501984000053
 の化合物またはその塩であってもよく、式中、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６は、上記に定義されたとおりである。
化合物は、表１に示されている実施例１～１１８のいずれか１つ、またはその塩から選択されうる。
化合物は、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
５－メチル－１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（４－（（６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（４－（（６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
２－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
２－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン、
１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン、
１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン、
１－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－｛４－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン－２－イル｝－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（４－クロロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３，５－ジフルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－フルオロ－５－メチルベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３，５－ジクロロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
３－（（４－（４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
１－（２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（フルオロ（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（ジフルオロ（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル－ｄ２）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－６－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン、
１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン、
２－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン、
５－メチル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン、
２－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－４（２Ｈ）－オン、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，７－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］［１，２］オキサジン－４（５Ｈ）－オン、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－４（１Ｈ）－オン、
１－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル－ｄ）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－７－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－シクロプロピル－５－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（４－クロロ－３，５－ジフルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルメチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－フルオロ－５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファンイル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（キノリン－３－イルメチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（４－クロロ－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イルメチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－フルオロ－５－イソプロピルベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－クロロ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－フルオロ－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（（６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
３－メチル－１－（２－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
３－メチル－１－（２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（４－（（６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
３－フルオロ－５－（（４－（３－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾニトリル、
１－（２－（３，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（４－クロロ－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－クロロ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（４－クロロ－３，５－ジフルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
３－フルオロ－５－（（４－（４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾニトリル、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン、
２－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン、
２－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５－（２－メトキシエチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（２－メトキシエチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチルピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（（６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（（６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
２－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン、
１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボニトリル、
１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
１－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
またはその塩
からなる群から選択されうる。
本発明のさらなる実施形態は、ＧＰＲ５２受容体モジュレーターまたはＧＰＲ５２受容体アゴニストとしての、式（１）の化合物もしくはその塩、または式（１）の化合物を含む医薬組成物の使用を含む。本発明の化合物を、ＧＰＲ５２モジュレーターとして使用することができる。本発明の化合物を、ＧＰＲ５２アゴニストとして使用することができる。本明細書の全体にわたって式１への一般的な参照は、（１’）、（１ａ）、（１ｂ）を含む式（１ｘ）のすべての化合物を含む。
本発明の化合物は、精神障害；神経精神障害；神経変性障害；精神障害；認知障害；神経認知障害；錐体外路障害；運動障害；運動性障害；運動過剰障害；緊張病；気分障害；抑うつ障害；不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）；自閉スペクトラム症；抑うつ障害；視床下部障害；下垂体障害；プロラクチン関連障害；外傷またはストレス要因関連障害；破壊的な衝動制御または行為障害；睡眠覚醒障害；物質関連障害；嗜癖障害；行動障害；前頭葉機能低下；隆起漏斗、中脳辺縁系、中脳皮質または黒質線条体経路における異常；線条体における活性の減少；皮質機能不全；神経認知機能不全；またはこれらに関連する状態もしくは症状の処置に使用されうる。
本発明の化合物は、統合失調症、抑うつ、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、全般性不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、双極性障害、嗜癖／衝動制御障害、自閉スペクトラム症、精神病、快感消失、激越、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症、レビー小体病、前頭側頭型認知症、トゥレット症候群、高プロラクチン血症、下垂体腺腫、プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫、クッシング病、尿崩症、非機能性腫瘍、肥満症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、アカシジアおよび関連する運動、アテトーシス、運動失調、バリズム、片側バリズム、舞踏病、舞踏病アテトーゼ、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ミオクローヌス、鏡像運動障害、発作性運動誘発性ジスキネジア、下肢静止不能症候群、攣縮、常同運動症、ステロタイピイ、チック症、振戦、ウィルソン病、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、物質または服薬誘発性精神障害、妄想、幻覚、支離滅裂な思考、ひどく混乱した、または異常な運動行動、緊張病、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質または服薬誘発性双極性および関連障害、別の医学的状態が原因の双極性および関連障害、分離不安障害、場面緘黙、限局性恐怖症、社交不安症、パニック障害、広場恐怖症、全般不安症、物質または服薬誘発性不安障害、別の医学的状態が原因の不安障害、せん妄、重度神経認知障害、軽度神経認知障害、健忘症、認知症、発達性協調運動症、常同運動症、卒中後の影響、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、感情表現の減少、意欲消失、アロギー、および非社交性の処置に使用されうる。
本発明の化合物は、統合失調症、抑うつ、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、全般性不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、双極性障害、嗜癖／衝動制御障害、自閉スペクトラム症、精神病、神経認知障害、せん妄、快感消失、激越、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症、レビー小体病、前頭側頭型認知症、トゥレット症候群、高プロラクチン血症、肥満症、および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の処置に使用されうる。本発明の化合物は、統合失調症の処置に使用されうる。
定義
本出願では、特に指示のない限り、以下の定義が適用される。
用語「ＧＰＲ５２モジュレーター」は、本明細書で使用されるとき、ＧＰＲ５２受容体に結合する、およびＧＰＲ５２受容体の機能を調節する任意の化合物を指す。用語「モジュレーター」は、アゴニスト、部分アゴニスト、およびインバースアゴニストが含まれるが、これらに限定されないモダリティによる調節を含むと解釈されるべきである。
用語「処置」は、式（１）、（１’）、（１ａ）、（１ｂ）の化合物を含む本明細書に記載されている化合物のいずれかの使用に関して、化合物が当該の疾患または障害を患っている、または患うリスクがある、または潜在的に患うリスクがある対象に投与される、任意の形態の介入を記載するために使用される。ゆえに、用語「処置」は、予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））処置と、疾患または障害の測定可能または検出可能な症状が表れる処置の両方を網羅する。
用語「有効治療量」（例えば、疾患または状態の処置の方法に関して）は、所望の治療効果を生じるのに有効である化合物の量を指す。例えば、状態が疼痛である場合、有効治療量は、所望のレベルの疼痛緩和を生じるのに十分な量である。疼痛緩和の所望レベルは、例えば、疼痛の完全な除去、または疼痛の重症度の低減でありうる。
「アルキル」、「炭化水素」、「アルコキシ」、「ハロ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「単環式」、「多環式」、および「シクロアルキル」などの用語は、特に指示のない限り、すべて従来の意味において（例えば、ＩＵＰＡＣ Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋに定義されているとおりに）使用される。「置換されていてもよい」は、任意の基に適用されるとき、前記基が、望ましい場合、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で置換されうることを意味する。
炭素原子のヘテロ原子交換の例には、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－鎖における炭素原子を酸素または硫黄に交換してエーテル－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－またはチオエーテル－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－を得ること、基ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－Ｈにおける炭素原子を窒素に交換してニトリル（シアノ）基ＣＨ２－Ｃ≡Ｎを得ること、基－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－における炭素原子をＣ＝Ｏに交換してケトン－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－を得ること、基－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２における炭素原子をＣ＝Ｏに交換してアルデヒド－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｈを得ること、基－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３における炭素原子をＯに交換してアルコール－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２ＯＨを得ること、基－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３における炭素原子をＯに交換してエーテル－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３を得ること、基－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３における炭素原子をＳに交換してチオール－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２ＳＨを得ること、基－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－における炭素原子をＳ＝ＯまたはＳＯ２に交換してスルホキシド－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ２－またはスルホン－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ２－を得ること、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－鎖における炭素原子をＣ（Ｏ）ＮＨに交換してアミド－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－を得ること、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－鎖における炭素原子を窒素に交換してアミン－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－を得ること、および－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－鎖における炭素原子をＣ（Ｏ）Ｏに交換してエステル（または、カルボン酸）－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－を得ることが含まれる。そのような交換のそれぞれにおいて、アルキル基の少なくとも１個の炭素原子は残存していなければならない。
記載されている化合物のいずれかがキラル中心を有する程度まで、本発明は、そのような化合物の、ラセミ化合物または分割鏡像異性体の形態であろうと、すべての光学異性体に及ぶ。本明細書に記載されている発明は、そのように調製されても、開示されている化合物のいずれかのすべての結晶形態、溶媒和物、および水和物に関する。本明細書に開示されている化合物のいずれかが酸または塩基性中心、例えば、カルボン酸塩またはアミノ基を有する程度まで、前記化合物のすべての塩形態が本明細書に含まれる。薬学的使用の場合において、塩は薬学的に許容される塩と見なされるべきである。
挙げることができる塩または薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、従来の方法により、例えば、化合物の遊離酸または遊離塩基形態を、任意選択で（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）溶媒中において、または塩が不溶性の媒体中において、１当量以上の適切な酸または塩基と反応させ、続いて標準的な技術を使用して（例えば、真空下において、フリーズドライにより、または濾過により）前記溶媒または前記媒体を除去することによって形成されうる。塩は、塩形態の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して別の対イオンに取り替えることによっても調製されうる。
薬学的に許容される塩の例には、鉱酸および有機酸から誘導される酸付加塩、および金属、例えば、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、およびカルシウムから誘導される塩が含まれる。
酸付加塩の例には、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えば、Ｌ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウ－スルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－ショウノウ－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えば、Ｄ－グルコン酸）、グルクロン酸（例えば、Ｄ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）－Ｌ－乳酸および（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（例えば、（－）－Ｌ－リンゴ酸）、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば、（＋）－Ｌ－酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸、ならびに吉草酸により形成される酸付加塩が含まれる。
また包含されるものは、化合物およびこれらの塩の任意の溶媒和物である。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体構造（例えば、結晶構造）に、非毒性で薬学的に許容される溶媒の分子（以下、溶媒和溶媒と称される）を組み込むことによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例には、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノールおよびブタノール）、ならびにジメチルスルホキシドが含まれる。溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒和溶媒を含有する溶媒または溶媒の混合物で再結晶化することによって調製されうる。任意の所定の場合に溶媒和物が形成されるか、されないかは、化合物の結晶を、周知の標準的な技術、例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、およびＸ線結晶学を使用する分析に供すことによって測定されうる。
溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的な溶媒和物でありうる。特定の溶媒和物は水和物であってもよく、水和物の例には、半水和物、一水和物、および二水和物が含まれる。溶媒和物について、ならびにこれらを作製する、および特徴づけるために使用される方法についてのより詳細な考察には、Ｂｒｙｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡ，１９９９，ＩＳＢＮ ０－９６７－０６７１０－３を参照されたい。
用語「医薬組成物」は、本発明の文脈において、活性剤を含み、かつ追加の１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む組成物を意味する。組成物は、投与様式および剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、防腐剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤から選択される成分をさらに含有することができる。組成物は、例えば、錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤を含む液体調合剤、スプレー剤、吸入剤、錠剤、トローチ剤、乳剤、液剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤、および坐剤、ならびにリポソーム調合剤を含む、注射用液体調合剤の形態を取ることができる。
本発明の化合物は、１つまたは複数の同位体置換基を含有してもよく、特定の元素への参照は、その範囲内に元素のすべての同位体を含む。例えば、水素への参照は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素への参照は、それらの範囲内に、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、ならびに１６Ｏおよび１８Ｏをそれぞれ含む。類似的に、特定の官能基への参照は、特に文脈から指示のない限り、その範囲内に同位体変形も含む。例えば、アルキル基、例えばエチル基、またはアルコキシ基、例えばメトキシ基への参照は、基における１個または複数の水素原子がジュウテリウムまたはトリチウム同位体の形態である変形、例えば、５個すべての水素原子がジュウテリウム同位体形態であるエチル基（ペルジュウテロエチル基）、または３個すべての水素原子がジュウテリウム同位体形態であるメトキシ基（トリジュウテロエトキシ基）も網羅する。同位体は、放射性または非放射性でありうる。
治療投与量は、患者の要件、処置される状態の重症度、および用いられる化合物に応じて変わりうる。特定の状況にとって正しい投与量の測定は、当該技術の技能の範囲内である。一般に、処置は化合物の最適用量未満であるより少ない投与量で開始される。その後、投与量は事情下で患者に最適な効果が達成されるまで少量ずつ増やして増加される。便宜上、望ましい場合に総１日投与量を分割して、１日にわたって少量ずつ投与してもよい。
化合物の有効用量の大きさは、当然のことながら、処置される状態の重症度の性質、特定の化合物、およびその投与経路によって変わる。適切な投与量の選択は、過剰な負担を負うことなく、当業者の能力の範囲内である。一般に、１日用量の範囲は、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１０μｇ～約３０ｍｇ、好ましくは、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約５０μｇ～約３０ｍｇ、例えば、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約５０μｇ～約１０ｍｇ、例えば、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１００μｇ～約３０ｍｇ、例えば、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１００μｇ～約１０ｍｇ、最も好ましくは、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１００μｇ～約１ｍｇでありうる。
医薬製剤
活性化合物を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物（例えば、製剤）として提示されることが好ましい。
したがって、本発明の一実施形態では、上記に定義された式（１）、（１’）、（１ａ）、（１ｂ）のうちの少なくとも１つの化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物が提供される。
組成物は、錠剤組成物でありうる。組成物は、カプセル剤組成物でありうる。
薬学的に許容される賦形剤は、例えば、担体（例えば、固体、液体、もしくは半固体の担体）、アジュバント、希釈剤（例えば、固体希釈剤、例えば、充填剤もしくは増量剤、ならびに液体希釈剤、例えば溶媒および共溶媒）、造粒剤、バインダー（ｂｉｎｄｅｒ）、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば、放出減速もしくは遅延ポリマー、またはワックス）、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、防腐剤、抗真菌および抗菌剤、酸化防止剤、緩衝剤、等張化剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、顔料、可塑剤、味覚遮蔽剤、安定剤、あるいは医薬組成物に慣例的に使用される任意の他の賦形剤から選択されうる。
用語「薬学的に許容される」は、本明細書に使用されるとき、健全な医療判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなく、妥当なベネフィット／リスク比に相応する、対象（例えば、ヒト対象）の組織との接触に使用するのに適している化合物、物質、組成物、および／または剤形を意味する。それぞれの賦形剤は、また、製剤の他の成分と適合性があるという意味において「許容」されなければならない。
式（１）、（１’）、（１ａ）、（１ｂ）の化合物を含有する医薬組成物は、既知の技術に従って処方されてもよく、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、眼内、耳内、直腸内、膣内、または経皮投与に適した任意の形態でありうる。
経口投与に適した医薬剤形には、錠剤（コーティングもしくは非コーティング）、カプセル剤（ハードもしくはソフトシェル）、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠剤、ウエハ剤、またはパッチ剤、例えば口腔内パッチ剤（ｂｕｃｃａｌ ｐａｔｃｈｅｓ）が含まれる。
錠剤組成物は、単位投与量の活性化合物を、不活性希釈剤または担体と一緒に、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール、ならびに／あるいは非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはセルロースもしくはその誘導体、例えば、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えばトウモロコシデンプンと一緒に含有することができる。錠剤は、結合剤および造粒剤、例えばポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、膨張性架橋ポリマー、例えば架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、防腐剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸塩またはクエン酸塩の緩衝液）、ならびに発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物のような標準的な成分を含有することもできる。そのような賦形剤は、よく知られており、本明細書において詳細に考察する必要はない。
錠剤は、胃液と接触して薬物を放出するように（即時放出錠剤）、または長時間にわたって、もしくはＧＩ管の特定の領域において制御的に放出するように（制御放出錠剤）、設計されうる。
医薬組成物は、典型的には、およそ１％（ｗ／ｗ）～およそ９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の活性成分、および９９％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤（例えば、上記に定義されたもの）またはそのような賦形剤の組合せを含む。好ましくは、組成物は、およそ２０％（ｗ／ｗ）～およそ９０％（ｗ／ｗ）の活性成分、および８０％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤または賦形剤の組合せを含む。医薬組成物は、およそ１％～およそ９５％、好ましくは、およそ２０％～およそ９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、単位用量形態、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、充填済シリンジ、糖衣錠、散剤、錠剤、またはカプセル剤の形態でありうる。
錠剤およびカプセル剤は、例えば、０～２０％の崩壊剤、０～５％の滑沢剤、０～５％の流動助剤、および／または０～９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／もしくは増量剤を（薬物用量に応じて）含有しうる。また、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマーバインダー、０～５％（ｗ／ｗ）の酸化防止剤、０～５％（ｗ／ｗ）の顔料も含有しうる。緩徐放出錠剤は、加えて、典型的には０～９９％（ｗ／ｗ）の放出制御（例えば、遅延）ポリマーを（用量に応じて）含有する。錠剤またはカプセル剤のフィルムコートは、典型的には、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０～３％（ｗ／ｗ）の顔料、および／または０～２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。
非経口製剤は、典型的には、０～２０％（ｗ／ｗ）の緩衝液、０～５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒、および／または０～９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）を（用量に応じて、フリーズドライの場合に）含有する。筋肉内貯蔵用製剤は、０～９９％（ｗ／ｗ）の油も含有しうる。
医薬製剤は、処置の全過程を単一パッケージに含有する「ペイシェントパック（ｐａｔｉｅｎｔ ｐａｃｋ）」によって、通常はブリスターパックで患者に提示されうる。
式（１）、（１’）、（１ａ）、（１ｂ）の化合物は、一般に単位剤形で提示され、それは、典型的には、所望レベルの生物学的活性を提供するのに十分な化合物を含有する。例えば、製剤は、１ナノグラムから２グラムの活性成分、例えば、１ナノグラムから２ミリグラムの活性成分を含有しうる。これらの範囲内において、化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラムから２グラムの活性成分（より通常には１０ミリグラムから１グラム、例えば、５０ミリグラムから５００ミリグラム）、または１マイクログラムから２０ミリグラム（例えば、１マイクログラムから１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラムから２ミリグラムの活性成分）である。
経口組成物では、単位剤形は、１ミリグラムから２グラム、より典型的には１０ミリグラムから１グラム、例えば５０ミリグラムから１グラム、例えば１００ミリグラムから１グラムの活性化合物を含有しうる。
活性化合物は、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物の患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量（有効量）で投与される。投与される化合物の正確な量は、標準的な手順に従って担当医師により測定されうる。
ここで本発明は、表１に示されている以下の実施例を参照しながら説明されるが、これらに限定されるものではない。ＮＭＲおよびＬＣＭＳ特性を表３に記載する。使用される中間体を表２に列挙している。
Figure 2023501984000054
Figure 2023501984000055
Figure 2023501984000056
Figure 2023501984000057
Figure 2023501984000058
Figure 2023501984000059
Figure 2023501984000060
Figure 2023501984000061
 式（１）、（１’）、（１ａ）、（１ｂ）の化合物の調製方法
式（１）、（１’）、（１ａ）、（１ｂ）の化合物は、当業者に周知の合成方法に従って調製することができる。上記の式（１）に定義されている化合物の調製過程が提供される。式（１）の化合物および関連する中間体は、本明細書に記載されている手順およびスキームに従って調製することができる。開示されている中間体は、式（１）の１つまたは複数の化合物の合成に適用可能でありうる。本明細書に記載されている手順は、式（１）の１つまたは複数の中間体または化合物の合成に適用可能でありうる。式（１）の化合物は、式（１）の別の化合物の反応により調製することができる。中間体は、それ自体を単離または完全な特徴決定をすることなく、後に続く合成ステップに使用することができる。本発明のある特定の化合物を、下記の一般的スキームに従って調製することができる。
Figure 2023501984000062
 本発明のある特定の化合物を、下記の一般的スキームに従って調製することができる。
Figure 2023501984000063
 中間体が市販されている場合は、表３のケミカル・アブストラクツ・サービス（ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｓｅｒｖｉｃｅ）（ＣＡＳ）参照番号によって同定され、市販されていない場合は、標準的変換を使用する中間体の合成が本明細書に詳述される。市販の試薬を、さらに精製することなく利用した。
一般手順
室温（ＲＴ）は、およそ２０～２７℃を指す。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、特定されない限り、典型的には４００ＭＨｚにより周囲温度で記録した。化学シフト値は、百万分率（ｐｐｍ）、すなわち、（δ）値で表す。標準的略語、またはこれらの組合せを、ＮＭＲシグナルの多重度のために使用し、例えば、ｓ＝一重項、ｂｒ＝広帯、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎ＝五重項またはｐ＝五重項（ｐｅｎｔｅｔ）、ｈ＝六重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｍ＝多重項である。結合定数を、Ｈｚで測定してＪ値として列挙する。ＮＭＲおよび質量分析の結果は、バックグラウンドピークを説明するために修正した。クロマトグラフィーは、シリカまたはＣ１８シリカを使用して実施され、かつ正圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行されるカラムクロマトグラフィーを指す。
ＬＣＭＳ方法
ＬＣＭＳ実験を、以下の条件下でエレクトロスプレー条件を使用して行った（溶媒：Ａ１＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ：ＭｅＣＮ（９５：５）；Ａ２＝Ｈ２Ｏ中５ｍＭの酢酸アンモニウム；Ａ３＝２．５ＬのＨ２Ｏ＋２．５ｍＬのＨ２Ｏ中２８％アンモニア水；Ａ４＝Ｈ２Ｏ中０．１％ＨＣＯ２Ｈ：ＭｅＣＮ（９５：５）；Ａ５＝Ｈ２Ｏ中１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３；Ａ６＝Ｈ２Ｏ中０．２％の２８％アンモニア水；Ａ７＝Ｈ２Ｏ中０．１％のＴＦＡ；Ａ８＝Ｈ２Ｏ中５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３；Ａ９＝Ｈ２Ｏ中１０ｍＭの酢酸アンモニウム；Ｂ１＝ＭｅＣＮ中０．１％のＴＦＡ；Ｂ２＝ＭｅＣＮ；Ｂ３＝２．５ＬのＭｅＣＮ＋１３５ｍＬのＨ２Ｏ＋２．５ｍＬのＨ２Ｏ中２８％アンモニア水）。ＬＣＭＳデータを、マスイオン、エレクトロスプレーモード（正または負）、滞留時間（実験テキストおよび表２）；マスイオン、エレクトロスプレーモード（正または負）、滞留時間、おおよその純度（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ ｐｕｒｉｔｙ）（表３）のフォーマットで提示する。
方法１．機器：Ｇ１３１５Ａ ＤＡＤを備えたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ３中Ｂ３（％）］：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、１０．００／９５；注入量１μＬ；ＵＶ検出２３０～４００ｎＭ；カラム温度４５℃；流量１．５ｍＬ／分。
方法２．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ、６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ ＳＬ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅＣ８ ３．５ミクロン、４．６×５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ１中Ｂ１（％）］：０．０／５、２．５／９５、４．０／９５、４．５／５、６．０／５；注入量１μＬ；ＵＶ検出２１０～４００ｎＭ；カラム温度２５℃；１．５ｍＬ／分。
方法３．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ、６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ ＳＬ；カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８、５ミクロン；勾配［時間（分）／溶媒Ａ４中Ｂ２（％）］：０．００／５、２．５０／９５、４．００／９５、４．５０／５、６．００／５；注入量１μＬ；ＵＶ検出２１０～４００ｎＭ；カラム温度２５℃；流量１．５ｍＬ／分。
方法４．機器：Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウエアを備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ ＬＣ、Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＡＰＣＩおよびＥＳソースを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、３ミクロン、２×３０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ３中Ｂ３（％）］：０．００／５、２．００／９５、２．５０／９５、２．６０／５、３．００／５；注入量０．５μＬ；ＵＶ検出１９０～４００ ｎｍ；カラム温度４０℃；流量１．５ｍＬ／分。
方法５．機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ３１００ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ－１８、１．７ミクロン、２．１×１００ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ２中Ｂ２（％）］：０．００／２、２．００／２、７．００／５０、８．５０／８０、９．５０／２、１０．０／２；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３０℃；流量１分当たり０．３ｍＬ。
方法６．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ、６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ ＳＬ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅＣ８ ３．５ミクロン、４．６×５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ５中Ｂ２（％）］：０．０／１０、４．０／９５、５．０／９５、５．５／１０、７．０／１０；注入量１μＬ；ＵＶ検出２１０～４００ｎＭ；カラム温度２５℃；流量１．２ｍＬ／分。
方法７．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ、６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ ＳＬ；カラム：Ｚｏｒｂａｘ ｅｃｌｉｐｓｅ ｐｌｕｓ Ｃ１８、１．８ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ４中Ｂ２（％）］：０．０／５、０．２５／５、２．５／１００、３．０／１００、３．１／５、４．０／５；注入量１μＬ；ＵＶ検出２１０～４００ｎｍ；カラム温度２５℃；流量０．８ｍＬ／分。
方法８．機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ３１００ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ－Ｔ３、１．８ミクロン、２．１×１００ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ７中Ｂ２（％）］：０．０／１０、１．００／１０、２．００／１５、４．５０／５５、６．００／９０、８．００／９０、９．００／１０、１０．００／１０；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３０℃；流量１分当たり０．３ｍＬ。
方法９．機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ３１００ ＰＤＡ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ－１８、１．７ミクロン、２．１×１００ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ２中Ｂ２（％）］：０．００／５、０．２５／５、１．５０／３５、２．５０／９５、３．２０/９５、３．６０／５、４．００／５；注入量１μＬ；検出波長２１４ｎｍ；カラム温度３５℃；流量１分当たり０．６ｍＬで３．２０分、次いで１分当たり０．８ｍＬ。
方法１０．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ、６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ ＳＬ；カラム：Ｚｏｒｂａｘ ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８、５ミクロン、４．６×５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ９中Ｂ２（％）］：０．０／１０、４．０／９５、５．０／９５、５．５／５、６．０／５；注入量１μＬ；ＵＶ検出２１０～４００ｎｍ；カラム温度２５℃；流量１．２ｍＬ／分。
方法１１．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ、６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ ＳＬ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７ミクロン、２．１×５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ９中Ｂ２（％）］：０．０／５、０．２５／５、２．５／１００、３．０／１００、３．１／５、４．０／５；注入量１μＬ；ＵＶ検出２１０～４００ｎｍ；カラム温度２５℃；流量０．８ｍＬ／分。
方法１２．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ、６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ ＳＬ；カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８、５ミクロン、４．６×５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ４中Ｂ２（％）］：０．０／５、２．５／９５、４．０／９５、４．５／５、６．０／５；注入量１μＬ；ＵＶ検出２１０～４００ｎｍ；カラム温度２５℃；流量１．５ｍＬ／分。
ＧＣＭＳ方法
ＧＣＭＳデータを、マスイオン、エレクトロスプレーモード（正または負）、滞留時間のフォーマットで提示する。
方法１．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＧＣＭＳ ７８９０Ｂ；カラム：ＨＰ－５ｍｓ ＵＩ（３０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍ）；流入温度：２５０℃；分割比：７５：１；オーブン温度：５０℃、保持時間３分；ランプ１：４０℃／分から３００℃、保持時間２分；検出器温度：３１０℃；カラム流量：２ｍＬ／分；空気流量：３００ｍＬ／分；Ｈ２流量：４０ｍＬ／分；メークアップフロー（Ｍａｋｅ ｕｐ ｆｌｏｗ）（Ｈｅ）：２５ｍＬ／分；ソース温度：２３０℃。
方法２．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＧＣＭＳ ７８９０Ｂ；カラム：ＨＰ－５ｍｓ ＵＩ（３０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍ）；流入温度：２５０℃；分割比：７５：１；オーブン温度：１２０℃、保持時間１分；ランプ１：４０℃／分から３００℃、保持時間４分；検出器温度：３１０℃；カラム流量：２ｍＬ／分；空気流量：３００ｍＬ／分；Ｈ２流量：４０ｍＬ／分；メークアップフロー（Ｈｅ）：２５ｍＬ／分；ソース温度：２３０℃。
ＭＳ方法
方法１．データは、緩衝液を使用してＵＰＬＣカラムで４～６分間実行した後に、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤＡまたはＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ機器から得た。
分取ＨＰＬＣ方法
溶媒条件によるＬＣＭＳ方法のセクションを参照されたい。
方法１．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ；カラム： Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ ５ミクロン １９×１５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ５中Ｂ２（％）］：０．０／１０、１５／９５、１８／９５、１９／１０、２１／１０。
方法２．機器：Ｇｉｌｓｏｎ Ｓｅｍｉ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ－３２１ Ｐｕｍｐ／１７１ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ／ＧＸ－２７１ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ５ミクロン ３０×１００ｍｍ；勾配１２．５分、溶媒Ａ６中Ｂ２（％）は個々の実行毎に変わる（詳細については例示的な手順を参照されたい）。
方法３．機器：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ａｕｔｏ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ；カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８ ５ミクロン １９×２５０ｍｍ；勾配１５分、溶媒Ａ２中Ｂ２（％）は個々の実行毎に変わる（詳細については例示的な手順を参照されたい）。
方法４．機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／６１２５ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳＤ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ ５ミクロン １９×１５０ｍｍ；勾配［時間（分）／溶媒Ａ７中Ｂ２（％）］：０．０／１０、１５／９５、１８／９５、１９／１０、２１／１０。
方法５．機器：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ａｕｔｏ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ；カラム：Ｘｔｉｍａｔｅヘキシルフェニル １０ミクロン １９×２５０ｍｍ；勾配１８分、溶媒Ａ８中Ｂ２（％）は個々の実行毎に変わる（詳細については例示的な手順を参照されたい）。
方法６．機器：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ａｕｔｏ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ；カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ １０ミクロン １９×２５０ｍｍ；勾配２０分、溶媒Ａ８中Ｂ２（％）は個々の実行毎に変わる（詳細については例示的な手順を参照されたい）。
キラルＳＦＣ方法
方法１．機器：ＰＩＣ溶液 ＰＩＣ－１００、ＰＩＣ－１５０、ＰＩＣ－１７５、およびＰＩＣ－４００；カラム：Ｌｕｘ Ａ１ ５ミクロン、２１．２×２５０ｍｍ；共溶媒ＭｅＯＨ中０．５％のイソプロピルアミン；カラム温度３５℃；２０ｍＬ／分。
方法２．機器：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００コントロールソフトウエアおよびＵＶ／Ｖｉｓ検出器を備えたＳｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００；カラム：Ｌｕｘ Ｃ１ ５ミクロン、２１．２×２５０ｍｍ；共溶媒ＩＰＡ中０．２％のＮＨ３；カラム温度４０℃；５０ｍＬ／分。
方法３．機器：ＰＩＣ溶液 ＰＩＣ １０－２０およびＰＩＣ－１０；カラム：Ｌｕｘ Ａ１ ３ミクロン、２×５０ｍｍ；共溶媒ＭｅＯＨ中０．５％のイソプロピルアミン；カラム温度３５℃；３ｍＬ／分。
方法４．機器：Ｍａｓｓｌｙｎｘソフトウエア、ＰＤＡ検出器およびＱＤａ質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２；カラム：Ｌｕｘ Ｃ１ ３ミクロン、２×５０ｍｍ；共溶媒ＩＰＡ；カラム温度４５℃；１．５ｍＬ／分。
方法５．機器：ＰＩＣ溶液 ＰＩＣ－１００、ＰＩＣ－１５０、ＰＩＣ－１７５、およびＰＩＣ－４００；カラム：Ｌｕｘ Ａ１ ５ミクロン、２１．２×２５０ｍｍ；共溶媒ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（１：１）；カラム温度３５℃；３０ｍＬ／分。
方法６．機器：ＰＩＣ溶液 ＰＩＣ１０－２０およびＰＩＣ－１０；カラム：Ｌｕｘ Ａ１ ３ミクロン、２×５０ｍｍ；共溶媒ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（１：１）；カラム温度３５℃；３ｍＬ／分。
方法７．機器：ＰＩＣ溶液 ＰＩＣ－１００、ＰＩＣ－１５０、ＰＩＣ－１７５、およびＰＩＣ－４００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、３０×２５０ｍｍ；共溶媒ＭｅＯＨ中０．５％のイソプロピルアミン；カラム温度３５℃；３０ｍＬ／分。
略語
ａｑ＝水性
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）硫酸トリフルオリド
Ｄａｖｉｓ試薬＝２－（フェニルスルホニル）－３－フェニル－オキサジリジン
ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ＝１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ＝１，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ－ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ＝１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）
ＥＤＣｌ＝Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳ＝エレクトロスプレー
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド
ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン
ＩＰＡ＝ｉ－プロピルアルコール
Ｌ＝リットル
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＡｌＨ４＝水素化アルミニウムリチウム
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ＭＳ＝質量分析
ＮＭＰ＝１－メチル－２－ピロリジノン
ＭＭＲ＝核磁気共鳴
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＩＳ＝Ｎ－ヨードスクシンイミド
Ｐｅｔ－ｅｔｈｅｒ＝石油エーテル
ｐｉｎ＝ピナコール
ＲＴ＝室温
ＲｕＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
Ｓｐｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳＩ＝ヨードトリメチルシラン
ＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ＝ｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
Ｔｓ＝パラ－トルエンスルホニル
ＸＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
接頭辞のｎ－、ｓ－、ｉ－、ｔ－およびｔｅｒｔ－は、通常の意味を有し、直鎖状、第二級、イソ、および第三級である。
中間体の合成
置換（ジメチルアミノ）メチレン中間体の調製
典型的手順１ 中間体１の（Ｅ）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）ピペリジン－２，４－ジオンの調製によって例示する
Figure 2023501984000064
 ＤＭＦ－ＤＭＡ（１００ｍＬ）中のピペリジン－２，４－ジオン（１０ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３時間撹拌し、次いで室温で１５時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥して、（Ｅ）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）ピペリジン－２，４－ジオンを褐色の固体（５ｇ、３３％）としてもたらした。表２のデータ。
中間体２ ２－（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロヘキサン－１，３－ジオン
Figure 2023501984000065
 標記化合物（１．３ｇ、８８％）は、中間体１の方法を使用し、ＤＭＦ－ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のシクロヘキサン－１，３－ジオン（１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を１００℃で３時間加熱して調製した。表２のデータ。
中間体１７ （Ｅ）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－６－メチルピペリジン－２，４－ジオン
Figure 2023501984000066
 標記化合物（３９０ｍｇ、９１％）は、中間体１の方法を使用し、ＤＭＦ－ＤＭＡ（０．５ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）中の６－メチルピペリジン－２，４－ジオン（３００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌して調製した。表２のデータ。
中間体２０ （Ｅ）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－５－メチルピペリジン－２，４－ジオン
Figure 2023501984000067
 標記化合物（２５７ｍｇ、９０％）は、中間体１の方法を使用し、ＤＭＦ－ＤＭＡ（０．３ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）中の５－メチルピペリジン－２，４－ジオン（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌して調製した。表２のデータ。
典型的手順２ 中間体１９のエチル（Ｚ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソブタノエートの調製によって例示する
Figure 2023501984000068
 ステップ１．エチル４－クロロ－３－オキソブタノエート（２．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＨ（１．８０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．４６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、エチル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソブタノエートを黄色の液体（１．６０ｇ、６５％）としてもたらした。
Figure 2023501984000069
 ステップ２．ＤＭＦ－ＤＭＡ（１．２７ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ)中のエチル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソブタノエート（１．６０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、エチル（Ｚ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソブタノエートを褐色の液体（１．６０ｇ、７９％）としてもたらした。表２のデータ。
置換ジヒドロピリジノンおよび同等の中間体の調製
典型的手順３ 中間体３５の３－アセチル－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－ヒドロキシ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製によって例示する
Figure 2023501984000070
 ステップ１．４Åモレキュラーシーブ（１０ｇ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２，４－ジメトキシベンズアルデヒド（５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）およびメチル３－アミノプロパノエート塩酸塩（５．３８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加し、続いてトリエチルアミン（１５ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶解し、－４０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．７１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を－４０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、メチル３－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）プロパノエートを淡黄色のガム（６．８ｇ、８９％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ ２５４．１（ＥＳ＋）、１．０２分。
Figure 2023501984000071
 １個の交換可能なプロトンが観察されない。
ステップ２．ο－キシレン（１００ｍＬ）中のメチル３－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）プロパノエート（６．８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および２，２，６－トリメチル－４Ｈ－１，３－ジオキシン－４－オン（７．６ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、石油エーテル中の０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－オキソブタンアミド）プロパノエートを黄色のガム（６．０ｇ、６６％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法７）：ｍ／ｚ ３３８．２（ＥＳ＋）、１．８２分。
Figure 2023501984000072
 ステップ３．ナトリウムメトキシド（０．６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル３－（Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－オキソブタンアミド）プロパノエート（２．５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を５０℃で４時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン溶液（５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～４０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－アセチル－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－ヒドロキシ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンをオフホワイトの固体（４５０ｍｇ、２０％）としてもたらした。表２のデータ。
典型的手順４ 中間体４４のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メトキシアセチル）－２，４－ジオキソピペリジン－１－カルボキシレートの調製によって例示する
Figure 2023501984000073
 Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１８０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１２６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソピペリジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および２－メトキシ酢酸（０．０８４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（２×３０ｍＬ）に分配した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ)で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メトキシアセチル）－２，４－ジオキソピペリジン－１－カルボキシレートを黄色の液体（０．２ｇ、７５％）としてもたらした。表２のデータ。
置換フルオロピリジン中間体の調製
典型的手順５ 中間体３の４－フルオロ－２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジンの調製によって例示する
Figure 2023501984000074
 ステップ１．１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロピリジン（４．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間脱ガスし、ビス（トリブチルスズ）（１７．３ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２．８８ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３１ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、４－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジンを黄色の液体（１４．３ｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３８８（ＥＳ＋）
ステップ２．１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．３３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の４－フルオロ－２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（１４．３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱ガスし、ＣｕＩ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ヘキサン中５～１０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－フルオロ－２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジンを明黄色の液体（４００ｍｇ、２つのステップで６．４％）としてもたらした。表２のデータ。
典型的手順６ 中間体４の２－フルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジンの調製によって例示する
Figure 2023501984000075
 １－（ブロモメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）中の２－フルオロピリジン－４－ボロン酸（１５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（６ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）に分配し、有機層を除去した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（相分離器）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ｉ－ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－フルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジンを黄色の液体（１６７ｍｇ、７４％）としてもたらした。表２のデータ。
中間体５ ２－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン
Figure 2023501984000076
 標記化合物（１．８ｇ、８６％）は、中間体４の方法を使用し、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）／水（５ｍＬ）中の（２－フルオロピリジン－４－イル）ボロン酸（１．３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（２８４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３．２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を９０℃で１時間加熱して調製した。標記化合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（７０ｍＬ）に分配して、褐色の油状物として単離した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～３０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。表２のデータ。
中間体１８ ２－クロロ－４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン
Figure 2023501984000077
 標記化合物（３．００ｇ、８８％）は、中間体４の方法を使用し、１，４－ジオキサン（３３．７ｍＬ）／水（１１．３ｍＬ）中の（２－クロロピリジン－４－イル）ボロン酸（１．８４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（４７６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４．８４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を９０℃で２時間加熱して調製した。標記化合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配して、無色の油状物として単離した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ヘキサン中１０～１２％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。表２のデータ。
置換ヒドラジンイル中間体の調製
典型的手順７ 中間体６の２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－ヒドラジンイルピリジンの調製によって例示する
Figure 2023501984000078
 ステップ１．ひとつまみのヨウ素を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の活性亜鉛（３５ｇ、５８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、溶液を５０℃で５分間加熱し、続いてＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷ました。残留亜鉛を沈降させ、上清の淡緑色ＤＭＦ層を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－クロロピリジン（１６ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（２．３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の脱ガス懸濁液にカニューレで移し、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３．８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、次いでセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～５％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－クロロ－２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジンを黄色の半固体（８ｇ、３３％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ ２９０．１（ＥＳ＋）、２．６５分。
Figure 2023501984000079
 ステップ２．ヒドラジン水和物（２０ｇ、４１５ｍｍｏｌ）を、密閉管中にあるＩＰＡ（１００ｍＬ）中の４－クロロ－２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（８ｇ、２７．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を１１０℃で７２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－ヒドラジンイルピリジンを黄色のガム（５ｇ、６３％）としてもたらした。表２のデータ。
中間体７ ２－ヒドラジンイル－４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン
Figure 2023501984000080
 標記化合物（４８６ｍｇ、８０％）は、中間体４および中間体６、ステップ２の方法を使用して、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の（２－クロロピリジン－４－イル）ボロン酸（３．６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、１－（ブロモメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（３．４ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、およびＫ２ＣＯ３（３．４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を１００℃で１時間加熱し、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のステップ１の生成物（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．４５ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）を１５０℃で１２時間加熱する、２つのステップで調製した。ステップ２の完了後、標記化合物を、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）に分配して、橙色の油状物として単離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（相分離器）、溶媒を真空下で除去した。表２のデータ。
中間体３９ ４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）－２－ヒドラジンイルピリジン
Figure 2023501984000081
 標記化合物（１１０ｍｇ、粗物質）は、中間体４および中間体６、ステップ２の方法を使用して、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の（２－フルオロピリジン－４－イル）ボロン酸（１４５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１－（クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンゼン（中間体２６、２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（８４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４２６ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を１１０℃で１６時間加熱し、ＩＰＡ（１０ｍＬ）中のヒドラジン水和物（０．５ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）を１００℃で４８時間加熱する、２つのステップで調製した。ステップ２の完了後、標記化合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配して、黄色のガムとして単離した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。表２のデータ。
中間体８ ４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－ヒドラジンイルピリジン
Figure 2023501984000082
 標記化合物（３５０ｍｇ、１００％）は、中間体６、ステップ２の方法を使用し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体５、３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．１７ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を６０℃で１６時間加熱して調製した。標記化合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配して、褐色の油状物として単離した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。表２のデータ。
典型的手順８ 中間体９の５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－ヒドラジンイルピリダジンの調製によって例示する
Figure 2023501984000083
 ステップ１．ひとつまみのヨウ素を、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の活性亜鉛（１．４９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、５０℃に５分間加熱し、続いてＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．１９ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷ました。残留亜鉛を沈降させ、上清の淡緑色ＤＭＦ層をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の脱ガス懸濁液にカニューレで移し、反応混合物を１００℃に１６時間加熱し、次いでセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２×７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを淡黄色の液体（９５ｍｇ、２１％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ ２７３．１（ＥＳ＋）、１．７７分。
Figure 2023501984000084
 ステップ２．ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）中の５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（９０ｍｇ）の懸濁液を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、３－クロロ－５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジンを褐色の液体（１２０ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ ２９１．０（ＥＳ＋）、２．２６分。
ステップ３．ヒドラジン水和物（０．２ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中の３－クロロ－５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン（１００ｍｇ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－ヒドラジンイルピリダジンを淡黄色の液体（９０ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。表２のデータ。
典型的手順９ 中間体４２のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）ヒドラジン－１－カルボキシレートの調製によって例示する
Figure 2023501984000085
 ステップ１．（３－クロロフェニル）ボロン酸（１８８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．１６ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／水（２ｍＬ：１ｍＬ）に溶解し、反応混合物をＮ２で５分間脱ガスした。次いで、反応混合物をマイクロ波により１００℃で３時間加熱した。反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（相分離器）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ｉ－ヘキサン中０～１００％のＥｔ２Ｏで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－［（３－クロロフェニル）メチル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンを透明な油状物（３０３ｍｇ、定量）として得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ イオン化は観察されず （ＥＳ＋）、６．１５分。
Figure 2023501984000086
 ステップ２．カルバジン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－２－（ジーｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５１４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルの中に入れ、これをＮ２で３回排気および戻し充填した。１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した１－［（３－クロロフェニル）メチル］－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３０３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波により１００℃で８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）に分配し、有機層を除去した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（相分離器）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ｉ－ヘキサン中０～２０％のＥｔ２Ｏで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）ヒドラジン－１－カルボキシレートを透明な油状物（１８１ｍｇ、４５％）として得た。表２のデータ。
１置換１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン中間体および１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン中間体の調製
典型的手順１０ 中間体１０の１－（６－クロロピリダジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンの調製により例示する
Figure 2023501984000087
 ステップ１．Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）を、ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）中の５－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加し、反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、石油エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３，５－ジクロロピリダジンをオフホワイトの固体（２ｇ、３５％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ １４９．０（ＥＳ＋）、１．２４分。
Figure 2023501984000088
 ステップ２．ヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３，５－ジクロロピリダジン（２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。溶媒を真空下で除去して、３－クロロ－５－ヒドラジンイルピリダジン（粗物質）をもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ：記録されず。
１Ｈ ＮＭＲ：記録されず。
ステップ３．ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３－クロロ－５－ヒドラジンイルピリダジン（２００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）ピペリジン－２，４－ジオン（中間体１、２７８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製して、１－（６－クロロピリダジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（６０ｍｇ、１７％）をもたらした。表２のデータ。
中間体１１ １－（５－ブロモピリジン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000089
 標記化合物（２００ｍｇ、９８％）は、中間体１０、ステップ２および３の方法を使用して、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロピリジン（７００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．９２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を９０℃で１２時間加熱し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）ピペリジン－２，４－ジオン（中間体１、４０２ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１ｍＬ）を８０℃で１５時間加熱する、２つのステップで調製した。ステップ２の完了後、標記化合物は、沈殿した固体を濾過し、それをＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥することにより黄色の固体として単離した。表２のデータ。
中間体４０ １－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000090
 標記化合物（３７０ｍｇ、３７％）は、中間体１０、ステップ２および３の方法を使用して、ＩＰＡ（５０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロピリジン（５００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３．２９ｇ、６５．１７ｍｍｏｌ）を１００℃で１２時間加熱し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）ピペリジン－２，４－ジオン（中間体１、１．３７ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０５ｍＬ）を８０℃で１６時間加熱する、２つのステップで調製した。ステップ２の完了後、標記化合物は、溶媒を真空下で除去することによって黄色の固体として単離した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表２のデータ。
中間体１２ １－（４－ブロモピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000091
 標記化合物（４１０ｍｇ、７８％）は、中間体１０、ステップ３の方法を使用し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヒドラジンイルピリジン（３００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）ピペリジン－２，４－ジオン（中間体１、３３２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を１００℃で１０時間加熱して調製した。標記化合物を、Ｅｔ２Ｏで粉砕することによって黄色の固体として単離した。表２のデータ。
典型的手順１１ 中間体１３の１－（２－ブロモピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンの調製により例示する
Figure 2023501984000092
 ステップ１．水（３０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４．７ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を、２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（３００ｍＬ）中の２－ブロモピリジン－４－アミン（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、１時間撹拌し、続いて２０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（２１．８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水酸化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）によりｐＨ約８まで塩基性化し、反応混合物をセライトで濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）とＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、２－ブロモ－４－ヒドラジンイルピリジンを褐色の固体（７．０ｇ、６４％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ １８８．０（ＥＳ＋）、０．３７分。
Figure 2023501984000093
 ステップ２．触媒量の酢酸（０．２ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ヒドラジンイルピリジン（７．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）ピペリジン－２，４－ジオン（中間体１、４．３ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１５時間加熱した。沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＨ（２×５０ｍＬ）および石油エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄して、１－（２－ブロモピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを黄色の固体（３．５ｇ、３２％）としてもたらした。表２のデータ。
中間体３７ １－（５－ブロモピリジン－３－イル）－５－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000094
 標記化合物（４００ｍｇ、３８％）は、中間体１３の方法を使用して、６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－３－アミン（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（５９０ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を、０℃で１５分間撹拌し、続いて６Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（２．１ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３－アセチル－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－ヒドロキシ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体３５、７００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）および酢酸（１４ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を９０℃で１５時間加熱する、２ステップで調製した。ステップ２の完了後、標記化合物は、溶媒を真空下で除去することによって黄色の固体として単離した。残留物を、石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。表２のデータ。
典型的手順１２ 中間体１４のｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートの調製により例示する
Figure 2023501984000095
 ＮａＨ（３６８ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（３．３４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－（２－ブロモピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（中間体１３、３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ヘキサン中０～８０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートを白色の固体（２．６ｇ、６４％）としてもたらした。表２のデータ。
典型的手順１３ 中間体２１のｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートの調製により例示する
Figure 2023501984000096
 ステップ１．モレキュラーシーブ（３ｇ）を、トルエン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジオキソピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、続いて２，２－ジメトキシエタン－１－アミン（１．５３ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中０～４％のＭｅＯＨで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オンをオフホワイトの固体としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法７）：ｍ／ｚ １３７．２（ＥＳ＋）、０．５３分。
ステップ２．ＮＥｔ３（１１．２ｍＬ、７９．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２４２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン（２．４ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、続いてＢｏｃ無水物（１５．９ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～２５％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１，５（４Ｈ）－ジカルボキシレートを黄色の固体（２．９１ｇ、６５％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法７）：ｍ／ｚ ２８１．２（ＥＳ＋）、２．５６分。
Figure 2023501984000097
 ステップ３．水酸化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート（２．９ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を７０℃で８時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～４０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートを白色の固体（０．８ｇ、３９％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法７）：ｍ／ｚ ２３５．２（ＥＳ＋）、１．６６分。
Figure 2023501984000098
 ステップ４．Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロピリジン（０．２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（０．２６８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～４０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートを白色の固体（０．３８ｇ、８９％）としてもたらした。表２のデータ。
典型的手順１４ 中間体２３のｔｅｒｔ－ブチル１－（６－クロロピリミジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートの調製により例示する
Figure 2023501984000099
 ステップ１．ヒドラジン水和物（３ｇ、６０．３９ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（５０ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン（３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと共沸して、４－クロロ－６－ヒドラジンイルピリミジンを淡黄色の固体（２．５ｇ、８６％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法１０）：ｍ／ｚ １４５．１（ＥＳ＋）、０．８６分。
Figure 2023501984000100
 ステップ２．触媒量の酢酸（１ｍＬ）を、エタノール（３０ｍＬ）中の４－クロロ－６－ヒドラジンイルピリミジン（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）ピペリジン－２，４－ジオン（中間体１、１．２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。残留物を、石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（６ークロロピリミジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンをオフホワイトの固体（３００ｍｇ、１７％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ ２５０．０（ＥＳ＋）、１．４１分。
Figure 2023501984000101
 ステップ３．ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（６－クロロピリミジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、次いで室温で３０分間撹拌した。次いでＢｏｃ無水物（１３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（６－クロロピリミジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の固体（６０ｍｇ、４２％）としてもたらした。表２のデータ。
典型的手順１５ 中間体３６の１－（２－ブロモピリジン－４－イル）－５－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンの調製により例示する
Figure 2023501984000102
 ステップ１．ヒドラジン水和物（２６ｇ、５２１ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－クロロピリジン（２０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、２－ブロモ－４－ヒドラジンイルピリジンを白色の固体（１５ｇ、７７％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法１０）：ｍ／ｚ １８８．２（ＥＳ＋）、１．０６分。
Figure 2023501984000103
 ステップ２．４Åモレキュラーシーブを、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ヒドラジンイルピリジン（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）および３－アセチル－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－ヒドロキシ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体３５、９．７ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。次いで酢酸（１．６ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（２－ブロモピリジン－４－イル）－５－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを白色の固体（４．１ｇ、２８％）としてもたらした。表２のデータ。
中間体３８ １－（４－ブロモピリジン－２－イル）－５－（２，４－ジメトキシベンジル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000104
 標記化合物（７００ｍｇ、２５％）は、中間体３６の方法を使用して、ＩＰＡ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロピリジン（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５．６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を８５℃で１２時間加熱し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）および３－アセチル－１－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－ヒドロキシ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体３５、１．６ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を室温で１２時間撹拌し、続いて酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、９０℃で１２時間加熱する、２ステップで調製した。ステップ２の完了後、標記化合物は、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）ですすぎ、溶媒を真空下で除去することによって黄色の固体として単離した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～７０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。表２のデータ。
典型的手順１６ 中間体４１のｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモ－５－メチルピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートの調製により例示する
Figure 2023501984000105
 ステップ１．ヒドラジン水和物（０．１６ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロ－５－メチルピリジン（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で粉砕し、固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、２－ブロモ－４－ヒドラジンイル－５－メチルピリジンをオフホワイトの固体（１３０ｍｇ、６１％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ２０１．７（ＥＳ＋）、１．０７分。
Figure 2023501984000106
 ステップ２．（Ｅ）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）ピペリジン－２，４－ジオン（中間体１、１６２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および酢酸（１９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ヒドラジンイル－５－メチルピリジン（１３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１－（２－ブロモ－５－メチルピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを黄色のガム（１００ｍｇ、５１％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法１０）：ｍ／ｚ ３０７．０（ＥＳ＋）、１．１２分。
Figure 2023501984000107
 ステップ３．ＤＭＡＰ（７．９６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（０．０９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（２－ブロモ－５－メチルピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、反応混合物を８０℃で１５時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモ－５－メチルピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の固体（１００ｍｇ、７５％）としてもたらした。表２のデータ。
典型的手順１７ 中間体４５の１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－ヨード－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンの調製により例示する
Figure 2023501984000108
 ステップ１．ヒドラジン水和物（２９７ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を、２－メトキシエタノール（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）ピペリジン－２，４－ジオン（中間体１、５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を１３０℃で１２時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを褐色の固体（３００ｍｇ、７３％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ １３８．２（ＥＳ＋）、０．６３分。
Figure 2023501984000109
 １個の交換可能なプロトンが観察されない。
ステップ２．ＮＩＳ（９８０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（３００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－ヨード－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンをオフホワイトの固体（２９０ｍｇ、５１％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ ２６３．９（ＥＳ＋）、０．６１分。
Figure 2023501984000110
 ステップ３．ＫＯｔ－Ｂｕ（２４６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の３－ヨード－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（２９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、続いて４－フルオロ－２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体３、３６２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波により１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－ヨード－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを白色の固体（１５０ｍｇ、２６％）としてもたらした。表２のデータ。
置換トリアゾール中間体およびピラゾール中間体の調製
典型的手順１８ 中間体１５の１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オンの調製により例示する
Figure 2023501984000111
 ステップ１．ヨウ素（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中のシクロヘキサノン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）および１、２ージフェニルジスルファン（１．７ｇ、８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、２－（フェニルチオ）シクロヘキサ－２－エン－１－オンを黄色の液体（４．５ｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２０５（ＥＳ＋）。
ステップ２．過ヨウ素酸ナトリウム（９．３９ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の２－（フェニルチオ）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ヘキサン中３０～３５％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（フェニルスルフィニル）シクロヘキサ－２－エン－１－オンを橙色のガム（２．１ｇ、４３％）としてもたらした。
ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２２１（ＥＳ＋）。
ステップ３．アジ化ナトリウム（３２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（１７ｍＬ）中の２－（フェニルスルフィニル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ（１９ｍＬ）を使用してｐＨ２に酸性化し、水（１００ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オンをオフホワイトの固体（２２０ｍｇ、３５％）としてもたらした。表２のデータ。
典型的手順１９ 中間体１６の１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オンの調製により例示する
Figure 2023501984000112
 ステップ１．亜硝酸イソ－アミル（１．４１ｍＬ、１０．４８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２－クロロピリジン－３，４－ジアミン（３００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去して、１，５－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オンを褐色の固体（３１０ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ １３４．９（ＥＳ－）
Figure 2023501984000113
 １個の交換可能なプロトンが観察されない。
ステップ２．１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗ／ｗ、４００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の１，５－ジヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン（３００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと添加し、反応混合物をＨ２雰囲気下（１５０ｐｓｉ）、１３５℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去して、１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オンをオフホワイトの固体（２００ｍｇ、粗物質）としてもたらした。表２のデータ。
典型的手順２０ 中間体４３のエチル５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートの調製によって例示する
Figure 2023501984000114
 ステップ１．ヒドラジン水和物（２．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、２５％水酸化アンモニウム水溶液（１１ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）中のジエチル２－（エトキシメチレン）マロネート（８．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加し、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、１．５Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でｐＨ約７に調整し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、エチル５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートをオフホワイトの固体（３ｇ、４８％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法７）：ｍ／ｚ １５７．２（ＥＳ＋）、０．４３分。
Figure 2023501984000115
 ステップ２．ＮＥｔ３（１ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、続いてＢｏｃ無水物（２．２３ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１，４－ジカルボキシレートを黄色の固体（１．９ｇ、７３％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法７）：ｍ／ｚ ２０１．０（ＥＳ＋）、１．８５分。
Figure 2023501984000116
 ステップ３．Ｃｓ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル５－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１，４－ジカルボキシレート（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメート（８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を８５℃で４時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～４０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１，４－ジカルボキシレートを白色の固体（５０ｍｇ、３２％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法７）：ｍ／ｚ ３００．１（ＥＳ＋）、２．３３分。
Figure 2023501984000117
 ステップ４．ＮＨ４ＯＨ溶液（２ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１，４－ジカルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、エチル５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを白色の固体（３５ｍｇ、９３％）としてもたらした。表２のデータ。
置換ハロゲン化ベンジル中間体の調製
典型的手順２１ 中間体２２の１－（クロロメチル）－３－シクロプロピル－５－フルオロベンゼンの調製によって例示する
Figure 2023501984000118
 ステップ１．Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－フルオロベンゾエート（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（４０１ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物をＮ２で２０分間脱ガスし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体（３５０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－シクロプロピル－５－フルオロベンゾエートを黄色の液体（７５０ｍｇ、９０％）としてもたらした。
ＧＣＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ １９４．０（ＥＳ＋）、３．４３分。
Figure 2023501984000119
 ステップ２．ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．７２ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３－シクロプロピル－５－フルオロベンゾエート（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）でｐＨ約７に中和した。反応混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、（３－シクロプロピル－５－フルオロフェニル）メタノールを無色の液体（８１０ｍｇ、９４％）としてもたらした。
ＧＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ １６６．１（ＥＳ＋）、７．１５分。
Figure 2023501984000120
 ステップ３．塩化チオニル（１．３ｍＬ、１８．０７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１０ｍＬ）中の（３－シクロプロピル－５－フルオロフェニル）メタノール（３００ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、反応混合物を６５℃で１２時間加熱した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でｐＨ約７に塩基性化し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１－（クロロメチル）－３－シクロプロピル－５－フルオロベンゼンを褐色の液体（３００ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。表２のデータ。
中間体３１ １－クロロ－５－（クロロメチル）－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2023501984000121
 標記化合物（７０ｍｇ、粗物質）は、中間体２２、ステップ２および３の方法を使用して、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（０．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、１．５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌し、クロロホルム（５ｍＬ）中の塩化チオニル（０．０３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌する、２つのステップで調製した。ステップ２の完了後、標記化合物を、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出することにより、オフホワイトの固体として単離した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。表２のデータ。
典型的手順２２ 中間体２４の４－（クロロメチル）－１－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロベンゼンの調製によって例示する
Figure 2023501984000122
 ステップ１．Ｋ２ＣＯ３（２．９５ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ：２ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、続いてナトリウム２－クロロ－２，２－ジフルオロアセテート（１．２ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアルデヒドを無色の液体（４００ｍｇ、３０％）としてもたらした。
ＧＣＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ １９０．０（ＥＳ＋）、２．１９分。
Figure 2023501984000123
 ステップ２．ＮａＢＨ４（１６０ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンズアルデヒド（４００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃でゆっくりと添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。残留物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）メタノールを無色の液体（２６０ｍｇ、６４％）としてもたらした。
ＧＣＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ １９２．０（ＥＳ＋）、２．６３分。
Figure 2023501984000124
 ステップ３．ＳＯＣｌ２（７９８ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロフェニル）メタノール（２６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を６５℃で１２時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、４－（クロロメチル）－１－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロベンゼンを無色の液体（２１０ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。表２のデータ。
典型的手順２３ 中間体２５の５－（ブロモメチル）－１，２－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンの調製によって例示する
Figure 2023501984000125
 ステップ１．ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、１．６ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に－４０℃でゆっくりと滴加し、反応混合物を－４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールを無色の液体（１３０ｍｇ、５６％）としてもたらした。
ＧＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２１２．０（ＥＳ＋）、２．１９分。
Figure 2023501984000126
 ステップ２．ＰＯＢｒ３（５２６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（３，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１３０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でｐＨ約７まで中和した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、５－（ブロモメチル）－１，２－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンを褐色のガム（１４０ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。表２のデータ。
典型的手順２４ 中間体２６の１－（クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンゼンの調製によって例示する
Figure 2023501984000127
 ステップ１．ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジメチル５－フルオロイソフタレート（３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でｐＨ約７まで中和し、反応混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、メチル３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾエートを無色の液体（１．１２ｇ、４３％）としてもたらした。
ＧＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ １８４．０（ＥＳ＋）、７．３４分。
Figure 2023501984000128
 ステップ２．Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンゾエート（５１０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－フルオロ－５－ホルミルベンゾエートを白色の固体（４１０ｍｇ、８１％）としてもたらした。
ＧＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ １８２．０（ＥＳ＋）、６．７６分。
Figure 2023501984000129
 ステップ３．ＤＡＳＴ（０．４４ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を、メチル３－フルオロ－５－ホルミルベンゾエート（４１０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でｐＨ約７まで中和し、反応混合物を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンゾエートを無色の液体（４００ｍｇ、８７％）としてもたらした。
ＧＣＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ２０４．０（ＥＳ＋）、２．３６分。
Figure 2023501984000130
 ステップ４．ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．４５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンゾエート（３９０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でｐＨ約７まで中和し、次いで水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）メタノールを無色の液体（２３０ｍｇ、７２％）としてもたらした。
ＧＣＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ １７６．０（ＥＳ＋）、６．３６分。
Figure 2023501984000131
 ステップ５．塩化チオニル（３ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１０ｍＬ）中の（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロフェニル）メタノール（１７０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、反応混合物を６５℃で１２時間加熱した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でｐＨ約７まで中和し、次いで水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１－（クロロメチル）－３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンゼンを無色の液体（１７０ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。表２のデータ。
典型的手順２５ 中間体２７の１－クロロ－５－（クロロメチル）－２，３－ジフルオロベンゼンの調製によって例示する
Figure 2023501984000132
 ステップ１．ボランジメチルスルフィド錯体（０．５８ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３－クロロ－４，５－ジフルオロ安息香酸（４００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に５０℃で添加し、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノールでクエンチし、室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェニル）メタノールをピンク色の液体（２３７ｍｇ、６３％）としてもたらした。
ステップ２．塩化チオニル（１．８ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（５ｍＬ）中の（３－クロロ－４，５－ジフルオロフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６５℃で１２時間加熱した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でｐＨ約７まで中和し、次いで水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１－クロロ－５－（クロロメチル）－２，３－ジフルオロベンゼンを無色の液体（９０ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。表２のデータ。
中間体２８ ５－（クロロメチル）－１，３－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2023501984000133
 標記化合物（１２８ｍｇ、２５％）は、中間体２７の方法を使用して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、１１．１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を室温で１２時間撹拌し、クロロホルム（１０ｍＬ）中の塩化チオニル（１３０μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を７０℃で１２時間加熱する、２つのステップで調製した。ステップ２の完了後、標記化合物を、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でｐＨ約７まで中和し、次いで水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）に分配することにより、褐色の油状物として単離した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。表２のデータ。
中間体３４ ５－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン
Figure 2023501984000134
 標記化合物（１４０ｍｇ、５４％）は、中間体２７の方法を使用して、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６－（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸（２５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびボランジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２Ｍ、３．３ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を８５℃で１６時間加熱し、クロロホルム（２ｍＬ）中の塩化チオニル（０．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌する、２つのステップで調製した。ステップ２の完了後、標記化合物を、氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出することにより、無色の液体として単離した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。表２のデータ。
典型的手順２６ 中間体２９の１－（クロロメチル）－３－フルオロ－５－イソプロピルベンゼンの調製によって例示する
Figure 2023501984000135
 ステップ１．密閉管の中で、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１７５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、および４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサブロラン（５４１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ：１ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－５－フルオロベンゾエート（５００ｍｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）の脱ガス懸濁液に添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンゾエートを無色の液体（３８０ｍｇ、９１％）としてもたらした。
ＧＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ １９４．０（ＥＳ＋）、６．８９分。
Figure 2023501984000136
 ステップ２．ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、２．９３ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル３－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンゾエート（３８０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に－４０℃で滴加し、反応混合物を－４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）メタノールを無色の液体（２５０ｍｇ、７７％）としてもたらした。
ＧＣＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ １６６．０（ＥＳ＋）、６．９４分。
Figure 2023501984000137
 ステップ３．Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（３－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）フェニル）メタノール（２５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、（３－フルオロ－５－イソプロピルフェニル）メタノールを無色の液体（２３０ｍｇ、９１％）としてもたらした。
Figure 2023501984000138
 ステップ４．塩化チオニル（５００μＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１０ｍＬ）中の（３－フルオロ－５－イソプロピルフェニル）メタノール（２３０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１－（クロロメチル）－３－フルオロ－５－イソプロピルベンゼンを黄色の液体（２０４ｍｇ、８０％）としてもたらした。表２のデータ。
典型的手順２７ 中間体３０の１－（クロロメチル）－３－フルオロ－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼンの調製によって例示する
Figure 2023501984000139
 ステップ１．Ｋ２ＣＯ３（２．３６ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン：水（１８ｍＬ：２ｍＬ）中の２－ブロモ－３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン（１．５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）および（３－フルオロ－５－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１．８６ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＮ２で１０分間脱ガスし、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＤＣＭ錯体（３５１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル中０～１５％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－フルオロ－５－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）ベンゾエートを無色の液体（１．２ｇ、５７％）としてもたらした。
ＧＣＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ２４８．０（ＥＳ＋）、２．６７分。
Figure 2023501984000140
 ステップ２．ジフェニル（メチル）スルホニウムテトラフルオロボレート（１．３９ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）およびリチウムビス（ヘキサメチルジシラジド）溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、９．６７ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル３－フルオロ－５－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）ベンゾエート（０．８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で順次添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－フルオロ－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエートを褐色の液体（１８０ｍｇ、７％）としてもたらした。
ＧＣＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ２６２．０（ＥＳ＋）、３．０７分。
ステップ３．ＮａＢＨ４（０．１２１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、続いてＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＣａＣｌ２（０．７１１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３－フルオロ－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゾエート（０．２８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、（３－フルオロ－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）メタノールを無色の液体（１３０ｍｇ、５２％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ イオン化は観察されず （ＥＳ＋）、２．１３分。
Figure 2023501984000141
 ステップ４．塩化チオニル（１．２ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の（３－フルオロ－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）フェニル）メタノール（０．１３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加し、反応混合物を７５℃で４８時間加熱した。溶媒を真空下で除去して、１－（クロロメチル）－３－フルオロ－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼンを褐色の液体（１５０ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。表２のデータ。
中間体３２ ５－（クロロメチル）－３－フルオロ－２－メトキシピリジン
Figure 2023501984000142
 標記化合物（２９４ｍｇ、６２％）は、中間体３０、ステップ３および４の方法を使用して、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のメチル５－フルオロ－６－メトキシニコチネート（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（０．１５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＣａＣｌ２（０．４４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌し、クロロホルム（１０ｍＬ）中の塩化チオニル（１．１３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌する、２つのステップで調製した。ステップ２の完了後、標記化合物は、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出することにより、無色のガムとして単離した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～１０％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。表２のデータ。
中間体３３ ５－（クロロメチル）－２－メトキシピリジン
Figure 2023501984000143
 標記化合物（１８０ｍｇ、７５％）は、中間体３０、ステップ３および４の方法を使用して、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル６－メトキシニコチネート（０．５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（０．３７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）、およびＣａＣｌ２（０．４９ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、室温で１６時間撹拌し、クロロホルム（２０ｍＬ）中の塩化チオニル（０．５２ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌する、２つのステップで調製した。ステップ２の完了後、標記化合物は、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出することにより、無色の液体として単離した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。表２のデータ。
合成例
調製例の典型的手順 下記の手順１～２７による調製例によって例示する
手順１：
実施例１ １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000144
 触媒量の酢酸（１ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－ヒドラジンイルピリジン（中間体６、５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、続いて（Ｅ）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）ピペリジン－２，４－ジオン（中間体１、３．５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンをオフホワイトの固体（２．０ｇ、３０％）としてもたらした。表３のデータ。
手順２：
実施例３ ５－メチル－１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000145
 ＮａＨ（鉱油中６０％、２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（実施例２、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＭｅＩ（０．０３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ヘキサン中２７～２９％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－メチル－１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを無色のゲル（４３ｍｇ、４３％）としてもたらした。表３のデータ。
手順３：
実施例６ １－（４－（（６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000146
 ステップ１．ビス（ピナコラト）ジボロン（２６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の１－（４－ブロモピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（中間体１２、２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をアルゴン下で２５分間脱ガスし、次いでＫＯＡｃ（２０１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中５％のＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で粉砕して、（２－（４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリジン－４－イル）ボロン酸を褐色の固体（４１５ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ２５９．０（ＥＳ＋）。
ステップ２．５－（ブロモメチル）－２－フルオロ－３－メチルピリジン（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０７ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１）中の（２－（４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリジン－４－イル）ボロン酸（４３２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。アルゴンで２５分間脱ガスした後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過し、ＤＣＭ中２％のＭｅＯＨで洗浄して、１－（４－（（６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンをオフホワイトの固体（１８０ｍｇ、５４％）としてもたらした。表３のデータ。
手順４：
実施例８ ２－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000147
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－ヒドラジンイル－４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体７、５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のピペリジン－２，４－ジオン（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＭＦ－ＤＭＡ（０．０８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法２ － ４～７０％の勾配）によりさらに精製して、２－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを白色の固体（１３ｍｇ、１８％）としてもたらした。表３のデータ。
手順５：
実施例１０ １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン
Figure 2023501984000148
 ステップ１．２－（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロヘキサン－１，３－ジオン（中間体２、３．３７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）および酢酸（２．７ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－ヒドラジンイルピリジン（中間体８、５．８２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、ｉ－ヘキサン中１２～１００％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶媒を真空下で除去して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－インダゾール－４－オンを暗橙色の固体（５．５５ｇ、収率７１％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法４）：ｍ／ｚ ３９０．４（ＥＳ＋）、１．６３分。
Figure 2023501984000149
 ステップ２．ヒドロキシルアミン塩酸塩（４４４ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５２４ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－インダゾール－４－オン（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配し、有機層を除去した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（相分離器）、溶媒を真空下で除去して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－インダゾール－４－オンオキシムをベージュ色の半固体（４９７ｍｇ、９６％、オキシム異性体の混合物）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法４）：ｍ／ｚ ４０５．４（ＥＳ＋）、１．５９分。
Figure 2023501984000150
 ステップ３．ＤＭＡＰ（１０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－インダゾール－４－オンオキシム（４８７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および第三級アミン（０．５ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を０℃に冷却した。これに、パラ－トルエンスルホニルクロリド（２７３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、水層を除去した。有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（相分離器）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ｉ－ヘキサン中１０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－インダゾール－４－オンＯ－トシルオキシムをベージュ色の半固体（４２８ｍｇ、６４％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法４）：ｍ／ｚ ５９９．３（ＥＳ＋）、１．９９分。
Figure 2023501984000151
 ステップ４．ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－インダゾール－４－オンＯ－トシルオキシム（４２８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。残留物を氷とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を乾燥し（相分離器）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中２～７％のＭｅＯＨで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オンを白色の固体（２１８ｍｇ、７０％）としてもたらした。表３のデータ。
手順６：
実施例１３ １－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023501984000152
 ステップ１．Ｋ２ＣＯ３（５．１６ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（８５ｍＬ：１５ｍＬ）中の２－ヒドラジンイル－４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体７、４ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）およびジエチル２－（エトキシメチレン）マロネート（８．０８ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－ヒドロキシ－１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを黄色の固体（１．５ｇ、２５％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ ３９２．０（ＥＳ＋）、２．５５分。
Figure 2023501984000153
 １個の交換可能なプロトンが観察されない。
ステップ２．Ｋ２ＣＯ３（０．７９ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のエチル５－ヒドロキシ－１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１．５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメート（１．０２ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、エチル５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを無色の液体（５００ｍｇ、粗物質）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ ５３５．０（ＥＳ＋）、３．０３分。
ステップ３．ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、０．４ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のエチル５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、エチル５－（２－アミノエトキシ）－１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート塩酸塩を白色の固体（２５０ｍｇ、粗物質）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ ４３５．３（ＥＳ＋）、１．８５分。
ステップ４．Ｃｓ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中のエチル５－（２－アミノエトキシ）－１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート塩酸塩（１５０ｍｇ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製して、１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンをオフホワイトの固体（３９ｍｇ、２９％）としてもたらした。表３のデータ。
手順７：
実施例１６ １－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000154
 ひとつまみのヨウ素を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の活性亜鉛（６６５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、５０℃に５分間加熱し、続いてＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５２６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷ました。上清のＤＭＦ層を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（５－ブロモピリジン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（中間体１１、２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の脱ガス懸濁液に移し、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（６３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に１６時間加熱し、次いでセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンをオフホワイトの固体（１７０ｍｇ、６４％）としてもたらした。表３のデータ。
手順８：
実施例１８ １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000155
 Ｃｓ２ＣＯ３（１．０８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて１－（４－ブロモピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（中間体１２、２５９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、形成された沈殿物を濾過し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法３ － １００％均一濃度（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）の勾配）により精製して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを白色の固体（１２ｍｇ、１２％）としてもたらした。表３のデータ。
手順９：
実施例１９ １－（２－（４－クロロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000156
 ステップ１．ヘキサメチル二スズ（１．２４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（中間体１４、１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－１－（２－（トリメチルスタンニル）ピリジン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色のガム（１．５ｇ、粗物質）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ ４７９．１（ＥＳ＋）、１．４７分。
ステップ２．１－（ブロモメチル）－４－クロロベンゼン（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－１－（２－（トリメチルスタンニル）ピリジン－４－イル）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（６０ｍｇ）の溶液に添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、次いで反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、石油エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（４－クロロベンジル）ピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートを無色の液体（４０ｍｇ、７２％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ ４３９．２（ＥＳ＋）、２．４０分。
ステップ３．ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（４－クロロベンジル）ピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。溶媒を真空下で除去し、残留物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、飽和ブライン溶液（５ｍL）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１－（２－（４－クロロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを白色の固体（６ｍｇ、２０％）としてもたらした。表３のデータ。
手順１０：
実施例３３ ３－（（４－（４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
Figure 2023501984000157
 ステップ１および２．ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ、５４％）は、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－ブロモピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（中間体１４、２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－３－（ブロモメチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３２２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）から、手順９、ステップ１および２の方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４５０．９（ＥＳ＋）、２．６３分。
Figure 2023501984000158
 ステップ３．Ｈ２Ｏ（８．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＫＯＡｃを、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ４ＦｅＣＮ６．３Ｈ２Ｏ（１１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に密閉管の中で添加し、アルゴンで１５分間脱ガスした。次いで、ｔ－ブチルＸＰｈｏｓ（７．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびｔ－ブチルＸＰｈｏｓ ＰｄＧ１（１２．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンでさらに５分間脱ガスした。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色の固体（８０ｍｇ、８８％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ４９８．０（ＥＳ＋）、２．４７分。
Figure 2023501984000159
 ステップ４．ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中２５％のＴＦＡを、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。溶媒を真空下で除去し、残留物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、３－（（４－（４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色の固体（１２ｍｇ、１５％）としてもたらした。表３のデータ。
手順１１：
実施例３５ １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
実施例３６ １－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
実施例３７ １－（２－（フルオロ（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000160
 ステップ１．二酸化セレン（１１３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（実施例１、６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンをオフホワイトの固体（実施例３５、４００ｍｇ、６４％）としてもたらした。表３のデータ。
ステップ２．水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ：ＴＨＦ（１ｍＬ：１０ｍＬ）中の１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（２００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを白色の固体（実施例３６、１３５ｍｇ、６８％）としてもたらした。表３のデータ。
ステップ３．ＤＡＳＴ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（２－（フルオロ（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを白色の固体（実施例３７、１３ｍｇ、２６％）としてもたらした。表３のデータ。
手順１２：
実施例３８ １－（２－（ジフルオロ（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000161
 ステップ１．ＮＥｔ３（０．２ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ無水物（１２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（実施例３５、２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、石油エーテル中０～８０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートをオフホワイトの固体（１００ｍｇ、４０％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法２）：ｍ／ｚ ５０５．０（ＥＳ＋）、２．８９分。
Figure 2023501984000162
 ステップ２．ＤＡＳＴ（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（ジフルオロ（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートを黄色のガム（７０ｍｇ、粗物質）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法７）：ｍ／ｚ ５２７．０（ＥＳ＋）、２．５６分。
ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（ジフルオロ（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（７０ｍｇ）をＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。溶媒を真空下で除去し、残留物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１－（２－（ジフルオロ（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを白色の固体（６ｍｇ、１０％）としてもたらした。表３のデータ。
手順１３：
実施例３９ １－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル－ｄ２）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000163
 ステップ１．ＮＥｔ３（０．１５５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ無水物（１３４ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（実施例１、２００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、石油エーテル中０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレートをオフホワイトの固体（１２０ｍｇ、４７％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法７）：ｍ／ｚ ４９１．０（ＥＳ＋）、２．４６分。
Figure 2023501984000164
 ステップ２．Ｄ２Ｏ（５ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－４－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。２４時間後、溶媒を真空下で除去し、残留物をＤ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。この過程を、さらに３回繰り返した。（反応は５日間行われた）。溶媒を真空下で除去し、残留物を、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル－ｄ２）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを白色の固体（２０ｍｇ、２４％）としてもたらした。表３のデータ。
手順１４：
実施例４１ １－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン
実施例４５ ２－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－４（２Ｈ）－オン
Figure 2023501984000165
 ステップ１．２－フルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体４、４６５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オン（中間体１５、２５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を１３５℃で１６時間加熱した。反応混合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ヘキサン中３５～４０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オンを白色の固体（ピーク１、２４ｍｇ、４％）として、および１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オンを白色の固体（ピーク２、３０ｍｇ、４％）としてもたらした。
ピーク１：
ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３７３（ＥＳ＋）。
Figure 2023501984000166
 ピーク２：
ＭＳ（方法１）：ｍ／ｚ ３７３（ＥＳ＋）。
Figure 2023501984000167
 ステップ２（ピーク２）．ＮａＮ３（６２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ：ＭｅＳＯ３Ｈ（６ｍＬ、２：１）中の１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オン（ステップ１、ピーク２、１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をＭＴＢＥで粉砕して、１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オンを白色の固体（実施例４１、９０ｍｇ、７２％）としてもたらした。表３のデータ。
ステップ２（ピーク１）．ＮａＮ３（１０４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ：ＭｅＳＯ３Ｈ（９ｍＬ、２：１）中の２－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オン（ステップ１、ピーク１、２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をＭＴＢＥで粉砕して、２－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－４（２Ｈ）－オンを白色の固体（実施例４５、７５ｍｇ、３６％）としてもたらした。表３のデータ。
手順１５：
実施例４２ １－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン
実施例４３ ２－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000168
 ２－フルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体４、３５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン（中間体１６、１９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。反応混合物をヘキサン（１０ｍＬ）で粉砕した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法５ － ３５～５０％の勾配）により精製して、１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オンを白色の固体（実施例４２、ピーク２、１４ｍｇ、３％）として、および２－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オンを白色の固体（実施例４３、ピーク１、４２ｍｇ、８％）としてもたらした。表３のデータ。
手順１６：
実施例４６ １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン
Figure 2023501984000169
 ステップ１．２－クロロ－４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体１８、２．６１ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－アミノシクロヘキサ－２－エン－１－オン（１．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱ガスし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（３６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（３６９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５．７３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に順次添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱し、次いでセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中３～５％のＭｅＯＨで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキサ－２－エン－１－オンを褐色の固体（１．５０ｇ、４３％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法９）：ｍ／ｚ ３６５．０（ＥＳ＋）、２．３３分。
ステップ２．ＭｅＣＮ（４５ｍＬ）中の３－（（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）アミノ）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（１．５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＣＮ（４５ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６００ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。室温で３０分間撹拌した後、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のトシルアジド（１．０５ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で２分間撹拌し、水（６０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で粉砕して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オンをオフホワイトの固体（１．０ｇ、６３％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法９）：ｍ／ｚ ３９１．０（ＥＳ＋）、２．３３分。
Figure 2023501984000170
 ステップ３．１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン（３５ｍｇ、３２％）を、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－４－オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から、手順１４、ステップ２の方法を使用して調製した。残留物を、ヘキサン中２０～３０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。表３のデータ。
手順１７：
実施例４７ １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，７－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］［１，２］オキサジン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023501984000171
 ステップ１．ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中のエチル（Ｚ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソブタノエート（中間体１９、５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－２－ヒドラジンイルピリジン（中間体８、５５４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中１５～１６％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを明黄色の固体（１．３０ｇ、７１％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法９）：ｍ／ｚ ４７８．４（ＥＳ＋）、２．５４分。
ステップ２．ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、エチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを褐色の半固体（４００ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（方法９）：ｍ／ｚ ４２４．０（ＥＳ＋）、２．３９分。
ステップ３．トリブロモホスファン（０．２７ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、エチル５－（ブロモメチル）－１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを液体（４５０ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ４．エチル５－（ブロモメチル）－１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（３０２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３８９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中３０～３５％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－（（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）メチル）－１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを固体（１８０ｍｇ、３４％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法９）：ｍ／ｚ ５６９．０（ＥＳ＋）、２．４４分。
ステップ５．ヒドラジン水和物（２２０ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル５－（（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）メチル）－１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、エチル５－（（アミノオキシ）メチル）－１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを半固体（２８０ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（方法９）：ｍ／ｚ ４３７．４（ＥＳ＋）、２．２７分。
ステップ６．ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および水（０．２ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル５－（（アミノオキシ）メチル）－１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ヘキサン中３０～３５％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，７－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］［１，２］オキサジン－４（５Ｈ）－オンを白色の固体（２５ｍｇ、１０％）としてもたらした。表３のデータ。
手順１８：
実施例４８ １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－４（１Ｈ）－オン
Figure 2023501984000172
 ステップ１、２、および３．エチル５－（ブロモメチル）－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１６５ｍｇ、粗物質）を、エチル（Ｚ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソブタノエート（中間体１９、４３３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－４－ヒドラジンイルピリジン（中間体６、１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から、手順１７、ステップ１、２、および３の方法を使用して調製した。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（方法９）：ｍ／ｚ ４８６．２（ＥＳ＋）、２．４６分。
ステップ４．カリウム１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イド（６３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中のエチル５－（ブロモメチル）－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、エチル５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを白色の半固体（２４１ｍｇ、粗物質）としてもたらした。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（方法９）：ｍ／ｚ ５５２．９（ＥＳ＋）、２．４６分。
ステップ５．エチル５－（アミノメチル）－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１１０ｍｇ、粗物質）を、エチル５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（２４１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．０６ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）から、手順１７、ステップ５の方法を使用して調製した。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ（方法９）：ｍ／ｚ ４２３．０（ＥＳ＋）、２．２４分。
ステップ６．トリメチルアルミニウム（０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）中のエチル５－（アミノメチル）－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドで濾過し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－４（１Ｈ）－オンを白色の固体（３８ｍｇ、４３％）としてもたらした。表３のデータ。
手順１９：
実施例４９ １－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル－ｄ）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000173
 ステップ１．ＮａＢＤ４（１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＣＤ３ＯＤ（１０ｍＬ）中の１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（実施例３５、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を石油エーテル（５ｍＬ）で粉砕し、真空下で乾燥して、１－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル－ｄ）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを黄色の固体（８０ｍｇ、７９％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法７）：ｍ／ｚ ４０８．２（ＥＳ＋）、１．８０分。
Figure 2023501984000174
 ステップ２．ＰＢｒ３（３２２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル－ｄ）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。溶媒を真空下で除去し、残留物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル－ｄ）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを白色の固体（８ｍｇ、１０％）としてもたらした。表３のデータ。
手順２０：
実施例１０５ １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000175
 ヨードトリメチルシラン（２２３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１０ｍＬ）中の１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５－（２－メトキシエチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（実施例１０４、１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ)およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを白色のガム（２４ｍｇ、２４％）としてもたらした。表３のデータ。
手順２１：
実施例１０７ １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000176
 ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（２－メトキシエチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（実施例１０６、６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法６ － ４０～７５％の勾配）により精製して、１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを白色の固体（６ｍｇ、８％）としてもたらした。
手順２２：
実施例１０９ １－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000177
 ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１８１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）ピペリジン－２，４－ジオン（中間体１、９５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．０３ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。ＴＦＡ（０．０６ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。さらにＴＦＡ（０．７４ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（相分離器）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＤＣＭ中２～７％のＭｅＯＨで溶出する勾配フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（方法２ － ４０～７０％の勾配）によりさらに精製して、１－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを白色の固体（３５ｍｇ、１９％）として得た。表３のデータ。
手順２３：
実施例１１１ １－（２－（（６－ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000178
 ステップ１．１－（２－（（５－フルオロ－６－ヒドロキシピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（１００ｍｇ、５５％）を、１－（２－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（実施例９３、０．１９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、手順２０の方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ（方法１１）：ｍ／ｚ ３５４．１（ＥＳ＋）、１．２７分。
Figure 2023501984000179
 ステップ２．Ｃｓ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（２－（（５－フルオロ－６－ヒドロキシピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いてナトリウム２－クロロ－２，２－ジフルオロアセテート（４４ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。残留物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１－（２－（（６－ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを白色の固体（１０ｍｇ、９％）としてもたらした。表３のデータ。
手順２４：
実施例１１２ ２－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2023501984000180
 ステップ１．カリウムｔ－ブトキシド（１５０ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のエチル５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（中間体４３、２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン（中間体３、１８３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～４０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートをオフホワイトの固体（２００ｍｇ、５４％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ ５５３．１（ＥＳ＋）、２．６９分。
Figure 2023501984000181
 ステップ２．ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ：２ｍＬ：０．５ｍＬ）中のエチル３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸溶液（１０ｍＬ）でｐＨ約７に中和し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を黄色の固体（１１０ｍｇ、９５％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ ５２５．１（ＥＳ＋）、２．１５分。
Figure 2023501984000182
 ステップ３．ＨＣｌ溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、２．２ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、３－（２－アミノエトキシ）－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩を黄色の固体（８０ｍｇ、８３％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ ４２５．１（ＥＳ＋）、１．１６分。
ステップ４．ＤＩＰＥＡ（４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の３－（２－アミノエトキシ）－１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸塩酸塩（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。残留物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、２－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンを白色の固体（３０ｍｇ、４２％）としてもたらした。表３のデータ。
手順２５：
実施例１１６ １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000183
 ＣｕＢｒ（８．３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（８ｍＬ）中の１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－ヨード－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（１５０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いてメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（３３４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波により１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法４）により精製した。残留物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンを白色の固体（１４ｍｇ、１０％）としてもたらした。表３のデータ。
手順２６：
実施例１１７ １－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000184
 ステップ１および２．１－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（３００ｍｇ、５８％）を、１－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（実施例７５、５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）から、手順１１、ステップ１および２の方法を使用して調製した。
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ ４２１．１（ＥＳ＋）、１．８０分。
Figure 2023501984000185
 ステップ３．ＮＥｔ３（２１７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（３００ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて塩化ベンゾイル（１１０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～６０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。残留物をキラルＳＦＣ（方法１ － ２０％の共溶媒により均一濃度で実行）に供して、（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－（３－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチルベンゾエートをオフホワイトの固体（ピーク１、１００ｍｇ、２６％）として、および（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－（３－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチルベンゾエートをオフホワイトの固体（ピーク２、１１０ｍｇ、２９％）としてもたらした。
ピーク１：
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ ５２５．１（ＥＳ＋）、２．３３分。
キラルＳＦＣ純度分析（方法３ － ２０％の共溶媒により均一濃度で実行）：４．２５分、１００％。
ピーク２：
ＬＣＭＳ（方法３）：ｍ／ｚ ５２５．１（ＥＳ＋）、２．３２分。
キラルＳＦＣ純度分析（方法３ － ２０％の共溶媒により均一濃度で実行）：４．７６分、８９％。
ステップ４（ピーク１）．Ｋ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－（３－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチルベンゾエート（ピーク１、１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をキラルＳＦＣ（方法５ － ２０％の共溶媒により均一濃度で実行）により精製して、１－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（異性体１）をオフホワイトの固体（２８ｍｇ、３５％）としてもたらした。表３のデータ。
ステップ４（ピーク２）．Ｋ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（４－（３－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチルベンゾエート（ピーク２、１１０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をキラルＳＦＣ（方法５ － ２０％の共溶媒により均一濃度で実行）により精製して、１－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（異性体２）をオフホワイトの固体（４１ｍｇ、４６％）としてもたらした。表３のデータ。
手順２７：
実施例１１８ １－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン
Figure 2023501984000186
 ステップ１．ＬｉＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３．７１ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（実施例９５、５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で添加し、１０分間撹拌し、続いてＤａｖｉｓ試薬（１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空下で除去した後、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル中０～８０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オンをオフホワイトの固体（２５０ｍｇ、４８％）としてもたらした。
ＬＣＭＳ（方法６）：ｍ／ｚ ４２１．１（ＥＳ＋）、２．１２分。
Figure 2023501984000187
 ２個の交換可能なプロトンが観察されない。
ステップ２．４－ニトロベンゾイルクロリド（１０５ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．２ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。得られた残留物をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をキラルＳＦＣ（方法７ － ２０％の共溶媒により均一濃度で実行）に供した。キラルＳＦＣ画分の蒸発の際に、４－ニトロベンゾイルエステルが加水分解したので、両方の溶出物を、石油エーテル中０～８０％のＥｔＯＡｃで溶出する勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（異性体１）をオフホワイトの固体（２５ｍｇ、１１％）として、および１－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（異性体２）をオフホワイトの固体（２７ｍｇ、１１％）としてもたらした。表３のデータ。
上記の手順により調製されたさらなる実施例を表３に詳述する。
Figure 2023501984000188
Figure 2023501984000189
Figure 2023501984000190
Figure 2023501984000191
Figure 2023501984000192
Figure 2023501984000193
Figure 2023501984000194
Figure 2023501984000195
Figure 2023501984000196
Figure 2023501984000197
Figure 2023501984000198
Figure 2023501984000199
Figure 2023501984000200
Figure 2023501984000201
Figure 2023501984000202
Figure 2023501984000203
Figure 2023501984000204
Figure 2023501984000205
Figure 2023501984000206
Figure 2023501984000207
Figure 2023501984000208
Figure 2023501984000209
Figure 2023501984000210
Figure 2023501984000211
Figure 2023501984000212
Figure 2023501984000213
Figure 2023501984000214
Figure 2023501984000215
Figure 2023501984000216
Figure 2023501984000217
Figure 2023501984000218
 生物学的活性
ＧＰＲ５２アゴニストの機能性ｃＡＭＰアッセイ
ＨＥＫｆ懸濁細胞を、哺乳類遺伝子発現用に設計された修飾バキュロウイルスである０．１％ｖ／ｖのヒトＧＰＲ５２発現ＢａｃＭａｍウイルスで２４時間感染させた。ＢａｃＭａｍ感染の後、細胞を遠心分離（３３５ｇ、５分間）してペレット化し、細胞凍結培地（Ｓｉｇｍａ）に再懸濁し、必要になるまで－１５０℃で凍結させた。実験の当日、ＤＭＳＯで調製した２５ｎＬのＧＰＲ５２化合物希釈液を、ＬａｂＣｙｔｅ ＥＣＨＯアコースティックディスペンサーによりプロキシプレート（ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にスタンプした。凍結細胞を解凍し、０．５ｍＭの３－イソ－ブチル－１－メチルキサンチン（ＩＢＭＸ，Ｓｉｇｍａ）を含有するアッセイ刺激緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）に再懸濁して、ウエル１つ当たり２０００個の細胞密度を達成した。１０μｌの細胞を、遠心分離（３３５ｇ、１分間）する前に、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用してアッセイプレートに添加した。製造会社の取扱説明書に従って調製したｃＡＭＰ検出試薬（ＨｉＲａｎｇｅ ｃＡＭＰキット，Ｃｉｓｂｉｏ）を添加する前に、細胞を化合物と共に３７℃で３０分間インキュベートした。プレートを、標準ＨＴＲＦ設定を使用するＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取る前に、室温で１時間振とうした。ＨＴＲＦ比は、アクセプター発光（６６５ｎｍ）をドナー発光（６２０ｎｍ）で割り、１０，０００を掛けることによって得た。データを、ＤＭＳＯ（０％）および最大３－（２－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－７－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）ベンズアミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，５７，５２２６の化合物７ｍ）の応答（１００％）に対して正規化し、４パラメーターロジスティックフィット（４－ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｌｏｇｉｓｔｉｃａｌ ｆｉｔ）に適合させて、アゴニストのｐＥＣ５０Ｓおよび最大応答を生成し、下記の表４に提示する。
Figure 2023501984000219
 薬物動態プロファイル
実施例１の薬物動態プロファイルを、静脈内（ＩＶ）および経口（ｐｅｒ ｏｓ、ＰＯ）送達経路を介して雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットで査定した。本発明の実施例１の薬物動態データ（平均値±標準偏差）を表５に詳述する。
方法：薬物動態分析では、体重が２００～２３０ｇの範囲の３匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの群に、表５に特定された投薬（ｄｏｓｅ）、投薬容量（ｄｏｓｅ ｖｏｌｕｍｅ）、およびビヒクルを使用して、ＩＶまたはＰＯ経路を介して実施例１の単回用量を投与した。投薬後に、血液試料を、いくつかの時点（ＩＶ投与では投薬前、２分、５分、１５分、３０分、１時間、３時間、６時間、１２時間、および２４時間、ＰＯ投与では投薬前、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、および２４時間）で連続尾静脈出血により採取し、遠心分離して、血漿をＬＣ－ＭＳ／ＭＳの分析のために分離した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖ８．２統計ソフトウエア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用し、ノンコンパートメント解析（ｎｏｎ－ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ）を使用して薬物動態パラメーターを生成した。
脳浸透性
血漿および脳曝露を、ＩＶ投与後の実施例１の脳浸透性を査定するために評価した。非結合脳／血漿比（ｕｎｂｏｕｎｄ ｂｒａｉｎ－ｔｏ－ｐｌａｓｍａ ｒａｔｉｏ）（Ｋｐ，ｕｕ）を、ラットの血漿および脳ホモジネートにおける結合を実験的に測定した後に計算し、表５に詳述した。
方法：脳浸透性を査定するため、雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝３）に、１ｍｇ／ｋｇの単回用量（１０％ＤＭＡＣ＋１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５＋８０％食塩水により処方）をＩＶ経路で投与した。投薬の１０分後、動物を殺処分し、脳を抽出し、２容積（ｗ／ｖ）の５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。血液試料を同じ時点で尾静脈出血により取り出し、遠心分離し、血漿をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。
非結合脳／血漿比（Ｋｐ，ｕｕ）の計算ができるように、ラットの血漿および脳ホモジネートにおける試験化合物の結合を、Ｒａｐｉｄ Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ Ｄｉａｌｙｓｉｓ（ＲＥＤ）を使用して実施した。ＤＭＳＯ（最終１μＭ、０．２％ＤＭＳＯ）で調製した試験化合物を、（ｉ）未希釈の雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット血漿、および（ｉｉ）２容積（ｗ／ｖ）のリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズしたラットの脳組織に添加し、リン酸塩緩衝液により３７℃で５時間透析した。インキュベートした後、血漿／脳および緩衝液のそれぞれのコンパートメントの内容物を取り出し、等量の対照透析緩衝液または血漿／脳と混合して、分析のためにマトリックスの類似性を維持した。次いで、分析用内部標準（試験化合物、対、内部標準の比を導き出すことを可能にする）を含有するアセトニトリルの添加によりタンパク質を沈殿させ、遠心分離し、上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳの分析のために取り出した。血漿および脳の非結合画分（Ｆｕ）を、以下の式を使用して計算し、次いで血漿および脳の総濃度を修正して、Ｋｐ，ｕｕを導き出すために使用した。
結合画分＝（合計血漿または脳比）－（合計緩衝液比）／合計血漿または脳比
非結合画分（Ｆｕ脳または血漿）＝１－結合画分
脳結合アッセイにおける希釈の修正：
未希釈Ｆｕ脳＝（１／希釈係数）／（（１／希釈Ｆｕ））－１）＋（１／希釈係数）
式中、希釈係数＝４である。
Figure 2023501984000220
 ラットにおけるアンフェタミン誘発性自発運動活性
ラットのアンフェタミン誘発性自発運動多動試験を使用して、ヒトの精神病に寄与すると考えられる高められた中脳辺縁系ドーパミン作動活性のモデルを形成する。実施例１およびＦＴＢＭＴ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０１７，３６３，２５３）の効果を、リスペリドンを陽性対照として使用して、ラットにおいてアンフェタミン誘発性自発運動亢進（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｙｐｅｒｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）ついて評価した。
雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（２００～２５０ｇ）を、２１±２℃の周囲温度で１２時間の明／暗サイクル（０７：００に照明）により、標準ペレット食および水を適宜に与えながら一群を収容した。試験を明期で行った。実験の当日、動物を６０分間かけて自発運動ケージに慣らした。続いて、ビヒクル、実施例１（１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ）、もしくはＦＴＢＭＴ（１０ｍｇ／ｋｇ）を経口経路により、またはリスペリドンを皮下経路により投薬し、適切な自発運動ケージに戻した。実施例１を１０％ＤＭＡＣ、１０％ｓｏｌｕｔｏｌ（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＨＳ１５）および８０％水（ｖ／ｖ／ｖ）のビヒクルで処方し、ＦＴＢＭＴを脱イオン水中０．５％ＨＰＭＣ／０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０で処方し、リスペリドンを酸性化食塩水に溶解した。６０分後、動物にビヒクル（食塩水）またはＤ－アンフェタミンを皮下経路で投薬した。自発運動活性を、Ｄ－アンフェタミン処置の２時間後に査定した。データは、試験化合物またはビヒクルによる処置前の３０分間の活性における処置群（ｎ＝１０～１２匹）間の差について調整した逆変換平均（ｂａｃｋ－ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｍｅａｎｓ）である。分析は、処置、コホートおよびラックを関数として用いる一般線形モデルによるものであった。ＳＥＭを、統計モデルの残差から計算した。実施例１をＷｉｌｌｉａｍｓ検定によりＤ－アンフェタミンと比較した。図１に示されているように、実施例１による処置は、Ｄ－アンフェタミン誘発性自発運動亢進応答の低減を引き起こし、１０ｍｇ／ｋｇで統計的有意性に達したが、１または３ｍｇ／ｋｇでは達しなかった。ＦＴＢＭＴは、Ｄ－アンフェタミン誘発性自発運動亢進応答の低減への傾向を示したが、統計的有意性には達しなかった。
ラットの亜慢性的なＰＣＰ誘発性逆学習欠損
ラットにおけるＰＣＰによる亜慢性処置は、神経精神障害に関係する一連の行動において、長期間の神経生物学的変更および機能不全をもたらす。亜慢性的ＰＣＰ処置後の認知柔軟性における欠損を、逆学習パラダイム（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１７，１４２，４１）を使用して実証した。亜慢性的ＰＣＰ誘発性認知欠損を減弱する実施例１の能力が、雌Ｌｉｓｔｅｒ ＨｏｏｄｅｄラットにおいてＤ１受容体アゴニストのＳＫＦ－３８３９３に匹敵するかを査定した。
成体雌Ｌｉｓｔｅｒ Ｈｏｏｄｅｄラットを、標準実験室条件下、１２時間の明：暗サイクルにより、０７：００に照明をつけ、食餌を自由摂取体重の９０％に限定しながら、５匹の群で収容した。試験を明期で行った。ラットは、最初に視覚的な合図の存在または非存在下で食餌報酬のために左／右レバーを押し、次に反対の随伴性（ｏｐｐｏｓｉｔｅ ｃｏｎｔｉｎｇｅｎｃｙ）に応答するオペラント訓練（ｏｐｅｒａｎｔ ｔｒａｉｎｉｎｇ）を受けた。逆学習タスクを以下のように導入した。それぞれの逆タスクセッションの１日前に、完全な３０分間オペラント訓練セッションを行って、安定した応答を確実にした。最初のタスクでは、最初に動物を、随伴性（作動レバーの合図位置）がオペラント訓練セッションと同じである過程に５分間曝露した。この後に２分間の休息時間が続き、これは収容場所の照明を切ることによって知らせた。続く５分間（逆タスク）では、随伴性を逆転させた。正解および不正解のレバーで行った応答を記録した。動物は、薬物試験を始める前に、これらの逆学習タスクセッションのいくつかを受けて、タクスの両期で安定したレベルの成績を得ることを確実にした。一般に、これを達成する前に４～６回のセッションが必要であり、この時点に到達するまで、動物には合計で約６週間の訓練が必要であった。この段階で訓練を中止し、ラットをＰＣＰ（２ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、またはビヒクル０．９％食塩水、ＩＰ）で７日間処置し、続いて少なくとも７日間の休薬期間を設けた。
試験の当日、ラットを６個の処置群（１群当たりｎ＝８～１０匹）に無作為に割り当て、実施例１（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）、ＳＫＦ－３８３９３（６ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）、またはビヒクルによる急性処置を受けさせた。実施例１を、１０％ＤＭＡＣ、１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ（ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｈ５１５）および８０％水に溶解し、試験の２時間前に経口経路により５ｍｌ／ｋｇの容積で投与した。ＳＫＦ－３８３９３を０．９％ＮａＣｌに溶解し、試験の６０分前に１ｍｌ／ｋｇの体積でＩＰ投与した。初期段階では、報酬随伴性は前日と同じであり、逆段階では、報酬随伴性を逆転させた。動物は、第１段階（初期段階）の後に１つの逆セッションを受け、すなわち、初期段階を５分間、休息を２分間、逆段階１を５分間受けて試験終了である。ラットを、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ２０１０乱数発生器を使用してクロスオーバーデザインに無作為化し、それによってケージ内のそれぞれのラットが実験の最中および間の両方で異なる処置を受ける。
データを、レバー押しの総数の平均（＋ＳＥＭ）および正解応答率（＋ＳＥＭ）として提示する。正解応答率データを使用して、応答精度への薬物の有意な効果があったかを測定し、これらのデータを分析の前に逆正弦変換した。統計的有意性をＰ＜０．０５と推定し、以下のように測定した。一元配置ＡＮＯＶＡ（ＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ２２）を実施して、初期および逆タスクにおける薬物処置の主な効果を検出した。有意な効果が検出される場合、事後ＬＳＤｔ検定を実施して、試験の逆段階で処置群と適切な対照とを比較した。
亜慢性的ＰＣＰ処置は、逆学習に有意な（Ｐ＜０．００１）欠損を生じ、これは、試験の逆段階の正解応答率における有意で選択的な低減によって測定され、初期段階の成績は影響を受けなかった。１０および３０ｍｇ／ｋｇ（３ｍｇ／ｋｇではなく）の実施例１、ならびに陽性対照化合物のＳＫＦ－３８３９３による処置は、ビヒクル処置亜慢性的ＰＣＰ群と比較して欠損を有意に（Ｐ＜０．０５～Ｐ＜０．００１）好転させた（図２）。レバー押しの総数に対する実施例１またはＳＫＦ－３８３９３の有意な効果はなく（図３）、任意の認知促進効果は、動機づけまたは運動制御に低減を有することなく生じたことを示した。
実施例１（１、３および１０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）、ならびにリスペリドン（０．６ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ）の急性処置による、Ｄ－アンフェタミン誘発性自発運動亢進活性への効果である。Ｄ－アンフェタミンに対する有意な差を＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１と表す。 実施例１（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、試験の２時間前）、ならびにＳＫＦ－３８３９３（６ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、試験の６０分前）の、亜慢性的ＰＣＰ（ｓｃＰＣＰ）処置ラット（２ｍｇ／ｋｇ、ＩＰを毎日２回で７日間、続いて少なくとも７日の休薬期間）における急性処置による、逆学習タスクの成績への効果である。データを正解応答％（ｎ＝８～１０）の平均±ｓ．ｅ．ｍとして示し、ＡＮＯＶＡおよび事後スチューデントｔ検定により分析した。ビヒクル群と比較した、逆段階における正解応答率における有意な低減であり、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１である。逆段階におけるｓｃＰＣＰ単独と比較した応答の改善であり、＃Ｐ＜０．０５～＃＃＃Ｐ＜０．００１である。 実施例１（３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、試験の２時間前）、ならびにＳＫＦ－３８３９３（６ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、試験の６０分前）の、亜慢性的ＰＣＰ（ｓｃＰＣＰ）処置ラット（２ｍｇ／ｋｇ、ＩＰを毎日２回で７日間、続いて少なくとも７日の休薬期間）における急性処置による、逆学習タスクの成績への効果である。データをレバー押しの総数の平均として示し、正解応答をクリアバーで示し、不正解応答をシェードバーで示す（ｎ＝８～１０）。

Claims (27)

  1. 式（１）：
    Figure 2023501984000221
     の化合物またはその塩［式中、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ２であり、
    Ｙは、Ｎ、ＮＲ３、またはＣＲ２であり、
    Ｚは、ＮまたはＮＲ３であり、
    ここでＹおよびＺは、両方ではなく、一方がＮＲ３であり、
    Ｑは、－ＣＲ４Ｒ５－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７ＣＲ８Ｒ９－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７Ｏ－、－ＯＣＲ４Ｒ５－、および－ＯＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－から選択され、
    Ｒ１は、Ｈ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル、基－Ｃ（Ｒ１４）２Ｃ（Ｒ１８）２ＯＲ１７、または基－Ｃ（Ｒ１４）２Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨであり、ここで、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、Ｒ１７は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、Ｒ１７と１つのＲ１４は、一緒になってオキソランまたはオキセタン環を形成してもよく、
    Ｒ２は、Ｈ；ハロ；ＣＮ；ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ；またはＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、またはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、
    Ｒ３は、基－Ｖ－Ｌ－Ｗであり、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、ＨおよびＣ１～３アルキルから独立して選択され、
    ここで、Ｖは、分子の残部へのＲ３の結合位置に対してメタ位置でＬにより置換されている、６員の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり、
    Ｌは、ＣＨ２、ＣＨＤ、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｏ、およびＮＨから選択され、
    Ｗは、置換されていてもよい単環式または多環式の環系である］。
  2. Ｒ３が、式：
    Figure 2023501984000222
     ［式中、各Ａは、独立してＮまたはＣＲ１０であり、
    Ｌは、ＣＨ２、ＣＨＤ、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｏ、およびＮＨから選択され、
    Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルから選択され、
    Ｗは、
    （ｉ）６員の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環、
    または
    （ｉｉ）９～１０員の置換されていてもよいヘテロ二環式環系（ここで、１つまたは複数の環は芳香族である）、
    のいずれかである］の基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｗが、６員の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式（１ｂ）：
    Figure 2023501984000223
     の請求項１の化合物またはその塩［式中、
    Ｑは、－ＣＲ４Ｒ５－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７ＣＲ８Ｒ９－、－ＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７Ｏ－、－ＯＣＲ４Ｒ５－、および－ＯＣＲ４Ｒ５ＣＲ６Ｒ７－から選択され、
    Ｒ１は、Ｈ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル、基－Ｃ（Ｒ１４）２Ｃ（Ｒ１８）２ＯＲ１７、または基－Ｃ（Ｒ１４）２Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨであり、ここで、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、Ｒ１７は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、Ｒ１７と１つのＲ１４は、一緒になってオキソランまたはオキセタン環を形成してもよく、
    Ｒ２は、Ｈ；ハロ；ＣＮ；ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ；またはＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、またはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、ＨおよびＣ１～３アルキルから独立して選択され、
    Ｒ３は、式：
    Figure 2023501984000224
     の基であり、ここで各Ａは、独立してＮまたはＣＲ１０であり、
    Ｌは、ＣＨ２、ＣＨＤ、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｏ、およびＮＨから選択され、
    各Ｂは、独立して、Ｎ、ＣＲ１１、ＣＲ１２、ＣＲ１３、ＣＲ１５、またはＣＲ１６であり、
    Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルから選択され、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６は、Ｈ、ＣＮ、ＳＦ５、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６飽和炭化水素基（ここで、Ｃ１～６飽和炭化水素基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓおよびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい）、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ１～６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１～６アルキル、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい、またはＣＦ３で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される］。
  5. 式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、（２ｆ）もしくは（２ｇ）：
    Figure 2023501984000225
     の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  6. 式（１１ａ）：
    Figure 2023501984000226
     の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  7. Ｒ３が、式：
    Figure 2023501984000227
     ［式中、各Ａは、独立してＮまたはＣＲ１０であり、
    Ｌは、ＣＨ２、ＣＨＤ、ＣＤ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、Ｏ、およびＮＨから選択され、
    各Ｂは、独立して、Ｎ、ＣＲ１１、ＣＲ１２、ＣＲ１３、ＣＲ１５、またはＣＲ１６であり、
    Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルから選択され、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６は、Ｈ、ＣＮ、ＳＦ５、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６飽和炭化水素基（ここで、Ｃ１～６飽和炭化水素基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓおよびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい）、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ１～６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１～６アルキル、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい、またはＣＦ３で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される］の基である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、
    Figure 2023501984000228
     からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. ＬがＣＨ２である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 基：
    Figure 2023501984000229
     が、
    Figure 2023501984000230
     からなる群から選択される、請求項７から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｑが、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、および－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｑが－ＣＨ２ＣＨ２－である、請求項１１に記載の化合物。
  13. 式（１３ａ）、（１３ｂ）、（１３ｃ）、（１３ｄ）、（１３ｅ）、（１３ｆ）、（１３ｇ）、（１３ｈ）、（１３ｉ）、もしくは（１３ｊ）：
    Figure 2023501984000231
     の化合物またはその塩［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキル、基－Ｃ（Ｒ１４）２Ｃ（Ｒ１８）２ＯＲ１７、または基－Ｃ（Ｒ１４）２Ｃ（Ｒ１９）２ＯＨであり、ここで、各Ｒ１４は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、Ｒ１７は、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、各Ｒ１８は、独立して、Ｈ、Ｆ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、または１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～３アルキルであり、Ｒ１７と１つのＲ１４は、一緒になってオキソランまたはオキセタン環を形成してもよく、
    Ｒ２は、Ｈ；ハロ；ＣＮ；ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルキル；ＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６アルコキシ；またはＯＨもしくは１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルであり；ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、またはＣ３～６シクロアルキル基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよく、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６は、Ｈ、ＣＮ、ＳＦ５、ハロ、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１～６飽和炭化水素基（ここで、Ｃ１～６飽和炭化水素基の１個の原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓおよびこれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子により交換されていてもよい）、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＯＣ１～６アルキル、１～６個のフッ素原子で置換されていてもよいＳＯ２Ｃ１～６アルキル、および１～６個のフッ素原子で置換されていてもよい、またはＣＦ３で置換されていてもよいＣ３～６シクロアルキルから独立して選択される］である、請求項１に記載の化合物。
  14. 式（６ａ）：
    Figure 2023501984000232
     の化合物である、請求項１６に記載の化合物、またはその塩。
  15. Ｒ１が、Ｈ、メチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、Ｈ、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１から４、または１３から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６が、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＭｅ、および
    Figure 2023501984000233
     から独立して選択される、請求項４から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、およびＲ１６が、Ｈ、Ｆ、およびＣＦ３から独立して選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    ５－メチル－１－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（４－（（６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（４－（（６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    ２－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    ２－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン、
    １－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［４，３－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン、
    １－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン、
    １－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリダジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－｛４－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン－２－イル｝－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（４－クロロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３，５－ジフルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－メチルベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３，５－ジクロロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    ３－（（４－（４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
    １－（２－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（フルオロ（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（ジフルオロ（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル－ｄ２）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－６－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン、
    １－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン、
    ２－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン、
    ５－メチル－２－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン、
    ２－（４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－４（２Ｈ）－オン、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，７－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］［１，２］オキサジン－４（５Ｈ）－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－４（１Ｈ）－オン、
    １－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル－ｄ）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－７－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－シクロプロピル－５－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（６－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリミジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（４－クロロ－３，５－ジフルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イルメチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（ペンタフルオロ－λ６－スルファンイル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（キノリン－３－イルメチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（４－クロロ－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イルメチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－イソプロピルベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－クロロ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（（６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    ３－メチル－１－（２－（３，４，５－トリフルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    ３－メチル－１－（２－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－クロロ－５－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－クロロ－４－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－３－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（４－（（６－フルオロ－５－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－クロロ－４，５－ジフルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    ３－フルオロ－５－（（４－（３－メチル－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾニトリル、
    １－（２－（３，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（４－クロロ－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－クロロ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（４－クロロ－３，５－ジフルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（（５－フルオロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（（６－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    ３－フルオロ－５－（（４－（４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ベンゾニトリル、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］アゼピン－４（１Ｈ）－オン、
    ２－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン、
    ２－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－２，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（４－（３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロベンジル）ピリジン－２－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（５－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン－３－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５－（２－メトキシエチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（２－メトキシエチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５－メチルピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（３－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）フェニル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（（６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（（６－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    ２－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｆ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン、
    １－（４－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－２－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－カルボニトリル、
    １－（２－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（２－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－４－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    １－（４－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－２－イル）－３－メチル－１，５，６，７－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン、
    またはその塩
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. ＧＰＲ５２受容体モジュレーター活性を有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. ＧＰＲ５２受容体アゴニストとしての使用のための、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 請求項１から２２のいずれか一項に定義されている化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  24. 医薬おける使用のための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 精神障害；神経精神障害；神経変性障害；精神障害；認知障害；神経認知障害；錐体外路障害；運動障害；運動性障害；運動過剰障害；緊張病；気分障害；抑うつ障害；不安障害；強迫性障害（ＯＣＤ）；自閉スペクトラム症；抑うつ障害；視床下部障害；下垂体障害；プロラクチン関連障害；外傷またはストレス要因関連障害；破壊的な衝動制御または行為障害；睡眠覚醒障害；物質関連障害；嗜癖障害；行動障害；前頭葉機能低下；隆起漏斗、中脳辺縁系、中脳皮質または黒質線条体経路における異常；線条体における活性の減少；皮質機能不全；神経認知機能不全；またはこれらに関連する状態もしくは症状の処置における使用のための、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物、または請求項２３に記載の医薬組成物。
  26. 障害または症状が、統合失調症、抑うつ、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、全般性不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、双極性障害、嗜癖／衝動制御障害、自閉スペクトラム症、精神病、快感消失、激越、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症、レビー小体病、前頭側頭型認知症、トゥレット症候群、高プロラクチン血症、下垂体腺腫、プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫、クッシング病、尿崩症、非機能性腫瘍、肥満症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、アカシジアおよび関連する運動、アテトーシス、運動失調、バリズム、片側バリズム、舞踏病、舞踏病アテトーゼ、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ミオクローヌス、鏡像運動障害、発作性運動誘発性ジスキネジア、下肢静止不能症候群、攣縮、常同運動症、ステロタイピイ、チック症、振戦、ウィルソン病、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、物質または服薬誘発性精神障害、妄想、幻覚、支離滅裂な思考、ひどく混乱した、または異常な運動行動、緊張病、大うつ病性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質または服薬誘発性双極性および関連障害、別の医学的状態が原因の双極性および関連障害、分離不安障害、場面緘黙、限局性恐怖症、社交不安症、パニック障害、広場恐怖症、全般不安症、物質または服薬誘発性不安障害、別の医学的状態が原因の不安障害、せん妄、重度神経認知障害、軽度神経認知障害、健忘症、認知症、発達性協調運動症、常同運動症、卒中後の影響、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、感情表現の減少、意欲消失、アロギー、および非社交性から選択される、請求項２５に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
  27. 障害または症状が、統合失調症、抑うつ、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、全般性不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、双極性障害、嗜癖／衝動制御障害、自閉スペクトラム症、精神病、神経認知障害、せん妄、快感消失、激越、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、血管性認知症、レビー小体病、前頭側頭型認知症、トゥレット症候群、高プロラクチン血症、肥満症、および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される、請求項２５に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
JP2022526154A 2019-11-08 2020-11-09 Ｇｐｒ５２モジュレーター化合物 Pending JP2023501984A (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1916298.1 2019-11-08
GBGB1916298.1A GB201916298D0 (en) 2019-11-08 2019-11-08 GPR52 modulator compounds
GBGB1918992.7A GB201918992D0 (en) 2019-12-20 2019-12-20 GPR52 modulator compounds
GBGB1918974.5A GB201918974D0 (en) 2019-12-20 2019-12-20 Gpr52 modulator compounds
GB1918974.5 2019-12-20
GB1918992.7 2019-12-20
PCT/GB2020/052832 WO2021090030A1 (en) 2019-11-08 2020-11-09 Gpr52 modulator compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023501984A true JP2023501984A (ja) 2023-01-20

Family

ID=73344101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022526154A Pending JP2023501984A (ja) 2019-11-08 2020-11-09 Ｇｐｒ５２モジュレーター化合物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20230002374A1 (ja)
EP (1) EP4055016A1 (ja)
JP (1) JP2023501984A (ja)
KR (1) KR20220098156A (ja)
CN (1) CN114650992A (ja)
AU (1) AU2020381168A1 (ja)
BR (1) BR112022008685A2 (ja)
CA (1) CA3156474A1 (ja)
MX (1) MX2022005111A (ja)
WO (1) WO2021090030A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB202013558D0 (en) * 2020-08-28 2020-10-14 Heptares Therapeutics Ltd GRP52 Modularor compounds
CN117940420A (zh) 2021-09-14 2024-04-26 勃林格殷格翰国际有限公司 3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基-杂芳基吡咯烷衍生物及其作为药物的用途
GB202113186D0 (en) * 2021-09-15 2021-10-27 Heptares Therapeutics Ltd GPR52 Modulator compounds
EP4289427A1 (en) 2022-06-10 2023-12-13 Anagenesis Biotechnologies Dihydro[1,8]naphthyridin-7-one and pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one for use in treating cancer, and metastases in particular.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100097077A (ko) * 2009-02-25 2010-09-02 주식회사 중외제약 Ｈｓｐ90에 대한 억제 효능을 갖는 피리디논 유도체
ES2784316T3 (es) 2015-04-29 2020-09-24 Arena Pharm Inc 1-Heteroaril-indolin-4-carboxamidas como moduladores de GPR52 útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos relacionados con el mismo
CN110691782A (zh) * 2016-12-01 2020-01-14 艾普托斯生物科学公司 作为brd4和jak2双重抑制剂的稠合的嘧啶化合物及其使用方法
EP3697419A4 (en) * 2017-10-17 2021-08-18 Epizyme, Inc. AMINE-SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS EHMT2 INHIBITORS AND DERIVATIVES THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
MX2022005111A (es) 2022-05-30
CN114650992A (zh) 2022-06-21
AU2020381168A1 (en) 2022-04-14
CA3156474A1 (en) 2021-05-14
EP4055016A1 (en) 2022-09-14
KR20220098156A (ko) 2022-07-11
US20230002374A1 (en) 2023-01-05
WO2021090030A1 (en) 2021-05-14
BR112022008685A2 (pt) 2022-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9844553B2 (en) Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
JP2023501984A (ja) Ｇｐｒ５２モジュレーター化合物
KR101626046B1 (ko) Fxr을 조절하기 위한 조성물 및 방법
TWI592398B (zh) 吡啶酮及嗒酮衍生物
AU2011223969B2 (en) Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
KR101499308B1 (ko) 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제
TWI547493B (zh) 作為突變ｉｄｈ之抑制劑之３－嘧啶－４－基－唑啶－２－酮
DK2531501T3 (en) APOPTOSESIGNALREGULERENDE KINASE 1 inhibitors
JP6964576B2 (ja) 置換４−アザインドール及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
JP2016514124A (ja) 変異ｉｄｈの阻害薬としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン
JP2017516778A (ja) 新規なピラゾロピリミジン誘導体およびｍａｌｔ１阻害剤としてのその使用
TW201249845A (en) Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
EA025837B1 (ru) Замещенные аннеллированные пиримидины и триазины
CA2832291A1 (en) Pyrrolo[2,3-d)pyrimidine tropomyosin-related kinase inhibitors
CA2935867A1 (en) Heteroaryls and uses thereof
TW200848415A (en) Kinase inhibitors
JP2023519666A (ja) Ｇｐｒ５２モジュレーター化合物
AU2012250059A1 (en) Aldosterone synthase inhibitors
JP2022548602A (ja) アゾール縮合ピリダジン－３（２ｈ）－オン誘導体
CN111344287A (zh) 作为吲哚胺2，3-双加氧酶(ido)抑制剂的新型取代的联芳基化合物
WO2016201052A1 (en) Bridged bicyclic kallikrein inhibitors
CA2959202A1 (en) Substituted annulated pyrimidines and use thereof
JP2022509848A (ja) てんかん治療用複素環化合物
JP2021187859A (ja) 複素環化合物の医薬用途
US20240002388A1 (en) Pyrimidinone compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230830