TWI592398B - 吡啶酮及嗒酮衍生物 - Google Patents

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王里
恰恩Ｈ 帕克
孫喬鴻
凱希Ｆ 麥克丹尼爾
約翰Ｋ 普萊特
陶德Ｎ 索特維戴爾
麥克Ｄ 溫德特
約翰Ｈ 霍姆斯
大春 劉
喬治Ｓ 莎派德
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Description

吡啶酮及嗒 酮衍生物 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2012年6月12日申請之PCT申請案第PCT/CN2012/076748號之權益，此案之教示內容以引用的方式併入本文中。
本發明係關於吡啶酮及嗒酮衍生物，其可用於治療包括發炎疾病、糖尿病、肥胖、癌症、及AIDS之疾病及病狀。
布羅莫結構域(Bromodomain)係指保守性蛋白質結構摺疊，其結合至一些蛋白質中所發現之N-乙醯化賴胺酸殘基。含有布羅莫結構域之蛋白質之BET家族包含四個成員(BRD2、BRD3、BRD4及BRDt)。BET家族之各成員使用兩個布羅莫結構域來識別N-乙醯化賴胺酸殘基，此等賴胺酸殘基主要(而非全部)發現於組蛋白之胺基末端尾部。此等相互作用係藉由將轉錄因子募集至染色質內之特定基因組位置來調節基因表現。舉例而言，組蛋白結合之BRD4使轉錄因子P-TEFb募集至啟動子，從而使涉及細胞週期進程之基因子集得到表現(Yang等人，Mol.Cell.Biol.28：967-976(2008))。BRD2及BRD3亦充當生長促進基因之轉錄調節劑(LeRoy等人，Mol.Cell 30：51-60(2008))。最近已確定BET家族成員對若干癌症類型之維持起重要作用(Zuber等人，Nature 478：524-528(2011)；Mertz等人，Proc.Nat'l.Acad.Sci.108：16669-16674(2011)；Delmore等人，Cell 146：1-14,(2011)；Dawson等人，Nature 478：529-533(2011))。BET家族成員亦已表明經由典型的NF-KB路徑介導急性發炎反應(Huang等人，Mol.Cell.Biol.29：1375- 1387(2009))，導致與產生細胞激素有關之基因上調(Nicodeme等人，Nature 468：1119-1123,(2010))。BET布羅莫結構域抑制劑抑制細胞激素誘導已顯示為治療動物模型之發炎介導性腎病之有效途徑(Zhang等人，J.Biol.Chem.287：28840-28851(2012))。BRD2功能與血脂異常或脂肪生成之不當調節、增強之發炎概況及增強之易患自體免疫疾病之素因有關(Denis,Discovery Medicine 10：489-499(2010))。人類免疫缺乏病毒利用BRD4起始病毒RNA自穩定整合之病毒DNA轉錄(Jang等人，Mol.Cell,19：523-534(2005))。BET布羅莫結構域抑制劑亦已顯示可在潛伏性T細胞感染及潛伏性單核細胞感染模型中使HIV轉錄再活化(Banerjee等人，J.Leukocyte Biol.doi：10.1189/jlb.0312165)。BRDt在精子生成中具有重要作用，布羅莫結構域抑制劑可將其阻斷(Matzuk等人，Cell 150：673-684(2012))。因此，醫學上不斷地需要開發可治療此等適應症之新藥。
在一個態樣中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中J為式IIa或IIb之基團： 其中R1a為C1-C3烷基、C2-C3伸烷基-OH或C1-C3鹵烷基； Y1a為N或CRxa，其中Rxa為H、鹵基、C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、-O-C1-C3鹵烷基、芳基、芳基-C1-C3伸烷基-OH、芳基-C1-C3伸烷基-雜環烷基、C(O)NR10R12，其中芳基-C1-C3伸烷基-雜環烷基中之雜環烷基可經一至三個C1-C3烷基取代，R1b為H、C1-C3烷基、C2-C3伸烷基-OH或C1-C3鹵烷基；Y1b為N或CRxb，其中Rxb為雜芳基、H、鹵基、C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、-O-C1-C3鹵烷基、芳基、芳基-C1-C3伸烷基-OH、芳基-C1-C3伸烷基-雜環烷基、C(O)NR10R12，其中芳基-C1-C3伸烷基-雜環烷基中之雜環烷基可經一至三個C1-C3烷基取代；其中該雜芳基可經一至三個選自由以下組成之群的基團取代：C1-C6烷基、C1-C3伸烷基-芳基、C1-C3伸烷基-雜芳基、C1-C3伸烷基-雜環烷基、COOH及COO-C1-C4烷基，X2a係選自由以下組成之群：H、-NR10R12、鹵基、OH、-O-C1-C4烷基、芳基、雜芳基、-NR10C(O)-C1-C4烷基、NR10C(O)O-C1-C6烷基及NR10S(O)2-C1-C6烷基；X2b為C1-C3烷基、C2-C3伸烷基-OH或C1-C3鹵烷基；X1a及X1b各自選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C2-C4烯基、-C2-C4伸烯基-O-C1-C6烷基、C2-C4炔基、-C2-C4伸炔基-N(C1-C6烷基)2、-O-C1-C6烷基、-O-CD2CH3、-O-CD2CD3、-O-C3-C7環烷基、-O-雜環烷基、-O-芳基、-O-C1-C3伸烷基-C3-C7環烷基、-O-C1-C3伸烷基-雜環烷基、-O-C1-C3伸烷基-芳基，其中該-O-芳基及-O-C1-C3伸烷基-芳基中之芳基、該-O-C3-C7環烷基及-O-C1-C3伸烷基-C3-C7環烷基中之C3-C7環烷基以及該-O-雜環烷基及-O-C1-C3伸烷基-雜環烷基中之雜環烷基可經1、2或3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、鹵基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、NH2、N(H)(烷基)、N(烷基)2、-C(O)OC1-C6烷基及-C1-C3伸烷基-雜環 烷基、-O-C1-C4鹵烷基、OH、-O-C1-C6伸烷基-OH、-O-C1-C6伸烷基-N(R10)2、-O-C1-C3伸烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-NR10-C1-C6烷基、-NR10-C1-C6鹵烷基、-NR10-C(O)OC1-C6烷基、-NR10-C(O)OC1-C6鹵烷基、-NR10-C(O)NR10R12、-NR10-SO2R12、-NR10-C3-C7環烷基、-NR10-C1-C3伸烷基-C3-C7環烷基、C1-C4伸烷基-OH、-C1-C3伸烷基-C(O)OC1-C4烷基、C1-C3伸烷基-NR10C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3伸烷基-C(O)NR10R12、-C2-C4伸烯基-C(O)-O-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NR10R12、-NR10C(O)-C1-C4烷基、-NR10-C1-C3伸烷基-C(O)-C1-C4烷基、-NR10-C1-C3伸烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-SO2NR10R12，及群組i至v之任一者：i)C3-C14環烷基，其可經1至3個R2取代，其中R2係選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4烷基及芳基，其中該芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12及雜芳基；ii)雜環烯基，其可經1至3個R2取代，其中R2係選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4烷基及芳基，其中該芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12及雜芳基；iii)雜環烷基，其可經1至3個R3取代，其中R3係選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4烷基及芳基，其中該 芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12及雜芳基；iv)雜芳基，其可經1至3個R4取代，其中R4係選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-NR10R12、-C(O)H、C(O)NR10R12、C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C6伸烷基-雜環烷基、C1-C6伸烷基-芳基、C1-C6伸烷基-雜芳基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4烷基、-NR14C(O)C1-C4烷基、雜環烷基及芳基，其中該芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12及雜芳基，其中該雜環烷基或C1-C6伸烷基-雜環烷基中之雜環烷基可經1至3個獨立選擇之C1-C3烷基取代，且其中C1-C6伸烷基-雜芳基中之該雜芳基及C1-C6伸烷基-芳基中之該芳基可經1至3個獨立選自C1-C3烷基及NR14R16之取代基取代；v)芳基，其可經1至3個R6取代，其中R6係選自由以下組成之群：鹵基、CN、-NR14R16、-N(R14)C(O)-C1-C4烷基、-NR14SO2-C1-C4烷基、C(O)H、C(O)C1-C6烷基、C(O)雜環烷基、C(O)NR14R16、-C1-C4伸烷基-NR14R16、SO2NR14R16、C(O)OC1-C4烷基、-SO2-雜環烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-O-C1-C6鹵烷基、-C1-C6伸烷基-OH、-C(H)(OH)(C3-C7環烷基)、-C(H)(OH)(苯基)、C2-C4伸烯基-OH、-C1-C6伸烷基-O-C1-C6烷基、-C1-C6伸烷基-OC(O)-C1-C6烷基、-C1-C6伸烷基-C(O)O-C1-C6烷基、-C1-C6伸烷基-N(H)SO2-C1-C6烷基、-C1-C6伸烷基-N(H)C(O)-C1-C6烷基、-C1-C6伸烷基-CN、-C1-C6伸烷基-雜環烷基、C1-C6伸烷基-芳基、C1-C6伸烷基-雜芳基、雜芳基及雜環烷基，其中該雜環烷基以及該C(O)雜環烷基及該C1-C6伸烷基-雜環烷基 中之該雜環烷基可經1至3個獨立選自由C1-C6烷基及C1-C4伸烷基-芳基組成之群之基團取代，其中該雜芳基及該C1-C6伸烷基-雜芳基中之雜芳基以及該C1-C6伸烷基-芳基中之芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、鹵基、-C1-C3伸烷基-CN、-C1-C3伸烷基-OH、-C1-C3伸烷基-C(O)O-C1-C3烷基、-C1-C3伸烷基-O-C1-C3烷基、-C1-C3伸烷基-OC(O)-C1-C3烷基、-C1-C3伸烷基-NR14-芳基、C1-C3伸烷基-NR14-C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3伸烷基-NR14SO3-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C3烷基及-C(O)-雜環烷基，其中C(O)-雜環烷基中之該雜環烷基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：C1-C6烷基、-C(O)-NHCH3-芳基、-CH-(OH)-C1-C6烷基、-CH(OH)-C2-C6烯基、-CH(OH)-C3-C7環烷基、-CH(OH)-苯基、-C(O)NR14R16-C3-C14環烷基、-C(O)NR14-C1-C3伸烷基-NR14R16、-C(O)NR14-C1-C3伸烷基-CN、-C(O)NR14-C1-C3伸烷基-NR14R16、-C(O)NR14R16、-C(O)NH-C3-C14環烷基、-C(O)NH-C1-C3伸烷基-O-C1-C3烷基、C(O)NH-C1-C3伸烷基-OH、-NR14-C3-C14環烷基、-NR14-C1-C3伸烷基-雜環烷基、-NR14C(O)-C1-C4烷基、雜環烷基及雜芳基，其中該雜環烷基或雜芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及芳基；其中R14及R16獨立選自由以下組成之群：C1-C4烷基、C3-C7環烷基、-C1-C3伸烷基-NR10R12、-C1-C3伸烷基-OR12、-C1-C3伸烷基-CN、芳基、C3-C7環烷基、C1-C3伸烷基-芳基及H，其中R10及R12每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C3伸烷基-芳基、C1-C3伸烷基-雜芳基、C1-C3伸烷基-C3-C7環烷基、-C1-C3伸烷基-雜環烷基及C3-C7環烷基；其中X3為氫或為L-G，其中L不存在或係選自由以下組成之群： -O-、-O-C1-C3伸烷基-、-NR30-、-NR30-C1-C3伸烷基-、-C(O)-、-C1-C3伸烷基-，其中該C1-C3伸烷基可經一至兩個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：OH、-NR20R22、-NH-雜環烷基及-O-C1-C3烷基，且其中R30為H、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；及G係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基及雜環烷基，其中G可經1至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CN、OH、-C1-C4烷基、經C2-C4烯基或OH取代之-C2-C4炔基、-C1-C4鹵烷基、-SO2-R32、-O-R32、-C(O)-R32、-C(O)O-R32、-C(O)NR20R22、-NR20R22、-NR20C(O)OR32、-NR20C(O)R32、-NR20SO2R34、-NR20C(O)NR36R38、-O-雜環烷基、芳基及雜環烷基，且該芳基及雜環烷基可經一至三個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CN、OH、-C1-C4烷基、C(O)OC1-C6烷基、O-C1-C4鹵烷基及-C1-C4鹵烷基，其中R32選自-C1-C4烷基及-C1-C4鹵烷基，其中R34選自-C1-C4烷基及-C1-C4鹵烷基，其中R36及R38獨立選自由氫、-C1-C4烷基及-C1-C3鹵烷基組成之群；其中A1、A2、A3及A4之一為CR18，A1、A2、A3及A4之一為N或CR19，且A1、A2、A3及A4中之兩者為CR19，其中R19獨立選自由以下組成之群：H、-OR20、CN、-NR20R22、鹵基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及SO2R20，其中R18係選自由以下組成之群：H、NO2、CN、C1-C3伸烷基-SO2-C1-C6烷基、C1-C3伸烷基-SO2-C1-C6鹵烷基、C1-C3伸烷基-SO2-NR20R22、-NR20R22、-NHSO2-NR20R22、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4鹵烷基、-NR40SO2-CH2-C(O)OH、-NR40SO2-CH2- C(O)OC1-C4烷基、-NR40SO2-C3-C7環烷基、-NR40SO2-芳基、-NR40SO2-雜芳基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-C3-C14環烷基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-雜環烷基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-雜芳基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-芳基、-SO2-NR40R42、-SO2-NR40-C1-C4鹵烷基、-SO2-NR40-C3-C14環烷基、-SO2-NR40-C(O)NR20R22、-SO2-NR40-雜環烷基、-SO2-NR40-雜芳基、-SO2-NR40-芳基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6鹵烷基、-SO2-C3-C14環烷基、-SO2-雜環烷基、-SO2-雜芳基、-SO2-芳基、-NR40SO2-NR20R22、-NR40C(O)-C1-C6烷基、NR40C(O)NH-C1-C4烷基、-NR40C(O)-雜芳基、-NR40C(O)-雜環烷基、-NR40C(O)-芳基、-NR40C(O)-C3-C14環烷基、-NR40C(O)O-C1-C4烷基、-NR40C(O)O-雜芳基、-NR40C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4烷基、-NR40C(O)-CH2NR20R22、-C(O)CH2-NR20R22、-C(O)NR20R22、C(O)OH、-C1-C3伸烷基-NR40-C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3伸烷基-NR40-C(O)-C1-C3鹵烷基、-NR40-雜芳基、C3-C14環烷基、雜環烷基、雜環烷基-芳基、雜芳基、芳基、-C1-C3伸烷基-環烷基、-C1-C3伸烷基-雜環烷基、-C1-C3伸烷基-雜芳基及-C1-C3伸烷基-芳基，其中R18之該環烷基、C3-C7環烷基、C3-C14環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基中之任一者可經1至3個C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、鹵基、側氧基、-OH、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6鹵烷基、-OG1、-S(O)2-C1-C6烷基、-N(R40)2、-N(R40)C(O)C1-C6烷基、G1、-C1-C6伸烷基-G1或-C1-C6伸烷基-OG1取代，其中G1為環烷基、雜環烷基、雜芳基、或芳基，且各G1可經1至3個側氧基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或鹵基取代，其中R40及R42獨立選自由H及C1-C4烷基組成之群，且其中R20及R22在每次出現時獨立選自由H及C1-C6烷基組成之群。
在某些實施例中， 其中J為式IIa或IIb之基團： 其中R1a為C1-C3烷基、C2-C3伸烷基-OH或C1-C3鹵烷基；Y1a為N或CRxa，其中Rxa為H、鹵基、C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、-O-C1-C3鹵烷基、芳基、芳基-C1-C3伸烷基-OH、芳基-C1-C3伸烷基-雜環烷基、C(O)NR10R12，其中芳基-C1-C3伸烷基-雜環烷基中之雜環烷基可經一至三個C1-C3烷基取代，R1b為H、C1-C3烷基、C2-C3伸烷基-OH或C1-C3鹵烷基；Y1b為N或CRxb，其中Rxb為雜芳基、H、鹵基、C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、-O-C1-C3鹵烷基、芳基、芳基-C1-C3伸烷基-OH、芳基-C1-C3伸烷基-雜環烷基、C(O)NR10R12，其中芳基-C1-C3伸烷基-雜環烷基中之雜環烷基可經一至三個C1-C3烷基取代；其中該雜芳基可經一至三個選自由以下組成之群的基團取代：C1-C6烷基、C1-C3伸烷基-芳基、C1-C3伸烷基-雜芳基、C1-C3伸烷基-雜環烷基、COOH及COO-C1-C4烷基，X2a係選自由以下組成之群：H、-NR10R12、鹵基、OH、-O-C1-C4烷基、芳基、雜芳基及-NR10C(O)-C1-C4烷基；X2b為C1-C3烷基、C2-C3伸烷基-OH或C1-C3鹵烷基；X1a及X1b各自選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C6環烷基、-O-C1-C3伸烷基-C3-C7環烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-O-C1-C3伸烷基-雜環烷基、-O-C1-C6伸烷基-OH、-O-C1-C6伸烷基-N(R10)2-O-C1-C3伸烷基-C(O)O-C1-C4烷基、- NR10-C1-C6烷基、-NR10-C1-C6鹵烷基、-NR10-C(O)OC1-C6烷基、-NR10-C(O)OC1-C6鹵烷基、-NR10-C(O)NR10R12、-NR10-SO2R12、-NR10-C3-C7環烷基、-O-C1-C3伸烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-NR10-C1-C6烷基、-NR10-C1-C6鹵烷基、-NR10-C1-C3伸烷基-C3-C7環烷基、C1-C4伸烷基-OH、-C1-C3伸烷基-C(O)OC1-C4烷基、C1-C3伸烷基-NR10C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3伸烷基-C(O)NR10R12、-C2-C4伸烯基-C(O)-O-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NR10R12、-NR10C(O)-C1-C4烷基、-NR10SO2-C1-C4烷基、-NR10-C1-C3伸烷基-C(O)-C1-C4烷基、-NR10-C1-C3伸烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-SO2NR10R12，及群組i至v中之任一者：i)C3-C14環烷基，其可經1至3個R2取代，其中R2係選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4烷基及芳基，其中該芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12及雜芳基；ii)雜環烯基，其可經1至3個R2取代，其中R2係選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4烷基及芳基，其中該芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12及雜芳基；iii)雜環烷基，其可經1至3個R3取代，其中R3係選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4烷基及芳基，其中該 芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12及雜芳基；iv)雜芳基，其可經1至3個R4取代，其中R4係選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-NR10R12、-C(O)H、C(O)NR10R12、C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C6伸烷基-雜環烷基、C1-C6伸烷基-芳基、C1-C6伸烷基-雜芳基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4烷基、-NR14C(O)C1-C4烷基、NH-C1-C4伸烷基-芳基、雜環烷基及芳基，其中該芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12及雜芳基，其中該雜環烷基或C1-C6伸烷基-雜環烷基中之雜環烷基可經1至3個獨立選擇之C1-C3烷基取代，且其中C1-C6伸烷基-雜芳基中之該雜芳基以及C1-C6伸烷基-芳基及NH-C1-C4伸烷基-芳基中之該芳基可經1至3個獨立選自C1-C3烷基及NR14R16之取代基取代；v)芳基，其可經1至3個R6取代，其中R6係選自由以下組成之群：鹵基、CN、-NR14R16、-NR14SO2-C1-C4烷基、C(O)H、-C1-C4伸烷基-NR14R16、SO2NR14R16、C(O)OC1-C4烷基、-SO2-雜環烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-O-C1-C6鹵烷基、-C1-C6伸烷基-雜環烷基、C1-C6伸烷基-芳基及C1-C6伸烷基-雜芳基，其中該C1-C6伸烷基-雜環烷基中之該雜環烷基可經1至3個獨立選自由C1-C6烷基及-CH2-苯基及C1-C4伸烷基-芳基組成之群之基團取代，其中該C1-C6伸烷基-雜芳基中之雜芳基及該C1-C6伸烷基-芳基中之芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及鹵基-C1-C3伸烷基-CN、-C1-C3伸烷基-OH、-C1-C3 伸烷基-C(O)O-C1-C3烷基、-C1-C3伸烷基-O-C1-C3烷基、-C1-C3伸烷基-OC(O)-C1-C3烷基、-C1-C3伸烷基-NR14-芳基、C1-C3伸烷基-NR14-C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3伸烷基-NR14SO2-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C3烷基及-C(O)-雜環烷基，其中C(O)-雜環烷基中之該雜環烷基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：C1-C6烷基、-C(O)-NHCH2-芳基、-CH-(OH)-C1-C6烷基、-CH(OH)-C2-C6烯基、-CH(OH)-C3-C7環烷基、-CH(OH)-苯基、-C(O)NR14R16-C3-C14環烷基、-C(O)NR14-C1-C3伸烷基-NR14R16、-C(O)NR14-C1-C3伸烷基-CN、-C(O)NR14-C1-C3伸烷基-NR14R16、-C(O)NR14R16、-C(O)NH-C3-C14環烷基、-C(O)NH-C1-C3伸烷基-O-C1-C3烷基、C(O)NH-C1-C3伸烷基-OH、-NR14-C3-C14環烷基、-NR14-C1-C3伸烷基-雜環烷基、-NR14C(O)-C1-C4烷基、雜環烷基及雜芳基，其中該雜環烷基或雜芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及芳基；其中R14及R16獨立選自由以下組成之群：C1-C4烷基、C3-C7環烷基、-C1-C3伸烷基-NR10R12、芳基及H，其中R10及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C4烷基、C1-C3伸烷基-芳基、C1-C3伸烷基-雜芳基芳基、C1-C3伸烷基-C3-C7環烷基及環丙基；其中X3不存在或為L-G，其中L不存在或係選自由以下組成之群：-O-、-O-C1-C3伸烷基-、-NR30-、-C(O)-、-C1-C3伸烷基-，其中該C1-C3伸烷基可經一至兩個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：OH、-NR20R22、-NH-雜環烷基及-O-C1-C3烷基，且其中R30為H或C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；及G係選自由以下組成之群： 芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、雜環烷基，其中G可經1至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CN、OH、-C1-C4烷基、-C1-C4鹵烷基、-SO2-R32、-O-R32、-C(O)-R32、-C(O)O-R32、-NR20R22、-NR20C(O)OR32、-NR20C(O)R32、-NR20SO2OR34、-NR20C(O)NR36R38、芳基及經一至三個獨立選自由以下組成之群之基團取代的芳基：鹵基、CN、OH、-C1-C4烷基及-C1-C4鹵烷基，其中R32選自-C1-C4烷基及-C1-C4鹵烷基，其中R34選自-C1-C4烷基及-C1-C4鹵烷基，其中R36及R38獨立選自由氫、-C1-C4烷基及-C1-C3鹵烷基組成之群；其中A1、A2、A3及A4之一為CR18，A1、A2、A3及A4之一為N或CR19，且A1、A2、A3及A4中之兩者為CR19，其中R19獨立選自由以下組成之群：H、-OR20、CN、-NR20R22、鹵基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及SO2R20，其中R18係選自由以下組成之群：H、NO2、C1-C3伸烷基-SO2-C1-C6烷基、C1-C3伸烷基-SO2-C1-C6鹵烷基、C1-C3伸烷基-SO2-NR20R22、-NR20R22、-NHSO2-NH2、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4鹵烷基、-NR40SO2-CH2-C(O)OH、-NR40SO2-CH2-C(O)OC1-C4、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4鹵烷基、-NR40SO2-C3-C7環烷基、-NR40SO2-芳基、-NR40SO2-雜芳基、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4鹵烷基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-C3-C14環烷基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-雜環烷基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-雜芳基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-芳基、-SO2-NR40R42、-SO2-NR40-C1-C4烷基、-SO2-NR40-C1-C4鹵烷基、-SO2-NR40-C3-C14環烷基、-SO2-NR40-C(O)NR20R22、-SO2-NR40-雜環烷基、-SO2-NR40-雜芳基、-SO2-NR40-芳基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6鹵烷基、-SO2-C3-C14環烷基、-SO2-雜環烷基、-SO2-雜芳 基、-SO2-芳基、-NR40SO2-NR20R22、-NR40C(O)-C1-C4烷基、-NR40C(O)NH-C1-C4烷基、-NR40C(O)-雜芳基、-NR40C(O)-芳基、-NR40C(O)O-C1-C4烷基、-NR40C(O)O-雜芳基、-NR40C(O)-芳基、-NR40C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)CH2-NR20R22、-C(O)NR20R22、C(O)OH、C1-C3伸烷基-NR40-C(O)-C1-C4烷基、C1-C3伸烷基-NR40-C(O)-C1-C3鹵烷基、-NR40-雜芳基、C3-C14環烷基、雜環烷基、雜環烷基-芳基、雜芳基、芳基、C1-C3伸烷基-環烷基、C1-C3伸烷基-雜環烷基、C1-C3伸烷基-雜芳基及C1-C3伸烷基-芳基，其中R18中之該環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基中之任一者可經1至3個C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或鹵基取代，其中R40及R42獨立選自由H及C1-C4烷基組成之群，且其中R20及R22在每次出現時獨立選自由H及C1-C4烷基組成之群。
在某些實施例中，A1為CR19，A2為CR18，A3為CR19且A4為CR19。在一些此等實施例中，R19為H或C1-C4烷基(例如CH3)。
在某些實施例中，A1為CH，A2為CR18，A3為CH且A4為CH。在某些實施例中，R18係選自由以下組成之群：NO2、NR20R22、NHSO2-NH2、NR40SO2-C1-C4烷基、NR40SO2-C1-C4鹵烷基、NR40SO2-CH2-C(O)OH、NR40SO2-CH2-C(O)OC1-C4、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4鹵烷基、NR40SO2-C3-C7環烷基、-NR40SO2-芳基、-NR40SO2-雜芳基、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4鹵烷基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基、-C3-C14環烷基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-雜環烷基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-雜芳基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-芳基、-SO2-NR40R42、-SO2-NR40-C1-C4烷基、-SO2-NR40-C1-C4鹵烷基、-SO2-NR40-C3-C14環烷基、-SO2-NR40-雜環烷基、-SO2-NR40-雜芳基、-SO2-NR40-芳基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6鹵烷基、-SO2-C3-C14環烷基、-SO2-雜環烷基、-SO2-雜芳基、-SO2- 芳基、-NR40SO2-NR20R22、-NR40C(O)-C1-C4烷基、-NR40C(O)NH-C1-C4烷基、-NR40C(O)-雜芳基、NR40C(O)-芳基、NR40C(O)O-C1-C4烷基、-NR40C(O)O-雜芳基、NR40C(O)-芳基、-NR40C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)CH2-NR20R22、-C(O)NR20R22、C(O)OH、C1-C3伸烷基-NR40-C(O)-C1-C4烷基、C1-C3伸烷基-NR40-C(O)-C1-C3鹵烷基、NR40-雜芳基、C3-C14環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳基、C1-C3伸烷基-C3-C14環烷基、C1-C3伸烷基-雜環烷基、C1-C3伸烷基-雜芳基及C1-C3伸烷基-芳基。
在某些實施例中，R18係選自由以下組成之群：NR40SO2-C1-C4烷基、NR40SO2-C1-C4鹵烷基、-SO2-NR40-C1-C4烷基、-SO2-NR40-C1-C4鹵烷基、-SO2-C1-C6烷基及-SO2-C1-C6鹵烷基。
在某些實施例中，R40為H。在某些實施例中，X3為L-G且L為-O-或-O-C1-C3伸烷基-。在某些實施例中，X3為L-G且L為-NR30-或-NR30-C1-C3伸烷基-，且R30為H。在某些實施例中，G為芳基或C3-C7環烷基，其中G視情況如上文中所述經取代。在某些實施例中，G為視情況經取代之雜芳基(例如視情況經取代之吡啶基)。在某些實施例中，G為視情況經取代之雜環烷基(例如四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基，其各視情況經取代)。在某些實施例中，G為芳基或C3-C7環烷基，其中G可經1至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：CN、OH、NR20R22、-C1-C4鹵烷基、-SO2-C1-C4烷基、鹵基、C(O)-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-C1-C4烷基、-NR20C(O)R32、-NR20SO2OR34、-NR20C(O)NR36R38，其中R32選自-C1-C4烷基及-C1-C4鹵烷基，其中R34選自-C1-C4烷基及-C1-C4鹵烷基，其中R36及R38獨立選自由氫、-C1-C4烷基及-C1-C3鹵烷基組成之群。
在某些實施例中，L為-O-，且G為經1至3個鹵基取代之苯基。在某些實施例中，L為-NR30-，其中R30為H，且G為視情況經1至3個鹵基取代之C3-C7環烷基。在某些實施例中，L為-O-，且G為經1至3個氟取代之苯基。在某些實施例中，G為2,4-二氟-苯基。在某些實施例中，L為-O-C1-C3伸烷基，且G為C3-C7環烷基。在某些實施例中，L為-NR30-C1-C3伸烷基，其中R30為H，且G為C3-C7環烷基或苯基，其各自視情況經1或3個鹵基取代。在某些實施例中，J為IIa，Y1a為N，R1a為甲基，且X2a為氫。在某些實施例中，J為IIa，Y1a為CRxa，其中Rxa為H，R1a為甲基且X2a為氫。在某些實施例中，X1a為氫。在某些實施例中，X1a係選自由以下組成之群：鹵基、-O-C1-C4烷基及芳基，其中該芳基可經1至3個R6取代，其中R6係選自由以下組成之群：NR14SO2-C1-C4烷基、-C1-C3伸烷基-NR14R16、-C1-C6伸烷基-雜環烷基，其中該C1-C6伸烷基-雜環烷基中之該雜環烷基可經1至3個獨立選自由C1-C6烷基及-CH2-苯基組成之群之基團取代，其中該C1-C6伸烷基-芳基中之該芳基可經1至3個獨立選自由-C1-C3伸烷基-OH及雜環烷基組成之群之基團取代，其中該雜環烷基可經1至3個獨立選自由C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及芳基組成之群之取代基取代。
在某些實施例中，J為IIb，R1b為氫，X2b為甲基，Y1b為CRxb，且Rxb為H。在某些實施例中，X1b為氫。在某些實施例中，L為-O-，且-G為經1至3個鹵基取代之苯基。在某些實施例中，-G為經1至3個鹵基取代之苯基。在某些實施例中，G為2,4-二氟-苯基。
在某些實施例中，X1b為H，且R18為NR40SO2C1-C4烷基。
在某些實施例中，A1為CH，A2為CR18，A3為CH且A4為CH；J為式IIa， R1a為甲基，Y1a為N或CH，X2a為H或鹵基，X3為L-G，其中L為-O-或-O-C1-C3伸烷基-，且G為苯基或C3-C7環烷基，其中G視情況經1至3個鹵基取代，且R18係選自由以下組成之群：H、NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4鹵烷基、-SO2-NR40R42、-SO2-NR40-C1-C4鹵烷基、-SO2-C1-C6烷基及-SO2-C1-C6鹵烷基。
在某些實施例中，A1為CH，A2為CR18，A3為CH且A4為CH；J為式IIa，R1a為甲基，Y1a為N或CH，X2a為H或鹵基，X3為L-G，其中L為-O-或-O-C1-C3伸烷基-，且G為苯基或C3-C7環烷基，其中G視情況經1至3個鹵基取代，R18係選自由H、NR40SO2-C1-C4烷基及-SO2-C1-C6烷基組成之群，且X1a係選自由以下組成之群：H、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C4鹵烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之雜芳基，及-O-C1-C3伸烷基-C3-C7環烷基，其中-O-C1-C3伸烷基-C3-C7環烷基中之該C3-C7環烷基視情況經取代。
在某些實施例中，式(I)化合物係選自由以下組成之群：N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)- 1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-(3-(4-(環丙基甲氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-{4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羥基甲基)苯基]-1-甲基-6-側氧基 -1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；N-[3-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺；5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；及N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。
在某些實施例中，式I化合物係選自由以下組成之群：1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺；{[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]胺磺醯基}乙酸甲酯；{[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]胺磺醯基}乙酸；1-甲基-N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-咪唑-4-磺醯胺；N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-咪唑-4-磺醯胺；2,2,2-三氟-N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙烷磺醯胺；N-甲基-N'-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯 基]硫醯二胺；N-{3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-{3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺醯胺；N-[4-(2-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(3,5-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基] 甲烷磺醯胺；N-{3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺醯胺；N-[4-(3-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(環己基氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(環戊基氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺；(2-{[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]胺基}-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯；N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甘胺醯胺；1-甲基-5-[2-苯氧基-5-(吡啶-2-基胺基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；N-乙基-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺醯胺；3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺醯胺；N-[2-甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基] 甲烷磺醯胺；4-甲氧基-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[3-(4-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羥基甲基)苯基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]甲烷磺醯胺；5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲磺醯基)胺基]苯基}-N,1-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羥基甲基)苯基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺； N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-{4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；3-氯-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；N-[3-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[3-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；4-{4-[(乙磺醯基)胺基]-2-[1-甲基-6-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯氧基}苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-3,3-二甲基丁醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-(苯氧基甲基)苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-甲基戊醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1-苯基環丙烷甲醯胺；4-(乙醯胺基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡 啶-3-基)苯基]-4-(丙烷-2-基氧基)苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-2-(2-苯基乙基)苯甲醯胺；4-(二乙基胺基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]聯苯-4-甲醯胺；5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(2,2-二甲基丙基)胺基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(3,3-二甲基丁基)胺基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-(甲磺醯基)苯磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]聯苯-4-磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1-[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1-苯基甲烷磺醯胺；5-[2-(環丙基甲氧基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-{2-[2-(丁-3-烯-1-炔-1-基)苯氧基]-5-(乙磺醯基)苯基}-4-羥基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； 4-氯-5-{5-(乙磺醯基)-2-[2-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯氧基]苯基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{[4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲基]氧基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；4-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-1-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-2(1H)-酮；4-[(5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯；4-{[5-(2-{4-[1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基]-2-氟苯氧基}-5-[(乙磺醯基)胺基]苯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-甲酸第三丁酯；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-{[反-4-(二甲基胺基)環己基]氧基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；4-{[(5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯；6-[(5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯；N-{3-[4-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡 啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙烷磺醯胺；5-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(甲磺醯基)苯基}-4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-[3-(4-{[4-(二乙基胺基)丁-2-炔-1-基]氧基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-6-側氧基-4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(2-羥基苯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(4-甲醯基噻吩-3-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[(1,1-2H2)乙基氧基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[(2H5)乙基氧基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；N-[3-{4-[(2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲氧基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺；N-{4-[2-氟-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯氧基]-3-[1-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；5-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(甲磺醯基)苯基}-4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；{5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基}胺基甲酸乙酯；N-{5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-1-甲基-2-側氧基-1,2- 二氫吡啶-3-基}甲烷磺醯胺；5-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(甲磺醯基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(甲磺醯基)苯基}-4-[(3-羥基-2,3-二甲基丁烷-2-基)氧基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]萘-1-磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]苯磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(1H-吡唑-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-(丙烷-2-基)苯磺醯胺；4-氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-2-氟苯磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺；1-(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟苯基)甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3- 基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[3-{4-[(環丙基甲基)胺基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺；5-[2-(環丙基甲氧基)-6-甲基苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；3-胺基-5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；5-{5-(乙磺醯基)-2-[(順-4-甲氧基-4-甲基環己基)氧基]苯基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-{5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺；N-{3-[4-(環丙基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(乙基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙烷-2-基磺醯基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-[4-(環丙基甲氧基)-2-甲基-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(環丙基甲氧基)-2-甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-{3-[4-(環丁基氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙烷磺醯胺； 5-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙磺醯基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙烷-2-基磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲磺醯基)甲基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-[5-(環丙基磺醯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；5-[2-(環丙基胺基)-5-(乙磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-{4-(4-氰基苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；4-乙氧基-5-{5-(乙磺醯基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；4-[2-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(乙磺醯基)苯氧基]苯甲腈；5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙磺醯基)甲基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(乙磺醯基)丙烷-2-基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； N-[4-(環丙基甲氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；4-氯-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-[4-(2-環丙基乙氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(環丁基氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-{4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺；N-{3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙烷磺醯胺；N-{3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙烷磺醯胺；4-{2-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[(乙磺醯基)胺基]苯氧基}哌啶-1-甲酸乙酯；N-{4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基]-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺；N-{3-[4-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(呋喃-2-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(呋喃-3-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺； N-[4-(2,3-二氫-1H-茚-2-基氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；(反-4-{2-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[(乙磺醯基)胺基]苯氧基}環己基)胺基甲酸第三丁酯；N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺；5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2(1H)-酮；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(哌啶-4-基甲氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(3,4,5-三氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]乙烷磺醯胺；5-[5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(5-甲基噻吩-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；5-{2-[(2,4-二氟苯甲基)胺基]-5-(甲磺醯基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}氧基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺；2,5-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-(丙烷-2-基)苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-5-甲基吡-2-甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]吡啶-2-甲醯胺；4-第三丁基-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]苯磺醯胺；2,4-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]苯磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]萘-2-磺醯胺；5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；及 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-N-甲基-1-苯基甲烷磺醯胺。
在某些實施例中，式I化合物係選自由以下組成之群：2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；6-[2-(苯甲氧基)苯基]-2-甲基嗒-3(2H)-酮；6-[2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)苯氧基]苯甲腈；6-[2-(環戊基氧基)苯基]-2-甲基嗒-3(2H)-酮；6-[2-(4-羥基丁氧基)苯基]-2-甲基嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-[2-(吡啶-2-基氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-{2-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；6-(5-胺基-2-苯氧基苯基)-2-甲基嗒-3(2H)-酮；4-甲基-N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]苯磺醯胺；N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]乙醯胺；3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯甲腈；3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯甲醯胺；3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯甲酸；N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯甲基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯甲基]乙醯胺；5-甲氧基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)苯基]甲烷磺 醯胺；6-(5-胺基-2-苯氧基苯基)-5-甲氧基-2-甲基嗒-3(2H)-酮；N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]乙醯胺；N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺；N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]丙烷-1-磺醯胺；2,2,2-三氟-N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]乙烷磺醯胺；N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]環戊烷磺醯胺；N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]-1-苯基甲烷磺醯胺；3,3,3-三氟-N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]丙烷-1-磺醯胺；[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]胺基甲酸乙酯；1-乙基-3-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]脲；N'-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]-N,N-二甲基硫醯二胺；4-[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)苯氧基]苯甲腈； 6-[2-(4-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒-3(2H)-酮；6-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒-3(2H)-酮；5-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲基嗒-3(2H)-酮；6-[2-(3-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒-3(2H)-酮；6-[2-(4-氯苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒-3(2H)-酮；{[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]氧基}乙酸甲酯；6-[2-(環己基氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒-3(2H)-酮；5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；6-[2-(1H-吲唑-5-基甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒-3(2H)-酮；6-[2-(2-環己基乙氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒-3(2H)-酮；4-{[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯；5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；6-[2-(環戊基甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒-3(2H)-酮；5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；1-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]吡咯啶-3-甲酸甲酯；1-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]吡咯啶-3-甲酸乙酯；N-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]甘胺酸甲酯；2-甲基-5-(4-甲基-3-側氧基哌-1-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒- 3(2H)-酮；6-(聯苯-2-基)-2-甲基嗒-3(2H)-酮；2'-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)聯苯-3-甲腈；5-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-{3-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基]-4-苯氧基苯基}甲烷磺醯胺；3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲酸乙酯；2-甲基-5-{3-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-{4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-[3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺；N-{3-[1-甲基-4-(4-甲基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基]-4-苯氧基苯基}甲烷磺醯胺；5-(3-胺基-4-甲基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醛；2-甲基-5-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮； 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-{4-[(二乙基胺基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌-1-基甲基)苯基]嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基]嗒-3(2H)-酮；5-[4-(1-羥基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[4-(1-羥基-2-甲基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-{4-[環戊基(羥基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[4-(1-羥基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-{4-[羥基(苯基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[4-(1-羥基丁-3-烯-1-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[4-(羥基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；乙酸4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯 甲酯；4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[1-(甲磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；3-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}丙酸甲酯；5-(4-苯甲基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}乙腈；5-[4-(5,6-二氫-4H-1,3-噁-2-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基) 嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[4-(2-甲基丙基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}乙酸乙酯；N-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲基}甲烷磺醯胺；N-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲基}乙醯胺；N-(2-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}乙基)乙醯胺；5-[4-(3-羥基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲酸甲酯；2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(吡啶-4-基)嗒-3(2H)-酮；N-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}乙醯胺；N-{3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}乙醯胺；5-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N,N-二甲基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；N,N-二甲基-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒- 4-基]苯甲醯胺；2-甲基-5-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[3-氟-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯磺醯胺；5-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-環丙基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(異喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}甲烷磺醯胺；N-{3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}甲烷磺醯胺；N-{5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]吡啶-3-基}乙醯胺；N-甲基-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]吡啶-3-甲醯胺；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-3-基]嗒-3(2H)-酮； 5-(3-乙醯基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲酸甲酯；N-甲基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；N-甲基-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-5-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-3-基]嗒-3(2H)-酮；5-(1,3-苯并噻唑-5-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(5-乙醯基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[4-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(3-乙氧基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[5-(苯甲基胺基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮； 2-甲基-5-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(硫嗎啉-4-基羰基)苯基]嗒-3(2H)-酮；5-[5-(環戊基胺基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-環丙基-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]吡啶-3-甲醯胺；N-環戊基-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]吡啶-3-甲醯胺；N,N-二乙基-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯磺醯胺；2-甲基-5-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-環己基-N-甲基-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-5-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(哌-1-基)吡啶-3-基]嗒-3(2H)-酮；3-氟-N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺； 2-甲基-5-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-{3-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-氟-N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基]嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]嗒-3(2H)-酮；N,N-二乙基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；N-甲基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯磺醯胺；N,N-二乙基-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-5-[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(6-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；5-[6-(苯甲基胺基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-(2-氰基乙基)-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺； 2-甲基-5-[5-甲基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N,N-二乙基-3-氟-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；N-第三丁基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；N-環戊基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]-N-(2-甲基丙基)苯甲醯胺；N-(3-甲氧基丙基)-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-5-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-(2-甲氧基乙基)-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-5-[2-(4-甲基哌-1-基)吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[3-(嗎啉-4-基羰基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-環丙基-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基]嗒-3(2H)-酮； 2-甲基-5-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-{4-[4-(丙烷-2-基)哌-1-基]苯基}嗒-3(2H)-酮；N,N-二乙基-2-氟-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；N-苯甲基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯啶-1-基羰基)苯基]嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]嗒-3(2H)-酮；N-環己基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；N-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-{4-[(苯基胺基)甲基]苯基}嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[2-(4-甲基哌-1-基)嘧啶-5-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}乙酸甲酯；5-(5-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[4-(甲基胺基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮； {3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}乙腈；2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁-7-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(2-胺基吡哌-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(3-乙醯基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-乙基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(4-甲基吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[3-(二甲基胺基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮； 2-甲基-5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]吡啶-3-甲醯胺；5-[5-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-丁基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-甲酸甲酯；(2E)-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]丙-2-烯酸甲酯；3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]丙酸甲酯；5-乙醯基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；6-(2-苯甲基苯基)-2-甲基嗒-3(2H)-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；N-(3-(4-(環丙基甲氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烷磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙烷磺醯胺； N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(丙烷-2-基氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(2-甲基丙氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-4-丙氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；及N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。
在某些實施例中，式I化合物係選自由以下組成之群：3-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；N-[3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺；N-[3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙醯胺；N-{4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基}甲烷磺醯胺；及N-{4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺。
在另一個態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明係關於治療個體之癌症的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病(單核細胞性、骨髓母細胞性、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性及前髓細胞性)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性(粒細胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生性變化(發育不良及組織化生)、胚胎癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睾丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏(Hodgkin's)及非霍奇金氏)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性腫瘤及過度增生性病症；T細胞或B細胞起源之淋巴惡性病；白血病、淋巴瘤、髓質癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、脊膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌瘤(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體 瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)、睾丸腫瘤、子宮癌及韋爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)。在某些實施例中，該方法進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
在另一個態樣中，本發明係關於治療個體之疾病或病狀的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：阿狄森氏病(Addison's disease)、急性痛風、僵直性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、白塞氏病(Behcet's disease)、大皰性皮膚病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、皮炎、濕疹、巨細胞性動脈炎、絲球體腎炎、肝炎、垂體炎、發炎性腸病、川崎氏病(Kawasaki disease)、狼瘡腎炎、多發性硬化症、心肌炎、肌炎、腎炎、器官移植排斥反應、骨關節炎、胰臟炎、心包炎、多發性結節性動脈炎、肺炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、鞏膜炎、硬化性膽管炎、敗血症、全身性紅斑狼瘡、高安氏動脈炎(Takayasu's Arteritis)、中毒性休克、甲狀腺炎、I型糖尿病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、白斑病、血管炎及韋格納氏肉牙腫病。在某些實施例中，該方法進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。在某些實施例中，該方法進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
在另一個態樣中，本發明係關於治療個體之慢性腎病或病狀的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病狀係選自由以下組成之群：糖尿病 性腎病、高血壓性腎病、HIV相關腎病、絲球體腎炎、狼瘡腎炎、IgA腎病、局部區段性腎小球硬化、膜性絲球體腎炎、微小病變型腎病、多囊腎病及腎小管間質性腎炎。在某些實施例中，該方法進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。在某些實施例中，該方法進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
在另一個態樣中，本發明係關於治療個體之急性腎損傷或疾病或病狀的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該急性腎損傷或疾病或病狀係選自由以下組成之群：缺血再灌注誘發、心臟及大手術誘發、經皮冠狀動脈介入術誘發、放射性造影劑誘發、敗血症誘發、肺炎誘發及藥物毒性誘發之腎損傷或疾病或病狀。在某些實施例中，該方法進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。在某些實施例中，該方法進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
在另一個態樣中，本發明係關於治療個體之AIDS的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該方法進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
在另一個態樣中，本發明係關於治療個體之肥胖症的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該方法進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
在另一個態樣中，本發明係關於治療個體之II型糖尿病的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該方法進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
在另一個態樣中，本發明係關於藉由抑制個體之精子生成來防 止懷孕的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該方法進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
本發明之另一態樣提供式(I)化合物單獨或與第二活性醫藥劑組合(使用或不使用醫藥學上可接受之載劑)之用途，其係用於製造供治療或預防本文中所揭示之病狀及病症之藥劑。
亦提供包含單獨或與第二活性醫藥劑組合之式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
a).定義
應注意，除非上下文另有明確說明，否則如本說明書及指定之申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「一種化合物」包括單一化合物以及一或多種相同或不同化合物，提及「視情況選用之一種醫藥學上可接受之載劑」係指視情況選用之單一醫藥學上可接受之載劑以及一或多種醫藥學上可接受之載劑，及其類似含義。
如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反地規定，否則以下術語具有所指明之含義：
如本文所用之術語「烯基」意謂含有2至10個碳且含有至少一個碳碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。術語「C2-C4烯基」意謂含有2至4個碳原子之烯基。烯基之非限制性實例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。
術語「伸烯基」意謂二價基團，其衍生自例如具有2至10個碳原 子或具有2至6個碳原子(C2-C6伸烯基)或具有2至4個碳原子(C2-C4伸烯基)之直鏈或分支鏈烴，且含有至少一個碳碳雙鍵。伸烯基之代表性實例包括(但不限於)-CH=CH-及-CH2CH=CH-。
如本文所用之術語「烷基」意謂飽和的直鏈或分支鏈烴鏈基團。在一些情況下，烷基部分中之碳原子數目係由字首「Cx-Cy」指示，其中x為取代基中碳原子之最小數目且y為取代基中碳原子之最大數目。因此，舉例而言，「C1-C6烷基」係指含有1至6個碳原子之烷基取代基且「C1-C3烷基」係指含有1至3個碳原子之烷基取代基。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、1-乙基丙基、1,2,2-三甲基丙基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
術語「伸烷基(alkylene/alkylenyl)」意謂二價基團，其衍生自例如具有1至10個碳原子或具有1至6個碳原子(C1-C6伸烷基)或具有1至4個碳原子或具有1至3個碳原子(C1-C3伸烷基)之直鏈或分支鏈飽和烴鏈。伸烷基之實例包括(但不限於)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文所用之術語「C2-C4炔基」意謂含有2至4個碳原子且含有一個碳碳參鍵的直鏈或分支鏈烴基團。C2-C4炔基之代表性實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基及1-丁炔基。
術語「C2-C4伸炔基」意謂衍生自含有2至4個碳原子且含有一個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基團的二價基團。
術語「C3-C14環烷基」(單獨或與其他術語組合)意謂含有3至14個碳環原子的飽和環狀烴基取代基。術語環烷基包括單環環烷基、雙環 環烷基、橋連環烷基及螺環烷基。單環環烷基之實例包括(但不限於)環丙基(環丙烷基)、環丁基(環丁烷基)、環戊基(環戊烷基)、環己基(環己烷基)、環庚基、環辛基等。除非另外指明，否則術語「C3-C8單環環烷基」係指含有3至8個碳的單環環烷基。在某些實施例中，「C3-C14環烷基」為「C3-C8單環環烷基」或「C3-C7單環環烷基」。
在螺環環烷基中，一個原子為兩個不同環所共有。螺環環烷基之實例包括螺[2.2]戊烷基、螺[2.4]庚烷基及螺[2.5]辛烷基。除非另外指明，否則術語「C5-C8螺環環烷基」係指含有5至8個碳的螺環環烷基。
在橋連環烷基中，環共享至少兩個共同的非相鄰原子。橋連環烷基之實例包括雙環[2.2.1]庚烷基及金剛烷基。除非另外指明，否則術語「C7-C10橋連環烷基」係指含有5至10個碳的橋連環烷基。
雙環環烷基為與單環C5-C7環烷基環稠合之C5-C7單環環烷基。雙環環烷基之非限制性實例包括十氫萘基、八氫-1H-茚基、八氫并環戊二烯基及十氫薁基。雙環環烷基可含有一或兩個伸烷基橋，各由一個、兩個、三個或四個碳原子長度組成，且各橋使環系統之兩個非相鄰碳原子連接。雙環橋連基團之非限制性實例包括雙環[3.1.1]庚烷基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[3.2.2]壬烷基、雙環[3.3.1]壬烷基及雙環[4.2.1]壬烷基、三環[3.3.1.03,7]壬烷基(八氫-2,5-甲橋并環戊二烯基或降金剛烷基)及三環[3.3.1.13,7]癸烷基(金剛烷基)。
術語「環烯基」(單獨或與其他術語組合)意謂含有3至14個碳環原子的部分飽和環烷基取代基。環烯基可為單環碳環，其典型地含有3至8個碳環原子(亦即C3-C8環烯基)且更典型地含有4至6個碳環原子(亦即C4-C6環烯基)。單環環烯基之實例包括環戊烯基及環己烯基。環烯基或者可為雙環。雙環環烯基之實例包括橋連環烷基及螺環環烷 基。
如本文所用之術語「雜環烷基」意謂含有碳原子及一至三個獨立選自O、N或S之雜原子的3至15員非芳族單環或雙環基團。雜環烷基環中之氮及硫雜原子視情況可經氧化(例如1,1-二氧離子基四氫噻吩基、1,2-二氧離子基-1,2-噻唑啶基、1,1-二氧離子基硫嗎啉基)且氮原子視情況可四級化。除非另外指明，否則上述雜環烷基可經C連接或經N連接，條件為此連接為可能的且引起穩定結構產生。舉例而言，哌啶基可為哌啶-1-基(經N連接)或哌啶-4-基(經C連接)。
雜環烷基之實例包括3員至8員單環雜環烷基、8員至12員雙環雜環烷基、螺雜環烷基及7員至15員橋連雙環雜環烷基。
片語「3員至8員單環雜環烷基」意謂具有碳原子及1至3個獨立選自S、N或O之雜原子的非芳族環狀基團，其中當分別存在兩個O原子或一個O原子及一個S原子時，此兩個O原子或一個O原子及一個S原子彼此間不鍵結。3員至8員單環雜環烷基之說明性實例包括氮丙啶-1-基、1-氧雜-環丁烷-2-基、四氫呋喃-3-基、嗎啉-4-基、2-硫雜環己-1-基、2-側氧基-2-硫雜環己-1-基、2,2-二側氧基-2-硫雜環己-1-基及4-甲基-哌-2-基。
「3員單環雜環烷基」為具有2個碳原子及選自由1個O、1個S及1個N組成之群之1個雜原子的3員單環環烷基環。3員單環雜環烷基之說明性實例包括環氧乙烷基、氮丙啶基及環硫乙烷基。
「4員單環雜環烷基」為具有3個碳原子及選自由1個O、1個S及1個N組成之群之1個雜原子的4員單環環烷基環。4員單環雜環烷基之說明性實例包括氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基及硫雜環丁烷基。
「5員單環雜環烷基」為具有1至4個碳原子及選自由以下組成之群之1至3個雜原子的5員單環環烷基環：1個O；1個S；1個N；2個N；3個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個O及1個N；及1個O及2個 N。5員單環雜環烷基之說明性實例包括四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、咪唑啶基、噁唑啶基、咪唑啉基、異噁唑啶基、吡咯啶基、2-吡咯啉基及3-吡咯啉基。
「6員單環雜環烷基」為具有3至5個碳原子及選自由以下組成之群之1至3個雜原子的6員單環環烷基環：1個O；2個O；3個O；1個S；2個S；3個S；1個N；2個N；3個N；1個S、1個O及1個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個S及1個O；1個S及2個O；1個O及1個N；及1個O及2個N。6員單環雜環烷基之說明性實例包括5,6-二氫-4H-1,3-噁基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、二噁烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、1,4-二噻烷基、六氫嘧啶、嗎啉基、哌基、哌啶基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、吡唑啶基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫硫哌喃基、硫嗎啉基、硫氧雜環己烷基及三噻烷基。
「7員單環雜環烷基」為具有5或6個碳原子及選自由以下組成之群之1至3個雜原子的7員單環環烷基環：1個O；2個O；1個S；2個S；1個N；2個N；1個S、1個O及1個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個S及1個O；1個S及2個O；1個O及1個N；及1個O及2個N。7員單環雜環烷基之說明性實例包括氮雜環庚烷基、2,3,4,5-四氫-1H-氮呯基、氧雜環庚烷基、2,3,4,5-四氫-1H-氧呯基、硫雜環庚烷基及2,3,4,5-四氫-1H-硫呯基。
「8員單環雜環烷基」為具有5至7個碳原子及選自由以下組成之群之1至3個雜原子的8員單環環烷基環：1個O；2個O；3個O；1個S；2個S；3個S；1個N；2個N；3個N；1個S、1個O及1個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個S及1個O；1個S及2個O；1個O及1個N；及1個O及2個N。8員單環雜環烷基之說明性實例包括氮雜環辛烷基、硫雜環辛烷基、氧雜環辛烷基、3,4,5,6-四氫-2H-氧雜環辛烷基(oxocinyl)等。
雙環8員至12員雜環烷基為與苯基稠合之單環5員至7員雜環烷基，或與單環C5-C7環烷基稠合之單環5員至7員雜環烷基，或與單環5員至7員雜環烷基稠合之單環5員至7員雜環烷基。雙環雜環烷基之代表性實例包括(但不限於)2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基、苯并哌喃基、苯并硫哌喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫-1H-吲哚基、3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-2-基、六氫哌喃并[3,4-b][1,4]噁-1(5H)-基。
單環雜環烷基及雙環雜環烷基可含有一或兩個伸烷基橋或伸烯基橋，或其混合物，其各由至多四個碳原子組成且各自使環系統之兩個非相鄰原子連接。此等橋連雜環烷基之實例包括(但不限於)氮雜雙環[2.2.1]庚基(包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、八氫-2,5-環氧基并環戊二烯、六氫-2H-2,5-甲橋環戊二烯并[b]呋喃、六氫-1H-1,4-甲橋環戊二烯并[c]呋喃、氮雜-金剛烷(1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)及氧雜-金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)。術語「6員至9員橋連雙環雜環烷基」係指飽和或不飽和環基團，且其為5員、6員或7員單環雜環烷基與3員、4員或5員單環雜環烷基；或5員、6員或7員單環雜環烷基與C5-C7環烷基稠合之結果，其中稠合接合處具有1至3個插入環原子。術語「6員至9員橋連雙環雜環烷基」包括飽和及不飽和「6員至9員橋連雙環雜環烷基」。「6員至9員橋連雙環雜環烷基」可如上文針對烷基所述經取代。「6員至9員橋連雙環雜環烷基」之實例包括3-氮雜雙環[4.2.1]壬烷基及7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基。
螺雜環烷基為7員至15員雜環烷基，其中單環5員至7員雜環烷基環之同一個碳原子上之兩個取代基與該碳原子一起形成選自單環環烷基、雙環環烷基、單環雜環烷基或雙環雜環烷基之第二環系統。螺雜環烷基之實例包括(但不限於)2-氮雜螺[3.3]庚-6-基、6-氮雜螺[2.51辛- 6-基、1'H,4H-螺[1,3-苯并二氧雜環己烯-2,4'-哌啶]-1'-基、1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基及1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基。單環、雙環及螺雜環烷基可未經取代或經取代。單環、雙環及螺雜環烷基經由環系統內所含之任何碳原子或任何氮原子連接至母分子部分。雜環烷基環中之氮及硫雜原子視情況可經氧化(例如1,1-二氧離子基四氫噻吩基、1,2-二氧離子基-1,2-噻唑啶基、1,1-二氧離子基硫嗎啉基)且氮原子視情況可四級化。
芳基為芳族烴基團。此外，術語「芳基」包括多環芳基、雙環芳基，例如萘基。典型芳基包括苯基及萘基。術語「9員至12員雙環芳基」為由苯環與以下稠合而形成的環結構：(1)C5-C8單環環烷基(例如茚滿基；1,2,3,4-四氫-萘基；6,7,8,9-四氫-5H-苯并環庚烯基等)；或(2)另一苯環(例如萘基)；其中稠合接合處位於苯環上之相鄰碳上。
如本文所用之術語「雜芳基」意謂單環5員或6員雜芳基及雙環8員至12員雜芳基。
「5員雜芳基」為具有1至4個碳原子及選自由以下組成之群之1至4個雜原子的5員單環芳族環基團：1個O；1個S；1個N；2個N；3個N；4個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個O及1個N；及1個O及2個N。5員雜芳基之說明性實例包括(但不限於)呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基及三唑基。
「6員雜芳基」為具有3至5個碳原子及選自由以下組成之群之1至3個雜原子的6員單環芳族環基團：1個N；2個N；及3個N。6員雜芳基之說明性實例包括(但不限於)吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基、吡基、嗒基、 3-嗒基或4-嗒基、2-吡基及三基。
「8員至12員雙環雜芳基」為由5員或6員雜芳基與以下稠合而形成的環結構：(1)獨立選擇之5員雜芳基；(2)獨立選擇之6員雜芳基(例如啶基、喋啶基、酞基、嘌呤基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁-7-基等)；(3)C5-C8單環環烷基；(4)5員至7員雜環烷基；或(5)苯環(例如苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋呫基、2H-1-苯并哌喃基、苯并噻二、苯并噻基、2,1,3-苯并噻二唑-5-基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、啉基、呋喃并吡啶基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚基或2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基、3H-吲哚基、喹唑啉基、喹嗒啉基、異吲哚基及異喹啉基)，其中稠合接合處位於相鄰環原子上。稠合接合處可位於5員或6員雜芳基中之氮原子(例如吲哚)或碳原子上。
術語「氫」(單獨或與其他術語組合)意謂氫基團，且可描繪成-H。
術語「羥基」(單獨或與其他術語組合)意謂-OH。
術語「羧基」(單獨或與其他術語組合)意謂-C(O)-OH。
術語「胺基」(單獨或與其他術語組合)意謂-NH2。
術語「鹵素」或「鹵基」(單獨或與其他術語組合)意謂氟基(其可描繪為-F)、氯基(其可描繪為-Cl)、溴基(其可描繪為-Br)或碘基(其可描繪為-I)。字首「鹵基」指示該字首所連接之取代基經一或多個獨立選擇之鹵素基團取代。舉例而言，鹵烷基意謂至少一個氫基經鹵素基團置換之烷基取代基。鹵烷基之實例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及1,1,1-三氟乙基。應認識到，若取代基經一個以上鹵素基團取代，則彼等鹵素基團可為相同或不同的(除非另外說明)。鹵烷基之實例包括C1-C3鹵烷基，其為含有1至3個碳的鹵化烷基。
若一個部分係描述成「經取代」，則非氫基團可置換該部分之任何可取代原子上之氫基。因此，舉例而言，經取代之雜芳基部分為其中至少一個非氫基置換雜環上之氫基的雜芳基部分。應認識到，若一個部分上存在超過一個取代，則各非氫基可相同或不同(除非另有說明)。
若一個部分係描述成「視情況經取代」，則該部分可(1)未經取代或(2)經取代。若一個部分係描述成視情況經多達特定數目之非氫基取代，則該部分可(1)未經取代；或(2)經多達此特定數目之非氫基取代或在該部分上多達最大數目之可取代位置處經取代，以較少者為準。因此，舉例而言，若一個部分係描述成視情況經多達3個非氫基取代之雜芳基，則具有少於3個可取代位置之任何雜芳基將視情況經至多僅與該雜芳基具有之可取代位置一樣多的非氫基取代。為了說明，四唑基(其僅具有一個可取代位置)將視情況經至多一個非氫基取代。為了進一步說明，若胺基氮係描述成視情況經至多2個非氫基取代，則一級胺基氮將視情況經至多2個非氫基取代，而二級胺基氮將視情況經至多僅1個非氫基取代。
術語「治療(treat/treating/treatment)」係指緩解或消除疾病及/或其伴隨症狀的方法。
術語「預防(prevent/preventing/prevention)」係指預防疾病及/或其伴隨症狀之發作或防止個體患病之方法。如本文所用，「預防」亦包括延遲疾病及/或其伴隨症狀之發作及降低個體患病之風險。
片語「治療有效量」意謂化合物或其醫藥學上可接受之鹽當單獨或聯合另一醫藥劑或治療投與特定個體或個體群體時足以預防病狀或病症形成或在某種程度上緩解所治療病狀或病症之一或多種症狀的量。舉例而言，在人類或其他哺乳動物中，治療有效量可在實驗室或臨床配置下用實驗方法確定，或可為美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)或類似國外機構針對特定疾病及所治療個體之準則所要求的量。
術語「個體」在本文中之定義係指動物，諸如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似物。在較佳實施例中，個體為人類。
化合物
本發明之化合物可存在幾何異構體。本發明化合物可含有呈E或Z組態之碳碳雙鍵或碳氮雙鍵，其中術語「E」表示較高次序(higher order)的取代基在碳碳或碳氮雙鍵之相對側且術語「Z」表示較高次序的取代基在碳碳或碳氮雙鍵之同一側，如根據坎-殷高-普利洛優先法則(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rule)所確定。本發明化合物亦可以「E」及「Z」異構體之混合物形式存在。圍繞環烷基或雜環烷基之取代基亦可指定為順式或反式組態。
本發明化合物可含有呈R或S組態之不對稱取代碳原子，其中術語「R」及「S」如以下所定義：IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.(1976)45,13-10。具有不對稱取代碳原子且具有等量之R及S組態的化合物在彼等碳原子處具外消旋性。一種組態相較於另一種組態過量之原子歸為以較高量存在之組態，較佳為約85%-90%過量，更佳為約95%-99%過量，且甚至更佳為超過約99%過量。因此，本發明包括外消旋混合物、相對及絕對立體異構體及相對及絕對立體異構體之混合物。
式(I)化合物可含有一或多個不對稱取代原子。式I化合物亦可以個別立體異構體(包括對映異構體及非對映異構體)及其混合物形式存在。式I化合物之個別立體異構體可以合成方式自含有不對稱或對掌中心之市售起始物質製備或藉由製備外消旋混合物接著使用一般技術者已知之方法解析個別立體異構體來製備。解析之實例為(例如)(i)使 對映異構體之混合物附著於對掌性助劑，藉由再結晶或層析來分離非對映異構體之所得混合物，接著釋放光學純產物；或(ii)在對掌性層析管柱上分離對映異構體或非對映異構體之混合物。
式I化合物亦可包括不同幾何異構體及其混合物，其由圍繞碳碳雙鍵、碳氮雙鍵、環烷基或雜環烷基之取代基之佈置所產生。圍繞碳碳雙鍵或碳氮雙鍵之取代基指定為Z或E組態且圍繞環烷基或雜環烷基之取代基指定為順式或反式組態。
在本發明內，應瞭解本文中所揭示之化合物可展現互變異構現象且本發明之範疇內包括所有互變異構體。
因此，本說明書內之化學式圖可僅表示可能之互變異構形式、幾何異構形式或立體異構形式之一。應瞭解，本發明涵蓋任何互變異構形式、幾何異構形式或立體異構形式及其混合物，且不僅僅限於化學式圖中所利用之任一種互變異構形式、幾何異構形式或立體異構形式。
同位素增濃或標記之化合物
本發明之化合物可以含有一或多個原子質量或質量數不同於自然界中最大量存在之原子質量或質量數之原子的同位素標記或增濃形式存在。同位素可為放射性或非放射性同位素。諸如氫、碳、磷、硫、氟、氯及碘之原子的同位素包括(但不限於)2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl及125I。含有此等及/或其他原子之其他同位素之化合物屬於本發明之範疇內。
在另一實施例中，經同位素標記之化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。經同位素標記之本發明化合物可由一般技術者熟知之通用方法製備。該等經同位素標記之化合物宜藉由執行在本文所揭示之實例及流程中揭示之程序藉由用可容易得到的經同位素標記之試劑取代無標記試劑來製備。在一些情況下，化合物可用經同位素標記之試 劑處理以使正常原子交換為其同位素，例如可在諸如D2SO4/D2O之含氘酸作用下用氘交換氫。除上述之外，相關程序及中間物揭示於例如Lizondo,J等人，Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J等人，J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B等人，Org Lett,5(7),963(2003)；PCT公開案WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美國專利第7538189號、第7534814號、第7531685號、第7528131號、第7521421號、第7514068號、第7511013號；及美國專利申請公開案第20090137457號、第20090131485號、第20090131363號、第20090118238號、第20090111840號、第20090105338號、第20090105307號、第20090105147號、第20090093422號、第20090088416號及第20090082471號，該等方法以引用的方式併入本文中。
經同位素標記之本發明化合物可在結合分析中作為標準物用於測定BET布羅莫結構域抑制劑之有效性。含有同位素之化合物已用於醫藥研究中以藉由評估未經同位素標記之母化合物之作用機制及代謝路徑來研究化合物之活體內代謝命運(Blake等人，J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。此等代謝研究對於設計安全有效的治療藥物具有重要作用，因為活性化合物活體內投與患者或因為母化合物產生的代謝物證明有毒或致癌(Foster等人，Advances in Drug Research第14卷第2-36頁，Academic press,London,1985；Kato等人，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.,36(10)：927-932(1995)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79-88(1999))。
另外，含有非放射性同位素的藥物，諸如氘化藥物(稱為「重藥物」)，可用於治療與BET布羅莫結構域活性有關的疾病及病狀。使化合物中存在之同位素量增加至其天然豐度以上稱為增濃。增濃量之實例包括約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、 25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至約100mol%。已實現用重同位素置換至多約15%之常態原子且在哺乳動物(包括齧齒動物及犬)中維持數日至數週，所觀測到之副作用最小(Czajka D M及Finkel A J,Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84：770；Thomson J F,Ann.New York Acad.Sci 1960 84：736；Czakja D M等人，Am.J.Physiol.1961 201：357)。發現用氘在人類體液(human fluid)中劇烈置換高達15%至23%不會導致毒性(Blagojevic N等人「Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy」,Zamenhof R,Solares G及Harling O編1994.Advanced Medical Publishing,Madison Wis.第125至134頁；Diabetes Metab.23：251(1997))。
對藥物進行穩定同位素標記可改變其物理-化學特性(諸如pKa及脂質溶解性)。此等作用及變化在同位素取代會影響涉及配位體-受體相互作用之區域時可影響藥物分子之藥效反應。儘管經穩定同位素標記之分子的一些物理特性不同於未標記分子，但化學及生物特性相同，其中有一個重要例外：因為重同位素之質量增加，故涉及重同位素與另一原子之任何鍵均將會比輕同位素與該原子之間的相同鍵強。因此，相對於非同位素化合物，在代謝或酶轉化位點處併入同位素將減緩該等反應，從而可能改變藥物動力學型態或功效。
流程
一般合成
本文中所述之化合物(包括通式(I)之化合物及特定實例)可藉由流程1至8中所描繪之反應流程的方法製備。除非另外指出，否則以下流程中所用之變數A1、A2、A3、A4、R1a、X1a、X2a、R1b、X1b、X2b、Y1a、Y1b、X3、L及G具有發明內容及實施方式部分中所述之含義。
流程及特定實例之說明中所用的縮寫具有以下含義：Boc表示第 三丁氧基羰基；DME表示1,2-二甲氧基乙烷；DMF表示二甲基甲醯胺；DMSO表示二甲亞碸；EtOH表示乙醇；EtOAc表示乙酸乙酯；HATU表示六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基；HPLC表示高效液相層析法；MeOH表示甲醇；mCPBA表示3-氯過苯甲酸；NH4OAc表示乙酸銨；Pd(PPh3)4表示肆(三苯膦)鈀(0)；PdCl2(PPh3)2表示二氯化雙(三苯膦)鈀巴(II)；PdCl2(dppf)表示[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；THF表示四氫呋喃；TFA表示三氟乙酸；TLC表示薄層層析法；及三氟甲磺酸酯(triflate)表示三氟甲烷磺酸酯。
其中X3為L-G且J為IIa之通式(I)化合物可使用如流程1中概述之通用程序製備。其中Z為Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯之(1)可藉由在鈴木偶合條件(Suzuki coupling conditions)下與式(2)之酸或其衍生物(例如頻哪醇酯)反應而轉化為通式(3)之化合物(N.Miyama及A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95：2457-2483,J.Organomet.Chem.1999,576：147-148)。舉例而言，偶合反應可在高溫(約80℃至約150℃)下，在鈀催化劑及鹼存在下且視情況在配位體存在下，在適合溶劑中進行。反應可藉由微波照射促進。鈀催化劑之實例包括(但不限於)肆(三苯膦)鈀(0)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)、二氯化雙(三苯膦)鈀(II)及乙酸鈀(II)。可使用之適合鹼之實例包括(但不限於)鈉、鉀及銫之碳酸鹽或磷酸鹽，及氟化銫。適合配位體之實例包括(但不限於)1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-phos)及1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵。適合溶劑之非限制性實例包括甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二噁烷、四氫哌喃及水，或其混合物。
或者，式(3)化合物可由酸(4)或其衍生物(例如頻哪醇酯)與式(5)化合物(其中Z為Br、Cl、I或三氟甲磺酸酯)在如上所述之鈴木偶合 條件下反應來合成。
其中R1a為C1-C3烷基的式(1)化合物可使用諸如(但不限於)流程2中所說明的合成路線製備。式(6)化合物(其中Z為Br、Cl、I)與C1-C3烷基鹵化物在鹼(諸如銫、鈉或鉀之碳酸鹽)存在下、在溶劑(諸如(但不限於)二甲基甲醯胺、四氫呋喃或二甲亞碸)中反應，得到式(1)之中間物(其中R1a為C1-C3烷基)。反應可在諸如(但不限於)約25℃至約60℃之溫度下進行。
可使用如流程3中概述之通用程序製備式(1)化合物，其中X1a為-C2-C4伸烯基-C(O)-O-C1-C3烷基、-O-C1-C4烷基、視情況經取代之雜環烷基或視情況經取代之雜環烯基，其中該雜環烷基或雜環烯基經由氮原子連接至母體部分，或X1a為NHR101，其中R101為C(O)-C1-C3烷基、-SO2-C1-C3烷基或-C1-C3伸烷基-C(O)-C1-C3烷基。用式R102OH之醇(其中R102為C1-C4烷基)置換式(7)中之氯原子，得到式(1a)化合物。 氯原子之置換可在溶劑(諸如(但不限於)甲醇或乙醇)中，在鹼(諸如(但不限於)鈉或氫化鈉)存在下，在約40℃至約80℃之溫度下完成。用式R101R103NH之胺(其中R101如上文定義且R103為氫，或R101、R103與其所連接之氮原子一起形成雜環烷基或雜環烯基)置換式(7)中之氯原子，得到式(1b)化合物。由R101R103NH置換氯原子可在溶劑(諸如(但不限於)甲醇或乙醇)中，在鹼(諸如(但不限於)三乙胺或二異丙基乙胺)存在下，在約60℃至100℃之溫度下完成。
利用諸如流程1中所述之反應條件，藉由與適當酸或其衍生物反應可分別將中間物(1a)及(1b)轉化為目標分子(3a)及(3b)。
或者，可使用上文論述之反應條件，由(8)與R102OH及R101R103NH反應來合成目標分子(3a)及(3b)。
其中X1a為芳基、雜芳基或雜環烯基之式(1)化合物可使用流程4中所述之反應條件來製備。5,6-二氯嗒-3(2H)-酮(9)與式(10)之酸(其中R104為芳基、雜芳基或雜環烯基)或其衍生物(例如頻哪醇酯)在如流程1中所述的鈴木偶合條件下反應，得到式(1c)之中間物。利用諸如流程1中所述之反應條件，藉由與適當酸或其衍生物反應可使中間物(1c)轉化為目標分子(3c)。
或者，可使用上文論述的反應條件，由(8)與式(10)之酸(其中R104為芳基、雜芳基或雜環烯基)或其衍生物(例如頻哪醇酯)在鈴木偶合條件下反應來合成目標分子(3c)。
其中X2為氫之式(6)化合物可使用如流程5中所示的通用合成流程製備。氯化物(11)在酸(諸如(但不限於)乙酸)中、在約100℃至約150℃溫度下水解，得到式(6a)化合物。式(6a)化合物亦可由式(12)化合物在亞硝酸鈉及酸(諸如(但不限於)硫酸)存在下、在溶劑(諸如水)中、在約0℃至約25℃之溫度下製備。
其中X3為L-G且J為IIb之通式(I)化合物可使用流程6中概述之通用程序製備。酸(12)或其衍生物(例如頻哪醇酯)與式(5)化合物(其中Z為Br、Cl、I或三氟甲磺酸酯)在如流程1中所述的鈴木偶合條件下反應，得到式(14)化合物。式(14)化合物在鹼(諸如(但不限於)氫氧化鈉或氫氧化鉀)存在下、在溶劑(諸如水、二噁烷或四氫呋喃，或其混合物)中、在80℃至約140℃之溫度下水解，得到式(15)化合物。式(14)化合物亦可藉由在酸(諸如(但不限於)乙酸)及水中、在約80℃至約120℃溫度下反應而水解，得到式(15)化合物。
其中X3為L-G且L為-O-之通式(I)化合物可如流程7中所示製備。
式(17)化合物可使用如流程1中所述的鈴木偶合條件、由(1)與式(16)之酸或其衍生物(例如頻哪醇酯)反應而製備。所得式(17)之苯酚在鹼(諸如銫、鉀或鈉之碳酸鹽)存在下、在溶劑(諸如二甲基甲醯胺或二甲亞碸)中、在約室溫至約100℃範圍內之溫度下用式G-Z之適當鹵化物(其中Z為鹵素，諸如Br、Cl或F)處理，得到式(20)化合物。或者，苯酚(17)與式G-OH之醇在三苯膦存在下及在偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯存在下、在溶劑(諸如四氫呋喃或二噁烷)中且在約室溫至約100℃範圍內之溫度下反應，得到式(20)化合物。
或者，式(20)化合物可如下獲得：(a)使用流程1中所述之反應條件使(1)(其中Z為三氟甲磺酸酯、Cl、Br或I)與酸(18)或其衍生物偶合；及(b)用式G-OH之醇置換所得中間物(19)中之氟原子。置換氟原子可在溶劑(諸如(但不限於)二甲亞碸、二甲基甲醯胺、二噁烷或四氫呋喃)中，在鹼(諸如(但不限於)銫、鉀或鈉之碳酸鹽，或氫化鈉)存在下，在約40℃至約120℃溫度下完成。
流程7
通式(I)化合物，其中A2為CR18且R18為NHC(O)R105或NHSO2R106，其中R105為C1-C3烷基，且R106為C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C3-C7環烷基、芳基、雜芳基、C1-C3伸烷基-環烷基、C1-C3伸烷基-雜環烷基、C1-C3伸烷基-雜芳基或C1-C3伸烷基-芳基。
式(21)之硝基化合物可在氯化銨存在下、在溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃、乙醇或水，或其混合物)中、在約80℃至約120℃溫度下用鐵粉還原成式(22)之苯胺。或者，可在約80℃至約120℃溫度下，用含於鹽酸中之氯化錫進行還原。(21)轉化為(22)亦可在催化劑(諸如氧化鉑或鈀/木炭)存在下、在諸如乙醇或甲醇之溶劑中、在氫氣壓力下進行。苯胺(22)在諸如三乙胺或二異丙基乙胺之鹼存在下、在諸如二氯甲烷或四氫呋喃之溶劑中、在約0℃至約40℃溫度下用式R106SO2Cl之磺醯氯處理，得到磺醯胺(23)。
苯胺(22)在諸如HATU或EDAC之偶合劑及諸如二異丙基乙胺或三乙胺之鹼存在下、在諸如四氫呋喃、二噁烷或二甲基甲醯胺之溶劑中、在約0℃至約40℃溫度下用式R105COOH之羧酸處理，得到式(24)之醯胺。
流程8
應瞭解，合成流程及如合成實例部分中所說明之特定實例為例示性的且不應認為其限制如隨附申請專利範圍中所界定之本發明之範疇。在申請專利範圍之範疇內包括合成方法及特定實例之所有替代物、修改及等效物。
各個別步驟之最佳反應條件及反應時間可視所用特定反應物及所用反應物中存在之取代基而變化。除非另外規定，否則溶劑、溫度及其他反應條件可容易由一般技術者選擇。在實例部分中提供特定程序。反應可以習知方式(例如藉由自殘餘物去除溶劑)完成且根據在此項技術中一般已知之方法進一步純化，該等方法諸如(但不限於)結晶、蒸餾、萃取、濕磨及層析。除非另有說明，否則起始物質及試劑可在市面上購得或可典型地由市售物質製備。
本發明之範疇內包括常規實驗，包括適當控制反應條件、試劑及合成途徑之順序，保護任何可能與反應條件不相容之化學官能基，及在方法的反應順序中之適合時刻脫除保護基。適合保護基及使用此等適合保護基保護不同取代基及脫除保護基之方法為熟習此項技術者所熟知；其實例可見於T.Greene及P.Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons,NY(1999)中，該文獻係以全文引用的方式併入本文中。本發明化合物之合成可藉由類似於上文所述之合成流程中及特定實例中所述之方法來完成。
起始物質若不可購得，則可藉由選自以下之程序來製備：標準 有機化學技術，類似於合成已知結構類似化合物之技術，或類似於上述流程或在合成實例部分中所述程序之技術。
當需要化合物之光學活性形式時，其可典型地藉由使用光學活性起始物質(例如藉由適合反應步驟之不對稱誘導來製備)進行本文所述之程序中之一者，或藉由使用標準程序(諸如層析分離、沈澱、結晶或酶促解析)解析化合物或中間物之立體異構體的混合物來獲得。
類似地，當需要化合物之純幾何異構體時，其可典型地藉由使用純幾何異構體作為起始物質進行上文程序中之一者，或藉由使用諸如層析分離之標準程序解析化合物或中間物之幾何異構體的混合物來製備。
式I化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式使用。片語「醫藥學上可接受之鹽」意謂在合理醫學判斷範疇內之彼等鹽，其適用於接觸人類及低等動物之組織而無不當毒性、刺激性、過敏性反應及其類似反應，且與合理益處/風險比率相稱。
醫藥學上可接受之鹽已描述於S.M.Berge等人，J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19中。
式(I)化合物可含有鹼性或酸性官能基，或兩者，且需要時可藉由使用適合酸或鹼轉化為醫藥學上可接受之鹽。鹽可在本發明化合物之最終分離及純化期間當場製備。
酸加成鹽之實例包括(但不限於)：乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二 酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。又，鹼性含氮基團可用諸如以下試劑來四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如(但不限於)甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如(但不限於)癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂醯基之氯化物、溴化物及碘化物；芳基烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基之溴化物及其他鹵化物。藉此獲得水溶性或油溶性或水分散性或油分散性產物。可用以形成醫藥學上可接受之酸加成鹽之酸的實例包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸之無機酸，及諸如乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、4-甲基苯磺酸、丁二酸及檸檬酸之有機酸。
鹼加成鹽可在本發明化合物之最終分離及純化期間藉由使含羧酸部分與適當鹼(諸如(但不限於)醫藥學上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應而當場製備。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離子(諸如(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及其類似物)，及非毒性四級氨及胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺及其類似物。適用於形成鹼加成鹽之有機胺之其他實例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌及其類似物。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之前藥」或「前藥」表示本發明化合物之彼等前藥，其在合理醫學判斷之範疇內，適用於接觸人類及低等動物之組織而無不當毒性、刺激性、過敏性反應及其類似反應，與合理益處/風險比率相稱，且有效用於其所要用途。
本文所述之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在，包括水合形式，諸如半水合物。一般而言，由醫藥學上可接受之溶劑(尤其 諸如水及乙醇)形成之溶劑化形式係等效於針對本發明目的之非溶劑化形式。
醫藥組合物
本發明亦提供包含治療有效劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及其醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物。片語「醫藥組合物」係指適於以醫學或獸醫學用途投與的組合物。
包含單獨或與第二活性醫藥劑組合的式(I)化合物之醫藥組合物可經口、直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(藉由粉末、軟膏或滴劑)、頰內或以經口或鼻噴霧形式投與個體。如本文中所用之術語「非經腸」係指包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下及關節內注射及輸注之投藥模式。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂無毒性、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或任何類型之調配助劑。可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例為糖，諸如(但不限於)乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如(但不限於)玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如(但不限於)羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如(但不限於)可可脂及栓劑蠟；油類，諸如(但不限於)花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，諸如丙二醇；酯類，諸如(但不限於)油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如(但不限於)氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒相容性潤滑劑，諸如(但不限於)月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及根據調配者之判斷，亦可存在於組合物中之著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化 劑。
用於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液以及在使用之前即刻復原於無菌可注射溶液或分散液中之無菌散劑。適合的水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)、植物油(諸如橄欖油)、可注射有機酯(諸如油酸乙酯)及其適合混合物。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之塗佈材料，在分散液之情況下藉由維持所需粒度且藉由使用界面活性劑來維持。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物)來確保對微生物作用之預防。亦可需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。可藉由包括諸如單硬脂酸鋁及明膠之延遲吸收之試劑來實現可注射醫藥形式之延長吸收。
在一些情況下，為延長藥物作用，需要減慢自皮下或肌肉內注射吸收藥物。此舉可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式之延遲吸收可藉由將藥物溶於或懸浮於油類媒劑中來達成。
藉由在可生物降解之聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成藥物之微膠囊基質來製得可注射之儲槽形式。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。其他可生物降解之聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將藥物覆埋於與身體組織可相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。
可注射調配物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併有 呈無菌固體組合物形式之殺菌劑來殺菌，該等無菌固體組合物可在使用前即刻溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在某些實施例中，固體劑型可含有1%至95%(w/w)式I化合物。在某些實施例中，式I化合物可以5%至70%(w/w)之範圍存在於固體劑型中。在此等固體劑型中，活性化合物可與以下各物混合：至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、特定矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解遲延劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
醫藥組合物可為單位劑型。在此劑型中，製劑再分成含有適量活性組分之單位劑量。單位劑型可為諸如包裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿裝散劑之封裝製劑，該封裝含有個別量之製劑。又，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含錠本身，或其可為適當數目之呈封裝形式之此等單位劑型中之任一者。單位劑量製劑中活性組分之量可根據特定應用及活性組分之效能自0.1mg至1000mg、自1mg至100mg或自單位劑量之1%至95%(w/w)改變或調整。需要時，組合物亦可含有其他相容性治療劑。
欲投與個體之劑量可依據以下確定：所用特定化合物之功效及個體之狀況，以及欲治療個體之之體重或表面積。劑量大小亦將依據 在特定個體中投與特定化合物時伴隨之任何不良副作用之存在、性質及程度來確定。確定治療或預防所治療之病症欲投與的化合物之有效量時，醫師可評估諸如以下因素：化合物之循環血漿含量、化合物毒性及/或疾病進程等。一般而言，化合物之劑量當量為每公斤典型個體約1μg至100mg。
投與時，式I化合物之投與速率可依據包括(但不限於)以下之因素確定：化合物之LD50、化合物之藥物動力學概況、禁忌藥物，及化合物在不同濃度下之副作用，如針對個體之質量及總體健康所應用。投藥可經由單次或分次給藥完成。
本發明之醫藥方法中所用的化合物可以每日約0.001mg/kg至約100mg/kg之初始劑量投與。在某些實施例中，每日劑量範圍為約0.1mg/kg至約10mg/kg。然而，劑量可視個體之需要、所治療病狀之嚴重程度及所用化合物而改變。確定特定情形下之適當劑量係在從醫者之技能範圍內。治療可以小於化合物之最佳劑量的較小劑量起始。隨後，劑量以小幅增量增加直至在一定情形下達到最佳作用。為方便起見，可將總每日劑量進行劃分且在一天當中需要時分成數份投與。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之載劑的軟質填充明膠膠囊及硬質填充明膠膠囊中的填充劑。
固體劑型之錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒可用包衣及外殼(諸如腸溶包衣及在醫藥調配技術中熟知之其他包衣)製備。其可視情況含有乳濁劑且亦可具有使得其僅或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分的組成。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
活性化合物亦可呈微囊封形式，若適當，則其具有上述載劑中之一或多者。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型亦可含有在此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、助溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
除活性化合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍及其混合物。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適合之非刺激性載劑或諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟之載劑混合來製備，該等載劑在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物。
式I化合物亦可以脂質體形式投與。脂質體通常可衍生自磷脂或其他脂質物質。脂質體係藉由分散於水性介質中之單層或多層水合液晶來形成。可使用能夠形成脂質體之任何無毒性、生理學上可接受且可代謝之脂質。除式(I)化合物之外，呈脂質體形式之本發明組合物亦可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。脂質實例包括(但不限於)單獨或合起來使用的天然及合成磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。
形成脂質體之方法已有描述，參見例如Prescott編，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press,New York,N.Y.(1976)，第33頁及其後內容。
局部投與本文所述化合物之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏及吸 入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼用調配物、眼用軟膏、散劑及溶液亦涵蓋於本發明範疇內。
使用方法
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可投與罹患布羅莫結構域介導之病症或病狀的個體。術語「投藥」係指使化合物與個體接觸之方法。因此，式I化合物可藉由注射(亦即，靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸內、非經腸或腹膜內)投與。本文所述之化合物亦可藉由吸入(例如鼻內)投與。另外，式I化合物可經皮、局部、經由植入、經皮、局部且經由植入來投與。在某些實施例中，式I化合物可經口遞送。該等化合物亦可經直腸、經頰、經陰道內、經眼、andially或藉由吹入來遞送。布羅莫結構域介導之病症及病狀可使用式I化合物進行預防性治療、急性治療及慢性治療，視病症或病狀之性質而定。典型地，此等方法中之每一者中之宿主或個體為人類，但其他哺乳動物亦可受益於式I化合物之投與。
「布羅莫結構域介導之病症或病狀」的特徵為一或多個布羅莫結構域(例如BRD4)參與病症或病狀之一或多種症狀之發生、顯現或疾病標記物、嚴重程度或進程。因此，式I化合物可用於治療癌症，包括(但不限於)聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病(單核細胞性、骨髓母細胞性、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性及前髓細胞性)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨膜癌、慢性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性(粒細胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、異常增生性變化 (發育不良及組織化生)、胚胎癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睾丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏及非霍奇金氏)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性腫瘤及過度增生性病症；T細胞或B細胞起源之淋巴惡性病；白血病、淋巴瘤、髓質癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、脊膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌瘤(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及韋爾姆斯氏腫瘤。
此外，式I化合物可用於治療發炎疾病、發炎病狀及自體免疫疾病，包括(但不限於)阿狄森氏病、急性痛風、僵直性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、白塞氏病、大皰性皮膚病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克羅恩氏病、皮炎、濕疹、巨細胞性動脈炎、絲球體腎炎、肝炎、垂體炎、發炎性腸病、川崎氏病、狼瘡腎炎、多發性硬化症、心肌炎、肌炎、腎炎、器官移植排斥反應、骨關節炎、胰臟炎、心包炎、多發性結節性動脈炎、肺炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、鞏膜炎、硬化性膽管炎、敗血症、全身性紅斑狼瘡、高安氏動脈炎、中毒性休克、甲狀腺炎、I 型糖尿病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、白斑病、血管炎及韋格納氏肉牙腫病。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療AIDS。另外，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療肥胖症。式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療II型糖尿病。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療慢性腎病或病狀，包括(但不限於)：糖尿病性腎病、高血壓性腎病、HIV相關腎病、絲球體腎炎、狼瘡腎炎、IgA腎病、局部區段性腎小球硬化、膜性絲球體腎炎、微小病變型腎病、多囊腎病及腎小管間質性腎炎。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療急性腎損傷或疾病或病狀，包括(但不限於)：缺血再灌注誘發之腎病、心臟及大手術誘發之腎病、經皮冠狀動脈介入術誘發之腎病、放射性造影劑誘發之腎病、敗血症誘發之腎病、肺炎誘發之腎病及藥物毒性誘發之腎病。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療肥胖症、血脂異常、高膽固醇血症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、代謝症候群、肝性脂肪變性、II型糖尿病、胰島素抗性、糖尿病性視網膜病變或糖尿病性神經病變。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於藉由抑制個體之精子生成來防止懷孕，包含向有需要之個體投與治療有效劑量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
式I化合物可共投與個體。術語「共投與」意謂投與兩種或兩種以上不同醫藥劑或治療(例如輻射治療)，其藉由組合於同一醫藥組合物或各別醫藥組合物中而投與個體。因此，共投與包括同時投與包含兩種或兩種以上醫藥劑之單一醫藥組合物或在相同或不同時間向同一個體投與兩種或兩種以上不同組合物。
本發明化合物可與治療有效量之一或多種可治療癌症的藥劑共 投與，其中該等藥劑之實例包括諸如輻射、烷基化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗增生劑、抗病毒劑、極光激酶抑制劑(aurora kinase inhibitors)、細胞凋亡啟動子(例如Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-1)抑制劑、死亡受體路徑活化劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、BiTE(雙特異性T細胞銜接子)抗體、抗體藥物結合物、生物反應調節劑、週期素依賴性激酶抑制劑、細胞週期抑制劑、環加氧酶-2抑制劑、DVD(雙重可變結構域抗體)、白血病病毒致癌基因同系物(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙醯酶(HDAC)抑制劑、激素療法、免疫療法、細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)之抑制劑、插入性抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、Jak2抑制劑、雷帕黴素抑制劑之哺乳動物標靶、微RNA、有絲分裂原活化之細胞外信號調節之激酶抑制劑、多價結合蛋白、非類固醇消炎藥(NSAID)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化學治療劑、水球樣激酶(polo-like kinase，Plk)抑制劑、磷酸肌醇-3激酶(布羅莫結構域)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視黃素/類維生素D植物鹼(etinoids/deltoids plant alkaloids)、小抑制性核糖核酸(siRNA)、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑及其類似物，且與一或多種此等藥劑組合。
BiTE抗體為藉由同時結合T細胞與癌細胞來引導T細胞攻擊癌細胞之雙特異性抗體。T細胞接著攻擊標靶癌細胞。BiTE抗體之實例包括阿德木單抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、布林莫單抗(blinatumomab)(Micromet MT103)及其類似物。不受理論限制，T細胞引起標靶癌細胞出現細胞凋亡之機制之一為胞外分泌包括穿孔素及顆粒酶B在內之細胞溶解性顆粒組分。就此而言，Bcl-2已展示會削弱穿孔素與顆粒酶B對細胞凋亡之誘導作用。此等資料表明，抑制Bcl-2可 增強T細胞在靶向癌細胞時所引起之細胞毒性作用(V.R.Sutton,D.L.Vaux及J.A.Trapani,J.of Immunology 1997,158(12),5783)。
SiRNA為具有內源性RNA鹼基或經化學修飾之核苷酸的分子。該等修飾不但不會消除細胞活性，反而可提高穩定性及/或增強細胞效能。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯基、2'-去氧核苷酸、含有2'-OCH3之核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其組合及其類似物。siRNA可具有不同長度(例如10-200bp)及結構(例如髮夾、單/雙股、突起、缺口/間隙、錯配)且在細胞中經加工以提供活性基因沉默。雙股siRNA(dsRNA)可在各股上具有相同數目之核苷酸(鈍端)或具有不對稱末端(突出物)。具有1-2個核苷酸之突出物可存在於有義股及/或反義股上，以及存在於既定股之5'末端及/或3'末端上。
多價結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之結合蛋白。多價結合蛋白經工程改造而具有三個或三個以上抗原結合位點且一般不為天然存在之抗體。術語「多特異性結合蛋白」意謂能夠結合兩個或兩個以上相關或不相關標靶之結合蛋白。雙重可變結構域(DVD)結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之四價或多價結合蛋白。該等DVD可具單特異性(亦即能夠結合一種抗原)或多特異性(亦即能夠結合兩種或兩種以上抗原)。包含兩個重鏈DVD多肽及兩個輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱為DVD Ig。每一半DVD Ig皆包含一個重鏈DVD多肽、一個輕鏈DVD多肽及兩個抗原結合位點。每一結合位點包含重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域，其中每一抗原結合位點總計6個CDR參與抗原結合。多特異性DVD包括結合DLL4及VEGF、或C-met及EFGR、或ErbB3及EGFR之DVD結合蛋白。
烷基化劑包括六甲蜜胺(altretamine)、AMD-473、AP-5280、阿帕茲酮(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、布洛利辛 (brostallicin)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine，BCNU)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CLORETAZINE®(拉莫司汀(laromustine)、VNP 40101M)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴(decarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥N-氧化物、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、TREANDA®(苯達莫司汀)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲磷胺(rofosfamide)及其類似物。
血管生成抑制劑包括內皮特異性受體酪胺酸激酶(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板衍生之生長因子受體(PDGFR)抑制劑、凝血栓蛋白類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑及其類似物。
抗代謝物包括ALIMTA®(培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)，LY231514，MTA)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、XELODA®(卡西他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、LEUSTAT®(克拉曲濱(cladribine))、克羅拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖(cytosine arabinoside)、地西他濱(decitabine)、去鐵胺(deferoxamine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙炔胞苷(ethnylcytidine)、氟達拉濱(fludarabine)、單獨或與甲醯四氫葉酸 (leucovorin)組合之5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、GEMZAR®(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲(hydroxyurea)、ALKERAN®(美法侖)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、6-巰基嘌呤核糖苷、甲胺喋呤(methotrexate)、黴酚酸(mycophenolic acid)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、十八烷基磷酸鹽、培利曲索(pelitrexol)、噴司他汀(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、病毒唑(Ribavirin)、三安平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、S-1、噻唑呋林(tiazofurin)、喃氟啶(tegafur)、TS-1、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT及其類似物。
抗病毒劑包括利托那韋(ritonavir)、羥氯喹(hydroxychloroquine)及其類似物。
極光激酶抑制劑包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、極光A特異性激酶抑制劑、極光B特異性激酶抑制劑及全極光激酶抑制劑及其類似物。
Bcl-2蛋白抑制劑包括AT-101((-)棉子酚)、GENASENSE®(G3139或奧利默森(oblimersen)(靶向Bcl-2之反義寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯苯)-2-基)甲基)哌-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺(ABT-263)、GX-070(奧巴拉西(obatoclax))、ABT-199及其類似物。
Bcr-Abl激酶抑制劑包括DASATINIB®(BMS-354825)、GLEEVEC®(伊馬替尼(imatinib))及其類似物。
CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西力(seliciclib)(CYC-202，右旋羅斯 維汀(R-roscovitine))、ZK-304709及其類似物。
COX-2抑制劑包括ABT-963、ARCOXIA®(依託昔布(etoricoxib))、BEXTRA®(伐地昔布(valdecoxib))、BMS347070、CELEBREX®(塞來昔布(celecoxib))、COX-189(羅美昔布(lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX®(德拉昔布(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基-1H-吡咯)、MK-663(依託昔布)、NS-398、帕瑞昔布(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®(羅非昔布(rofecoxib))及其類似物。
EGFR抑制劑包括EGFR抗體、ABX-EGF、抗EGFR免疫脂質體、EGF疫苗、EMD-7200、ERBITUX®(西妥昔單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、IRESSA®(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVA®(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼(lapatinib)及其類似物。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(卡拉替尼(canertinib))、HERCEPTIN®(曲妥珠單抗(trastuzumab))、TYKERB®(拉帕替尼)、OMNITARG®(2C4，帕妥珠單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(洛那法尼(ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三功能雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1及其類似物。
組蛋白脫乙醯基酶抑制劑包括縮肽、LAQ-824、MS-275、曲普欣(trapoxin)、辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸及其類似物。
HSP-90抑制劑包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素(geldanamycin)、IPI-504、 KOS-953、MYCOGRAB®(針對HSP-90之人類重組抗體)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤殼菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090 VER49009及其類似物。
細胞凋亡蛋白抑制劑之抑制劑包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242及其類似物。
抗體藥物結合物包括抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am、SGN-35、SGN-75及其類似物。
死亡受體路徑活化劑包括TRAIL，靶向TRAIL或死亡受體(例如DR4及DR5)之抗體或其他藥劑，諸如阿撲單抗(Apomab)、康納木單抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(來沙木單抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762及曲妥珠單抗。
驅動蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑，諸如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制劑，諸如GSK923295A及其類似物。
JAK-2抑制劑包括CEP-701(來沙替尼(lesaurtinib))、XL019及INCB018424及其類似物。
MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059及其類似物。
mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕黴素、西羅莫司脂化物(temsirolimus)、ATP競爭性TORC1/TORC2抑制劑(包括PI-103、PP242、PP30、托林(Torin)1)及其類似物。
非類固醇消炎藥包括AMIGESIC®(雙水楊酸酯(salsalate))、DOLOBID®(二氟尼柳(diflunisal))、MOTRIN®(布洛芬(ibuprofen))、ORUDIS®(酮洛芬(ketoprofen))、RELAFEN®(萘丁美酮(nabumetone))、FELDENE®(吡羅昔康(piroxicam))、布洛芬乳膏、 ALEVE®(萘普生(naproxen))及NAPROSYN®(萘普生)、VOLTAREN®(雙氯芬酸(diclofenac))、INDOCIN®(吲哚美辛(indomethacin))、CLINORIL®(舒林酸(sulindac))、TOLECTIN®(托美丁(tolmetin))、LODINE®(依託度酸(etodolac))、TORADOL®(酮洛酸(ketorolac))、DAYPRO®(惡丙(oxaprozin))及其類似物。
PDGFR抑制劑包括C-451、CP-673、CP-868596及其類似物。
鉑化學治療劑包括順鉑(cisplatin)、ELOXATIN®(奧沙利鉑(oxaliplatin))、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、PARAPLATIN®(卡鉑(carboplatin))、賽特鉑(satraplatin)、吡鉑(picoplatin)及其類似物。
Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536及其類似物。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑包括渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765及其類似物。
血小板反應素類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1及其類似物。
VEGFR抑制劑包括AVASTIN®(貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(抑制血管生成之核糖核酸酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder,CO.)及Chiron(Emeryville,CA)))、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(哌加他尼(pegaptamib))、NEXAVAR®(索拉非尼(sorafenib)、BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、凡塔藍尼(vatalanib)(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT®(舒尼替尼(sunitinib)、SU-11248)、VEGF捕獲劑、ZACTIMATM(凡德他尼(vandetanib)、ZD-6474)、GA101、奧發圖母單抗(ofatumumab)、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特異性抗體、BSG2特異性抗體、DLL4特異性 抗體及C-met特異性抗體及其類似物。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、阿德力黴素(adriamycin)、BLENOXANE®(博萊黴素(bleomycin))、道諾黴素(daunorubicin)、CAELYX®或MYOCET®(脂質體小紅莓(liposomal doxorubicin))、依沙黴素(elsamitrucin)、表柔比星(epirbucin)、格拉比星(glarbuicin)、ZAVEDOS®(依達比星(idarubicin))、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、司替拉姆(stimalamer)、鏈佐星(streptozocin)、VALSTAR®(伐柔比星(valrubicin))、淨司他汀(zinostatin)及其類似物。
拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin)、胺萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝克咔林(becatecarin)、貝洛替康(belotecan)、BN-80915、CAMPTOSAR®(伊立替康鹽酸鹽(irinotecan hydrochloride))、喜樹鹼(camptothecin)、CARDIOXANE®(右雷佐生(dexrazoxine))、二氟替康(diflomotecan)、艾特咔林(edotecarin)、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®(表柔比星(epirubicin))、依託泊苷(etoposide)、依喜替康(exatecan)、10-羥喜樹鹼、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧拉熱星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹蒽醌(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、塔呋泊苷(tafluposide)、拓朴替康(topotecan)及其類似物。
抗體包括AVASTIN®(貝伐單抗)、CD40特異性抗體、chTNT-1/B、地諾單抗(denosumab)、ERBITUX®(西妥昔單抗(cetuximab))、 HUMAX-CD4®(紮木單抗(zanolimumab))、IGF1R特異性抗體、林妥珠單抗(lintuzumab)、PANOREX®(依決洛單抗(edrecolomab))、RENCAREX®(WX G250)、RITUXAN®(利妥昔單抗(rituximab))、替西單抗(ticilimumab)、曲妥珠單抗(trastuzimab)、I型及II型CD20抗體及其類似物。
激素治療劑包括ARIMIDEX®(阿那曲唑(anastrozole))、AROMASIN®(依西美坦(exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、CASODEX®(比卡魯胺(bicalutamide))、CETROTIDE®(西曲瑞克(cetrorelix))、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林(deslorelin)、DESOPAN®(曲洛司坦(trilostane))、地塞米松(dexamethasone)、DROGENIL®(氟他胺(flutamide))、EVISTA®(雷洛昔芬(raloxifene))、AFEMATM(法屈唑(fadrozole))、FARESTON®(托瑞米芬(toremifene))、FASLODEX®(氟維司群(fulvestrant))、FEMARA®(來曲唑(letrozole))、福美司坦(formestane)、糖皮質激素、HECTOROL®(度骨化醇(doxercalciferol))、RENAGEL®(碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate))、拉索昔芬(lasofoxifene)、乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)、MEGACE®(甲地孕酮(megesterol))、MIFEPREX®(米非司酮(mifepristone))、NILANDRONTM(尼魯米特(nilutamide))、NOLVADEX®(檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate))、PLENAXISTM(阿倍瑞克(abarelix))、潑尼松(prednisone)、PROPECIA®(非那雄安(finasteride))、利洛司坦(rilostane)、SUPREFACT®(布舍瑞林(buserelin))、TRELSTAR®(促黃體激素釋放激素(LHRH))、VANTAS®(組胺瑞林植入物(Histrelin implant))、VETORYL®(曲洛司坦或莫達司坦(modrastane))、ZOLADEX®(福司瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林(goserelin))及其類似物。
類維生素D及類視黃素包括西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089、 CB1093)、來沙骨化三醇(lexacalcitrol)(KH1060)、芬維A胺(fenretinide)、PANRETIN®(亞利崔托寧(aliretinoin))、ATRAGEN®(脂質體維甲酸(liposomal tretinoin))、TARGRETIN®(貝沙羅汀(bexarotene))、LGD-1550及其類似物。
PARP抑制劑包括ABT-888(維利帕尼(veliparib))、奧拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231及其類似物。
植物鹼包括(但不限於)長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及其類似物。
蛋白酶體抑制劑包括VELCADE®(硼替佐米(bortezomib))、MG132、NPI-0052、PR-171及其類似物。
免疫製劑之實例包括干擾素及其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、ACTIMMUNE®(干擾素γ-1b)或干擾素γ-n1、及其組合及其類似物。其他藥劑包括ALFAFERONE®(IFN-α)、BAM-002(氧化型麩胱甘肽)、BEROMUN®(他索那明(tasonermin))、BEXXAR®(托西莫單抗(tositumomab))、CAMPATH®(阿來組單抗)、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、達卡巴(decarbazine)、地尼介白素(denileukin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、GRANOCYTE®(來格司亭(lenograstim))、蘑菇多糖(lentinan)、白血球α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010(抗CTLA-4)、黑色素瘤疫苗、米妥莫單抗(mitumomab)、莫拉司亭(molgramostim)、MYLOTARGTM(吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin))、NEUPOGEN®(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、OVAREX®(奧戈伏單抗(oregovomab))、派妥莫單抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、PROVENGE®(sipuleucel-T)、沙格司亭 (sargaramostim)、裂襇多糖(sizofilan)、替西介白素(teceleukin)、THERACYS®(卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、烏苯美司(ubenimex)、VIRULIZIN®(免疫治療劑，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(丸山之特定物質(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN®(阿地介白素(aldesleukin))、ZADAXIN®(胸腺法新(thymalfasin))、ZENAPAX®(達利珠單抗(daclizumab))、ZEVALIN®(90Y-替坦異貝莫單抗)及其類似物。
生物反應調節劑為調節活生物體之防禦機制或組織細胞之生物反應(諸如存活、生長或分化)以引導其具有抗腫瘤活性的藥劑，且包括雲芝多糖(krestin)、香菇多糖、西佐喃(sizofiran)、畢西巴尼(picibanil)、PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司及其類似物。
嘧啶類似物包括阿糖胞苷(araC或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®(氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氮尿苷(floxuridine)、GEMZAR®(吉西他濱)、TOMUDEX®(雷替曲賽)、TROXATYLTM(三乙醯尿苷曲沙他濱(triacetyluridine troxacitabine))及其類似物。
嘌呤類似物包括LANVIS®(硫鳥嘌呤(thioguanine))及PURI-NETHOL®(巰基嘌呤)。
抗有絲分裂劑包括巴他布林(batabulin)、埃博黴素D(epothilone D)(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、TAXOTERE®(多烯紫杉醇(docetaxel))、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881(拉若泰索(larotaxel))、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃博黴素)及其類似物。
泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑(諸如努特林(nutlin))、 NEDD8抑制劑(諸如MLN4924)及其類似物。
本發明之化合物亦可用作增強放射療法功效之放射增敏劑。放射療法之實例包括外粒子束放射療法、遠隔療法、近接療法及密封型、非密封型放射源放射療法及其類似療法。
另外，具有式(I)之化合物可與其他化學治療劑組合，該等化學治療劑諸如ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor))、ADVEXIN®(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR®(洛伐他汀(lovastatin))、AMPLIGEN®(poly I：poly C12U，一種合成RNA)、APTOSYN®(依昔舒林(exisulind))、AREDIA®(帕米膦酸(pamidronic acid))、阿加來濱(arglabin)、L-天冬醯胺酶(L-asparaginase)、阿他美坦(atamestane)(1-甲基-3,17-二酮-雄固-1,4-二烯)、AVAGE®(他紮羅汀(tazarotene))、AVE-8062(康普瑞汀衍生物(combreastatin derivative))、BEC2(米妥莫單抗(mitumomab))、惡病質素(cachectin)或惡病質蛋白(cachexin)(腫瘤壞死因子)、康維辛(canvaxin)(疫苗)、CEAVAC®(癌症疫苗)、CELEUK®(西莫介白素(celmoleukin))、CEPLENE®(組織胺二鹽酸鹽(histamine dihydrochloride))、CERVARIX®(人類乳頭狀瘤病毒疫苗)、CHOP®(C：CYTOXAN®(環磷醯胺)；H：ADRIAMYCIN®(羥基小紅莓(hydroxydoxorubicin))；O：長春新鹼(ONCOVIN®)；P：潑尼松)、CYPATTM(乙酸環妊酮(cyproterone acetate))、康普瑞丁A4P(combrestatin A4P)、DAB(389)EGF(經由His-Ala連接子融合於人類表皮生長因子之白喉毒素(diphtheria toxin)之催化及易位結構域)或TransMID-107RTM(白喉毒素)、達卡巴、放線菌素D、5,6-二甲基二苯并哌喃酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶(eniluracil)、EVIZONTM(角鯊胺乳酸酯(squalamine lactate))、DIMERICINE®(T4N5脂質體洗劑)、迪斯德莫來(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依喜替康 (exatecan mesylate))、恩紮妥林(enzastaurin)、EPO906(埃博黴素B)、GARDASIL®(四價人類乳頭狀瘤病毒(6、11、16、18型)重組疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK(神經結苷脂結合疫苗)、GVAX®(前列腺癌疫苗)、鹵夫酮(halofuginone)、組胺瑞林(histerelin)、羥基尿素(hydroxycarbamide)、伊班膦酸(ibandronic acid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(辛曲德開貝舒托(cintredekin besudotox))、IL-13假單胞菌外毒素、干擾素α、干擾素γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亞甲基四氫葉酸、米替福新(miltefosine)(十六烷基磷酸膽鹼(hexadecylphosphocholine))、NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN®(葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate))、NIPENT®(噴司他汀)、ONCONASE®(一種核糖核酸酶)、ONCOPHAGE®(黑色素瘤疫苗治療)、ONCOVAX®(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(魯比替康(rubitecan))、OSIDEM®(基於抗體之細胞藥物)、OVAREX® MAb(鼠類單株抗體)、太平洋紫杉醇、PANDIMEXTM(得自人參之包含20(S)原人參二醇(aPPD)及20(S)原人參三醇(aPPT)之糖苷配基皂素)、盤尼圖單抗(panitumumab)、PANVAC®-VF(研究中之癌症疫苗)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG干擾素A、苯妥帝爾(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、瑞馬司他(rebimastat)、REMOVAB®(卡妥索單抗(catumaxomab))、REVLIMID®(來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙丙昔羅(efaproxiral))、SOMATULINE® LA(蘭瑞肽(lanreotide))、SORIATANE®(阿曲汀(acitretin))、星形孢菌素(staurosporine)(鏈黴菌星狀孢子(Streptomyces staurospores))、塔拉司他(talabostat)(PT100)、TARGRETIN®(貝沙羅汀(bexarotene))、TAXOPREXIN®(DHA-太平洋紫杉醇)、TELCYTA®(堪佛司非米德(canfosfamide)，TLK286)、特米利芬(temilifene)、TEMODAR®(替莫 唑胺(temozolomide))、替米利芬(tesmilifene)、沙立度胺(thalidomide)、THERATOPE®(STn-KLH)、賽米他(thymitaq)(2-胺基-3,4-二氫-6-甲基-4-側氧基-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFERADETM(腺病毒載體：含有腫瘤壞死因子α基因之DNA載體)、TRACLEER®或ZAVESCA®(波生坦(bosentan))、維甲酸(瑞汀A(Retin-A))、漢防己鹼(tetrandrine)、TRISENOX®(三氧化二砷)、VIRULIZIN®、伍克蘭(ukrain)(得自白屈菜植物之生物鹼之衍生物)、維他欣(vitaxin)(抗-αvβ3抗體)、XCYTRIN®(莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XINLAYTM(阿曲生坦(atrasentan))、XYOTAXTM(聚麩胺酸太平洋紫杉醇(paclitaxel poliglumex))、YONDELIS®(曲貝替定(trabectedin))、ZD-6126、ZINECARD®(右雷佐生)、ZOMETA®(唑來膦酸(zolendronic acid))、左柔比星(zorubicin)及其類似物。
本發明之化合物亦可與治療有效量之一或多種可治療發炎疾病或病狀或自體免疫疾病的藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包括諸如甲胺喋呤、托法替尼(tofacitinib)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫唑嘌呤柳氮磺吡啶(azathioprine sulphasalazine)、美色拉秦(mesalazine)、奧色拉秦(olsalazine)、氯喹/羥氯喹(chloroquinine/hydroxychloroquine)、青黴胺(pencillamine)、金硫蘋果酸鹽(aurothiomalate)(肌肉內及口服)、硫唑嘌呤、秋水仙鹼(cochicine)、皮質類固醇(口服、吸入及局部注射)、β-2腎上腺素受體促效劑(沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、沙美特羅(salmeteral))、黃嘌呤(茶鹼、胺茶鹼)、色甘酸鹽(cromoglycate)、奈多羅米(nedocromil)、酮替酚(ketotifen)、異丙托銨(ipratropium)及氧托銨(oxitropium)、環孢素、FK506、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、來氟米特(leflunomide)、NSAID(例如布洛芬(ibuprofen))、皮質類固醇(諸如潑尼龍(prednisolone))、磷酸二酯酶 抑制劑、腺苷促效劑、抗血栓劑、補體抑制劑、腎上腺素激導劑、干擾由促炎性細胞激素(諸如TNFα或IL-1)進行之信號傳導之藥劑(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)、IL-1β轉化酶抑制劑、T細胞信號傳導抑制劑(諸如激酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺吡啶、6-巰基嘌呤、血管收縮素轉化酶抑制劑、可溶性細胞激素受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受體及衍生物p75TNFRIgG(依那西普(etanercept))及p55TNFRIgG(來那西普(Lenercept))、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)、抗炎性細胞激素(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及TGFβ)、賽利克西(celecoxib)、葉酸、羥氯喹硫酸鹽、羅非昔布(rofecoxib)、依那西普(etanercept)、英利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、賽妥珠單抗、妥珠單抗(tocilizumab)、阿巴西普(abatacept)、萘普生(naproxen)、伐地考昔(valdecoxib)、柳氮磺吡啶、甲潑尼龍(methylprednisolone)、美洛昔康(meloxicam)、甲潑尼龍乙酸鹽、硫代蘋果酸金鈉(gold sodium thiomalate)、阿司匹靈(aspirin)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、右丙氧芬萘磺酸鹽(propoxyphene napsylate)/apap、葉酸鹽、萘丁美酮(nabumetone)、雙氯芬酸(diclofenac)、吡羅昔康(piroxicam)、依託度酸、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、奧沙普秦(oxaprozin)、羥考酮鹽酸鹽(oxycodone HCl)、重酒石酸二氫可待因酮(hydrocodone bitartrate)/apap、雙氯芬酸鈉/米索前列醇(diclofenac sodium/misoprostol)、芬太尼(fentanyl)、阿那白滯素(anakinra)、曲馬多鹽酸鹽(tramadol HCl)、雙水楊酯(salsalate)、舒林酸(sulindac)、氰鈷維生素(cyanocobalamin)/fa/吡哆醇、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、阿侖膦酸鈉(alendronate sodium)、潑尼龍、可的松(cortisone)、倍他米松(betamethasone)、硫酸嗎啡(morphine sulfate)、鹽酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)、吲哚美辛(indomethacin)、硫酸葡萄胺/軟骨素、阿米替林鹽酸鹽(amitriptyline HCl)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、羥考酮鹽酸鹽/乙醯胺苯酚、奧洛他定鹽酸鹽(olopatadine HCl)、米索前列醇、萘普生鈉、奧美拉唑(omeprazole)、環磷醯胺、利妥昔單抗、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗IL-12、抗IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、羅氟司特(Roflumilast)、IC-485、CDC-801、S1P1促效劑(諸如FTY720)、PKC家族抑制劑(諸如魯伯斯塔或AEB-071)及美索普蘭(Mesopram)。在某些實施例中，組合包括甲胺喋呤或來氟米特且在中度或重度類風濕性關節炎情況下包括環孢素及如上文所述之抗TNF抗體。
可與本發明之式(I)化合物共投與之發炎性腸病治療劑的非限制性實例包括以下：布替耐德(budenoside)；表皮生長因子；皮質類固醇；環孢素、柳氮磺胺吡啶；胺基水楊酸鹽；6-巰基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝噠唑(metronidazole)；脂肪加氧酶抑制劑；美沙拉(mesalamine)；奧色拉秦；巴柳氮(balsalazide)；抗氧化劑；血栓素抑制劑；IL-1受體拮抗劑；抗IL-1β單株抗體；抗IL-6單株抗體；生長因子；彈性蛋白酶抑制劑；吡啶基-咪唑化合物；其他人類細胞激素或生長因子(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF及PDGF)之抗體或拮抗劑；細胞表面分子，諸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配位體；甲胺喋呤；環孢素；FK506；雷帕黴素；黴酚酸嗎啉乙酯；來氟米特；NSAID，例如布洛芬；皮質類固醇，諸如潑尼龍；磷酸二酯酶抑制劑；腺苷促效劑；抗血栓劑；補體抑制劑；腎上腺素激導劑；干擾由促炎性細胞激素(諸如TNFα或IL-1)進行之信號傳導的藥劑(例如NIK、IKK或MAP激酶抑制劑)；IL-1β轉化酶抑制劑；TNFα轉化酶抑制劑；T細胞信號傳導抑制劑，諸如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；柳氮磺胺吡啶；硫 唑嘌呤；6-巰基嘌呤；血管收縮素轉化酶抑制劑；可溶性細胞激素受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受體、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)及抗炎性細胞激素(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及TGFβ)。可與式(I)化合物組合之克羅恩氏病治療劑的較佳實例包括以下：TNF拮抗劑，例如抗TNF抗體、D2E7(阿達木單抗)、CA2(英利昔單抗)、CDP 571、TNFR-Ig構築體(p75TNFRIgG(依那西普)及p55TNFRIgG(LENERCEPTTM)抑制劑)及PDE4抑制劑。式(1)化合物可與以下組合：皮質類固醇，例如布替耐德及地塞米松(dexamethasone)；柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸；奧沙拉；及干擾諸如IL-1之促炎性細胞激素之合成或作用的藥劑，例如IL-1β轉化酶抑制劑及IL-1ra；T細胞信號傳導抑制劑，例如酪胺酸激酶抑制劑；6-巰基嘌呤；IL-11；美沙拉；潑尼松；硫唑嘌呤；巰基嘌呤；英利昔單抗；甲潑尼龍丁二酸鈉；地芬諾酯(diphenoxylate)/硫酸阿托品(atrop sulfate)；鹽酸洛哌丁胺(loperamide hydrochloride)；甲胺喋呤；奧美拉唑；葉酸鹽；環丙沙星(ciprofloxacin)/右旋糖-水；重酒石酸二氫可待因酮/apap；鹽酸四環素(tetracycline hydrochloride)；乙酸氟輕鬆(fluocinonide)；甲硝噠唑(metronidazole)；硫柳汞(thimerosal)/硼酸；消膽胺(cholestyramine)/蔗糖；鹽酸環丙沙星(ciprofloxacin hydrochloride)；硫酸莨菪鹼(hyoscyamine sulfate)；鹽酸哌替啶(meperidine hydrochloride)；鹽酸咪達唑侖(midazolam hydrochloride)；鹽酸羥考酮/乙醯胺苯酚；鹽酸普敏太定(promethazine hydrochloride)；磷酸鈉；磺胺甲異噁唑(sulfamethoxazole)/甲氧苄胺嘧啶(trimethoprim)；賽利克西；聚卡波非(polycarbophil)；萘磺酸丙氧芬(propoxyphene napsylate)；氫化可的松(hydrocortisone)；綜合維生素(multivitamin)；巴柳氮二鈉；磷酸可待因(codeine phosphate)/apap；鹽酸考來維侖(colesevelam HCl)；氰鈷胺素；葉酸；左氧氟沙星(levofloxacin)；甲潑尼龍；那他珠單抗 (natalizumab)；及干擾素-γ。
可與式(I)化合物共投與之多發性硬化症治療劑的非限制性實例包括以下：皮質類固醇；潑尼龍；甲潑尼龍；硫唑嘌呤；環磷醯胺；環孢素；甲胺喋呤；4-胺基吡啶；替紮尼定(tizanidine)；干擾素-β1a(AVONEX®；Biogen)；干擾素β1b(BETASERON®；Chiron/Berlex)；干擾素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)、干擾素α(Alfa Wassermann/J&J)、干擾素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇化干擾素α2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物1(Cop-1；COPAXONE®；Teva Pharmaceutical Industries,Inc.)；高比例氧；靜脈內免疫球蛋白；克拉屈濱(cladribine)；其他人類細胞激素或生長因子及其受體(例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF及PDGF)之抗體或拮抗劑。式(I)化合物可與細胞表面分子之抗體組合，該等細胞表面分子為諸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或其配位體。式(I)化合物亦可與諸如以下藥劑組合：甲胺喋呤、環孢素、FK506、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯、來氟米特、S1P1促效劑、NSAID(例如布洛芬)、皮質類固醇(諸如潑尼松龍)、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷促效劑、抗血栓劑、補體抑制劑、腎上腺素激導劑、干擾由促炎性細胞激素(諸如TNFα或IL-1)進行之信號傳導之藥劑(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)、IL-1β轉化酶抑制劑、TACE抑制劑、T細胞信號傳導抑制劑(諸如激酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、血管收縮素轉化酶抑制劑、可溶性細胞激素受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受體、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)及抗炎性細胞激素(例如IL-4、IL-10、IL-13及TGFβ)。
式(I)化合物亦可與諸如以下藥劑共投與：阿來組單抗 (alemtuzumab)、屈大麻酚(dronabinol)、達利珠單抗(daclizumab)、米托蒽醌(mitoxantrone)、鹽酸紮利羅登(xaliproden hydrochloride)、胺吡啶(fampridine)、乙酸格拉替美(glatiramer acetate)、那他珠單抗、西納吡哆(sinnabidol)、α-免疫調節蛋白質NNSO3(α-immunokine NNSO3)、ABR-215062、AnergiX.MS、趨化因子受體拮抗劑、BBR-2778、卡拉胍素(calagualine)、CPI-1189、LEM(脂質體囊封之米托蒽醌)、THC.CBD(大麻鹼促效劑)、MBP-8298、美沙普安(PDE4抑制劑)、MNA-715、抗IL-6受體抗體、萘羅瓦西(neurovax)、哌非尼酮(pirfenidone)、阿羅曲普1258(allotrap 1258)(RDP-1258)、sTNF-R1、他侖帕奈(talampanel)、特立氟胺(teriflunomide)、TGF-β2、替利莫肽(tiplimotide)、VLA-4拮抗劑(例如TR-14035、VLA4 Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)、干擾素γ拮抗劑及IL-4促效劑。
可與式(I)化合物共投與之僵直性脊椎炎治療劑的非限制性實例包括以下：布洛芬、雙氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸、賽利克西、羅非昔布、柳氮磺吡啶、甲胺喋呤、硫唑嘌呤、美諾四環素(minocyclin)、潑尼松及抗TNF抗體、D2E7(HUMIRA®)、CA2(英利昔單抗)、CDP 571、TNFR-Ig構築體(p75TNFRIgG(ENBREL®)及p55TNFRIgG(LENERCEPT®))。
可與式(I)化合物共投與之哮喘治療劑的非限制性實例包括以下：舒喘甯(albuterol)、沙美特羅(salmeterol)/氟替卡松(fluticasone)、孟魯司特鈉(montelukast sodium)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、布地奈德(budesonide)、潑尼松、羥萘甲酸沙美特羅、鹽酸左沙丁胺醇(levalbuterol HCl)、硫酸舒喘寧/異丙托銨、潑尼龍磷酸鈉、曲安奈德、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、阿奇黴素(azithromycin)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate)、潑尼龍、無水茶鹼、甲潑尼龍丁二酸鈉、克拉 黴素(clarithromycin)、紮魯司特(zafirlukast)、反丁烯二酸福莫特羅(formoterol fumarate)、流感病毒疫苗、三水合阿莫西林(amoxicillin trihydrate)、氟尼縮松(flunisolide)、過敏反應注射劑、色甘酸鈉(cromolyn sodium)、鹽酸菲索特非那定(fexofenadine hydrochloride)、氟尼縮松/薄荷腦、阿莫西林/棒酸鹽、左氧氟沙星、吸入器輔助裝置、哌芬那辛(guaifenesin)、地塞米松磷酸鈉、鹽酸莫西沙星(moxifloxacin HCl)、鹽酸多西環素、哌芬那辛/右美沙芬(guaifenesin/d-methorphan)、對麻黃鹼/可待因/氯非涅(p-ephedrine/cod/chlorphenir)、加替沙星(gatifloxacin)、鹽酸西替利(cetirizine hydrochloride)、糠酸莫米他松(mometasone furoate)、羥萘甲酸沙美特羅、苯佐那酯(benzonatate)、頭孢力新(cephalexin)、對麻黃鹼/氫可酮/氯非涅(pe/hydrocodone/chlorphenir)、鹽酸西替利/假麻黃素(cetirizine HCl/pseudoephed)、苯腎上腺素/可待因/異丙、可待因/異丙、頭孢丙烯(cefprozil)、地塞米松、哌芬那辛/假麻黃鹼、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)/氫可酮、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)、硫酸特布他林、腎上腺素、甲潑尼龍、抗IL-13抗體及硫酸羥異丙腎上腺素。
可與式(I)化合物共投與的COPD治療劑之非限制性實例包括以下：硫酸沙丁胺醇/異丙托銨、異丙托溴銨、沙美特羅/氟替卡松、沙丁胺醇、羥萘甲酸沙美特羅、丙酸氟替卡松、潑尼松、無水茶鹼、甲潑尼龍丁二酸鈉、孟魯司特鈉、布地奈德、反丁烯二酸福莫特羅、曲安奈德、左氧氟沙星、愈創甘油醚、阿奇黴素、二丙酸倍氯米松、鹽酸左旋沙丁胺醇、氟尼縮松、頭孢曲松鈉、三水合阿莫西林、加替沙星、紮魯司特、阿莫西林/棒酸鹽、氟尼縮松/薄荷腦、氯芬尼拉明/氫可酮、硫酸間羥異丙腎上腺素、甲潑尼龍、糠酸莫美他松、對麻黃鹼/可待因/氯芬尼、乙酸吡布特羅、對麻黃鹼/洛拉他定(loratadine)、硫 酸特布他林、噻托溴銨(tiotropium bromide)、(R,R)-福莫特羅、TgAAT、西洛司特(cilomilast)及羅氟司特。
可與式(I)化合物共投與之牛皮癬治療劑的非限制性實例包括以下：鈣泊三醇(calcipotriene)、丙酸氯氟美松(clobetasol propionate)、曲安奈德、丙酸鹵貝他索(halobetasol propionate)、他紮羅汀(tazarotene)、甲胺喋呤、乙酸氟輕鬆、強化二丙酸倍他米松(betamethasone diprop augmented)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、阿曲汀(acitretin)、植物性洗髮精(tar shampoo)、戊酸倍他米松、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、酮康唑(ketoconazole)、普莫卡因(pramoxine)/氟輕鬆(fluocinolone)、戊酸氫化可的松、氟氫縮松(flurandrenolide)、脲、倍他米松、丙酸氯氟美松(clobetasol propionate)/潤膚劑、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、阿奇黴素(azithromycin)、氫化可的松、增濕配方(moisturizing formula)、葉酸、地奈德(desonide)、吡美莫司(pimecrolimus)、煤焦油(coal tar)、二乙酸二氟拉松(diflorasone diacetate)、葉酸依那西普、乳酸、甲氧沙林(methoxsalen)、hc/鹼式沒食子酸鉍(bismuth subgal)/znox/resor、乙酸甲潑尼龍、潑尼松、防曬劑、哈西奈德(halcinonide)、水楊酸、蒽三酚(anthralin)、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、煤提取物、煤焦油/水楊酸、煤焦油/水楊酸/硫、去羥米松(desoximetasone)、安定(diazepam)、潤膚劑、乙酸氟輕鬆/潤膚劑、礦物油/蓖麻油/乳酸鈉、礦物油/花生油、石油/十四烷酸異丙酯、補骨脂素(psoralen)、水楊酸、皂/三溴沙侖(tribromsalan)、硫柳汞/硼酸、賽利克西、英利昔單抗、環孢素、阿法賽特(alefacept)、依法珠單抗(efalizumab)、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺胺吡啶、ABT-874及優特克單抗(ustekinamab)。
可與式(I)化合物共投與之牛皮癬性關節炎治療劑的非限制性實 例包括以下：甲胺喋呤、依那西普、羅非昔布、賽利克西、葉酸、柳氮磺吡啶、萘普生、來氟米特、甲潑尼龍乙酸鹽、吲哚美辛、羥氯喹硫酸鹽、潑尼松、舒林酸、強化二丙酸倍他米松、英利昔單抗、甲胺喋呤、葉酸鹽、曲安奈德、雙氯芬酸、二甲亞碸、吡羅昔康、雙氯芬酸鈉、酮洛芬、美洛昔康、甲潑尼龍、萘丁美酮(nabumetone)、托美丁鈉(tolmetin sodium)、鈣泊三醇、環孢素、雙氯芬酸鈉/米索前列醇、乙酸氟輕鬆、硫酸葡萄胺、硫代蘋果酸金鈉、重酒石酸二氫可待因酮/apap、布洛芬、利塞膦酸鈉、磺胺嘧啶、硫鳥嘌呤、伐地考昔、阿法賽特、D2E7(阿達木單抗)及依法利珠單抗(efalizumab)。
可與式(I)化合物共投與之SLE(狼瘡)治療劑的較佳實例包括以下：NSAID，例如雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛；COX2抑制劑，例如賽利克西、羅非考昔、伐地考昔；抗瘧疾劑，例如羥氯喹；類固醇，例如潑尼松、潑尼松龍、布替耐德、地塞米松；細胞毒性劑，例如硫唑嘌呤、環磷醯胺、黴酚酸嗎啉乙酯、甲胺喋呤；PDE4抑制劑或嘌呤合成抑制劑，例如Cellcept®。式(I)化合物亦可與以下藥劑組合：諸如柳氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸、奧色拉秦、Imuran®及干擾諸如IL-1之促炎性細胞激素之合成、產生或作用之藥劑，例如卡斯蛋白酶抑制劑，如IL-1轉化酶抑制劑及IL-1ra。式(I)化合物亦可與以下一起使用：T細胞信號傳導抑制劑，例如酪胺酸激酶抑制劑；或靶向T細胞活化分子之分子，例如CTLA-4-IgG或抗B7家族抗體、抗PD-1家族抗體。式(I)化合物可與IL-11或抗細胞激素抗體(例如芳妥珠單抗(fonotolizumab)(抗IFNg抗體))或抗受體之受體抗體(例如抗IL-6受體抗體)及針對B細胞表面分子之抗體組合。式(I)化合物亦可與以下一起使用：LJP 394(阿貝莫司(abetimus))、耗乏B細胞或使B細胞不活化之藥劑(例如利妥昔單抗(抗CD20抗體))、里福斯特-B(lymphostat-B)(抗BlyS抗體)、TNF拮抗劑(例如抗TNF抗體)、 D2E7(阿達木單抗)、CA2(英利昔單抗)、CDP 571、TNFR-Ig構築體(p75TNFRIgG(依那西普)及p55TNFRIgG(LENERCEPTTM))。
式(I)化合物亦可與胰島素共投與來治療I型糖尿病。
本發明化合物亦可與治療有效量之一或多種用於預防或治療AIDS的藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包括HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、免疫調節劑及其他逆轉錄病毒藥物。逆轉錄酶抑制劑之實例包括(但不限於)阿巴卡韋(abacavir)、阿德福韋(adefovir)、去羥肌苷(didanosine)、迪皮夕地拉韋啶(dipivoxil delavirdine)、依發韋侖(efavirenz)、恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)、奈韋拉平(nevirapine)、瑞爾皮林(rilpivirine)、司他夫定(stavudine)、替諾福韋(tenofovir)、紮西他濱(zalcitabine)及齊多夫定(zidovudine)。蛋白酶抑制劑之實例包括(但不限於)安普那韋(amprenavir)、阿紮那韋(atazanavir)、地瑞那韋(darunavir)、茚地那韋(indinavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、洛匹那韋(lopinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)及替拉那韋(tipranavir)。其他逆轉錄病毒藥物之實例包括(但不限於)埃替格韋(elvitegravir)、恩福韋地(enfuvirtide)、嗎拉維諾(maraviroc)及雷特格韋(raltegravir)。
本發明化合物亦可與治療有效量之一或多種用於治療肥胖症的藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包括奧利司他(orlistat)。
本發明化合物亦可與治療有效量之一或多種用於治療II型糖尿病的藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包括α葡糖苷酶抑制劑、胰島素、二甲雙胍(metformin)、磺醯脲(例如胺磺丁脲(carbutamide)、乙酸己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列波脲(glibornuride)、格列齊特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列帕特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyramide)、甲苯磺丁脲 (tolbutamide)及妥拉磺脲(tolazamide))、非磺醯脲(例如那格列奈(nateglinide)及瑞格列奈(repaglinide))及噻唑啶二酮(例如吡格列酮(pioglitazone))。
本發明化合物可與治療有效量之一或多種可預防或治療II型糖尿病、肝性脂肪變性、胰島素抗性、代謝症候群及相關病症的藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包括(但不限於)胰島素及已經修飾以改良體內之作用持續時間的胰島素；刺激胰島素分泌的藥劑，諸如乙酸己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲、格列吡、格列齊特、格列吡脲、格列喹酮、瑞格列奈、那格列奈、妥拉磺脲及甲苯磺丁脲；高血糖素樣肽促效劑藥劑，諸如艾塞那肽(exanatide)、利拉魯肽(liraglutide)及他司魯泰(taspoglutide)；抑制二肽基肽酶IV的藥劑，諸如維格列汀(vildagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、阿格列汀(allogliptin)及西他列汀(septagliptin)；結合至過氧化體增殖物活化受體γ的藥劑，諸如羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone)；降低胰島素抗性的藥劑，諸如二甲雙胍；降低葡萄糖在小腸中之吸收的藥劑，諸如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)及伏格列波糖(voglibose)。
本發明化合物可與治療有效量之一或多種可預防或治療急性腎病症及慢性腎病的藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包括(但不限於)多巴胺(dopamine)、利尿劑(諸如呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、噻化物及其類似物)、甘露糖醇、葡萄糖酸鈣、碳酸氫鈉、舒喘寧、帕立骨化醇(paricalcitol)、度骨化醇及西那卡塞(cinacalcet)。
以下實例可用於說明性目的且不應視為限制本發明之範疇。
實例
實例1. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。
實例1A. 6-氯-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。6-氯嗒-3(2H)-酮(5.04g，38.6mmol)與碘甲烷(2.88mL，46.3mmol)於二甲基甲醯胺(30mL)中之混合物在周圍溫度下經Cs2CO3(15.10g，46.3mmol)處理。反應混合物在周圍溫度下攪拌4小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層另用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用20%乙酸乙酯/己烷溶離、藉由矽膠急驟管柱層析法純化，得到4.55g(82%)標題化合物。
實例1B. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。實例1A(29mg，0.20mmol)、2-苯氧基苯基酸(0.056g，0.260mmol，1.3當量)、Pd(PPh3)4(0.011g，5mol%)與氟化銫(0.091g，0.6mmol)於DME(2mL)及甲醇(1mL)中的混合物在微波條件下加熱(120℃，40分鐘)。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層另用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用30%乙酸乙酯/己烷溶離、藉由矽膠急驟管柱層析法純化，得到標題化合物(0.041g，74%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.75(d,J=9.77Hz,1H),7.66(dd,J=7.78,1.68hz,1H),7.45-7.49(m,1H),7.35-7.40(m,2H),7.26-7.30(m,2H),7.11-7.15(m,1 H),6.97-7.01(m,3H),6.94(d,J=9.77Hz,1H),3.68(s,3H)。MS(ESI+)m/z 279.0(M+H)+。
實例2. 6-[2-(苯甲氧基)苯基]-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。用2-(苯甲氧基)苯基酸取代2-苯氧基苯基酸，根據用於製備實例1B之程序製備實例2，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.78(d,J=9.77Hz,1H),7.49(dd,J=7.48,1.68hz,1H),7.30-7.46(m,6H),7.25(d,J=7.63Hz,1H),7.06(t,J=7.02Hz,1H),6.92(d,J=9.46Hz,1H),5.19(s,2H),3.70(s,3H)。MS(ESI+)m/z 293.1(M+H)+。
實例3. 4-[2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)苯氧基]苯甲腈。
6-(2-羥基苯基)-2-甲基嗒-3(2H)-酮(0.100g，0.495mmol)(根據Synthetic Communications,2002,32,1675中所報導之程序製備)、4-氟苯甲腈(0.072g，0.593mmol)及氫化鈉(14.2mg，0.593mmol)於N-甲基吡咯啶(4mL)中之混合物在130℃下加熱16小時。反應混合物冷卻至周圍溫度，溶解於乙酸乙酯中，且依序用1N氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，30-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.77-7.87(m,2 H)7.71-7.76(m,1 H)7.66-7.71(m,1 H)7.52-7.61(m,1 H)7.36-7.47(m,1 H)7.22(d,J=7.93Hz,1 H)7.02-7.10(m,2 H)6.89-6.97(m,1 H)3.60(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 304.3(M+H)+。
實例4. 6-[2-(環戊基氧基)苯基]-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。6-(2-羥基苯基)-2-甲基嗒-3(2H)-酮(0.120g，0.593mmol)(根據Synthetic Communications,2002,32,1675中所報導之程序製備)、4-溴環戊烷(0.097g，0.653mmol)及氫化鈉(17.1mg，0.712mmol)於N-甲基吡咯啶(4mL)中之混合物在周圍溫度下攪拌72小時。將反應混合物溶解於乙酸乙酯中，且依序用1N氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌。分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，10-30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.68(d,J=9.49Hz,1 H)7.47(dd,J=7.80,1.70Hz,1 H)7.35-7.44(m,1 H)7.12(d,J=7.80Hz,1 H)7.01(t,J=6.95Hz,1 H)6.94(d,J=9.49Hz,1 H)4.85-4.95(m,1 H)3.70(s,3 H)1.82-1.97(m,2 H)1.52-1.77(m,6 H)。MS(ESI+)m/z 271.3(M+H)+。
實例5. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}甲烷磺醯胺。
實例5A. 5-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮。用5-溴-4- (三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-2-酚取代6-氯嗒-3(2H)-酮，根據用於製備實例1A之程序製備實例5A，得到標題化合物。
實例5B. 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯。將2-溴-1-氟-4-硝基苯(15g，68.2mmol)、2,4-二氟苯酚(7.82ml，82mmol)及碳酸銫(26.7g，82mmol)合併於DMSO(75mL)中，接著加熱至110℃維持1小時。冷卻後，向反應混合物中添加水(1000mL)及鹽水(1000mL)，且混合物用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮，得到粗固體，其用於下一步驟而不另外純化。
實例5C. 3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺。實例5B(22.5g，68.2mmol)、鐵粉(19.0g，341mmol)及氯化銨(7.30g，136mmol)於四氫呋喃(117ml)、乙醇(117ml)及水(39.0ml)中之混合物在100℃下回流2小時。混合物冷卻至剛好低於回流溫度，經由矽藻土過濾。濾餅用溫熱MeOH(3 x 50mL)洗滌。溶液在減壓下濃縮，用飽和NaHCO3(150mL)中和至pH 8，且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，且藉由急驟層析法(矽膠，0-15%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到標題化合物(8.1g，85%)。
實例5D. 4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺。實例5C(14.3g，47.7mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(24g，95mmol)、乙酸鉀(10.3g，105mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4，8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(1.39g，4.77mmol)及參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(1.31g，1.43mmol)在氬氣下脫氣30分鐘。接著藉由插管轉移添加在氬氣下脫氣30分鐘之二噁烷(200mL)，且反應混合物在80℃下加熱22小時。冷卻的混合物經由矽藻土真空過濾，用乙酸乙酯(100mL)沖洗，且用鹽水(150mL)及水(150mL)洗滌。水相用乙酸乙酯(3 x 150mL)萃取。合併 之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，重力過濾，接著在減壓下濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，0-25%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到標題化合物(14.2g，88%)。
實例5E. 5-(5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮。分別用實例5D取代2-苯氧基苯基酸及用實例5A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例5E，得到標題化合物。
實例5F. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}甲烷磺醯胺。用實例5E取代20C，根據用於製備實例22之程序製備實例5F，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.74(s,1H),7.93(s,1H),7.46-7.31(m,1H),7.31-7.00(m,4H),6.89-6.75(m,2H),3.47(s,3H),2.96(s,3H)。MS(ESI+)m/z 475.3(M+H)+。
實例6. 2-甲基-6-[2-(吡啶-2-基氧基)苯基]嗒 -3(2H)-酮。用2-氟吡啶取代4-氟苯甲腈，根據用於製備實例3之程序製備實例6，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.08(dd,J=5.35,1.78Hz,1 H)7.79-7.88(dd,J=6.74,1.59Hz,1 H)7.63-7.68(m,1 H)7.63(d,J=9.52Hz,1 H)7.47-7.55(m,1 H)7.32-7.39(m,1 H)7.20(dd,J=8.33,1.19Hz,1 H)7.07-7.12dd,J=4.76,0.79Hz,1 H)7.02(d,J=8.33Hz,1 H)6.89(d,J=9.52Hz,1 H)3.60(s,3H)。MS(ESI+)m/z 280.2(M+H)+。
實例7. 2-甲基-6-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}嗒 -3(2H)-酮。用1-氟-4-(三氟甲基)苯取代4-氟苯甲腈，根據用於製備實例3之程序製備實例7，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.66-7.76(m,4 H)7.51-7.59(m,1 H)7.36-7.43(m,1 H)7.19(dd,J=8.13,0.99Hz,1 H)7.11(d,J=8.33Hz,2H)6.94(d,J=9.52Hz,1 H) 3.62(s,3H)。MS(ESI+)m/z 347.0(M+H)+。
實例8. 2-甲基-6-{2-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}嗒 -3(2H)-酮。用1-氟-4-(甲磺醯基)苯取代4-氟苯甲腈，根據用於製備實例3之程序製備實例8，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.86-7.93(m,2 H)7.71-7.77(m,1 H)7.70(d,J=9.49Hz,1 H)7.53-7.60(m,1 H)7.38-7.44(m,1 H)7.21(dd,J=8.14,1.02Hz,1 H)7.10-7.17(m,2 H)6.94(d,J=9.49Hz,1 H)3.61(s,3 H)3.17(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 357.2(M+H)+。
實例9. 2-甲基-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。
實例9A. 6-(2-氟-5-硝基苯基)-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。將實例1A(0.145g，1mmol)、2-氟-5-硝基苯基酸(0.294g，1.1mmol)、Pd(PPh3)4(0.058g，0.05mmol)及碳酸鈉(0.212g，2.0mmol)合併於甲苯(4mL)、乙醇(1mL)及水(1mL)中，且混合物在氮氣下擱置。反應混合物在90℃下加熱隔夜，且接著冷卻至室溫。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析法(矽膠，20-50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到0.19g(76%)標題化合物。
實例9B. 2-甲基-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。將苯酚(0.045g，0.48mmol)、實例9A(0.1g，0.4mmol)及碳酸銫(0.130g，0.4mmol)合併於DMSO(2mL)中且在100℃下加熱2小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間且pH值調節至pH7。有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，60%乙酸乙酯/己烷)純化，得到0.09g(70%)標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.47(d,J=2.75Hz,1H),8.28(dd,J=9.15,2.75Hz,1H),7.94(d,J=9.46Hz,1H),7.49-7.53(m,2H),7.31(t,J=7.48Hz,1H),7.26(d,J=7.63Hz,2H),7.04(d,J=9.46Hz),6.98(d,J=9.16Hz, 1H),3.76(s,3H)。MS(DCI+)m/z 324.1(M+H)+。
實例10. 6-(5-胺基-2-苯氧基苯基)-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。存於乙酸乙酯(10mL)中的實例9B(0.08g，0.247mmol)及10%鈀/碳(0.023g，0.025mmol)用氫氣球處理隔夜。藉由過濾移除固體。濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18,CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到標題化合物(0.066g，90%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.72(d,J=9.77Hz,1H),7.31-7.36(m,2H),7.23(d,J=2.75Hz,1H),7.31(t,J=7.08Hz,1H),7.03(dd,J=8.85,2.75Hz,1H),6.92-6.94(m,4H),3.67(s,3H)。MS(DCI+)m/z 294.0(M+H)+。
實例11. 4-甲基-N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯基]苯磺醯胺。實例10(0.03g，0.102mmol)、4-甲基苯-1-磺醯氯(0.019g，0.102mmol)及三乙胺(0.022g，0.204mmol)於二氯甲烷(2mL)中之混合物攪拌2小時。在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由逆相HPLC(C18,CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到標題化合物(0.037g，80%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.30(s,1H),7.66-7.69(m,3H),7.31-7.36(m,2H),7.31-7.39(m,5H),7.16(dd,J=8.85,2.75Hz,1H),7.09(t,J=7.32Hz,1H),6.89-6.92(m,4H),3.66(s,3H),2.35(s,3H)。MS(DCI+)m/z 448.2(M+H)+。
實例12. N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯基]乙醯胺。用乙醯氯取代4-甲基苯-1-磺醯氯，根據用於製備實例10之程序製備實例12，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.11(s,1H),7.89(d,J=2.75Hz,1H),7.67-7.72(m,2H),7.32-7.36(m,2H),7.08(t,J=7.32Hz,1H),7.00(d,J=8.85Hz,1H),6.92-6.95(m,3H),3.67(s,3H),2.05(s,3H)。MS(ESI+)m/z 336.2(M+H)+。
實例13. 3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯甲腈。
實例13A. 4-氟-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)苯甲腈。用4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲腈取代2-氟-5-硝基苯基酸，根據用於製備實例9A之程序製備實例13A，得到標題化合物。
實例13B. 3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯甲腈。用實例13A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例13B，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.10(d,J=2.14Hz,1H),7.86-7.89(m,2H),7.45-7.49(m,2H),7.27(t,J=7.48Hz,1H),7.18-7.21(m,2H),7.01(d,J=9.46Hz,1H),6.95(d,J=8.85Hz,1H),3.73(s,3H)。MS(DCI+)m/z 304.1(M+H)+。
實例14. 3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯甲醯胺。實例13B(0.030g，0.1mmol)及單水合氫氧化鋰(0.042g，1mmol)於二噁烷(3mL)及水(1mL)中之混合物在90℃下加熱2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。使用10% HCl將水層中和至pH 5。接著另用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.17(d,J=2.14Hz,1H),8.03(br s,1H),7.94(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.82(d,J=9.77Hz,1H),7.40-7.45(m,3H),7.20(t,J=7.32Hz,1H),7.08-7.11(m 2H),6.98(d,J=9.77Hz,1H),6.94(d,J=8.54Hz,1H),3.72(s,3H)。MS(DCI+)m/z 322.1(M+H)+。
實例15. 3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯甲酸。在製備實例14期間，以副產物形式分離出標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 13.04(br s,1H),8.20(d,J=2.14Hz,1H),7.98(dd,J=8.7,2.29Hz,1H),7.86(d,J=9.77Hz,1H),7.44-7.48(m,2H), 7.24(t,J=7.48Hz,1H),7.13-7.17(m 2H),6.99(d,J=9.77Hz,1H),6.93(d,J=8.54Hz,1H),3.74(s,3H)。MS(DCI+)m/z 323.1(M+H)+。
實例16. N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯甲基]乙醯胺。
實例16A. 6-(5-(胺基甲基)-2-苯氧基苯基)-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。在50mL壓力瓶中，向Ra-Ni 2800水漿液(0.200g，3.41mmol)中添加實例13B(0.1g，0.330mmol)及溶劑7M NH3-甲醇(10mL)，且在30psi及室溫下攪拌16小時。經由耐綸薄膜過濾混合物且濃縮濾液。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA)，0-100%)純化，得到標題化合物。
實例16B. N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯甲基]乙醯胺。分別用乙醯氯取代4-甲基苯-1-磺醯氯且用實例16A取代實例10，根據用於製備實例11之程序製備實例16B，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.41(t,J=5.65,1H),7.72(d,J=9.77Hz,1H),7.53(d,J=2.14Hz,1H),7.34-7.38(m,3H),7.11(t,J=7.32Hz,1H),6.93-6.97(m,4H),4.28(d,J=6.1Hz,2H),3.68(s,3H),1.88(s,3H)。MS(ESI+)m/z 350.1(M+H)+。
實例17. 2,2,2-三氟-N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯甲基]乙醯胺。在製備實例16B期間，以副產物形式分離出標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.5(t,J=5.65,1H),7.75(d,J=9.46Hz,1H),7.59(d,J=2.14Hz,1H),7.35-7.39(m,3H),7.13(t,J=7.48Hz,1H),6.94-7.01(m,4H),4.43(d,J=5.8Hz,2H),3.69(s,3H)。MS(ESI+)m/z 404.1(M+H)+。
實例18. 5-甲氧基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。
實例18A. 5,6-二氯嗒 -3(2H)-酮。含有3,4,6-三氯嗒(12g， 65.4mmol)之乙酸(45mL)在130℃下加熱兩小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾注入冰水(200mL)中。藉由過濾收集固體，得到3.7g標題化合物。
實例18B. 5,6-二氯2-甲基嗒 -3(2H)-酮。用實例18A取代6-氯嗒-3(2H)-酮，根據用於製備實例1A之程序製備實例18B，得到標題化合物。
實例18C. 6-氯-5-甲氧基-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。將甲醇(80mL)冷卻至0℃。向此溶劑中添加鈉(0.804g，35.0mmol)。所有鈉在1小時內完全溶解。向此溶液中添加實例18B(6.2g，34.5mmol)。反應混合物在50℃下攪拌2小時。移除溶劑，且殘餘物用水濕磨。藉由過濾收集固體，得到5.41g(89%)標題化合物。
實例18D. 5-甲氧基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用實例18C取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例18D，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.60-7.64(m,1H),7.40-7.47(m,2H),7.32-7.38(m,2H),7.21-7.25(m,1H),7.10(t,J=7.32Hz,1H),6.91-6.98(m,3H),6.29(s,1H),3.61(s,3H),3.57(s,3H)。MS(DCI+)m/z 309.1(M+H)+。
實例19. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)苯基]甲烷磺醯胺。得自實例18C之產物(0.053g，0.30mmol)、3-(甲基磺醯基胺基)苯基酸(Combi-Blocks 0.084g，0.390mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.017g，0.015mmol)與碳酸鈉(2M，0.300mL，0.600mmol)於甲苯(1.0mL)、乙醇(0.25mL)及水(0.5mL)中之混合物藉由微波在110℃下加熱30分鐘。反應混合物經由0.45μm耐綸過濾盤過濾以移除固體且將濾液分配於乙酸乙酯與鹽水之間。分離且濃縮有機層。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到標題化合物(0.048g，52%)1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.84(s,1 H) 7.50(s,1 H)7.33-7.44(m,2 H)7.22-7.31(m,1 H)6.43(s,1 H)3.83(s,3 H)3.65(s,3 H)3.00(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 310(M+H)+。
實例20. 6-(5-胺基-2-苯氧基苯基)-5-甲氧基-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。
實例20A. 6-(2-氟-5-硝基苯基)-5-甲氧基-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。用實例18C取代實例1A，根據用於製備實例9A之程序製備實例20A，得到標題化合物。
實例20B. 5-甲氧基-2-甲基-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)嗒 -3-(2H)-酮。用實例20A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例20B，得到標題化合物。
實例20C. 6-(5-胺基-2-苯氧基苯基)-5-甲氧基-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。用實例20B取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例20C，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.23-7.26(m,2H),6.95(t,J=7.93Hz,1H),6.76-6.81(m,3H),6.64-6.67(m,1H),6.56(d,J=2.75Hz,1H),6.21(s,1H),5.11(s,2H),3.51(s,3H),3.50(s,3H)。MS(DCI+)m/z 324.1(M+H)+。
實例21. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯基]乙醯胺。分別用乙醯氯取代4-甲基苯-1-磺醯氯及用實例20C取代實例10，根據用於製備實例11之程序製備實例21，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.05(s,1H),7.67(d,J=2.44Hz,1H),7.59(dd,J=8.85,2.44Hz,1H),7.29-7.34(m,2H),7.06(t,J=7.48Hz,1H),6.97(d,J=8.85Hz,1H),6.86-6.92(m,2H),6.28(s,1H),3.58(s,3H),3.56(s,3H),2.04(s,3H)。MS(DCI+)m/z 366.0(M+H)+。
實例22. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺。實例20C(0.03g，0.093mmol)、甲烷磺醯氯(0.021g，0.186mmol)及三乙胺(0.036g，0.36mmol)於二氯甲烷 (1mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑，且將殘餘物溶解於二噁烷(2mL)及1.0N NaOH(1mL)中。反應混合物在90℃下加熱1小時。部分移除溶劑，且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用10% HCl中和且另用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18,CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到0.025g(68%)標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.77(s,1H),7.29-7.35(m,1H),7.22(d,J=2.75Hz,1H),7.08(t,J=7.32Hz,1H),6.99(d,J=8.85Hz,1H),6.91-6.93(m,2H),6.29(s,1H),3.60(s,3H),3.56(s,3H),3.02(s,3H)。MS(DCI+)m/z 402.2(M+H)+。
實例23. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺。得自實例22之產物(0.06g，0.149mmol)、碳酸鉀(0.027g，0.194mmol)及甲基碘(0.014mL，0.224mmol)於二甲基甲醯胺(0.7mL)中攪拌1小時且分配於乙酸乙酯與鹽水之間。分離且濃縮有機層。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到標題化合物(0.030g，48%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.43-7.51(m,2 H)7.30-7.41(m,2 H)7.13(t,J=7.29Hz,1 H)6.89-7.04(m,3 H)6.32(s,1 H)3.64(s,3 H)3.58(s,3 H)3.24(s,3 H)2.98(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 416(M+H)+。
實例24. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯基]丙烷-1-磺醯胺。得自實例20之產物(0.039g，0.12mmol)與三乙胺(0.025mL，0.18mmol)於二氯甲烷(0.5mL)中用丙烷磺醯氯(0.015mL，0.13mmol)處理、攪拌3小時且分配於乙酸乙酯與鹽水之間。分離且濃縮有機層。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到標題化合物(0.023g，44%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.84(s,1 H)7.26-7.41(m,3 H)7.21(d, J=2.38Hz,1 H)7.08(t,J=7.34Hz,1 H)6.98(d,J=8.73Hz,1 H)6.91(d,J=7.54Hz,2 H)6.30(s,1H)3.59(s,3 H)3.56(s,3 H)3.02-3.13(m,2 H)1.63-1.81(m,2 H)0.96(t,J=7.34Hz,3 H)。MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
實例25. 2,2,2-三氟-N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯基]乙烷磺醯胺。根據實例24之程序，用2,2,2-三氟乙烷磺醯氯取代丙烷磺醯氯來製備實例25，得到標題化合物(0.040g，71%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.46(s,1 H)7.29-7.38(m,3 H)7.25(d,J=2.38Hz,1H)7.09(t,J=7.34Hz,1 H)6.99(d,J=8.73Hz,1 H)6.92(d,J=7.54Hz,2 H)6.30(s,1 H)4.56(q,J=9.78Hz,2 H)3.60(s,3 H)3.56(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 470(M+H)+。
實例26. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯基]環戊烷磺醯胺。得自實例20之產物(0.049g，0.15mmol)、環戊烷磺醯氯(0.03g，0.18mmol)與碳酸銫(0.073g，0.225mmol)於二甲基甲醯胺(0.75mL)中之混合物在80℃下加熱30分鐘且分配於乙酸乙酯與鹽水之間，用1M HCl將pH調節至2。分離且濃縮有機層。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到標題化合物(0.006g，8%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.77(s,1 H)7.26-7.37(m,3 H)7.22(d,J=2.78Hz,1 H)7.07(t,J=7.34Hz,1 H)6.98(d,J=9.12Hz,1 H)6.90(d,J=7.54Hz,2 H)6.29(s,1 H)3.59(s,3 H)3.55(s,3 H)1.81-1.98(m,4 H)1.48-1.75(m,4 H)。MS(ESI+)m/z 456(M+H)+。
實例27. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯基]-1-苯基甲烷磺醯胺。根據實例26之程序，用α-甲苯磺醯氯取代環戊烷磺醯氯來製備實例27，得到標題化合物(0.025g，43%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.88(s,1 H)7.30-7.40(m,7 H)7.26(dd,J=8.73,2.78Hz,1 H)7.13(d,J=2.78Hz,1 H)7.08(t,J=7.34Hz,1 H)6.95(d,J=8.73Hz,1 H)6.91(d,J=7.54Hz,2 H)6.29(s,1 H)4.49(s,2 H)3.61(s,3 H)3.57(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 478(M+H)+。
實例28. 3,3,3-三氟-N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯基]丙烷-1-磺醯胺。根據實例24之程序，用3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯氯取代丙烷磺醯氯來製備實例28。藉由層析(矽膠，0-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.30g，41%)。得到標題化合物(0.040g，71%)。1H HMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.04(s,1 H)7.29-7.38(m,3 H)7.25(d,J=2.71Hz,1 H)7.09(t,J=7.46Hz,1 H)6.99(d,J=8.82Hz,1 H)6.91(d,J=7.80Hz,2 H)6.29(s,1 H)3.60(s,3 H)3.56(s,3 H)3.33-3.40(m,2 H)2.6.7-2.85(m,2 H)。MS(ESI+)m/z 484(M+H)+。
實例29. [3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯基]胺基甲酸乙酯。實例20C(0.03g，0.093mmol)、氯甲酸乙酯(0.015g，0.139mmol)及三乙胺(0.028g，0.278mmol)於二氯甲烷(1mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑，且殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到0.030g(81%)標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.71(s,1H),7.48-7.51(m,2H),7.29-7.33(m,2H),7.05(t,J=7.48Hz,1H),6.96(d,J=8.85Hz,1H),6.88(d,J=7.63Hz,2H),6.27(s,1H),4.12(q,J=7.02Hz,2H),3.57(s,3H),3.55(s,3H),1.24(t,J=7.02Hz,3H)。MS(DCI+)m/z 396.2(M+H)+。
實例30. 1-乙基-3-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯基]脲。實例20C(0.03g，0.093mmol)、異氰酸酯基乙烷(0.019g，0.269mmol)及三乙胺(0.027g，0.269mmol)於二氯甲 烷(1mL)中之混合物在43℃下攪拌隔夜。移除溶劑，且殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到0.019g(51%)標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.54(s,1H),7.52(d,J=2.44Hz,1H),7.38(dd,J=8.85,2.75Hz,1H),7.28-7.31(m,2H),7.03(t,J=7.32Hz,1H),6.90(d,J=8.54Hz,1H),6.87(d,J=7.63Hz,2H),6.26(s,1H),3.56(s,3H),3.55(s,3H),3.10(q,J=7.22Hz,2H),1.05(t,J=7.17Hz,3H)。MS(DCI+)m/z 395.2(M+H)+。
實例31. N'-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯基]-N,N-二甲基硫醯二胺。根據實例26之程序、用二甲基胺磺醯氯取代環戊烷磺醯氯來製備實例31，得到標題化合物(0.013g，25%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.92(s,1 H)7.26-7.35(m,3 H)7.20(d,J=2.78Hz,1 H)7.06(t,J=7.34Hz,1 H)6.97(d,J=8.72Hz,1 H)6.89(d,J=7.54Hz,2 H)6.28(s,1 H)3.59(s,3 H)3.55(s,3 H)2.73(s,6 H)。MS(ESI+)m/z 432(M+H)+。
實例32. 4-[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)苯氧基]苯甲腈。
實例32A. 6-(2-羥基苯基)-5-甲氧基-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。分別用實例18C取代實例1A及用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚取代2-氟-5-硝基苯基酸，根據用於製備實例9A之程序製備實例32A，得到標題化合物。
實例32B. 4-[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)苯氧基]苯甲腈。分別用實例32A取代苯酚及用4-氟苯甲腈取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例32B，得到粗物質。粗混合物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.79-7.82(m,2H),7.54-7.58(m,1H),7.50(dd,J=7.78,1.68Hz,1H),7.35-7.38(m,1H),7.20(d,J =8.24Hz,1H),7.03-7.06(m,2H),6.28(s,1H),3.53(s,3H),3.51(s,3H)。MS(ESI+)m/z 334.2(M+H)+。
實例33. 6-[2-(4-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。實例32A(0.035g，0.015mmol)、4-氟苯基酸(0.042g，0.03mmol)、乙酸銅(II)(0.027g，0.015mmol)、三乙胺(0.076g，0.750mmol)與分子篩4Å(0.05g)於二氯甲烷(2mL)中之混合物攪拌隔夜。藉由過濾移除固體，且濃縮濾液。殘餘物藉由逆相HPLC(C18,CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到0.019g(31%)標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.40-7.47(m,2H),7.17-7.24(m,3H),6.97-7.00(m,2H),6.92(d,J=7.32Hz,1H),6.31(s,1H),3.64(s,3H),3.58(s,3H)。MS(ESI+)m/z 327.1(M+H)+。
實例34. 6-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。用4-氟-3-氯苯基酸取代4-氟苯基酸，根據用於製備實例33之程序製備實例34，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.37-7.52(m,3H),7.26-7.30(m,1H),7.14(dd,J=6.26,2.9Hz,1H),7.06(d,J=7.32Hz,1H),6.93-6.97(m,1H),6.31(s,1H),3.62(s,3H),3.57(s,3H)。MS(ESI+)m/z 361.1(M+H)+。
實例35. 5-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。用4-甲氧基苯基酸取代4-氟苯基酸，根據用於製備實例33之程序製備實例35，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.36-7.42(m,3H),7.13-7.17(m,1H),6.93(s,4H),6.80(d,J=8.24Hz,1H),6.32(s,1H),3.73(s,3H),3.69(s,3H),3.60(s,3H)。MS(ESI+)m/z 339.1(M+H)+。
實例36. 6-[2-(3-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。用3-氟苯基酸取代4-氟苯基酸，根據用於製備實例33之程序製備實例36，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.44- 7.52(m,2H),7.34-7.40(m,1H),7.29(t,J=7.48Hz,1H),7.08(d,J=8.24Hz,1H),6.91-6.95(m,1H),6.76(dd,J=9,1.37Hz,2H),6.32(s,1H),3.59(s,3H),3.56(s,3H)。MS(DCI+)m/z 327.2(M+H)+。
實例37. 6-[2-(4-氯苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。將實例32A(0.035g，0.15mmol)、1-氯-4-碘苯(0.054g，0.225mmol)、碘化銅(I)(0.00714g，0.0038mmol)、吡啶甲酸(0.00923g，0.075mmol)及磷酸三鉀(0.064g，0.30mmol)於甲苯(1mL)中之混合物脫氣且用氮氣回填三次。反應混合物在110℃下加熱隔夜。冷卻後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層另用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18,CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到0.038g(75%)標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.37-7.50(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.04(d,J=8.24Hz,1H),6.94-6.98(m,2H),6.30(s,1H),3.60(s,3H),3.57(s,3H)。MS(DCI+)m/z 343.2(M+H)+。
實例38. {[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]氧基}乙酸甲酯。
實例38A. 2-(3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -4-基氧基)乙酸乙酯。存於四氫呋喃(5mL)中之2-羥基乙酸乙酯(0.208g，2.0mmol)用氫化鈉(0.080g，2.0mmol，60%分散於礦物油中)處理5分鐘。向此溶液中添加實例18B(0.179g，1.0mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層另用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用70%乙酸乙酯/己烷溶離、藉由矽膠急驟管柱層析法純化，得到0.128g(52%)標題化合物。
實例38B. {[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4- 基]氧基}乙酸甲酯。用實例38A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例38B，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.60-7.64(m,1H),7.40-7.47(m,2H),7.32-7.38(m,2H),7.21-7.25(m,1H),7.10(t,J=7.32Hz,1H),6.91-6.98(m,3H),6.39(s,1H),4.82(s,2H),3.66(s,3H),3.53(s,3H)。MS(ESI+)m/z 367.1(M+H)+。
實例39. 6-[2-(環己基氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。得自實例32A之產物(0.046g，0.2mmol)、環己醇(0.022mL，0.210mmol)及三苯膦(0.055g，0.210mmol)於四氫呋喃(0.1mL)中之混合物用音波處理直至固體溶解。在連續音波處理下，添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.041mL，0.210mmol)且音波處理持續20分鐘。藉由層析(矽膠，0-70%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.030g，48%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.33-7.41(m,1 H)7.21(dd,J=7.54,1.59Hz,1 H)7.06(d,J=8.33Hz,1 H)6.95(t,J=6.94Hz,1 H)6.33(s,1 H)4.28-4.44(m,1 H)3.72(s,3 H)3.60(s,3 H)1.69-1.86(m,2 H)1.49-1.62(m,J=8.93,6.15Hz,2 H)1.16-1.49(m,6 H)。MS(ESI+)m/z 315(M+H)+。
實例40. 5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]嗒 -3(2H)-酮。將得自實例32A之產物(0.046g，0.2mmol)、2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.066g，0.260mmol)及碳酸鉀(0.069g，0.500mmol)合併於二甲基甲醯胺(1.0mL)中且攪拌16小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離且濃縮有機層。藉由層析(矽膠，0-4%甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(0.030g，46%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(d,J=3.97Hz,1 H)7.78-7.87(m,1 H)7.37-7.45(m,1 H)7.22-7.35(m,3 H)7.14(d,J=7.93Hz,1 H)7.04(t,J=7.54Hz,1 H)6.36(s,1 H)5.18(s,2 H)3.69(s,3 H)3.61(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 324(M+H)+。
實例41. 6-[2-(1H-吲唑-5-基甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。用5-(溴甲基)-1H-吲唑氫溴酸鹽取代2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽，根據實例40之程序製備實例41。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到標題化合物(0.007g，10%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 13.07(s,1 H)8.05(s,1 H)7.70(s,1 H)7.53(d,J=8.72Hz,1 H)7.37-7.46(m,1 H)7.18-7.30(m,3 H)7.01(t,J=6.94Hz,1 H)6.32(s,1 H)5.19(s,2 H)3.72(s,3 H)3.58(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 363(M+H)+。
實例42. 6-[2-(2-環己基乙氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。用(2-溴甲基)環己烷取代2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽且在50℃下加熱反應混合物6小時，根據實例40之程序製備實例42。藉由層析(矽膠，0-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.038g，63%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.35-7.45(m,1 H)7.21(dd,J=7.54,1.59Hz,1 H)7.07(d,J=7.54Hz,1 H)6.98(t,J=7.93Hz,1 H)6.36(s,1 H)3.97(t,J=6.35Hz,2 H)3.71(s,3 H)3.60(s,3 H)1.56-1.67(m,5 H)1.46(q,J=6.61Hz,2 H)1.03-1.36(m,4 H)0.72-0.98(m,J=11.11Hz,2 H)。MS(ESI+)m/z 343(M+H)+。
實例43. 4-{[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯。用4-溴甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯取代2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽且在50℃下加熱反應混合物6小時，根據實例40之程序製備實例43。藉由層析(矽膠，0-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.030g，31%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.35-7.44(m,1 H)7.21(dd,J=7.54,1.98Hz,1 H)7.07(d,J=8.33Hz,1 H)6.99(t,J=7.34Hz,1 H)6.33(s,1 H)3.91(d,J=12.69Hz,2 H)3.83(d,J=5.95Hz,2 H)3.71(s,3 H)3.60(s,3 H)2.62-2.75(m,2 H)1.70-1.87(m,1 H)1.53-1.60(m,2 H)1.38(s,9 H)0.96-1.13(m,2 H)。MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
實例44. 5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]嗒 -3(2H)-酮。得自實例43之產物(0.028g，0.065mmol)於二氯甲烷(1mL)中用三氟乙酸(0.3mL，3.89mmol)處理，攪拌1小時且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到標題化合物之TFA鹽(0.015g，51%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.47(d,J=9.52Hz,1 H)8.15(d,J=7.54Hz,1 H)7.38-7.46(m,1 H)7.23(dd,J=7.54,1.59Hz,1 H)7.10(d,J=7.93Hz,1 H)7.01(t,J=7.14Hz,1 H)6.34(s,1 H)3.85(d,J=6.35Hz,2 H)3.61(s,3 H)3.73(s,3 H)3.24-3.31(m,2 H)2.87(q,J=11.24Hz,2 H)1.87-2.02(m,1 H)1.75(d,J=12.70Hz,2 H)1.23-1.41(m,2 H)。MS(ESI+)m/z 330(M+H)+。
實例45. 5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]嗒 -3(2H)-酮。用4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽取代2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽，根據實例40之程序製備實例45。藉由層析(矽膠，0-6%甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(0.022g，38%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.51-8.59(m,2 H)7.37-7.46(m,1 H)7.21-7.32(m,3 H)6.99-7.14(m,2 H)6.37(s,1 H)5.20(s,2 H)3.70(s,3 H)3.62(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 324(M+H)+。
實例46. 6-[2-(環戊基甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。用碘甲基環戊烷取代2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽且在50℃下加熱反應混合物6小時，根據實例40之程序製備實例46。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到標題化合物(0.008g，14%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.35-7.44(m,1 H)7.21(dd,J=7.54,1.59Hz,1 H)7.05(d,J=7.54Hz,1 H)6.98(t,J=7.93Hz,1 H)6.34(s,1 H)3.83(d,J=6.35Hz,2 H)3.71(s,3 H)3.60(s,3 H)2.08-2.23(m,1 H)1.56-1.69(m,2 H)1.42-1.52(m,4 H)1.11- 1.29(m,2H)。MS(ESI+)m/z 315(M+H)+。
實例47. 5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]嗒 -3(2H)-酮。用4-(溴甲基)四氫哌喃取代2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽且在50℃下加熱反應混合物6小時，根據實例40之程序製備實例47。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到標題化合物(0.025g，43%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.36-7.44(m,1 H)7.21(dd,J=7.46,2.03Hz,1 H)7.07(d,J=7.80Hz,1 H)6.99(t,J=7.46Hz,1 H)3.79-3.86(m,2 H)6.34(s,1 H)3.82(d,J=6.44Hz,2 H)3.71(s,3 H)3.60(s,3 H)3.21-3.31(m,2 H)1.74-1.96(m,1 H)1.49(dd,J=12.72,1.86Hz,2 H)1.13-1.30(m,2 H)。MS(ESI+)m/z 331(M+H)+。
實例48. 1-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]吡咯啶-3-甲酸酯。
實例48A. 1-(3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -4-基)吡咯啶-3-甲酸甲酯。實例18B(0.179g，1.0mmol)、吡咯啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(0.364g，2.2mmol)與三乙胺(0.405g，4.0mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在回流下加熱16小時。移除溶劑，且粗產物直接用於下一個反應。
實例48B. 1-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]吡咯啶-3-甲酸甲酯。分別用實例48A取代實例1A且用2-苯氧基苯基酸取代2-氟-5-硝基苯基酸，根據用於製備實例9A之程序製備實例48B，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.43-7.48(m,2H),7.33-7.36(m,2H),7.32-7.38(m,1H),7.11(t,J=7.32Hz,1H),6.92-6.93(m,3H),5.64(s,1H),4.82(s,2H),3.59(s,3H),3.46(s,3H)3.00-3.15(m,5H),1.99-2.06(m,2H)。MS(DCI+)m/z 406.1(M+H)+。
實例49. 1-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]吡咯啶-3-甲酸乙酯。在實例48B形成期間，以副產物形式分離出實例49。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.42-7.48(m,2H),7.33-7.36(m,2H),7.22(t,J=7.48Hz,1H),7.12(t,J=7.32Hz,1H),6.91-6.92(m,3H),5.64(s,1H),4.02-4.07(s,2H),3.46(s,3H),3.02-3.17(m,5H),1.84-2.08(m,2H),1.13(t,J=7.02Hz,3H)。MS(DCI+)m/z 420.2(M+H)+。
實例50. N-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]甘胺酸甲酯。
實例50A. 2-(3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -4-基胺基)乙酸甲酯。實例18B(0.179g，1.0mmol)、2-胺基-N-甲基乙醯胺鹽酸鹽(0.374g，3mmol)與三乙胺(0.506g，5.0mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時。冷卻後，再添加2-胺基-N-甲基乙醯胺鹽酸鹽(0.374g，3mmol)及三乙胺(0.506g，5.0mmol)。反應混合物在回流下加熱隔夜。移除溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。用水洗滌。水層另用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用40-80%乙酸乙酯/己烷溶離、藉由矽膠急驟管柱層析法純化，得到0.135g(55%)標題化合物。
實例50B. N-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]甘胺酸甲酯。用實例50A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例50B，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.47-7.50(m,2H),7.40(dd,J=7.63,1.83Hz,1H),7.33-7.36(m,2H),7.24-7.27(m,1H),7.12(t,J=7.32Hz,1H),7.05-7.06(m,3H),6.92(d,J=7.63Hz,1H),5.96(t,J=6.26,Hz,1H),5.62(s,1H),3.90(d,J=5.8Hz,1H),3.59(s,3H),3.47(s,3H)。MS(DCI+)m/z 366.2(M+H)+。
實例51. 2-甲基-5-(4-甲基-3-側氧基哌 -1-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。
實例51A. 6-氯-2-甲基-5-(4-甲基-3-側氧基哌 -1-基)嗒 -3(2H)-酮。實例18B(0.179g，1.0mmol)、1-甲基哌-2-酮鹽酸鹽(0.301g，2mmol)與三乙胺(0.405g，4.0mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱16小時。移除溶劑，且殘餘物用1-5%甲醇/乙酸乙酯溶離、藉由矽膠急驟管柱層析法純化，得到0.21g(82%)標題化合物。
實例51B. 2-甲基-5-(4-甲基-3-側氧基哌 -1-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用實例51A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例50B，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.54(dd,J=7.63,1.83Hz,1H),7.46-7.49(m,1H),7.31-7.35(m,2H),7.28(t,J=7.63Hz,1H),7.1(t,J=7.32Hz,1H),7.01(d,J=8.24Hz,1H),6.98-6.91(m,2H),6.14(s,1H),3.51(s,3H),3.34(br s,2H),3.09(br 2,2H),2.93(br s,2H),2.78(s,3H)。MS(ESI+)m/z 391.1(M+H)+。
實例52. 6-(聯苯-2-基)-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。
實例52A. 2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)苯基三氟甲磺酸酯。6-(2-羥基苯基)-2-甲基嗒-3(2H)-酮(1.24g，6.13mmol)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺醯基)甲烷磺醯胺(2.41g，6.75mmol)及三乙胺(0.745g，7.36mmol)於二氯甲烷(35mL)中之混合物在周圍溫度下攪拌16小時。反應混合物在減壓下濃縮，且殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，10-30%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到標題化合物。
實例52B. 6-(聯苯-2-基)-2-甲基嗒-3(2H)-酮。實例52A(0.232g，0.694mmol)、苯基酸(0.102g，0.833mmol)與PdCl2(dppf)(0.025g，0.035mmol)於二噁烷(4mL)及2M碳酸鈉水溶液(2mL)中之 混合物在70℃下加熱4小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度，分配於乙酸乙酯與鹽水之間，且將有機層分離，乾燥(無水硫酸鈉)，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，10-50%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.43-7.63(m,4 H)7.30-7.39(m,3 H)7.18-7.26(m,2 H)6.83(d,J=9.51Hz,1 H)6.67(d,J=9.51Hz,1 H)3.64(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 263.1(M+H)+。
實例53. 2'-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)聯苯-3-甲腈。
用3-氰基苯基酸取代苯基酸，根據用於製備實例52B之程序製備實例53，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.78-7.83(m,1 H)7.75(t,J=1.53Hz,1 H)7.43-7.66(m,6 H)7.04(d,J=9.49Hz,1 H)6.76(d,J=9.49Hz,1 H)3.57(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 288.3(M+H)+。
實例54. 5-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。
實例54A. 6-氯-5-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。分別用實例18B取代實例1A且用2-氟吡啶-4-基酸取代2-氟-5-硝基苯基酸，根據用於製備實例9A之程序製備實例54A，得到標題化合物。
實例54B. 5-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。分別用實例54A取代實例1A且用2-苯氧基苯基酸取代2-氟-5-硝基苯基酸，根據用於製備實例9A之程序製備實例54B，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.13(d,J=5.13Hz,1H),7.64(dd,J=7.51,1.65Hz,1H),7.37-7.41(m,2H),7.24-7.27(m,3H),7.07-7.10(m,2H),6.99(s,1H),6.63(d,J=8.43Hz,1H),6.38-6.39(m,2H),3.73(s,3H)。MS(ESI+)m/z 374.1(M+H)+。
實例55. 2-甲基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。實例54B(0.032g，0.086mmol)於乙酸(4mL)及水 (1mL)中在100℃下加熱隔夜。在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由逆相HPLC(C18,CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到0.028g(88%)標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.56(dd,J=7.63,1.53Hz,1H),7.37-7.41(m,1H),7.27-7.29(m,2H),7.21-7.25(m,2H),7.10(t,J=7.48Hz,1H),6.98(s,1H),6.70(d,J=7.32Hz,1H),6.93-6.95(m,2H),6.07(d,J=1.22Hz,1H),5.92(dd,J=6.71,1.83Hz,1H),3.69(s,3H)。MS(DCI+)m/z 372.2(M+H)+。
實例56. 2-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用實例55取代6-氯嗒-3(2H)-酮，根據用於製備實例1A之程序製備實例56，例外之處為粗產物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.58(dd,J=7.63,1.53Hz,1H),7.51(d,J=7.02Hz,1H),7.38-7.41(m,1H),7.23-7.30(m,3H),7.08(t,J=7.32Hz,1H),6.98(s,1H),6.74(d,J=7.32Hz,1H),6.59-6.61(m,2H),6.10(d,J=1.83Hz,1H),5.94(dd,J=6.71,1.83Hz,1H),3.70(s,3H),3.35(s,3H)。MS(DCI+)m/z 386.2(M+H)+。
實例57. 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。將甲醇(2mL)冷卻至0℃。向此溶劑中添加鈉(0.0248g，1.08mmol)。所有鈉皆在10分鐘內完全溶解。向此溶液中添加實例54B(0.08g，0.216mmol)。反應混合物在60℃下攪拌10小時。移除溶劑，且殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.03(d,J=5.19Hz,1H),7.61(dd,J=7.63,1.83Hz,1H),7.35-7.39(m,1H),7.21-7.27(m,3H),7.08(t,J=7.32Hz,1H),7.03(s,1H),6.70(dd,J=5.19,1.53Hz,1H),6.56-6.62(m,2H),6.36-6.40(m,2H),3.76(s,3H),3.72(s,3H)。MS(DCI+)m/z 386.2(M+H)+。
實例58. N-{3-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基]-4-苯氧基苯基}甲烷磺醯胺。
實例58A. 6-氯-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。用實例54A取代實例54B，根據用於製備實例57之程序製備實例58A，得到標題化合物。
實例58B. 6-(2-氟-5-硝基苯基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。用實例58A取代實例1A，根據用於製備實例9A之程序製備實例54B，得到標題化合物。
實例58C. 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用實例58B取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例54B，得到標題化合物。
實例58D. 6-(5-胺基-2-苯氧基苯基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。根據用於製備實例10之程序，用實例58D取代實例9B來製備實例58D，得到標題化合物。
實例58E. N-{3-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基]-4-苯氧基苯基}甲烷磺醯胺。根據用於製備實例22之程序，用實例58E取代實例20C來製備實例58D，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.76(s,1H),8.04(d,J=5.19Hz,1H),7.43(d,J=2.75Hz,1H),7.19-7.24(m,3H),7.05(t,J=7.32Hz,1H),7.02(s,1H),6.72(dd,J=5.34,1.37Hz,1H),6.68(d,J=8.85Hz,1H),6.57(s,1H),6.40(d,J=7.63Hz,2H),3.77(s,3H),3.70(s,3H),2.99(s,3H)。MS(ESI+)m/z 479.0(M+H)+。
實例59. 3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲酸乙酯。將實例18B(0.090g，0.5mmol)、3-(乙氧基羰基)苯基酸(0.107g，0.55mmol)、Pd(PPh3)4(0.058g，0.05mmol)及碳酸鈉(0.106g，1.0mmol)合併於甲苯(4mL)、乙醇(1mL)及水(1mL)中， 且將混合物脫氣且在氮氣下擱置。反應混合物在90℃下加熱2小時，且接著冷卻至室溫。向此溶液中添加2-苯氧基苯基酸(0.150g，1.4mmol)。反應混合物在回流下加熱隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。水層另用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析法(矽膠，20-50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到粗物質，藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)進一步純化，得到0.11g(52%)標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.90-7.92(m,1H),7.67(s,1H),7.61(dd,J=7.63,1.83Hz,1H),7.40-7.46(m,2H),7.19-7.24(m,3H),7.32-7.35(m,1H),7.17-7.23(m,3H),7.03(t,J=7.32Hz,1H),7.00(s,1H),6.56(d,J=8.24Hz,1H),6.32(d,J=7.63Hz,2H),4.21(q,J=7.12Hz,2H),3.73(s,3H),1.23(t,J=7.02Hz,3H)。MS(DCI+)m/z 427.1(M+H)+。
實例60. 2-甲基-5-{3-[(4-甲基哌 -1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。使用Personal Chemistry Ermy之optimizer微波進行合成。各微波管中饋入攪拌棒及0.1當量之PdCl2(PPh3)2(15mg)。在微波管中，添加溶於二噁烷(1.0mL)中之實例18B溶液(39mg，0.22mmol)，隨後添加含有1-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)哌(82mg，0.26mmol)之二噁烷(0.7mL)。接著添加434μL之1M Cs2CO3水溶液。所得混合物在微波中在150℃下加熱1800秒。在具有上述混合物之微波小瓶中，添加2-苯氧基苯基酸(26mg，0.12mmol)於二噁烷(0.5mL)中之溶液，以及0.1當量PdCl2(PPh3)2(9mg)及246μL之1M Cs2CO3水溶液。將此瓶加蓋且放回微波中在150℃下加熱1800秒。過濾反應混合物，且濃縮至乾燥。將殘餘物溶於1：1 DMSO/MeOH中。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化，得到呈TFA鹽形式之標題 化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.67(dd,J=7.63,1.53Hz,1H),7.29-7.39(m,4H),7.22-7.26(m,3H),7.01-7.15(m,3H),6.94(s,1H),6.91(s,1H),6.54(d,J=7.93Hz,1H),6.32(d,J=7.63Hz,1H),3.73(s,3H),3.52(s,2H),2.77(s,3H)。MS(ESI)m/z 467(M+H)+。
實例61. 2-甲基-5-{4-[(4-甲基哌 -1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)哌取代1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)哌，根據用於製備實例60之程序製備實例61，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.59(dd,J=7.63,1.83Hz,1H),7.31-7.35(m,1H),7.14-7.24(m,7H),7.07(t,J=7.48Hz,1H),6.91(s,1H),6.51(d,J=8.24Hz,1H),6.31(d,J=8.54Hz,2H),3.71(s,3H),3.40(br s,2H),2.96(br s,4H),2.77(s,3H)。MS(ESI)m/z 467.1(M+H)+。
實例62. N-[3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌 -1-基)甲基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺。
實例62A. 6-氯-2-甲基-5-(4-((4-甲基哌 -1-基)甲基)苯基)嗒 -3(2H)-酮。分別用實例18B取代實例1A及用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)哌取代2-氟-5-硝基苯基酸，根據用於製備實例9A之製備實例62A，得到標題化合物。
實例62B. 6-(2-氟-5-硝基苯基)-2-甲基-5-(4-((4-甲基哌 -1-基)甲基)苯基)嗒 -3(2H)-酮。用實例62A取代實例1A，根據用於製備實例9A之程序製備實例62B，得到標題化合物。
實例62C. 2-甲基-5-(4-((4-甲基哌 -1-基)甲基)苯基)-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用實例62B取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例62C，得到標題化合物。
實例62D. 6-(5-胺基-2-苯氧基苯基)-2-甲基-5-(4-((4-甲基哌 -1- 基)甲基)苯基)嗒 -3(2H)-酮。用實例62D取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例58D，得到標題化合物。
實例62E. N-[3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌 -1-基)甲基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺。用實例62D取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例62E，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.74(s,1H),7.38(d,J=2.75Hz,1H),7.14-7.25(m,7H),7.05(t,J=7.32Hz,1H),6.91(s,1H),6.59(d,J=8.85Hz,1H),6.36(d,J=7.63Hz,2H),4.21(q,J=7.12Hz,2H),3.69(s,3H),3.64(s,2H),2.97(br s,4H),2.77(s,3H)。MS(ESI+)m/z 560.2(M+H)+。
實例63. N-{3-[1-甲基-4-(4-甲基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基]-4-苯氧基苯基}甲烷磺醯胺。
實例63A. 6-(5-胺基-2-苯氧基苯基)-2-甲基-5-對甲苯基嗒 -3(2H)-酮。製備實例62D時，以副產物形式分離出標題化合物。
實例63B. N-{3-[1-甲基-4-(4-甲基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -3-基]-4-苯氧基苯基}甲烷磺醯胺。用實例63A取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例63B，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.72(s,1H),7.36(d,J=2.75Hz,1H),7.16-7.22(m,3H),7.02-7.08(m,5H),6.87(s,1H),6.61(d,J=8.85Hz,1H),6.35(d,J=7.63Hz,2H),3.86(s,3H),2.95(s,2H),2.29(s,3H)。MS(ESI+)m/z 462.1(M+H)+。
實例64. 5-(3-胺基-4-甲基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用3-胺基-4-甲基苯基酸取代1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)哌，根據用於製備實例60之程序製備實例64，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.57(dd,J=7.63,1.53Hz,1 H)7.33-7.40(m,1 H)7.20- 7.26(m,3 H)7.00-7.11(m,2 H)6.90(d,J=1.53Hz,1 H)6.86(s,1 H)6.68(dd,J=7.93,1.53Hz,1 H)6.59(d,J=7.63Hz,1 H)6.38(d,J=7.63Hz,2 H)3.70(s,3 H)2.19(s,3 H)。MS(ESI)m/z 384(M+H)+。
實例65. 4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醛。
實例65A. 4-(3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -4-基)苯甲醛。將4-甲醯基苯基酸(1.18g，7.88mmol)、實例18B(1.34g，7.5mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.26g，0.375mmol)及碳酸鈉(7.50mL，15.00mmol)合併於1,2-二甲氧基乙烷(18mL)及水(12mL)中，用氮氣充氣15分鐘且在氮氣下在90℃下加熱16小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，用巰基丙基矽膠處理30分鐘，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，20-70%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(1.2g，64%)。MS(APCI+)m/z 249(M+H)+。
實例65B. 4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醛。得自實例65A之產物(0.249g，1.0mmol)、2-苯氧基苯基酸(0.257g，1.2mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.035g，0.05mmol)及碳酸鈉(1.0mL，2.0mmol)合併於1,2-二甲氧基乙烷(4.0mL)中，用氬氣充氣15分鐘且在120℃下在氬氣下加熱60分鐘。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，用巰基丙基矽膠處理二+分鐘，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，0-70%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.38g，94%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.98(d,1 H)7.76(d,J=8.48Hz,2 H)7.62(dd,J=7.46,1.70Hz,1 H)7.34-7.39(m,3 H)7.15-7.26(m,3 H)7.05(d,J=7.12Hz,1 H)7.01(s,1 H)6.56(d,J=8.14Hz,1 H)6.32(d,J=7.80Hz,2 H)3.71-3.73(m,3 H)。MS(ESI+)m/z 383(M+H)+。
實例66. 2-甲基-5-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。得自實例65B之產物(0.048g，0.125mmol)、嗎啉(0.016mL，0.188mmol)與乙酸(7.16μl，0.125mmol)於二氯乙烷(0.625mL)中之混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.034g，0.163mmol)處理且攪拌兩小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與5%碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(0.050g，70%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.87(s,1 H)7.61(dd,J=7.46,1.70Hz,1 H)7.34-7.40(m,3 H)7.17-7.29(m,5 H)7.07(t,J=7.46Hz,1 H)6.94(s,1 H)6.55(d,J=8.14Hz,1 H)6.35(d,J=7.80Hz,2 H)4.33(s,2 H)3.90-4.04(m,2 H)3.71(s,3 H)3.55-3.67(m,2 H)3.02-3.27(m,4 H)。MS(ESI+)m/z 454(M+H)+。
實例67. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]嗒 -3(2H)-酮。用哌啶取代嗎啉，根據實例66之程序製備實例67。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(0.050g，71%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.30(s,1 H)7.61(dd,J=7.80,1.70Hz,1 H)7.31-7.40(m,3 H)7.18-7.28(m,5 H)7.08(t,J=7.46Hz,1 H)6.95(s,1 H)6.53(d,J=8.14Hz,1 H)6.36(d,J=7.46Hz,2 H)4.27(d,J=5.09Hz,2 H)3.75-3.77(s,3 H)3.28(d,J=11.87Hz,2 H)2.81-2.95(m,2 H)1.75-1.90(m,2 H)1.50-1.74(m,3 H)1.26-1.45(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 452(M+H)+。
實例68. 2-甲基-5-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用4-甲基哌啶取代嗎啉，根據實例66之程序製備實例68。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(0.050g，69%)。1H NMR (300MHz,DMSO-d 6)δ 9.24(s,1 H)7.61(dd,J=7.54,1.59Hz,1 H)7.31-7.42(m,3 H)7.18-7.28(m,5 H)7.08(t,J=7.34Hz,1 H)6.95(s,1 H)6.53(d,J=8.33Hz,1 H)6.35(d,J=7.54Hz,2 H)4.26(d,J=4.76Hz,2 H)3.72(s,3 H)3.29(d,J=11.90Hz,2 H)2.83-3.00(m,2 H)1.18-1.87(m,5 H)0.91(d,J=6.35Hz,3 H)。MS(ESI+)m/z 466(M+H)+。
實例69. 5-{4-[(二乙基胺基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3 - (2H)-酮。用二乙胺取代嗎啉，根據實例66之程序製備實例69。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(0.048g，69%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.27(s,1 H)7.60(dd,J=7.54,1.98Hz,1 H)7.30-7.44(m,3 H)7.18-7.29(m,5 H)7.08(t,J=7.34Hz,1 H)6.96(s,1 H)6.54(d,J=7.93Hz,1 H)6.37(d,J=7.54Hz,2 H)4.30(d,J=5.16Hz,2 H)3.71(s,3 H)3.00-3.09(m,4 H)1.21(t,J=7.14Hz,6 H)。MS(ESI+)m/z 440(M+H)+。
實例70. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌 -1-基甲基)苯基]嗒 -3(2H)-酮。
實例70A. 4-(4-(1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基)苯甲基)哌 -1-甲酸第三丁酯。用1-Boc-哌取代嗎啉，根據實例66之程序製備實例70A(0.052g，75%)，其用於下一步驟而不進一步純化。
實例70B. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌 -1-基甲基)苯基]嗒 -3(2H)-酮。得自實例70A之產物(0.052g，0.094mmol)及三氟乙酸(0.5mL)於二氯甲烷(1mL)中攪拌1小時且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到呈雙三氟乙酸鹽形式之標題化合物(0.024g，37%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.70 (s,2 H)7.59(dd,J=7.54,1.59Hz,1 H)7.14-7.38(m,8 H)7.06(t,J=7.34Hz,1 H)6.90(s,1 H)6.53(d,J=8.33Hz,1 H)6.32(d,J=7.54Hz,2 H)3.82(s,1 H)3.71(s,3 H)3.19(s,4 H)2.80(s,4 H)。MS(ESI+)m/z 453(M+H)+。
實例71. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基]嗒 -3(2H)-酮。用吡咯啶取代嗎啉，根據實例66之程序製備實例71。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1%乙酸銨))純化，得到標題化合物(0.048g，87%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.27(s,1 H)7.58(dd,J=7.46,1.70Hz,1 H)7.27-7.37(m,1 H)7.15-7.23(m,5 H)7.04-7.12(m,3 H)6.90(s,1 H)6.46(d,J=7.46Hz,1 H)6.28(d,J=7.46Hz,2 H 3.71(s,2 H)3.55(s,3 H)2.42(s,4 H)1.67-1.74(m,4 H)。MS(ESI+)m/z 438(M+H)+。
實例72. 5-[4-(1-羥基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。向實例65B之產物(0.09g，0.235mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(0.26mL於四氫呋喃中之1M溶液，0.26mmol)。反應混合物在周圍溫度下在氮氣下攪拌3小時。反應混合物藉由添加乙酸乙酯淬滅且接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相用無水Na2SO4乾燥且過濾。在減壓下蒸發溶劑，且所得殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到標題化合物(0.030g，18%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.53(d,J=7.6Hz,1 H),7.26-7.01(m,9 H),6.88(s,1 H),6.53(d,J=7.6Hz,1 H),6.29(d,J=7.6Hz,2 H),4.88(q,J=6.4Hz,1 H),3.87(s,3 H),1.50(d,J=6.4Hz,3 H)。MS(ESI+)：m/z 399.2(M+H)。
實例73. 5-[4-(1-羥基-2-甲基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用溴化異丙基鎂取代溴化甲基鎂，根據用於製備實例72之程序製備實例73，得到標題化合物。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ 7.57(dd,J=7.6,1.6,Hz,1 H),7.30(t,J=6.4Hz,1 H),7.23-7.16(m,5 H),7.11-7.08(m,3 H),6.90(s,1 H),6.44(d,J=8.4Hz,1 H),6.31(d,J=7.6Hz,2 H),5.14(d,J=4.8Hz,1 H),4.24(t,J=4.2Hz,1 H),3.71(s,3 H),1.79(q,J=6.4Hz,1 H),0.83(d,J=6.4Hz,3 H),0.77(d,J=6.8Hz,3 H)。MS(ESI+)m/z 427.1(M+H)。
實例74. 5-{4-[環戊基(羥基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用溴化環戊基鎂取代溴化甲基鎂，根據用於製備實例72之程序製備實例74，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(dd,J=7.6,1.6Hz,1 H),7.26-7.02(m,8 H),6.90(s,1 H),6.52(d,J=7.6Hz,1 H),6.35(d,J=7.6Hz,2 H),4.39(d,J=7.6Hz,1 H),3.86(s,3 H),2.22-2.16(m,1 H),1.87-1.82(m,2 H),1.65-1.41(m,5 H),1.19-1.14(m,1 H)。MS(ESI)m/z 453.1(M+H)。
實例75. 5-[4-(1-羥基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用溴化乙基鎂取代溴化甲基鎂，根據用於製備實例72之程序製備實例75，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.58(dd,J=7.6,1.9Hz,1 H),7.29(dd,J=7.6,1.6Hz,1 H),7.22-7.18(m,5 H),7.10-7.07(m,3 H),6.90(s,1 H),6.43(d,J=8.0Hz,1 H),6.26(d,J=8.0Hz,2 H).5.15(brs,1 H),4.43(t,J=6.4Hz,1 H),3.71(s,3 H),1.63-1.56(dt,J=7.2,14.0Hz,2 H),0.85(t,J=7.2Hz,3 H)。MS(ESI+)m/z 412.9(M)。
實例76. 5-{4-[羥基(苯基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用溴化苯基鎂取代溴化甲基鎂，根據用於製備實例72之程序製備實例76，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.57(d,J=6.0Hz,1 H),7.39(d,J=7.2Hz,2 H),7.35-7.16(m,7 H),7.07(d,J=8.0Hz,2 H),7.02-7.00(m,3 H),6.87(s,1 H),6.39(d,J=7.6Hz,1 H),6.16(dd,J=6.4,2.4Hz,2 H),5.92(d,J=4.4Hz,1 H),5.68(d,J=4.0Hz,1 H),3.70(s,3 H)。MS(ESI)m/z 461.2(M+H)。
實例77. 5-[4-(1-羥基丁-3-烯-1-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。向實例65B之產物(0.2g，0.523mmol)於二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加銦(0.523mmol，0.060g)，且向混合物中逐滴添加3-溴丙-1-烯(0.070g，0.575mmol)。反應混合物在周圍溫度下在氮氣下攪拌2天。反應混合物藉由添加乙酸乙酯淬滅且接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相用無水Na2SO4乾燥且過濾。在減壓下蒸發溶劑，且所得殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(10mM NH4CO3)，35-75%)純化，得到標題化合物(0.30g，39%產率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 7.57(d,J=5.6Hz,1 H),7.32(t,J=6.8Hz,1 H),7.22-7.13(m,5 H),7.11-7.06(m,3 H),6.89(s,1 H),6.47(d,J=5.6Hz,1 H),6.27(d,J=8.0Hz,2 H),5.78-5.74(m,1 H),5.29(d,J=4.8Hz,1 H),5.04-5.00(m,2 H),4.58-4.56(m,1 H),3.71(s,3 H),2.38-2.35(m,2 H)。MS(ESI+)m/z 425.2(M+H)。
實例78. 5-[4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。
實例78A. 6-氯-5-(4-(甲氧基甲基)苯基)-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。實例18B(121mg，0.726mmol)、4-(甲氧基甲基)苯基酸(100mg，0.559mmol)、Pd(Ph3P)4(32mg，0.028mmol)與碳酸鈉(118mg，1.12mmol)於甲苯(4mL)、乙醇(1mL)及水(1mL)中之混合物在85℃下攪拌16小時。將反應混合物濃縮且藉由製備性薄層層析法(二氧化矽，3：1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(107mg，0.404mmol，72.4%產率)。MS(ESI+)m/z 265(M+H)+。
實例78B. 5-[4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。2-苯氧基苯基酸(323mg，1.511mmol)、實例78A (100mg，0.378mmol)、碳酸鉀(157mg，1.133mmol)及Pd(dppf)Cl2(30.9mg，0.038mmol)於1,4-二噁烷(2mL)及水(0.5mL)中之混合物在微波反應器中在100℃下加熱1小時。混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋且用鹽水(4 x 30mL)洗滌。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備性TLC(二氧化矽，100/1二氯甲烷/甲醇)純化，隨後藉由製備性HPLC(C18，水(10mM NH4HCO3)/乙腈，35-75%梯度)純化，得到標題化合物(73mg，49%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.80(s,1 H),8.64(s,1 H),8.63(d,J=4.4Hz,1 H),7.76-7.80(m,2 H),7.34-7.43(m,2 H),6.70(br s,1 H),6.25-6.28(m,1 H),3.46(s,3 H),2.25(s,3 H),2.04(s,3 H),2.03(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 399(M+H)+。
實例79. 5-[4-(羥甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。
實例79A. 6-氯-5-(4-(羥甲基)苯基)-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。用4-(羥甲基)苯基酸取代4-(甲氧基甲基)苯基酸，根據用於製備實例78A之程序製備實例79A，得到標題化合物。
實例79B. 5-[4-(羥甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用實例79A取代實例78A，根據用於製備實例78B之程序製備實例79B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.80(s,1 H),8.64(s,1 H),8.63(d,J=4.4Hz,1 H),7.76-7.80(m,2 H),7.34-7.43(m,2 H),6.70(br s,1 H),6.25-6.28(m,1 H),3.46(s,3 H),2.25(s,3 H),2.04(s,3 H),2.03(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 385(M+H)+。
實例80. 乙酸4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲酯。
實例80A. 4-(3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -4-基)乙酸苯甲 酯。用4-(乙醯氧基甲基)苯基酸取代4-(甲氧基甲基)苯基酸，根據用於製備實例78A之程序製備實例80A，得到標題化合物。
實例80B. 乙酸4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲酯。用實例80A取代實例78A，根據用於製備實例78B之程序製備實例80B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.80(s,1 H),8.64(s,1 H),8.63(d,J=4.4Hz,1 H),7.76-7.80(m,2 H),7.34-7.43(m,2 H),6.70(br s,1 H),6.25-6.28(m,1 H),3.46(s,3 H),2.25(s,3 H),2.04(s,3 H),2.03(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 427(M+H)+。
實例81. 4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯。
實例81A. 4-(3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯。4-(4,4,5,5-四甲基-1.,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.73g，5.59mmol)、5,6-二氯2-甲基嗒-3(2H)-酮(1.00g，5.59mmol)、Pd(Ph3P)4(0.323g，0.279mmol)及碳酸鈉(1.18g，11.2mmol)於甲苯(40mL)、乙醇(10mL)及水(10mL)中之混合物在85℃下攪拌16小時。反應混合物用乙酸乙酯(10mL)稀釋，經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，2：1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.4g，74%產率)。
實例81B. 4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯。2-苯氧基苯基酸(197mg，0.921mmol)、實例81A(100mg，0.307mmol)、碳酸鉀(127mg、0.921mmol)及Pd(dppf)Cl2(25.1mg，0.031mmol)於二噁烷(3mL)及水(0.75mL)中之混合物在微波條件下在130℃下加熱2小時。反應混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋且用鹽水(2x10mL)洗滌。有機層經無水 Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，6：1至3：1梯度，石油醚/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.070g，47%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(d,J=7.2Hz,1 H),7.37-7.27(m,3 H),7.18(t,J=7.2Hz,1 H),7.08(t,J=7.2Hz,1 H),6.87(t,J=7.2Hz,3 H),6.73(s,1 H),5.56(s,1 H),3.81-3.77(m,5 H),3.38(s,2 H),2.09(s,2 H),1.46(s,9 H)。MS(ESI+)m/z 460.0(M+H)+。
實例82. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嗒 -3(2H)-酮。將實例81B(0.3g，0.650mmol)溶於HCl之二噁烷溶液(2M，10mL)中且混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑。粗物質經由急驟層析法(Redi-Sep C-18管柱，0-100%乙腈/水(NH4OAc緩衝液)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.51-7.44(m,2 H),7.33-7.26(m,3 H),7.08(t,J=7.2Hz,1 H),7.01(d,J=8.4Hz,1 H),6.91-6.89(m,2 H),6.81(s,1 H),5.69(s,1 H),3.72(s,3 H),3.39-3.38(m,2 H),2.94(t,J=5.6Hz,2 H),2.24-2.23(m,2 H)。MS(ESI+)m/z 360.1(M+H)+。
實例83. 2-甲基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。將氰基硼氫化鈉(0.027g，0.422mmol)添加至實例82(0.070g，0.18mmol)、甲醛(37%溶液)(0.131mL，1.759mmol)及乙酸(0.013mL，0.229mmol)於甲醇(2mL)中之溶液中且反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，且在減壓下蒸發甲醇。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯(2 x 25mL)萃取。將合併之有機層合併，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性TLC(二氧化矽，15：1 CH2Cl2/MeOH)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.37-7.31(m,2 H),7.21-7.12(m,3 H),6.96(t,J=7.2Hz,1 H),6.85(d,J=8.4Hz,1 H),6.80-6.77(m,2 H),6.68(s,1 H),5.52-5.51(m,1 H),3.61(s,3 H),2.82-2.81(m,2 H),2.38(t,J=5.6Hz,2 H),2.19(s,3 H),2.15-2.14(m,2 H)。MS(ESI+)m/z 373.9(M+H)+。
實例84. 5-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。將乙醯氯(0.021g，0.264mmol)添加至實例82(0.070g，0.18mmol)及三乙胺(0.049mL，0.35mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中。反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。粗反應混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋且用水(15mL)及鹽水(15mL)洗滌，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由製備性TLC(矽膠，20：1二氯甲烷/甲醇)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45-7.27(m,4 H),7.20(t,J=7.2Hz,1 H),7.08(d,J=7.2Hz,1 H),6.92-6.83(m,3 H),6.74(s,1 H),5.60-5.55(m,1 H),3.99-3.98(m,1 H),3.86-3.85(m,1 H),3.78-3.77(m,3 H),3.60-3.57(m,1 H),3.40(t,J=5.6Hz,1 H),2.15-2.13(m,2 H),2.06-2.05(m,3 H)。MS(ESI+)m/z 462.0(M+H)+。
實例85. 2-甲基-5-[1-(甲磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。將甲烷磺醯氯(0.026g，0.226mmol)添加至實例82(0.06g，0.15mmol)與三乙胺(0.042mL，0.30mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中。反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。粗反應混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋且用水(15mL)及鹽水(15mL)洗滌，過濾且濃縮。粗物質藉由製備性TLC(矽膠，20：1二氯甲烷/甲醇)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.27(m,4 H),7.21-7.17(m,1 H,7.09(t,J=7.6Hz,1 H),6.92-6.89(m,3 H),6.73(s,1 H),5.60-5.59(m,1 H),3.78(s,3 H),3.70-3.69(m,2 H),3.27(t,J=5.6Hz,2 H),2.76(s,3 H),2.23-2.22(m,2 H)。MS(ESI+)m/z 438.0(M+H)+。
實例86. 4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。在氬氣下，向實例81B(0.090g，0.20mmol)於甲醇(4mL)中之溶液中添加Pd/C(0.021g，0.020mmol)，且反應物用氫氣脫氣三次且在氫氣氛圍下、在20℃下攪拌6小時。反應混合物經由矽藻土過濾且濃縮，得到標題化合物(0.09g，100%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.27(m,4 H),7.24-7.21(m,1 H),7.09(t,J=7.6Hz,1 H),6.98(d,J=7.6Hz,1 H),6.91-6.89(m,2 H),6.76(s,1 H),4.15-4.07(m,2 H),3.74(s,3 H),2.58-2.45(m,3 H),1.77-1.47(m,4 H),1.44(s,9 H)。MS(ESI+)m/z 406.0(M+H)+。
實例87. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)嗒 -3(2H)-酮。將實例86(0.3g，0.650mmol)溶於HCl之二噁烷溶液(2M，10mL)中且反應混合物在周圍溫度下攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑且殘餘物藉由急驟層析法(Redi-Sep C-18管柱，0-100%乙腈/水(NH4OAc緩衝液))純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52-7.43(m,2 H),7.35-7.27(m,3 H),7.10(t,J=7.2Hz,1 H),7.04(d,J=8.4Hz,1 H),6.93-6.91(m,2 H),6.87(s,1 H),3.71(s,3 H),3.35-3.32(m,1 H),3.16-3.06(m,2 H),2.64-2.44(m,3 H),1.77-1.67(m,3 H),1.45-1.41(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 362.0(M+H)+。
實例88. 2-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。將氰基硼氫化鈉(0.027g，0.422mmol)添加至實例87(0.070g，0.18mmol)、甲醛(37%溶液)(0.131mL，1.759mmol)及乙酸(0.013mL，0.229mmol)於甲醇(2mL)中之溶液中且反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，且在減壓下蒸發甲醇。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯(2 x 25mL)萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由製備性TLC(二氧化矽，15：1二氯甲烷/甲醇)純化，得到標題化合物 (38mg，57.5%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.52-7.42(m,2 H),7.35-7.27(m,3 H),7.12-7.08(m,1 H),7.05-7.03(m,1 H),6.92-6.88(m,2 H),6.87(s,1 H),3.71(s,3 H),2.99-2.87(m,2 H),2.48-2.41(m,1 H),2.29(s,3 H),2.00-1.48(m,6 H)。MS(ESI+)m/z 376.0(M+H)+。
實例89. 5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。將乙醯氯(0.021g，0.264mmol)添加至實例87(0.070g，0.18mmol)及Et3N(0.049mL，0.352mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中。反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。粗物質用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mL)及鹽水(15mL)洗滌，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由製備性TLC(矽膠，20：1二氯甲烷/甲醇)純化，得到標題化合物(49mg，0.121mmol，69.0%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.45-7.25(m,5 H),7.11-7.08(m,1 H),7.01(d,J=8.0Hz,1 H),6.91-6.89(m,2 H),6.74(s,1 H),4.74-4.61(m,1 H),3.88-3.79(m,1 H),3.74(s,3 H),2.96-2.81(m,1 H),2.62-2.55(m,1 H),2.43-2.25(m,1 H),2.07(d,J=5.2Hz,3 H),1.93-1.83(m,1 H),1.63-1.53(m,2 H),1.32-1.24(m,1 H)。MS(ESI+)m/z 404.0(M+H)+。
實例90. 2-甲基-5-[1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。將甲烷磺醯氯(0.026g，0.226mmol)添加至實例87(0.060g，0.15mmol)與三乙胺(0.042mL，0.302mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中。反應混合物在周圍溫度下攪拌16小時。粗物質用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(15mL)及鹽水(15mL)洗滌，過濾且濃縮。粗物質藉由製備性TLC(矽膠，20：1二氯甲烷/甲醇)純化，得到標題化合物(46mg，69.4%產率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.46-7.44(m,1 H),7.38-7.36(m,1H),7.32-7.23(m,3H),7.09(t,J=7.6Hz,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.89-6.87(m,2 H),6.79(s,1 H),3.91-3.76(m, 2 H),3.73(s,3 H),2.76(s,3 H),2.50-2.42(m,2 H),1.94-1.48(m,5 H)。MS(ESI+)m/z 440.0(M+H)+。
實例91. 2-甲基-5-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。
實例91A. 6-氯-2-甲基-5-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)嗒 -3(2H)-酮。用4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基酸取代4-(甲氧基甲基)苯基酸，根據用於製備實例78A之程序製備實例91A，得到標題化合物。
實例91B. 2-甲基-5-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用實例91A取代實例78A，根據用於製備實例78B之程序製備實例91B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.80(s,1 H),8.64(s,1 H),8.63(d,J=4.4Hz,1 H),7.76-7.80(m,2 H),7.34-7.43(m,2 H),6.70(br s,1 H),6.25-6.28(m,1 H),3.46(s,3 H),2.25(s,3 H),2.04(s,3 H),2.03(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
實例92. 3-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯基}丙酸甲酯。
實例92A. 3-(4-(3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -4-基)苯基)丙酸甲酯。用4-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)苯基酸取代4-(甲氧基甲基)苯基酸，根據用於製備實例78A之程序製備實例92A，得到標題化合物。
實例92B
3-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯基}丙酸甲酯。用實例92A取代實例78A，根據用於製備實例78B之程序製備實例92B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.80(s,1 H),8.64(s,1 H),8.63(d,J=4.4Hz,1 H),7.76-7.80(m,2 H),7.34-7.43(m,2 H),6.70(br s,1 H),6.25-6.28(m,1 H),3.46(s,3 H),2.25(s,3 H),2.04(s,3 H),2.03(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
實例93. 5-(4-苯甲基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。
實例93A. 5-(4-苯甲基苯基)-6-氯-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。用4-苯甲基苯基酸取代4-(甲氧基甲基)苯基酸，根據用於製備實例78A之程序製備實例93A，得到標題化合物。
實例93B. 5-(4-苯甲基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用實例93A取代實例78A，根據用於製備實例78B之程序製備實例93B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.80(s,1 H),8.64(s,1 H),8.63(d,J=4.4Hz,1 H),7.76-7.80(m,2 H),7.34-7.43(m,2 H),6.70(br s,1 H),6.25-6.28(m,1 H),3.46(s,3 H),2.25(s,3 H),2.04(s,3 H),2.03(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 445(M+H)+。
實例94. {4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯基}乙腈。
實例94A. 2-(4-(3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -4-基)苯基)乙腈。用4-(氰基甲基)苯基酸取代4-(甲氧基甲基)苯基酸，根據用於製備實例78A之程序製備實例94A，得到標題化合物。
實例94B. {4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯基}乙腈。用實例94A取代實例78A，根據用於製備實例78B之程序製備實例94B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.80(s,1 H),8.64(s,1 H),8.63(d,J=4.4Hz,1 H),7.76-7.80(m,2 H),7.34-7.43(m,2 H),6.70(br s,1 H),6.25-6.28(m,1 H),3.46(s,3 H),2.25(s,3 H),2.04(s,3 H),2.03(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 394(M+H)+。
實例95. 5-[4-(5,6-二氫-4H-1,3-噁 -2-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。
實例95A. 6-氯-5-(4-(5,6-二氫-4H-1,3-噁 -2-基)苯基)-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。用4-(5,6-二氫-4H-1,3-噁-2-基)苯基酸取代4-(甲氧基甲基)苯基酸，根據用於製備實例78A之程序製備實例95A，得到標題化合物。
實例95B. 5-[4-(5,6-二氫-4H-1,3-噁 -2-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用實例95A取代實例78A，根據用於製備實例78B之程序製備實例95B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.80(s,1 H),8.64(s,1 H),8.63(d,J=4.4Hz,1 H),7.76-7.80(m,2 H),7.34-7.43(m,2 H),6.70(br s,1 H),6.25-6.28(m,1 H),3.46(s,3 H),2.25(s,3 H),2.04(s,3 H),2.03(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 438(M+H)+。
實例96. 2-甲基-5-[4-(2-甲基丙基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。
實例96A. 6-氯-5-(4-異丁基苯基)-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。用4-異丁基苯基酸取代4-(甲氧基甲基)苯基酸，根據用於製備實例78A之程序製備實例96A，得到標題化合物。
實例96B. 2-甲基-5-[4-(2-甲基丙基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用實例96A取代實例78A，根據用於製備實例78B之程序製備實例96B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.80(s,1 H),8.64(s,1 H),8.63(d,J=4.4Hz,1 H),7.76-7.80(m,2 H),7.34-7.43(m,2 H),6.70(br s,1 H),6.25-6.28(m,1 H),3.46(s,3 H),2.25(s,3 H),2.04(s,3 H),2.03(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 411(M+H)+。
實例97. {4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯 基}乙酸乙酯。
實例97A. 2-(4-(3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -4-基)苯基)乙酸乙酯。用4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基酸取代4-(甲氧基甲基)苯基酸，根據用於製備實例78A之程序製備實例97A，得到標題化合物。
實例97B. {4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯基}乙酸乙酯。用實例97A取代實例78A，根據用於製備實例78B之程序製備實例97B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.80(s,1 H),8.64(s,1 H),8.63(d,J=4.4Hz,1 H),7.76-7.80(m,2 H),7.34-7.43(m,2 H),6.70(br s,1 H),6.25-6.28(m,1 H),3.46(s,3 H),2.25(s,3 H),2.04(s,3 H),2.03(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
實例98. N-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲基}甲烷磺醯胺。
實例98A. N-(4-(3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -4-基)苯甲基)乙烷磺醯胺。用4-(乙基磺醯胺基甲基)苯基酸取代4-(甲氧基甲基)苯基酸，根據用於製備實例78A之程序製備實例98A，得到標題化合物。
實例98B. N-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲基}甲烷磺醯胺。用實例98A取代實例78A，根據用於製備實例78B之程序製備實例98B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.80(s,1 H),8.64(s,1 H),8.63(d,J=4.4Hz,1 H),7.76-7.80(m,2 H),7.34-7.43(m,2 H),6.70(br s,1 H),6.25-6.28(m,1 H),3.46(s,3 H),2.25(s,3 H),2.04(s,3 H),2.03(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 462(M+H)+。
實例99. N-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4- 基]苯甲基}乙醯胺。
實例99A. N-(4-(3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -4-基)苯甲基)乙醯胺。用4-(乙醯胺基甲基)苯基酸取代4-(甲氧基甲基)苯基酸，根據用於製備實例78A之程序製備實例99A，得到標題化合物。
實例99B. N-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲基}乙醯胺。用實例99A取代實例78A，根據用於製備實例78B之程序製備實例99B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.80(s,1 H),8.64(s,1 H),8.63(d,J=4.4Hz,1 H),7.76-7.80(m,2 H),7.34-7.43(m,2 H),6.70(br s,1 H),6.25-6.28(m,1 H),3.46(s,3 H),2.25(s,3 H),2.04(s,3 H),2.03(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 426(M+H)+。
實例100. N-(2-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯基}乙基)乙醯胺。
實例100A. N-(4-(3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -4-基)苯乙基)乙醯胺。用4-(2-乙醯胺基乙基)苯基酸取代4-(甲氧基甲基)苯基酸，根據用於製備實例78A之程序製備實例100A，得到標題化合物。
實例100B. N-(2-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯基}乙基)乙醯胺。用實例100A取代實例78A，根據用於製備實例78B之程序製備實例100B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.80(s,1 H),8.64(s,1 H),8.63(d,J=4.4Hz,1 H),7.76-7.80(m,2 H),7.34-7.43(m,2 H),6.70(br s,1 H),6.25-6.28(m,1 H),3.46(s,3 H),2.25(s,3 H),2.04(s,3 H),2.03(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 440(M+H)+。
實例101. 5-[4-(3-羥基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。
實例101A. 6-氯-5-(4-(3-羥基丙基)苯基)-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。用4-(3-羥基丙基)苯基酸取代4-(甲氧基甲基)苯基酸，根據用於製備實例78A之程序製備實例101A，得到標題化合物。
實例101B. 5-[4-(3-羥基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用實例101A取代實例78A，根據用於製備實例78B之程序製備實例101B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.80(s,1 H),8.64(s,1 H),8.63(d,J=4.4Hz,1 H),7.76-7.80(m,2 H),7.34-7.43(m,2 H),6.70(br s,1 H),6.25-6.28(m,1 H),3.46(s,3 H),2.25(s,3 H),2.04(s,3 H),2.03(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 413(M+H)+。
實例102. 4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲酸甲酯。用存於1,4-二噁烷中之4-(甲氧羰基)苯基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例102，得到標題化合物。%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.81(d,J=8.24Hz,2 H)7.62(dd,J=7.63,1.53Hz,1 H)7.36-7.40(m,1 H)7.24-7.32(m,3 H)7.20(t,J=7.93Hz,2 H)7.06(t,J=7.48Hz,1 H)7.01(s,1 H)6.58(d,J=8.24Hz,1 H)6.32(d,J=7.63Hz,2 H)3.86(s,3 H)3.74(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 413.3(M+H)+。
實例103. 2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例103，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.58(s,1 H)7.44-7.54(m,2 H)7.26-7.33(m,3 H)7.08-7.13(m,1 H)7.00(s,1 H)6.96(s,1 H)6.79(d,J=8.24Hz,1 H)6.49-6.59(m,2 H)3.75(s,3 H)3.65(s, 3 H)。MS(ESI+)m/z 359.2(M+H)+。
實例104. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(吡啶-4-基)嗒 -3(2H)-酮。用吡啶-4-基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例104，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.67(dd,J=7.48,1.68Hz,1 H)7.52(d,J=6.10Hz,1 H)7.43(d,J=6.41Hz,3 H)7.23-7.34(m,4 H)7.12(s,1 H)7.07-7.11(m,1 H)6.63(d,J=8.24Hz,1 H)6.38(d,J=7.93Hz,2 H)3.75(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 356.2(M+H)+。
實例105. N-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯基}乙醯胺。向4mL微波小瓶中饋入攪拌棒、實例18B(40mg，0.22mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液、N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺單體(87mg，1.5當量，0.34mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液、碳酸銫(145mg，2當量，0.44mmol)之水溶液(.45mL)及Silicat樹脂(82mg，0.1當量，0.27負載率)。將其置放於平行雙模型微波系統Anton Parr中且在135℃下加熱30分鐘。完成後，將粗物質過濾，乾燥且藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到N-(4-(3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-4-基)苯基)乙醯胺中間物(35mg，0.13mmol)，接著溶於二噁烷(1mL)中，向其中添加過量2-苯氧基苯基酸(45mg，1.6當量，0.20mmol)之二噁烷溶液、碳酸銫(41mg，1當量，0.12mmol)之水溶液(0.130mL)及Silicat樹脂(93mg，0.2當量，0.27負載率)。再次將其置放於平行雙模型微波系統Anton Parr中且在135℃下加熱30分鐘。完成後，過濾粗物質，乾燥且藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.58(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.48-7.32(m,3H),7.25-7.16(m,3H), 7.06(t,J=7.9Hz,3H),6.89(s,1H),6.57(d,J=7.7Hz,1H),6.36(d,J=7.7Hz,2H),3.70(s,3H),2.06(s,3H)。MS(ESI+)m/z 412(M+H)+。
實例106. N-{3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯基}乙醯胺。用N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例106，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.65-7.52(m,2H),7.47(s,1H),7.40-7.28(m,1H),7.22(dd,J=11.0,4.5Hz,3H),7.15(t,J=7.9Hz,1H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.72(d,J=7.9Hz,1H),6.56(d,J=7.6Hz,1H),6.42-6.29(m,2H),3.71(s,3H),1.99(s,3H)。MS(ESI+)m/z 412(M+H)+。
實例107. 5-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用4-乙氧基-3-氟苯基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例107，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.60(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.44-7.31(m,1H),7.24(dd,J=15.9,8.1Hz,3H),7.13-6.96(m,2H),6.96-6.80(m,3H),6.64(t,J=8.7Hz,1H),6.42(dd,J=25.2,7.7Hz,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),3.70-3.69(m,3H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 417(M+H)+。
實例108. N,N-二甲基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用4-(二甲基胺甲醯基)苯基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例108，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.68-7.51(m,1H),7.42-7.33(m,1H),7.33-7.24(m,3H),7.24-7.17(m,4H),7.08(t,J=7.4Hz,1H),6.98(d,J= 2.5Hz,1H),6.59-6.46(m,1H),6.39-6.26(m,2H),3.75(d,J=9.9Hz,3H),2.98(s,3H),2.90(s,3H)。MS(ESI+)m/z 426(M+H)+。
實例109. N,N-二甲基-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用3-(二甲基胺甲醯基)苯基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例109，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.60(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.44-7.32(m,2H),7.32-7.18(m,3H),7.10(dd,J=18.1,10.7Hz,1H),6.96(s,1H),6.54(d,J=7.8Hz,1H),6.41(d,J=7.7Hz,1H),3.72(d,J=2.4Hz,3H),2.54(dd,J=9.3,7.5Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 426(M+H)+。
實例110. 2-甲基-5-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用3-異丁氧基苯基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例110，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.59(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.44-7.29(m,1H),7.29-7.12(m,4H),7.07(t,J=7.4Hz,1H),7.00-6.84(m,2H),6.74(t,J=12.2Hz,1H),6.68-6.59(m,1H),6.55(t,J=9.7Hz,1H),6.44-6.27(m,2H),3.73(s,3H),3.42(d,J=6.6Hz,2H),1.81(td,J=13.3,6.7Hz,1H),0.91-0.81(m,6H)。MS(ESI+)m/z 427(M+H)+。
實例111. 5-[3-氟-4-(丙-2-基氧基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用3-氟-4-異丙氧基苯基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例111，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.66-7.56(m,1H),7.49-7.33(m,1H),7.31-7.15(m,3H),7.14-6.86(m,6H),6.60(t,J=8.3Hz,1H),6.42-6.32(m,2H),4.71-4.55(m,1H),3.73(d,J=10.4Hz,3H),1.29(d,J=6.0Hz, 6H)。MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
實例112. 4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯磺醯胺。用4-胺磺醯基苯基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例112，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.72-7.59(m,3H),7.49-7.30(m,3H),7.32-7.19(m,4H),7.18-7.05(m,1H),7.06-6.91(m,1H),6.53(dd,J=8.2,0.6Hz,1H),6.32-6.17(m,2H),3.73(d,J=10.4Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。
實例113. 5-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例113，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.58-7.40(m,3H),7.35-7.27(m,3H),7.26-7.22(m,1H),7.22-7.10(m,4H),7.10-7.00(m,2H),6.70-6.56(m,1H),6.44-6.28(m,2H),5.21(s,2H),3.66(s,3H)。MS(ESI+)m/z 435(M+H)+。
實例114. N-環丙基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用4-(環丙基胺甲醯基)苯基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例114，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.72-7.51(m,3H),7.42-7.30(m,1H),7.23(dt,J=10.8,4.5Hz,3H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),6.97(d,J=6.2Hz,1H),6.57(d,J=7.8Hz,1H),6.32(d,J=7.7Hz,2H),3.72(s,3H),2.94-2.74(m,1H),0.84-0.66(m,2H),0.63-0.45(m,2H)。MS(ESI+)m/z 438(M+H)+。
實例115. 5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例115，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.54(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.43-7.27(m,3H),7.27-7.08(m,2H),6.76(s,1H),6.57(d,J=8.3Hz,1H),6.49(dd,J=8.5,0.9Hz,2H),3.72-3.71(m,3H),1.72(s,6H)。MS(ESI+)m/z 373(M+H)+。
實例116. 5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用6-甲氧基吡啶-3-基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例116，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.04-7.90(m,1H),7.62(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.33-7.20(m,3H),7.08(dd,J=10.6,4.2Hz,1H),6.98(s,1H),6.80-6.63(m,2H),6.48-6.28(m,2H),3.83(s,3H),3.71-3.71(m,3H)。MS(ESI+)m/z 386(M+H)+。
實例117. 5-(4-乙氧苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用4-乙氧基苯基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例117，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.68-7.48(m,1H),7.42-7.27(m,1H),7.28-7.14(m,3H),7.07(t,J=8.1Hz,3H),6.86(s,1H),6.83-6.72(m,2H),6.57(d,J=7.7Hz,1H),6.36(d,J=7.7Hz,2H),4.01(q,J=7.0Hz,2H),3.70(s,3H),1.32(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 399(M+H)+。
實例118. 5-(異喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用異喹啉-4-基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜 硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例118，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 9.48-9.17(m,1H),8.34-8.22(m,1H),8.22-8.09(m,1H),7.86-7.77(m,1H),7.77-7.64(m,2H),7.63-7.49(m,1H),7.25-7.14(m,3H),7.14-7.08(m,1H),7.08-6.90(m,2H),6.51-6.35(m,1H),6.32-6.09(m,2H),3.80(s,3H)。MS(ESI+)m/z 406(M+H)+。
實例119. N-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯基}甲烷磺醯胺。用4-(甲基磺醯胺基)苯基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例119，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.63-7.55(m,1H),7.43-7.31(m,2H),7.30-7.19(m,2H),7.19-7.10(m,2H),7.10-7.03(m,2H),7.04(d,J=2.1Hz,1H),6.91(s,1H),6.63-6.46(m,1H),6.40-6.19(m,1H),3.71(d,J=3.1Hz,3H),3.03(s,3H)。MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。
實例120. N-{3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯基}甲烷磺醯胺。用3-(甲基磺醯胺基)苯基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例120，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.57(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.31-7.21(m,4H),7.18(t,J=8.4Hz,1H),7.15-7.02(m,2H),6.90(d,J=5.3Hz,2H),6.55(d,J=8.3Hz,1H),6.39(d,J=7.6Hz,2H),3.72(s,3H),2.69(s,3H)。MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。
實例121. N-{5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]吡啶-3-基}乙醯胺。用5-乙醯胺基吡啶-3-基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例121，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.69(d,J=2.2Hz,1H),8.00(d,J=1.9Hz,1H),7.90(t,J=2.1Hz,1H),7.61(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.45-7.34(m,1H),7.34-7.18(m,3H),7.16-7.03(m,1H),7.01(s,1H),6.64(d,J=7.6Hz,1H),6.40(d,J=0.8Hz,1H),3.73(s,3H),2.03(s,3H)。MS(ESI+)m/z 413(M+H)+。
實例122. N-甲基-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]吡啶-3-甲醯胺。用5-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例122，得到該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.40(d,J=2.2Hz,1H),8.02(t,J=2.1Hz,1H),7.65(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.49-7.34(m,1H),7.33-7.16(m,3H),7.12(s,1H),7.06(dd,J=10.6,4.1Hz,1H),6.64-6.52(m,1H),6.38-6.24(m,2H),3.74(d,J=2.8Hz,3H),2.77(s,3H)。MS(ESI+)m/z 413(M+H)+。
實例123. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]嗒 -3(2H)-酮。用6-異丙氧基吡啶-3-基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例123，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.92(d,J=2.3Hz,1H),7.62(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.48-7.32(m,2H),7.32-7.17(m,3H),7.08(t,J=7.4Hz,1H),7.02-6.84(m,1H),6.59(dd,J=12.5,4.3Hz,2H),6.52-6.29(m,2H),5.32-5.02(m,1H),3.72(d,J=1.5Hz,3H),1.28(d,J=6.2Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 414(M+H)+。
實例124. 5-(3-乙醯基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用3-乙醯基-2-氟苯基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程 序製備實例124，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.74(dd,J=10.3,4.5Hz,1H),7.60(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),7.30-7.17(m,4H),7.14-7.00(m,2H),6.60(d,J=7.7Hz,1H),6.41(d,J=7.7Hz,2H),3.76(s,3H),2.24(d,J=4.5Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 415(M+H)+。
實例125. 5-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用2,6-二甲氧基吡啶-3-基酸取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例125，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.59-7.45(m,1H),7.37-7.30(m,2H),7.30-7.22(m,3H),7.22-7.15(m,1H),7.09(q,J=7.0Hz,1H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),6.67(dd,J=12.5,4.9Hz,1H),6.47(dd,J=8.5,0.9Hz,2H),6.26(d,J=8.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.69(s,3H),3.44(d,J=6.9Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 416(M+H)+。
實例126. 2-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲酸甲酯。用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例126，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.77-7.67(m,1H),7.63-7.46(m,2H),7.41-7.32(m,1H),7.33-7.21(m,4H),7.20-7.03(m,2H),6.85(s,1H),6.50-6.44(m,1H),6.43(d,J=7.7Hz,2H),3.72(s,3H),3.63(s,3H)。MS(ESI+)m/z 413(M+H)+。
實例127. N-甲基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例127，得 到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.61(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.47-7.32(m,1H),7.27-7.21(m,4H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.56(d,J=7.7Hz,1H),6.42-6.22(m,2H),3.73(s,3H),2.79(s,3H)。MS(ESI+)m/z 412(M+H)+。
實例128. N-甲基-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例128，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.90-7.76(m,1H),7.71(t,J=1.6Hz,1H),7.59(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.39-7.24(m,2H),7.26-7.14(m,4H),7.09-7.02(m,1H),7.01(s,1H),6.52(dd,J=8.2,0.7Hz,1H),6.31(dd,J=8.6,0.9Hz,2H),3.74(s,3H),2.74(s,3H)。MS(ESI+)m/z 412(M+H)+。
實例129. 2-甲基-5-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用1-異戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例129，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.57-7.44(m,3H),7.37-7.22(m,3H),7.23-7.08(m,2H),7.03(s,1H),6.72(d,J=7.8Hz,1H),6.54(dd,J=11.9,10.8Hz,2H),4.02(t,J=7.0Hz,2H),3.66(s,3H),1.54(q,J=6.9Hz,2H),1.42-1.23(m,1H),0.82(d,J=6.6Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 415(M+H)+。
實例130. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]嗒 -3(2H)-酮。用2-異丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基) 苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例130，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.21-8.03(m,1H),7.63-7.47(m,1H),7.42-7.24(m,4H),7.24-7.15(m,1H),7.15-7.04(m,1H),6.97-6.89(m,1H),6.89-6.80(m,1H),6.66-6.49(m,1H),6.44(dd,J=8.6,1.0Hz,2H),5.10-4.80(m,1H),3.71(t,J=2.2Hz,3H),0.99(d,J=6.1Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 414(M+H)+。
實例131. 5-(1,3-苯并噻唑-5-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯并[d]噻唑取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例131，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=1.5Hz,1H),7.72-7.53(m,1H),7.37-7.25(m,4H),6.98(ddd,J=15.3,10.8,4.4Hz,3H),6.90-6.71(m,2H),6.53(d,J=7.5Hz,1H),6.34-6.01(m,2H),3.75(s,3H)。MS(ESI+)m/z 412(M+H)+。
實例132. 5-(5-乙醯基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用1-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙酮取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例132，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.05-7.90(m,1H),7.72(dd,J=7.2,2.2Hz,1H),7.59(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.38-7.29(m,1H),7.29-7.17(m,4H),7.14-7.00(m,2H),6.60(d,J=7.7Hz,1H),6.40(s,1H),3.76(s,3H),2.34(d,J=24.6Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 415(M+H)+。
實例133. 5-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷取代N-(4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例133，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.57(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.43-7.32(m,1H),7.29-7.20(m,3H),7.09(dd,J=10.6,4.1Hz,1H),6.84(s,1H),6.69(t,J=7.6Hz,1H),6.64-6.54(m,3H),6.44-6.26(m,2H),4.30-4.20(m,2H),4.16(d,J=2.5Hz,2H),3.71(s,3H)。MS(ESI+)m/z 413(M+H)+。
實例134. 5-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用2-(3-(1-甲氧基乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例134，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.59(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.38-7.30(m,3H),7.24-7.16(m,3H),7.07(t,J=7.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.95(s,1H),6.57-6.37(m,1H),6.30(dd,J=8.5,0.9Hz,2H),4.14(q,J=6.4Hz,1H),3.74(s,3H),2.89(s,3H),1.07(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 413(M+H)+。
實例135. 5-[4-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用2-(4-(1-甲氧基乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例135，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.61(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.42-7.27(m,1H),7.28-7.18(m,4H),7.18-7.04(m,4H),6.94(s,1H),6.42(d,J=8.2Hz,1H),6.24(d,J=7.7Hz,2H),4.33(q,J=6.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.16(d,J=11.7Hz,3H),1.33(d,J=6.4Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 469(M+H)+。
實例136. 5-(3-乙氧基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用2-(3-乙氧基-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例136，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.53(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.31-7.23(m,2H),7.19(dt,J=7.5,3.7Hz,1H),7.11(dd,J=11.6,4.3Hz,2H),7.03-6.93(m,2H),6.62-6.52(m,2H),6.50-6.33(m,2H),4.09-3.88(m,2H),3.73(s,3H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 413(M+H)+。
實例137. 5-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯并[c][1,2,5]噻二唑取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例137，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.99-7.88(m,1H),7.86-7.82(m,1H),7.77-7.59(m,1H),7.50-7.42(m,1H),7.41-7.33(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.14(s,1H),7.00-6.87(m,3H),6.70-6.52(m,1H),6.30-6.06(m,2H),3.77(s,3H)。MS(ESI+)m/z 413(M+H)+。
實例138. 5-[5-(苯甲胺基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用N-苯甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-3-胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例138，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.99-7.87(m,1H),7.66-7.58(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.36-7.28(m,2H),7.28-7.20(m,6H),7.17-7.03(m,1H),6.98-6.85(m,2H),6.74-6.62(m,1H),6.52-6.22(m,2H),4.14(s,2H),3.71(d,J=17.5Hz,3H)。MS(ES1+)m/z 461(M+H)+。
實例139. 2-甲基-5-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)嗎啉取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例139，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.58-7.42(m,1H),7.39-7.30(m,1H),7.28-7.18(m,3H),7.16-7.10(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.96-6.89(m,1H),6.86(s,1H),6.69-6.55(m,3H),6.51-6.31(m,2H),3.70(s,3H),3.65(dd,J=13.7,8.9Hz,4H),2.96-2.73(m,4H)。MS(ESI+)m/z 440(M+H)+。
實例140. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]嗒 -3(2H)-酮。用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例140，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.02-7.91(m,1H),7.60-7.45(m,2H),7.41-7.33(m,1H),7.32-7.16(m,3H),7.13-6.97(m,1H),6.93(s,1H),6.84-6.76(m,1H),6.75-6.63(m,1H),6.55-6.32(m,2H),4.92(q,J=9.0Hz,2H),3.70(s,3H)。MS(ESI+)m/z 453(M+H)+。
實例141. 2-甲基-5-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)嗎啉取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例141，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.59-7.52(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.43-7.33(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.27-7.18(m,4H),7.12-7.02(m,1H),6.93(d,J=3.4Hz,1H),6.68-6.59(m,1H),6.52-6.42(m,2H),4.30-4.07(m,2H),3.76-3.71(m,4H),3.70(s, 3H),3.00-2.81(m,4H)。MS(ESI+)m/z 454(M+H)+。
實例142. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(硫嗎啉-4-基羰基)苯基]嗒 -3(2H)-酮。用(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)(硫嗎啉基)甲酮取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例142，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.54-7.44(m,1H),7.42-7.31(m,3H),7.31-7.23(m,3H),7.23-7.15(m,2H),7.16-7.09(m,1H),7.09-7.00(m,2H),6.97-6.85(m,2H),6.65(t,J=7.1Hz,1H),6.51(d,J=7.9Hz,2H),3.70(s,3H),3.61-3.42(m,4H),3.26(s,4H)。MS(ESI+)m/z 484(M+H)+。
實例143. 5-[5-(環戊基胺基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用N-環戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-3-胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例143，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.04-7.90(m,1H),7.74-7.61(m,1H),7.61-7.48(m,1H),7.46-7.32(m,1H),7.36-7.19(m,3H),7.15-7.04(m,1H),6.99(s,1H),6.96-6.88(m,1H),6.81-6.64(m,1H),6.59-6.28(m,2H),3.71(s,3H),3.55-3.40(m,1H),1.95-1.72(m,2H),1.71-1.40(m,4H),1.44-1.21(m,2H)。MS(ESI+)m/z 439(M+H)+。
實例144. N-環丙基-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]吡啶-3-甲醯胺。用N-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)菸鹼醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例144，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.96-8.76(m,1H),8.56-8.26(m,1H),7.97(t,J=2.1Hz,1H),7.65-7.48 (m,1H),7.48-7.33(m,1H),7.23(dd,J=10.9,4.4Hz,3H),7.12-6.93(m,2H),6.77-6.58(m,1H),6.50-6.33(m,2H),3.72(s,3H),2.97-2.74(m,1H),0.87-0.67(m,2H),0.62-0.46(m,2H)。MS(ESI+)m/z 439(M+H)+。
實例145. N-環戊基-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]吡啶-3-甲醯胺。用N-環戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)菸鹼醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例145，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.89(d,J=2.0Hz,1H),8.38(d,J=2.2Hz,1H),8.00(t,J=2.1Hz,1H),7.57(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.42-7.32(m,2H),7.28-7.17(m,3H),6.98(d,J=7.7Hz,1H),6.65(d,J=8.2Hz,1H),6.54-6.37(m,2H),4.19(dd,J=13.4,6.7Hz,1H),3.73(s,3H),2.07-1.80(m,2H),1.78-1.61(m,2H),1.61-1.38(m,4H)。MS(ESI+)m/z 467(M+H)+。
實例146. N,N-二乙基-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯磺醯胺。用N,N-二乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例146，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.85-7.70(m,1H),7.60-7.51(m,3H),7.49(d,J=10.8Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.29-7.18(m,3H),7.16-6.99(m,1H),6.92(s,1H),6.73-6.59(m,1H),6.50(dd,J=9.8,4.2Hz,2H),3.71(s,3H),2.94(q,J=7.1Hz,4H),0.99(t,J=7.1Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 490(M+H)+。
實例147. 2-甲基-5-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用嗎啉基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)甲酮取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯 基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例147，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.57-7.47(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.30-7.26(m,2H),7.26-7.19(m,5H),7.15-7.00(m,1H),6.90(s,1H),6.62(dd,J=8.3,5.2Hz,1H),6.49-6.40(m,2H),3.71(s,3H),3.65-3.55(m,4H),3.51-3.35(m,4H)。MS(ESI+)m/z 468(M+H)+。
實例148. N-環己基-N-甲基-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N-環己基-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例148，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.56-7.43(m,1H),7.36(dd,J=9.2,5.7Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.27-7.21(m,2H),7.20-7.12(m,1H),7.12-7.02(m,2H),6.88(s,1H),6.62(d,J=8.2Hz,1H),6.52(t,J=5.5Hz,1H),3.69(s,3H),2.58-2.43(m,1H),1.87-1.65(m,2H),1.64-1.33(m,4H),1.26-0.76(m,3H)。MS(ESI+)m/z 494(M+H)+。
實例149. 2-甲基-5-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)嗎啉取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例149，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.64-7.39(m,1H),7.39-7.30(m,1H),7.25-7.13(m,4H),7.09-6.96(m,3H),6.80-6.72(m,3H),6.69-6.56(m,1H),6.51-6.32(m,2H),3.77-3.70(m,4H),3.70-3.62(s,3H),3.19-3.03(m,4H)。MS(ESI+)m/z 440(M+H)+。
實例150. N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N-(3-(二甲基胺基)丙基)- 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例150，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.75-7.63(m,2H),7.58-7.45(m,1H),7.42-7.30(m,1H),7.30-7.15(m,5H),7.08-6.98(m,1H),6.96-6.82(m,1H),6.69-6.60(m,1H),6.55-6.43(m,2H),3.78-3.65(m,3H),3.45-3.32(m,2H),3.17-3.06(m,2H),2.81(s,6H),2.06-1.79(m,2H)。MS(ESI+)m/z 483(M+H)+。
實例151. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(哌 -1-基)吡啶-3-基]嗒 -3(2H)-酮。用1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)哌取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例151，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.98-7.86(m,1H),7.59-7.46(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.28-7.16(m,3H),7.12-6.97(m,1H),6.85(s,1H),6.81-6.66(m,2H),6.59-6.42(m,2H),3.77-3.70(m,4H),3.67(s,3H),3.23-3.12(m,4H)。MS(ESI+)m/z 440(M+H)+。
實例152. 3-氟-N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用3-氟-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例152，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.64-7.46(m,1H),7.42-7.31(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.21-7.14(m,2H),7.14-7.04(m,2H),6.96(dd,J=4.3,3.0Hz,2H),6.75-6.64(m,1H),6.54(t,J=5.4Hz,2H),3.70(s,3H),2.90-2.64(m,6H)。MS(ESI+)m/z 444(M+H)+。
實例153. 2-甲基-5-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)嗎啉取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例153，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.01-7.81(m,1H),7.64-7.49(m,1H),7.43-7.31(m,1H),7.27-7.14(m,3H),7.11-7.02(m,1H),6.97(s,1H),6.81-6.65(m,1H),6.55-6.41(m,4H),3.71(s,3H),3.63-3.55(m,4H),3.25(s,4H)。MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
實例154. 2-甲基-5-{3-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用(4-甲基哌啶-1-基)(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)甲酮取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例154，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.52-7.46(m,1H),7.39-7.30(m,2H),7.30-7.25(m,2H),7.25-7.21(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.10-7.01(m,2H),6.89(s,1H),6.66-6.59(m,1H),6.55-6.46(m,2H),3.70(s,3H),2.88-2.67(m,2H),1.66-1.48(m,2H),0.98-0.78(m,4H)。MS(ESI+)m/z 480(M+H)+。
實例155. 2-氟-N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用2-氟-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例155，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.54-7.46(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.28-7.23(m,2H),7.23-7.18(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.11-7.03(m,2H),6.93-6.87(m,1H),6.74-6.66(m,1H),6.63-6.54(m,2H),3.68(s,3H),3.09-2.81(m,3H),2.78-2.55(m,3H)。MS(ESI+)m/z 444(M+H)+。
實例156. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基]嗒 -3(2H)-酮。用1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯磺醯基)吡咯啶取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例156，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.86-7.68(m,1H),7.66-7.44(m,4H),7.44-7.29(m,1H),7.30-7.15(m,3H),7.13-6.97(m,1H),6.99-6.89(m,1H),6.72-6.61(m,1H),6.57-6.40(m,2H),3.71(d,J=4.0Hz,3H),3.07-2.78(m,4H),1.71-1.47(m,4H)。MS(ESI+)m/z 488(M+H)+。
實例157. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]嗒 -3(2H)-酮。用哌啶-1-基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)甲酮取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例157，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.53-7.46(m,1H),7.40-7.31(m,3H),7.31-7.25(m,2H),7.25-7.15(m,3H),7.11-7.01(m,2H),6.89(d,J=3.9Hz,1H),6.67-6.57(m,1H),6.55-6.43(m,2H),3.70(s,3H),3.25-3.18(m,4H),1.73-1.46(m,2H),1.48-1.23(m,4H)。MS(ESI+)m/z 466(M+H)+。
實例158. N,N-二乙基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例158，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.55-7.45(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.30-7.18(m,7H),7.12-7.00(m,1H),6.96-6.80(m,1H),6.71-6.59(m,1H),6.47(s,1H),3.70(s,3H), 3.35-3.29(m,4H),1.21-0.92(m,6H)。MS(ESI+)m/z 454(M+H)+。
實例159. N-甲基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯磺醯胺。用N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯磺醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例159，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.75-7.61(m,2H),7.58-7.47(m,1H),7.40-7.32(m,3H),7.27-7.15(m,3H),7.12-6.98(m,1H),6.96-6.84(m,1H),6.65-6.58(m,1H),6.46-6.35(m,2H),3.72(s,3H),2.47-2.44(m,3H)。MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。
實例160. N,N-二乙基-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N,N-二乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例160，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.48(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.36-7.28(m,4H),7.29-7.20(m,3H),7.17(t,J=7.0Hz,1H),7.03-6.92(m,1H),6.98-6.86(m,2H),6.63(d,J=8.3Hz,1H),6.52(d,J=8.3Hz,2H),3.70(s,3H),3.14(s,4H),0.98(t,J=6.9Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 454(M+H)+。
實例161. 2-甲基-5-[4-(4-甲基哌 -1-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例161，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.62-7.43(m,1H),7.41-7.29(m,1H),7.28-7.14(m,3H),7.04(dd,J=8.0,5.8Hz,3H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),6.78(s,1H),6.66(d,J=8.2Hz,1H),6.46(d,J=8.4Hz,2H),3.67(s,3H),3.31(d,J=20.1Hz,8H),2.88(s,3H)。 MS(ESI+)m/z 453(M+H)+。
實例162. 2-甲基-5-(6-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用N-(2-嗎啉基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例162，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.83(d,J=2.3Hz,1H),7.57-7.45(m,1H),7.45-7.31(m,1H),7.27-7.16(m,4H),7.06(td,J=7.2,3.5Hz,1H),6.84(d,J=3.5Hz,1H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),6.62-6.51(m,2H),6.51-6.39(m,1H),3.86-3.76(m,4H),3.66(s,3H),3.63(t,J=6.1Hz,2H),3.27(dd,J=6.8,3.6Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 484(M+H)+。
實例163. N-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N-(3-(二甲基胺基)丙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例163，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.89-7.76(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.57-7.43(m,1H),7.39-7.30(m,2H),7.29-7.17(m,4H),7.09-7.00(m,1H),6.93(s,1H),6.68-6.55(m,1H),6.54-6.32(m,2H),3.71(s,3H),3.35-3.27(m,2H),3.13-2.99(m,2H),2.52(dt,J=3.6,1.8Hz,6H),2.01-1.81(m,2H)。MS(ESI+)m/z 483(M+H)+。
實例164. 5-[6-(苯甲胺基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用N-苯甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例164，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.70(t,J=12.0Hz, 1H),7.53(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.44-7.35(m,1H),7.37-7.30(m,5H),7.30-7.17(m,4H),7.05(t,J=7.4Hz,1H),6.87(d,J=4.4Hz,1H),6.81-6.68(m,1H),6.62(d,J=9.0Hz,1H),6.53(s,1H),4.51(d,J=5.4Hz,2H),3.70(d,J=21.2Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 461(M+H)+。
實例165. N-(2-氰基乙基)-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N-(2-氰基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例165，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.75-7.63(m,2H),7.61-7.46(m,1H),7.43-7.31(m,1H),7.30-7.15(m,5H),7.13-6.95(m,1H),6.89(d,J=9.4Hz,1H),6.75-6.53(m,1H),6.53-6.27(m,2H),3.71(s,3H),3.58-3.42(m,2H),2.76(t,J=6.5Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 451(M+H)+。
實例166. 2-甲基-5-[5-甲基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用4-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)嗎啉取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例166，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.94-7.77(m,1H),7.66-7.49(m,1H),7.49-7.33(m,1H),7.29-7.16(m,5H),7.14-7.02(m,1H),6.89(d,J=3.7Hz,1H),6.68(d,J=7.8Hz,1H),6.54-6.35(m,2H),3.74-3.70(m,3H),3.70(s,3H),3.17-3.00(m,4H),2.04(s,3H)。MS(ESI+)m/z 455(M+H)+。
實例167. N,N-二乙基-3-氟-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N,N-二乙基-3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例167，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.55-7.47(m,1H),7.43-7.31(m,1H),7.30-7.22(m,2H),7.19(tt,J=7.2,2.4Hz,1H),7.15-7.10(m,1H),7.10-7.03(m,2H),6.95(d,J=3.9Hz,1H),6.89(d,J=5.9Hz,1H),6.72-6.64(m,1H),6.61-6.52(m,2H),3.70(s,3H),3.24-3.04(m,4H),1.21-0.82(m,6H)。MS(ESI+)m/z 472(M+H)+。
實例168. N-第三丁基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N-第三丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例168，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.71-7.59(m,2H),7.57-7.47(m,1H),7.44-7.27(m,1H),7.20(t,J=7.7Hz,5H),7.07-6.98(m,1H),6.89-6.80(m,1H),6.71-6.56(m,1H),6.53-6.25(m,2H),3.69(s,3H),1.39(s,9H)。MS(ESI+)m/z 454(M+H)+。
實例169. N-環戊基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N-環戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例169，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.52(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.44-7.28(m,1H),7.20(dd,J=11.6,5.3Hz,5H),7.04(t,J=7.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.66(d,J=8.2Hz,1H),6.45(d,J=7.8Hz,2H),4.37-4.08(m,1H),3.70(s,3H),1.90(dd,J=8.0,4.9Hz,2H),1.65(d,J=40.3Hz,2H),1.60-1.37(m,4H)。MS(ESI+)m/z 466(M+H)+。
實例170. 4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]-N-(2-甲基丙基)苯甲醯胺。用N-異丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例170，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.77-7.60(m,2H),7.56-7.48(m,1H),7.39-7.30(m,1H),7.27-7.13(m,5H),7.13-6.96(m,1H),6.89(s,1H),6.66(dd,J=11.3,4.7Hz,1H),6.52-6.32(m,2H),3.70(s,3H),3.11(d,J=6.9Hz,2H),2.05-1.74(m,1H),0.90(d,J=6.7Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 454(M+H)+。
實例171. N-(3-甲氧基丙基)-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N-(3-甲氧基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例171，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.67(d,J=8.3Hz,2H),7.52(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.43-7.30(m,1H),7.32-7.17(m,5H),7.04(t,J=7.4Hz,1H),6.89(s,1H),6.65(d,J=8.2Hz,1H),6.44(d,J=7.8Hz,2H),3.70(s,3H),3.40(t,J=6.4Hz,2H),3.32(t,J=6.7Hz,2H),3.25(s,3H),1.78(p,J=6.6Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 470(M+H)+。
實例172. 2-甲基-5-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)嗎啉取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例172，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.66(s,1H),7.56-7.39(m,2H),7.35-7.21(m,3H),7.14(s,1H),7.07(t,J=7.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.68-6.53 (m,2H),4.45(t,J=6.5Hz,2H),3.86-3.74(m,4H),3.62(s,3H),3.50(t,J=6.5Hz,2H),3.18(dd,J=9.3,4.3Hz,4H)。MS(ESI+)m/z 458(M+H)+。
實例173. N-(2-甲氧基乙基)-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例173，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.68(d,J=8.3Hz,2H),7.52(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.41-7.28(m,1H),7.26-7.14(m,5H),7.04(t,J=7.4Hz,1H),6.89(s,1H),6.65(d,J=8.2Hz,1H),6.44(d,J=8.2Hz,2H),3.70(s,3H),3.54-3.40(m,4H),3.29(s,3H)。MS(ESI+)m/z 456(M+H)+。
實例174. 2-甲基-5-[2-(4-甲基哌 -1-基)吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)哌取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例174，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.02(d,J=5.2Hz,1H),7.55(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.45-7.32(m,1H),7.23(q,J=8.3Hz,3H),7.08(t,J=7.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.69(d,J=8.2Hz,1H),6.62(s,1H),6.53-6.42(m,3H),3.71(s,3H),3.26-3.24(m,4H),3.20(s,4H),2.84(s,3H)。MS(ESI+)m/z 454(M+H)+。
實例175. 2-甲基-5-[3-(嗎啉-4-基羰基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用嗎啉基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)甲酮取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例175，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.51(dd,J=7.5,1.7Hz, 1H),7.44-7.29(m,4H),7.26-7.19(m,2H),7.13(s,1H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.63(d,J=8.3Hz,1H),6.50(d,J=7.9Hz,2H),3.70(s,3H),3.55-3.44(m,4H),3.27(s,4H)。MS(ESI+)m/z 468(M+H)+。
實例176. 2-甲基-5-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用2-甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例176，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.98-7.85(m,1H),7.73-7.64(m,1H),7.59-7.52(m,1H),7.46(t,J=7.8Hz,1H),7.39-7.29(m,3H),7.28-7.12(m,4H),7.03-6.90(m,2H),6.64(dd,J=13.1,8.2Hz,1H),6.47(d,J=8.3Hz,2H),3.71(d,J=8.3Hz,3H),2.53(s,3H)。MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
實例177. N-環丙基-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N-環丙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例177，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.85-7.73(m,1H),7.66(t,J=1.6Hz,1H),7.50(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.39-7.26(m,2H),7.26-7.13(m,4H),7.04(t,J=7.4Hz,1H),6.93(s,1H),6.61(d,J=8.2Hz,1H),6.52-6.27(m,2H),3.71(s,3H),2.92-2.75(m,1H),0.78-0.61(m,2H),0.60-0.44(m,2H)。MS(ESI+)m/z 438(M+H)+。
實例178. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基]嗒 -3(2H)-酮。用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯磺醯基)吡咯啶取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊- 2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例178，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.74-7.58(m,2H),7.52(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.44-7.29(m,3H),7.27-7.16(m,3H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.63(d,J=8.3Hz,1H),6.49(d,J=7.8Hz,2H),3.71(s,3H),3.14(t,J=6.8Hz,4H),1.80-1.56(m,4H)。MS(ESI+)m/z 488(M+H)+。
實例179. 2-甲基-5-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)嗎啉取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例179，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.87(d,J=2.5Hz,1H),7.53(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.44-7.35(m,1H),7.32(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.24(ddd,J=11.6,6.2,3.0Hz,3H),7.05(t,J=7.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),6.68(d,J=9.0Hz,1H),6.52(d,J=7.9Hz,2H),3.69(s,J=4.0Hz,3H),3.68(d,J=1.8Hz,4H),3.56-3.37(m,4H)。MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
實例180. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-{4-[4-(丙-2-基)哌 -1-基]苯基}嗒 -3(2H)-酮。用1-異丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例180，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.50(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.42-7.30(m,1H),7.26-7.15(m,4H),7.05(t,J=7.4Hz,3H),6.86(t,J=13.8Hz,2H),6.78(s,1H),6.66(d,J=7.7Hz,1H),6.46(d,J=7.8Hz,2H),3.68(d,J=4.7Hz,4H),3.53(dt,J=13.2,6.5Hz,4H),3.33(s,2H),3.20(s,2H),1.32(d,J=6.6Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 481(M+H)+。
實例181. N,N-二乙基-2-氟-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N,N-二乙基-2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例181，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.53-7.45(m,1H),7.39-7.29(m,3H),7.29-7.22(m,2H),7.22-7.13(m,2H),7.06(dd,J=14.2,6.8Hz,1H),7.04-6.98(m,1H),6.90(s,1H),6.69(d,J=8.2Hz,1H),6.58(d,J=8.2Hz,2H),3.68(s,3H),3.38(s,2H),2.91(s,2H),1.07(s,3H),0.88(s,3H)。MS(ESI+)m/z 472(M+H)+。
實例182. N-苯甲基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例182，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.73(d,J=8.3Hz,2H),7.53(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.38-7.30(m,4H),7.29-7.13(m,6H),7.02(t,J=7.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.64(d,J=8.2Hz,1H),6.43(d,J=7.7Hz,2H),4.48(s,2H),3.70(s,3H)。MS(ESI+)m/z 488(M+H)+。
實例183. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯啶-1-基羰基)苯基]嗒 -3(2H)-酮。用吡咯啶-1-基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)甲酮取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例183，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.52(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.41-7.28(m,3H),7.25-7.14(m,5H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.61(d,J=8.3Hz,1H),6.46(d,J=7.7Hz,2H), 3.71(s,3H),3.40(s,4H),1.85(t,J=6.7Hz,4H)。MS(ESI+)m/z 452(M+H)+。
實例184. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]嗒 -3(2H)-酮。用2-(哌啶-1-基))-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例184，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.82(d,J=2.5Hz,1H),7.56-7.45(m,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.31-7.16(m,4H),7.05(t,J=7.3Hz,1H),6.83(s,1H),6.72(d,J=8.2Hz,1H),6.65(d,J=9.1Hz,1H),6.52(d,J=8.3Hz,2H),3.67(s,3H),3.63-3.40(m,4H),1.63(d,J=5.1Hz,2H),1.56(d,J=5.3Hz,4H)。MS(ESI+)m/z 439(M+H)+。
實例185. N-環己基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N-環己基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例185，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.68(d,J=8.3Hz,2H),7.52(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.40-7.29(m,1H),7.29-7.15(m,5H),7.04(t,J=7.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.66(d,J=8.2Hz,1H),6.45(d,J=7.9Hz,2H),3.75(d,J=4.0Hz,1H),3.70(s,3H),1.91-1.69(m,4H),1.60(d,J=12.5Hz,1H),1.42-1.26(m,4H),1.16(d,J=8.0Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 480(M+H)+。
實例186. N-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於 製備實例105之程序製備實例186，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.51(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),7.29-7.14(m,4H),7.04(t,J=7.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.63(d,J=8.2Hz,1H),6.46(d,J=7.8Hz,2H),3.71(s,3H),3.57(dt,J=23.4,5.9Hz,2H),3.27(d,J=5.9Hz,2H),2.56-2.40(m,5H)。MS(ESI+)m/z 469(M+H)+。
實例187. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-{4-[(苯基胺基)甲基]苯基}嗒 -3(2H)-酮。用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)苯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例187，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.49(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.39-7.26(m,1H),7.23(d,J=8.2Hz,2H),7.21-7.13(m,3H),7.12-7.00(m,5H),6.82(s,1H),6.58(dd,J=16.0,7.6Hz,4H),6.42(t,J=11.7Hz,2H),4.27(s,2H),3.70(d,J=8.9Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 460(M+H)+。
實例188. 2-甲基-5-[2-(4-甲基哌 -1-基)嘧啶-5-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用2-(4-甲基哌-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於實例105之程序製備實例188，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.17(s,2H),7.57(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.43(td,J=8.1,1.7Hz,1H),7.26(dd,J=15.8,8.1Hz,3H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),6.93(s,1H),6.81(d,J=8.3Hz,1H),6.55(d,J=8.4Hz,2H),3.98(s,4H),3.67(s,3H),3.26(s,4H),2.87(s,3H)。MS(ESI+)m/z 455(M+H)+。
實例189. {4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯基}乙酸甲酯。用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊- 2-基)苯基)乙酸甲酯取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例189，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.61(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),7.42-7.30(m,1H),7.22(t,J=7.6Hz,3H),7.15(d,J=8.2Hz,2H),7.13-7.03(m,3H),6.92(s,1H),6.45(d,J=8.3Hz,1H),6.28-6.15(m,2H),3.73(d,J=2.8Hz,3H),3.69(s,2H),3.64(s,3H)。MS(ESI+)m/z 427(M+H)+。
實例190. 5-(5-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例190，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.26(d,J=2.7Hz,1H),7.98(d,J=1.5Hz,1H),7.66(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.45-7.35(m,1H),7.33-7.16(m,4H),7.14-7.04(m,2H),6.63(d,J=8.3Hz,1H),6.40-6.31(m,2H),3.83(q,J=7.0Hz,2H),3.75(s,3H),1.19(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 400(M+H)+。
實例191. 2-甲基-5-[4-(甲胺基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例191，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.55(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),7.40-7.30(m,1H),7.22(dd,J=15.1,7.8Hz,3H),7.11-7.00(m,1H),6.93(t,J=19.3Hz,2H),6.80(s,1H),6.66-6.51(m,3H),6.50-6.31(m,2H),3.69(d,J=9.5Hz,3H),2.71(s,3H)。MS(ESI+)m/z 384(M+H)+。
實例192. 5-[2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯 基)嗒 -3(2H)-酮。用N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶-2-胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例192，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.04(s,2H),7.70-7.57(m,1H),7.44(dt,J=31.2,11.8Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.25(dd,J=22.7,15.2Hz,2H),7.12-7.05(m,1H),6.97(d,J=10.5Hz,1H),6.78(t,J=7.4Hz,1H),6.57-6.41(m,2H),3.69(s,3H),3.08(s,6H)。MS(ESI+)m/z 400(M+H)+。
實例193. {3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯基}乙腈。用2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙腈取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例193，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.60(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),7.60(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),7.36(dd,J=10.6,4.8Hz,2H),7.36(dd,J=10.6,4.8Hz,2H),7.32-7.15(m,5H),7.30-7.17(m,5H),7.14-7.01(m,2H),7.11-7.02(m,2H),6.93(s,1H),6.93(s,1H),6.56(d,J=8.2Hz,1H),6.56(d,J=8.2Hz,1H),6.35-6.32(m,2H),6.41-6.20(m,2H),3.84(s,2H),3.84(s,2H),3.73-3.73(m,3H)。MS(ESI+)m/z 394(M+H)+。
實例194. 2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用1-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡咯取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例194，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.54(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),7.41-7.32(m,1H),7.27(t,J=7.9Hz,2H),7.22(t,J=7.5Hz,1H),7.11(t,J=7.4Hz,1H),6.81(dd,J=4.5,2.6Hz,2H),6.56(d,J= 8.2Hz,1H),6.39(d,J=7.7Hz,2H),5.95(dd,J=3.6,2.8Hz,1H),5.55(dd,J=3.7,1.7Hz,1H),3.71(s,3H),3.28(s,3H)。MS(ESI+)m/z 358(M+H)+。
實例195. 2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)嗒 -3(2H)-酮。用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例195，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.73-8.64(m,1H),8.54(d,J=1.6Hz,1H),7.96-7.79(m,1H),7.66(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.57(dd,J=8.0,5.2Hz,1H),7.47-7.34(m,1H),7.34-7.19(m,3H),7.12-7.03(m,1H),6.61(d,J=8.3Hz,1H),6.44-6.29(m,2H),3.75(s,3H)。MS(ESI+)m/z 356(M+H)+。
實例196. 2-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例196，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.51(d,J=1.9Hz,1H),7.92(t,J=2.8Hz,1H),7.68(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.44(td,J=8.3,1.7Hz,1H),7.35-7.20(m,3H),7.14(s,1H),7.09(t,J=7.4Hz,1H),6.70(d,J=8.2Hz,1H),6.52-6.37(m,2H),3.75(s,3H),2.61(s,3H)。MS(ESI+)m/z 370(M+H)+。
實例197. 5-(3-甲氧苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用2-(3-甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例197，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.60(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),7.42-7.32(m, 1H),7.28-7.15(m,4H),7.15-7.03(m,1H),7.00-6.85(m,2H),6.75(t,J=10.4Hz,1H),6.69-6.61(m,1H),6.55(d,J=8.3Hz,1H),6.44-6.21(m,2H),3.73(s,3H),3.50(s,3H)。MS(ESI+)m/z 385(M+H)+。
實例198. 2-甲基-5-(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁 -7-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例198，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.63(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.33-7.23(m,3H),7.08(t,J=7.4Hz,1H),6.93(s,1H),6.81(dd,J=18.5,5.1Hz,2H),6.58-6.44(m,2H),4.14(s,2H),3.71(s,3H),3.55(t,J=4.2Hz,2H),3.07(s,3H)。MS(ESI+)m/z 403(M+H)+。
實例199. 5-(4-氟-3-甲氧苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用2-(4-氟-3-甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例199，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.63(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.48-7.34(m,1H),7.31-7.17(m,3H),7.10(dt,J=14.6,7.9Hz,2H),6.98(s,1H),6.82-6.72(m,2H),6.64(d,J=8.3Hz,1H),6.51-6.34(m,2H),3.73(s,3H),3.45(s,3H)。MS(ESI+)m/z 403(M+H)+。
實例200. 5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例200，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.75(dd,J=8.9,3.5Hz,1H),7.69- 7.62(m,1H),7.50-7.40(m,1H),7.37-7.25(m,3H),7.14-7.07(m,2H),6.83-6.76(m,1H),6.76-6.71(m,1H),6.64-6.52(m,3H),3.74(d,J=1.6Hz,5H)。MS(ESI+)m/z 371(M+H)+。
實例201. 5-(3-乙醯基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙酮取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例201，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.99-7.83(m,1H),7.74-7.60(m,2H),7.47-7.39(m,2H),7.36(td,J=8.0,1.7Hz,1H),7.26(dd,J=7.5,0.7Hz,1H),7.19(dd,J=10.7,5.2Hz,2H),7.10-6.99(m,2H),6.57(d,J=8.2Hz,1H),6.28(d,J=7.7Hz,2H),3.74(d,J=9.2Hz,3H),2.33(s,3H)。MS(ESI+)m/z 397(M+H)+。
實例202. N-乙基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]苯甲醯胺。用N-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例202，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.61(dt,J=9.5,4.7Hz,1H),7.38(ddd,J=9.1,6.7,1.8Hz,1H),7.26-7.18(m,4H),7.13-7.03(m,1H),6.97(d,J=5.9Hz,1H),6.57(d,J=8.2Hz,1H),6.41-6.21(m,2H),3.73(s,3H),3.29(q,J=7.2Hz,2H),1.12(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 426(M+H)+。
實例203. 5-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用2-(3-氟-4-甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例203，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.60(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),7.47- 7.36(m,1H),7.25(ddd,J=15.1,11.1,8.0Hz,3H),7.06(dt,J=17.8,8.3Hz,2H),6.99-6.86(m,3H),6.64(d,J=8.3Hz,1H),6.43-6.30(m,2H),3.83(s,3H),3.71(s,3H)。MS(ESI+)m/z 403(M+H)+。
實例204. 5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例204，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.62-7.53(m,1H),7.48-7.35(m,1H),7.32-7.24(m,4H),7.10(q,J=7.5Hz,1H),6.77-6.69(m,2H),6.67(s,1H),6.49-6.31(m,3H),3.71(d,J=2.0Hz,3H),3.59(d,J=9.4Hz,3H),1.83(s,3H)。MS(ESI+)m/z 373(M+H)+。
實例205. 2-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例205，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.62-8.45(m,1H),7.83-7.62(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.48-7.38(m,1H),7.36-7.30(m,2H),7.30-7.22(m,3H),7.18-7.07(m,2H),6.73-6.66(m,1H),6.49-6.33(m,2H),3.79-3.74(m,3H),2.40(s,3H)。MS(ESI+)m/z 370(M+H)+。
實例206. 2-甲基-5-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用1-異丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例206，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.65-7.44(m,3H),7.40-7.21(m,3H),7.11(dd,J=13.6,6.2Hz,2H),7.02(d,J=9.8 Hz,1H),6.77(t,J=9.9Hz,1H),6.66-6.51(m,2H),3.81(d,J=7.0Hz,2H),3.65(s,3H),2.09-1.88(m,1H),0.76(d,J=6.7Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 401(M+H)+。
實例207. 2-甲基-5-(4-甲基吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用4-甲基-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例207，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.54(d,J=5.6Hz,1H),8.45(s,1H),7.69-7.51(m,2H),7.39-7.28(m,3H),7.20(dd,J=18.3,10.8Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),6.56(dd,J=12.3,8.1Hz,3H),3.76(d,J=7.5Hz,3H),2.19(s,3H)。MS(ESI+)m/z 370(M+H)+。
實例208. 2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例208，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.58(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),7.46(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.38-7.18(m,4H),7.15-7.03(m,2H),7.03-6.94(m,1H),6.95-6.87(m,1H),6.55(dd,J=21.5,8.2Hz,1H),6.39-6.28(m,1H),6.28-6.17(m,1H),3.81-3.74(m,3H),3.71(s,3H)。MS(ESI+)m/z 408(M+H)+。
實例209. 5-[3-(二甲基胺基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用N,N-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例209，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.60(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),7.44-7.30(m,1H),7.27-7.13(m,4H),7.07(t,J=7.4Hz,1H), 6.94(d,J=12.7Hz,1H),6.91(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.63(d,J=7.8Hz,1H),6.58(s,1H),6.53(d,J=8.2Hz,1H),6.34-6.15(m,2H),3.73(s,3H),2.70(s,6H)。MS(ESI+)m/z 398(M+H)+。
實例210. 5-(2-氟-5-甲氧苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用2-(2-氟-5-甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例210，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.63-7.46(m,1H),7.43-7.31(m,1H),7.31-7.24(m,2H),7.19(dd,J=11.6,4.1Hz,1H),7.10(t,J=7.4Hz,1H),7.04(t,J=9.3Hz,1H),7.00(d,J=5.2Hz,1H),6.94-6.84(m,1H),6.69-6.54(m,2H),6.46(dd,J=9.4,8.5Hz,2H),3.73(s,3H),3.47(s,3H)。MS(ESI+)m/z 403(M+H)+。
實例211. 2-甲基-5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例211，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.61-7.42(m,2H),7.37-7.21(m,3H),7.11(t,J=7.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.89(d,J=8.3Hz,1H),6.84-6.65(m,2H),6.26-6.10(m,1H),5.72(d,J=3.4Hz,1H),3.63(s,3H),2.27(s,3H)。MS(ESI+)m/z 359(M+H)+。
實例212. 5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例212，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.62-7.56(m,1H),7.57-7.45(m,2H),7.35-7.21(m,3H),7.19-7.02(m,2H),7.04-6.93(m, 2H),6.79-6.66(m,1H),6.56-6.30(m,2H),4.15-3.97(m,2H),3.66(s,3H),1.28(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 373(M+H)+。
實例213. 5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例213，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.37-8.24(m,2H),7.55(d,J=5.1Hz,1H),7.48-7.27(m,4H),7.27-7.08(m,2H),7.01(s,1H),6.67(d,J=8.3Hz,1H),6.61(d,J=8.0Hz,2H),3.74(s,3H),3.48(s,3H)。MS(ESI+)m/z 386(M+H)+。
實例214. 2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用1-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例214，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.74-7.56(m,1H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.28-7.19(m,2H),7.12-7.05(m,1H),7.03-6.92(m,3H),6.51(d,J=8.2Hz,1H),6.25-6.11(m,2H),6.07(s,1H),3.77(s,3H),3.34(s,3H)。MS(ESI+)m/z 408(M+H)+。
實例215. N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]吡啶-3-甲醯胺。用N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)菸鹼醯胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例215，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.60(d,J=1.9Hz,1H),8.48(d,J=2.1Hz,1H),7.70-7.59(m,3H),7.43-7.33(m,1H),7.27(td,J=7.5,2.7Hz,4H),7.16-7.03(m,3H), 6.57(d,J=8.3Hz,1H),6.46-6.30(m,3H),3.74(s,3H),3.05(d,J=124.7Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 427(M+H)+。
實例216. 5-[5-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-3-胺取代N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)乙醯胺，根據用於製備實例105之程序製備實例216，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.06(t,J=5.6Hz,1H),7.84(d,J=7.4Hz,1H),7.73-7.65(m,1H),7.55-7.43(m,1H),7.32(t,J=6.3Hz,1H),7.31-7.24(m,3H),7.21(s,1H),7.15-7.01(m,1H),6.76(dd,J=9.6,5.6Hz,1H),6.45-6.27(m,2H),3.76(d,J=3.2Hz,3H),2.79(s,6H)。MS(ESI+)m/z 399(M+H)+。
實例217. 5-丁基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。
實例217A. 5-丁基-6-氯-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。實例18B(0.537g，3mmol)、(E)-3-(三丁基錫烷基)丙烯酸乙酯(1.226g，3.15mmol)及肆(三苯膦)鈀(0.173g，0.150mmol)於二噁烷(20mL)中之混合物在80℃下加熱隔夜。在減壓下移除溶劑，且殘餘物用10%乙酸乙酯/己烷溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到0.15g(25%)標題化合物。
實例217B. 5-丁基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用實例217A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例217B，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.32-7.50(m,4H),7.24-7.28(m,1H),7.11(t,J=7.32Hz,1H),6.98(d,J=7.32Hz,1H),6.92(d,J=7.63Hz,2H),6.77(s,1H),3.57(s,3H),2.23-2.26(m,2H),1.33-1.38(m,2H),0.72(t,J=7.32Hz,3H)。MS(DCI+)m/z 355.2(M+H)+。
實例218. 1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-甲酸甲酯。
實例218A. 3-氯-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -4-甲酸甲酯。3,6-二氯嗒-4-甲酸甲酯(12g，58.0mmol)於乙酸(45mL)中在130℃下加熱2小時。冷卻至室溫後，在減壓下移除溶劑，得到白色固體(10g)，其含有45%所要產物。粗產物直接用於下一步驟。
實例218B. 3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -4-甲酸甲酯。用實例218A取代6-氯嗒-3(2H)-酮，根據用於製備實例1A之程序製備實例218B，得到標題化合物。
實例218C. 1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-甲酸甲酯。用實例218B取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例218C，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.56(dd,J=7.63,1.83Hz,1H),7.42-7.46(m,1H),7.33-7.38(m,2H),7.24-7.28(m,1H),7.23(s,1H),7.13(t,J=7.48Hz,1H),6.87-6.89(m,3H),3.71(s,3H),3.63(s,3H)。MS(DCI+)m/z 337.1(M+H)+。
實例219. (2E)-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]丙-2-烯酸酯。
實例219A. (E)-3-(3-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 -4-基)丙烯酸乙酯。分別用實例18B取代實例1A及用(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)丙烯酸乙酯取代2-氟-5-硝基苯基酸，根據用於製備實例9A之程序製備實例219A，得到標題化合物。
實例219B. (2E)-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 -4-基]丙-2-烯酸甲酯。用實例219A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例219B，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.44-7.53(m,3H),7.26-7.36(m,3H),7.11-7.15(m,2H),6.89-6.92(m,3H),6.73(d,J=16.17Hz,1H),3.69(s,3H),3.67(s,3H)。MS(DCI+)m/z 363.1(M+H)+。
實例220. 3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒 - 4-基]丙酸甲酮。用實例219B取代實例實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例219B，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.46-7.50(m,1H),7.43(dd,J=7.48,1.68Hz,1H),7.34-7.37(m,2H),7.26(t,J=7.48Hz,1H),7.13(t,J=7.48hz,1H),6.93-6.97(m,3H),6.80(s,1H),3.58(s,3H),3.54(s,3H),2.55-2.63(m 4H)。MS(DCI+)m/z 365.1(M+H)+。
實例221. 5-乙醯基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。
實例221A. 6-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。用三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷取代(E)-3-(三丁基錫烷基)丙烯酸乙酯，根據用於製備實例217A之程序製備實例218C，得到標題化合物。
實例221B. 5-(1-乙氧基乙烯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。用實例221A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例221B，得到標題化合物。
實例221C. 5-乙醯基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒 -3(2H)-酮。實例221B(0.11g，0.316mmol)於四氫呋喃(5mL)中用1.0N HCl(1.3mL，1.3mmol)處理。反應混合物在60℃下加熱1小時。移除溶劑，且殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到0.085g(84%)標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.54(dd,J=7.63,1.83Hz,1H),7.36-7.42(m,4H),7.22-7.26(m,1H),7.16(t,J=7.32Hz,1H),6.90(d,J=7.63Hz,2H),6.75(d,J=8.24Hz,1H),3.71(s,3H),2.41(s,3H)。MS(DCI+)m/z 321.0(M+H)+。
實例222. 6-(2-苯甲基苯基)-2-甲基嗒 -3(2H)-酮。2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)三氟甲磺酸苯酯(0.232g，0.694mmol)、2-苯甲基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.182g，0.833mmol)、氟化銫(0.211，1.39mmol)及PdCl2(dppf)(0.025g，0.035mmol)於二噁烷(5mL)中之混合物在75℃下加熱16小時。反應混合物 冷卻至周圍溫度且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，10-50%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.29-7.46(m,5 H)7.15-7.23(m,2 H)7.07-7.15(m,1 H)6.94-7.00(m,2 H)6.89(d,J=9.49Hz,1 H)4.09(s,2 H)3.65(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 277.3(M+H)+。
實例223. 1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮。用5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例223，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.91(d,J=2.44Hz,1H),7.63(dd,J=9.31,2.59Hz,1H),7.48(dd,J=7.63,1.83Hz,1H),7.232-7.37(m,3H),7.23-7.27(m,1H),7.08(t,J=7.48Hz,1H),6.92-6.98(m,3H),3.44(s,3H)。MS(DCI+)m/z 278.1(M+H)+。
實例224. N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺。1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡啶-2-酮(Synchem Inc.，0.056g，0.24mmol)、得自實例261C之產物(0.068g，0.2mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.012g，0.01mmol)及2M碳酸鈉(0.2mL，0.40mmol)於甲苯(1mL)、乙醇(0.25mL)及水(0.5mL)中之混合物在110℃藉由微波加熱30分鐘。反應混合物經由0.45μM耐綸過濾盤過濾以移除固體且將濾液分配於乙酸乙酯與鹽水之間。分離且濃縮有機層。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到標題化合物(0.028g，37%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.73(s,1 H)7.88(d,J=2.38Hz,1 H)7.56(dd,J=9.52,2.78Hz,1 H)7.28-7.36(m,2 H)7.26(d,J=2.78Hz,1 H)7.16-7.22(m,1 H)7.05(t,J=7.34Hz,1 H)7.00(d,J=8.73Hz,1 H)6.90(d,J=7.93Hz,2 H)6.35-6.40(m,1 H)3.44(s,3 H)3.03(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 371(M+H)+。
實例225. {[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]胺 磺醯基}乙酸甲酯。
實例225A. 5-(2-氟-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮取代實例1A，根據用於製備實例9A之程序製備實例225A，得到標題化合物。
實例225B. 1-甲基-5-(5-硝基-2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮。用實例225A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例225B，得到標題化合物。
實例225C. 5-(5-胺基-2-苯氧基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例225B取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例225B，得到標題化合物。
實例225D. {[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]胺磺醯基}乙酸甲酯。實例225C(0.04g，0.137mmol)、2,2,2-三氟乙烷磺醯氯(0.062g，0.342mmol)與三乙胺(0.055g，0.4mmol)於二氯甲烷(3mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑，且將殘餘物溶解於二噁烷(1mL)、甲醇(1mL)及1.0N NaOH(1mL)中。反應混合物在90℃下加熱1小時。在減壓下部分移除溶劑，且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用10% HCl中和且另用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18,CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到0.026g(19%)標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.18(s,1H),7.88(d,J=2.44Hz,1H),7.56(dd,J=9.31,2.59Hz,1H),7.29-7.36(m,3H),7.20(dd,J=8.7,2.59Hz,1H),7.06(t,J=7.32Hz,1H),7.01(d,J=8.54Hz,1H),6.91(d,J=7.93Hz,2H),6.39(d,J=9.46Hz,1H),4.30(s,2H),3.67(s,3H),3.44(s,3H)。MS(ESI+)m/z 429.1(M+H)+。
實例226. {[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯 基]胺磺醯基}乙酸。在合成實例225D時，實例226以副產物形式獲得。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.06(s,1H),7.87(d,J=2.44Hz,1H),7.56(dd,J=9.31,2.59Hz,1H),7.29-7.34(m,3H),7.20(dd,J=8.7,2.59Hz,1H),7.06(t,J=7.32Hz,1H),7.00(d,J=8.85Hz,1H),6.91(d,J=7.93Hz,2H),6.39(d,J=9.46Hz,1H),4.15(s,2H),3.44(s,3H)。MS(ESI+)m/z 415.0(M+H)+。
實例227. 1-甲基-N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-咪唑-4-磺醯胺。得自實例225C之產物(0.044g，0.15mmol)、1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯氯(0.033g，0.180mmol)及三乙胺(0.042mL，0.30mmol)合併於二氯甲烷(0.75mL)中，在60℃下加熱2小時且濃縮。藉由層析(矽膠，0-3%甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(0.038g，56%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.21(s,1 H)7.84(d,J=1.36Hz,1 H)7.75-7.78(m,2 H)7.48(dd,J=9.49,2.71Hz,1 H)7.25-7.35(m,2 H)7.21(d,J=2.71Hz,1 H)7.09(dd,J=8.82,2.71Hz,1 H)7.03(t,J=7.46Hz,1 H)6.89(d,J=8.82Hz,1 H)6.83(d,J=7.80Hz,2 H)6.37(d,J=9.49Hz,1 H)3.67(s,3 H)3.43(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
實例228. N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-咪唑-4-磺醯胺。得自實例225C之產物(0.044g，0.15mmol)、1H-咪唑-4-磺醯氯(0.03g，0.180mmol)及三乙胺(0.042mL，0.30mmol)合併於二甲基甲醯胺(0.75mL)中且在60℃下加熱24小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。分離且濃縮有機層。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(0.004g，4%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.66-12.79(m,1 H)10.18-10.21(m,1 H)7.83(d,J=6.35Hz,2 H)7.76(d,J=2.38Hz,1 H)7.47(dd,J=9.32,2.58Hz,1 H)7.26-7.32(m, 2 H)7.20(d,J=2.78Hz,1 H)7.09(dd,J=8.73,2.38Hz,1 H)7.02(t,J=7.34Hz,1 H)6.88(d,J=8.73Hz,1 H)6.82(d,J=7.54Hz,2 H)6.36(d,J=9.52Hz,1 H)3.30-3.57(m,3 H)。MS(ESI+)m/z 423(M+H)+。
實例229. 2,2,2-三氟-N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙烷磺醯胺。實例225C(0.04g，0.137mmol)、2,2,2-三氟乙烷磺醯氯(0.037g，0.205mmol)與三乙胺(0.042g，0.41mmol)於二氯甲烷(3mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑，且殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到0.035g(59%)標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.46(s,1H),7.89(d,J=2.44Hz,1H),7.58(dd,J=9.46,2.44Hz,1H),7.28-7.35(m,3H),7.19(dd,J=8.7,2.59Hz,1H),7.07(t,J=7.32Hz,1H),7.01(d,J=8.85Hz,1H),6.91(d,J=7.63Hz,2H),6.39(d,J=9.46Hz,1H),4.58(q,J=9.97Hz,2H),3.44(s,3H)。MS(ESI+)m/z 439.1(M+H)+。
實例230. N-甲基-N'-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]硫醯二胺。用甲基胺磺醯氯取代2,2,2-三氟乙烷磺醯氯，根據用於製備實例229之程序製備實例230，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.72(s,1H),7.85(d,J=2.44Hz,1H),7.55(dd,J=9.46,2.75Hz,1H),7.28-7.36(m,3H),7.22(d,J=2.75Hz,1H),7.13(dd,J=8.7,2.59Hz,1H),7.03(t,J=7.32Hz,1H),6.99(d,J=8.54Hz,1H),6.86(d,J=7.63Hz,2H),6.37(d,J=9.16Hz,1H),3.43(s,6H)。MS(ESI+)m/z 386.1(M+H)+。
實例231. N-{3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺醯胺。
實例231A. 1-甲基-5-(5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。分別用4-(三氟甲基)苯酚取代苯酚及用實例225A取代實例 9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例231A，得到標題化合物。
實例231B. 5-(5-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例231A取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例231B，得到標題化合物。
實例231C. N-{3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺醯胺。用實例231B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例231C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ9.84(s,1H),7.87(d,J=2.6Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),7.51(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),7.29(d,J=2.5Hz,1H),7.28-7.20(m,1H),7.17(d,J=8.6Hz,1H),7.07-6.99(m,2H),6.37(dd,J=9.4,0.6Hz,1H),3.42(s,3H),3.06(s,3H)。MS(ESI+)m/z 439.0(M+H)+
實例232. N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例232A. 5-(2-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用4-氟苯酚取代苯酚及用實例225A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例232A，得到標題化合物。
實例232B. 5-(5-胺基-2-(4-氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例232A取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例232B，得到標題化合物。
實例232C. N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。用實例232B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例232C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.72(s,1H),7.89(d,J=2.6Hz,1H),7.57(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),7.29-7.06(m,4H),7.00-6.91(m,3H),6.39(d,J=9.3Hz,1H),3.45(s,3H)3.02(s,3H)。MS(ESI+)m/z 389.1(M+H)+
實例233. N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基) 苯基]甲烷磺醯胺。
實例233A. 5-(2-(4-氯苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用4-氯苯酚取代苯酚及用實例225A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例233A，得到標題化合物。
實例233B. 5-(5-胺基-2-(4-氯苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例233A取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例233B，得到標題化合物。
實例233C. N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。用實例233B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例233C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.76(s,1H),7.87(d,J=2.6Hz,1H),7.45(dd,1H),7.397.32(m,2H),7.26(d,J=2.6Hz,1H),7.20(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),6.956.88(m,2H),6.38(d,J=9.4Hz,1H),3.44(s,3H),3.04(s,3H)。MS(ESI+)m/z 405.0(M+H)+
實例234. N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例234A. 1-甲基-5-(5-硝基-2-(吡啶-3-基氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。分別用吡啶-3-酚取代苯酚及用實例225A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例234A，得到標題化合物。
實例234B. 5-(5-胺基-2-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。將實例234A(340.4mg，1.053mmol)、鐵(294mg，5.26mmol)及氯化銨(113mg，2.106mmol)合併於乙醇(12mL)、四氫呋喃(12mL)及水(4mL)中，接著在100℃下回流2小時。混合物冷卻至剛好低於回流溫度，經由矽藻土真空過濾，濾餅用溫熱的甲醇(3 x 35mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液且殘餘物分配於飽和NaHCO3水溶液與乙酸乙酯之間。合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，重力過濾 且濃縮，得到標題化合物。
實例234C. N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲烷磺醯胺。用實例234B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例234C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.79(s,1H),8.37-8.24(m,2H),7.89(d,J=2.6Hz,1H),7.56(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),7.43-7.17(m,4H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),6.38(d,J=9.6Hz,1H),3.44(s,3H),3.05(s,3H)。MS(ESI+)m/z 372.1(M+H)+
實例235. N-[4-(2-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例235A. 5-(2-(2-氯苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用2-氯苯酚取代苯酚及用實例225A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例235A，得到標題化合物。
實例235B. 5-(5-胺基-2-(2-氯苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例235A取代實例234A，根據用於製備實例234B之程序製備實例235B，得到標題化合物。
實例235C. N-[4-(2-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。用實例235B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例235C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.75(s,1H),7.91(d,J=2.6Hz,1H),7.59(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),7.53(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.31-7.21(m,2H),7.19(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.16-7.06(m,1H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),6.88(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.39(d,J=9.4Hz,1H),3.45(s,3H),3.03(s,3H)。MS(ESI+)m/z 405.1(M+H)+
實例236. N-{3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺醯胺。
實例236A. 1-甲基-5-(5-硝基-2-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。分別用2-(三氟甲基)苯酚取代苯酚及用實例225A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例236A，得到標題化合物。
實例236B. 5-(5-胺基-2-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例236A取代實例234A，根據用於製備實例234B之程序製備實例236B，得到標題化合物。
實例236C. N-{3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺醯胺。用實例236B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例236C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.83(s,1H),7.84(d,J=2.6Hz,1H),7.72(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.56(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.50(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),7.32-7.17(m,3H),7.07(d,J=8.7Hz,1H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),6.36(d,J=9.3Hz,1H),3.41(s,3H),3.06(s,3H)。MS(ESI+)m/z 439.1(M+H)+
實例237. N-[4-(2-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例237A. 2-(2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-硝基苯氧基)苯甲腈。分別用2-羥基苯甲腈取代苯酚及用實例225A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例237A，得到標題化合物。
實例237B. 2-(4-胺基-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯甲腈。用實例237A取代實例234A，根據用於製備實例234B之程序製備實例237B，得到標題化合物。
實例237C. N-[4-(2-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。用實例237B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例237C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.89(s,1H),7.88(d,J=2.6Hz,1H),7.82(dd,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.61-7.45(m,2H),7.30(dd,J=2.2,0.9Hz,1H),7.27-7.06(m,3H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),6.36(d,J=9.3Hz,1H),3.43(s,3H),3.07(s,3H)。MS(ESI+)m/z 396.1(M+H)+。
實例238. N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例238A. 5-(2-(2-甲氧基苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用2-甲氧基苯酚取代苯酚及用實例225A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例238A，得到標題化合物。
實例238B. 5-(5-胺基-2-(2-甲氧基苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例238A取代實例234A，根據用於製備實例234B之程序製備實例238B，得到標題化合物。
實例238C. N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。用實例238B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例238C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.58(s,1H),7.93(d,J=2.6Hz,1H),7.69(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),7.21(d,J=2.6Hz,1H),7.18-7.05(m,3H),6.99-6.88(m,2H),6.67(d,J=8.7Hz,1H),6.42(d,J=9.3Hz,1H),3.76(s,3H),3.47(s,3H),2.99(s,3H)。MS(ESI+)m/z 401.1(M+H)+
實例239. N-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例239A. 5-(2-(2-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用2-氟苯酚取代苯酚及用實例225A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例239A，得到標題化合物。
實例239B. 5-(5-胺基-2-(2-氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例239A取代實例234A，根據用於製備實例234B之程序製備實例239B，得到標題化合物。
實例239C. N-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。用實例239B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例239C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.71(s,1H),7.90(d,J=2.6Hz,1H),7.59(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),7.38-7.23(m,2H),7.20-7.09(m,3H),7.06-6.96(m,1H),6.92(d,J=8.7Hz,1H),6.41(d,J=9.3Hz,1H),3.46(s,3H),3.02(s,3H)。MS(ESI+)m/z 389.1(M+H)+。
實例240. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例240A. 5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用2,4-二氟苯酚取代苯酚及用實例225A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例239A，得到標題化合物。
實例240B. 5-(5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例240A取代實例234A，根據用於製備實例234B之程序製備實例240B，得到標題化合物。
實例240C. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。用實例240B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例240C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.69(s,1H),7.90(d,J=2.6Hz,1H),7.60(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),7.49-7.38(m,1H),7.24(d,J=2.6Hz,1H),7.19-7.01(m,3H),6.88(d,J=8.7Hz,1H),6.43(d,J=9.3Hz,1H),3.47(s,3H)3.01(s,3H)。MS(ESI+)m/z 407.1(M+H)+
實例241. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯及用實例240B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例241，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.77(s,1H),7.89 (d,J=2.6Hz,1H),7.59(dd,J=9.3,2.6Hz,1H),7.43(ddd,J=11.3,8.7,2.8Hz,1H),7.24(d,J=2.7Hz,1H),7.19-7.01(m,3H),6.87(d,J=8.7Hz,1H),6.43(d,J=9.3Hz,1H),3.46(s,3H),3.11(q,J=7.3Hz,2H),1.22(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 421.1(M+H)+。
實例242. N-[4-(3,5-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例242A. 5-(2-(3,5-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用3,5-二氟苯酚取代苯酚及用實例225A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例242A，得到標題化合物。
實例242B. 5-(5-胺基-2-(3,5-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例242A取代實例234A，根據用於製備實例234B之程序製備實例242B，得到標題化合物。
實例242C. N-[4-(3,5-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。用實例242B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例242C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.83(s,1H),7.87(d,J=2.6Hz,1H),7.52(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),7.30-7.19(m,2H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),6.91(tt,J=9.3,2.3Hz,1H),6.67-6.57(m,2H),6.39(d,J=9.3Hz,1H),3.44(s,3H),3.06(s,3H)。MS(ESI+)m/z 407.1(M+H)+
實例243. N-[4-(3-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例243A. 5-(2-(3-氯苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用3-氯苯酚取代苯酚及用實例225A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例243A，得到標題化合物。
實例243B. 5-(5-胺基-2-(3-氯苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例243A取代實例234A，根據用於製備實例234B之程序製備 實例243B，得到標題化合物。
實例243C. N-[4-(3-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。用實例243B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例243C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.80(s,1H),7.89(d,J=2.6Hz,1H),7.54(dd,J=9.4,2.7Hz,1H),7.33(t,J=8.1Hz,1H),7.27(d,J=2.6Hz,1H),7.21(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),6.97(t,J=2.2Hz,1H),6.85(ddd,J=8.3,2.4,0.9Hz,1H),6.38(d,J=9.3Hz,1H),3.44(s,3H),3.05(s,3H)。MS(ESI+)m/z 405.1(M+H)+
實例244. N-{3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺醯胺。
實例244A. 1-甲基-5-(5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。分別用3-(三氟甲基)苯酚取代苯酚及用實例225A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例244A，得到標題化合物。
實例244B. 5-(5-胺基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例244A取代實例234A，根據用於製備實例234B之程序製備實例244B，得到標題化合物。
實例244C. N-{3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺醯胺。用實例244B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例244C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.82(s,1H),7.90(d,J=2.6Hz,1H),7.58-7.48(m,2H),7.44-7.36(m,1H),7.28(d,J=2.6Hz,1H),7.26-7.08(m,4H),6.37(d,J=9.3Hz,1H),3.44(s,3H),3.05(s,3H)。MS(ESI+)m/z 439.1(M+H)+。
實例245. N-[4-(3-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例245A. 3-(2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-硝基苯氧基)苯甲腈。分別用3-羥基苯甲腈取代苯酚及用實例225A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例245A，得到標題化合物。
實例245B. 3-(4-胺基-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯甲腈。用實例245A取代實例234A，根據用於製備實例234B之程序製備實例245B，得到標題化合物。
實例245C. N-[4-(3-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。用實例245B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例245C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.81(s,1H),7.88(d,J=2.6Hz,1H),7.57-7.46(m,3H),7.39-7.34(m,1H),7.30-7.18(m,3H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),6.37(d,J=9.3Hz,1H),3.44(s,3H),3.05(s,3H)。MS(ESI+)m/z 396.1(M+H)+。
實例246. N-[4-(3-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例246A. 5-(2-(3-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用3-氟苯酚取代苯酚及用實例225A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例246A，得到標題化合物。
實例246B. 5-(5-胺基-2-(3-氟苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例246A取代實例234A，根據用於製備實例234B之程序製備實例246B，得到標題化合物。
實例246C. N-[4-(3-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。用實例246B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例246C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )9.79(s,1H),7.88(d,J=2.6Hz,1H),7.54(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),7.34(td,J=8.1,6.8Hz,1H),7.27(d,J=2.6Hz,1H),7.21 (dd,J=8.6,2.6Hz,1H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),6.88(tdd,J=8.5,2.4,0.9Hz,1H),6.79-6.67(m,2H),6.38(d,J=9.3Hz,1H),3.43(s,3H)3.05(s,3H)。MS(ESI+)m/z 389.1(M+H)+。
實例247. N-[4-(環己基氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例247A. 5-(2-(環己基氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。將環己醇(48.4mg，0.483mmol)與氫化鈉(56.4mg，1.410mmol)合併於無水四氫呋喃(5mL)中。進行鼓泡且不透明混合物在周圍溫度下攪拌1小時。添加實例225A(100mg，0.403mmol)且混合物加熱至50℃維持2小時。添加冷水(10mL)且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例247B. 5-(5-胺基-2-(環己基氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例247A取代實例234A，根據用於製備實例234B之程序製備實例247B，得到標題化合物。
實例247C. N-[4-(環己基氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。用實例247B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例247C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )1H NMR 9.40(s,1H),7.83(d,J=2.6Hz,1H),7.61(dd,J=9.3,2.6Hz,1H),7.15-7.04(m,3H),6.42(d,J=9.3Hz,1H),4.39-4.27(m,1H),3.48(s,3H),2.94(s,3H),1.96-1.20(m,10H)。MS(ESI+)m/z 377.1(M+H)+。
實例248. N-[4-(環戊基氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例248A. 5-(2-(環戊基氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用環戊醇取代環己醇，根據用於製備實例247A之程序製備實例248A，得到標題化合物。
實例248B. 5-(5-胺基-2-(環戊基氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例248A取代實例234A，根據用於製備實例234B之程序製備實例248B，得到標題化合物。
實例248C. N-[4-(環戊基氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。用實例248B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例248C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )9.39(s,1H),7.80(d,J=2.6Hz,1H),7.55(dd,J=9.3,2.6Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),7.08-7.01(m,1H),6.41(d,J=9.3Hz,1H),4.83-4.75(m,1H),3.47(s,3H),2.93(s,3H),1.90-1.75(m,2H),1.76-1.35(m,6H)。MS(ESI+)m/z 363.1(M+H)+。
實例249. N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例249A. 1-甲基-5-(5-硝基-2-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。用四氫呋喃-3-醇取代環己醇，根據用於製備實例247A之程序製備實例249A，得到標題化合物。
實例249B. 5-(5-胺基-2-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例249A取代實例234A，根據用於製備實例234B之程序製備實例249B，得到標題化合物。
實例249C. N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基]甲烷磺醯胺。用實例249B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例249C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )9.43(s,1H),7.82(d,J=2.6Hz,1H),7.57(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),7.21-7.09(m,2H),7.09-7.02(m,1H),6.42(d,J=9.3Hz,1H),5.06-4.98(m,1H),3.89-3.76(m,4H),3.47(s,3H),2.95(s,3H),2.30-2.10(m,1H),2.00-1.87(m,1H)。MS(ESI+)m/z 365.1(M+H)+。
實例250. N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例250A. 1-甲基-5-(5-硝基-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。用(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇取代環己醇，根據用於製備實例247A之程序製備實例250A，得到標題化合物。
實例250B. 5-(5-胺基-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例250A取代實例234A，根據用於製備實例234B之程序製備實例250B，得到標題化合物。
實例250C. N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]甲烷磺醯胺。用實例250B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例250C，得到標題化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d 6 )9.41(s,1H),7.83(d,J=2.6Hz,1H),7.57(dd,J=9.3,2.6Hz,1H),7.17-7.03(m,3H),6.42(d,J=9.3Hz,1H),3.87(d,J=4.0Hz,2H),3.83(d,J=6.1Hz,2H),3.47(s,3H),3.41-3.17(m,2H),2.93(s,3H),2.04-1.86(m,1H),1.64-1.54(m,2H),1.39-1.20(m,2H)。MS(ESI+)m/z 393.1(M+H)+。
實例251. N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺。1H-吡咯-2-甲酸(0.018g，0.164mmol)、乙二醯氯(0.035g，0.274mmol)及二甲基甲醯胺(1滴)於二氯甲烷(3mL)中之混合物在周圍溫度下攪拌1小時。在減壓下蒸發溶劑且殘餘物用甲苯(2mL)處理且接著在減壓下蒸發。將殘餘物溶於二氯甲烷(2mL)中且接著添加至實例225C(0.040g，0.137mmol)及三乙胺(0.055g，0.547mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中。反應混合物在周圍溫度下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物藉由逆相HPLC(C18,CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到標題化合物(0.035g，66%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.64(s,1H),9.85(s,1H), 7.90(d,J=2.75Hz,1H),7.82(d,J=2.75Hz,1H),7.76(dd,J=8.85,2.75Hz,1H),7.60(dd,J=9.31,2.59Hz,1H),7.29-7.33(m,2H),6.97-7.01(m,3H),6.97-6.98(m,1H),6.89(d,J=7.63Hz,2H),6.38(d,J=9.46Hz,1H),6.17-6.19(m,1H),3.44(s,3H)。MS(ESI+)m/z 386.1(M+H)+。
實例252. (2-{[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]胺基}-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯。將得自實例225C之產物(0.058g，0.2mmol)、Boc-甘胺酸(0.042g，0.240mmol)、三乙胺(0.098mL，0.70mmol)及HATU(0.091g，0.240mmol)合併於DMSO(1.2mL)中，攪拌1小時且分配於乙酸乙酯與鹽水之間。分離且濃縮有機層。藉由層析(矽膠，1-4%甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(0.071g，79%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.00(s,1 H)7.86(d,J=2.71Hz,1 H)7.70(d,J=2.37Hz,1 H)7.48-7.59(m,2 H)7.27-7.34(m,2 H)6.97-7.08(m,3 H)6.87(d,J=7.80Hz,2 H)6.37(d,J=9.49Hz,1 H)3.72(d,J=6.10Hz,2 H)3.43(s,3 H)1.40(s,9H)。MS(ESI+)m/z 448(M+H)+。
實例253. N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甘胺醯胺。得自實例252之產物(0.071g，0.158mmol)及三氟乙酸(0.5mL)於二氯甲烷(1mL)中攪拌1小時且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(0.060g，81%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.49(s,1 H)8.08(s,2 H)7.86(d,J=2.37Hz,1 H)7.63(d,J=2.37Hz,1 H)7.51-7.58(m,2 H)7.29-7.36(m,2 H)6.99-7.10(m,2 H)6.89(d,J=7.46Hz,2 H)6.39(d,J=9.49Hz,1 H)3.79(q,J=5.54Hz,2 H)3.44(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 350(M+H)+。
實例254. 1-甲基-5-[2-苯氧基-5-(吡啶-2-基胺基)苯基]吡啶- 2(1H)-酮。將實例225C(0.035g，0.120mmol)、2-溴吡啶(0.023g，0.144mmol)、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺(0.0071g，0.018mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.0055g，0.006mmol)與Cs2CO3(0.055g，0.168mmol)於二噁烷(1mL)中之混合物脫氣且用氮氣回填若干次。反應混合物在100℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。水層另用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到0.019g(33%)呈TFA鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.46(s,1H),9.86(br s,1H),8.08(dd,J=5.49,1.22Hz,1H),7.91(d,J=2.44Hz,1H),7.75(t,J=7.02Hz,1H),7.67(d,J=2.75Hz,1H),7.61(dd,J=9.46,2.75Hz,1H),7.57(dd,J=8.7,2.59Hz,1H),7.30-7.35(m,2H),7.02-7.07(m,2H),6.98(d,J=8.54Hz,1H),6.90(d,J=7.93Hz,2H),6.84-6.87(m,1H),6.38(d,J=9.46Hz,1H),3.43(s,3H)。MS(ESI+)m/z 370.2(M+H)+。
實例255. N-乙基-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺醯胺。
實例255A. 3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯-1-磺醯氯。在冰冷卻下，經20分鐘向水(8mL)中逐滴添加亞硫醯氯(2mL)。混合物攪拌隔夜維持12小時，得到含有SO2的溶液。在0℃下分別向濃鹽酸(8mL)及二噁烷(6mL)中添加實例225C(0.3g，1.026mmol)。溶液攪拌5分鐘。在0℃下向此懸浮液/溶液中逐滴添加亞硝酸鈉(0.078g，1.129mmol)之水溶液(2mL)。溶液在0℃下攪拌三小時。向含有SO2的溶液中添加氯化銅(I)(0.020g，0.205mmol)。接著，在0℃下向此溶液中添加重氮化實例225C。溶液攪拌30分鐘。反應混合物用乙酸乙酯萃取。移除溶劑，且將殘餘物溶解於四氫呋喃中，直接 用於下一個反應。
實例255B. N-乙基-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺醯胺。含有實例255A之四氫呋喃溶液之四分之一用含有過量乙胺之四氫呋喃處理。溶液在周圍溫度下攪拌三小時。移除溶劑，且殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到0.010g標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.00(d,J=2.44Hz,1H),7.82(d,J=2.44Hz,1H),7.71(dd,J=2.59,1.37Hz,1H),7.69(d,J=2.14Hz,1H),7.51(t,J=5.8Hz,1H),7.41-7.45(m,3H),7.21(t,J=7.32Hz,1H),7.11(d,J=7.63Hz,2H),6.99(d,J=8.54Hz,1H),6.44(d,J=9.46Hz,1H),3.49(s,3H),2.77-2.84(m,2H),1.00(t,J=7.17Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 385.2(M+H)+。
實例256. 3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺醯胺。含有實例255A之四氫呋喃溶液之四分之一用過量的濃氫氧化銨處理。溶液攪拌三小時。移除溶劑，且殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到0.010g標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.98(d,J=2.75Hz,1H),7.88(d,J=2.44Hz,1H),7.74(dd,J=8.7,2.29Hz,1H),7.6(dd,J=9.46,2.75Hz,1H),7.40-7.44(m,2H),7.34(s,2H),7.20(t,J=7.32Hz,1H),7.08(d,J=7.63Hz,2H),7.00(d,J=8.54Hz,1H),6.45(d,J=9.46Hz,1H),3.49(s,3H)。MS(ESI+)m/z 357.2(M+H)+。
實例257. N-[2-甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺。
實例257A. 5-(2-氟-4-甲基-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。將4-溴-5-氟-2-硝基甲苯(Aldrich，0.234g，1.0mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡啶-2-酮(Synchem Inc.，0.235g，1.0mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.035g，0.05 mmol)及碳酸鈉2M(1.5mL，3.0mmol)合併於DME(4mL)及水(4.0mL)中，用氮氣充氣且藉由微波在120℃下加熱30分鐘。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，用巰基丙基矽膠處理30分鐘，過濾且濃縮，得到標題化合物(0.262g，99%)。
實例257B. 1-甲基-5-(4-甲基-5-硝基-2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮。得自實例257A之產物(0.262g，1.0mmol)、苯酚(0.104g，1.1mmol)及碳酸銫(0.358g，1.1mmol)合併於DMSO(5mL)中且在100℃在氮氣下加熱30分鐘。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到標題化合物(0.31g，92%)。
實例257C. 5-(5-胺基-4-甲基-2-苯氧基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。得自實例257B之產物(0.336g，1.0mmol)、鐵(0.279g，5.0mmol)及氯化銨(0.080g，1.5mmol)合併於乙醇(9mL)、四氫呋喃(9mL)及水(3mL)之溶劑混合物中且在強烈攪拌下在95℃下加熱1.5小時。冷卻混合物，經由矽藻土過濾且矽藻土用甲醇及四氫呋喃反覆沖洗。濃縮濾液且殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，0-4%甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(0.186g，61%)。
實例257D. N-[2-甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺。得自實例257C之產物(0.060g，0.196mmol)與三乙胺(0.068mL，0.49mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液用甲烷磺醯氯(0.035mL，0.45mmol)處理，攪拌2小時且濃縮。將殘餘物溶於二噁烷(2mL)與1M氫氧化鈉(2mL)之混合物中且在90℃下加熱1小時。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋，用1M HCl使pH值恢復至7且分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，0-4% 甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(0.039g，52%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.11(s,1 H)7.86(d,J=2.78Hz,1 H)7.58(dd,J=9.52,2.78Hz,1 H)7.29-7.39(m,3 H)7.08(t,J=7.34Hz,1 H)6.93(d,J=7.93Hz,2 H)6.87(s,1 H)6.37(d,J=9.52Hz,1 H)3.44(s,3 H)3.03(s,3 H)2.27(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 385(M+H)+。
實例258. 4-甲氧基-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮。
實例258A. 5-氯-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。5-氯-4-羥基吡啶-2(1H)-酮(1.27g，8.73mmol)於二甲基甲醯胺中冷卻至0℃。向此溶液中添加氫化鈉(0.254g，21.81mmol)。鼓泡結束後，向溶液中添加碘甲烷(3.1g，21.81mmol)。溶液在室溫下攪拌6小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層另用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用40%乙酸乙酯/己烷溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到0.2g(6.6%)標題化合物。
實例258B. 4-甲氧基-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮。將4mL小瓶中之實例258A(0.035g，0.2mmol)、2-苯氧基苯基酸(0.064g，0.30mmol)、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺(0.016g，0.040mmol)、乙酸鈀(II)(0.0045g，0.02mmol)及CsF(0.091g，0.6mmol)於二噁烷(1mL)中之混合物脫氣且用氮氣回填四次。反應混合物在90℃下加熱隔夜。混合物經由過濾劑墊過濾。濃縮濾液。殘餘物接著藉由逆相HPLC(C18,CH3CN/水(0.1% TFA),0-100%)純化，得到0.030g(48%)標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.57(m,1H),7.30-7.37(m,4H),7.16-7.20(m,1H),7.07(t,J=7.32Hz,1H),6.90-6.92.(m,3H),5.79(s,1H),3.54(s,3H),3.34(s,3H)。MS(ESI+)m/z 308.1(M+H)+。
實例259. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯 氧基苯基]甲烷磺醯胺。
實例259A. 5-(2-氟-5-硝基苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用2-氟-5-硝基苯基酸取代2-苯氧基苯基酸，根據用於製備實例258B之程序製備實例259A，得到標題化合物。
實例259B. 4-甲氧基-1-甲基-5-(5-硝基-2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮。用實例259A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例259B，得到標題化合物。
實例259C. 5-(5-胺基-2-苯氧基苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例259B取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例259C，得到標題化合物。
實例259D. N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺。用實例259C取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例259D，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.70(s,1H),7.58(s,1H),7.29-7.33(m,2H),7.20(dd,J=8.85,2.75Hz,1H),7.13(d,J=2.75Hz,1H),7.04(t,J=7.48Hz,1H),6.94(d,J=8.85Hz,1H),6.88(d,J=7.63Hz,2H),5.79(s,1H),3.53(s,3H),3.33(s,3H),3.02(s,3H)。MS(ESI+)m/z 401.0(M+H)+。
實例260. 3-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮。將2-苯氧基苯基酸(0.072g，0.335mmol)、5-溴-3-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.060g，0.319mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.009g，0.013mmol)及2M碳酸鈉(0.64mL，1.28mmol)合併於1,2-二甲氧基乙烷(1.6mL)及乙醇(1.6mL)中，用氮氣充氣15分鐘且藉由微波在120℃下加熱30分鐘。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(0.020g，23%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.60(s,1 H)6.75-7.63(m, 11 H)1.97(m,3 H)MS(APCI+)m/z 278(M+H)+。
實例261. N-[3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺。
實例261A. 2-溴-4-硝基-1-苯氧基苯。將2-溴-1-氟-4-硝基苯(2.5g，11.4mmol)、苯酚(1.28g，13.6mmol)及碳酸銫(4.44g，13.6mmol)合併於二甲亞碸(140mL)中且加熱至110℃維持1小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮，得到標題化合物(3.43g，定量產量)。
實例261B. 3-溴-4-苯氧基苯胺。將實例261A(3.43g，11.7mmol)、鐵粉(3.26g，58.4mmol)及氯化銨(1.25g，23.4mmol)合併於乙醇(50mL)、四氫呋喃(50mL)及水(16.7mL)中，且在100℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至剛好低於回流溫度，經由矽藻土真空過濾，濾餅用溫熱甲醇(3 x 35mL)洗滌，且濾液在減壓下濃縮。殘餘物分配於飽和NaHCO3水溶液與乙酸乙酯(3 x 125mL)之間。合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，重力過濾，接著濃縮，得到標題化合物(2.86g，93%)。
實例261C. N-(3-溴-4-苯氧基苯基)甲烷磺醯胺。實例261B(2.86g，10.8mmol)及三乙胺(6.03mL，43.3mmol)於二氯甲烷(48.1mL)中在周圍溫度下攪拌。逐滴添加甲烷磺醯氯(2.53mL，32.4mmol)且溶液在周圍溫度下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，添加二噁烷(24mL)及氫氧化鈉(10% w/v，12mL，0.427mmol)，且溶液加熱至70℃維持1小時。溶液用NH4Cl飽和水溶液(200mL)中和至pH 7。水相用乙酸乙酯(3 x 125mL)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，接著濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，0-25%乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到標題化合物(2.79g，75%)。
實例261D. N-(3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基)甲烷磺 醯胺。2-氟-3-甲基吡啶-5-酸(Combi-Blocks，0.088g，0.566mmol)、得自實例261C之產物(0.149g，0.435mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.025g，0.022mmol)及碳酸鈉(0.435mL，0.871mmol)於甲苯(2.4mL)、乙醇(0.62mL)及水(1.24mL)中之混合物藉由微波在110℃下加熱30分鐘。反應混合物經由0.45μm耐綸過濾盤過濾以移除固體且將濾液分配於乙酸乙酯與鹽水之間。分離且濃縮有機層。藉由層析(矽膠，0-60%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.133g，82%)。MS(ESI+)m/z 373(M+H)+。
實例261E. N-[3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺。將得自實例261D之產物(0.12g，0.322mmol)與氫氧化鈉(1M，6.0mL，6.00mmol)合併於二噁烷(1.611mL)中且在140℃下加熱3小時。反應混合物分配於乙酸乙酯與水中，將pH值調節至6。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到標題化合物(0.027g，22%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.60(s,1 H)9.70(s,1 H)7.48(s,1 H)7.36(s,1 H)7.31(t,J=7.93Hz,2 H)7.25(d,J=2.38Hz,1 H)7.14-7.20(m,1 H)7.04(t,J=7.34Hz,1 H)6.99(d,J=8.73Hz,1 H)6.88(d,J=7.93Hz,2 H)3.02(s,3 H)1.95(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 371(M+H)+。
實例262. N-[3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙醯胺。
實例262A. 3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-4-苯氧基苯胺。將得自實例261B之產物(0.792g，3.0mmol)、2-氟-3-甲基吡啶-5-酸(Combi-Blocks，0.604g，3.9mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.173g，0.15mmol)與碳酸鈉(4.50mL，9.0mmol)合併於甲苯(10mL)、乙醇(2.5mL)與水(2.5mL)中，用氮氣充氣10分鐘且藉由微波在120℃下加熱60分鐘。將 反應混合物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由層析(矽膠，0-60%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.742g，84%)。
實例262B. N-(3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基)乙醯胺。得自實例262A之產物(0.059g，0.2mmol)於乙酸酐(0.5mL)中藉由微波在100℃下加熱20分鐘且濃縮。藉由層析(矽膠，0-4%甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(0.050g，72%)。
實例262C. N-[3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙醯胺。得自實例262B之產物(0.045g，0.134mmol)於乙酸(1.4mL)/水(0.35mL)中在100℃下加熱16小時且濃縮。藉由逆相HPLC(C18，0-100% CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到標題化合物(0.030g，66%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.56(s,1 H)10.01(s,1 H)7.67(d,J=2.78Hz,1 H)7.52(dd,J=8.73,2.78Hz,1 H)7.44-7.48(m,J=1.59Hz,1 H)7.26-7.35(m,3 H)7.02(t,J=7.34Hz,1 H)6.96(d,J=8.73Hz,1 H)6.84(d,J=7.54Hz,2 H)2.05(s,3 H)1.95(s,3 H)。MS(ESI+)m/z 335(M+H)+。
實例263. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例263A. 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯。分別用2-溴-1-氟-4-硝基苯取代實例9A及用2,4-二氟苯酚取代苯酚，根據用於製備實例9B之程序製備實例263A，得到標題化合物。
實例263B. 3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺。用實例263A取代實例234A，根據用於製備實例234B之程序製備實例263B，得到標題化合物。
實例263C. 4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯胺。分別用實例263B取代實例1A及用6-氟-5-甲基吡啶-3-基酸取代2-氟- 5-硝基苯基酸，根據用於製備實例9A之程序製備實例263C，得到標題化合物。
實例263D. N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯基)甲烷磺醯胺。用實例263C取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例263C，得到標題化合物。
實例263E. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。用實例263D取代實例54B，根據用於製備實例55之程序製備實例263E，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.63(br s,1H),9.68(s,1H),7.51-7.53(m,1H),7.40-7.46(m,2H),7.24(d,J=2.75Hz,1H),7.01-7.15(m,3H),6.89(d,J=8.54Hz,1H),3.01(s,3H),1.99(s,3H)。MS(DCI+)m/z 407.0(M+H)+。
實例264. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例264A. N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯基)乙烷磺醯胺。分別用實例263C取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例264A，得到標題化合物。
實例264B. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。用實例264A取代實例54B，根據用於製備實例55之程序製備實例264B，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.67(br s,1H),9.75(s,1H),7.49-7.51(m,1H),7.41-7.46(m,1H),7.38(d,J=2.44Hz,1H),7.23(d,J=2.44Hz,1H),7.14(dd,J=8.85,2.75Hz,1H),7.01-7.10(m,2H),6.88(d,J=8.85Hz,1H),3.11(q,J=7.32Hz,2H),1.21(t,J=7.32Hz,3H)。MS(DCI+)m/z 421.0(M+H)+。
實例265. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙醯胺。用實例263C取代實例54B，根據用於製備實例55之程序製備實例265，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.63(br s,1H),10.00(s,1H),7.65(d,J=2.44Hz,1H),7.46-7.50(m,2H),7.39-7.44(m,1H),7.36(d,J=2.44Hz,1H),7.01-7.04(m,2H),6.87(d,J=8.85Hz,1H),2.04(s,3H),1.98(s,3H)。MS(DCI+)m/z 371.1(M+H)+。
實例266. N-{4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基}甲烷磺醯胺。
實例266A. 2-溴-1-(4,4-二氟環己基氧基)-4-硝基苯。分別用2-溴-1-氟-4-硝基苯取代實例225A及用4,4-二氟環己醇取代環己醇，根據用於製備實例247A之程序製備實例266A，得到標題化合物。
實例266B. 3-溴-4-(4,4-二氟環己基氧基)苯胺。分別用實例266A取代實例9B及用鉑/碳取代鈀/碳，根據用於製備實例10之程序製備實例266B，得到標題化合物。
實例266C. 4-(4,4-二氟環己基氧基)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯胺。分別用實例266B取代實例1A及用6-氟-5-甲基吡啶-3-基酸取代2-氟-5-硝基苯基酸，根據用於製備實例9A之程序製備實例266C，得到標題化合物。
實例266D. N-(4-(4,4-二氟環己基氧基)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯基)甲烷磺醯胺。用實例266C取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例266D，得到標題化合物。
實例266E. N-{4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基}甲烷磺醯胺。用實例266D取代實例54B，根據用於製備實例55之程序製備實例266E，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.63(bs,1H),9.42(s,1H),7.52(dd,J=2.6, 1.1Hz,1H),7.34(d,J=2.2Hz,1H),7.257.00(m,3H),4.57(d,J=3.3Hz,1H),2.94(s,3H),2.00(s,3H),1.98-1.74(m,8H)。MS(ESI+)m/z 413.1(M+H)+。
實例267. N-{4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺。
實例267A. N-(4-(4,4-二氟環己基氧基)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯基)乙烷磺醯胺。分別用實例266C取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例267A，得到標題化合物。
實例267B. N-{4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺。用實例267A取代實例54B，根據用於製備實例55之程序製備實例267B，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)d 11.62(bs,1H),9.51(s,1H),7.50(dd,J=2.5,1.1Hz,1H),7.33(d,J=2.1Hz,1H),7.12(s,3H),4.56(d,J=3.2Hz,1H),3.04(q,J=7.4Hz,2H),2.00(s,3H),1.951.70(m,8H),1.20(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 427.1(M+H)+。
實例268. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。分別用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯及用實例5E取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例268，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.82(s,1H),7.93(s,1H),7.46-7.34(m,1H),7.34-7.12(m,2H),7.13-6.95(m,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),3.47(s,3H),3.06(q,J=7.4Hz,2H),1.19(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 489.1(M+H)+。
實例269. N-[3-(4-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例269A. 5-溴-4-氯吡啶-2-酚。將5-溴-4-氯吡啶-2-胺(2.01g， 9.69mmol)溶於75%(v/v)硫酸(40.2ml，566mmol)中且接著在冰浴中冷卻。逐滴添加溶於水(20.1ml，1116mmol)中之亞硝酸鈉(2.21g，32.0mmol)且反應混合物接著攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物且逐滴添加氨水(15mL)。經由真空過濾收集所得白色沈澱物且濾餅用冷水(100mL)洗滌，接著在真空烘箱中乾燥24小時，得到1.94g(95%)標題化合物。
實例269B. 5-溴-4-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例269A取代6-氯嗒-3(2H)-酮，根據用於製備實例1A之程序製備實例269B，得到標題化合物。
實例269C. 5-(5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例5D取代2-苯氧基苯基酸及用實例269B取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例269C，得到標題化合物。
實例269D. N-[3-(4-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺醯胺。用實例269C取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例269D，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.82-9.74(m,1H),7.93(s,1H),7.48-7.35(m,1H),7.27-7.01(m,4H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),6.65-6.44(m,1H),3.46-3.41(m,3H),3.01(s,3H)。MS(ESI+)m/z 441.1(M+H)+。
實例270. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例270A. 5-溴-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例269B取代實例18B，根據用於製備實例18C之程序製備實例270A，得到標題化合物。
實例270B. 5-(5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例5D取代2-苯氧基苯基酸及用實例270A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例270B，得到標題化合 物。
實例270C. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。用270B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例270C。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.69(s,1H),7.62(s,1H),7.43-7.32(m,1H),7.18(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.15-6.97(m,3H),6.88(d,J=8.7Hz,1H),5.82(s,1H),3.60(s,3H),3.36(s,3H),3.01(s,3H)。
MS(ESI+)m/z 437.1(M+H)+。
實例271. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用實例270B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例271，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.76(s,1H),7.62(s,1H),7.43-7.32(m,1H),7.18(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.14-6.96(m,3H),6.87(d,J=8.7Hz,1H),5.81(s,1H),3.60(s,3H),3.36(s,3H),3.10(q,J=7.3Hz,2H),1.22(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 451.1(M+H)+。
實例272. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羥甲基)苯基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]甲烷磺醯胺。分別用4-(羥甲基)苯基酸取代2-苯氧基苯基酸及用實例269D取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例272。在140℃而非在120℃下加熱反應混合物，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.62(s,1H),7.87-7.76(m,1H),7.43-7.29(m,1H),7.21-6.94(m,6H),6.96-6.85(m,1H),6.63-6.54(m,1H),6.45-6.25(m,1H),6.14(td,J=9.2,5.6Hz,1H),4.48-4.42(m,2H),3.49(s,3H),2.87-2.76(m,3H)。MS(ESI+)m/z 513.1(M+H)+。
實例273. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌 - 1-基)甲基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。分別用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)哌取代2-苯氧基苯基酸及用實例269D取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例273。在140℃而非在120℃下加熱反應混合物，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.66(s,1H),7.83(s,1H),7.41-7.28(m,1H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),7.13(d,J=2.8Hz,1H),7.09(d,J=8.7Hz,2H),7.06(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),6.99-6.87(m,1H),6.57(d,J=8.7Hz,1H),6.37(s,1H),6.31(td,J=9.2,5.8Hz,1H),3.58(m,2H),3.49(s,3H),3.45-3.21(m,4H),2.87(s,3H),2.74(s,3H),2.43-2.27(m,4H)。MS(ESI+)m/z 595.1(M+H)+。
實例274. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]甲烷磺醯胺。分別用4-嗎啉基苯基酸取代2-苯氧基苯基酸及用實例269D取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例274。在140℃而非在120℃下加熱反應混合物，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.62(s,1H),7.75(s,1H),7.40-7.28(m,1H),7.13(d,J=2.7Hz,1H),7.07(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.96-6.86(m,2H),6.88-6.74(m,2H),6.62(d,J=8.7Hz,1H),6.34-6.24(m,2H),3.75-3.66(m,4H),3.47(s,3H),3.13-3.06(m,4H),2.86(s,3H)。MS(ESI+)m/z 568.2(M+H)+。
實例275. 5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
實例275A. (3-溴-4-氟苯基)(乙基)硫烷。3-溴-4-氟苯硫酚(3.89g，18.8mmol)與5.0M氫氧化鈉(3.95mL，19.7mmol)於甲醇(50mL)中之混合物在0℃下攪拌10分鐘。向此溶液中添加碘乙烷(1.80mL，72.5mmol)。反應混合物在周圍溫度下攪拌6小時。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。水層另用乙酸乙酯萃取三 次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(4.35g，98%產率)。
實例275B. 2-溴-4-(乙基磺醯基)-1-氟苯。實例275A(4.4g，18.7mmol)於二氯甲烷(300mL)中用mCPBA(10.2g，41.2mmol)處理。反應物在周圍溫度下攪拌6小時。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用飽和NaHCO3水溶液(150mL)洗滌。水層接著另用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，15%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(4.4g，88%產率)。
實例275C. 2-溴-1-(環丙基甲氧基)-4-(乙基磺醯基)苯。分別用實例275B取代實例225A及用環丙基甲醇取代環己醇，根據用於製備實例247A之程序製備實例275C，得到標題化合物。
實例275D. 2-(2-(環丙基甲氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。用實例275C取代實例5C，根據用於製備實例5D之程序製備實例275D，得到標題化合物。
實例275E. 5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例275D取代2-苯氧基苯基酸及用實例270A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例275E，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.79(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.61(d,J=2.4Hz,2H),7.23(d,J=8.7Hz,1H),5.89(s,1H),3.93(d,J=6.7Hz,2H),3.67(s,3H),3.39(s,3H),3.25(q,J=7.3Hz,2H),1.20-1.06(m,4H),0.61-0.44(m,2H),0.37-0.24(m,2H)。MS(ESI+)m/z 378.1(M+H)+。
實例276. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲磺醯基)胺基]苯基}-n,1-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲醯胺。
實例276A. 5-溴-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸甲酯。用 5-溴-2-羥基異菸鹼酸甲酯取代6-氯嗒-3(2H)-酮，根據用於製備實例1A之程序製備實例276A，得到標題化合物。
實例276B. 5-(5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸甲酯。用實例5D取代2-苯氧基苯基酸及用實例276A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例276B，得到標題化合物。
實例276C. 5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯胺基)苯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲酸。用實例276B取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例276C，得到標題化合物。
實例276D. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲磺醯基)胺基]苯基}-N,1-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲醯胺。將實例276C(23mg，0.051mmol)與乙二醯氯(8.94μL，0.102mmol)合併於二氯甲烷(5mL)及1滴二甲基甲醯胺中。在周圍溫度下攪拌2小時之後，在減壓下濃縮溶液。殘餘物用2.0N甲胺之四氫呋喃(0.383mL，0.766mmol)溶液處理且在周圍溫度下攪拌1小時。向此混合物中添加1：1鹽水/水(20mL)且混合物用乙酸乙酯萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由逆相層析法(C18，CH3CN/水(0.1% TFA))純化，得到18.8mg(79%)標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.67(s,1H),8.39-8.32(m,1H),7.78(s,1H),7.46-7.34(m,1H),7.17-7.00(m,4H),6.73(d,J=8.6Hz,1H),6.45(s,1H),3.47(s,3H),2.99(s,3H)。MS(ESI+)m/z 464.1(M+H)+。
實例277. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。分別用實例269D取代實例18B及用乙醇取代甲醇，根據用於製備實例18C之程序製備實例277。藉由急驟層析法(SiO2，0-2%甲醇/二氯甲烷梯度)純化，得到25mg(49%)標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.69(s,1H),7.61 (s,1H),7.43-7.31(m,1H),7.21-7.11(m,2H),7.08-6.96(m,2H),6.90(d,J=8.6Hz,1H),5.79(s,1H),3.92(q,J=7.0Hz,2H),3.35(s,3H),3.00(s,3H),1.14(t,J=6.9Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 451.1(M+H)+。
實例278. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羥甲基)苯基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺。
實例278A. N-(3-(4-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烷磺醯胺。分別用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯及用實例269C取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例278A，得到標題化合物。
實例278B. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羥甲基)苯基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺。分別用4-(羥甲基)苯基酸取代2-苯氧基苯基酸及用實例278A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例278B。在140℃而非在120℃下加熱反應混合物，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.72-9.65(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.43-7.29(m,1H),7.21-7.11(m,2H),7.12-6.82(m,5H),6.59(d,J=8.6Hz,1H),6.44-6.34(m,1H),6.25(td,J=9.3，-5.6Hz,1H),4.49-4.42(m,2H),3.49(s,3H),2.88(q,J=7.3Hz,2H),1.13(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 527.1(M+H)+。
實例279. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌 -1-基)甲基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)哌取代2-苯氧基苯基酸及用實例278A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例279。在140℃下而非在120℃下加熱反應混合物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d 5 )δ 7.51(d,J=1.6Hz,1H)7.43(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.33-7.25(m,4H),7.05(ddd,J=11.0,8.3,2.8Hz,1H),6.90-6.81(m,1H),6.73(t,J=4.4Hz,2H),6.68 (td,J=5.5Hz,2H),3.51(s,3H),3.47(s,2H),3.18(q,J=7.3Hz,2H),2.72(m,4H),2.59(m,4H),2.42(s,3H),1.35(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 609.1(M+H)+。
實例280. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-{4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用4-((二甲基胺基)甲基)苯基酸取代2-苯氧基苯基酸及用實例278A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例280。在140℃下而非在120℃下加熱反應混合物，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.68(s,1H),9.54(bs,1H),7.81(s,1H),7.40-7.26(m,3H),7.21-7.14(m,2H),7.12(d,J=2.6Hz,1H),7.04(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.97-6.86(m,1H),6.55(d,J=8.7Hz,1H),6.48-6.31(m,2H),4.25-4.18(m,2H),3.47(s,3H),2.96(q,J=7.3Hz,2H),2.69(d,J=4.3Hz,6H),1.14(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 554.0(M+H)+。
實例281. 3-氯-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮。
實例281A. 5-溴-3-氯-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用5-溴-3-氯吡啶-2(1H)-酮取代6-氯嗒-3(2H)-酮，根據用於製備實例1A之程序製備實例281A，得到標題化合物。
實例281B. 3-氯-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮。用實例281A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例281B，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.98(d,J=2.4Hz,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.51(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.43-7.29(m,3H),7.25(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.15-7.05(m,1H),7.01-6.91(m,3H),3.54(s,3H)。MS(ESI+)m/z 312.3(M+H)+。
實例282. N-[3-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺醯胺。
實例282A. 5-(5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-氯-1-甲基吡啶- 2(1H)-酮。用實例5D取代2-苯氧基苯基酸及用實例281A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例282A，得到標題化合物。
實例282B. N-(3-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲烷磺醯胺。用實例282A取代實例20C，根據用於製備實例22之程序製備實例282B，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.70(s,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.50-7.39(m,1H),7.31-7.12(m,3H),7.13-7.02(m,1H),6.88(d,J=8.7Hz,1H),3.56(s,3H),3.02(s,3H)。MS(ESI+)m/z 441.1(M+H)+。
實例283. N-[3-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用實例282A取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例283，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.78(s,1H),7.98-7.88(m,2H),7.50-7.39(m,1H),7.28-7.12(m,3H),7.13-7.02(m,1H),6.87(d,J=8.7Hz,1H),3.56(s,3H),3.12(q,J=7.3Hz,2H),1.22(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 455.1(M+H)+。
實例284. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺。分別用4-嗎啉基苯基酸取代2-苯氧基苯基酸及用實例278A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例284。在140℃下而非在120℃下加熱反應混合物，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.67(s,1H),7.75(s,1H),7.40-7.28(m,1H),7.13(d,J=2.7Hz,1H),7.07(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.96-6.86(m,2H),6.88-6.74(m,2H),6.62(d,J=8.7Hz,1H),6.34-6.24(m,2H),3.75-3.66(m,4H),3.46(s,3H),3.13-3.06(m,4H),2.88(q,J=7.46Hz,2H),1.12(t,J=7.46Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 582.2(M+H)+。
實例285. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。實例278A(0.050g，0.110mmol)及乙醇鈉(0.187g，2.75mmol)於乙醇(2mL)中之混合物在65℃下加熱72小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度且用水淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取，且有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，0-2%甲醇/二氯甲烷梯度)純化，得到標題化合物(0.025g，49%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.75(s,1H),7.60(s,1H),7.36(ddd,J=11.2,8.7,2.7Hz,1H),7.17(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.12(d,J=2.7Hz,1H),7.05-6.94(m,2H),6.88(d,J=8.7Hz,1H),5.78(s,1H),3.90(q,J=7.0Hz,2H),3.34(s,1H),3.10(q,J=7.0Hz,2H),1.21(t,J=7.3Hz,3H),1.13(t,J=6.9Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 465.1(M+H)+。
實例286. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺。向氫化鈉(16.23mg，0.440mmol)於無水二噁烷(2mL)中之漿液中逐份添加2-(N-嗎啉基)乙醇(0.040mL，0.327mmol)，且懸浮液攪拌30分鐘。添加實例278A(50mg，0.110mmol)且混合物在75℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至周圍溫度，添加冷水(10mL)且反應混合物用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到標題化合物(17mg，28%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.81(s,1H),7.65(s,1H),7.39-7.31(m,1H),7.217.10(m,2H),7.04-6.91(m,3H),5.93(s,1H),4.26(t,J=4.6Hz,2H),4.21-3.55(m,6H),3.34(s,3H),3.282.85(m,6H),1.22(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 550.1(M+H)+。
實例287. N-(3-(4-(環丙基甲氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡 啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烷磺醯胺。用環丙基甲醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例287。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.78(s,1H),7.60(s,1H),7.41-7.32(m,1H),7.19(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.15(d,J=2.7Hz,1H),7.12-6.94(m,2H),6.91(d,J=8.7Hz,1H),5.77(s,1H),3.73(d,J=6.8Hz,2H),3.34(s,3H),3.11(q,J=7.3Hz,2H),1.22(t,J=7.3Hz,3H),1.17-1.00(m,1H),0.50-0.39(m,2H),0.27-0.15(m,2H)。MS(ESI+)m/z 491.0(M+H)+。
實例288. N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙烷磺醯胺。用2-(二甲基胺基)乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例288。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.78(s,1H),7.66(s,1H),7.227.12(m,2H),7.07-6.92(m,3H),6.92(s,1H),5.95(s,1H),4.25(t,J=4.8Hz,2H),3.35(s,3H),3.11(q,J=7.3Hz,2H),2.71-2.65(m,6H),1.23(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 508.0(M+H)+。
實例289. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(丙-2-基氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。用丙-2-醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例289。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.76(s,1H),7.59(s,1H),7.37(ddd,J=11.4,8.7,2.7Hz,1H),7.207.11(m,2H),7.07-6.93(m,2H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),5.80(s,1H),4.594.51(m,J=6Hz,1H),3.34(s,3H),3.11(q,J=7.3Hz,2H),1.21(d,J=7.3Hz,3H),1.18-1.05(d,J=6Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 479.0(M+H)+。
實例290. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(2-甲基丙氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。用2-甲基丙-1-醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例290。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.77(s,1H),7.58(s,1H),7.38-7.17(m,2H),7.13(d,J=2.7Hz,1H),7.03-6.92(m,2H),6.87(td,J=9.1,5.6Hz,1H),5.76(s,1H),3.62(d,J=6.4Hz,2H),3.33(s,3H),3.07(q,J=7.3Hz,2H),1.93-1.76(m,1H),1.20(t,J=7.3Hz,3H),0.81(d,J=6.7Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 493.0(M+H)+。
實例291. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。用(四氫呋喃-3-基)甲醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例之程序286製備實例291。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.78(s,1H),7.59(s,1H),7.39-7.28(m,1H),7.21(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.12(d,J=2.7Hz,1H),7.03-6.84(m,3H),5.82(s,1H),3.89-3.74(m,2H),3.653.53(m,4H),3.33(s,3H),3.09(q,J=7.3Hz,2H),2.50(m,1H),1.931.78(m,1H),1.61 1.47(m,1H),1.21(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 521.0(M+H)+。
實例292. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-4-丙氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。用丙-1-醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例292。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.76(s,1H),7.59(s,1H),7.40-7.26(m,1H),7.19(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.13(d,J=2.7Hz,1H),7.04-6.83(m,3H),5.78(s,1H),3.89-3.72(t,J=7.3Hz,2H),3.46(s,3H),3.24-2.97(q,J=7.3Hz,2H),1.69-1.41(六重峰，J=7.3Hz,2H),1.30-1.12(t,J=7.3Hz,3H),0.90-0.72(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 479.0(M+H)+。
實例293. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。用2,2,2-三氟乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例293。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.77(s,1H),7.69(s,1H),7.41-7.30 (m,1H),7.20(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.13(d,J=2.7Hz,1H),7.05-6.86(m,3H),6.03(s,1H),4.70(q,J=8.8Hz,2H),3.37(s,3H),3.07(q,J=7.3Hz,2H),1.20(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 519.0(M+H)+。
實例294. 4-{4-[(乙基磺醯基)胺基]-2-[1-甲基-6-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯氧基}苯甲醯胺。
實例294A. 5-溴-1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2(1H)-酮。2,2,2-三氟乙醇(3.37g，33.7mmol)於二噁烷(40mL)中用氫化鈉(1.348g，33.7mmol，60%，於油中)處理。溶液在周圍溫度下攪拌10分鐘。向此溶液中添加實例269B(2.5g，11.24mmol)。反應混合物在90℃下加熱3小時。蒸發溶劑，且殘餘物再溶於乙酸乙酯中，用水洗滌且分配。水層另用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用60%乙酸乙酯/己烷溶離、藉由矽膠急驟管柱層析法純化，得到標題化合物(3.06g，10.70mmol，95%產率)。
實例294B. 4-(2-溴-4-硝基苯氧基)苯甲腈。2-溴-1-氟-4-硝基苯(2.20g，10mmol)、4-經基苯甲腈(1.31g，11mmol)與碳酸銫(3.58g，11mmol)於二甲亞碸(20mL)中之混合物在90℃下加熱2小時。冷卻後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到3.19g(110%)標題化合物。
實例294C. 4-(4-胺基-2-溴苯氧基)苯甲腈。實例294B(3.21g，10.06mmol)及四氫呋喃(70mL)添加至250mL不鏽鋼壓力瓶中之氧化鉑(IV)(0.642g，2.83mmol)中且在周圍溫度下、在30psi氫氣下攪拌45分鐘。濾出固體，且濃縮濾液。殘餘物用30%乙酸乙酯/己烷溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到1.75g(60%)標題化合物。
實例294D. 4-(4-胺基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯氧基)苯甲腈。將實例294C(1.75g，6.05mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(3.07g，12.11mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.159g，0.545mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.166g，0.182mmol)及乙酸鉀(1.307g，13.32mmol)於二噁烷(30mL)中之混合物脫氣且用氮氣回填若干次。反應混合物在80℃下加熱20小時。蒸發溶劑，且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。水層另用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析法(矽膠，40-70%乙酸乙酯/己烷)純化，得到2.0g(98%)標題化合物。
實例294E. 4-(4-胺基-2-(1-甲基-6-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯甲腈。用實例294D取代2-苯氧基苯基酸及用實例294A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例294E，得到標題化合物。
實例294F. 4-{4-[(乙基磺醯基)胺基]-2-[1-甲基-6-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯氧基}苯甲醯胺。分別用實例294D取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例294F，得到標題化合物。以副產物形式分離出標題產物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.87(s,1H),7.85(s,1H),7.78(d,J=8.54Hz,2H),7.65(s,1H),7.24-7.27(m,2H),7.17(d,J=2.44Hz,1H),7.07(d,J=8.85Hz,1H),6.79(d,J=8.85Hz,2H),5.99(s,1H),4.69(q,J=8.65Hz,2H),3.32(s,3H),3.11(q,J=7.32Hz,2H),1.22(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 526.1(M+H)+。
實例295. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲醯胺。經由全 氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)將實例406B及二異丙基乙胺(分別為0.182M及0.52M，於二甲基乙醯胺中，221μL，0.40mmol實例406B(1.0當量)及1.21mmol二異丙基乙胺(3.0當量))之溶液、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(HATU)(0.182M，於二甲基乙醯胺中，221μL，0.40mmol，1當量)及2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸(0.40M，於二甲基乙醯胺中，151μL，0.60mmol，1.5當量)混合，且裝載於注射環中。將反應區段注入設定於100℃下的流式反應器(哈斯特合金螺旋管(Hastelloy coil)，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，且以每分鐘180μL通過反應器(10分鐘滯留時間)。離開反應器後，溶液直接裝入注射環中且用乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)之梯度溶離、在Phenomenex Luna C8(2)5μM 100Å AXIA管柱(50mm×21.2mm)上、以30mL/min之流速(0-0.5min 5% A，0.5-6.5min線性梯度5-100% A，6.5-8.5min 100% A，8.5-9.0min線性梯度100-5% A，9.0-10min 5% A)藉由製備性HPLC純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.71-7.55(m,5H),7.47-7.28(m,3H),7.24-7.16(m,1H),7.07-6.96(m,2H),6.92(d,J=8.7Hz,1H),5.83(s,1H),4.03-3.85(m,4H),3.37(s,3H),2.46-2.32(m,2H),1.15(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 560.0(M+H)+。
實例296. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-3,3-二甲基丁醯胺。用3,3-二甲基丁酸取代2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸，根據用於製備實例295之程序製備實例296。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.68-7.49(m,1H),7.37-7.27(m,1H),7.10-6.94(m,1H),6.88(d,J=8.7Hz,1H),5.83(s,1H),3.93(q,J=7.0Hz,1H),3.37(s,3H),1.15(t,J=6.9Hz,3H),1.02(s,9H)。MS(APCI+)m/z 471.1(M+H)+。
實例297. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基- 1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-(苯氧基甲基)苯甲醯胺。用4-苯氧基甲基苯甲酸取代2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸，根據用於製備實例295之程序製備實例297。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 10.36(s,1H),8.00-7.93(m,2H),7.76-7.69(m,2H),7.64-7.57(m,3H),7.38-7.27(m,3H),7.12-6.90(m,6H),5.84(s,1H),5.23-5.17(m,2H),3.95(q,J=7.0Hz,2H),3.38(s,3H),1.16(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 582.9(M+H)+。
實例298. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-甲基戊醯胺。用4-甲基戊酸取代2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸，根據用於製備實例295之程序製備實例298。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.59-7.49(m,3H),7.32(ddd,J=11.2,8.6,2.7Hz,1H),7.06-6.92(m,2H),6.88(d,J=8.6Hz,1H),5.82(s,1H),3.92(q,J=6.9Hz,2H),3.37(s,3H),2.30(t,J=7.5Hz,2H),1.62-1.38(m,3H),1.14(t,J=6.9Hz,3H),0.89(d,J=6.3Hz,6H)。MS(APCI+)m/z 471.1(M+H)+。
實例299. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1-苯基環丙烷甲醯胺。用1-苯基環丙烷甲酸取代2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸，根據用於製備實例295之程序製備實例299。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.55-7.47(m,2H),7.46(d,J=2.6Hz,1H),7.45-7.24(m,6H),7.06-6.92(m,2H),6.84(d,J=8.7Hz,1H),5.81(s,1H),3.91(q,J=6.9Hz,2H),3.35(s,3H),1.47-1.40(m,2H),1.18-1.07(m,5H)。MS(APCI+)m/z 517.0(M+H)+。
實例300. 4-(乙醯胺基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]苯甲醯胺。用4-(乙醯胺基)苯甲酸取代2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸，根據用於製備實例295之程 序製備實例300。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.95-7.86(m,2H),7.74-7.68(m,4H),7.62-7.51(m,1H),7.38-7.29(m,1H),7.09-6.95(m,2H),6.96-6.86(m,1H),5.84(s,1H),3.95(q,J=7.0Hz,2H),3.38(s,3H),2.12-1.95(m,3H),1.16(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 534.0(M+H)+。
實例301. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-(丙-2-基氧基)苯甲醯胺。用4-(丙-2-基氧基)苯甲酸取代2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸，根據用於製備實例295之程序製備實例301。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.95-7.85(m,2H),7.74-7.68(m,1H),7.62-7.50(m,1H),7.38-7.29(m,1H),7.08-6.89(m,4H),5.84(s,1H),4.78-4.67(m,1H),3.94(q,J=6.9Hz,1H),3.38(s,2H),1.38-1.26(m,6H),1.15(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 535.0(M+H)+。
實例302. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-2-(2-苯基乙基)苯甲醯胺。用2-(2-苯基乙基)苯甲酸取代2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸，根據用於製備實例295之程序製備實例302。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 7.84-7.65(m,2H),7.61(s,1H),7.53-7.38(m,3H),7.39-7.19(m,6H),7.21-7.15(m,3H),7.08-6.97(m,2H),6.95(d,J=8.7Hz,1H),5.84(s,1H),3.94(q,J=7.0Hz,2H),3.38(s,3H),3.04(d,J=6.8Hz,1H),3.01(d,J=5.3Hz,2H),2.92-2.78(m,2H),1.14(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 581.0(M+H)+。
實例303. 4-(二乙基胺基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]苯甲醯胺。用4-(二乙基胺基)苯甲酸取代2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸，根據用於製備實例295之程序製備實例303，得到呈三氟乙酸鹽形式之化合物。1H NMR (400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.86-7.79(m,2H),7.74-7.68(m,2H),7.60(s,1H),7.37-7.26(m,1H),7.07-6.96(m,2H),6.94-6.88(m,1H),6.75(d,J=8.7Hz,2H),5.84(s,1H),3.94(q,J=6.9Hz,2H),3.42(d,J=7.1Hz,3H),3.38(s,3H),2.96(s,1H),2.80(s,1H),1.98(s,1H),1.17(s,1H),1.17-1.07(m,8H)。MS(APCI+)m/z 548.1(M+H)+。
實例304. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]聯苯-4-甲醯胺。用4-苯基苯甲酸取代2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸，根據用於製備實例295之程序製備實例304。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.08-8.01(m,2H),7.88-7.78(m,2H),7.79-7.71(m,4H),7.62(s,1H),7.57-7.48(m,3H),7.48-7.40(m,1H),7.39-7.30(m,1H),7.10-6.99(m,2H),6.95(d,J=8.5Hz,1H),5.85(s,1H),3.96(q,J=6.9Hz,2H),3.39(s,3H),1.17(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 552.9(M+H)+。
實例305. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(2,2-二甲基丙基)胺基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。實例406B與乙酸之溶液(分別為0.152M及1.4M，於甲醇中，265μL，0.40mmol實例406B(1.0當量)及4mmol乙酸(10當量))、氰基硼氫化鈉(0.2M，於甲醇中，294μL，0.6mmol，1.5當量)及2,2-二甲基丙醛(0.40M，於二甲基乙醯胺中，121μL，0.48mmol，1.2當量)經由全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合且裝載於注射環中。將反應區段注入設定於100℃下的流式反應器(哈斯特合金螺旋管，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，且以每分鐘180μL通過反應器(10分鐘滯留時間)。離開反應器後，反應混合物直接裝載於注射環中且用乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)之梯度溶離、在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(50mm×21.2mm)上、以30mL/min之流速(0-0.5min 5% A，0.5-6.5min線性梯度5-100% A，6.5-8.5min 100% A，8.5-9.0min線性梯度.100-5% A，9.0-10 min 5% A)藉由製備性HPLC純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.48(s,1H),7.23(ddd,J=11.4,8.6,2.9Hz,1H),6.98-6.88(m,1H),6.85-6.76(m,2H),6.65(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),6.55(d,J=2.9Hz,1H),5.76(s,1H),3.87(q,J=7.0Hz,2H),3.33(s,3H),2.80(s,2H),1.10(t,J=6.9Hz,3H),0.96(s,9H)。MS(APCI+)m/z 443.1(M+H)+。
實例306. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(3,3-二甲基丁基)胺基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用3,3-二甲基丁醛取代2,2-二甲基丙醛，根據用於製備實例305之程序製備實例306。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.48(s,1H),7.23(ddd,J=11.4,8.6,2.9Hz,1H),6.98-6.89(m,1H),6.85-6.76(m,2H),6.58(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),6.47(d,J=2.8Hz,1H),5.77(s,1H),3.87(q,J=7.0Hz,2H),3.33(s,3H),3.02-2.94(m,2H),1.52-1.44(m,2H),1.12(t,J=6.9Hz,3H),0.94(s,9H)。MS(APCI+)m/z 457.1(M+H)+。
實例307. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-(甲磺醯基)苯磺醯胺。實例406B與二異丙基乙胺(分別為0.11M及0.2M，於二甲基乙醯胺中，375μL，0.40mmol實例406B(1.0當量)及0.80mmol二異丙基乙胺(2當量))之儲備溶液及4-(甲磺醯基)苯磺醯氯(0.40M，於二甲基乙醯胺中，232μL，0.92mmol，2.3當量)經由全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合，且裝載於注射環中。將反應區段注入設定於50℃下的流式反應器(哈斯特合金螺旋管，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，且以每分鐘180μL通過反應器(10分鐘滯留時間)。離開反應器後，反應混合物直接裝載於注射環中且用乙腈(A)及0.1%三氟乙酸水溶液(B)之梯度溶離、在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(50mm×21.2mm)上、以30mL/min之流速(0-0.5min 5% A，0.5-6.5min線性梯度5-100% A， 6.5-8.5min 100% A，8.5-9.0min線性梯度100-5% A，9.0-10min 5% A)藉由製備性HPLC純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.16-8.09(m,2H),8.02-7.96(m,2H),7.45(s,1H),7.36-7.27(m,1H),7.07(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.06-6.91(m,3H),6.85-6.79(m,1H),5.80(s,1H),3.89(q,J=7.0Hz,2H),3.35(s,3H),3.27(s,3H),1.26-1.06(m,3H)。MS(APCI+)m/z 590.9(M+H)+。
實例308. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺。用4-(三氟甲氧基)苯磺醯氯取代4-(甲磺醯基)苯磺醯氯，根據用於製備實例307之程序製備實例308。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.91-7.85(m,2H),7.60-7.54(m,2H),7.46(s,1H),7.38-7.27(m,1H),7.11-6.89(m,4H),6.82(d,J=8.7Hz,1H),5.80(s,1H),3.89(q,J=7.0Hz,2H),3.35(s,3H),1.09(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 596.9(M+H)+。
實例309. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]聯苯-4-磺醯胺。用4-苯基苯磺醯氯取代4-(甲磺醯基)苯磺醯氯，根據用於製備實例307之程序製備實例309。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.91-7.85(m,2H),7.87-7.80(m,2H),7.73(d,J=1.6Hz,1H),7.52(t,J=7.5Hz,2H),7.46(d,J=7.2Hz,2H),7.46-7.42(m,2H),7.30(ddd,J=11.2,8.6,2.8Hz,1H),7.11(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.05-6.89(m,3H),6.83(d,J=8.7Hz,1H),5.79(s,1H),3.87(q,J=7.0Hz,2H),3.31(s,3H),1.06(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 588.9(M+H)+。
實例310. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1-[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲烷磺醯胺。用1-[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲烷磺醯氯取代4-(甲磺醯基)苯磺醯氯，根據用於製備實例307 之程序製備實例310。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.57(s,1H),7.37-7.27(m,1H),7.20-7.12(m,2H),7.06-6.96(m,2H),6.92-6.86(m,1H),5.82(s,1H),3.96-3.88(m,2H),3.37(s,4H),3.20-2.93(m,1H),2.43-2.29(m,3H),2.09-2.03(m,1H),1.99-1.87(m,2H),1.66(s,4H),1.57-1.47(m,1H),1.45-1.35(m,1H),1.19-1.13(m,2H),1.13(d,J=6.9Hz,3H),1.00(s,3H),0.77(s,3H)。MS(APCI+)m/z 587.0(M+H)+。
實例311. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1-苯基甲烷磺醯胺。向具有攪拌棒之燒瓶中饋入含有實例406B(0.173g，0.465mmol)、苯基甲烷磺醯氯(0.23g，1.206mmol)及三乙胺(0.30mL，2.152mmol)之二氯甲烷(6.00mL)且溶液在周圍溫度下攪拌18小時。藉由旋轉蒸發將混合物汽提出來，接著添加1M氫氧化鈉(2mL，2.000mmol)及四氫呋喃(4.00mL)且混合物在60℃下加熱1小時。冷卻混合物且分配於各60mL乙酸乙酯且氯化銨水溶液之間。有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離、在12g二氧化矽濾筒上層析，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.04(s,1H),9.85(s,1H),7.40-7.24(m,9H),7.17(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.09-6.95(m,2H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),6.26(t,J=2.2Hz,1H),4.50(s,2H),3.54(s,3H)。MS(ESI)522.1(M+H+)。
實例312. 5-[2-(環丙基甲氧基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
實例312A. 1-(4-溴-3-(環丙基甲氧基)苯基)乙酮。將1-(4-溴-3-羥基苯基)乙酮(2.04g，9.50mmol)、(溴甲基)環丙烷(1.01mL，10.5mmol)及碳酸鉀(1.58g，11.4mmol)合併於二甲亞碸(10mL)中。反應混合物在50℃下加熱3小時。反應混合物分配於乙酸乙酯與水中。有 機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，10-20%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(2.05g，80%)。
實例312B. (Z)-1-(4-溴-3-(環丙基甲氧基)苯基)-3-羥基丁-2-烯-1-酮。將實例312A(1.66g，6.17mmol)、乙醇鈉(0.504g，7.40mmol)與無水乙酸乙酯(2.42mL，24.7mmol)合併且在周圍溫度下攪拌18小時。向此反應混合物中再添加乙醇鈉(0.840mg，1.23mmol)且在周圍溫度下另攪拌4小時。反應混合物分配於乙酸乙酯與1M HCl中。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，0-10%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(1.57g，82%)。
實例312C. 5-(4-溴-3-(環丙基甲氧基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑。將實例312B(1.50g，4.82mmol)與肼(0.159mL，5.06mmol)合併於乙醇(20mL)中。反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時且濃縮，得到標題化合物(1.48g，100%)。
實例312D. 5-[2-(環丙基甲氧基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。將實例312C(61.4mg，0.200mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2(1H)-酮(47.0mg，0.200mmol)、氟化銫(91mg，0.60mnmol)與肆(三苯膦)鈀(0)(11.6mg，10.0μmol)合併於二甲氧基乙烷(2mL)與甲醇(1mL)之混合物中。反應混合物用氮氣淨化15分鐘且在微波反應器中在130℃下加熱80分鐘。反應混合物分配於乙酸乙酯與水中。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，用3-巰基丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，2-6%甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(36mg，54%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.53(s,1 H)7.93(s,1 H)7.71(dd,J=9.49,2.71Hz,1 H)7.09-7.45 (m,3 H)6.35-6.57(m,2 H)3.93(d,J=6.44Hz,2 H)3.49(s,3 H)2.27(s,3 H)1.13-1.31(m,1 H)0.48-0.60(m,2 H)0.27-0.40(m,2 H)。MS(ESI+)m/z 336(M+H)+。
實例313. 5-{2-[2-(丁-3-烯-1-炔-1-基)苯氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-4-羥基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
實例313A. 2-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。用實例275B取代實例5C，根據用於製備實例5D之程序製備實例313A，得到標題化合物。
實例313B. 4-氯-5-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。將實例269B(1.112g，5mmol)、實例313A(1.571g，5mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.171g，0.585mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.137g，0.150mmol)與磷酸鉀(2.65g，12.50mmol)於二噁烷(16mL)及水(4.00mL)中之混合物脫氣且用氮氣回填若干次。反應混合物在60℃下加熱16小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層另用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用60%乙酸乙酯/己烷溶離、藉由矽膠急驟管柱層析法純化，得到標題化合物(0.72g，2.183mmol，43.7%產率)。
實例313C. 4-氯-5-(5-(乙基磺醯基)-2-(2-碘苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。實例313B(0.46g，1.395mmol)、2-碘苯酚(0.307g，1.395mmol)及碳酸銫(0.454g，1.395mmol)於二甲亞碸(10mL)中之混合物在100℃下加熱隔夜。冷卻後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離水層且另用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用1：1乙酸乙酯/己烷溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到標題化合物(0.46g，0.868mmol，62.2%產率)。
實例313D. 4-氯-5-(5-(乙基磺醯基)-2-(2-(4-羥基丁-1-炔-1-基)苯氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。實例313C(0.106g，0.2mmol)、丁-3-炔-1-醇(0.028g，0.400mmol)、碘化銅(I)(7.62mg，0.040mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.014g，0.020mmol)及三乙胺(0.573mL，4.00mmol)於二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在80℃下加熱2小時。冷卻後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離水層且另用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用4：1乙酸乙酯/己烷溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到標題化合物(0.078g，0.165mmol，83%產率)。
實例313E. 5-{2-[2-(丁-3-烯-1-炔-1-基)苯氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-4-羥基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。實例313D(0.078g，0.165mmol)與氫化鈉(0.043g，0.662mmol，60%，於油中)於二噁烷(5mL)中之混合物在85℃下加熱隔夜。冷卻後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離水層且另用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1%TFA)，0-100%)純化，得到標題化合物(0.036g，0.083mmol，50.0%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 10.89(s,1H),7.81(d,J=2.14Hz,1H),7.78(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.73(s,1H),7.53(dd,J=7.78,1.68Hz,1H),7.42-7.45(m,1H),7.23(t,J=7.48Hz,1H),7.10(d,J=7.63Hz,1H),6.93(d,J=8.54Hz,1H),6.00(dd,J=17.39,11.29Hz,1H),5.22(s,1H),5.50-5.57(m,2H),3.34(s,3H),3.28(q,J=7.32Hz,2H),1.11(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 436.1(M+H)+。
實例314. 4-氯-5-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯氧基]苯基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用丙-2-炔-1-醇取代丁-3-炔-1-醇， 根據用於製備實例313D之程序製備實例314，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.99(s,1H),7.87-7.89(m,1H),7.86(d,J=2.44Hz,1H),7.52(dd,J=7.78,1.68Hz,1H),7.42-7.46(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.11(d,J=7.32Hz,1H),6.93(d,J=8.85Hz,1H),6.86(s,1H),4.17(s,1H),3.46(s,3H),3.32(q,J=7.32Hz,2H),1.13(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 457.9(M+H)+。
實例315. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{[4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲基]氧基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。用(4-(嗎啉基甲基)苯基)甲醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例315之三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.82(s,1H),7.66(s,1H),7.34-7.46(m,5H),7.17-7.20(m,2H),6.90-6.95(m,3H),5.85(s,1H),5.12(s,2H),4.33(s,2H),3.94(s,2H),3.34(s,3H),3.05-3.24(m,10H),1.19(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 626.1(M+H)+。
實例316. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。用氧雜環丁烷-3-醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例316。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.80(s,1H),7.70(s,1H),7.36-7.42(m,1H),7.18-7.22(m,2H),7.01-7.11(m,2H),6.91(d,J=8.54Hz,1H),5.48(s,1H),5.15-5.21(m,1H),4.80(t,J=6.87Hz,2H),4.33(dd,J=7.63,4.88Hz,2H),3.36(s,3H),3.12(q,J=7.32Hz,2H),1.23(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 493.1(M+H)+。
實例317. 4-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。實例313B(0.330g，1mmol)、2,4-二氟苯酚(0.195g，1.500mmol)及碳酸銫(0.489g，1.500mmol)於二甲亞碸(8mL)中之混合物在100℃下加熱隔夜。冷卻後，將反應混合 物分配於水與乙酸乙酯之間。分離水層且另用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到標題化合物(0.115g，0.216mmol，21.56%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.01(s,1H),7.95(d,J=2.44Hz,1H),7.85(d,J=8.7,2.29Hz,1H),7.45-7.54(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.13-7.18(m,2H),6.96(d,J=8.54Hz,1H),5.36(s,1H),3.45(s,3H),3.33(q,J=7.32Hz,2H),1.15(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 543.4(M+H)+。
實例318. 5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-2(1H)-酮。
實例318A. 4-氯-5-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。自實例317之製備以主產物形式分離出標題化合物。
實例318B. 5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-2(1H)-酮。用氧雜環丁烷-3-醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇及用實例318A取代實例278A，根據用於製備實例286之程序製備實例318B。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.82-7.85(m,3H),7.50-7.56(m,1H),7.33-7.39(m,1H),7.15-7.21(m,2H),6.99(d,J=9.77Hz,1H),5.56(s,1H),5.23-5.29(m,1H),4.80(t,J=6.87Hz,2H),4.38(dd,J=7.63,4.88Hz,2H),3.40(s,3H),3.33(q,J=7.32Hz,2H),1.14(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 478.1(M+H)+。
實例319. 4-[(5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。用4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例319。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.80(s, 1H),7.63(s,1H),7.32-7.38(m,1H),7.18-7.21(m,1H),7.14(d,J=2.75Hz,1H),6.90-7.02(m,3H),5.91(s,1H),4.54-4.57(m,1H),3.34-3.39(m,5H),3.07(q,J=7.43Hz,2H),1.73-1.78(m,2H),1.38-1.42(m,11H),1.20(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 619.8(M+H)+。
實例320. 4-[(5-{2-(4-{[1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-2-氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。自實例319之製備以副產物形式分離出標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.69(s,1H),7.64(s,1H),7.10-7.15(m,3H),6.92-6.95(m,1H),6.71-6.76(m,1H),6.69(d,J=8.85Hz,1H),5.96(s,1H),4.50-4.54(m,2H),3.43(s,3H),2.96-3.24(m,8H),1.68-1.72(m,4H),1.34-1.53(m,24H),1.17(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 801.0(M+H)+。
實例321. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-{[反-4-(二甲基胺基)環己基]氧基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。用(1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例321之三氟乙酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.79(s,1H),9.49(br s,IH),7.62(s,1H),7.34-7.40(m,1H),7.13-7.18(m,2H),6.93-7.04(m,2H),6.90(d,J=8.54Hz,1H),5.93(s,1H),4.28-4.35(m,1H),3.34(s,2H),3.010(q,J=7.43Hz,2H),2.71-2.73(d,J=4.48Hz,6H),1.94-2.03(m,4H),1.56-1.63(m,2H),1.20-1.28(m,5H)。MS(ESI+)m/z 562.1(M+H)+。
實例322. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。實例319(0.062g，0.100mmol)及2,2,2-三氟乙酸(1.71g，15.00mmol)於二氯甲烷(2mL)中之混合物在周圍溫度下攪拌4小時。蒸發溶劑，且殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到標題化合物 之三氟乙酸鹽(0.038g，0.073mmol，73.1%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.82(s,1H),8.52(br s,1H),8.38(br s,1H),7.64(s,1H),7.33-7.38(m,1H),7.16-7.21(m,2H),6.90-7.02(m,3H),5.98(s,1H),4.62-4.66(m,1H),3.34(s,2H),3.03-3.16(m,6H),1.97-2.02(m,2H),1.66-1.71(m,2H),1.22(t,J=7.32Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 520.0(M+H)+。
實例323. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺。用(1-甲基吡咯啶-3-基)甲醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例323之三氟乙酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.78-9.83(m,2H),7.62(s,1H),7.32-7.38(m,1H),7.18-7.23(m,1H),7.14(d,J=2.75Hz,1H),6.97-7.02(m,2H),5.85(s,1H),3.87-3.96(m,2H),3.34(s,2H),3.47-3.58(m,2H),3.10-3.15(m,3H),2.67-2.81(m,5H),1.61-2.02(m,2H),1.22(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 534.2(M+H)+。
實例324. 4-{[(5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯。用4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例324。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.80(s,1H),7.59(s,1H),7.32-7.37(m,1H),7.20(dd,J=8.7,2.59Hz,1H),7.12(d,J=2.75Hz,1H),6.87-7.03(m,3H),5.80(s,1H),3.87(d,J=11.9Hz,2H),3.74(d,J=6.41Hz,2H),3.33(s,3H),3.07(q,J=7.32Hz,2H),2.46(br s,2H),1.73-1.77(m,1H),1.54(d,J=10.99Hz,2H),1.37(s,9H),1.22(t,J=7.32Hz,3H),0.95-1.05(m,2H)。MS(ESI+)m/z 633.9(M+H)+。
實例325. 6-[(5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)胺基]苯 基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯。用6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例325。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.79(s,1H),7.62(s,1H),7.38-7.43(m,1H),7.17-7.20(m,1H),7.12(d,J=2.75Hz,1H),6.99-7.08(m,2H),6.93(d,J=8.85Hz,1H),5.67(s,1H),4.49-4.56(m,1H),3.83(s,2H),3.65(s,2H),3.36(s,3H),3.17(q,J=7.32Hz,2H),2.56-2.60(m,2H),1.89-1.94(m,2H),1.35(s,9H),1.23(t,J=7.32Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 632.2(M+H)+。
實例326. N-{3-[4-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙烷磺醯胺。用實例325取代實例319，根據用於製備實例322之程序製備實例326之三氟乙酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.80(s,1H),8.62(s,2H),7.64(s,1H),7.38-7.43(m,1H),7.17-7.20(m,1H),7.13(d,J=2.44Hz,1H),6.99-7.07(m,2H),6.92(d,J=8.54Hz,1H),5.69(s,1H),4.49-4.56(m,1H),3.98(t,J=5.95Hz,2H),3.81(t,J=6.1Hz,2H),3.35(s,3H),3.12(q,J=7.43Hz,2H),2.64-2.69(m,2H),1.97-2.02(m,2H),1.23(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 532.3(M+H)+。
實例327. 5-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(甲磺醯基)苯基}-4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
實例327A. 2-溴-1-氟-4-(甲磺醯基)苯。向1-氟-4-(甲磺醯基)苯(25.04g，144mmol)於硫酸(140mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(28.48g，160mmol)。混合物攪拌16小時且接著傾注入冰水中。藉由傾析及過濾來收集白色細粉狀固體，用水反覆洗滌且乾燥至恆定質量，得到標題化合物。
實例327B. 2-溴-N-(環丙基甲基)-4-(甲磺醯基)苯胺。實例327A (1.28g，5.06mmol)及環丙基甲胺(1.10g，15.47mmol)於二噁烷(12mL)中之混合物在100℃下加熱隔夜。粗反應混合物吸附於矽膠上且用0-100%乙酸乙酯/庚烷溶離、在40g二氧化矽濾筒上層析，得到標題化合物。
實例327C. N-(環丙基甲基)-4-(甲磺醯基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺。用實例327B取代實例5C，根據用於製備實例5D之程序製備實例327C。
實例327D. 4-氯-5-(2-((環丙基甲基)胺基)-5-(甲磺醯基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。將實例327C(0.793g，2.258mmol)、實例269B(0.521g，2.342mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.089g，0.097mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.079g，0.270mmol)及磷酸三鉀(1.41g，6.64mmol)合併於具有攪拌棒之20mL密封微波管中且用氮氣充氣15分鐘。藉由注入反應容器中來添加4：1二噁烷/水之脫氣混合物(12.5mL)，加熱至100℃維持30分鐘，接著冷卻至周圍溫度。反應混合物與150mL乙酸乙酯及100mL飽和氯化鈉水溶液一起於分液漏斗中震盪。有機物用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，殘餘物用0-100%乙酸乙酯/庚烷溶離、在40g二氧化矽濾筒上層析，得到標題化合物。
實例327E. 5-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(甲磺醯基)苯基}-4-[(e)-2-乙氧基乙烯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。向具有攪拌棒之5mL微波容器中饋入實例327D(0.199g，0.542mmol)、磷酸三鉀(1.17g，5.51mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.0315g，0.034mmol)及1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.0314g，0.107mmol)，密封且用氮氣吹掃15分鐘。添加(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.0g，5.05mmol)於脫氣二噁烷(2.000mL)/水(0.5mL)中之溶液且混合物在90℃油浴中攪拌22小 時。將混合物冷卻且分配於乙酸乙酯與飽和氯化鈉水溶液之間。有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，殘餘物接著用0-7%甲醇/二氯甲烷溶離、在40g二氧化矽濾筒上層析。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.91(s,1H),7.66(m,1H),7.52(s,1H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.27(d,J=12.6Hz,1H),6.82(d,J=8.8Hz,1H),6.55(s,1H),5.56(m,1H),5.07(d,J=12.6Hz,1H),3.74(q,J=7.1Hz,2H),3.40(s,3H),3.08(s,3H),3.03(d,J=2.4Hz,2H),1.17(t,J=7.0Hz,3H),1.05(m,1H),0.39(dd,J=2.0,8.5Hz,2H),0.16(dd,J=1.7,4.8Hz,2H)。MS(ESI+)403.2。
實例328. N-[3-(4-{[4-(二乙基胺基)丁-2-炔-1-基]氧基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺。用4-(二乙基胺基)丁-2-炔-1-醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例328之三氟乙酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.90(br s,1H),9.79(s,1H),8.62(s,2H),7.69(s,1H),7.38-7.44(m,1H),7.15-7.18(m,1H),7.13(d,J=2.75Hz,1H),7.03-7.10(m,2H),6.83(d,J=8.85Hz,1H),5.99(s,1H),4.87(s,2H),4.15(s,2H),3.38(s,3H),3.06-3.14(m,6H),1.23(t,J=7.32Hz,3H),1.14(t,J=7.32H,6H)。MS(ESI+)m/z 560.1(M+H)+。
實例329. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-6-側氧基-4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺。分別用(E)-丙-1-烯基酸取代2-苯氧基苯基酸及用實例278A取代實例，根據用於製備實例1B之程序製備實例329。在140℃而非在120℃下加熱反應混合物，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.78(s,1H),7.62(s,1H),7.32-7.4324(m,1H),7.21(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),6.97-7.12(m,3H),6.87(d,J=8.7Hz,1H),6.49(s,1H),6.20-6.39(m,1H),5.95(dd,J=15.7,2.0Hz,1H),3.40(s,3H),3.11(q,J=7.3Hz,2H), 1.71(dd,J=6.6,1.7Hz,3H),1.22(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ES1+)m/z 461.0(M+H)+。
實例330. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(4-甲基哌 -1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺。分別用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌取代2-苯氧基苯基酸及用實例278A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例330。在140℃而非在120℃下加熱反應混合物，得到標題化合物之三氟乙酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.87-9.93(m,1H),7.55-7.63(m,2H),7.32-7.46(m,1H),7.03-7.14(m,2H),6.86-7.05(m,2H),6.81-6.87(m,1H),6.31-6.51(m,1H),3.55-4.43(m,4H),2.83-2.88(m,3H),2.81(d,J=7.3Hz,1H),1.08-1.16(m,1H),1.08(d,J=7.3Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 595.1(M+H)+。
實例331. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(2-羥基苯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。用2-羥基苯基酸取代2-苯氧基苯基酸及用實例278A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例331。在140℃下而非在120℃下加熱反應混合物，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.53-9.60(m,1H),9.34(s,1H),7.65-7.75(m,1H),7.32-7.46(m,1H),6.88-7.11(m,4H),6.75-6.89(m,1H),6.58-6.77(m,3H),6.55(d,J=8.8Hz,1H),6.28-6.41(m,1H),3.48(s,3H),2.66-2.83(q,J=7.3Hz,2H),1.04-1.15(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 513.1(M+H)+。
實例332. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(4-甲醯基噻吩-3-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。4-甲醯基噻吩-3-基酸(206mg，1.319mmol)、實例278A(200mg，0.440mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(35.9mg，0.044mmol)、四丁基四氫硼酸銨(113mg，0.440mmol)與K2CO3(182mg，1.319mmol)於水(4mL)中之 混合物在Biotage微波裝置中、在N2下、在140℃下加熱6小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度，濃縮且藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(10mM碳酸銨)，25-55%梯度)純化，得到標題化合物(15mg，6.43%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.58(s,1H),8.01(d,J=3.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.24-7.23(m,1H),7.03-6.98(m,2H),6.89-6.46(s,4H),6.47(d,J=8.8Hz,1H),3.63(s,3H),3.01(q,J=7.2Hz,2H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 531.2(M+H)+。
實例333. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[(1,1- 2 H 2 )乙氧基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺。用乙醇-1,1-d2取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例333。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.75(s,1H),7.60(s,1H),7.36(ddd,J=11.2,8.7,2.7Hz,1H),7.17(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.12(d,J=2.7Hz,1H),7.05-6.94(m,2H),6.88(d,J=8.7Hz,1H),5.78(s,1H),3.34(s,1H),3.10(q,J=7.0Hz,2H),1.21(t,J=7.3Hz,3H),1.13(s,3H)。MS(ESI)467.1(M+H+)。
實例334. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[( 2 H 5 )乙氧基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺。用乙醇-1,1,2,2,2-d5取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例334。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.75(s,1H),7.60(s,1H),7.37(m,1H),7.18(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.13(d,J=2.7Hz,1H),7.05-6.94(m,2H),6.88(d,J=8.7Hz,1H),5.79(s,1H),3.34(s,3H),3.10(q,J=7.0Hz,2H),1.21(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI)470.1(M+H+)。
實例335. N-[3-{4-[(2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲氧基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例335A. 5-溴-4-((2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。(2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲醇(0.165g，1.349mmol)於二 噁烷(3mL)中在周圍溫度下用NaH(0.108g，2.70mmol，60%，於油中)處理。反應混合物攪拌10分鐘。向此溶液中添加實例269B(0.2g，0.899mmol)。反應混合物接著在85℃下加熱4小時。冷卻後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離水層且另用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用4：1乙酸乙酯/己烷溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到標題化合物(0.195g，0.633mmol，70.4%產率)。
實例335B. 5-(5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-((2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例5D取代2-苯氧基苯基酸及用實例335A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例335B，得到標題化合物。
實例335C. N-[3-{4-[(2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲氧基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用實例335B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例335C，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.80(s,1H),7.61(s,1H),7.30-7.36(m,1H),7.22(dd,J=8.85,2.75Hz,1H),7.14(d,J=2.75Hz,1H),6.93-6.98(m,2H),6.83-6.90(m,1H),5.80(s,1H),3.96(d,J=10.38Hz,1H),3.84(d,J=10.68Hz,1H),3.34(s,3H),3.08(q,J=7.32Hz,2H),1.42-1.47(m,1H),1.27-1.31(m,1H),1.20(t,J=7.32Hz,3H),1.11(s,3H)。MS(ESI+)m/z 541.0(M+H)+。
實例336. N-{4-[2-氟-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯氧基]-3-[1-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。在製備實例318B期間，以副產物形式分離出標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.72(s,1H),7.73(s,1H),7.15-7.20(m,2H),6.93(dd,J=8.85,5.8Hz,1H),6.81(d,J=8.85Hz,1H),6.69- 6.78(m,2H),6.83-6.90(m,1H),5.49(s,1H),5.18-5.27(m,1H),4.81-4.86(m,4H),4.36-4.41(m,4H),3.36(s,3H),3.08(q,J=7.32Hz,2H),1.22(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 547.2(M+H)+。
實例337. 5-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(甲磺醯基)苯基}-4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用(Z)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷取代(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷，根據用於製備實例327E之程序製備實例337。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)d 7.66(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.06(s,1H),6.82(d,J=8.8Hz,1H),6.52(d,J=7.0Hz,1H),5.52(t,J=6.1Hz,1H),4.48(d,J=7.0Hz,1H),4.03(m,2H),3.39(s,3H),3.08(s,3H),3.04(m,2H),1,26(t,J=7.1Hz,3H),1.13(m,1H),0.41(m,2H),0.17(m,2H)。MS(ESI+)403.1。
實例338. {5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基}胺基甲酸乙酯。用氯甲酸乙酯取代4-甲基苯-1-磺醯氯及用實例357取代實例10，根據用於製備實例11之程序製備實例338，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.19(d,J=2.3Hz,1H),8.16(s,1H),7.79(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.74(d,J=2.3Hz,1H),7.69(d,J=2.4Hz,1H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),4.02(d,J=6.9Hz,2H),3.58(s,3H),3.27(q,J=7.3Hz,2H),1.23(t,J=7.1Hz,4H),1.11(t,J=7.3Hz,3H),0.58(m,2H),0.36(m,2H)。MS(ESI+)m/z 435.0(M+H)+。
實例339. N-{5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基}甲烷磺醯胺。用甲烷磺醯氯取代4-甲基苯-1-磺醯氯及用實例357取代實例10，根據用於製備實例11之程序製備實例339，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.80 (s,1H),7.73-7.83(m,3H),7.71(d,J=2.4Hz,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),4.00(d,J=7.0Hz,2H),3.59(s,3H),3.27(q,J=7.3Hz,2H),3.09(s,3H),1.26(m,1H),1.12(t,J=7.3Hz,3H),0.56(m,2H),0.35(m,2H)。MS(ESI+)m/z 440.9(M+H)+。
實例340. 5-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(甲磺醯基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用實例368B取代實例327C及用實例327B取代實例269B，根據用於製備實例327D之程序製備實例340。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，10-100%梯度)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.62(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.35(d,J=2.3Hz,1H),6.76(d,J=8.8Hz,1H),5.90(s,1H),3.99(q,J=7.0Hz,2H),3.38(s,3H),3.07(s,3H),3.04(d,J=6.1Hz,2H),1.18(t,J=7.0Hz,3H),1.05(m,1H),0.42(dd,J=2.1,6.0Hz,2H),0.19(m,2H)。MS(ESI+)377.1。
實例341. 5-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(甲磺醯基)苯基}-4-[(3-羥基-2,3-二甲基丁烷-2-基)氧基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用1,1,2,2-四甲基乙烷-1,2-二醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇及用實例327D取代實例278A，根據用於製備實例286之程序製備實例341。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.83(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.54(s,1H),6.76(m,2H),4.24(bds,1H),3.52(s,3H),3.06(s,3H),3.03(d,J=6.1Hz,2H),1.55(s,12H),0.96(m,1H),0.52(m,2H),0.19(m,2H)。MS(ESI+)449.0。
實例342. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。分別用1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑取代2-苯氧基苯基酸及用實例278A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序 製備實例342。在140℃下而非在120℃下加熱反應混合物，得到標題化合物之三氟乙酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.76(d,J=2.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.67(s,1H),7.30-7.41(m,1H),7.26(s,1H),7.19(ddd,J=13.8,8.8,2.7Hz,1H),6.93-7.07(m,2H),6.88(s,1H),6.76(dd,J=21.7,8.8Hz,1H),6.46-6.66(m,1H),6.35(s,1H),3.70(s,3H),3.47(s,3H),3.04(q,J=7.3Hz,2H),1.13(d,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 501.1(M+H)+。
實例343. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]萘-1-磺醯胺。用萘-1-磺醯氯取代4-(甲磺醯基)苯磺醯氯，根據用於製備實例307之程序製備實例343。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.69-8.63(m,1H),8.25(d,J=8.2Hz,1H),8.21(d,J=7.3Hz,1H),8.10(d,J=7.2Hz,1H),7.77-7.61(m,3H),7.30-7.23(m,2H),7.00-6.94(m,2H),6.91-6.80(m,2H),6.72(d,J=8.7Hz,1H),5.77(s,1H),3.84(q,J=7.0Hz,2H),3.32(s,3H),1.03(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 563.0(M+H)+。
實例344. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]苯磺醯胺。用苯磺醯氯取代4-(甲磺醯基)苯磺醯氯，根據用於製備實例307之程序製備實例344。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.75(d,J=8.9Hz,2H),7.76-7.72(m,2H),7.70-7.60(m,1H),7.58(t,J=7.6Hz,2H),7.43(s,1H),7.39-7.26(m,1H),7.10-6.88(m,4H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),5.80(s,1H),3.89(q,J=7.0Hz,2H),3.35(s,3H),1.11(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 513.0(M+H)+。
實例345. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑- 1-基)乙基)嗎啉取代2-苯氧基苯基酸及用實例278a取代實例1a，根據用於製備實例1B之程序製備實例345。在140℃下而非在120℃下加熱反應混合物，得到標題化合物之三氟乙酸鹽。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d 9.79(s,1H),7.84-7.67(m,1H),7.44-7.32(m,1H),7.26-7.12(m,1H),7.10-6.94(m,2H),6.85-6.52(m,2H),4.44-4.36(m,1H),3.67(bs,2H),3.32-2.90(m,9H),1.25-1.14(m,3H)。MS(ESI+)m/z 600.2(M+H)+。
實例346. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(1H-吡唑-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。用咪唑取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例346之三氟乙酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )d 9.75(s,1H),7.94(s,1H),7.65(d,J=2.6Hz,1H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),7.36(ddd,J=11.2,8.6,2.8Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),7.05-6.94(m,1H),6.67-6.55(m,3H),6.42-6.38(m,1H),3.50(s,3H),3.06(q,J=7.3Hz,2H),1.19(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 487.1(M+H)+。
實例347. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-(丙-2-基)苯磺醯胺。用4-(丙-2-基)苯磺醯氯取代4-(甲磺醯基)苯磺醯氯，根據用於製備實例307之程序製備實例347。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.71-7.65(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.43(s,1H),7.31(ddd,J=11.2,8.6,2.8Hz,1H),7.10-6.77(m,5H),5.80(s,1H),3.89(q,J=7.0Hz,2H),3.35(s,3H),3.01-2.90(m,1H),1.19(d,J=6.9Hz,6H),1.10(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 555.0(M+H)+。
實例348. 4-氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-2-氟苯磺醯胺。用4-氯-2-氟苯磺醯氯取代4-(甲磺醯基)苯磺醯氯，根據用於製備實例307之程序製備實例 348。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.81(t,J=8.1Hz,1H),7.71-7.63(m,1H),7.49-7.42(m,2H),7.35-7.26(m,1H),7.08-6.88(m,5H),6.80(d,J=8.9Hz,1H),5.80(s,1H),3.89(q,J=6.9Hz,2H),3.35(s,4H),1.09(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 564.9(M+H)+。
實例349. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺。用1-丙基磺醯氯取代4-(甲磺醯基)苯磺醯氯，根據用於製備實例307之程序製備實例349。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.59(s,1H),7.37-7.28(m,1H),7.20-7.09(m,2H),7.07-6.95(m,2H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),5.82(s,1H),3.93(q,J=7.0Hz,2H),3.37(s,3H),3.09-3.02(m,2H),1.75-1.65(m,3H),1.15(t,J=6.9Hz,3H),0.96(t,J=7.4Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 479.0(M+H)+。
實例350. 1-(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺。用2-氯-5-氟苯基甲烷磺醯氯取代苯基甲烷磺醯氯，根據用於製備實例311之程序製備實例350。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.96(m,1H),9.79(bds,1H),7.50(s,1H),7.44-7.25(m,7H),7.12-6.99(m,3H),6.91(dd,J=7.0,5.7Hz,1H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.55(dd,J=7.0,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.09(s,3H)。MS(ESI)522.1(M+H+)。
實例351. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟苯基)甲烷磺醯胺。用2-氟苯基甲烷磺醯氯取代苯基甲烷磺醯氯，根據用於製備實例311之程序製備實例351。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.00(s,1H),7.56(s,1H),7.45-7.35(m,3H),7.25-7.17(m,2H),7.14(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.10(d,J=2.7Hz,1H),7.05(m,1H),6.98(td,J=9.1,5.5H7,1H),6.89(d,J= 8.8Hz,1H),5.80(s,1H),4.53(s,2H),3.93(q,J=6.9Hz,2H),3.36(s,3H),1.15(t,J=6.9Hz,3H)。MS(ESI)545.1(M+H+)。
實例352 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例352A。用5-溴-3-氟吡啶-2-酚取代6-氯嗒-3(2H)-酮，根據用於製備實例1A之程序製備實例352A，得到標題化合物。
實例352B。5-(5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-3-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例5D取代2-苯氧基苯基酸及用實例352A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例352B，得到標題化合物。
實例352C. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用實例352B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例352C，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.79(s,1H),7.79(d,J=2.2Hz,1H),7.60(dd,J=11.1,2.3Hz,1H),7.45(ddd,J=11.2,8.6,2.8Hz,1H),7.26(d,J=2.7Hz,1H),7.13-7.24(m,2H),7.04-7.12(m,1H),6.86(d,J=8.7Hz,1H),3.55(s,3H),3.12(q,J=7.3Hz,2H),1.22(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 439.1(M+H)+。
實例353. N-[3-{4-[(環丙基甲基)胺基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例353A. 5-溴-4-((環丙基甲基)胺基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。實例269B(0.044g，0.2mmol)及環丙基甲胺(0.043g，0.600mmol)於二噁烷(1mL)中之混合物在100℃下加熱2天。蒸發溶劑，且殘餘物藉由矽膠急驟層析法純化，得到標題化合物(0.042g，0.163mmol，82%產率)。
實例353B. 5-(5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-((環丙基甲基)胺基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例5D取代2-苯氧基苯基酸及用實 例353A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例353B，得到標題化合物。
實例353C. N-[3-{4-[(環丙基甲基)胺基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用實例353B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例353C，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.68(s,1H),7.37(s,1H),7.22-7.26(m,1H),7.06-7.11(m,2H),6.94(d,J=2.75Hz,1H),6.89-6.93(m,1H),6.83-6.90(m,1H),6.75(d,J=8.85Hz,1H),5.74(s,1H),5.42(s,3H),3.23(s,3H),2.97(q,J=7.32Hz,2H),2.77(d,J=5.96Hz,2H),1.07(t,J=7.32Hz,3H),0.78-0.83(m,1H),0.22(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 490.1(M+H)+。
實例354. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-4-丙氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。用丙-1-醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例354，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.76(s,1H),7.59(s,1H),7.26-7.40(m,1H),7.19(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.13(d,J=2.7Hz,1H),6.83-7.04(m,3H),5.78(s,1H),3.72-3.89(t,J=7.3Hz,2H),3.46(s,3H),2.97-3.24(q,J=7.3Hz,2H),1.41-1.69(六重峰，J=7.3Hz,2H),1.12-1.30(t,J=7.3Hz,3H),0.72-0.90(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 479.0(M+H)+。
實例355. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。用2,2,2-三氟乙醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例355，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.77(s,1H),7.69(s,1H),7.30-7.41(m,1H),7.20(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.13(d,J= 2.7Hz,1H),6.86-7.05(m,3H),6.03(s,1H),4.70(q,J=8.8Hz,2H),3.37(s,3H),3.07(q,J=7.3Hz,2H),1.20(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 519.0(M+H)+。
實例356. 5-[2-(環丙基甲氧基)-6-甲基苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
實例356A. 2-溴-1-(環丙基甲氧基)-3-甲基-4-硝基苯。向具有攪拌棒之燒瓶中饋入含有2-溴-3-甲基-4-硝基苯酚(1.15g，4.96mmol)、(溴甲基)環丙烷(0.60mL，6.19mmol)及碳酸銫(2.65g，8.13mmol)之二甲基甲醯胺(16mL)。混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。混合物接著在油浴中加熱至50℃維持3小時，冷卻且與各100mL乙酸乙酯及飽和氯化鈉水溶液一起在分液漏斗中震盪。有機物用飽和氯化鈉水溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑，得到標題化合物。
實例356B. 5-[2-(環丙基甲氧基)-6-甲基苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2(1H)-酮取代實例327C及用實例356A取代實例269B，根據用於製備實例327D之程序製備實例356B，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.29(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.16(m,1H),6.87(d,J=8.5Hz,1H),6.41(d,J=9.8Hz,1H),3.77(m,2H),3.46(s,3H),2.14(m,3H),1.08(m,1H),0.46(m,2H),0.22(m,2H)。MS(DCI+)m/z 270.0(M+H)+。
實例357. 3-胺基-5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用實例275D取代2-苯氧基苯基酸及用3-胺基-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例357之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.75(dd,J=2.4,6Hz,1H)7.71(d,J=2Hz,1H),7.42(d,J=1.6Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),6.93(d,J=2.4Hz,1H),3.95(d,J=6.8Hz,2H),3.46(s,3H),3.66(q,J=7.3Hz,2H),1.19-1.35(m,1H),1.04(t,J =7.3Hz,3H),0.47-0.66(m,2H),0.24-0.46(m,2H)。MS(ESI+)m/z 363.1(M+H)+。
實例358. N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例358A. 4-(4-胺基-2-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)苯甲腈。用實例294D取代2-苯氧基苯基酸及用實例368A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例358A，得到標題化合物。
實例358B. N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用實例358A取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例358B，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.88(s,1H),7.71-7.78(m,2H),7.55(s,1H),7.26(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.18(d,J=2.6Hz,1H),7.15(d,J=8.7Hz,1H),6.92-6.99(m,2H),5.74(s,1H),3.84(q,J=7.0Hz,2H),3.30(s,3H),3.15(q,J=7.3Hz,2H),1.24(t,J=7.3Hz,3H),1.06(t,J=6.9Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 454.0(M+H)+。
實例359. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。實例329(0.056g，0.122mmol)及鈀/碳(0.013g，0.122mmol)在乙酸乙酯(10mL)中攪拌，接著暴露於氫氣22小時。混合物經由矽藻土過濾，接著在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到4.1mg(7%)標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.77(s,1H),7.55(s,1H),7.32-7.44(m,1H),7.21(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),6.99-7.13(m,3H),6.88(d,J=8.7Hz,1H),6.24(s,1H),3.43(s,3H),3.08(q,J=7.3Hz,2H),2.26(t,J=7.8Hz,2H),1.35(六重峰，J=7.5Hz,2H), 1.19(t,J=7.3Hz,3H),0.74(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 463.0(M+H)+。
實例360. 5-{5-(乙基磺醯基)-2-[(順4-甲氧基-4-甲基環己基)氧基]苯基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
實例360A. 8-(2-溴-4-(乙基磺醯基)苯氧基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷。分別用實例275B取代實例225A及用1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇取代環己醇，根據用於製備實例247A之程序製備實例360A，得到標題化合物。
實例360B. 4-(2-溴-4-(乙基磺醯基)苯氧基)環己酮。實例360A(1.2g，2.96mmol)於四氫呋喃(15mL)中用氯化氫(5.92mL，29.6mmol)處理。反應混合物在60℃下加熱2小時。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用1：1乙酸乙酯/己烷溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到標題化合物(0.95g，2.63mmol，89%產率)。
實例360C. (順)-4-(2-溴-4-(乙基磺醯基)苯氧基)-1-甲基環己醇。實例360B(0.95g，2.63mmol)於四氫呋喃(15mL)中冷卻至0℃。此溶液用3.0M溴化甲基鎂(2.63mL，7.89mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅且分配於水與乙酸乙酯之間。分離水層且另用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用1：1乙酸乙酯/己烷溶離、藉由矽膠急驟管柱層析法純化，得到兩個溶離份。實例360C為來自管柱之第一溶離份。
實例360D. 2-溴-4-(乙基磺醯基)-1-((順)-4-甲氧基-4-甲基環己基氧基)苯。實例360C(0.43g，1.140mmol)於四氫呋喃(5mL)中用60%氫化鈉(0.182g，4.5mmol)處理。反應混合物在周圍溫度下攪拌10分鐘。向此溶液中添加碘甲烷(0.65g，4.5mmol)。反應混合物在40℃ 下加熱16小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層另用乙酸乙酯萃取兩次以上。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法純化，得到標題化合物(0.356g，0.910mmol，80%產率)。
實例360E. 5-{5-(乙基磺醯基)-2-[(順-4-甲氧基-4-甲基環己基)氧基]苯基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2(1H)-酮取代2-苯氧基苯基酸及用實例360D取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例360E，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.92(s,1H),7.73-7.77(m,2H),7.66(dd,J=9.31,2.59Hz,1H),7.36(d,J=8.85Hz,1H),6.43(d,J=9.46Hz,1H),4.51-4.56(m,1H),3.49(s,3H),3.28(q,J=7.32Hz,2H),3.07(s,3H),1.75-1.83(m,4H),1.56-1.63(m 2H),1.37-1.43(m,2H),1.12(t,J=7.32Hz,3H),1.09(s,3H)。MS(ESI+)m/z 420.1(M+H)+。
實例361. N-{5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺。用乙醯氯取代4-甲基苯-1-磺醯氯及用實例357取代實例10，根據用於製備實例11之程序製備實例361，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.28(s,1H),8.56(d,J=2.4Hz,1H),7.78(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.72(d,J=2.4Hz,1H),7.69(d,J=2.4Hz,1H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),4.01(d,J=6.8Hz,2H),3.58(s,3H),3.27(q,J=7.5Hz,2H),2.14(s,3H),1.25(m,1H),1.11(t,J=7.5Hz,3H),0.52(m,2H),0.35(m,2H)。MS(ESI+)m/z 404.9(M+H)+。
實例362. N-{3-[4-(環丙基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙烷磺醯胺。
實例362A. 5-溴-4-(環丙基胺基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用環丙 胺取代環丙基甲胺，根據用於製備實例353A之程序製備實例362A，得到標題化合物。
實例362B. 5-(5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-(環丙基胺基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例5D取代2-苯氧基苯基酸及用實例362A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例362B，得到標題化合物。
實例362C. N-{3-[4-(環丙基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙烷磺醯胺。分別用實例362B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例362C，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.81(s,1H),7.48(s,1H),7.35-7.41(m,1H),7.19-7.26(m,2H),7.11(d,J=2.75Hz,1H),7.02-7.07(m,1H),6.91(d,J=8.85Hz,1H),6.16(s,1H),5.64(s,1H),3.36(s,3H),3.07(q,J=7.32Hz,2H),2.32-2.34(m,1H),1.22(t,J=7.32Hz,3H),0.72-0.76(m,2H),0.50-0.53(m,2H)。MS(LC/MS,APCI+)m/z 476.4(M+H)+。
實例363. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(乙胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。
實例363A. 5-溴-4-(乙胺基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用乙胺取代環丙基甲胺，根據用於製備實例353A之程序製備實例363A，得到標題化合物。
實例363B. 5-(5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-(乙胺基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例5D取代2-苯氧基苯基酸及用實例363A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例363B，得到標題化合物。
實例363C. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(乙胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。分別用實例363B取代實例 20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例363C，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.84(s,1H),7.49(s,1H),7.36-7.42(m,1H),7.19-7.26(m,2H),7.11(d,J=2.75Hz,1H),7.02-7.07(m,1H),6.91(d,J=8.85Hz,1H),5.81(s,1H),5.46(s,3H),3.36(s,3H),3.02-3.06(m,4H),1.22(t,J=7.32Hz,3H),1.01(t,J=7.17Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 460.0(M+H)+。
實例364. 5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙-2-基磺醯基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
實例364A。用2-碘丙烷取代碘乙烷，根據用於製備實例275A之程序製備實例364A，得到標題化合物。
實例364B。2-溴-1-氟-4-(異丙基磺醯基)苯。用實例364A取代實例275A，根據用於製備實例275B之程序製備實例364B，得到標題化合物。
實例364C. 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(異丙基磺醯基)苯。實例364B(0.562g，2mmol)、2,4-二氟苯酚(0.260g，2.000mmol)與碳酸銫(0.652g，2.000mmol)於二甲亞碸(10mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。冷卻後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層另用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用3：1己烷/乙酸乙酯溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到標題化合物(0.73g，1.866mmol，93%產率)。
實例364D. 5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙-2-基磺醯基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2(1H)-酮取代2-苯氧基苯基酸及用實例364C取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例364D，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.05(d,J=2.44Hz,1H),7.88(d, J=2.44Hz,1H),7.73-7.79(m,2H),7.47-7.58(m,2H),7.19-7.24(m,1H),6.96(d,J=8.54Hz,1H),6.48(d,J=9.46Hz,1H),3.52(s,3H),1.18(d,J=6.71Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 420.1(M+H)+。
實例365. N-[4-(環丙基甲氧基)-2-甲基-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例365A。2-溴-1-(環丙基甲氧基)-3-甲基-4-硝基苯。向具有攪拌棒之燒瓶中饋入含有2-溴-3-甲基-4-硝基苯酚(Parkway Scientific，1.15g，4.96mmol)、(溴甲基)環丙烷(0.60mL，6.19mmol)及碳酸銫(2.65g，8.13mmol)之二甲基甲醯胺(16mL)。混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。混合物接著在油浴中加熱至50℃。3小時之後，冷卻混合物且與各100mL乙酸乙酯及飽和氯化鈉水溶液一起在分液漏斗中震盪。有機物用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析法(矽膠，0-30%乙酸乙酯/己烷)純化，得到1.24g(87%)標題化合物。
實例365B. 5-(6-(環丙基甲氧基)-2-甲基-3-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2(1H)-酮取代實例327C及用實例365A取代實例269B，根據用於製備實例327D之程序製備實例365B，得到標題化合物。
實例365C. 5-(3-胺基-6-(環丙基甲氧基)-2-甲基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例365B取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例365C，得到標題化合物。
實例365D. N-[4-(環丙基甲氧基)-2-甲基-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用乙烷磺醯氯取代苯基甲烷磺醯氯及用實例365C取代實例406B，根據用於製備實例311之程序製備實例365D，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 7.55(d,J=2.4Hz,1H),7.43(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.27(d,J=8.8Hz, 1H),6.87(d,J=8.8Hz,1H),6.64(d,J=9.2Hz,1H),3.80(d,J=6.4Hz,2H),3.64(s,3H),3.11(q,J=7.5Hz,2H),2.20(s,3H),1.39(m,3H),1.10(m,1H),0.50(m,2H),0.22(m,2H)。MS(ESI+)m/z 377.0(M+H)+。
實例366. N-[4-(環丙基甲氧基)-2-甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例366A. 2-溴-1-(環丙基甲氧基)-5-甲基-4-硝基苯。用2-溴-5-甲基-4-硝基苯酚取代2-溴-3-甲基-4-硝基苯酚，根據用於製備實例365A之程序製備實例366A，得到標題化合物。
實例366B. 5-(6-(環丙基甲氧基)-4-甲基-3-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2(1H)-酮取代實例327C及用實例366A取代實例269B，根據用於製備實例327D之程序製備實例366B，得到標題化合物。
實例366C. 5-(3-胺基-6-(環丙基甲氧基)-4-甲基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例366B取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例366C，得到標題化合物。
實例366D. N-[4-(環丙基甲氧基)-2-甲基-5-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用乙烷磺醯氯取代苯基甲烷磺醯氯及用實例366C取代實例406B，根據用於製備實例311之程序製備實例366D，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.89(s,1H),7.84(d,J=2.7Hz,1H),7.61(dd,J=9.5,2.7Hz,1H),7.10(s,1H),6.93(s,1H),6.42(d,J=9.5Hz,1H),3.85(d,J=6.8Hz,2H),3.48(s,3H),3.06(q,J=7.4Hz,2H),2.31(s,3H),1.26(t,J=7.4Hz,3H),1.22(m,1H),0.55(m,2H),0.30(m,2H)。MS(ESI+)m/z 377.1(M+H)+。
實例367. N-{3-[4-(環丁基氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶 -3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙烷磺醯胺。用環丁醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例367，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.77(s,1H),7.62(s,1H),7.33-7.45(m,1H),7.12-7.22(m,2H),6.99-7.10(m,2H),6.91(d,J=8.7Hz,1H),5.62(s,1H),4.60(p,J=7.1Hz,1H),3.34(s,3H),3.12(q,J=7.3Hz,2H),2.20-2.38(m,2H),1.73-1.92(m,2H),1.43-1.72(m,2H),1.23(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 491.0(M+H)+。
實例368. 5-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
實例368A. 5-溴-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。將實例269B(10g，45.0mmol)與含有2.0N乙醇鉀之乙醇(67.4mL，135mmol)合併，接著在80℃下加熱1小時。將溶液冷卻至周圍溫度，添加水(150mL)，接著用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鎂)，過濾且濃縮。殘餘物用0->2%甲醇/CH2Cl2溶離、藉由矽膠急驟層析法純化，得到9.25g(89%)標題化合物。
實例368B. 4-乙氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2(1H)-酮。將實例368A(2.5g，10.77mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(4.10g，16.16mmol)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.514g，1.077mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.247g，0.269mmol)及乙酸鉀(2.326g，23.70mmol)於二噁烷(25mL)中之混合物脫氣且用氮氣回填10次。反應混合物在80℃下加熱隔夜。冷卻後，反應混合物經由過濾劑墊過濾。蒸發溶劑，且將殘餘物裝載於二氧化矽管柱上且用2%甲醇/乙酸乙酯溶離，得到標題化合物(1.75g，6.27mmol，58.2%產率)。
實例368C. 2-溴-1-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-4-(乙基磺醯基)苯。分別用實例275B取代實例225A及用(2,2-二氟環丙基)甲醇取代環 己醇，根據用於製備實例247A之程序製備實例368C，得到標題化合物。
實例368D. 5-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例368B取代2-苯氧基苯基酸及用實例368C取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例368D，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.81(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.66-7.67(m,2H),7.30(d,J=8.54Hz,1H),5.88(s,1H),4.20-4.24(,1H),4.07-4.14(m,1H),3.94-3.98(m,4H),3.39(s,3H),2.10-2.22(m,1H),1.67-1.77(m,1H),1.14-1.50(m,1H),1.17(t,J=7.02Hz,3H),1.11(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 428.0(M+H)+。
實例369. 5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙-2-基磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例368B取代2-苯氧基苯基酸及用實例364C取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例369，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.74-7.79(m,3H),7.48-7.54(m,1H),7.27-7.33(m,1H),7.14-7.19(m,1H),6.99(d,J=8.54Hz,1H),5.87(s,1H),3.99(q,J=6.82Hz,2H),3.39(s,3H),1.15-1.19(m,9H)。MS(ESI+)m/z 464.0(M+H)+。
實例370. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲磺醯基)甲基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
實例370A. 3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲醛。3-溴-4-氟苯甲醛(4.06g，20.0mmol)、2,4-二氟苯酚(2.60g，20.0mmol)及碳酸銫(7.17g，22.0mmol)於二甲亞碸(20mL)中之混合物在100℃下加熱1小時。反應混合物分配於乙酸乙酯與水中。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，20%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(5.94g，95%)。
實例370B. (3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲醇。向含有實例370A(3.76g，12.0mmol)之乙醇(10mL)與四氫呋喃(10mL)混合物中添加硼氫化鈉(0.136g，3.60mmol)。反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時。蒸發溶劑，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(3.72g，98%)。
實例370C. 2-溴-4-(溴甲基)-1-(2,4-二氟苯氧基)苯。向含有實例370B(3.700g，11.74mmol)之二氯甲烷(20mL)中逐滴添加三溴化磷(1.107mL，11.74mmol)。反應混合物在周圍溫度下攪拌3小時且傾注入冰水中。藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液來將pH調節至鹼性，且混合物用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(4.15g，93%)。
實例370D. (3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲基)(甲基)硫烷。實例370C(1.51g，4.00mmol)與硫甲醇鈉(0.280g，4.00mmol)於二甲基甲醯胺(8mL)中之混合物在周圍溫度下攪拌6小時。反應混合物分配於乙酸乙酯與水中。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(1.38g，100%)。
實例370E. 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(甲基磺醯基甲基)苯。在0℃下，向含有實例370D(1.38g，4.00mmol)之甲醇(15mL)中添加過硫酸氫鉀(5.16g，8.40mmol)之水溶液(15mL)。反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時。反應混合物分配於乙酸乙酯與水中。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，20-40%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(1.485g，98%)。
實例370F. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲磺醯基)甲基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。將實例370E(75.0mg，0.200mmol)、實 例368B(55.8mg，0.200mmol)、磷酸鉀(149mg，0.700mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(5.5mg，6.0μmol)與1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(5.3mg，0.018mmol)合併於微波管中且用氮氣淨化15分鐘。二噁烷(2mL)與水(0.5mL)之混合物用氮氣淨化15分鐘且轉移至微波管中。反應混合物在60℃下加熱1小時。反應混合物分配於乙酸乙酯與水中。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，用3-巰基丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，1-4%甲醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(7mg，8%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.62(s,1 H)7.26-7.48(m,3 H)7.00-7.19(m,2 H)6.87(d,J=8.85Hz,1 H)5.82(s,1 H)4.47(s,2 H)3.94(q,J=7.02Hz,2 H)3.37(s,3 H)2.93(s,3 H)1.15(t,J=6.87Hz,3 H)。MS(ESI+)m/z 450(M+H)+。
實例371. 5-[5-(環丙基磺醯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
實例371A. (3-溴-4-氟苯基)(環丙基)硫烷。用溴環丙烷取代碘乙烷，根據用於製備實例275A之程序製備實例371A，得到標題化合物。
實例371B。用實例371A取代實例275A，根據用於製備實例275B之程序製備實例371B，得到標題化合物。
實例371C。用實例371B取代實例364B，根據用於製備實例364C之程序製備實例371C，得到標題化合物。
實例371D。5-[5-(環丙基磺醯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例368B取代2-苯氧基苯基酸及用實例371C取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例371D，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.81-7.83(m,2H),7.76(s,1H),7.49-7.54(m,1H),7.27-7.33(m,1H),7.14-7.20(m,1H), 6.96(d,J=9.77Hz,1H),5.88(s,1H),4.01(q,J=7.02Hz,2H),3.40(s,3H),2.85-2.93(m,1H),1.18(t,J=7.02Hz,3H),1.03-1.15(m 4H)。MS(ESI+)m/z 462.0(M+H)+。
實例372. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。用3-甲基丁烷-1,3-二醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例372。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.75(s,1H),7.59(s,1H),7.36(ddd,J=11.4,8.8,2.5Hz,1H),7.18(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.12(d,J=2.4Hz,1H),7.04-6.94(m,2H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),5.81(s,1H),3.95(t,J=7.0Hz,2H),3.08(q,J=7.1Hz,2H),2.50(s,3H),1.63(t,J=7.1Hz,2H),1.21(t,J=7.3Hz,3H),1.00(s,6H)。MS(ESI)523.0(M+H+)。
實例373. 5-[2-(環丙基胺基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
實例373A. 2-溴-N-環丙基-4-(乙基磺醯基)苯胺。用環丙胺取代環丙基甲胺及用實例275B取代實例269B，根據用於製備實例353A之程序製備實例373A，得到標題化合物。
實例373B. 5-[2-(環丙基胺基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例368B取代2-苯氧基苯基酸及用實例373A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例373B，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.62(dd,J=8.7,2.29Hz,1H),7.54(s,1H),7.29(d,J=2.14,1H),7.07(d,J=8.54Hz,1H),6.06(br s,1H),5.86(s,1H),3.95(q,J=7.02Hz,2H),3.36(s,3H),3.14(q,J=7.32Hz,2H),2.35-2.40(m,1H),1.13(t,J=6.87Hz,3H),1.09(t,J=7.32Hz,3H),0.75(dd,J=6.41,1.83Hz,2H),0.44-0.46(m,2H)。MS(ESI+)m/z 377.1(M+H)+。
實例374. N-{4-(4-氰基苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。自實例294F之製備以主產物形式分離出標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.62(dd,J=8.7,2.29Hz,1H),7.54(s,1H),7.29(d,J=2.14,1H),7.07(d,J=8.54Hz,1H),6.06(br s,1H),5.86(s,1H),3.95(q,J=7.02Hz,2H),3.36(s,3H),3.14(q,J=7.32Hz,2H),2.35-2.40(m,1H),1.13(t,J=6.87Hz,3H),1.09(t,J=7.32Hz,3H),0.75(dd,J=6.41,1.83Hz,2H),0.44-0.46(m,2H)。MS(ESI+)m/z 377.1(M+H)+。
實例375. 5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
實例375A. 4-乙氧基-5-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。將實例368B(0.837g，3mmol)、實例275B(0.801g，3.00mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷雜金剛烷(0.103g，0.351mmol)、參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0.082g，0.090mmol)及磷酸鉀(1.592g，7.50mmol)於二噁烷(12ml)及水(3.00ml)中之混合物脫氣且用氮氣回填若干次。反應物在60℃下加熱16小時。冷卻後，反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層另用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用60%乙酸乙酯/己烷溶離、藉由矽膠急驟管柱層析法純化，得到標題化合物(0.67g，1.974mmol，65.8%產率)。
實例375B. 5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。實例375A(0.051g，0.15mmol)、2,4-二氟苯酚(0.023g，0.180mmol)及碳酸銫(0.059g，0.180mmol)於二甲亞碸中之混合物在100℃下加熱隔夜。冷卻至周圍溫度後，將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。水層另用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘 餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到標題化合物(0.045g，0.100mmol，66.7%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.80-7.83(m,2H),7.77(s,1H),7.49-7.54(m,1H),7.27-7.33(m,1H),7.15-7.20(m,2H),6.98(d,J=7.93Hz,1H),5.88(s,1H),4.00(q,J=7.02Hz,2H),3.40(s,3H),3.32(q,J=7.32Hz,2H),1.17(t,J=7.02Hz,3H),1.13(t,J=7.48Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 450.0(M+H)+。
實例376. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。用2-甲基丙烷-1,2-二醇取代2-(N-嗎啉基)乙醇，根據用於製備實例286之程序製備實例376。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.78(s,1H),7.59(s,1H),7.31(m,1H),7.22(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.13(d,J=2.8Hz,1H),6.97(d,J=8.9Hz,1H),6.95-6.87(m,2H),5.74(s,1H),3.58(s,2H),3.08(q,J=7.3Hz,2H),2.50(s,3H),1.21(t,J=7.3Hz,3H),1.01(s,6H)。MS(ESI)509.1(M+H+)。
實例377. 4-乙氧基-5-{5-(乙基磺醯基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用實例375A取代實例364B及用4-(三氟甲氧基)苯酚取代2,4-二氟苯酚，根據用於製備實例364C之程序製備實例377，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.81-7.86(m,2H),7.74(s,1H),7.43(d,J=8.54Hz,1H),7.16-7.19(m,2H),7.13(d,J=8.54Hz,1H),5.84(s,1H),3.94(q,J=7.02Hz,2H),3.38(s,3H),3.32(q,J=7.32Hz,2H),1.14(t,J=7.32Hz,3H),1.11(t,J=7.02Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 498.1(M+H)+。
實例378. 4-[2-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(乙基磺醯基)苯氧基]苯甲腈。分別用實例375A取代實例364B及用4-氰基苯酚取代2,4-二氟苯酚，根據用於製備實例364C之程序製備實 例378，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.85-7.91(m,4H),7.72(s,1H),7.32(d,J=8.54Hz,1H),7.15-7.17(m,2H),5.81(s,1H),3.90(q,J=6.82Hz,2H),3.33-3.38(m,5H),1.15(t,J=7.32Hz,3H),1.06(t,J=7.02Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 439.1(M+H)+。
實例379. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)甲基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
實例379A. (3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲基)(乙基)硫烷。用乙硫醇鈉取代硫甲醇鈉，根據用於製備實例370D之程序製備實例379A，得到標題化合物(1.04g，99%)。
實例379B. 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(乙基磺醯基甲基)苯。用實例379A取代實例370D，根據用於製備實例370E之程序製備實例379B，得到標題化合物(1.01g，89%)。
實例379C. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺醯基)甲基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。將實例379B(46.9mg，0.120mmol)、實例368B(40.2mg，0.144mmol)、氟化銫(54.7mg，0.360mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(6.9mg，6.0μmol)合併於微波管中且用氮氣淨化15分鐘。二甲氧基乙烷(2mL)與甲醇(1mL)之混合物用氮氣淨化15分鐘且轉移至微波管中。反應混合物於微波反應器中在120℃下加熱30分鐘。反應混合物分配於乙酸乙酯與水中。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，用3-巰基丙基官能化矽膠處理，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18,CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到標題化合物(23mg，41%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.60(s,1 H)7.30-7.47(m,3 H)7.01-7.17(m,2 H)6.86(d,J=7.80Hz,1 H)5.82(s,1 H)4.45(s,2 H)3.94(q,J=7.12Hz,2 H)3.37(s,3 H)3.05(q,J=7.46Hz,2 H)1.22(t,J=7.46Hz,3 H)1.15(t,J=6.95Hz,3 H)。MS(ESI+)m/z 464(M+H)+。
實例380. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(乙基磺醯基)丙-2-基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
實例380A. 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(2-(乙基磺醯基)丙-2-基)苯。在0℃下，向含有實例379B(469mg，1.20mmol)之四氫呋喃(10mL)中添加含有60%氫化鈉之礦物油(240mg，6.00mmol)。反應混合物在周圍溫度下在氮氣下攪拌10分鐘。添加碘甲烷(0.750mL，12.00mmol)。反應混合物在周圍溫度下攪拌20小時。反應混合物分配於乙酸乙酯與水中。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(矽膠，20-40%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(442mg，88%)。
實例380B. 5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(乙基磺醯基)丙-2-基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例380A取代實例379B，根據用於製備實例379C之程序製備實例380B，得到標題化合物(24mg，41%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.60(s,1 H)7.54-7.57(m,1 H)7.53(s,1 H)7.36-7.47(m,1 H)7.01-7.18(m,2 H)6.85(d,J=8.48Hz,1 H)5.82(s,1 H)3.94(q,J=6.78Hz,2 H)2.86(q,J=7.46Hz,2 H)1.75(s,6 H)1.15(t,J=6.95Hz,3 H)1.03(t,J=7.46Hz,3 H)。MS(ESI+)m/z 492(M+H)+。
實例381. N-[4-(環丙基甲氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例381A. 4-乙氧基-5-(2-氟-5-硝基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用2-(2-氟-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷取代實例313A及用實例368A取代實例269B，根據用於製備實例313B之程序製備實例381A，得到標題化合物。
實例381B. 5-(2-(環丙基甲氧基)-5-硝基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用環丙基甲醇取代環己醇及用實例381A取代實例 225A，根據用於製備實例247A之程序製備實例381B，得到標題化合物。
實例381C. 5-(5-胺基-2-(環丙基甲氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例381B取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例381B，得到標題化合物。
實例381D. N-[4-(環丙基甲氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用實例381C取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例381D，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(s,1H),7.19-7.10(m,2H),6.86(d,J=8.5Hz,1H),6.16(s,1H),6.02(s,1H),3.98(t,J=7.0Hz,2H),3.77(d,J=6.6Hz,2H),3.53(s,3H),3.10(q,J=7.4Hz,2H),1.40(t,J=7.4Hz,3H),1.30(t,J=7.0Hz,3H),1.13(m,1H),0.56(d,J=6.9Hz,2H),0.25(d,J=5.8Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 407.2(M+H)+。
實例382. 4-氯-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。自實例317之製備以主產物形式分離出標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.04(s,1H),7.85-7.90(m,2H),7.50-7.55(m,1H),7.34-7.41(m,1H),7.16-7.21(M,1H),6.99(d,J=8.54Hz,1H),6.69(s,1H),3.48(s,3H),3.32(q,J=7.32Hz,2H),1.13(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 440.1(M+H)+。
實例383. N-[4-(2-環丙基乙氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例383A. 5-(2-(2-環丙基乙氧基)-5-硝基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用2-環丙基乙醇取代環己醇及用實例381A取代實例225A，根據用於製備實例247A之程序製備實例383A，得到標題化合物。
實例383B. 5-(5-胺基-2-(2-環丙基乙氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例383A取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例383B，得到標題化合物。
實例383C. N-[4-(2-環丙基乙氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用實例383B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例383C，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.18(dd,J=8.6,2.8Hz,2H),7.12(d,J=2.7Hz,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),6.15(s,1H),5.98(s,1H),4.04-3.87(m,4H),3.51(s,3H),3.10(q,J=7.4Hz,2H),1.50(d,J=10.2Hz,2H),1.40(t,J=7.4Hz,3H),1.28(t,J=6.9Hz,3H),0.71(s,1H),0.46-0.40(m,2H),0.05(d,J=5.3Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 421.1(M+H)+。
實例384. N-[4-(環丁基氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例384A. 5-(2-環丁氧基-5-硝基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用環丁醇取代環己醇及用實例381A取代實例225A，根據用於製備實例247A之程序製備實例384A，得到標題化合物。
實例384B. 5-(5-胺基-2-環丁氧基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例384A取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例384B，得到標題化合物。
實例384C. N-[4-(環丁基氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用實例384B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例384C，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21-7.15(m,2H),7.13(d,J=2.7Hz,1H),6.91(s,1H),6.71(d,J=8.7Hz,1H),5.99(s,1H),4.62-4.49(m,1H),3.99(q,J=7.0Hz,2H),3.51(s,3H), 3.10(q,J=7.4Hz,2H),2.45-2.33(m,2H),2.13-1.99(m,2H),1.89-1.80(m,1H),1.67(m,1H),1.39(t,J=7.4Hz,3H),1.30(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 407.2(M+H)+。
實例385. N-{4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺。
實例385A. 5-(2-((4,4-二氟環己基)氧基)-5-硝基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用4,4-二氟環己醇取代環己醇及用實例381A取代實例225A，根據用於製備實例247A之程序製備實例385A，得到標題化合物。
實例385B. 5-(5-胺基-2-((4,4-二氟環己基)氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例385A取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例385B，得到標題化合物。
實例385C. N-{4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺。分別用實例385B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例385C，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),6.59(s,1H),5.99(s,1H),4.39(s,1H),3.98(q,J=7.0Hz,2H),3.51(s,3H),3.11(q,J=7.3Hz,2H),1.98-1.77(m,8H),1.40(t,J=7.4Hz,3H),1.28(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 471.4(M+H)+。
實例386. N-{3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙烷磺醯胺。
實例386A. 4-乙氧基-1-甲基-5-(5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。分別用4-三氟甲基苯酚取代苯酚及用實例381A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例386A，得到標題化合物。
實例386B. 5-(5-胺基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例386A取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例386B，得到標題化合物。
實例386C N-{3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙烷磺醯胺。分別用實例386B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例386C，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.20(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.13(d,J=2.7Hz,1H),6.91(t,J=8.4Hz,3H),6.44(s,1H),5.97(s,1H),4.41-4.38(m,1H),3.95(q,J=7.0Hz,2H),3.47(s,3H),3.40-3.34(m,2H),3.23-3.15(m,2H),3.12(q,J=7.4Hz,2H),2.06-1.92(m,2H),1.85-1.79(m,2H),1.41(t,J=7.4Hz,3H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 560.0(M+H)+。
實例387. N-{3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙烷磺醯胺。
實例387A. 4-乙氧基-1-甲基-5-(5-硝基-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。分別用4-(三氟甲氧基)苯酚取代苯酚及用實例381A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例387A，得到標題化合物。
實例387B。用實例387A取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例387B，得到標題化合物。
實例387C。N-{3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙烷磺醯胺。分別用實例387B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例387C，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.26-7.23(m,2H),7.13-7.01(m,3H),6.94(d, J=9.6Hz,2H),5.95(s,1H),3.89(q,J=7.0Hz,2H),3.46(s,3H),3.17(q,J=7.2Hz,2H),1.43(t,J=7.2Hz,3H),1.19(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 513.2(M+H)+。
實例388. 4-{2-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[(乙基磺醯基)胺基]苯氧基}哌啶-1-甲酸乙酯。
實例388A. 4-(2-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸乙酯。用4-羥基哌啶-1-甲酸乙酯取代環己醇及用實例381A取代實例225A，根據用於製備實例247A之程序製備實例388A，得到標題化合物。
實例388B. 4-(4-胺基-2-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸乙酯。用實例388A取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例388B，得到標題化合物。
實例388C. 4-{2-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[(乙基磺醯基)胺基]苯氧基}哌啶-1-甲酸乙酯。分別用實例388B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例388C，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20-7.16(m,2H),7.13(d,J=2.7Hz,1H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),6.17(s,1H),6.14(s,1H),4.39(m,1H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),4.01(q,J=7.0Hz,2H),3.54(s,3H),3.50-3.32(m,4H),3.11(q,J=7.4Hz,2H),1.86-1.79(m,2H),1.41(t,J=7.4Hz,3H),1.31-1.24(m,6H)。MS(ESI+)m/z 508.3(M+H)+。
實例389. N-{4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基]-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺。
實例389A. 5-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)氧基)-5-硝基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用1-(4-羥基哌啶-1-基)乙酮取代環己醇及用實例381A取代實例225A，根據用於製備實例247A之程序製備實例 389A，得到標題化合物。
實例389B. 5-(2-((1-乙醯基哌啶-4-基)氧基)-5-胺基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例389A取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例389B，得到標題化合物。
實例389C. N-{4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基]-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺。分別用實例389B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例389C，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21-7.16(m,2H),7.13(d,J=2.8Hz,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),6.21(s,1H),6.10(s,1H),4.44(m,1H),4.00(q,J=7.0Hz,2H),3.62-3.36(m,7H),3.11(t,J=7.4Hz,2H),2.08(s,3H),1.82-1.62(m,4H),1.41(t,J=7.4Hz,3H),1.29(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 478.3(M+H)+。
實例390. N-{3-[4-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙烷磺醯胺。實例278A(100mg，0.220mmol)、1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(250mg，0.879mmol)、PdCl2(dppf)(16.1mg，0.022mmol)及K2CO3(91mg，0.660mmol)於水(1mL)及二噁烷(4mL)中之混合物在Biotage微波裝置中、在氮氣下、在130℃下加熱2小時。濃縮反應混合物且藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(10mM碳酸銨)，30-60%梯度)純化，得到標題化合物(60mg，47%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30(m,3 H),7.27(s,1 H),7.24(s,1H),7.22(s,1H),7.16-7.11(m,4H),7.05(s,1H),6.85-6.80(m,1H),6.67(s,1H),6.64-6.60(m,1H),6.53(d,J=8Hz,1H),6.40-6.34(m,1H),5.15(s,2H),3.55(s,3H),3.02(q,J=7.2Hz,2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 577.2(M+H)+。
實例391. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺。用1-異丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑置換1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑，根據用於製備實例390之程序製備實例391，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(s,1 H),7.29(s,1H),7.19-7.15(m,3 H),7.11(s,1H),6.88-6.83(m,1H),6.77-6.73(m,1H),6.70(s,1H),6.64-6.57(m,1H),3.78(d,J=7.2Hz,2H),3.57(s,3H),3.07(q,J=7.2Hz,2H),2.09-2.06(m,1H),1.37(t,J=7.2Hz,3H),0.84(s,3H),0.82(s,3H)。MS(ESI+)m/z 543.2(M+H)+。
實例392. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(呋喃-2-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。用2-(呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷置換1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑，根據用於製備實例390之程序製備實例392，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33(s,1H),7.19-7.16(m,3H),7.10(d,J=2.4Hz,1 H),6.91(s,1H),6.78-6.59(m,4H),6.24(t,J=1.6Hz,1H),5.77(d,J=3.2Hz,1H),3.49(s,3H),3.04(q,J=7.6Hz,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 487.1(M+H)+。
實例393. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(呋喃-3-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。用2-(呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷置換1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑，根據用於製備實例390之程序製備實例393，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31(s,2 H),7.19-7.14(m,3H),7.19-7.15(m,3 H),7.04(s,1H),6.90-6.58-6.83(m,5H),6.25(d,J=0.8Hz,1H),6.70(s,1H),3.58(s,3H),3.06(q, J=7.2Hz,2H),1.36(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 487.1(M+H)+。
實例394. N-[4-(2,3-二氫-1H-茚-2-基氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例394A。分別用2,3-二氫-1H-茚-2-醇取代環己醇及用實例381A取代實例225A，根據用於製備實例247A之程序製備實例394A，得到標題化合物。
實例394B. 5-(5-胺基-2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例394A取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例394B，得到標題化合物。
實例394C. N-[4-(2,3-二氫-1H-茚-2-基氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用實例394B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例394C，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24-7.12(m,6H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),6.86(s,1H),6.35(s,1H),5.88(s,1H),5.10(m,1H),3.82(q,J=7.0Hz,2H),3.30(d,J=5.7Hz,1H),3.26(d,J=5.7Hz,1H),3.19-3.03(m,7H),1.40(t,J=7.4Hz,3H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 469.2(M+H)+。
實例395. (反-4-{2-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[(乙基磺醯基)胺基]苯氧基}環己基)胺基甲酸第三丁酯。
實例395A. ((反)-4-(2-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-硝基苯氧基)環己基)胺基甲酸第三丁酯。用((1r,4r)-4-羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯取代環己醇及用實例381A取代實例225A，根據用於製備實例247A之程序製備實例395A，得到標題化合物。
實例395B. ((反)-4-(4-胺基-2-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)環己基)胺基甲酸第三丁酯。用實例395A取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例395B，得到標題化合 物。
實例395C. (反-4-{2-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[(乙基磺醯基)胺基]苯氧基)環己基)胺基甲酸第三丁酯。分別用實例395B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例395C，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.16(dd,J=8.5,2.7Hz,2H),7.10(d,J=2.7Hz,1H),6.88(d,J=8.8Hz,1H),6.24(s,1H),6.00(s,1H),4.38(m,1H),4.10-3.91(m,3H),3.51-3.40(m,4H),3.10(q,J=7.4Hz,2H),2.01-1.99(m,4H),1.48-1.35(m,14H),1.28(t,J=7.0Hz,3H),1.26-1.14(m,2H)。MS(ESI+)m/z 550.2(M+H)+。
實例396. N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例396A。分別用4-氟苯酚取代苯酚及用實例381A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例396A，得到標題化合物。
實例396B。用實例396A取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例396B，得到標題化合物。
實例396C. N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用實例396B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例396C，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20(d,J=2.7Hz,1H),7.15(dd,J=9.2,2.2Hz,2H),7.03-6.94(m,2H),6.91-6.82(m,3H),6.42(s,1H),5.96(s,1H),3.93(q,J=7.0Hz,2H),3.48(s,3H),3.15(q,J=7.4Hz,2H),1.43(t,J=7.4Hz,3H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 447.1(M+H)+。
實例397. 5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
實例397A. 1-(3-溴-4-氟苯基磺醯基)吲哚啉。3-溴-4-氟苯-1-磺醯氯(2.53g，8.33mmol)、吲哚啉(0.99g，8.33mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.60mL，9.16mmol)及四氫呋喃(20mL)之溶液在周圍溫度下攪拌隔夜。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層另用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到棕色油狀物，靜置後固化。粗產物自乙醚/庚烷中再結晶，得到標題化合物(1.99g，5.59mmol，67%產率)。
實例397B. 1-(3-溴-4-(環丙基甲氧基)苯磺醯基)吲哚啉。環丙基甲醇(118mg，1.63mmol)於二噁烷(10mL)中之混合物在周圍溫度下用60%氫化鈉(87mg，2.18mmol)處理。反應混合物在周圍溫度下攪拌20分鐘，接著用實例397A(388mg，1.09mmol)處理。反應混合物在60℃下攪拌18小時。反應混合物分配於稀氯化鈉水溶液與乙酸乙酯之間。水層另用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用10%乙酸乙酯/庚烷溶離、藉由矽膠急驟管柱層析法純化，得到0.40g(90%)標題化合物。
實例397C. 5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。實例397B(67mg，0.164mmol)、實例368B(46mg，0.164mmol)、Pd(PPh3)4(19mg，10mol%)及氟化銫(75mg，0.492mmol)於二甲氧基乙烷(2mL)及甲醇(1mL)中之混合物在微波條件下加熱(120℃，50分鐘)。反應混合物分配於飽和氯化鈉水溶液與乙酸乙酯之間。水層另用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到標題化合物(0.025g，32%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.69(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.54(d,J=2.4Hz,1H),7.44-7.51(m,2H),7.14-7.24(m,2H),7.12(d,J=8.8Hz,1H),7.00(t,J=7.4Hz,1H),5.85(s,1H),3.81-4.01 (m,6H),3.37(s,3H),2.88(t,J=8.4Hz,2H),1.14(t,J=6.9Hz,3H),1.05-1.12(m,1H),0.44-0.53(m,2H),0.21-0.31(m,2H)。MS(ESI+)m/z 481.1(M+H)+。
實例398. 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2(1H)-酮。
實例398A. 5-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-1-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2(1H)-酮。用實例294A取代實例269B，根據用於製備實例313B之程序製備實例398A，得到標題化合物。
實例398B. 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-1-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2(1H)-酮。用實例398A取代實例364B，根據用於製備實例364C之程序製備實例398B，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 7.79-7.86(m,3H),7.48-7.53(m,1H),7.23-7.29(m,1H),7.15-7.21(m,1H),6.98(d,J=8.54Hz,1H),6.11(s,1H),4.78(q,J=8.75Hz,3H),3.42(s,3H),3.30(q,J=7.32Hz,2H),1.10(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 504.1(M+H)+。
實例399. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(哌啶-4-基甲氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。用實例324取代實例319，根據用於製備實例322之程序製備實例399之三氟乙酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 9.78(s,1H),8.56(d,J=9.77Hz,1H),8.26(dd,J=9.77Hz,1H),7.58(s,1H),7.30-7.35(m,1H),7.19(dd,J=8.85,2.75Hz,1H),7.12(d,J=2.75Hz,1H),6.85-7.00(m,3H),5.84(s,1H),3.76(d,J=6.71Hz,12H),3.32(s,3H),3.22(d,J=12.21Hz,2H),3.09(q,J=7.32Hz,2H),2.77-2.86(m,2H),1.88-1.94(m,1H),1.74(d,J=12.21Hz,2H),1.25-1.33(m,2H),1.21(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 534.1(M+H)+。
實例400 N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫 吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例400A. 5-(2-(4-氯苯氧基)-5-硝基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。實例381A(150mg，0.513mmol)、4-氯苯酚(99mg，0.770mmol)及碳酸銫(251mg，0.770mmol)於二甲亞碸(5ml)中之混合物在110℃下加熱3小時。冷卻至周圍溫度後，將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。水層另用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(198mg，0.469mmol，91%產率)。
實例400B. 5-(5-胺基-2-(4-氯苯氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。實例400A(198mg，0.494mmol)、鐵(27.6mg，0.494mmol)及氯化銨(26.4mg，0.494mmol)於乙醇(10mL)、四氫呋喃(10.00mL)及水(3mL)中之混合物在回流下在100℃下加熱4小時。混合物冷卻至剛好低於回流溫度，經由矽藻土真空過濾，濾餅用溫熱甲醇(3 x 35mL)洗滌，接著在減壓下濃縮。殘餘物分配於飽和NaHCO3與乙酸乙酯(3 x 75mL)之間。合併之有機物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(162mg，0.288mmol，58.4%產率，66%純度)。
實例400C. N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。實例400B(162mg，0.437mmol，66%純)、乙烷磺醯氯(169mg，1.311mmol)及三乙胺(0.244ml，1.747mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物在周圍溫度下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑。殘餘物用2.0M氫氧化鈉(3mL)及二噁烷(5mL)處理。反應混合物在80℃下加熱3小時。冷卻後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。水層另用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到標題 化合物(106mg，0.229mmol，52%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.19(m,3H),7.15(s,2H),6.96(s,1H),6.83(d,J=9.0Hz,2H),6.36(s,1H),5.98(s,1H),3.93(q,J=7.0Hz,2H),3.48(s,3H),3.16(q,J=7.4Hz,2H),1.43(t,J=7.4Hz,3H),1.23(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 463.1(M+H)+。
實例401. N-[4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例401A. 5-(2-(3,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用3,4-二氟苯酚取代苯酚及用實例381A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例401A，得到標題化合物。
實例401B. 5-(5-胺基-2-(3,4-二氟苯氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例401A取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例401B，得到標題化合物。
實例401C. N-[4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用實例401B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例401C，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23-7.13(m,3H),7.07(m,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),6.73-6.55(m,2H),6.33(s,1H),5.98(s,1H),3.94(q,J=7.0Hz,2H),3.49(s,3H),3.17(q,J=7.4Hz,2H),1.43(t,J=7.4Hz,3H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 465.1(M+H)+。
實例402. N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(3,4,5-三氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例402A. 4-乙氧基-1-甲基-5-(5-硝基-2-(3,4,5-三氟苯氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。分別用3,4,5-三氟苯酚取代苯酚及用實例381A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例402A，得到標題化 合物。
實例402B. 5-(5-胺基-2-(3,4,5-三氟苯氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例402A取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例402B，得到標題化合物。
實例402C. N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(3,4,5-三氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用實例402B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例402C，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24-7.19(m,2H),7.13(s,1H),7.00(d,J=9.2Hz,1H),6.56(s,1H),6.48(dd,J=8.7,5.7Hz,2H),5.93(s,1H),3.92(q,J=7.0Hz,2H),3.48(s,3H),3.18(q,J=7.4Hz,2H),1.43(t,J=7.4Hz,3H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 483.2(M+H)+。
實例403. N-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例403A. 5-(2-(4-氯-2-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用2-氟-4-氯苯酚取代苯酚及用實例381A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例402A，得到標題化合物。
實例403B。用實例403A取代實例234A，根據用於製備實例234B之程序製備實例403B，得到標題化合物。
實例403C. N-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用實例403B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例403C，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23(d,J=4.2Hz,2H),7.20-7.10(m,2H),7.06-6.96(m,1H),6.88(d,J=8.7Hz,1H),6.82(t,J=8.7Hz,1H),6.61(s,1H),5.92(s,1H),3.94(q,J= 7.0Hz,2H),3.49(s,3H),3.15(q,J=7.4Hz,2H),1.41(t,J=7.4Hz,3H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 481.2(M+H)+。
實例404. N-[4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例404A. 5-(2-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用2,6-二氟-4-氯苯酚取代苯酚及用實例381A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例404A，得到標題化合物。
實例404B. 5-(5-胺基-2-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例404A取代實例234A，根據用於製備實例234B之程序製備實例404B，得到標題化合物。
實例404C. N-[4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用實例404B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例404C，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27(s,1H),7.19(d,J=2.7Hz,1H),7.11(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.02(d,J=7.3Hz,2H),6.68(d,J=8.7Hz,1H),6.35(s,1H),5.96(s,1H),3.98(d,J=7.0Hz,2H),3.53(s,3H),3.12(d,J=7.4Hz,3H),1.40(t,J=7.4Hz,3H),1.30(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 499.2(M+H)+。
實例405. N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例405A. 4-乙氧基-1-甲基-5-(5-硝基-2-(吡啶-3-基氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。分別用吡啶-3-酚取代苯酚及用實例381A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例405A，得到標題化合物。
實例405B. 5-(5-胺基-2-(吡啶-3-基氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例405A取代實例9B，根據用於製備實例10之程 序製備實例405B，得到標題化合物。
實例405C. N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用實例405B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例405C，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(s,1H),7.28-7.20(m,5H),6.98(d,J=8.7Hz,1H),6.46(s,1H),5.90(s,1H),3.90(d,J=7.0Hz,2H),3.48(s,3H),3.17(d,J=7.4Hz,2H),1.43(t,J=7.4Hz,3H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 430.2(M+H)+。
實例406. 5-[5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
實例406A. 5-溴-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。向具有攪拌棒之燒瓶中饋入含有實例269B(3.29g，14.79mmol)之乙醇(80mL)。添加21wt%乙醇鈉(9.65g，29.8mmol)且溶液在80℃下加熱70分鐘。冷卻溶液，藉由旋轉蒸發減小體積，接著與各200mL之乙酸乙酯及飽和氯化鈉水溶液一起在分液漏斗中震盪。有機物經無水硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，殘餘物用0-100%乙酸乙酯/庚烷溶離、在40g二氧化矽濾筒上層析，得到標題化合物。
實例406B. 5-[5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例5D取代2-苯氧基苯基酸及用實例406A取代實例1A，根據用於製備實例1B之程序製備實例406B，得到標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.47(s,1H),7.32-7.16(m,1H),6.92(dddd,J=9.7,8.2,3.0,1.6Hz,1H),6.80(dt,J=9.2,4.6Hz,1H),6.76-6.71(m,1H),6.56(dd,J=8.6,2.8Hz,1H),6.48(d,J=2.7Hz,1H),5.71(s,1H),5.02(s,2H),4.08(q,J=5.3Hz,2H),3.31(s,3H),1.11(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z 373.1(M+H+)。
實例407. N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(5-甲基噻吩-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。用4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷置換1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑，根據用於製備實例390之程序製備實例407，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.68(s,1 H),7.26-7.24(m,2H),7.07-7.01(m,1 H),6.86-6.80(m,1H),6.73-6.70(m,2H),6.67-6.66(m,2H),6.59-6.53(m,1H),3.61(s,3H),3.07(q,J=7.2Hz,2H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 517.2(M+H)+。
實例408. N-[4-(4-氰基2-氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例408A. 4-(2-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-硝基苯氧基)-3-氟苯甲腈。分別用2-氟-4-氰基苯酚取代苯酚及用實例381A取代實例9A，根據用於製備實例9B之程序製備實例408A，得到標題化合物。
實例408B. 4-(4-胺基-2-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯氧基)-3-氟苯甲腈。用實例408A取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例408B，得到標題化合物。
實例408C. N-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用實例408B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備實例22之程序製備實例408C，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(d,J=1.9Hz,1H),7.39-7.20(m,4H),7.05(d,J=8.6Hz,1H),6.83(t,J=8.3Hz,1H),6.52(s,1H),5.88(s,1H),3.91(q,J=7.0Hz,2H),3.47(s,3H),3.19(q,J=7.4Hz,2H),1.43(t,J=7.4Hz,3H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 472.3(M+H)+。
實例409. 5-{2-[(2,4-二氟苯甲基)胺基]-5-(甲磺醯基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
實例409A. 5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用2,4-二氟苯甲胺取代環丙基甲胺，根據用於製備實例327B之程序製備實例409A。
實例409B. 5-{2-[(2,4-二氟苯甲基)胺基]-5-(甲磺醯基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。分別用實例368B取代實例327C及用實例409A取代實例269B，根據用於製備實例327D之程序製備實例409B。藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，10-100%梯度)純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.63(s,1H),7.56(dd,J=2.2,8.7Hz,1H),7.39(d,J=2.3Hz,1H),7.34-7.20(m,2H),7.03(td,J=2.4,8.7Hz,1H),6.52(d,J=8.8Hz,1H),6.34(t,J=6.3Hz,1H),5.92(s,1H),4.39(d,J=5.8Hz,2H),4.01(q,J=6.8Hz,2H),3.39(s,3H),3.07(s,3H),1.16(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)449.1。
實例410. N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}氧基)苯基]乙烷磺醯胺。
實例410A. 分別用1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-醇取代環己醇，及用實例381A取代實例225A，根據用於製備實例247A之程序製備實例410A，得到標題化合物。
實例410B. 5-(5-胺基-2-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。用實例410A取代實例9B，根據用於製備實例10之程序製備實例410B。
實例410C. N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}氧基)苯基]乙烷磺醯胺。分別用實例410B取代實例20C及用乙烷磺醯氯取代甲烷磺醯氯，根據用於製備 實例22之程序製備實例410C，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.20(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.13(d,J=2.7Hz,1H),6.91(t,J=8.4Hz,3H),6.44(s,1H),5.97(s,1H),4.41-4.38(m,1H),3.95(q,J=7.0Hz,2H),3.47(s,3H),3.40-3.34(m,2H),3.23-3.15(m,2H),3.12(q,J=7.4Hz,2H),2.06-1.92(m,2H),1.85-1.79(m,2H),1.41(t,J=7.4Hz,3H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 560.0(M+H)+。
實例411. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺。用1,3-噻唑-5-甲酸取代2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸，根據用於製備實例295之程序製備實例411，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 9.28(s,1H),8.66(s,1H),7.71-7.64(m,2H),7.61(s,1H),7.39-7.30(m,1H),7.10-6.99(m,2H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),5.85(s,1H),4.00-3.90(m,2H),3.39(s,3H),1.16(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 484.0(M+H)+。
實例412. 2,5-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]苯甲醯胺。用2,5-二氯苯甲酸取代2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸，根據用於製備實例295之程序製備實例412。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.71-7.65(m,2H),7.67-7.56(m,4H),7.39-7.29(m,1H),7.10-6.92(m,3H),5.84(s,1H),3.95(q,J=6.9Hz,2H),3.38(s,3H),1.16(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 544.9(M+H)+。
實例413. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-(丙-2-基)苯甲醯胺。用4-(丙-2-基)苯甲酸取代2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸，根據用於製備實例295之程序製備實例413。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 10.27(s,1H),7.88 (d,J=6.5Hz,2H),7.88-7.84(m,1H),7.76-7.68(m,2H),7.61(s,1H),7.45-7.29(m,3H),7.09-6.98(m,2H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),5.84(s,1H),3.95(q,J=7.0Hz,2H),3.38(s,2H),3.03-2.91(m,1H),1.27-1.10(m,9H)。MS(APCI+)m/z 519.0(M+H)+。
實例414. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-5-甲基吡 -2-甲醯胺。用5-甲基吡-2-甲酸取代2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸，根據用於製備實例295之程序製備實例414，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 9.14(d,J=1.4Hz,1H),8.72-8.67(m,1H),7.87-7.79(m,2H),7.62(s,1H),7.39-7.30(m,1H),7.09-7.00(m,2H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),5.85(s,1H),3.95(q,J=6.9Hz,2H),3.39(s,3H),2.64(s,3H),1.16(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 493.0(M+H)+。
實例415. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]吡啶-2-甲醯胺。用吡啶-2-甲酸取代2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲酸，根據用於製備實例295之程序製備實例415，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.78-8.72(m,1H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),8.08(td,J=7.6,1.7Hz,1H),7.92-7.80(m,2H),7.69(ddd,J=7.5,4.7,1.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.39-7.30(m,1H),7.10-7.00(m,2H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),5.85(s,1H),3.95(q,J=6.9Hz,2H),3.39(s,3H),1.16(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 478.0(M+H)+。
實例416. 4-第三丁基-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]苯磺醯胺。用4-(2,2-二甲基乙基)苯磺醯氯取代4-(甲磺醯基)苯磺醯氯，根據用於製備實例307之程序製備實例416。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.73-7.66(m, 2H),7.62-7.56(m,2H),7.47(s,1H),7.31(ddd,J=11.2,8.6,2.8Hz,1H),7.08(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.06-6.87(m,3H),6.81(d,J=8.7Hz,1H),5.80(s,1H),3.89(q,J=7.0Hz,2H),3.35(s,3H),1.27(s,9H),1.10(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 568.9(M+H)+。
實例417. 2,4-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]苯磺醯胺。用2,4-二氯苯磺醯氯取代4-(甲磺醯基)苯磺醯氯，根據用於製備實例307之程序製備實例417。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.01(d,J=8.5Hz,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.62(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.31(ddd,J=11.2,8.6,2.8Hz,1H),7.10-6.96(m,3H),6.93(td,J=9.1,5.5Hz,1H),6.80(d,J=8.7Hz,1H),5.81(s,1H),3.89(q,J=7.0Hz,2H),3.35(s,3H),1.09(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 580.9(M+H)+。
實例418. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]萘-2-磺醯胺。用萘-2-磺醯氯取代4-(甲磺醯基)苯磺醯氯，根據用於製備實例307之程序製備實例418。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.37(s,1H),8.15-8.07(m,2H),8.07-8.01(m,1H),7.81-7.65(m,3H),7.33-7.26(m,2H),7.08(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.01-6.92(m,2H),6.92-6.82(m,1H),6.78(d,J=8.7Hz,1H),5.77(s,1H),3.86-3.78(m,2H),3.29(s,3H),0.98(t,J=6.9Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 562.9(M+H)+。
實例419. 5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
實例419A。2,4-二氟苯酚(0.260g，1.98mmol)與實例397A(0.705g，1.98mmol)於二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物用碳酸鉀(0.684g，4.95mmol)處理。混合物在75℃下攪拌3小時。反應混合物 分配於稀氯化鈉水溶液與乙酸乙酯之間。水層另用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例419B. 5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。實例419A(92mg，0.197mmol)、實例368B(55mg，0.197mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(23mg，10mol%)與氟化銫(90mg，0.591mmol)於二甲氧基乙烷(2mL)與甲醇(1mL)中之混合物在微波條件下加熱(120℃，50分鐘)。反應混合物分配於飽和氯化鈉水溶液與乙酸乙酯之間。水層另用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%)純化，得到標題化合物(0.021g，20%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.72(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.68(d,J=2.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.42-7.52(m,2H),7.08-7.34(m,4H),7.01(td,J=7.4,1.0Hz,1H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),5.85(s,1H),3.89-4.01(m,4H),3.35(s,3H),2.91(t,J=8.3Hz,2H),1.13(t,J=6.9Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 539.1(M+H)+。
實例420. N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-N-甲基-1-苯基甲烷磺醯胺。向具有攪拌棒之小瓶中饋入實例311(0.098g，0.186mmol)、粉末狀氫氧化鈉(15.3mg，0.383mmol)、溴化四丁銨(4.9mg，0.015mmol)及四氫呋喃(2mL)，且接著置放於冰浴中。在0℃下攪拌10分鐘之後，藉由注射器添加碘甲烷(0.015mL，0.240mmol)。混合物在0℃下攪拌1小時，接著在周圍溫度下另攪拌2小時。混合物分配於各30mL之乙酸乙酯與1M HCl之間。有機物經無水硫酸鈉乾燥。過濾且移除溶劑之後，殘餘物用0-10%甲醇/二氯甲烷溶離、在4g二氧化矽濾筒上層析，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.63(s,1H),7.54-7.31(m,6H),7.22(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.21-6.96(m,3H),6.82(d,J=8.7 Hz,1H),5.87(s,1H),4.59(s,2H),4.00(q,J=7.0Hz,2H),3.42(s,3H),3.26(s,3H),1.20(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI)541.1(M+H+)。
生物實例
布羅莫結構域結合分析
使用時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析來測定表1中所列之實例之化合物對BRD4之各布羅莫結構域的親和力。表現且純化BRD4之經His標記之第一布羅莫結構域(BD1：胺基酸K57-E168)及第二布羅莫結構域(BD2：胺基酸E352-E168)。分析中使用Alexa647標記之BET抑制劑作為螢光探針。
合成經Alexa647標記之布羅莫結構域抑制劑化合物2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸。將2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸甲酯(參見例如WO 2006129623)(100.95mg，0.243mmol)懸浮於1mL甲醇中，向其中添加新鮮製備之單水合氫氧化鋰溶液(0.973mL，0.5M，0.487mmol)且在周圍溫度下震盪3小時。蒸發甲醇且用鹽酸水溶液(1M，0.5mL，0.5mmol)調節pH值且用乙酸乙酯萃取四次。合併之乙酸乙酯層經硫酸鎂乾燥且蒸發，得到2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(85.3mg，87.0%)；ESI-MS m/z=401.1[(M+H)+]，其直接用於下一個反應。
N-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)。將2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙酸(85.3mg，0.213mmol)與2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二乙胺(Sigma-Aldrich，0.315mg，2.13mmol)合併於5mL無水二甲基甲醯胺中。添加六氟磷 酸(V)(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三吡咯啶-1-基鏻(PyBOB,CSBio,Menlo Park CA；332mg，0.638mmol)且反應物在周圍溫度下震盪16小時。反應物用二甲亞碸：水(9：1，v：v)稀釋至6mL且分兩次注射，用以0.1%三氟乙酸(v/v)水溶液及乙腈之梯度溶離之時間收集型Waters Deltapak C18 200 x 25mm管柱純化。將含有兩種純化產物之溶離份凍乾，得到N-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)(134.4mg，82.3%)；ESI-MS m/z=531.1[(M+H)+]；529.1[(M-H)-]；及(S,Z)-N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺)雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)(3.0mg，1.5%)；ESI-MS m/z=913.2[(M+H)+]；911.0[(M-H)-]。
N-(2-(2-(2-醯胺基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺(2,2,2-三氟乙酸鹽)。N-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)(5.4mg，0.0071mmol)與Alexa Fluor® 647羧酸丁二醯亞胺酯(Life Technologies,Grand Island,NY；3mg，0.0024mmol)合併於1mL含有二異丙基乙胺(1% v/v)之無水二甲亞碸中且在周圍溫度下震盪16小時。反應物用二甲亞碸：水(9：1，v：v)稀釋至3mL且以一次注射，用以0.1%三氟乙酸(v/v)水溶液及乙腈之梯度溶離之時間收集型Waters Deltapak C18 200 x 25mm管柱純化。將含有純化產物之溶離份凍乾，得到呈深藍色粉末狀之N-(2-(2-(2-醯胺基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2- f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-6-基)乙醯胺(2,2,2-三氟乙酸鹽)(1.8mg)；MALDI-MS m/z=1371.1,1373.1[(M+H)+]。
分析
由下列分析法之一，經由約3倍連續稀釋，在DMSO中製備化合物稀釋液系列：
分析法C：1250μM-21nM
分析法D：500μM-8.5nM
分析法E：0.47mM至7.8nM
分析法F：250μM-4.2nM
分析法G：0.047mM至0.78nM
或由下列分析法之一，經由5倍連續稀釋，在DMSO中製備化合物稀釋液系列：
分析法A：2.5mM-800nM
分析法B：2.5mM-797nM
對於分析法A、C、D及F而言：化合物接著於分析緩衝液(20mM磷酸鈉pH 6.0、50mM NaCl、1mM乙二胺四乙酸、0.01% Triton X-100、1mM DL-二硫蘇糖醇)中6：100稀釋，產生3倍工作溶液。接著將6微升(μL)工作溶液轉移至白色低容量分析盤(Costar #3673)中。亦製備1.5倍分析混合物，其含有His標記之布羅莫結構域、結合銪之抗His抗體(Invitrogen PV5596)及結合Alexa-647之探針分子。向分析盤中添加12μL此溶液以達到18μL之最終體積。
對於分析法B、E及G而言：使用Labcyte Echo聯合Labcyte Access及Thermo Multidrop CombinL機器人將化合物稀釋液直接添加至白色低容量分析盤(Perkin Elmer Proxiplate 384 Plus# 6008280)中。接著將化合物懸浮於8微升(μL)分析緩衝液(20mM磷酸鈉pH 6.0、50mM NaCl、1mM二水合乙二胺四乙酸二鈉鹽、0.01% Triton X-100、1mM DL-二硫蘇糖醇)中，此分析緩衝液含有His標記之布羅莫結構域、結合銪之抗His抗體(Invitrogen PV5596)及結合Alexa-647之探針。
分析法A、B、C、D、E、F及G之1倍分析混合物之最終濃度含有2% DMSO、8nM His標記之布羅莫結構域、1nM結合銪之抗His標籤抗體及100nM或30nM探針(分別用於BDI或BDII)且化合物濃度在以下範圍內：對於方法A為50μM-16nM，對於方法B為49.02μM-15.63nM，對於方法C為25μM-423pM，對於方法D為10μM-169pM，對於方法E為9.19μM-150pM，對於方法F為5μM-85pM且對於方法G為0.92μM-15pM。
在室溫下平衡1小時之後，使用Envision多標記讀盤器(Ex 340,Em 495/520)測定TR-FRET比率。
TR-FRET數據相對於24個無化合物對照物(「高」)及8個含有1μM未標記探針之對照物(「低」)之平均值進行校正。以抑制百分比為化合物濃度之函數作圖，且數據與4參數邏輯斯諦方程式擬合，以獲得IC50。由IC50、探針Kd及探針濃度計算抑制常數(Ki)。典型Z'值在0.65與0.75之間。確定最小顯著比率以評估分析再現性(Eastwood等人，(2006)J Biomol Screen,11：253-261)。BDI之MSR測定為2.03且BDII之MSR測定為1.93，且BDI與BDII兩者之移動MSR(隨時間進行最後六次運作之MSR)典型地為<3。Ki值報導於表1中。
MX-1細胞株增殖分析
實例化合物對癌細胞增殖的影響係使用乳癌細胞株MX-1(ATCC)，以3天增殖分析測定。MX-1細胞維持在37℃及5% CO2之氛圍下之補充有10% FBS之RPMI中。測試化合物時，MX-1細胞依5000個細胞/孔之密度接種於96孔黑底培養盤之90μL培養基中，且在37℃培育隔夜以允許細胞黏附及擴散。經由3倍連續稀釋，在DMSO中製備化合物稀釋液系列(3mM至0.1μM)。DMSO稀釋液系列接著在磷酸 鹽緩衝生理食鹽水中1：100稀釋，且將10mL所得溶液添加至MX-1細胞培養盤之適當孔中。孔中之最終化合物濃度為3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003及0.0001μM。添加化合物之後，細胞培育72小時以上，且使用Cell Titer Glo分析套組(Promega)，根據製造商建議之方案測定活細胞量。
來自Cell Titer Glo分析之發光讀數相對於經DMSO處理之細胞進行校正，且使用GraphPad Prism軟體，擬合S形曲線分析，獲得EC50。確定最小顯著比率(MSR)以評估分析再現性(Eastwood等人，(2006)J Biomol Screen,11：253-261)。總體MSR測定為2.1且移動MSR(隨時間進行最後六次運作之MSR)為<2。指定化合物之EC50值報導於表1中。
ND=未測定。
增殖組分析
測試實例224及261之化合物對如表2中所列之一組癌細胞株類型(其中測試特定細胞株)之增殖的影響。細胞於適當培養基中以1500個細胞/孔接種於96孔培養盤中。如同MX-1增殖分析，製備化合物之連續稀釋液且添加至孔中。添加化合物之後，細胞另培育5天且使用Cell Titer Glo分析套組(Promega)、根據製造商建議之方案測定活細胞量。如上文在MX-1增殖分析中所述來分析細胞增殖資料，以獲得實例224及261化合物之EC50，且報導於表2中。
表2
LPS(脂多糖)誘導之IL-6產生小鼠分析
分析表3中所列實例之化合物抑制小鼠中LPS(脂多糖)誘導之IL-6產生的能力。經口投與化合物之後1小時，重度聯合免疫缺乏雌性小鼠(每組5隻)接受腹膜內脂多糖攻毒(2.5mg/kg，L2630大腸桿菌0111：B4)。注射脂多糖之後2小時，小鼠安樂死，藉由心臟穿刺移出血液，且自血液樣品收穫之血清接著在-80℃下冷凍。分析當天，使血清樣品恢復至室溫且接著在含有2%牛血清白蛋白的磷酸鹽緩衝生理食鹽水中1：20稀釋。使用來自Meso Scale Discovery(Gaithersburg,Maryland)的細胞激素分析，針對小鼠血清分析，根據製造商方案進行介白素-6量測且在SECTOR成像儀6000(Meso Scale Discovery, Gaithersburg,Maryland)儀器上讀數。使用併有Dunnett氏單因子ANOVA的Prism軟體(5.0版)執行統計分析。將媒劑處理之動物組之IL-6平均值及標準差與藥物處理組之IL-6平均值及標準差相比較。p值<0.05意謂兩組平均值相等的機率小於5%。表3中之抑制%值均展現小於0.05之p值。
異種移植腫瘤生長抑制分析
評估實例化合物抑制植入小鼠中之人類腫瘤異種移植物生長的作用。簡言之，在研究第0天，將自培養(MV4-11及OPM-2)或腫瘤移植(MX-1)獲得的細胞懸浮於含有Matrigel(無酚紅，Becton Dickinson Biosciences Discovery Labware)的細胞培養基(MEM，懸浮液，無鈣，無麩醯胺酸，Life Technologies Corporation)中且皮下接種(每個位點約5百萬個)於SCID米色(MV4-11及OPM-2)或SCID(MX-1)雌性小鼠(Charles Rivers Labs)之右後側中。在尺寸匹配時，起始投與於2% EtOH、5% Tween-80、20% PEG-400、73% HPMC(實例240，OPM-2及MX-1)或5% DMSO、5% ETOH、30% PEG400、60% Phosal 53(實例240，MV4-11及實例290及271，OPM-2)中調配的化合物。實例285及293於2.5% DMSO、10% ETOH、27.5% PEG400、60% Phosal 53 MCT中調配。
尺寸匹配時開始每週兩次用一對測徑規量測腫瘤且根據式V=L×W2/2(V：體積，mm3；L：長度，mm；W：寬度，mm)計算腫瘤體積。在整個處理期間量測腫瘤體積或直至各組之平均腫瘤體積達到>1000mm3之終點。結果顯示於表4、5及6中。
a.腫瘤生長抑制，TGI%=100-處理組平均腫瘤體積/對照組平均腫瘤體積x 100。研究第12天開始給藥。p值(如星號指示)係衍生自處理組與對照組基於研究第27天之腫瘤體積進行之司徒登氏T檢驗(Student's T test)比較。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
b.腫瘤生長延遲，TGD%=(T-C)/C x 100，其中T=至處理組之終點的中值時間且C=至對照組之終點的中值時間。p值(如星號指示)係衍生自處理組與處理對照組基於1000mm3終點進行之卡普蘭梅爾對數 秩比較。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
c.未測定。各組因50%發病率而終止。
d.40%發病率。
a.腫瘤生長抑制，TGI%=100-處理組平均腫瘤體積/對照組平均腫瘤體積x 100。研究第18天開始給藥。p值(如星號指示)係衍生自處理組與對照組基於研究第31天之腫瘤體積進行之司徒登氏T檢驗比較。**p<0.01。
b.體重減輕23%。
a.腫瘤生長抑制，TGI%=100-處理組平均腫瘤體積/對照組平均腫瘤體積x 100。研究第17天(實例240)或第18天(實例270及271)開始給藥。p值(如星號指示)係衍生自處理組與對照組基於研究第38天(實例270)或第35天(實例270及271)之腫瘤體積進行之司徒登氏T檢驗比較。*p<0.05，**p<0.01，***<0.001。
b.腫瘤生長延遲，TGD%=(T-C)/C x 100，其中T=至處理組之終點的中值時間且C=至對照組之終點的中值時間。p值(如星號指示)係衍生自處理組與處理對照組基於1000mm3終點進行之卡普蘭梅爾對數秩比較。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
應瞭解，上述詳細說明及隨附實例僅具說明性且對本發明之範 疇無限制，本發明之範疇僅由隨附申請專利範圍及其等效物界定。熟習此項技術者顯而易知所揭示之實施例的各種變化及潤飾。此等變化及潤飾，包括(不限於)與本發明之化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配物及/或使用方法有關的變化及潤飾，可不悖離本發明之精神及範疇而作出。本文引用的所有公開案、專利及專利申請案皆以全文引用的方式併入本文中用於所有目的。

Claims (28)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中J為式IIa或IIb之基團： 其中R1a為C1-C3烷基、C2-C3伸烷基-OH或C1-C3鹵烷基；Y1a為N或CRxa，其中Rxa為H、鹵基、C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、-O-C1-C3鹵烷基、芳基、芳基-C1-C3伸烷基-OH、芳基-C1-C3伸烷基-雜環烷基、C(O)NR10R12，其中芳基-C1-C3伸烷基-雜環烷基中之雜環烷基可經一至三個C1-C3烷基取代，R1b為H、C1-C3烷基、C2-C3伸烷基-OH或C1-C3鹵烷基；Y1b為N或CRxb，其中Rxb為雜芳基、H、鹵基、C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、-O-C1-C3鹵烷基、芳基、芳基-C1-C3伸烷基-OH、芳基-C1-C3伸烷基-雜環烷基、C(O)NR10R12，其中芳基-C1-C3伸烷基-雜環烷基中之雜環烷基可經一至三個C1-C3烷基取代；其中該雜芳基可經一至三個選自由以下組成之群的基團取代：C1-C6烷基、C1-C3伸烷基-芳基、C1-C3伸烷基-雜芳基、C1-C3伸烷基-雜環烷基、COOH及 COO-C1-C4烷基，X2a係選自由以下組成之群：H、-NR10R12、鹵基、OH、-O-C1-C4烷基、芳基、雜芳基、-NR10C(O)-C1-C4烷基、NR10C(O)O-C1-C6烷基及NR10S(O)2-C1-C6烷基；X2b為C1-C3烷基、C2-C3伸烷基-OH或C1-C3鹵烷基；X1a及X1b各自選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C2-C4烯基、-C2-C4伸烯基-O-C1-C6烷基、C2-C4炔基、-C2-C4伸炔基-N(C1-C6烷基)2、-O-C1-C6烷基、-O-CD2CH3、-O-CD2CD3、-O-C3-C7環烷基、-O-雜環烷基、-O-芳基、-O-C1-C3伸烷基-C3-C7環烷基、-O-C1-C3伸烷基-雜環烷基、-O-C1-C3伸烷基-芳基，其中該-O-芳基及-O-C1-C3伸烷基-芳基中之芳基、該-O-C3-C7環烷基及-O-C1-C3伸烷基-C3-C7環烷基中之C3-C7環烷基以及該-O-雜環烷基及-O-C1-C3伸烷基-雜環烷基中之雜環烷基可經1、2或3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、鹵基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、NH2、N(H)(烷基)、N(烷基)2、-C(O)OC1-C6烷基及-C1-C3伸烷基-雜環烷基、-O-C1-C4鹵烷基、OH、-O-C1-C6伸烷基-OH、-O-C1-C6伸烷基-N(R10)2、-O-C1-C3伸烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-NR10-C1-C6烷基、-NR10-C1-C6鹵烷基、-NR10-C(O)OC1-C6烷基、-NR10-C(O)OC1-C6鹵烷基、-NR10-C(O)NR10R12、-NR10-SO2R12、-NR10-C3-C7環烷基、-NR10-C1-C3伸烷基-C3-C7環烷基、C1-C4伸烷基-OH、-C1-C3伸烷基-C(O)OC1-C4烷基、C1-C3伸烷基-NR10C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3伸烷基-C(O)NR10R12、-C2-C4伸烯基-C(O)-O-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NR10R12、-NR10C(O)-C1-C4烷基、-NR10-C1-C3伸烷基-C(O)-C1-C4烷基、- NR10-C1-C3伸烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-SO2NR10R12，及群組i至v中之任一者：i)C3-C14環烷基，其可經1至3個R2取代，其中R2係選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4烷基及芳基，其中該芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12及雜芳基；ii)雜環烯基，其可經1至3個R2取代，其中R2係選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4烷基及芳基，其中該芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12及雜芳基；iii)雜環烷基，其可經1至3個R3取代，其中R3係選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4烷基及芳基，其中該芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12及雜芳基；iv)雜芳基，其可經1至3個R4取代，其中R4係選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-NR10R12、-C(O)H、C(O)NR10R12、C1-C6烷基、 C1-C4鹵烷基、C1-C6伸烷基-雜環烷基、C1-C6伸烷基-芳基、C1-C6伸烷基-雜芳基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4烷基、-NR14C(O)C1-C4烷基、雜環烷基及芳基，其中該芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12及雜芳基，其中該雜環烷基或C1-C6伸烷基-雜環烷基中之雜環烷基可經1至3個獨立選擇之C1-C3烷基取代，且其中C1-C6伸烷基-雜芳基中之該雜芳基及C1-C6伸烷基-芳基中之該芳基可經1至3個獨立選自C1-C3烷基及NR14R16之基團取代；v)芳基，其可經1至3個R6取代，其中R6係選自由以下組成之群：鹵基、CN、-NR14R16、-N(R14)C(O)-C1-C4烷基、-NR14SO2-C1-C4烷基、C(O)H、C(O)C1-C6烷基、C(O)雜環烷基、C(O)NR14R16、-C1-C4伸烷基-NR14R16、SO2NR14R16、C(O)OC1-C4烷基、-SO2-雜環烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-O-C1-C6鹵烷基、-C1-C6伸烷基-OH、-C(H)(OH)(C3-C7環烷基)、-C(H)(OH)(苯基)、C2-C4伸烯基-OH、-C1-C6伸烷基-O-C1-C6烷基、-C1-C6伸烷基-OC(O)-C1-C6烷基、-C1-C6伸烷基-C(O)O-C1-C6烷基、-C1-C6伸烷基-N(H)SO2-C1-C6烷基、-C1-C6伸烷基-N(H)C(O)-C1-C6烷基、-C1-C6伸烷基-CN、-C1-C6伸烷基-雜環烷基、C1-C6伸烷基-芳基、C1-C6伸烷基-雜芳基、雜芳基及雜環烷基，其中該雜環烷基以及該C(O)雜環烷基及該C1-C6伸烷基-雜環烷基中之該雜環烷基可經1至3個獨立選自由C1-C6烷基及C1-C4伸烷基-芳基組成之群之基團取代， 其中該雜芳基及該C1-C6伸烷基-雜芳基中之雜芳基以及該C1-C6伸烷基-芳基中之芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、鹵基、-C1-C3伸烷基-CN、-C1-C3伸烷基-OH、-C1-C3伸烷基-C(O)O-C1-C3烷基、-C1-C3伸烷基-O-C1-C3烷基、-C1-C3伸烷基-OC(O)-C1-C3烷基、-C1-C3伸烷基-NR14-芳基、C1-C3伸烷基-NR14-C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3伸烷基-NR14SO2-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C3烷基及-C(O)-雜環烷基，其中C(O)-雜環烷基中之該雜環烷基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：C1-C6烷基、-C(O)-NHCH2-芳基、-CH-(OH)-C1-C6烷基、-CH(OH)-C2-C6烯基、-CH(OH)-C3-C7環烷基、-CH(OH)-苯基、-C(O)NR14R16-C3-C14環烷基、-C(O)NR14-C1-C3伸烷基-NR14R16、-C(O)NR14-C1-C3伸烷基-CN、-C(O)NR14-C1-C3伸烷基-NR14R16、-C(O)NR14R16、-C(O)NH-C3-C14環烷基、-C(O)NH-C1-C3伸烷基-O-C1-C3烷基、C(O)NH-C1-C3伸烷基-OH、-NR14-C3-C14環烷基、-NR14-C1-C3伸烷基-雜環烷基、-NR14C(O)-C1-C4烷基、雜環烷基及雜芳基，其中該雜環烷基或雜芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及芳基；其中R14及R16獨立選自由以下組成之群：C1-C4烷基、C3-C7環烷基、-C1-C3伸烷基-NR10R12、-C1-C3伸烷基-OR12、-C1-C3伸烷基-CN、芳基、C3-C7環烷基、C1-C3伸烷基-芳基及H，其中R10及R12每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C3伸烷基-芳基、C1-C3伸烷基-雜芳基、C1-C3伸烷基-C3-C7環烷基、-C1-C3伸烷基-雜環烷基及C3-C7環 烷基；其中X3為L-G，其中L不存在或係選自由以下組成之群：-O-、-O-C1-C3伸烷基-、-NR30-、-NR30-C1-C3伸烷基-、-C(O)-、-C1-C3伸烷基-，其中該C1-C3伸烷基可經一至兩個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：OH、-NR20R22、-NH-雜環烷基及-O-C1-C3烷基，且其中R30為H、C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；及G係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、C2-C6烷基、C3-C7環烷基及雜環烷基，其中G可經1至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CN、OH、-C1-C4烷基、經C2-C4烯基或OH取代之-C2-C4炔基、-C1-C4鹵烷基、-SO2-R32、-O-R32、-C(O)-R32、-C(O)O-R32、-C(O)NR20R22、-NR20R22、-NR20C(O)OR32、-NR20C(O)R32、-NR20SO2R34、-NR20C(O)NR36R38、-O-雜環烷基、芳基及雜環烷基，且該芳基及該雜環烷基可經一至三個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CN、OH、-C1-C4烷基、C(O)OC1-C6烷基、O-C1-C4鹵烷基及-C1-C4鹵烷基，其中R32選自-C1-C4烷基及-C1-C4鹵烷基，其中R34選自-C1-C4烷基及-C1-C4鹵烷基，其中R36及R38獨立選自由氫、-C1-C4烷基及-C1-C3鹵烷基組成之群；其中A2為CR18，且A1、A3及A4為CR19，其中R19為H，其中R18係選自由以下組成之群：H、NO2、CN、C1-C3伸烷基-SO2-C1-C6烷基、C1-C3伸烷基-SO2-C1-C6鹵烷基、C1-C3伸烷基-SO2-NR20R22、-NR20R22、-NHSO2-NR20R22、- NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4鹵烷基、-NR40SO2-CH2-C(O)OH、-NR40SO2-CH2-C(O)OC1-C4烷基、-NR40SO2-C3-C7環烷基、-NR40SO2-芳基、-NR40SO2-雜芳基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-C3-C14環烷基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-雜環烷基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-雜芳基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-芳基、-SO2-NR40R42、-SO2-NR40-C1-C4鹵烷基、-SO2-NR40-C3-C14環烷基、-SO2-NR40-C(O)NR20R22、-SO2-NR40-雜環烷基、-SO2-NR40-雜芳基、-SO2-NR40-芳基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6鹵烷基、-SO2-C3-C14環烷基、-SO2-雜環烷基、-SO2-雜芳基、-SO2-芳基、-NR40SO2-NR20R22、-NR40C(O)-C1-C6烷基、-NR40C(O)NH-C1-C4烷基、-NR40C(O)-雜芳基、-NR40C(O)-雜環烷基、-NR40C(O)-芳基、-NR40C(O)-C3-C14環烷基、-NR40C(O)O-C1-C4烷基、-NR40C(O)O-雜芳基、-NR40C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4烷基、-NR40C(O)-CH2NR20R22、-C(O)CH2-NR20R22、-C(O)NR20R22、C(O)OH、-C1-C3伸烷基-NR40-C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3伸烷基-NR40-C(O)-C1-C3鹵烷基、-NR40-雜芳基、C3-C14環烷基、雜環烷基、雜環烷基-芳基、雜芳基、芳基、-C1-C3伸烷基-環烷基、-C1-C3伸烷基-雜環烷基、-C1-C3伸烷基-雜芳基及-C1-C3伸烷基-芳基，其中R18之該環烷基、C3-C7環烷基、C3-C14環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基中之任一者可經1至3個C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、鹵基、側氧基、-OH、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C6鹵烷基、-OG1、-S(O)2-C1-C6烷基、-N(R40)2、-N(R40)C(O)C1-C6烷基、G1、-C1-C6伸烷基-G1或-C1-C6伸烷基-OG1取代，其中G1為環烷基、雜環烷基、雜芳基、或芳 基，且各G1可經1至3個側氧基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或鹵基取代，其中R40及R42獨立選自由以下組成之群：H及C1-C4烷基，其中R20及R22在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基，且其中芳基表示5員至12員芳族烴基團，其可為單環或多環；雜芳基表示單環5員或6員雜芳基或雙環8員至12員雜芳基，其含有一或多個獨立選自O、N或S之雜原子；烷基表示含有1至10個碳原子之飽和的直鏈或分支鏈烴鏈基團；環烷基表示含有3至14個碳環原子的飽和環狀烴基取代基；雜環烷基表示部分飽和之3至15員非芳香族單環或雙環環狀基團，其含有碳原子及1至3個獨立選自O、N或S之雜原子；且雜環烯基表示部分飽和之非芳香族取代基，其含有3至14個碳環原子及1至3個獨立選自O、N或S之雜原子。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R18係選自由以下組成之群：NO2、C1-C3伸烷基-SO2-C1-C6烷基、C1-C3伸烷基-SO2-C1-C6鹵烷基、C1-C3伸烷基-SO2-NR20R22、-NR20R22、-NHSO2-NH2、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4鹵烷基、-NR40SO2-CH2-C(O)OH、-NR40SO2-CH2-C(O)OC1-C4、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4鹵烷基、-NR40SO2-C3-C7環烷基、-NR40SO2-芳基、-NR40SO2-雜芳基、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4鹵 烷基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-C3-C14環烷基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-雜環烷基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-雜芳基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-芳基、-SO2-NR40R42、-SO2-NR40-C1-C4烷基、-SO2-NR40-C1-C4鹵烷基、-SO2-NR40-C3-C14環烷基、-SO2-NR40-C(O)NR20R22、-SO2-NR40-雜環烷基、-SO2-NR40-雜芳基、-SO2-NR40-芳基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6鹵烷基、-SO2-C3-C14環烷基、-SO2-雜環烷基、-SO2-雜芳基、-SO2-芳基、-NR40SO2-NR20R22、-NR40C(O)-C1-C4烷基、-NR40C(O)NH-C1-C4烷基、-NR40C(O)-雜芳基、-NR40C(O)-芳基、-NR40C(O)O-C1-C4烷基、-NR40C(O)O-雜芳基、-NR40C(O)-芳基、-NR40C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)CH2-NR20R22、-C(O)NR20R22、C(O)OH、C1-C3伸烷基-NR40-C(O)-C1-C4烷基、C1-C3伸烷基-NR40-C(O)-C1-C3鹵烷基、-NR40-雜芳基、C3-C14環烷基、雜環烷基、雜環烷基-芳基、雜芳基、芳基、C1-C3伸烷基-環烷基、C1-C3伸烷基-雜環烷基、C1-C3伸烷基-雜芳基及C1-C3伸烷基-芳基。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R18係選自由以下組成之群：NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4鹵烷基、-SO2-NR40-C1-C4烷基、-SO2-NR40-C1-C4鹵烷基、-SO2-C1-C6烷基及-SO2-C1-C6鹵烷基。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R40為H。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X3為L-G且L為-O-或-O-C1-C3伸烷基-。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為芳基或C3-C7環烷基，其中G可經1至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：CN、OH、-NR20R22、-C1-C4鹵烷基、-SO2-C1-C4烷基、 鹵基、-C(O)-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-C1-C4烷基、-NR20C(O)R32、-NR20SO2OR34、-NR20C(O)NR36R38，其中R32選自-C1-C4烷基及-C1-C4鹵烷基，其中R34選自-C1-C4烷基及-C1-C4鹵烷基，其中R36及R38獨立選自由氫、-C1-C4烷基及-C1-C3鹵烷基組成之群。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-O-，且-G為經1至3個鹵基取代之苯基。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-O-，且-G為經1至3個氟取代之苯基。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該苯基為2,4-二氟-苯基。
  10. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-O-C1-C3伸烷基，且-G為C3-C7環烷基。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中J為IIa，Y1a為N，R1a為甲基，且X2a為氫。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中J為IIa，Y1a為CRxa，其中Rxa為H，R1a為甲基，且X2a為氫。
  13. 如請求項11或I2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1a為氫。
  14. 如請求項11或12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1a係選自由以下組成之群：鹵基、-O-C1-C4烷基及芳基，其中該芳基可經1至3個R6取代，其中R6係選自由以下組成之群：NR14SO2-C1-C4烷基、-C1-C3伸烷基-NR14R16、-C1-C6伸烷基-雜環烷基，其中該C1-C6伸烷基-雜環烷基中之該雜環烷基可經1至3個獨立選自由C1-C6烷基及-CH2-苯 基組成之群之基團取代，其中該C1-C6伸烷基-芳基中之該芳基可經1至3個獨立選自由-C1-C3伸烷基-OH及雜環烷基組成之群之基團取代，其中該雜環烷基可經1至3個獨立選自由C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及芳基組成之群之取代基取代。
  15. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中J為IIb，R1b為氫，X2b為甲基，Y1b為CRxb，且Rxb為H。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1b為氫。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-O-，且G為經1至3個鹵基取代之苯基。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為經1至3個氟取代之苯基。
  19. 如請求項18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該苯基為2,4-二氟-苯基。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X3為L-G，L為-NR30-或-NR30-C1-C3伸烷基-，且R30為H。
  21. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1b為H，且R18為NR40SO2C1-C4烷基。
  22. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中J為IIa，R1a為甲基，Y1a為N或CH，X2a為H或鹵基，X3為L-G，L為-O-或-O-C1-C3伸烷基-，G為苯基或C3-C7環烷基，其中G視情況經1至3個鹵基取代，且R18係選自由以下組成之群：H、NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4鹵烷基、-SO2-NR40R42、-SO2-NR40-C1-C4鹵烷基、-SO2-C1-C6烷基及-SO2-C1-C6鹵烷基。
  23. 如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R18係選自由H、NR40SO2-C1-C4烷基及-SO2-C1-C6烷基組成之群，且X1a係選自由以下組成之群：H、-O-C1-C6烷基、-O-C1-C4鹵烷基、視情 況經取代之苯基、視情況經取代之雜芳基，及-O-C1-C3伸烷基-C3-C7環烷基，其中-O-C1-C3伸烷基-C3-C7環烷基中之該C3-C7環烷基視情況經取代。
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中J為式IIa或IIb之基團： 其中R1a為C1-C3烷基、C2-C3伸烷基-OH或C1-C3鹵烷基；Y1a為N或CRxa，其中Rxa為H、鹵基、C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、-O-C1-C3鹵烷基、芳基、芳基-C1-C3伸烷基-OH、芳基-C1-C3伸烷基-雜環烷基、C(O)NR10R12，其中芳基-C1-C3伸烷基-雜環烷基中之雜環烷基可經一至三個C1-C3烷基取代，R1b為H、C1-C3烷基、C2-C3伸烷基-OH或C1-C3鹵烷基；Y1b為N或CRxb，其中Rxb為雜芳基、H、鹵基、C1-C3烷基、-O-C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、-O-C1-C3鹵烷基、芳基、芳基-C1-C3伸烷基-OH、芳基-C1-C3伸烷基-雜環烷基、C(O)NR10R12，其中芳基-C1-C3伸烷基-雜環烷基中之雜環烷基可經一至三個C1-C3烷基取代；其中該雜芳基可經一至三個選自由以下組成之群的基團取代：C1-C6烷基、C1-C3伸烷基-芳 基、C1-C3伸烷基-雜芳基、C1-C3伸烷基-雜環烷基、COOH及COO-C1-C4烷基，X2a係選自由以下組成之群：H、-NR10R12、鹵基、OH、-O-C1-C4烷基、芳基、雜芳基及-NR10C(O)-C1-C4烷基；X2b為C1-C3烷基、C2-C3伸烷基-OH或C1-C3鹵烷基；X1a及X1b各自選自由以下組成之群：氫、鹵基、C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C6環烷基、-O-C1-C3伸烷基-C3-C7環烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-O-C1-C3伸烷基-雜環烷基、-O-C1-C6伸烷基-OH、-O-C1-C6伸烷基-N(R10)2、-O-C1-C3伸烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-NR10-C1-C6烷基、-NR10-C1-C6鹵烷基、-NR10-C(O)OC1-C6烷基、-NR10-C(O)OC1-C6鹵烷基、-NR10-C(O)NR10R12、-NR10-SO2R12、-NR10-C3-C7環烷基、-O-C1-C3伸烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-NR10-C1-C6烷基、-NR10-C1-C6鹵烷基、-NR10-C1-C3伸烷基-C3-C7環烷基、C1-C4伸烷基-OH、-C1-C3伸烷基-C(O)OC1-C4烷基、C1-C3伸烷基-NR10C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3伸烷基-C(O)NR10R12、-C2-C4伸烯基-C(O)-O-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C4烷基、C(O)O-C1-C4烷基、C(O)NR10R12、-NR10C(O)-C1-C4烷基、-NR10SO2-C1-C4烷基、-NR10-C1-C3伸烷基-C(O)-C1-C4烷基、-NR10-C1-C3伸烷基-C(O)O-C1-C4烷基、-SO2NR10R12及群組i至v中之任一者：i)C3-C14環烷基，其可經1至3個R2取代，其中R2係選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4烷基及芳基，其中該芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C3烷 基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12及雜芳基；ii)雜環烯基，其可經1至3個R2取代，其中R2係選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4烷基及芳基，其中該芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12及雜芳基；iii)雜環烷基，其可經1至3個R3取代，其中R3係選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4烷基及芳基，其中該芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12及雜芳基；iv)雜芳基，其可經1至3個R4取代，其中R4係選自由以下組成之群：鹵基、側氧基、CN、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4鹵烷基、-NR10R12、C(O)NR10R12、C1-C6烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C6伸烷基-雜環烷基、C1-C6伸烷基-芳基、C1-C6伸烷基-雜芳基、C(O)-C1-C4烷基、-C(O)O-C1-C4烷基、SO2NR10R12、SO2-C1-C4烷基、-NR14C(O)C1-C4烷基、NH-C1-C4伸烷基-芳基、雜環烷基及芳基，其中該芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C3烷基、C(O)-C1-C3烷基、C(O)OH、C(O)NR10R12及雜芳基，其中該雜環烷基或C1-C6伸烷基-雜環烷基中之雜環烷基可經1至3個獨立選擇之C1-C3烷基取代，且其中C1-C6伸烷基- 雜芳基中之該雜芳基以及C1-C6伸烷基-芳基及NH-C1-C4伸烷基-芳基中之該等芳基可經1至3個獨立選自C1-C3烷基及NR14R16之基團取代；v)芳基，其可經1至3個R6取代，其中R6係選自由以下組成之群：鹵基、CN、-NR14R16、-NR14SO2-C1-C4烷基、C(O)H、-C1-C4伸烷基-NR14R16、SO2NR14R16、C(O)OC1-C4烷基、-SO2-雜環烷基、-SO2-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6鹵烷基、-O-C1-C6鹵烷基、-C1-C6伸烷基-雜環烷基、C1-C6伸烷基-芳基及C1-C6伸烷基-雜芳基，其中該C1-C6伸烷基-雜環烷基中之該雜環烷基可經1至3個獨立選自由C1-C6烷基及-CH2-苯基及C1-C4伸烷基-芳基組成之群之基團取代，其中該C1-C6伸烷基-雜芳基中之該雜芳基及該C1-C6伸烷基-芳基中之該芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及鹵基-C1-C3伸烷基-CN、-C1-C3伸烷基-OH、-C1-C3伸烷基-C(O)O-C1-C3烷基、-C1-C3伸烷基-O-C1-C3烷基、-C1-C3伸烷基-OC(O)-C1-C3烷基、-C1-C3伸烷基-NR14-芳基、C1-C3伸烷基-NR14-C(O)-C1-C4烷基、-C1-C3伸烷基-NR14SO2-C1-C4烷基、-C(O)-C1-C3伸烷基及-C(O)-雜環烷基，其中C(O)-雜環烷基中之該雜環烷基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：C1-C6烷基、-C(O)-NHCH2-芳基、-CH-(OH)-C1-C6烷基、-CH(OH)-C2-C6烯基、-CH(OH)-C3-C7環烷基、-CH(OH)-苯基、-C(O)NR14R16-C3-C14環烷基、-C(O)NR14-C1-C3伸烷基-NR14R16、-C(O)NR14-C1-C3伸烷基-CN、-C(O)NR14-C1-C3 伸烷基-NR14R16、-C(O)NR14R16、-C(O)NH-C3-C14環烷基、-C(O)NH-C1-C3伸烷基-O-C1-C3烷基、C(O)NH-C1-C3伸烷基-OH、-NR14-C3-C14環烷基、-NR14-C1-C3伸烷基-雜環烷基、-NR14C(O)-C1-C4烷基、雜環烷基及雜芳基，其中該雜環烷基或雜芳基可經1至3個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基及芳基；其中R14及R16獨立選自由以下組成之群：C1-C4烷基、C3-C7環烷基、-C1-C3伸烷基-NR10R12、芳基及H，其中R10及R12在每次出現時獨立選自由以下組成之群：H、C1-C4烷基、C1-C3伸烷基-芳基、C1-C3伸烷基-雜芳基芳基、C1-C3伸烷基-C3-C7環烷基及環丙基；其中X3為L-G，其中L不存在或係選自由以下組成之群：-O-、-O-C1-C3伸烷基-、-NR30-、-C(O)-、-C1-C3伸烷基-，其中該C1-C3伸烷基可經一至兩個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：OH、-NR20R22、-NH-雜環烷基及-O-C1-C3烷基，且其中R30為H或C1-C4烷基或C1-C4鹵烷基；及G係選自由以下組成之群：芳基、雜芳基、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、雜環烷基，其中G可經1至3個獨立選自由以下組成之群之基團取代：鹵基、CN、OH、-C1-C4烷基、-C1-C4鹵烷基、-SO2-R32、-O-R32、-C(O)-R32、-C(O)O-R32、-NR20R22、-NR20C(O)OR32、-NR20C(O)R32、-NR20SO2OR34、-NR20C(O)NR36R38、芳基及經一至三個獨立選自由以下組成之群之基團取代的芳基：鹵基、CN、OH、-C1-C4烷基及-C1-C4鹵烷基， 其中R32選自-C1-C4烷基及-C1-C4鹵烷基，其中R34選自-C1-C4烷基及-C1-C4鹵烷基，其中R36及R38獨立選自由氫、-C1-C4烷基及-C1-C3鹵烷基組成之群；其中A2為CR18，且A1、A3及A4為CR19，其中R19為H，其中R18係選自由以下組成之群：H、NO2、C1-C3伸烷基-SO2-C1-C6烷基、C1-C3伸烷基-SO2-C1-C6鹵烷基、C1-C3伸烷基-SO2-NR20R22、-NR20R22、-NHSO2-NH2、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4鹵烷基、-NR40SO2-CH2-C(O)OH、-NR40SO2-CH2-C(O)OC1-C4、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4鹵烷基、-NR40SO2-C3-C7環烷基、-NR40SO2-芳基、-NR40SO2-雜芳基、-NR40SO2-C1-C4烷基、-NR40SO2-C1-C4鹵烷基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-C3-C14環烷基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-雜環烷基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-雜芳基、-NR40SO2-C1-C3伸烷基-芳基、-SO2-NR40R42、-SO2-NR40-C1-C4烷基、-SO2-NR40-C1-C4鹵烷基、-SO2-NR40-C3-C14環烷基、-SO2-NR40-C(O)NR20R22、-SO2-NR40-雜環烷基、-SO2-NR40-雜芳基、-SO2-NR40-芳基、-SO2-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6鹵烷基、-SO2-C3-C14環烷基、-SO2-雜環烷基、-SO2-雜芳基、-SO2-芳基、-NR40SO2-NR20R22、-NR40C(O)-C1-C4烷基、-NR40C(O)NH-C1-C4烷基、-NR40C(O)-雜芳基、-NR40C(O)-芳基、-NR40C(O)O-C1-C4烷基、-NR40C(O)O-雜芳基、-NR40C(O)-芳基、-NR40C(O)-CH2NH-C(O)O-C1-C4烷基、-C(O)CH2-NR20R22、-C(O)NR20R22、C(O)OH、C1-C3伸烷基-NR40-C(O)-C1-C4烷基、C1-C3伸烷基-NR40-C(O)-C1-C3鹵烷基、-NR40-雜芳基、 C3-C14環烷基、雜環烷基、雜環烷基-芳基、雜芳基、芳基、C1-C3伸烷基-環烷基、C1-C3伸烷基-雜環烷基、C1-C3伸烷基-雜芳基及C1-C3伸烷基-芳基，其中R18中之該環烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基中之任一者可經1至3個C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基或鹵基取代，其中R40及R42獨立選自由H及C1-C4烷基組成之群，且其中R20及R22在每次出現時獨立選自由H及C1-C4烷基組成之群。
  25. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺；{[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]胺磺醯基}乙酸甲酯；{[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]胺磺醯基}乙酸；1-甲基-N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-咪唑-4-磺醯胺；N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-咪唑-4-磺醯胺；2,2,2-三氟-N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙烷磺醯胺；N-甲基-N'-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]硫醯二胺；N-{3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯 氧基]苯基}甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-{3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲烷磺醯胺；N-[4-(2-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2-甲氧基苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(3,5-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3-氯苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-{3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡哌-3-基)-4-[3-(三氟甲基)苯 氧基]苯基}甲烷磺醯胺；N-[4-(3-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(3-氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(環己基氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(環戊基氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]-1H-吡咯-2-甲醯胺；(2-{[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]胺基}-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯；N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甘胺醯胺；1-甲基-5-[2-苯氧基-5-(吡啶-2-基胺基)苯基]吡啶-2(1H)-酮；N-乙基-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺醯胺；3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯磺醯胺；4-甲氧基-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺； N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[3-(4-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羥基甲基)苯基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]甲烷磺醯胺；5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-4-甲氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲磺醯基)胺基]苯基}-N,1-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[4-(羥基甲基)苯基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-{4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺； 3-氯-1-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；N-[3-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[3-(5-氯-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；4-{4-[(乙磺醯基)胺基]-2-[1-甲基-6-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯氧基}苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-2-側氧基-1-苯基吡咯啶-3-甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-3,3-二甲基丁醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-(苯氧基甲基)苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-甲基戊醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1-苯基環丙烷甲醯胺；4-(乙醯胺基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-(丙烷-2-基氧基)苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-2-(2-苯基乙基)苯甲醯胺；4-(二乙基胺基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6- 側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]聯苯-4-甲醯胺；5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(2,2-二甲基丙基)胺基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(3,3-二甲基丁基)胺基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-(甲磺醯基)苯磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-(三氟甲氧基)苯磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]聯苯-4-磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1-[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1-苯基甲烷磺醯胺；5-{2-[2-(丁-3-烯-1-炔-1-基)苯氧基]-5-(乙磺醯基)苯基}-4-羥基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；4-氯-5-{5-(乙磺醯基)-2-[2-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯氧基]苯基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{[4-(嗎啉-4-基甲基)苯甲基]氧基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺； 4-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-1-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-2(1H)-酮；4-[(5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯；4-{[5-(2-{4-[1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基]-2-氟苯氧基}-5-[(乙磺醯基)胺基]苯基)-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-甲酸第三丁酯；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-{[反-4-(二甲基胺基)環己基]氧基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(哌啶-4-基氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；4-{[(5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯；6-[(5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙磺醯基)胺基]苯基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯；N-{3-[4-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙烷磺醯胺；5-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(甲磺醯基)苯基}-4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-[3-(4-{[4-(二乙基胺基)丁-2-炔-1-基]氧基}-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺； N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-6-側氧基-4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(2-羥基苯基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(4-甲醯基噻吩-3-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[(1,1-2H2)乙基氧基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{4-[(2H5)乙基氧基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；N-[3-{4-[(2,2-二氟-1-甲基環丙基)甲氧基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺；N-{4-[2-氟-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯氧基]-3-[1-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；5-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(甲磺醯基)苯基}-4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；{5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基}胺基甲酸乙酯；N-{5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基}甲烷磺醯胺；5-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(甲磺醯基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-{2-[(環丙基甲基)胺基]-5-(甲磺醯基)苯基}-4-[(3-羥基-2,3-二 甲基丁烷-2-基)氧基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]萘-1-磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]苯磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-4-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(1H-吡唑-1-基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-(丙烷-2-基)苯磺醯胺；4-氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-2-氟苯磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺；1-(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1-(2-氟苯基)甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[3-{4-[(環丙基甲基)胺基]-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺；5-[2-(環丙基甲氧基)-6-甲基苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； 3-胺基-5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；5-{5-(乙磺醯基)-2-[(順-4-甲氧基-4-甲基環己基)氧基]苯基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-{5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基}乙醯胺；N-{3-[4-(環丙基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(乙基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙烷-2-基磺醯基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-{3-[4-(環丁基氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙烷磺醯胺；5-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙磺醯基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(丙烷-2-基磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲磺醯基)甲基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-[5-(環丙基磺醯基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；5-[2-(環丙基胺基)-5-(乙磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-{4-(4-氰基苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；4-乙氧基-5-{5-(乙磺醯基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；4-[2-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(乙磺醯基)苯氧基]苯甲腈；5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙磺醯基)甲基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；5-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(乙磺醯基)丙烷-2-基]苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-[4-(環丙基甲氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；4-氯-5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺醯基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-[4-(2-環丙基乙氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(環丁基氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺； N-{4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺；N-{3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙烷磺醯胺；N-{3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}乙烷磺醯胺；4-{2-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[(乙磺醯基)胺基]苯氧基}哌啶-1-甲酸乙酯；N-{4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基]-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺；N-{3-[4-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-側氧基-1,6-二氫吡哌-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(呋喃-2-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[4-(呋喃-3-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(2,3-二氫-1H-茚-2-基氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；(反-4-{2-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-[(乙磺醯基)胺基]苯氧基}環己基)胺基甲酸第三丁酯；N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(4-氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺；5-[2-(環丙基甲氧基)-5-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(哌啶-4-基甲氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(3,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(3,4,5-三氟苯氧基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯基]乙烷磺醯胺；5-[5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(5-甲基噻吩-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；5-{2-[(2,4-二氟苯甲基)胺基]-5-(甲磺醯基)苯基}-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；N-[3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-({1-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}氧基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺； 2,5-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4-(丙烷-2-基)苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-5-甲基吡-2-甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]吡啶-2-甲醯胺；4-第三丁基-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]苯磺醯胺；2,4-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]苯磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]萘-2-磺醯胺；5-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基磺醯基)苯基]-4-乙氧基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；及N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]-N-甲基-1-苯基甲烷磺醯胺。
  26. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；6-[2-(苯甲氧基)苯基]-2-甲基嗒-3(2H)-酮；-[2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)苯氧基]苯甲腈；6-[2-(環戊基氧基)苯基]-2-甲基嗒-3(2H)-酮；6-[2-(4-羥基丁氧基)苯基]-2-甲基嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-[2-(吡啶-2-基氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮； 2-甲基-6-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-{2-[4-(甲磺醯基)苯氧基]苯基}嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(5-硝基-2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；6-(5-胺基-2-苯氧基苯基)-2-甲基嗒-3(2H)-酮；4-甲基-N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]苯磺醯胺；N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]乙醯胺；3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯甲腈；3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯甲醯胺；3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯甲酸；N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯甲基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯甲基]乙醯胺；5-甲氧基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；6-(5-胺基-2-苯氧基苯基)-5-甲氧基-2-甲基嗒-3(2H)-酮；N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]乙醯胺；N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺；N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]-N-甲基甲烷磺醯胺；N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]丙烷-1-磺醯胺；2,2,2-三氟-N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3- 基)-4-苯氧基苯基]乙烷磺醯胺；N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]環戊烷磺醯胺；N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]-1-苯基甲烷磺醯胺；3,3,3-三氟-N-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]丙烷-1-磺醯胺；[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]胺基甲酸乙酯；1-乙基-3-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]脲；N'-[3-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]-N,N-二甲基硫醯二胺；4-[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)苯氧基]苯甲腈；6-[2-(4-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒-3(2H)-酮；6-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒-3(2H)-酮；5-甲氧基-6-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲基嗒-3(2H)-酮；6-[2-(3-氟苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒-3(2H)-酮；6-[2-(4-氯苯氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒-3(2H)-酮；{[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]氧基}乙酸甲酯；6-[2-(環己基氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒-3(2H)-酮；5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；6-[2-(1H-吲唑-5-基甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒-3(2H)-酮； 6-[2-(2-環己基乙氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒-3(2H)-酮；4-{[2-(4-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯；5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；6-[2-(環戊基甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-甲基嗒-3(2H)-酮；5-甲氧基-2-甲基-6-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]嗒-3(2H)-酮；1-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]吡咯啶-3-甲酸甲酯；1-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]吡咯啶-3-甲酸乙酯；N-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]甘胺酸甲酯；2-甲基-5-(4-甲基-3-側氧基哌-1-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；6-(聯苯-2-基)-2-甲基嗒-3(2H)-酮；2'-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)聯苯-3-甲腈；5-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-{3-[4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒- 3-基]-4-苯氧基苯基}甲烷磺醯胺；3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲酸乙酯；2-甲基-5-{3-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-{4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-[3-(1-甲基-4-{4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺；N-{3-[1-甲基-4-(4-甲基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒-3-基]-4-苯氧基苯基}甲烷磺醯胺；5-(3-胺基-4-甲基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醛；2-甲基-5-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-{4-[(二乙基胺基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(哌-1-基甲基)苯基]嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基]嗒- 3(2H)-酮；5-[4-(1-羥基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[4-(1-羥基-2-甲基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-{4-[環戊基(羥基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[4-(1-羥基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-{4-[羥基(苯基)甲基]苯基}-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[4-(1-羥基丁-3-烯-1-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[4-(羥基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[4-(甲氧基甲基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；乙酸4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲酯；4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基) 嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[1-(甲磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；3-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}丙酸甲酯；5-(4-苯甲基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}乙腈；5-[4-(5,6-二氫-4H-1,3-噁-2-基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[4-(2-甲基丙基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}乙酸乙酯；N-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲基}甲烷磺醯胺； N-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲基}乙醯胺；N-(2-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}乙基)乙醯胺；5-[4-(3-羥基丙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲酸甲酯；2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(吡啶-4-基)嗒-3(2H)-酮；N-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}乙醯胺；N-{3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}乙醯胺；5-(4-乙氧基-3-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N,N-二甲基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；N,N-二甲基-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-5-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[3-氟-4-(丙烷-2-基氧基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯磺 醯胺；5-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-環丙基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(4-乙氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(異喹啉-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}甲烷磺醯胺；N-{3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}甲烷磺醯胺；N-{5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]吡啶-3-基}乙醯胺；N-甲基-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]吡啶-3-甲醯胺；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(丙烷-2-基氧基)吡啶-3-基]嗒-3(2H)-酮；5-(3-乙醯基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲 酸甲酯；N-甲基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；N-甲基-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-5-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[2-(丙烷-2-基氧基)吡啶-3-基]嗒-3(2H)-酮；5-(1,3-苯并噻唑-5-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(5-乙醯基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[3-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[4-(1-甲氧基乙基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(3-乙氧基-2-氟苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[5-(苯甲基胺基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)- 酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[3-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(硫嗎啉-4-基羰基)苯基]嗒-3(2H)-酮；5-[5-(環戊基胺基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-環丙基-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]吡啶-3-甲醯胺；N-環戊基-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]吡啶-3-甲醯胺；N,N-二乙基-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯磺醯胺；2-甲基-5-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-環己基-N-甲基-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-5-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(哌-1-基)吡啶-3-基]嗒-3(2H)-酮；3-氟-N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二 氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-5-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-{3-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-氟-N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基]嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[3-(哌啶-1-基羰基)苯基]嗒-3(2H)-酮；N,N-二乙基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；N-甲基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯磺醯胺；N,N-二乙基-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-5-[4-(4-甲基哌-1-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(6-{[2-(嗎啉-4-基)乙基]胺基}吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；5-[6-(苯甲基胺基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-(2-氰基乙基)-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二 氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-5-[5-甲基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N,N-二乙基-3-氟-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；N-第三丁基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；N-環戊基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]-N-(2-甲基丙基)苯甲醯胺；N-(3-甲氧基丙基)-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-5-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-(2-甲氧基乙基)-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-5-[2-(4-甲基哌-1-基)吡啶-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[3-(嗎啉-4-基羰基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-環丙基-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基]嗒- 3(2H)-酮；2-甲基-5-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-{4-[4-(丙烷-2-基)哌-1-基]苯基}嗒-3(2H)-酮；N,N-二乙基-2-氟-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；N-苯甲基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[4-(吡咯啶-1-基羰基)苯基]嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]嗒-3(2H)-酮；N-環己基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；N-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-{4-[(苯基胺基)甲基]苯基}嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[2-(4-甲基哌-1-基)嘧啶-5-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；{4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}乙酸甲酯；5-(5-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[4-(甲基胺基)苯基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)- 酮；5-[2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；{3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯基}乙腈；2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁-7-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(2-胺基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(3-乙醯基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N-乙基-4-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]苯甲醯胺；5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(4-甲基吡啶-3-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮； 2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-[3-(二甲基胺基)苯基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(5-甲基呋喃-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-(3-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；2-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；N,N-二甲基-5-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]吡啶-3-甲醯胺；5-[5-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；5-丁基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-甲酸甲酯；(2E)-3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]丙-2-烯酸甲酯；3-[1-甲基-6-側氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氫嗒-4-基]丙酸甲酯；5-乙醯基-2-甲基-6-(2-苯氧基苯基)嗒-3(2H)-酮；6-(2-苯甲基苯基)-2-甲基嗒-3(2H)-酮； N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-乙氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{1-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基}苯基]乙烷磺醯胺；N-(3-(4-(環丙基甲氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙烷磺醯胺；N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(丙烷-2-基氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-4-(2-甲基丙氧基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-6-側氧基-4-丙氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；及N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-6-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基}乙烷磺醯胺。
  27. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：3-甲基-5-(2-苯氧基苯基)吡啶-2(1H)-酮；N-[3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]甲烷磺醯胺；N-[3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-苯氧基苯基]乙醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基) 苯基]甲烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙烷磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基]乙醯胺；N-{4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基}甲烷磺醯胺；及N-{4-[(4,4-二氟環己基)氧基]-3-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基}乙烷磺醯胺。
  28. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至27中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI771630B (zh) * 2013-10-18 2022-07-21 美商賽基昆堤塞爾研發公司 溴結構域(bromodomain)抑制劑

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013097052A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
EP2858982A4 (en) * 2012-06-12 2015-11-11 Abbvie Inc PYRIDINONE AND PYRIDAZINONE DERIVATIVES
WO2014128067A1 (de) 2013-02-19 2014-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bicyclo- und spirocyclisch substituierte 2,3-benzodiazepine
CN105164135A (zh) 2013-02-22 2015-12-16 拜耳医药股份有限公司 4-取代的吡咯并二氮杂卓和吡唑并二氮杂卓
US20160009725A1 (en) 2013-02-22 2016-01-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pyrrolo- and pyrazolo-triazolodiazepines as bet-protein inhibitors for treating hyperproliferative diseases
AU2014249192B2 (en) 2013-03-11 2017-12-21 The Regents Of The University Of Michigan BET bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same
EP2970282B1 (en) 2013-03-15 2019-08-21 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
EP3019502B1 (en) 2013-07-08 2017-05-17 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
AU2014363989A1 (en) * 2013-12-09 2016-06-16 Abbvie Inc. Dihydropyridinone and dihydropyridazinone derivatives useful as bromodomain inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
JP2017511801A (ja) 2014-02-28 2017-04-27 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン ＢＥＴブロモドメイン阻害剤としての９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドールおよび関連類似体
MY180775A (en) 2014-04-23 2020-12-09 Incyte Corp 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins
AU2015279591A1 (en) 2014-06-27 2017-01-19 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitors of lysine specific demethylase-1
JP6599979B2 (ja) 2014-09-15 2019-10-30 インサイト・コーポレイション Ｂｅｔタンパク質阻害剤として用いるための三環式複素環化合物
WO2016138332A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 The Regents Of The University Of Michigan 9h-pyrimido [4,5-b] indoles as bet bromodomain inhibitors
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
ES2899906T3 (es) 2015-07-06 2022-03-15 Alkermes Inc Inhibidores bicíclicos de histona desacetilasa
GB201514015D0 (en) * 2015-08-07 2015-09-23 Arnér Elias S J And Dept Of Health And Human Services Novel pyridazinones and their use in the treatment of cancer
MX2018001751A (es) 2015-08-11 2018-08-01 Neomed Inst Dihidroquinolinonas aril-sustituidas, su preparacion y su uso como farmaceuticos.
US10836742B2 (en) 2015-08-11 2020-11-17 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
AU2016305515A1 (en) 2015-08-12 2018-03-08 Neomed Institute Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceuticals
AU2016315360B2 (en) 2015-09-02 2019-09-12 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Pyridinone dicarboxamide for use as bromodomain inhibitors
US10501459B2 (en) 2015-10-21 2019-12-10 Neomed Institute Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors
JP6905521B2 (ja) 2015-10-28 2021-07-21 エフ エム シー コーポレーションＦｍｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 新規なピリダジノン除草剤
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
US10519151B2 (en) 2016-01-28 2019-12-31 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
CN109071562B (zh) 2016-02-15 2022-03-22 密执安大学评议会 作为bet溴结构域抑制剂的稠合1,4-氧氮杂䓬和相关类似物
US10759808B2 (en) 2016-04-06 2020-09-01 The Regents Of The University Of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
SG11201808728QA (en) 2016-04-06 2018-11-29 Univ Michigan Regents Mdm2 protein degraders
US10633386B2 (en) 2016-04-12 2020-04-28 The Regents Of The University Of Michigan BET protein degraders
RU2741808C2 (ru) 2016-04-15 2021-01-28 Эббви Инк. Ингибиторы бромодомена
EP4234554A3 (en) 2016-06-20 2023-12-27 Incyte Corporation Crystalline solid forms of a bet inhibitor
WO2018052949A1 (en) 2016-09-13 2018-03-22 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-diazepines as bet protein degraders
US11466028B2 (en) 2016-09-13 2022-10-11 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-oxazepines as BET protein degraders
CA3039003A1 (en) * 2016-10-14 2018-04-19 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
EP3825313A1 (en) * 2016-10-14 2021-05-26 AbbVie Inc. Pyridin-2(1h)-one derivatives as bromodomain inhibitors
RU2019117356A (ru) 2016-11-10 2020-12-10 Лосинь Фармасьютикал (Шанхай) Ко., Лтд. Азотсодержащее макроциклическое соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция и применение
WO2018132533A1 (en) 2017-01-11 2018-07-19 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
WO2018144789A1 (en) 2017-02-03 2018-08-09 The Regents Of The University Of Michigan Fused 1,4-diazepines as bet bromodomain inhibitors
US10617680B2 (en) 2017-04-18 2020-04-14 Celgene Quanticel Research, Inc. Therapeutic compounds
CA3071861A1 (en) 2017-08-07 2019-02-14 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
CA3073543A1 (en) * 2017-08-21 2019-02-28 Vivace Therapeutics, Inc. Benzosulfonyl compounds
CA3072974A1 (en) * 2017-08-23 2019-02-28 Sprint Bioscience Ab Pyridylpyridone compounds
WO2019055444A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 The Regents Of The University Of Michigan DEGRADATION AGENTS OF BROMODOMAIN BET PROTEIN WITH CLEAR BINDERS
KR102026243B1 (ko) * 2018-01-19 2019-09-27 연세대학교 산학협력단 백혈병 치료용 약학적 조성물
US11485729B2 (en) * 2018-01-23 2022-11-01 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted pyridazinone compound
CA3100503A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Vivace Therapeutics, Inc. Oxadiazole compounds
CN108929275B (zh) * 2018-06-14 2021-08-24 沈阳药科大学 6-(3,4-取代苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-酰肼类化合物及其用途
BR112021004926A2 (pt) * 2018-09-18 2021-06-01 Goldfinch Bio, Inc. piridazinonas e métodos de uso das mesmas
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022115545A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridylpyridone derivatives as vsp34 inhibitors for use in the treatment of a viral infection
CN115477640A (zh) * 2021-05-31 2022-12-16 由理生物医药（上海）有限公司 作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物
WO2023146512A1 (en) * 2022-01-25 2023-08-03 Vivace Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use thereof
WO2023215559A1 (en) * 2022-05-05 2023-11-09 Aria Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions, and methods

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1445510A1 (de) 1963-11-08 1969-03-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Nitro-5-chlor- bzw. -brompyridazonen
DE2845456A1 (de) 1978-10-19 1980-08-14 Merck Patent Gmbh 6-arylpyridazin-3-one und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5795964A (en) 1980-12-04 1982-06-15 Morishita Seiyaku Kk Preparation of 2-substituted-3(2h)-pyridazinone derivative
US4397854A (en) 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4404203A (en) 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
EP0096517A3 (en) * 1982-06-05 1985-04-03 Smith Kline & French Laboratories Limited Aryl pyrazinones
US4657906A (en) 1982-06-05 1987-04-14 Smith Kline & French Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds having inotropic activity
JPS591471A (ja) * 1982-06-05 1984-01-06 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラポラトリ−ス・リミテツド 複素環式化合物
US4734415A (en) 1982-08-13 1988-03-29 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones
DE3433953A1 (de) * 1984-09-15 1986-03-27 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue, eine imidazol-gruppe enthaltende 3,4-dihydro-2(1h)-pyridone und2(1h)-pyridone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0365486B1 (en) 1988-10-20 1995-07-19 Sandoz Ag Fibre-reactive azo dyes
DE4023369A1 (de) 1990-07-23 1992-01-30 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPH0578250A (ja) 1991-09-18 1993-03-30 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 肝炎または膵炎の予防・治療剤
JPH05148222A (ja) 1991-11-29 1993-06-15 Fujirebio Inc ナフトエ酸誘導体
US5664029A (en) 1992-05-13 1997-09-02 Apple Computer, Inc. Method of disregarding changes in data in a location of a data structure based upon changes in data in nearby locations
DE4237656A1 (de) 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US5574030A (en) 1992-07-14 1996-11-12 Nippon Chemiphar Co., Ltd. N-aminoalkyl-substituted nitrogen-containing five membered heterocyclic compounds
US5814651A (en) 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
WO1994017059A1 (en) 1993-01-29 1994-08-04 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic derivative
US5852006A (en) 1993-04-30 1998-12-22 Nippon Chemiphar Co., Ltd. N-aminoalkyl-substituted nitrogen-containing six membered heterocyclic compounds
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
EP0784612A1 (en) 1994-10-04 1997-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
IL115889A0 (en) 1994-11-14 1996-01-31 Rohm & Haas Pyridazinones and their use as fungicides
WO1996033994A1 (fr) 1995-04-28 1996-10-31 Nippon Soda Co., Ltd. Derives amino-substitues, leur procede de preparation et herbicide
AU723064B2 (en) 1995-08-25 2000-08-17 Dow Agrosciences Llc Compositions having synergistic fungitoxic effects
JPH11512429A (ja) 1995-09-15 1999-10-26 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー アミノアリールオキサゾリジノン ｎ−オキシド
AU7692896A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as NPY receptor antagonist
ES2182108T3 (es) 1996-09-13 2003-03-01 Mitsubishi Pharma Corp Compuestos de tienotriazolodiazepina y usos medicinales de los mismos.
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
EP0984961B1 (en) 1997-04-01 2001-06-20 AstraZeneca AB Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB9711753D0 (en) * 1997-06-06 1997-08-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH1149755A (ja) 1997-07-30 1999-02-23 Nippon Kayaku Co Ltd 新規含窒素ヘテロ環誘導体およびそれを有効成分とする殺虫殺ダニ組成物
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
US6452008B2 (en) 1998-02-25 2002-09-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for preparing the same
AU2547399A (en) 1998-02-25 1999-09-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for producing the same
JP2000178258A (ja) 1998-10-09 2000-06-27 Nippon Nohyaku Co Ltd フェニルピリダジノン誘導体
JP2000170870A (ja) 1998-12-04 2000-06-23 Toyota Autom Loom Works Ltd 動力伝達機構
WO2000034437A2 (en) 1998-12-08 2000-06-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6063781A (en) 1999-02-17 2000-05-16 Lai; Hoi Kiong Pesticidal phenylpyridazinone derivatives
DE19918294A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Bayer Ag O-Aryldithiazoldioxide
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
CN1297916A (zh) 1999-11-26 2001-06-06 上海博容基因开发有限公司 一种新的多肽——人含溴基结构域的蛋白95和编码这种多肽的多核苷酸
DE10010429A1 (de) 2000-03-03 2001-09-06 Bayer Ag Neue 6-[4-Sulfonamidophenyl]-dihydropyridazinone und ihre Verwendung
CN1315397A (zh) 2000-03-28 2001-10-03 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——人溴基结构域10和编码这种多肽的多核苷酸
EP1308441B1 (en) * 2000-08-11 2009-10-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. 2-aminopyridine compounds and use thereof as drugs
HUP0303181A2 (hu) 2001-02-12 2004-01-28 Merck Patent Gmbh. 4-Foszfodiészteráz típusú inhibitorok alkalmazása miokardiális betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
SK1862004A3 (en) 2001-10-31 2004-08-03 Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US20050043315A1 (en) 2002-01-02 2005-02-24 Hideo Tsutsumi Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2003313169A (ja) 2002-04-19 2003-11-06 Otsuka Chemical Holdings Co Ltd ４，４−ジフルオロ−３−ブテニル化合物及び農園芸用殺虫・殺ダニ剤
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
WO2004022540A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone and pyridone derivatives as adenosine antagonists
WO2004035564A1 (en) 2002-10-17 2004-04-29 Syngenta Participations Ag Pyridine derivatives useful as herbicides
JP2006525366A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 複素環式カルボン酸置換基
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
DE602004005881T2 (de) 2003-10-14 2008-01-17 Pharmacia Corp. Substituierte pyrazinonverbindungen zur behandlung von entzündungen
ES2232306B1 (es) * 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
SE0400014D0 (sv) * 2004-01-08 2004-01-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives
JP2005255675A (ja) 2004-02-09 2005-09-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
PE20060285A1 (es) * 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
WO2005095403A2 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
SG115845A1 (en) 2004-03-31 2005-10-28 Univ Singapore Modulation of trip-br function and method of treating proliferative disorders
WO2005099353A2 (en) 2004-04-19 2005-10-27 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
US7087622B2 (en) 2004-05-07 2006-08-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridone compounds as inhibitors of bacterial type III protein secreation systems
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
DE602004020812D1 (de) 2004-07-20 2009-06-04 Symed Labs Ltd Neue zwischenprodukte für linezolid und verwandte verbindungen
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420970D0 (en) 2004-09-21 2004-10-20 Smithkline Beecham Corp Novel triazoloquinoline compounds
JP2008514702A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用
CA2588949A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds with mixed pde-inhibitory and .beta.-adrenergic antagonist or partial agonist activity for treatment of heart failure
BRPI0608252A2 (pt) 2005-03-10 2010-04-06 Cgi Pharmaceuticals Inc entidades quìmicas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas, métodos utilizando as referidas entidades quìmicas e uso das referidas entidades quìmicas
KR20080013990A (ko) 2005-05-03 2008-02-13 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 치환된 4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6-온,1,2,4-트리아진-6-온 및 살진균제로서의 이의 용도
US8044042B2 (en) 2005-05-30 2011-10-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Thienotriazolodiazepine compound and medicinal use thereof
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
WO2007008144A1 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
US20080247964A1 (en) * 2006-05-08 2008-10-09 Yuelian Xu Substituted azaspiro derivatives
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
PL2069312T3 (pl) * 2006-07-25 2013-03-29 Cephalon Inc Pochodne pirydazynonu
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
AR063706A1 (es) * 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
US20100160292A1 (en) 2006-09-11 2010-06-24 Cgi Pharmaceuticals, Inc Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
CA2672601A1 (en) 2006-12-14 2008-06-19 Astellas Pharma Inc. Polycyclic acid compounds useful as crth2 antagonists and antiallergic agents
JP2008156311A (ja) 2006-12-26 2008-07-10 Institute Of Physical & Chemical Research Ｂｒｄ２ブロモドメイン結合剤
KR101222412B1 (ko) 2007-02-15 2013-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
KR20100105802A (ko) 2007-04-19 2010-09-29 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 중수소화된 모르폴리닐 화합물
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
WO2009035598A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090137457A1 (en) 2007-10-02 2009-05-28 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
GB0719751D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Antoxis Ltd In vitro preservation of living animal cells and compounds suitable for use in the preservation of living animal cells
US8188080B2 (en) 2007-10-17 2012-05-29 Sanford-Burnham Medical Research Institute VHR protein tyrosine phosphatase inhibitors, compositions and methods of use
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
US8410124B2 (en) 2007-10-18 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
AU2008317375B2 (en) 2007-10-26 2013-02-28 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
WO2009084693A1 (ja) 2007-12-28 2009-07-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 抗癌剤
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2712500A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009102428A2 (en) 2008-02-11 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-OXAZEPAN-2-ONE AND 1,3-DIAZEPAN-2-ONE INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
JP5538356B2 (ja) 2008-03-18 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤
HUE026936T2 (en) 2008-04-08 2016-08-29 Dow Agrosciences Llc 2-alkynyl-6-pyridin-2-yl-pyridazinones, 2-alkynyl-6-pyridin-2-yl-dihydropyridazinones, 2-alkynyl-6-pyrimidin-2-yl-pyridazinones and 2-alkynyl-6-pyrimidine- 2-yl-dihydropyridazinones and their use as fungicides
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
EP2297133B1 (en) 2008-06-25 2017-09-13 Forum Pharmaceuticals Inc. 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds
WO2010029299A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Biolipox Ab Pyrimidinone derivaties for use as medicaments
EA201100921A1 (ru) * 2008-12-08 2011-12-30 Эроскрин С.А. Соединения, фармацевтические композиции и способы их применения при лечении нарушений обмена веществ
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
MX2011007424A (es) 2009-01-12 2011-08-12 Icagen Inc Derivados de sulfonamida.
WO2010128995A1 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Phenoxymethyl heterocyclic compounds
GB0919426D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
AU2010314395B2 (en) 2009-11-05 2015-04-09 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine bromodomain inhibitor
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
ES2564318T3 (es) 2009-11-05 2016-03-21 Glaxosmithkline Llc Inhibidor de bromodominio de benzodiazepina
WO2011054851A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Novel process
CN102933079B (zh) * 2010-03-04 2016-02-17 默沙东公司 儿茶酚-o-甲基转移酶抑制剂及其在治疗精神障碍中的用途
US9062008B2 (en) * 2010-05-12 2015-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
AR084070A1 (es) * 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9249161B2 (en) * 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP2685826B1 (en) 2011-03-18 2016-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidinone carboxamide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
CN104024259B (zh) * 2011-09-27 2017-09-26 基恩菲特公司 作为Rev‑Erb激动剂的6‑取代的三唑并哒嗪类衍生物
EP2858982A4 (en) * 2012-06-12 2015-11-11 Abbvie Inc PYRIDINONE AND PYRIDAZINONE DERIVATIVES

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI771630B (zh) * 2013-10-18 2022-07-21 美商賽基昆堤塞爾研發公司 溴結構域(bromodomain)抑制劑

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201408186TA (en) 2015-01-29
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AU2017268560A1 (en) 2017-12-21
CN104884451A (zh) 2015-09-02
AU2012382373A1 (en) 2014-12-11
AU2018200802A1 (en) 2018-02-22
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KR20150023723A (ko) 2015-03-05
HK1209109A1 (zh) 2016-03-24
JP2015523347A (ja) 2015-08-13
RU2014153628A (ru) 2016-07-27
CN104718201A (zh) 2015-06-17
HK1208681A1 (zh) 2016-03-11
AU2013274465A1 (en) 2014-12-18
JP6215315B2 (ja) 2017-10-18
EP2858982A4 (en) 2015-11-11
CA2875016A1 (en) 2013-12-19
SG11201408324QA (en) 2015-01-29
BR112014031068A2 (pt) 2017-06-27
IL236037A0 (en) 2015-02-01
MX2014015156A (es) 2015-08-06
EP2858990B1 (en) 2018-05-16
WO2013188381A1 (en) 2013-12-19
JP6224095B2 (ja) 2017-11-01
EP2858990B8 (en) 2018-07-04
BR112014031234A2 (pt) 2017-06-27
WO2013185284A1 (en) 2013-12-19
US20130331382A1 (en) 2013-12-12
EP2858982A1 (en) 2015-04-15
JP2015523354A (ja) 2015-08-13

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