CN104024259B

CN104024259B - 作为Rev‑Erb激动剂的6‑取代的三唑并哒嗪类衍生物

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Publication number: CN104024259B
Application number: CN201280055722.6A
Authority: CN
Inventors: 玛丽琳·布罗特; 让-弗朗索瓦·德洛梅尔; 马蒂厄·迪贝尔内; 马里耶-海伦妮·古伊
Original assignee: Genfit SA
Current assignee: Genfit SA
Priority date: 2011-09-27
Filing date: 2012-09-27
Publication date: 2017-09-26
Anticipated expiration: 2032-09-27
Also published as: EA029834B1; EP2760866B1; EA201400392A1; JP2014527996A; BR112014006924A8; US10799510B2; MX2014003637A; US20150038503A1; WO2013045519A1; CA2848518A1; IL231501A0; BR112014006924A2; AU2012314501B2; ZA201402975B; US9586963B2; HK1200448A1; AU2012314501A1; BR112014006924B1; EP2760866A1; MX356683B

Abstract

本发明提供了新的6‑取代的[1,2,4]三唑并[4,3‑b]哒嗪类化合物，其是Rev‑Erb的激动剂。这些化合物和包含所述化合物的药物组合物是用于治疗Rev‑Erb的激活在其中具有治疗效果的任何疾病例如炎性障碍和与昼夜节律相关的障碍或心血管代谢疾病的适合的手段。

Description

作为Rev-Erb激动剂的6-取代的三唑并哒嗪类衍生物

技术领域

本发明涉及作为Rev-Erb激动剂的新的6-取代的1,2,4-三唑并-[4,3-b]-哒嗪类化合物以及这样的化合物的制药用途。

背景技术

核受体(NR)是一类被天然或药物配体激活或抑制的转录因子，所述配体在与NR结合后，诱导的受体构象可调节与转录辅因子和/或基因启动子的相互作用(McKenna和O'Malley，2002)。在NR中，Rev-Erbα(也称为NR1D1；核受体亚家族1，D组，成员1)通过将辅因子和配体募集到染色质中的启动子序列来调控大量基因的转录(Harding和Lazar，1995；Raghuram S等，2007；Yin L等，2007)。血红素是Rev-Erbα的生理配体，具有2–3μM的Kd，并且诱导Rev-Erbα的构象变化，导致抑制特定靶基因的表达(Moore JT等，2006)。

Rev-Erbα广泛表达，但是在肝、脂肪组织、骨骼肌和脑中的表达水平较高。Rev-Erbα是哺乳动物中位于下丘脑的视交叉上核(SCN)中的核心时钟机制的一部分，所述核心时钟机制与包括营养状态在内的其他信号协同作用而影响外周时钟(Green CB等，2008)。昼夜循环受到基因表达中数种自调控反馈回路的调控。Per2、Arnt和Single-minded(PAS)结构域碱性螺旋-环-螺旋转录因子昼夜运动输出循环故障(CLOCK)以及脑和肌肉的芳烃受体核转位蛋白(ARNT)样蛋白1(BMAL1)调节Rev-Erbα的表达，其进而通过结合BMAL1启动子中的响应元件来调节BMAL1和CLOCK的转录，产生BMAL1表达的昼夜模式(Sato TK等，2004；Kojetin D等，2011)。Rev-Erbα表达缺陷的小鼠表现出失去BMAL1表达的白昼模式，并表现出其昼夜行为模式的改变(Preitner N等，2002)。

据报道，Rev-Erbα也抑制诸如Elovl3(一种极长链脂肪酸链延长酶；Anzulovich A等，2006)和PAI-1(纤溶酶原激活物抑制剂1，一种纤溶系统的调控物，以及炎症、动脉血栓形成和动脉粥样硬化的调节物；Raspe E等，2001)的基因的转录。其他已报道的Rev-Erbα靶基因参与脂肪酸/脂类的吸收例如Cd36和Fabp-3和-4(Ramakrishnan S等，2005)，以及参与炎性骨障碍例如骨关节炎(Chaturvedi P等，2006)。

Rev-Erbα也表达在血管平滑肌和骨骼肌细胞中，表明它可以通过调控IκBα/NFκB依赖性基因表达来调节炎症(Ramakrishnan S等，2005；Migita H等，2004)。在人类巨噬细胞中，Rev-Erbα的表达减少了对脂多糖做出响应的细胞因子生产。这些数据证实了Rev-Erbα的抗炎性作用(Barish GD等，2005；Fontaine C等，2008)。最近，已报道了Rev-Erbα在炎性应答(WO2011/022619)和肝脏糖异生(Grant D等，2010)中的重要作用。

在脂肪生成期间，Rev-Erbα也受到高度诱导(Chawla A和Lazar M，1993)，这可能是由于与血红素的相互作用(Kumar N等，2010)，并且Rev-Erbα在体内脂肪细胞发育期间以及3T3-L1前脂肪细胞的脂肪细胞发育期间均表现出双相表达情况，表明它参与脂肪细胞分化(WO2003/060106；Fontaine C等，2003)。这些细胞中Rev-Erbα的过表达增加了包括aP2、PPARγ和C/EBPα在内的脂肪生成标志物的表达，并且少量增加脂类的积累。Rev-Erbα过表达与PPARγ配体罗格列酮协同作用，以增加这些脂肪生成标志物。事实上，包括肝脏和脂肪组织在内的具有高代谢活性的器官，在参与关键代谢途径的基因的表达中表现出昼夜节律(Ando H等，2005)。Rev-Erbα缺陷的小鼠表现出极低密度脂蛋白甘油三酯水平升高，这与血清甘油三酯代谢的关键参与者ApoCIII的血清和肝脏水平升高相关联(Raspe E等，2002)。

具有改变的睡眠-觉醒模式和慢性去同步化的人例如夜班工人，具有高得多的心血管疾病和代谢障碍的倾向性(Suwazono Y等，2008；Lund J等，2001)。事实上，昼夜节律失调导致在整个循环中瘦素降低，葡萄糖增加，尽管胰岛素也增加，表明胰岛素敏感性降低，并且血压升高。Rev-Erbα已被提议作为协调昼夜代谢应答的核心时钟组分，表明Rev-Erbα配体具有用于伴有昼夜节律相关障碍的疾病的医学管理的极大潜力(Duez H等，2009)。

因此，调节Rev-Erbα活性的化合物有潜力促成或甚至控制昼夜生理过程与许多其他生理过程例如上面列出的生理过程以及尤其是脂类动态平衡的生理过程之间的串扰(Solt L等，2011)。事实上，Rev-Erbα缺陷的小鼠表现出血脂异常表型，极低密度脂蛋白甘油三酯水平升高以及肝脏和血清ApoCIII表达增加(Raspe E等，2001；Raspe E等，2002)。

最近已经鉴定到第一批两种合成的、结构相似的Rev-Erbα配体：拮抗剂SR8278(Kojetin D等，2010)和激动剂GSK4112(Grant D等，2010)。GSK4112在FRET测定法中被鉴定为能够剂量依赖性地增加一种源自于NCoR(核受体辅阻遏物)的肽与Rev-Erbα的相互作用(Meng QJ等，2008)。用GSK4112进行处理在细胞培养物中以剂量依赖性方式降低Bmal1表达，并在3T3-L1细胞中诱导脂肪生成，正如由脂类的积累和关键的脂肪生成基因的表达增加所证实的(Kumar N等，2010；Kojetin D等，2011)。因此，GSK4112是Rev-Erbα激动剂，以与Rev-Erbα的生理配体血红素类似的方式调控Rev-Erbα响应性靶基因的表达(Raghuram S等，2007)。

尽管尚无人类疾病或障碍被专门归因于Rev-Erbα功能异常，但越来越多的研究将Rev-Erbα与病理状况相关联，尤其是那些与CNS活性相关的病理状况，但也包括与脂类动态平衡和代谢相关的病理状况。最近，在携带两种同工型缺失的小鼠中突显了Rev-Erbβ的作用。事实上，自从Rev-Erba缺陷小鼠的表型得到鉴定之后，就已提出了Rev-Erbβ依赖性的补偿机制。作为Rev-Erb全部不存在的结果，作者报道了Rev-Erbα和Rev-Erβ缺陷小鼠的昼夜节律被严重扰乱。除了主要的昼夜“节律失调”之外，还已测量到代谢扰乱，在Rev-Erb缺陷小鼠中，脂类动态平衡和葡萄糖水平受损。

GSK4112和SR8278已被描述为Rev-Erb配体，但是由于高清除率和快速代谢降低了它们的生物利用度而表现出不良的药物动力学性质，限制了它们在体外和生物化学研究中的使用。作为GSK4122衍生物的SR9009和SR9011化合物已在不同的小鼠模型中进行测试。正如由Solt等发表的，这两种化合物适用于体内研究。Solt等报道了这两种化合物除了对昼夜时钟有影响之外，还能改善饮食诱导的肥胖小鼠的代谢参数。在生物化学参数方面测量到的变化，也与代谢性组织例如肝脏、骨骼肌和脂肪组织中改变的基因表达情况相关。

因此，那些最近的结果提供了关于两种Rev-Erb在控制昼夜时钟和能量代谢中的节点作用的重要线索。在药理学上调节Rev-Erb活性的可能性，代表了解决与代谢障碍例如T2糖尿病以及其他昼夜节律相关障碍相关的病理症状的有趣的选择方案(Kumar N等，2010；Burris TP,2008；Solt L等，2011)。Rev-Erb功能对于病原体诱导的炎症的正确控制来说是必不可少的。Rev-Erb的功能丧失可能引起宿主在暴露于病原性生物例如某些细菌、病毒或寄生虫后的死亡率增加。使用Rev-Erb配体进行治疗可以防止遭受危及生命的病原体感染的患者中死亡率和/或发病率提高。

文献(WO99/67637；WO2003/060106；WO2004/053124；WO2005/076004)中已描述了用于鉴定与特定生物机制和/或障碍相关的合成或天然的Rev-Erbα和/或双重α/βRev-Erb调节物的方法。然而，它们都没有将6-取代的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪类化合物鉴定为用于产生Rev-Erb激动剂的目标化学骨架。事实上，这种化学型的化合物在文献中被描述为具有独特的性质，例如离子通道调节物(US2011/021521)、GABA_A受体激动剂(WO99/67245；US2009/143385)、苯并二氮受体调节物(Guan LP等，2010)、激酶调节物(WO2004/058769；WO2008/051805)或杀生物剂(JP54128595；DE3222342)。

发明内容

本发明提供了如下所定义的式(I)的6-取代的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪类化合物，其是Rev-Erb的激动剂：

本发明还提供了包含通式(I)的化合物的药物组合物，因为它们满足文献中所陈述的关于在体外和细胞模型中激活Rev-Erb的化合物的标准，表明这些化合物可以具有制药上重要的性质，例如抗炎性质。因此，本发明的其他目的包括治疗方法，所述治疗方法包括施用所述药物组合物以治疗炎性障碍或与昼夜节律相关的障碍。

详细描述中提供了本发明的其他目的，包括通式(I)的优选化合物、制备通式(I)的6-取代的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪类化合物的方法，以及与其他化合物组合或不组合的优选的医学用途和方法。

附图说明

附图和文本中使用的缩写：

-Cpd：化合物

-DMEM：Dulbecco改良的Eagle培养基

-DMSO：二甲基亚砜

-EC₅₀：半数最大有效浓度

-Eq：当量

-FBS：胎牛血清

-Gal4-RE：Gal4响应元件

-His：组氨酸

-o/n：过夜

-MP：熔点

-P/S：青霉素/链霉素

-PBS：磷酸盐缓冲盐水

-pBS-SK+：质粒pBluescript SK+

-RT：室温

-TR-FRET：时间分辨荧光共振能量转移

图1-用于合成通式(I)的化合物的中间体化合物

独立地产生用于合成通式(I)的化合物的中间体：例如，3,6-双取代的-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(6-氯-3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪，中间体B；3,6-二氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪，中间体D；图1a)和取代的苯基(2-芳基苯酚或2-杂芳基苯酚，根据流程SA；图1b)。

以同样的方式合成在7和/或8位取代的3,6-双取代的-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪类化合物和3,6-双取代的-[1,2,4]三唑并[4,3-a]酞嗪类化合物。

图2-通式(I)的化合物的通用合成方案

使用图2a中概述的流程SB，产生在[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪的6-取代位置中含有联苯基和苯基-杂环基的一大组通式(I)的化合物。通过使用其他流程(例如流程SC和SD；分别为图2b和2c)修饰[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪的6-取代位置(图2c)，来获得实施例中产生和测试的其他具体的通式(I)的化合物。

图3-其中Rb和Ra不是W或W-Z-的通式(I)的化合物

这样的化合物的实例在不同组中示出，所述组根据Y基团的类型以及Ra或Rb中不是氢、W或W-Z-的基团的存在来定义(对于它们的合成的详细情况，参见实施例1中的流程SA和SB)。

图4-其中Rb是W或W-Z-的通式(I)的化合物

这样的化合物的实例在不同组中示出，所述组根据W或W-Z-的类型以及不是氢的Rf、Rg或Rh基团的不存在或存在来定义(对于它们的合成的详细情况，参见实施例2中的表1-1和1-2)。

图5-其中Ra是W或W-Z-，R2和R3是氢，并且Rb-Re是氢的通式(I)的化合物

这样的化合物的实例在不同组中示出，所述组根据不是氢的Rf、Rg、Rh、Ri或Rj基团的不存在或存在来定义(对于它们的合成的详细情况，参见实施例2中的表2-1和2-2)。

图6a至6c-其中Ra是W或W-Z-，R2和R3是氢，并且Rf-Rj是氢的通式(I)的化合物

给出了这样的化合物的实例。Rb-Re中的至少一个不是氢(对于它们的合成的详细情况，参见实施例2中的表2-3)。

图7a和7b-其中Ra是W或W-Z-，R2和R3是氢，并且Rb-Re和Rf-Rj中的至少一个不是氢的通式(I)的化合物

给出了这样的化合物的实例。这些化合物显示出在Rb-Re位置中至少一个取代基不是氢，并且在Rf-Rj位置中至少一个取代基不是氢(对于它们的合成的详细情况，参见实施例2中的表2-4)。

图8和9-其中Ra是W并且R2或R3不是氢的通式(I)的化合物

这样的化合物的实例在不同组中示出，所述组根据不是氢的Rf、Rg、Rh、Ri或Rj基团的不存在或存在来定义(对于它们的合成的详细情况，参见实施例2中的表3-1和3-2)。

图10-通式(I)的化合物对Rev-Erbα的体外活性

使用M2H相互作用测定法(Gal4-Rev-Erbα和Gal4-Phi；A)和TR-FRET测定法(HTRF；Rev-Erbα和CTRL；B)，在试验和对照条件下比较化合物4-1的剂量响应效应。

图11-通式(I)的化合物对Rev-Erbβ的体外活性

使用M2H相互作用测定法，使用Gal4-Rev-Erbβ嵌合体，示出了Cpd.4-18、Cpd.4-46和Cpd.4-55的剂量响应效应。

图12a至12c-通式(I)的化合物的体内活性

示出了对来自于用化合物Cpd.4-39以25和100mpk处理的db/db小鼠的血浆样品的血糖(图12a)、Hb1Ac(图12b)和循环甘油三酯的影响。

图13a至13c-通式(I)的化合物Cpd.4-39在25和100mpk下对Rev-Erbα靶基因的基因表达研究

在处理的db/db小鼠的所研究的器官(脂肪组织(图13a)、肌肉(图13b)和肝脏(图13c))中Bmal1的基因表达。

图14a和14b-Cpd.4-39的体内活性

化合物Cpd.4-39在50mpk下对处理的db/db小鼠的葡萄糖耐受性的影响。

图15a和15b-Cpd.4-99的体内活性

化合物Cpd.4-99在45mpk下对饮食诱导的肥胖小鼠的血糖和Hb1Ac水平的影响。

具体实施方式

本发明提供了新的6-取代的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪类化合物，其是Rev-Erb的激动剂。这些化合物和包含所述化合物的药物组合物是用于治疗Rev-Erb的激活在其中具有积极效果的任何疾病例如炎性障碍或与昼夜节律相关的障碍的适合的手段。

本发明的化合物具有通式(I)：

其中

R1表示氢原子、卤素原子、氨基、羟基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基、CONH₂基团、烷基、烷氧基、烷硫基或烷基氨基；

R2和R3相同或不同，表示氢原子、烷基、环状基团，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的5至8元环；

Rc、Rd和Re独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基、CONH₂基团、氨基、烷基羰基氨基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、杂环基、烷基磺酰胺基、或者未取代的烷基或被下列基团取代的烷基：一个或多个卤素原子，羟基，烷基羰基氧基，氨基，烷基氨基或环烷基氨基，烷基氨基甲酸酯基团，或者未取代的杂环基或被烷基或烷基磺酰基取代的杂环基，

其中，或者

-Ra表示W或W-Z-基团，并且Rb表示氢原子、卤素原子、羟基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基、CONH₂基团、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，或者

-Rb表示W或W-Z-基团，并且Ra表示氢原子、卤素原子、羟基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基、CONH₂基团、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基；并且

其中R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、Re中或W内的任何烷基、烷氧基、烷基氨基和烷硫基是未取代的，或者被一个或多个卤素原子、芳基、杂环基、烷基氨基、氨基或羟基取代；

W表示选自环烷基、芳基和杂环基的环状基团，W是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素原子，羟基，COOH基团，CO-烷基，COO-烷基，CONH₂基团，氨基，硝基，烷基磺酰胺基，烷基羰基氨基，烷氧基，环烷基氧基，烷硫基，烷基氨基，或者未取代的烷基或被一个或多个卤素原子、烷基氨基、环烷基氨基、未取代的杂环基或被烷基取代的杂环基取代的烷基；

每个Y和Z独立地表示氧原子、硫原子、CH₂或羰基；

前提是当Rb是W-Z基团并且Z是CH₂基团时，W不是吗啉基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基；

前提是当Rb是W基团，R1是甲基，Y是氧原子并且Ra、Rc、Rd、Re、R2和R3是氢原子时，W不是吡咯烷酮基团；并且

前提是当Rb是W基团，R1是三氟甲基，Y是氧原子并且Ra、Rc、Rd、Re、R2和R3是氢原子时，W不是三唑基团。

根据特定实施方式，本发明涉及式(I)的化合物，其中：

R1表示氢原子、卤素原子、羟基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基、CONH₂基团、烷基、烷氧基、烷硫基或烷基氨基；

Rc、Rd和Re独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基、CONH₂基团、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷基氨基；

W表示选自环烷基、芳基和杂环基的环状基团，W是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素原子，羟基，COOH基团，CO-烷基，COO-烷基，CONH₂基团，氨基，烷基，烷氧基，环烷基氧基，烷硫基或烷基氨基；

每个Y和Z独立地表示氧原子、硫原子、CH₂或羰基；

其中，或者

前提是当Rb是W-Z基团并且Z是CH₂基团时，W不是吗啉基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基；并且

前提是当Rb是W基团，R1是甲基，Y是氧原子并且Ra、Rc、Rd、Re、R2和R3是氢原子时，W不是吡咯烷酮基团。

根据这种实施方式的特定变化形式，化合物如上所定义，并且另一个前提是当Rb是W基团，R1是三氟甲基，Y是氧原子并且Ra、Rc、Rd、Re、R2和R3是氢原子时，W不是三唑基团。

根据另一种特定实施方式，本发明涉及式(I)的化合物，其中：

Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基、CONH₂基团、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、W基团或W-Z-基团；

W表示选自环烷基、芳基和杂环基的环状基团，W是未取代的或者进一步被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素原子，羟基，COOH基团，CO-烷基，COO-烷基，CONH₂基团，氨基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基氨基；

R1、Ra、Rb、Rc、Rd、Re中或W内的任何烷基、烷氧基、烷硫基或烷基氨基是未取代的，或者被一个或多个卤素原子、芳基、杂环基、烷基氨基或氨基取代；并且

每个Y和Z独立地表示氧原子、硫原子、CH₂或羰基。

根据这种实施方式的具体的特定变化形式，本发明的化合物是式(I)的化合物，其前提是当Rb是W-Z基团并且Z是CH₂基团时，W不是吗啉基或2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基；

在特定实施方式中，Ra是W或W-Z基团。根据这种实施方式以及上面提供的式(I)的化合物的定义，Rb不是W或W-Z基团。

在特定实施方式中，或者R2是氢原子并且R3是烷基(尤其是C1-C3烷基)或环状基团，或者R3是氢原子并且R2是烷基或环状基团(尤其是苯基或环丙基)。

在特定实施方式中，R3是氢原子并且R2是烷基(尤其是C1-C3烷基)或环状基团。

在其他实施方式中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯基。

在其他特定实施方式中，本发明的化合物是式(I)的化合物，其中R2和R3是氢原子。

在特定实施方式中，W是单环或多环(尤其是双环)基团。在特定实施方式中，W是取代的环状基团。

在特定实施方式中，W是包含5元环或6元环的环烷基、芳基或杂环基(尤其是杂芳基)。优选地，W是环戊基、环己基、苯基、吡啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、异唑基、唑基、吡嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、嘧啶基或哒嗪基。更优选地，W是苯基、嘧啶基或吡啶基，尤其是苯基或吡啶基，其具有可以表示Ra或Rb的下列结构之一：

其中Rf、Rg、Rh、Ri和Rj独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、硝基、烷基磺酰胺基、NH-CO-烷基、烷基、烷氧基、环烷基氧基、烷基氨基、烷硫基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基或CONH₂基团。

其中Rf、Rg、Rh、Ri和Rj中的任何烷基、烷氧基、烷基氨基和烷硫基是未取代的，或者被一个或多个卤素原子、芳基、杂环基、烷基氨基、环烷基氨基、氨基或羟基取代。

在特定实施方式中，Rf、Rg、Rh、Ri和Rj独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基或CONH₂基团，并且Rf、Rg、Rh、Ri和Rj中的任何烷基、烷氧基、烷基氨基和烷硫基是未取代的，或者被一个或多个卤素原子、芳基、杂环基、烷基氨基、氨基或羟基取代。

可以对应于W的代表性环状基团包括取代或未取代的苯基、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)、吡啶酮基(例如吡啶-2(1H)-酮-3-基、-4-基、-5-基或6-基)、3,5-二甲基异唑-4-基、噻唑基(例如噻唑-2-基或-4-基)、苯并[d]噻唑基(例如苯并[d]噻唑-5-基)和噻吩基(例如噻吩-3-基)。

更优选地，W是如上所定义的取代或未取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。

在特定实施方式中，Ra、Rb、Rc、Rd和Re中，尤其是Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个基团是卤素原子、羟基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基、CONH₂基团、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷基氨基。优选地，Ra表示W或W-Z-基团，并且Rb、Rc和Rd中的至少一个(更优选地为Rc和/或Rd)是卤素原子、羟基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基、CONH₂基团、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷基氨基。

在特定实施方式中，Re表示氢或卤素原子，尤其是氢原子。

在另一种实施方式中，Ra是W或W-Z基团，并且Rb是氢原子或者未取代或取代的烷基，尤其是CF₃基团。在其他实施方式中，Rb是W或W-Z基团并且Ra是氢原子。

在特定实施方式中，R1是氢原子，卤素原子，未取代的烷基或被环状基团、尤其是芳基、更具体地是苯基取代的烷基，烷氧基，烷硫基或烷基氨基。在其他特定实施方式中，R1是卤素原子、尤其是氯原子，或CF₃基团。

在特定实施方式中，R1是取代或未取代的烷基、尤其是CF3基团，或卤素原子、尤其是氯原子，并且Rd是取代或未取代的烷基、尤其是CF3基团。在这种实施方式的特定变化形式中，R2和R3独立地表示氢原子或烷基、尤其是甲基。

特定实施方式是当任一取代基(即R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和/或Rj)是烷基、烷氧基、烷硫基或烷基氨基时，所述基团具有1至4个碳原子(即1、2、3或4个碳原子)，并且优选地被一个或多个卤素原子，例如1、2、3或4个卤素原子取代。在特定变化形式中，Rd是CF₃基团。

在其他特定实施方式中，Rc或Rd是二唑基团。

在特定实施方式中，Y是氧原子或CH₂基团，和/或如果存在的话，Z是将W连接到通式(I)内的苯基的CO或CH₂基团。

在特定实施方式中，Ra表示W或W-Z-基团，并且Rb、Rc和Rd中的至少一个(更优选地为Rc和/或Rd)以及R1独立地表示卤素原子、烷基、烷氧基、烷硫基或烷基氨基。具体地，Rb、Rc和/或Rd的烷基可以被一个或多个卤素原子、芳基、杂环基、氨基或烷基氨基取代。

在特定实施方式中，Ra表示W基团，并且Rb、Rc和Rd中、尤其是Rc和Rd中的至少一个基团以及R1是卤素原子或被一个或多个卤素原子取代的具有1至4个碳原子的烷基。更优选地，Rb、Rc和Rd中、尤其是Rc和Rd中的至少一个基团以及R1是氯原子或CF₃基团。

在特定实施方式中，通式(I)的化合物中的R1、Ra、Rb、Rc、Rd和Re中的三个是氢原子。更优选地，这样的氢原子对应于Re，Ra与Rb中的一个基团，以及Rc与Rd中的一个基团。

在特定实施方式中，W基团中存在的Rf、Rg、Rh、Ri和Rj基团中的至少一个是选自卤素原子、羟基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基、CONH₂基团、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷基氨基的取代基。优选地，Rf、Rg、Rh、Ri和Rj中的至少一个(更优选地为Rf和/或Rg)是选自卤素原子、烷基、烷氧基、烷硫基或烷基氨基的取代基。

在其他实施方式中，Ra或Rb是-CH₂-苯基。

在特定实施方式中，Ra是W基团，并且Rb、Rc、Rd和Re独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基、CONH₂基团、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基。

在另一种实施方式中，Z是氧原子、硫原子或羰基。

在本发明的优选实施方式中，Ra是选自嘧啶基和吡啶基的W基团，并且R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯基。

在特定实施方式中，Rb表示W或W-Z基团，并且R2、R3、Ra、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj是氢原子。在这种实施方式的特定变化形式中，W是苯基。

在特定实施方式中，Rb表示W或W-Z基团，R2和R3表示氢原子，并且Rf、Rg、Rh、Ri和Rj中的至少一个不是氢原子。在这种实施方式的特定变化形式中，W是苯基。

在本发明的另一种特定实施方式中，Ra表示W或W-Z基团，并且R2、R3、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj是氢原子。

在本发明的另一种实施方式中，Ra表示W基团，Rb、Rc、Rd、Re是氢原子，并且Rf、Rg、Rh、Ri和Rj中的至少一个不是氢原子。

在本发明的其他实施方式中，Ra表示W或W-Z基团，R2、R3、Rf、Rg、Rh、Ri和Rj表示氢原子，并且Rb、Rc、Rd和Re中的至少一个不是氢原子。

在本发明的另一种实施方式中，Ra表示W或W-Z基团，R2和R3表示氢原子，Rb、Rc、Rd和Re中的至少一个不是氢原子，并且Rf、Rg、Rh、Ri和Rj中的至少一个不是氢原子。

在本发明的其他实施方式中，Ra是W基团，R2和R3中的至少一个不是氢原子，Rf、Rg、Rh、Ri和Rj表示氢原子，并且Rb、Rc、Rd和Re中的至少一个不是氢原子。

在本发明的另一种实施方式中，Ra是W基团，R2和R3中的至少一个不是氢原子，Rf、Rg、Rh、Ri、Rj中的至少一个不是氢原子，并且Rb、Rc、Rd和Re中的至少一个不是氢原子。

本发明的特定实施方式还涉及包含至少一个下列特征、优选地所有这些特征的式(I)的化合物。应该理解，本发明公开了这些特征的任何可能的组合：

-当Rb是氢原子或CF3基团时，Ra是取代或未取代的苯基、吡啶基、噻吩基、苯并(d)噻唑基或嘧啶基；

-当Ra是氢原子时，Rb是取代或未取代的烷基例如CF3基团，或者是取代或未取代的苯基；

-Z是氧原子、CO基团或CH₂基团；

-Rc是氢或卤素原子、COO-烷基、烷基氨基、烷基氨基甲酸酯基团、取代或未取代的杂环基例如二唑基(例如1,2,4-二唑-3-基或5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)、或者未取代的烷基或被一个或多个卤素原子取代的烷基例如CF3基团；

-Rd是氢或卤素原子、未取代的烷氧基或被一个或多个卤素原子取代的烷氧基(例如OCF3基团)、COO-烷基、氰基、取代或未取代的杂环基例如二唑基(例如1,2,4-二唑-3-基或5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)、或者未取代或被一个或多个卤素原子取代的烷基(例如CF3基团)、烷基羰基氧基或环烷基氨基；

-Re是氢原子；

-Y是氧或硫原子；和/或

-R1是卤素原子例如氯原子或者被一个或多个卤素原子取代的烷基，例如CF3基团。

在第一优选系列的通式(I)的化合物中，Rb是苯基或苯基-Z基团。具有如本发明的实施方式所定义的其他取代基的这样的化合物的实例被示出在图4中，并包括：

Cpd.3-1：6-(联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.3-2：(3-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)苯基)(苯基)甲酮；

Cpd.3-3：6-(联苯-3-基氧基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.3-4：(3-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)苯基)(苯基)甲酮；

Cpd.3-5：6-(3-苯甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.3-6：6-(3'-氟-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.3-7：6-(4'-甲氧基-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.3-8：6-(2'-甲氧基-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.3-9：6-(4'-氟-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.3-10：6-(2'-氟-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.3-11：6-(2'-氯-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.3-12：6-(4'-氯-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.3-13：3-氯-6-(3'-氯联苯-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.3-14：3-氯-6-(3'-甲氧基联苯-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪。

在第二优选系列的通式(I)的化合物中，Ra是苯基、吡啶基或苯基-Z基团。具有如本发明的实施方式所定义的其他取代基的这样的化合物的实例被示出在图5至9中，并包括：

Cpd.4-1：6-(联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-2：6-(联苯-2-基氧基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-3：6-(3'-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-4：6-(2-苯甲基苯氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-5：6-(2-苯甲基苯氧基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-6：6-(4-甲氧基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-7：6-(4-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-8：(2-(3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)苯基)(苯基)甲酮；

Cpd.4-9：6-(联苯-2-基甲基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-10：6-(4'-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-11：(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)苯基)(苯基)甲酮；

Cpd.4-12：6-(联苯-2-基甲基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-13：6-(2',4'-二氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-14：6-(5-甲氧基联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-15：6-(5-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-16：6-(3'-甲氧基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-17：6-(2'-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-18：6-(4,5-二甲基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-19：6-(5-叔丁基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-20：6-(3',4'-二氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-21：6-(3'-羟基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-22：6-(4'-甲氧基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-23：6-(4'-甲基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-24：6-(4'-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-25：6-(2'-氯-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-26：6-(4,5-二氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-27：6-(5-甲基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-28：6-(3'-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-29：6-(3'-氯-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-30：6-(3'-氟-4-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-31：6-(4'-氟-4-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-32：6-(5-羟基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-33：6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-34：6-(4'-氟-4-甲氧基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-35：6-(5-氯-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-36：6-(5-氨基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-37：6-(3'-羟基-4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-38：6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-39：6-[2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯基氧基]-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-40：6-(5-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪.

Cpd.4-41：3-氯-6-(4-N,N-二甲基氨基甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-42：(5-氯-2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)苯基)(苯基)甲酮；

Cpd.4-43：3-氯-6-(4-甲氧基羰基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-44：3-氯-6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-45：3-氯-6-(4-N,N-二甲基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-46：3-氯-6-(5-二甲基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-47：3-氯-6-(5-甲基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-48：3-氯-6-(4-氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-49：3-氯-6-(4-乙酰胺基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-50：3-氯-6-(4-N-丁基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-51：3-氯-6-(4-N-2-甲基丙基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-52：3-氯-6-(4-N-甲基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-53：3-氯-6-(5-二丙基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-54：3-氯-6-(5-乙基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-55：3-氯-6-(5-二乙基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-56：3-氯-6-(5-丙基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-57：3-氯-6-(5-二丁基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-58：3-氯-6-(5-丁基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-59：3-氯-6-(5-羟基羰基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-60：3-氯-6-(4-N-甲基-N-苯甲基氨基甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-61：3-三氟甲基-6-(4,5-二氟联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-62：3-氯-6-(5-吗啉基甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-63：3-氯-6-(5-N,N-二甲基氨基甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-64：3-氯-6-(4-吗啉基甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-65：3-氯-6-(4-氨基甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-66：3-氯-6-(5-羟基甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-67：3-氯-6-(5-异丁基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-68：3-氯-6-(4-三氟甲氧基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-69：3-氯-6-(5-甲氧基羰基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-70：3-氯-6-(5-氨基羰基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-71：3-氯-6-(3'-甲氧基-4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-72：3-氯-6-(4-三氟甲基-3'-氨基羰基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-73：3-氯-6-(3’-(溴甲基)-4-(三氟甲基)-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪盐酸盐；

Cpd.4-74：3-氯-6-(3'-羧基-5-氟-2-基氧基)]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-75：3-氯-6-(3'-甲酸酯基-5-氟-2-基氧基)]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-76：3-氯-6-(5-氟-3'-甲氧基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-77：3-氯-6-(5-氟-3'-羟基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-78：3-氯-6-(2-(2-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-79：3-氯-6-(2-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪盐酸盐；

Cpd.4-80：3-氯-6-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪盐酸盐；

Cpd.4-81：3-氯-6-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-82：3-氯-6-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-83：5-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；

Cpd.4-84：3-氯-6-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-85：3-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；

Cpd.4-86：5-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；

Cpd.4-87：3-氯-6-(2-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-88：5-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-丙基吡啶-2(1H)-酮；

Cpd.4-89：1-丁基-5-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；

Cpd.4-90：5-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-羟基乙基)吡啶-2(1H)-酮；

Cpd.4-91：3-氯-6-(2-(6-环己基氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-92：3-氯-6-(2-(6-丙氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪盐酸盐；

Cpd.4-93：6-(2-(6-丁氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪盐酸盐；

Cpd.4-94：3-氯-6-(2-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-95：3-氯-6-(2-(6-己氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪盐酸盐；

Cpd.4-96：5-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-醇；

Cpd.4-97：3-氯-6-(2-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪盐酸盐；

Cpd.4-98：3-氯-6-(2-(吡啶-3-基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪盐酸盐；

Cpd.4-99：3-氯-6-(2-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-100：3-氯-6-(2-(4-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-101：3-氯-6-(2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-102：5-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺；

Cpd.4-103：3-氯-6-(2-(噻唑-4-基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-104：3-氯-6-(2-(噻唑-2-基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-105：3-氯-6-(2-(噻唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-106：3-氯-6-(2-(噻唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-107：3-氯-6-(4-氟-2-(吡啶-3-基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-108：3-氯-6-(2-(噻吩-3-基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-109：3-氯-6-(2-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-110：6-(2-(苯并[d]噻唑-5-基)苯氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cdp.4-111：3-氯-6-(2'-甲氧基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-112：3-氯-6-[(3'-氟-4-甲氧基联苯-2-基)氧基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-113：3-氯-6-{[4-甲氧基-3'-(三氟甲基)联苯-2-基]氧基}-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-114：3-氯-6-[5-氯-2-(2,4-二氯-苯氧基)-苯氧基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-115：3-氯-6-(5,3',4'-三氟联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-116：3-氯-6-(5,4'-二氟联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-117：3-氯-6-(4'-氯联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-118：3-氯-6-(4'-氯-5-氟联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-119：3-氯-6-(3'-氨基-5-氟联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-120：3-氯-6-(3',5-二氟联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-121：3-氯-6-(2',5-二氟联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-122：3-氯-6-(2-(吗啉基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-123：3-氯-6-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-124：3-氯-6-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cdp.4-125：3-氯-6-(4-N-己基氨基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-126：3-(三氟甲基)-6-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-127：3-氯-6-((2-(2-甲氧基嘧啶-5-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-128：3-氯-6-((2-(4-异丙基嘧啶-5-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-129：3-氯-6-(2-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-130：3-氯-6-((2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-131：3-氯-6-((2-(2-甲氧基-5-氟吡啶-3-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-132：3-氯-6-(3'-甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-133：3-(三氟甲基)-6-(3'-甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-134：3-氯-6-(5-硝基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-135：3-氯-6-(5-氟-3'-甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-136：3-(三氟甲基)-6-(5-氟-3'-甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-137：3-(三氟甲基)-6-(3'-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-138：3-(三氟甲基)-6-(3'-羟基-4-(三氟甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-139：3-氯-6-(5-乙氧基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-140：3-氯-6-(3’-(甲氧基羰基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-141：3-(三氟甲基)-6-(5-氟联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-142：3-(三氟甲基)-6-(5-氟-4'-甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-143：3-氯-6-(5-氟-4'-甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-144：3-氯-6-(2-苯甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-145：3-氯-6-(4-溴-2-苯甲酰基-苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-146：6-(2-苯甲基-4-氯-苯氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-147：3-氯-6-(4-氟-3’-哌啶-1-基甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪，盐酸盐；

Cpd.4-148：3-氯-6-(5-氟-3'-(三氟甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-149：3-(三氟甲基)-6-(5-氟-3'-甲氧基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-150：3-(三氟甲基)-6-(4,5-二氟-3'-甲氧基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-151：3-(三氟甲基)-6-(4,5-二氟-3'-羟基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-152：3-氯-6-(4,5-二氟-3'-甲氧基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-153：3-氯-6-(4,5-二氟-3'-羟基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-154：3-氯-6-(5-氰基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-155：3-氯-6-(4-(羟基甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-156：3-氯-6-(5-哌啶-1-基甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-157：3-氯-6-(5-二乙基氨基甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-158：3-氯-6-(5-(苯甲基甲基氨基甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-159：3-氯-6-(5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-160：3-氯-6-(5-(环戊基氨基甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-161：3-氯-6-(5-(环丙基氨基甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-162：3-氯-6-(5-((环己基甲基)氨基甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-163：3-氯-6-(5-(四氢糠基氨基甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-164：3-氯-6-(5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-165：3-氯-6-(5-(甲基苯乙基氨基甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-166：3-氯-6-(5-(二异丙基氨基甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-167：3-氯-6-(5-(甲基-环己基氨基甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-168：3-氯-6-(4-(三氟甲基)-3’-(环丙基氨基甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪，盐酸盐；

Cpd.4-169：3-氯-6-(4-氰基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-170：3-氯-6-(5-(叔丁氧基羰基氨基甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-171：3-氯-6-(5-氨基甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪，三氟乙酸盐；

Cpd.4-172：3-氯-6-(4-甲基羰基氧基甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-173：3-氯-6-(5-甲基磺酰胺基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-174：3-氯-6-(5-乙酰胺基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-175：3-氯-6-(4-((3-甲基丁基)氨基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-176：3-氯-6-(4-(环己基甲基)氨基甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-177：3-氯-6-(4-(1-甲基哌嗪-4-基甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-178：3-氯-6-(4-环丙基氨基甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-179：3-氯-6-(4-环戊基氨基甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-180：3-氯-6-(4-四氢糠基氨基甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-181：3-氯-6-(4-(甲基苯乙基氨基甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-182：3-氯-6-(4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-183：3-氯-6-(4-哌啶-1-基甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-184：3-氯-6-(4-二乙基氨基甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-185：3-氯-6-(4-((环己基乙基)氨基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-186：3-氯-6-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-187：3-氯-6-(5-氟-3'-硝基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-188：3-氯-6-(5,2',4'-三氟联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-189：3-氯-6-(4-异丙基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-190：3-氯-6-(5-甲氧基羰基乙基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-191：3-氯-6-(5-乙基羰基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-192：3-氯-6-(5-异丙基羰基氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-193：3-氯-8-甲基-6-((2-(2-甲氧基-5-氟吡啶-3-基))-5-(三氟甲基)-苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-194：3-氯-6-(4-氯-2-(嘧啶-5-基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-195：3-氯-6-(4-氯-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-196：3-氯-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-197：3-氯-6-(5-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)-2-(苯基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-198：3-氯-6-(4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)-2-(苯基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-199：3-氯-6-(5-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)-2-(吡啶-3-基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-1：3-氯-6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪；

Cpd.5-2：3-氯-6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-9-氟-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪；

Cpd.5-3：3-氯-6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-8-氟-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪；

Cpd.5-4：3-氯-8-苯基-6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-5：3-氯-7-苯基-6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-6：3-氯-8-甲基-6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-7：3-氯-7-甲基-6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-8：3-氯-8-异丙基-6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-9：3-氯-6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-9-甲基-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪；

Cpd.5-10：3-氯-6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪；

Cpd.5-11：3-氯-7-异丙基-6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-12：3-氯-7,8-二乙基-6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-13：3-氯-8-乙基-6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-14：3-氯-7-环丙基-6-(4-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-15：3-氯-6-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪；

Cpd.5-16：3-氯-8-甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-17：3-氯-7-甲基-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-18：3-氯-6-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪；

Cpd.5-19：3-氯-8-甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-20：3-氯-7-甲基-6-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-21：3-氯-6-(2-(2-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪；

Cpd.5-22：3-氯-6-(2-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪；

Cpd.5-23：3-氯-6-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-24：3-氯-7-甲基-6-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-25：3-氯-7,8-二甲基-6-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-26：3-氯-7-甲基-6-((2-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-27：3-氯-8-甲基-6-((2-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-28：3-氯-7-甲基-6-((2-(2-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-29：3-氯-7-甲基-6-(2-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-30：3-氯-8-甲基-6-(2-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-31：3-氯-6-(2-氟-6-(嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-32：8-甲基-6-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-33：7-甲基-6-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-34：3-氯-8-甲基-6-((2-(2-甲氧基嘧啶-5-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-35：3-氯-7-甲基-6-((2-(2-甲氧基嘧啶-5-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-36：3-氯-6-((2-(2-甲氧基嘧啶-5-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪；

Cpd.5-37：3-氯-8-甲基-6-((2-(2-甲基嘧啶-5-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-38：3-氯-8-甲基-6-((2-(4-异丙基嘧啶-5-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-39：3-氯-8-甲基-6-((2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-40：3-氯-7-甲基-6-((2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-41：3-氯-7-甲基-6-((2-(2-甲氧基-5-氟吡啶-3-基))-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-42：3-氯-8-甲基-6-(2-(嘧啶-5-基)-3-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-43：3-乙基-7-甲基-6-(2-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-44：7-甲基-6-(2-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-45：3-氯-8-甲基-6-(2-(4-甲基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-46：8-甲基-6-(2-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-47：3-氯-7-甲基-6-(2-(4-甲基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-48：3-乙基-8-甲基-6-(2-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-49：3-乙基-7-甲基-6-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-50：3-氯-6-(2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-51：3-氯-6-(2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-52：3-氯-6-(2-(4-乙基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-53：3-氯-6-(2-(4-乙基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-54：3-氯-6-(2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪；

Cpd.5-55：3-氯-6-(4-氯-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-56：3-氯-6-(4-氯-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-57：3-氯-6-(4-氯-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪；

Cpd.5-58：3-氯-6-(4-氯-2-(嘧啶-5-基)苯氧基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-59：3-氯-6-(4-氯-2-(嘧啶-5-基)苯氧基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-60：3-氯-6-(4-氯-2-(嘧啶-5-基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪；

Cpd.5-61：7-甲基-6-(2-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-62：6-(2-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪；

Cpd.5-63：8-甲基-6-(2-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.5-64：6-(2-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪；

Cpd.5-65：3-氯-7-甲基-6-(4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)-2-(苯基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪。

通过选择上面指出的基团的特定组合，可以产生可选的通式(I)的化合物，并在文献和实施例中所公开的用于Rev-Erb激活的相关测定法中对它们进行测试，以将它们表征为Rev-Erb激动剂并因此表征为具有与炎性障碍和与昼夜节律相关的障碍有关的医学用途。

术语“烷基”是指直链或支链的，优选具有1至7个、甚至更优选地1至4个碳原子的饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基。

术语“烷氧基”或“烷硫基”是指分别通过氧原子或硫原子(作为硫醚键或砜基)连接到化合物的其余部分的烷基。

术语“烷基氨基”是指单烷基氨基(-NHR)或二烷基氨基(-NRR’)，其中连接到化合物的其余部分的NH基团或氮原子分别被1个或2个烷基取代，所述烷基是未取代的或者被环烷基、芳基、杂环基或烷基氧基羰基取代。

术语“环烷基氨基”是指-NH-环烷基或-N(烷基)环烷基。

术语“氨基”是指–NH₂基团。

术语“烷基氨基甲酸酯基团”是指-NH-COO-烷基。

术语“烷基磺酰胺”是指-NH-SO₂-烷基。

术语“烷基磺酰基”是指-SO₂-烷基。

术语“环烷基”是指形成一个优选具有3至14个碳原子、更优选地5至6个碳原子的环的烷基，例如环戊基和环己基。

术语“环烷基氧基”是指通过氧原子连接到化合物的其余部分的环烷基。

术语“芳基”是指取代或未取代的，优选具有6至14个碳原子的芳香族基团，例如苯基、a-萘基、b-萘基或联苯基。

术语“杂环基”是指杂环烷基或杂芳基。

术语“杂环烷基”是指上面指出的环烷基，其还包含一个或数个选自氮、氧或硫的杂原子。它们一般包含4至14个碳原子，例如吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二硫戊环基。

术语“杂芳基”是指上面指出的芳基，其还包含一个或数个选自氮、氧或硫的杂原子。它们一般包含4至14个碳原子，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基。

卤素原子被理解为是溴、氯、氟或碘原子。

在本发明的情形中，当R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5至8元环时，式(I)的化合物可以由下面的式(I')来表示：

其中Cy是环，例如环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。所述环可以是未取代的，或者被至少一个选自下列的取代基取代：氢原子，卤素原子，羟基，COOH基团，CO-烷基，COO-烷基，CONH₂基团，氨基，烷基，环烷基，烷氧基，烷硫基，烷基氨基或二烷基氨基。例如，当R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成苯基时，相应的化合物由式(I″)表示：

在式(I″)中，Rk、Rl、Rm和Rn独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基、CONH₂基团、氨基、烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基或二烷基氨基。在特定实施方式中，Rl或Rm中的任一个或两者表示卤素原子、烷基或环烷基，并且Rk和Rn表示氢原子。

术语“Rev-Erb激动剂”是指在与Rev-Erb同工型例如Rev-Erbα和/或Rev-Erbβ结合后，表现出对受所述Rev-Erb同工型控制的基因的表达进行调节的化合物。具体来说，术语“Rev-Erbα激动剂”或“Rev-Erb双重激动剂”是指在与Rev-Erbα或Rev-Erbα和β结合后，表现出对受Rev-Erbα或Rev-Erbβ控制的基因的表达进行调节的化合物。在体外，Rev-Erbα激动剂例如通式(I)的化合物表现出等于或低于10μM、优选地等于或低于约6μM、更优选地等于或低于1μM的EC₅₀，或者当与对照条件(DMSO)相比时，表现出130％倍的激活，这是通过特异性结合Rev-Erbα或Rev-Erbα和β并抑制(当与在不存在这样的激动剂的条件下测量到的基础转录水平相比时)受Rev-Erb响应元件控制的基因例如Bmal-1的转录以及在文献中被描述为存在受Rev-Erb调节的启动子的其他基因的转录来实现的。Rev-Erb激动剂通过特异性抑制特定基因的表达并利用这种调节来改善具有医学相关性的生物化学和/或生理学指标，而发挥它在组织、器官或生物体中的作用。

因此，Rev-Erb激动剂可用作医药产品。因此，本发明提供了包含通式(I)的化合物和药学可接受的载体的新的药物组合物。这样的药物组合物，任选地与一种或多种其他治疗活性物质和/或提供适合的药物制剂的物质相组合，可被用在治疗对象中Rev-Erb、尤其是Rev-Erbα或Rev-Erbα和β的激活对其具有积极效果的疾病的方法中。就此而言，关于Rev-Erbα激动剂在治疗炎性障碍和与昼夜节律相关的障碍、包括与睡眠相关的障碍中的用途，可以参考文献(例如WO2011/022619，Grant D等，2010和上面引用的出版物)。除了式(I)的化合物之外，本文中示出了式(Ia)的化合物是Rev-Erb激动剂、尤其是Rev-Erbα激动剂。因此，本发明还提供了式(Ia)的化合物，其用在治疗Rev-Erb、尤其是Rev-Erbα或Rev-Erbα和β的激活对其具有积极效果的疾病的方法中：

其中

R2和R3相同或不同，表示氢原子、烷基、环状基团，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5至8元环；

Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基、CONH₂基团、氨基、烷基羰基氨基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基甲酸酯基团、烷基氨基、W或W-Z基团、杂环基、烷基磺酰胺基、或者未取代的烷基或被下列基团取代的烷基：一个或多个卤素原子，羟基，烷基羰基氧基，氨基，烷基氨基，环烷基氨基，烷基氨基甲酸酯基团，烷基磺酰基，或者未取代的杂环基或被烷基取代的杂环基；

其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re之一是W或W-Z基团；

W表示选自环烷基、芳基和杂环基的环状基团，W是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素原子，羟基，COOH基团，CO-烷基，COO-烷基，CONH₂基团，氨基，硝基，烷基氨基甲酸酯基团，烷基羰基氨基，烷氧基，环烷基氧基，烷硫基，烷基氨基，或者未取代的烷基或被一个或多个卤素原子、环烷基氨基、未取代的杂环基或被烷基取代的杂环基取代的烷基；

每个Y和Z独立地表示氧原子、硫原子、CH₂或羰基；并且

其中R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、Re中或W内的任何烷基、烷氧基、烷基氨基和烷硫基是未取代的，或者被一个或多个卤素原子、芳基、杂环基、烷基氨基、氨基或羟基取代。

在特定实施方式中，本发明提供了式(Ia)的化合物，其用在治疗Rev-Erb、尤其是Rev-Erbα的激活对其具有积极效果的疾病的方法中：

其中

Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、COOH基团、CO-烷基、COO-烷基、CONH₂基团、氨基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、W或W-Z基团；

其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re之一是W或W-Z基团；

W表示选自环烷基、芳基和杂环基的环状基团，W是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素原子，羟基，COOH基团，CO-烷基，COO-烷基，CONH₂基团，氨基，烷基，烷氧基，烷硫基或烷基氨基；

每个Y和Z独立地表示氧原子、硫原子、CH₂或羰基；并且

在其他特定实施方式中，本发明提供了式(Ia)的化合物，其用在治疗Rev-Erb、尤其是Rev-Erbα或Rev-Erbα和β的激活对其具有积极效果的疾病的方法中，其中

R2和R3是氢原子；

其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re之一是W或W-Z基团；

每个Y和Z独立地表示氧原子、硫原子、CH₂或羰基；并且

其中R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、Re中或W内的任何烷基、烷氧基、烷基氨基和烷硫基是未取代的，或者被一个或多个卤素原子、芳基、杂环基、烷基氨基、氨基取代。

本发明还涉及式(Ia)的化合物的特定实施方式，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、R1、R2、R3、W、Y和Z具有与上面为式(I)的化合物的特定或优选实施方式所提供的相同的定义。

在特定实施方式中，式(Ia)的化合物是如上所定义的式(I)的化合物。

在特定实施方式中，表述“其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re之一是W或W-Z基团”是指以下这一事实：这些位置中的一个且仅有一个是W或W-Z基团。

哺乳动物中炎性障碍的非穷举性名单包括皮肤病(尤其是湿疹、银屑病、皮炎和瘙痒症)；结膜炎、超敏反应；肺部障碍例如哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、间质性肺病和纤维变性；溃疡性结肠炎和克罗恩病；自体免疫性疾病例如类风湿性关节炎。

与睡眠相关的障碍是表现出睡眠中断的障碍，其中睡眠中断是病因或症状。与睡眠相关的障碍的非穷举性名单包括疲劳积累预防性活动(fatigue accumulation-preventing activity)；失眠症、嗜睡症；自主性肌张力失常、双相障碍、情绪障碍例如非典型抑郁症；以及异态睡眠。代谢疾病的非穷举性名单包括心血管代谢疾病例如胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、前驱糖尿病、2型糖尿病、肥胖症、腹部肥胖症、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病，以及随后发生的心血管疾病例如冠心病、心肌病、高血压性心脏病、心律不齐、炎性心脏病、瓣膜性心脏病、中风、脑血管疾病、外周动脉疾病。在感染后可能诱导宿主死亡率增加的病原性细菌的非穷举性名单是空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、产气荚膜梭状芽胞杆菌(Clostridium perfringens)、沙门氏菌属菌种(Salmonella spp)、肠出血性大肠杆菌(enterohemorrhagic Escherichia coli)O157：H7、蜡样芽胞杆菌(Bacillus cereus)、大肠杆菌菌种、单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、志贺氏菌属菌种(Shigella spp)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、葡萄球菌性肠炎(Staphylococcal enteritis)、链球菌(Streptococcus)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibrio vulnificus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)和假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)、布鲁氏菌属菌种(Brucella spp)、溃疡棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)、贝纳特氏立克次体(Coxiella burnetii)、类志贺邻单胞菌(Plesiomonas shigelloides)。

在感染后可能诱导宿主死亡率增加的病原性病毒的非穷举性名单是HIV、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、基孔肯亚病毒、登革热病毒和出血热病毒，例如来自于砂粒病毒科(Arenaviridae)、纤丝病毒科(Filoviridae)、布尼亚病毒科(Bunyaviridae)和黄病毒科(Flaviviridae)的病毒。

在感染后可能诱导宿主死亡率增加的病原性寄生虫的非穷举性名单是果氏巴贝虫(Babesia microti)和分歧巴贝虫(Babesia divergens)、克氏锥虫(Trypanosomacruzi)、硕大利什曼原虫(Leishmania major)、巴西利什曼原虫(Leishmaniabraziliensis)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、婴儿利什曼原虫(Leishmaniainfantum)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)和卵形疟原虫(Plasmodium ovale)。

术语“治疗”是指治疗、防止或预防需要的对象中的障碍、尤其是炎性障碍或与昼夜节律相关的障碍或代谢障碍。治疗包括向患有所宣称的障碍的对象(例如患者)施用药物组合物，以防止、治愈、延迟、逆转或减缓障碍的进展，由此改善患者的状况。治疗也可以被施用于健康的对象或处于发生障碍例如炎性障碍或与昼夜节律相关的障碍或代谢障碍的风险的对象。

术语“对象”是指哺乳动物，更具体地是指人类。本发明的待治疗对象可以根据与昼夜节律或炎性病理过程相关的数种判据适当地进行选择，所述判据例如为以前和/或当前的药物治疗，相关的病理，基因型，对风险因子的暴露，以及可以利用任何适合的免疫学、生物化学或酶学方法进行评估的任何其他相关生物标志物。

实施例示出了如何产生和测试通式(I)和(Ia)的化合物，以建立适用于所述化合物的结构-活性关系。本领域技术人员可以使用文献中的技术详情和通用知识来产生通式(I)和(Ia)的其他化合物并测试它们的结构和生物学性质。

在实施例1中提供了通式(I)和(Ia)的化合物的中间体和最终反应产物的合成和纯化的通用方法的详细情况。具体的反应中间体可以从可能已经可商购或可以容易地合成的化合物来合成并纯化。图1-2中示出了通式(I)和(Ia)的化合物的通用合成方案。然而，可以执行其他化学反应来制备通式(I)和(Ia)的化合物，包括本领域技术人员已知的那些化学反应，所述本领域技术人员能够合成所述化合物，尤其是获得具有6-取代的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪类化合物内的R1、W、Z、Y和/或Ra-Rj基团的特定组合的反应中间体和/或化合物。

生产通式(I)和(Ia)的化合物的这些可选方法，可以通过应用允许简化合成流程的技术例如聚合物辅助的溶液相合成或微波辅助的有机合成来建立，由此为医药化学家建立用于鉴定药物候选分子的工作流程(Carey J等，2006；Colombo M和Peretto I，2008；Roughley S和Jordan A，2011)。此外，化学信息学和计算机辅助药物设计技术可以允许对6-取代的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪类化合物的化学文库进行更系统的定性和定量评估(Di L等，2009；Zhao H和Guo Z，2009；Villar H和Hansen M，2009；Wishart D，2008；Mayr L和Bojanic D，2009)。

在为获得所需的通式(I)和(Ia)的化合物而产生的反应中间体中任选地存在的官能团，可以被保护基团永久地或暂时地保护，所述保护基团确保所需化合物的明确合成。保护和去保护反应按照本领域技术人员公知的技术或例如文献中描述的那些技术、例如书籍《Greene的有机合成中的保护基团》(Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis)(第4版，2007；由Wuts PG和Greene TW主编；John Wiley and Sons出版)中描述的技术来进行。

本发明的化合物可能含有一个或多个与特定的R1、W和/或Ra-Rj基团相关的不对称中心。本发明包括通式(I)和(Ia)的化合物的纯的或混合的立体异构体(非对映异构体、对映异构体)，以及通式(I)和(Ia)的化合物的消旋混合物和几何异构体或互变异构体。当需要对映异构纯(或富集)的混合物时，它可以通过最终产物或手性中间体的纯化或按照本领域技术人员已知的方法(例如使用手性反应物和催化剂)通过不对称合成来获得。本发明的某些化合物可以具有多种稳定的互变异构形式，并且所有这些形式及其混合物均被包括在本发明中。用于获得和表征纯的或混合的立体异构体以及消旋混合物和几何异构体或互变异构体的技术被描述在文献例如书籍《药物设计和开发中的手性》(Chirality in DrugDesign and Development)(2004；由Reddy IK等主编；CRC Press出版)中。

可以在蒸发掉反应介质后通过沉淀或固/液萃取来纯化通式(I)和(Ia)的化合物。进一步或其他的纯化步骤可以通过在硅胶上层析来进行，或者当化合物是稳定的固体形式时可以通过结晶来进行，其中利用文献中公知的用于6-取代的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪类化合物或更广义来说用于化学品的技术(《实验室化学品的纯化》(Purification ofLaboratory Chemicals)，2009，Armarego W和Chai C主编；Elsevier)。此外，适合于从反应混合物分离通式(I)的化合物的需要的纯化和/或(重)结晶步骤，可用于获得无定形、多形、单晶或多晶形式。这样的多形性可能表现出不同的药理和/或化学性质，例如在溶解性、固有溶出速率、熔融温度、生物利用度和/或在药物组合物和/或生物流体中从多形状态转变成另一种状态的可能性方面。

可以在一组不同溶剂(例如异丙醇、丙酮、甲醇、二异丙醚或水)或其混合物中，并通过应用不同条件例如反应体积或温度，来进行(重)结晶测定。得到的样品可以通过不同技术例如显微术、量热术和/或波谱术进行分析，所述技术允许确定特定结晶形式的特征例如结构、溶解性、稳定性或向其他形式的转变(Erdemir D等，2007；Bauer M，2004；Morissette S等，2004；Yin S和Grosso J，2008)。这样的多形性研究允许表征从药理和制造两种观点而言药学可接受的化合物的结晶形式。某些通式(I)的化合物可以以两性离子形式分离，并且每种这些形式及其混合物均被包含在本发明中。

通式(I)和(Ia)的化合物及其盐可能在液体或固体形式下是稳定的。本发明包括通式(I)和(Ia)的所有固体和液体形式，包括无定形、多形、单晶和多晶形式。具体来说，通式(I)和(Ia)的化合物可以以游离形式或以溶剂化形式，即以与一个或个溶剂分子结合或组合的形式存在，所述溶剂例如为药学可接受的溶剂例如水(水合物)或乙醇。本发明还包括本发明的化合物的前体药物，其在施用于对象之后，被转变成本发明中所描述的化合物或它们的代谢物，所述代谢物具有与本发明的化合物相当的治疗活性。

特定的通式(I)和(Ia)的化合物可以在结构中包含至少一个被同位素(有或无放射活性)代替的原子。可以被包含在本发明的化合物的结构中的同位素的实例可以选自氢、碳、氮、氧、硫，例如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S。在无放射活性时，稳定的同位素可以被选择性地合并到结构中代替氢(在氘的情况下)或碳(在¹³C的情况下)，不仅作为进行吸收、分布、代谢和排泄(ADME)研究的手段，而且作为用于获得可能保留原始化合物的所需生物化学效能和选择性、同时代谢命运显著改变的化合物的手段。在某些有利的情形中，这种修饰有可能对原始化合物的安全性、功效和/或耐受性具有正面影响作用(Mutlib A，2008；O’Driscoll C，2009)。在其他方面，放射活性同位素³H和¹⁴C是特别优选的，因为它们易于制备，并且在物质的体内生物利用度的研究中易于检测。重同位素(例如²H)是特别优选的，因为它们被用作分析研究中的内标和可能的具有制药用途的变体。

通式(I)和(Ia)的化合物可以作为特定的盐、水合物和多形体来获得，它们可以在化合物的最终纯化步骤中获得，或者在盐的情形中，通过将盐引入到先前纯化的化合物中来获得。可以对按照本发明的方法生产的通式(I)和(Ia)的化合物进行自动选择以将其作为用于药物开发的最佳候选物，从而在规模放大阶段中获得详尽的生物制药表征并获得适用于所需施用途径和治疗性适应症的固体或液体制剂(Kumar L等，2007；《药用盐手册：性质、选择和用途》(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,andUse)，2002，由Stahl P和Wermuth G主编，Viley-VCH Germany；《药物剂型和药物递送》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery)，2007，Mahato R主编，CRC Press)。

鉴于它们作为医药产品的用途，通式(I)和(Ia)的化合物可以被配制成从这样的化合物的有机或无机碱或酸获得的药学可接受的盐。或者，通式(I)和(Ia)的化合物可以被配制成这样的化合物的药学可接受的水合物或多形体。这些盐、水合物和多形体可以在化合物的最终纯化步骤期间获得，或者在盐的情况下，通过将盐引入到先前纯化的化合物中来获得(《药用盐手册：性质、选择和用途》(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use)，2002；由Stahl PH和Wermuth GH主编；VHCASwitzerland和Wiley-VCH Germany出版)。可以使用药学可接受的酸来制备这些盐，但是可用于纯化或分离通式(I)和(Ia)的化合物的其他酸的盐也形成本发明的一部分。尤其是，当本发明的化合物为盐的形式时，它是碱金属的盐、尤其是钠或钾的盐，或者是碱土金属的盐、尤其是镁或钙的盐，或者是与有机胺形成的盐，更具体来说是与氨基酸例如精氨酸或赖氨酸形成的盐。

本发明还提供了包含通式(I)或(Ia)的化合物或其药学可接受的盐以及任选地至少一种药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。包含通式(I)或(Ia)的化合物的药物组合物可以包含在制药情形中可接受的一种或数种赋形剂或介质(例如对于液体制剂来说，盐水溶液、生理溶液、等渗溶液)。

本发明的另一个目的是制备这样的药物组合物的方法，所述方法包括将通式(I)或(Ia)的化合物与至少一种药学可接受的载体、介质或稀释剂混合。这些方法包括例如常规混合、溶解、制粒、糖衣制造、研碎、乳化、囊封、包封、冷冻干燥过程或喷雾干燥(《雷明顿：药学科学与实践》(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，2000，Lippincott Williams&Wilkins；《药用赋形剂手册》(Handbook of PharmaceuticalExcipients)，第4版，2003，Pharmaceutical Press)。

短语“药学可接受的”是指从药理/毒理观点来看可以为患者所接受，并且从物理/化学观点来看在组成、配制、稳定性、患者接受性和生物利用度方面可以为制药化学家所接受的性质和/或物质。

术语“载体”、“介质”或“赋形剂”是指本身不是治疗剂，但被添加到药物组合物中作为载体、介质和/或稀释剂以将治疗剂递送到对象中以便改进其操作或储存性质或者允许或促进将组合物的剂量单位形成为离散制品的任何物质。本发明的药物组合物可以单独或组合地包含一种或数种选自分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等的试剂或介质。可用于这些制剂(液体和/或可注射剂和/或固体)的试剂或介质具体来说是甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚山梨酸酯80、甘露糖醇、明胶、乳糖、植物油、脂质体等。可接受的赋形剂可以选自崩解剂、粘合剂、粘着剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、调味剂、染料、香料、硬脂酸、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、碳酸镁、滑石、明胶、乳糖、蔗糖、淀粉、聚合物例如聚乙烯醇和聚乙二醇，以及为改善组合物的口味、气味或外观而添加的其他药学可接受的材料。

化合物可以被制造成固体或液体形式，例如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、酏剂等、气溶胶、无菌溶液、悬液或乳液等。组合物可以以固体预配制组合物形式存在，其中活性成分被均匀地分散在整个组合物中，以便可以容易地将组合物细分成同等有效的剂型例如片剂、丸剂和胶囊。另外，可以使用持续释放制剂来递送合并的组合物。

最终可以利用盖伦形式或装置将组合物配制成可注射悬液、凝胶、油剂、丸剂、栓剂、粉剂、凝胶帽、胶囊、气溶胶等，确保延长和/或缓慢释放。对于这种制剂来说，可以有利地使用诸如纤维素、碳酸盐或淀粉的药剂。本发明的组合物也可以被配制成脂质体递送系统的形式，例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡。脂质体可以由各种脂类形成，所述脂类包括但不限于两亲性脂类例如磷脂酰胆碱、神经鞘磷脂、磷脂酰胆碱、心磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰肌醇、二酰基三甲基铵丙烷、二酰基二甲基铵丙烷和硬脂胺，中性脂类例如甘油三酯，及其组合。

本发明的药物组合可以以全身或肠胃外方式，使用口服、表面、经舌、鼻、直肠、透粘膜、透皮、肠、肌内、静脉内、皮下、动脉内、腹膜内、肺内或眼内途径，使用本领域中已知的方法来施用。

对用于治疗炎性障碍或与昼夜节律相关的障碍的包含通式(I)或(Ia)的化合物的药物组合物来说，口服施用是优选的施用途径。用于口服施用的制剂除了可以为固体片剂和胶囊制剂的形式之外，还可以为水性溶液和悬液的形式。水性溶液和悬液可以从无菌粉剂或颗粒剂制备得到。可以将化合物溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。

对于通过吸入施用来说，包含通式(I)或(Ia)的化合物的药物组合物方便地以气溶胶喷雾剂的表现形式，从加压包装或喷雾器，使用适合的推进剂来递送，所述推进剂例如为单独或组合的二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、二氧化碳或其他适合的气体。加压气溶胶可以被配制成悬液或溶液，并包括适合的推进剂制剂和各种赋形剂，例如表面活性剂、辅助溶剂等。在加压气溶胶的情况下，可以通过提供阀门以递送计量的量来确定剂量单位。用于吸入器或吹入器的例如明胶胶囊和药筒(cartridge)，可以被配制成含有化合物与适合的粉末基料例如乳糖或淀粉的粉末混合物。

可以对组合物的片剂或丸剂进行包衣或以其他方式进行复合，以提供赋予延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者为在前者上的外壳的形式。两种组分可以被肠溶层分隔开，所述肠溶层起到在胃中抵抗崩解并允许内部组分完整地通过十二指肠或延迟释放的作用。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚合酸例如虫胶和乙酸纤维素。

其中掺入有药物组合物的用于口服施用或注射的液体形式，包括水性溶液，经适当调味的糖浆，水性或油性悬液和具有可食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味的乳液，以及酏剂和类似的制药介质。用于水性悬液的适合的分散剂或悬浮剂包括合成和天然树胶例如黄耆树胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在经适当调味的悬浮剂或分散剂中的液体形式也可以包括合成和天然树胶，例如黄耆树胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外施用来说，无菌悬液和溶液是合乎需要的。本领域技术人员会仔细地选择向这些组合物添加的可能的化合物，以便使本发明固有的有利性质不因所设想的添加而改变或基本上不改变，正如也在文献例如书籍《药物剂型和药物递送》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery)(2007；由Mahato R主编；CRC Press出版)中所解释的。

本文所公开的药物组合物被理解为可用于治疗或预防炎性障碍或与昼夜节律相关的障碍或心血管代谢疾病或感染性疾病，也就是说，所包含的活性成分的量能够实现其预期目的。就此而言，应通过使用如上所定义的药物组合物，将通式(I)或(Ia)的化合物以有效的量进行施用。可以每日或者如果需要的话甚至每日数次进行施用，并且与正常用于这样的化合物的剂量相比，所施用的量可以是最佳或亚最佳的。

术语“有效量”是指足以产生所需治疗结果的化合物的量；具体来说，通式(I)或(Ia)的化合物以足以表现出所需效果的量进行施用。

待施用的通式(I)或(Ia)的化合物的最佳剂量可以由本领域技术人员容易地确定，并且将随着所使用的具体化合物、制剂的强度、施用方式和待治疗病症的严重性而变。此外，与待治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和施用时间，将导致需要调整剂量和时间间隔。相对于同时或分开施用的频率和/或剂量可以由本领域普通技术人员根据患者、病理症状、施用形式等来调整。例如，所提供的通式(I)的化合物的剂量应该允许它以0.01mg/日至1000mg/日、优选地0.1mg/日至10mg/日的量施用。

通式(I)或(Ia)的化合物可以有利地与已上市或正在开发的一种或多种其他治疗活性物质组合配制和/或施用，所述其他治疗活性物质根据具体的与昼夜节律相关的障碍或炎性障碍或在医学背景下可能与所述障碍存在关联性并且也应进行治疗的任何其他障碍来选择。这样的组合施用包括两种可能性：两种药剂在基本上相似的时间施用于对象；或者两种药剂在不同的时间，以可能重叠或一致或者可能不重叠或一致的独立的时间间隔施用于对象。

可以有利地与通式(I)或(Ia)的化合物一起配制和/或施用的治疗活性物质的非穷举性名单包括：

-抗炎剂和抗氧化剂；

-用于治疗心力衰竭或冠状动脉功能不全的药剂；

-抗高血压和低血压药剂；

-抗凝剂、血管扩张剂和抗缺血剂；

-抗糖尿病、低血脂、血胆固醇过少和抗肥胖症药剂；

-可用于治疗感染性疾病的物质。

本发明的其他实施方式是治疗与昼夜节律相关的障碍的方法，所述方法包括向需要的患者施用通式(I)或(Ia)的化合物。考虑到这样的障碍的具体特点，所述方法可以包括选择通式(I)或(Ia)的化合物应该单独地或与另一种化合物组合地施用的每日优选时间和/或频率，所述另一种化合物被同时施用或在每日不同时间施用。本发明的另一种实施方式是治疗炎性障碍的方法，所述方法包括向需要的患者施用通式(I)或(Ia)的化合物。

本文中引用的所有参考文献以其全文通过参考完全并入。现在已经充分描述了本发明，本领域普通技术人员应该理解，可以在广泛和等同的条件、参数等的范围内实践本发明，而不影响本发明或其任何实施方式的精神或范围。在阅读以下实施例的过程中，本发明的数种其他优点将会浮现；所述实施例应该被认为是说明性数据而不是限制性数据。

实施例

实施例1：通用流程

本文中提供的化合物一般可以使用标准的合成方法来制备。起始材料通常可以容易地从商业来源例如Interchim、Sigma-Aldrich或Carlo-Erba获得，或者可以如本文中所述或使用本领域技术人员已知的标准合成方法来制备。例如，可以使用文献中描述的溴化流程来制备特定的溴代酚中间体。此外，某些化合物可以从商业文库例如KeyOrganics文库(Cpd.1-5)、Maybridge(Cpd.1-6)或Enamine(Cpd.2-2)获得。

本发明的化合物按照下面给出的通用方法和通用合成流程来制备。适用于制备通式(I)的化合物的代表性流程被概述在中间体(图1)和最终(图2)化合物的方案中。可以调整试剂和条件，并且可以使用其他步骤来生产被涵盖在本发明中的具有可选的取代基的其他化合物，或以更高的得率和/或更高的纯度获得这样的化合物。最终和中间体化合物通过质子核磁共振(¹H NMR；300MHz；δ单位为ppm)进行结构表征。

中间体A(3-氯-6-肼基哒嗪)

将3,6-二氯哒嗪(1eq)溶解在四氢呋喃(0.33mol/L)中，然后加入碳酸钾(0.1eq)和单水合肼(1.6eq)。将反应混合物加热至回流48小时。将反应混合物蒸发至一半体积，并向残留物加入单水合肼(1eq)。将混合物在回流下搅拌过夜。对热悬液进行过滤。将滤液冷却至0℃并过滤。将滤液浓缩并将其在0℃冷却，过滤固体，以得到中间体A(75％得率)。外观：米白色固体。¹H NMR(MeOD-d₄)：7.18(d,1H,J＝9.4Hz)；7.40(d,1H,J＝9.4Hz)。

中间体B(6-氯-3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪)

将3-氯-6-肼基哒嗪(1eq)溶解在三氟乙酸(5eq mol)中。将反应混合物在110℃下在密封管中放置2小时。将反应混合物蒸发至干。向残留物加入乙酸乙酯(AcOEt)(1.5mol/L)和碳酸钾(50eq)。将有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸发至干，以得到中间体B(定量得率)。外观：米白色固体。¹H NMR(MeOD-d₄)：7.65(d,1H,J＝9.8Hz)；8.45(d,1H,J＝9.8Hz)。

中间体C(6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3(2H)-酮)

将3,6-二氯哒嗪(1eq)在搅拌下溶解在乙醇(0.43mol/L)中。向反应加入水(1.72mol/L)和氨基脲盐酸盐(2eq)。向混合物加入35％盐酸水溶液(0.005eq)。将反应加热至回流24小时。将反应在室温下保持3天，然后蒸发至干。将残留物从乙醇(5mL)重结晶，以得到中间体C(97％得率)。外观：浅黄色固体。¹H NMR(MeOD-d₄)：7.16(d,1H,J＝9.9Hz)；7.76(d,2H,J＝9.9Hz)。

中间体D(3,6-二氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪)

向磷酰氯(10eq)加入6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3(2H)-酮(1eq)。将混合物加热至回流20小时。将混合物蒸发至干。将反应溶解在乙酸乙酯中，并用K₂CO₃饱和水溶液洗涤。将有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸发至干，以得到中间体D(93％得率)。外观：浅黄色固体。¹H NMR(MeOD-d₄)：7.51(dd,1H,J＝9.6Hz J＝0.9Hz)；8.30(dd,1H,J＝9.6Hz J＝0.9Hz)。

流程SA

双环基团(联苯基或苯基-杂芳基)的钯催化的合成，通过使用适合的溴代酚(1eq)和苯基-或杂芳基-硼酸(2eq)或者适合的2-羟基苯基硼酸(2eq)和溴代的芳基/杂芳基(1eq)来进行。将试剂溶解在溶剂中。加入甲苯(0.42mol/L)和碱。将反应用氮气脱气10分钟。加入催化剂和配体，并将混合物再次用氮气鼓泡5分钟。将反应在微波下加热或回流加热。对反应进行过滤。将滤液用二氯甲烷萃取，并将有机层用盐水洗涤。将该层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发。将粗反应产物在硅胶上纯化，沉淀，或在适合的溶剂中研磨，以获得所需羟基联苯或杂芳基-苯酚。

正如下面概述的，对于不同的通式(I)的化合物来说，使用不同的溶剂、催化剂、配体、碱、溴衍生物的组合来进行该反应(但是，关于反应条件和纯化的进一步信息被报告在实施例2的表中)：

1-甲苯/水(4/1，v/v，0.35mol/L)；在碳粉上的钯5％wt，50％Wt的水(0.02eq)；三苯基膦(0.04eq)；碳酸钾(2eq)

2-甲苯/乙醇(4/1，v/v，0.42mol/L)；在二氯甲烷中的氯化钯(II)(dppf)(0.025eq)；2M碳酸钠(3eq)

3-二烷/水(2/1，v/v，0.67mol/L)；Pd₂dBa₃(0.01eq)；三环己基膦或XPhos(0.024eq)；磷酸钾(2-2.5eq)。

流程SB

将适合的6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(1eq)或6-氯-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪(1eq)、碳酸钾(3至4eq)和适当的酚、硫代酚(1至4eq，当R1＝Cl时优选地使用1eq)在氮气气氛下溶解在N,N-二甲基甲酰胺中。将反应混合物在室温或100-110℃下搅拌过夜，或在微波辐射上在100-170℃下搅拌5-30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将有机层在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发至干。将残留物通过在硅胶上层析进行纯化，沉淀，在适合的溶剂中研磨，或不需进一步纯化直接使用，以获得所需的6-芳基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪或6-芳基-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪。

该流程被用于制备下列化合物：Cpd.1-1，Cpd.1-3，Cpd.1-4，Cpd.1-7，Cpd.1-8，Cpd.1-9，Cpd.1-10，Cpd.1-11，Cpd.1-12，Cpd.1-13，Cpd.1-14，Cpd.2-1，Cpd.2-3，Cpd.2-4和在[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪的6-取代位置或[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪的6-取代位置中含有联苯氧基、吡啶基苯氧基、噻唑基苯氧基或硫代苯基苯氧基的本发明的其他化合物(但是，关于条件和纯化的进一步信息被报告在实施例2的表中)。

流程SC

将适合的(([1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)苯基)苯基-甲酮(1eq)溶解在二氯甲烷(0.13mol/L)中，并加入三氟乙酸(52eq)。将反应混合物在0℃下冷却，然后加入四氢硼酸钠(6eq)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用冰水解，并加入二氯甲烷。将有机层用水洗涤两次，用5％NaHCO₃洗涤两次，并用水洗涤至pH7。将有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸发，以获得所需的6-苯甲基苯氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪。

该流程被用于从Cpd.3-4开始制备Cpd.3-5(参见表1-1)，并且该流程可以被改变成用于制备其中Z从羰基修饰成CH₂基团的其他通式(I)的化合物。

流程SD

将带有甲氧基的适合的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(或中间体化合物)(1eq)在氮气气氛下溶解在二氯甲烷(0.14mol/L)中。将混合物冷却至-78℃。向反应加入1M的BBr₃在二氯甲烷中的溶液(2-2,5eq)。允许反应在室温下温热2.5至4小时，并用甲醇淬灭(MeOH)。加入水，并将混合物在二氯甲烷中稀释。将有机层用饱和NaCl水溶液萃取两次。将有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸发至干。将粗品通过在硅胶上层析进行纯化，以获得所需的带有羟基的[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(或中间体化合物)。

该流程被用于从Cpd.4-16开始制备Cpd.4-21，从Cpd.4-14制备Cpd.4-32，从Cpd.4-71制备Cpd.4-37，从Cpd.4-76制备Cpd.4-77，从Cpd.4-137制备Cpd.4-138，分别从Cpd.4-150和Cpd.4-152制备Cpd.4-151和Cpd.4-153(参见表2-2、2-3和2-4)。

该流程还用于制备Cpd.4-45、Cpd.4-48、Cpd.4-65、Cpd.4-122、Cpd.4-124、Cpd.4-169、Cpd.4-170和Cpd.4-185的中间体(参见表2-3，并且该流程可以被改变成用于制备其中任一个Ra-Rj基团从O-甲基修饰成羟基的其他通式(I)的化合物。

流程SE

该流程被用于从Cpd.1-5制备Cpd.1-2。将6-取代的-2H-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-酮(1eq)溶解在磷酰氯(68eq)中。将反应混合物在微波辐射上在170℃加热1h30。将反应混合物蒸发至干，加入5.0mL甲醇并将其蒸发。将得到的固体溶解在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，并在Na₂SO₄上干燥、过滤并蒸发。将残留物在硅胶上通过层析进行纯化，以获得所需产物。

流程SF

将适合的硝基取代的联苯-2-醇溶解在乙醇(0.5mol/L)中并加入Pd/C(0.05eq)。将反应在室温下在氢气下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将残留物用四氢呋喃洗涤。将滤液蒸发至干，并将得到的固体用二乙醚研磨，以获得在流程SB中使用的所需氨基化合物。

该流程也可用于脱苯甲基化(参见Cpd.4-78的中间体)。

该流程被用于制备Cpd.4-36、Cpd.4-48、Cpd.4-78和Cpd.4-185的中间体(参见表2-3和2-4)，并可以被改变成用于制备其中Ra-Rj基团之一是氨基的通式(I)的化合物。

流程SG

将适合的2-(联苯-2-基)乙腈(1eq)在氮气气氛下溶解在四氢呋喃(1.5mol/L)中。向溶液(红色)加入氢化钠(1.1eq)。将溶液在室温下搅拌10min，并在氮气气氛下缓慢倾倒在3,6-二氯哒嗪(Cpd.4-9的制备)或中间体B(Cpd.4-12的制备)(1eq)在四氢呋喃(1.5mol/L)中的溶液上。将混合物在RT下搅拌20小时。将反应在二氯甲烷中稀释，并用饱和氯化钠水溶液洗涤两次。将有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸发至干。将残留物在硅胶上通过层析进行纯化，以获得2-(联苯-2-基)-2-(6-氯哒嗪-3-基)乙腈(Cpd.4-9的制备)或2-(联苯-2-基)-2-[3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]乙腈(Cpd.4.12的制备)(20-25％得率)。

流程SH

将通过流程SG获得的2-(联苯-2-基)-2-(6-氯哒嗪-3-基)乙腈(Cpd.4-9的制备)或2-(联苯-2-基)-2-[3-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]乙腈(Cpd.4-12的制备)(1eq)导入到反应壶(kettle)中，并加入35％HCl水溶液、10％乙酸水溶液和水的10/2/1v/v/v混合物(0.3mol/L)。将反应加热至回流5天并蒸发至干。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层蒸发至干，并将残留物在硅胶上通过层析进行纯化，以获得所需的6-(联苯-2-基甲基)-哒嗪-3(2H)-酮(Cpd.4-9的制备)或6-(联苯-2-基甲基)-3-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(Cpd.4-12)(35％得率)。

流程SI

将适合的哒嗪酮或酞嗪酮(1eq)溶解在磷酰氯(60eq)中。将反应混合物在105℃下搅拌过夜。将混合物在室温下冷却；加入二氯甲烷并蒸发至干。将残留物在二氯甲烷中稀释并冷却至5℃，逐滴加入饱和K₂CO₃水溶液。将有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸发至干，以获得所需哒嗪或酞嗪。

该流程被用于从Cpd.5-4的中间体4-苯基哒嗪-3,6-二酮制备3,6-二氯-4-苯基哒嗪。

根据该流程，从2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮制备各种取代的1,4-二氯-酞嗪，并将其用作Cpd.5-2和Cpd.5-9的中间体。

该流程也用于制备Cpd.4-9的中间体。

流程SJ

将适合的二氯哒嗪或二氯酞嗪(1eq)溶解在乙醇(0.3mol/L)中。加入氨基脲盐酸盐(2eq)和水(1.6mol/L)。向混合物加入35％HCl水溶液(0.08eq)。将反应在回流下搅拌4天。将反应在RT下保持2小时，然后蒸发至干，以获得所需的6-(联苯-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3(2H)-酮(80％得率)。

根据该流程，3,6-二氯-4-甲基哒嗪给出6-氯-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3(2H)-酮和6-氯-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3(2H)-酮，这些中间体被用于制备Cpd.5-6、Cpd.5-7和Cpd.5-10。

以同样的方式制备Cpd.5-4、Cpd.5-5、Cpd.5-9、Cpd.5-11和Cpd.5-14的中间体。

从1,4-二氯酞嗪开始，制备6-氯-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-3(2H)-酮。该中间体被用于制备Cpd.5-1。

从1,4-二氯-6-氟酞嗪开始，获得6-氯-9-氟-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-3(2H)-酮和6-氯-8-氟-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-3(2H)-酮。在硅胶上通过层析进行分离后，这些中间体被用于制备Cpd.5-2和Cpd.5-3。

流程SK

将适合的6-(联苯-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3(2H)-酮(1eq)溶解在磷酰氯(70eq)中。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物在室温下冷却。加入二氯甲烷并蒸发至干。将残留物冷却至5℃并在二氯甲烷中稀释，逐滴加入饱和K₂CO₃水溶液。将有机层在Na₂SO₄上干燥，过滤并蒸发至干。将粗化合物在硅胶上通过层析进行纯化，以获得所需的6-(联苯-2-基甲基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(Cpd.4-9)(10％得率)。

根据该流程，制备了各种取代的3,6-二氯[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪，即Cpd.5-4、Cpd.5-5、Cpd.5-6、Cpd.5-7、Cpd.5-11和Cpd.5-14的中间体。

该流程也被改造成用于从6-氯-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪-3(2H)-酮制备各种3,6-二氯-[1,2,4]三唑并[3,4-a]酞嗪，即Cpd.5-1、Cpd.5-2、Cpd.5-3、Cpd.5-9和Cpd.5-10的中间体。

流程SL

通过流程SA获得4-(甲氧基羰基)联苯-2-醇(1eq)，并将其溶解在无水四氢呋喃中。将反应混合物冷却至0℃，并将LiAlH₄(1.2eq)分成小份加入。搅拌反应混合物，并允许其在2小时期间达到室温，然后加入另外的LiAlH₄(1.2eq)。将反应混合物搅拌60小时，并用乙酸乙酯和水稀释。将锂盐过滤并用水和乙酸乙酯洗涤。将滤液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发至干。将残留物在硅胶上通过层析进行纯化(环己烷/AcOEt7/3v/v)，以得到米白色固体4-苯基-3-羟基苯甲醇。(84％得率)。¹HNMR(DMSO d₆)：4.44(d,2H,J＝5.6Hz)；5.13(t,1H,J＝5.8Hz)；6.80(d,1H,J＝7.6Hz)；6.92(s,1H)；7.18(d,1H,J＝7.9Hz)；7.26(t,1H,J＝7.3Hz)；7.37(t,2H,J＝7.3Hz)；7.52(d,2H,J＝7.3Hz)；9.43(s,1H)。

以同样的方式，从5-(甲氧基羰基)联苯-2-醇以70％的得率制备3-苯基-4-羟基苯甲醇。

同样的流程也用于制备Cpd.4-41、Cpd.4-65、Cpd.4-66和Cpd.4-170的中间体。

流程SM

通过流程SB获得3-氯-6-(4-羟基甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(1eq.)，并将其溶解在用戊烯(0.034mol/L)稳定化的二氯甲烷中。逐滴加入溴化锂(1eq)和三溴化磷(1eq)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释。将水性层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，在MgSO₄上干燥、过滤并蒸发至干。将残留物在硅胶上通过层析进行纯化(环己烷/AcOEt8/2v/v)，以得到所需的3-氯-6-(4-溴甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪。(81％得率)。外观：白色固体。¹H NMR(DMSO d₆)：4.77(s,2H)；7.26-7.35(m,4H)；7.41-7.44(m,2H)；7.52-7.57(m,3H)；8.36(d,1H,J＝9.9Hz)。

以同样的方式，从Cpd.4-66以93％的得率合成3-氯-6-(5-溴甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(Cpd.4-62的中间体)，以及Cpd.4-41的中间体。

流程SN

将3-氯-6-(4-溴甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(1eq)溶解在二甲基甲酰胺(0.24mol/L)中。加入碳酸钾(4eq)，并将反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入二甲胺盐酸盐(2eq)，并将反应混合物在微波上在120℃加热10分钟。将反应混合物用水稀释。将水性层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发至干。将残留物在硅胶上通过层析进行纯化(自动柱CH₂Cl₂95/MeOH5)，以获得所需化合物(Cpd.4-41；18％得率)。

从3-氯-6-(4-溴甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪和各种胺，分别以45和17％的得率制备Cpd.4-64和Cpd.4-60。

根据该流程，从3-氯-6-(5-溴甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪开始，以9.6％至91％范围内的得率制备Cpd.4-62、Cpd.4-63、Cpd.4-156、Cpd.4-157、Cpd.4-158、Cpd.4-159、Cpd.4-160、Cpd.4-161、Cpd.4-162、Cpd.4-163、Cpd.4-164、Cpd.4-165、Cpd.4-166和Cpd.4-167。

根据该流程，从3-氯-6-(4-(三氟甲基)-3’-(溴甲基)联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪开始，以16％的得率制备Cpd.4-168。

根据该流程，从3-氯-6-(4-溴甲基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪开始，以5％至88％范围内的得率制备Cpd.4-176、Cpd.4-177、Cpd.4-178、Cpd.4-179、Cpd.4-180、Cpd.4-181、Cpd.4-182、Cpd.4-183和Cpd.4-184。

同样的流程也可用于制备Cpd.4-73、Cpd.4-122、Cpd.4-124和Cpd.4-147的中间体。

流程SO

向N,N-二甲基甲酰胺加入3-氯-6-(5-氨基联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(1eq)和碳酸钾(3eq)。加入适合的卤代衍生物(3eq.)，并将反应混合物在微波上在110℃加热15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发至干。将残留物在硅胶上通过层析进行纯化，以获得纯的单烷基化和二烷基化的氨基衍生物。

从Cpd.4-36开始，以8至33％范围内的得率制备一系列单烷基化和二烷基化的氨基化合物：Cpd.4-46，Cpd.4-47，Cpd.4-53，Cpd.4-54，Cpd.4-55，Cpd.4-56，Cpd.4-57，Cpd.4-58，Cpd.4-67和Cpd.4-190。

以相同方式，从Cpd.4-83以8至30％范围内的得率制备Cpd.4-86、Cpd.4-88、Cpd.4-89、Cpd.4-90、Cpd.4-92和Cpd.4-93。

根据该流程，从Cpd.4-48开始分别以3％和40％的得率制备Cpd.4-52和Cpd.4-125。

根据该流程，还分别以61％、51％和72％的得率制备Cpd.4-45、Cpd.4-185和Cpd.4-189的中间体。

流程SP

将4-氨基-2-羟基联苯衍生物(1eq)和碳酸钾(4.5eq.)溶解在N,N-二甲基甲酰胺中。加入乙酰溴(2.3eq.)，并将反应混合物在微波辐射上在110℃加热15分钟。加入吡啶(2eq.)和另外的乙酰溴(1.5eq.)，并将反应混合物在微波辐射上在110℃继续加热15分钟。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发至干。将残留物在硅胶上通过层析进行纯化，以得到4-N-(2-羟基-联苯基)乙酰胺衍生物。该流程被用于制备Cpd.4-49的中间体。

流程SQ

向3-氯-6-(4-氨基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(1eq.)和吡啶(4eq.)在二烷中的混合物加入乙酸铜(II)(4eq.)。将混合物在100℃下加热15分钟，并加入适合的烷基硼酸(4eq.)。将反应混合物在100℃加热7小时，然后冷却至室温。

加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上通过层析进行纯化，并在环己烷中研磨。

该流程被用于从Cpd.4-48以8至16％范围内的得率制备Cpd.4-50、Cpd.4-51和Cpd.4-175。

流程SR

将羧酸(1eq.)溶解在甲醇中(0.1mol/L)。加入浓H₂SO₄(0.05eq.)。将反应混合物在80℃加热6小时，然后冷却至室温。

将反应混合物进行蒸发。向残留物加入水和二氯甲烷。将有机层用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上通过层析进行纯化，以获得相应的酯。

该流程被用于从相应的羧酸Cpd.4-74以14％的得率制备酯Cpd.4-75。

该流程还被用于以53％的得率制备Cpd.4-140的中间体。

流程SS

将4-氨基甲基-联苯-2-醇(1eq.)溶解在二氯甲烷(0.375mol/L)中。将三乙胺(2.5eq.)和BOC酐(2eq.)分成小份加入。将反应混合物搅拌1小时，用水洗涤两次，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上通过层析进行纯化，以53％的得率提供Cpd.4-65的中间体2-(叔丁氧基羰基氧基)-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-联苯-2-醇。

以同样的方式，从4-氨基甲基-联苯-2-醇以41％的得率制备Cpd.4-170的中间体。

流程ST

将3-氯-6-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(1eq.)溶解在二氯甲烷中。加入三氟乙酸(10eq.)。将反应在室温下搅拌5小时。

将反应混合物用水洗涤，用1N NaOH将pH调整到7-8，并用二氯甲烷萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上通过层析进行纯化。将残留物在二乙基氧化物中研磨，过滤并干燥，以29％的得率得到Cpd.4-65的中间体3-氯-6-(4-氨基甲基-联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪。

根据该流程，从Cpd.4-170以56％的得率制备Cpd.4-171。

流程SU

将2-(叔丁氧基羰基氧基)-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-联苯(1eq.)溶解在甲醇中。加入2N NaOH(10eq.)，并将反应在室温搅拌48小时。蒸发掉甲醇。将水性层用二氯甲烷萃取。将有机层合并，用水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上通过层析进行纯化，以61％的得率获得Cpd.4-65的中间体4-叔丁氧基羰基氨基甲基-联苯-2-醇。

流程SV

将5-(甲氧基羰基)联苯-2-醇(1eq.)溶解在甲醇中。加入2N氢氧化钠水溶液(2eq.)。将混合物在微波辐射上在60℃加热5分钟。将反应混合物用水稀释，使用1N HCl酸化(pH3-4)，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发至干。将残留物在硅胶上通过层析进行纯化，以53％的得率提供Cpd.4-59的中间体5-(羟基羰基)联苯-2-醇。

流程SW

将3-氯-6-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(1eq.)、氯化锂(2eq.)和单水合对甲苯磺酸(2eq.)溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮中。将反应混合物在微波辐射上在120℃加热15分钟。将反应倾倒在水中，并加入乙酸乙酯。将沉淀物过滤，洗涤并干燥，以提供所需的5-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮。在Cpd.4-83和Cpd.4-96的情形中，在用乙酸乙酯萃取，然后将粗产物在适合的溶剂中沉淀之后，获得所述化合物。

该流程被用于从Cpd.4-81以27％的得率制备Cpd.4-83，从Cpd.4-80以76％的得率制备Cpd.4-85，从Cpd.4-82以31％的得率制备Cpd.4-96。

流程SX

将5-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(1eq.)、氧化银(3eq.)和碘乙烷(3eq.)溶解在甲苯/二氯甲烷1/1v/v(15mol/L)中。将反应混合物在50℃下加热12小时，然后冷却至室温。将反应过滤，并将残留物用二氯甲烷和甲醇洗涤。将滤液蒸发至干，并将得到的固体在硅胶上通过层析进行纯化，在二乙醚中研磨，以获得3-氯-6-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪。

该流程被用于以19至68％范围内的得率从Cpd.4-83制备Cpd.4-84、Cpd.4-91、Cpd.4-94和Cpd.4-95。

流程SY

向在0℃下进行冷却的单水合肼(1.2eq.)水溶液(6mol/L)缓慢加入浓HCl(1eq.)和适合的邻苯二甲酸酐(1eq.)。将混合物在回流下加热18小时，然后冷却至室温。将得到的沉淀物过滤，用二乙基氧化物洗涤，以得到所需的2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮。

从4-氟邻苯二甲酸酐开始，以74％的得率制备Cpd.5-2的中间体6-氟-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮。

从4-甲基邻苯二甲酸酐开始，以92％的得率制备Cpd.5-9的中间体6-甲基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮。

该流程还允许以83％的得率制备Cpd.5-4的中间体4-苯基哒嗪-3,6-二酮。

流程SZ

将中间体D(1eq.)、硝酸银(1eq.)和适合的羧酸(1eq.)溶解在水中。将反应混合物加热至50℃，并加入浓硫酸(3eq.)。将反应混合物加热至60℃，并加入过硫酸铵水溶液(3eq.)。将反应混合物在70℃下保持30分钟，然后冷却至室温。用1N NaOH将pH调整到8。将混合物用乙酸乙酯萃取，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上通过层析进行纯化，以提供所需的单取代或双取代的3,6-二氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪。

中间体D与丙酸的反应给出化合物的混合物。在硅胶上纯化得到6％的3,6-二氯-7,8-二乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪和5％的3,6-二氯-8-乙基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪。这些中间体被分别用于制备Cpd.5-12和Cpd.5-13。

以同样的方式，以15％的得率获得Cpd.5-8的中间体。

该流程还用于从3,6-二氯哒嗪和适合的羧酸以42％和81％的得率分别制备Cpd.5-14、Cpd.5-11的中间体。

流程TA

将适合的酚(1eq.)溶解在二氯甲烷，并在0℃下冷却。加入二氯甲烷中的溴(1eq.)。允许反应混合物达到室温并在搅拌下保持18小时。将反应混合物用Na₂SO₃水溶液、盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上通过层析进行纯化，以3至76％范围内的得率提供所需的溴代酚。

3-三氟甲基酚的溴化给出异构体的混合物。在硅胶上的分离得到Cpd.4-44的中间体2-溴-3-三氟甲基酚和Cpd.4-73的中间体2-溴-5-三氟甲基酚。

该流程还用于制备Cpd.4-68和Cpd.4-70的中间体。

流程TB

将3-氯-6-(2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(1eq)、碳酸铯(3eq)和二甲胺盐酸盐(2eq)在四氢呋喃中的溶液用氮气脱气10分钟。加入Pd(OAc)₂(0.05eq)和BINAP(0.1eq)，并将混合物再次用氮气鼓泡5分钟。将反应在60℃下加热12小时。

将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水和水洗涤。将有机层在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发至干。将残留物在硅胶上通过层析进行纯化。在二乙醚中研磨，得到5-(2-(3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺。

根据该流程，从Cpd.4-101制备Cpd.4-102。

流程TC

步骤1：中间体苯甲脒的合成

在密封管中，将适合的苯甲腈(1eq.)、羟胺盐酸盐(3eq.)和碳酸氢钠(2eq.)在无水乙醇中的混合物(5mol/L)，在80至90℃下加热12小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯或/和二氯甲烷萃取。将合并的有机层在MgSO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过在硅胶上的快速层析分离中间体苯甲脒，洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯5/5，并将其用于步骤2中。

步骤2：二唑衍生物的合成

将中间体苯甲脒(1eq.)和乙酸酐(5eq.)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液在120℃下加热。12小时后，将反应混合物用水稀释。将沉淀物过滤，用水充分洗涤并干燥，以得到所需的二唑衍生物。或者，用10％碳酸氢钠溶液将pH调整到pH＝7-8，并用乙酸乙酯或二乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并在减压下浓缩。将粗品在硅胶上通过快速层析进行纯化，洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇：6.5/3.5/0.5，以得到标题化合物。通过将固体在二乙醚或二氯甲烷/乙醇中研磨，可以进行进一步的纯化步骤。

根据该流程制备Cpd.4-199。

流程TD

将6-芳基氨基-三唑并哒嗪(1eq.)和吡啶(40eq.)在二氯甲烷中的溶液(0.6mol/L)放置在0℃下，然后在搅拌下逐滴加入酰氯或磺酰氯。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物用盐水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层在MgSO₄上干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗品在硅胶上通过快速层析进行纯化，以得到所需化的合物。

根据该流程制备Cpd.4-172、Cpd.4-173、Cpd.4-191和Cpd.4-192。

正如表中指明的，某些化合物通过制备型HPLC，按照下列条件进行纯化：柱类型：LiChrospher100RP-1812_m-Merck NW25250x25mm-RT，220和254nm检测，溶剂A(MeOH/HCOOH0.1％)：70至40％，溶剂B(水/HCOOH0.1％)：30至60％。

参见Cpd.4-53、Cpd.4-54、Cpd.4-55和Cpd.4-56的纯化。

实施例2：本发明的化合物的合成

图4-9中列出的本发明的化合物的合成需要特定反应方案(作为1、2、3、4或5个步骤)和条件，以及用于在评估它们的生物活性之前通过在硅胶上层析(除非另有指明)而以令人满意的方式纯化所述化合物的手段，其被概述在下面的表1-1和1-2(对于具有R2＝R3＝H并且W或W-Z-作为Rb的化合物来说)、表2-1至2-4(对于具有R2＝R3＝H并且W或W-Z-作为Ra的化合物来说)以及表3-1和3-2(对于被至少一个不是氢的R2或R3取代并且W或W-Z-作为Ra的化合物来说)中。

表1-1：Rb是W或W-Z-，并且Ra和Rc-Rj是氢，R2和R3是氢

表1-2：Rb是W或W-Z-，并且Rf、Rg或Rh中的至少一个不是氢原子，R2和R3是氢。

表2-1：Ra是W或W-Z-，并且Rb-Rj是氢，R2和R3是氢

表2-2：Ra是W，Rb-Re是氢，并且Rf-Rj中的至少一个不是氢原子，R2和R3是氢。

表2-3：Ra是W或W-Z，Rf-Rj是氢，并且Rb-Re中的至少一个不是氢原子，R2和R3是氢

表2-4：Ra是W或W-Z-，Rb-Re中的至少一个不是氢；Rf-Rj中的至少一个不是氢，R2和R3是氢。

表3-1：Ra是W，Rf-Rj是氢，Rb-Re中的至少一个不是氢原子，并且R2或R3中的至少一个不是氢

表3-2：Ra是W，Rf-Rj中的至少一个不是氢原子，Rb-Re中的至少一个不是氢原子，并且R2或R3中的至少一个不是氢

实施例3：本发明的化合物对Rev-Erbα或Rev-Erbβ的细胞活化测定材料和方法

融合蛋白

在该系统中，将Rev-Erbα或Rev-Erbβ作为与Gal4DNA结合结构域的融合体进行表达，并将辅因子NCoR作为与单纯疱疹病毒被膜蛋白VP16的激活结构域的融合体进行表达。这些融合蛋白以1μg/μL的浓度被包含在质粒中。对于每种条件来说，向制备物加入pBS-SK+载体以将DNA量调整到固定值。

转染混合物

转染混合物(Jet-PEI流程，Polyplus转染)包含

-3mL Jet PEI混合物(180μL Jet-Pei和150mM的NaCl)和

-3mL DNA混合物或DNA混合物对照(其中Gal4-Rev-Erbα质粒被pGal4phi质粒代替)。

DNA混合物包含1.2mL DNA和1.8mL150mM的NaCl，T225摇瓶中具有：

-90ng Gal4-Rev-Erbα或90ng Gal4-Rev-Erbβ。

-4500ng VP16-NCoR，

-27000ng Gal4-RE和

-13410ng pBS-SK+。

细胞

将HEK293细胞在包含10％FBS、P/S、1％谷氨酰胺、1％丙酮酸(Invitrogen11360)和1％氨基酸(Invitrogen11140)的DMEM(Invitrogen41965)中进行培养。然后使用Jet-PEI作为试剂(Polyplus)，按照下面规定的流程，用质粒载体(上面表中所描述的)对细胞进行分批共转染。

将6mL转染混合物转移到T225摇瓶中。然后向54mL培养基(含有10％FBS和1％P/S的DMEM)以1200万个细胞的浓度加入HEK293细胞。将细胞在37℃和5％CO₂下温育过夜。

下面的流程已被改造成适应于在机器人平台上运行。

M2H测定法

这种基于细胞的测定法使用384孔Greiner白色板(参考号781080)来进行。在温育后，将细胞用PBS漂洗，用胰蛋白酶处理，离心，并重悬浮在没有酚红的无血清DMEM(Invitrogen31053)中。对细胞进行计数，将其调整到每mL50万个细胞，并以每个孔在20μL中10,000个细胞的浓度进行铺板。将它们在37℃和5％CO₂下温育最少4小时。将细胞用20μL待分析的化合物(在不含FBS并含有最高1％DMSO的DMEM中稀释的2X浓度)进行处理，并温育过夜(18小时，37℃和5％CO₂)。将每种化合物在6个不同浓度下进行测试以描绘剂量-效应，从而允许测量生物化学参数例如EC50和TOP激活(％)。

发光测量

将细胞与40μL/孔的Steady Glow(Promega)温育30分钟，并使用TECAN GeniosPro读取发光(100ms/w)。对于每种化合物进行4次实验。

将每种化合物在6个不同浓度下进行测试以描绘剂量-效应，从而允许测量生物化学参数例如EC₅₀和TOP激活(％)。

结果和结论

在这里，哺乳动物双杂交系统(M2H)测定法在于研究本发明的化合物激活细胞中的Rev-Erbα并因此调节与其辅阻遏物的相互作用的能力。在萤光素酶报告基因的帮助下来评估两种蛋白质的相互作用。将HEK293细胞用两种基因构建物进行转染：Gal4-RE VP16-NCoR和Gal4-Rev-Erbα，或Gal4-RE sVP16-NCoR和Gal4-Rev-Erbβ。

在所描述的基于细胞的测定法中评估本发明的化合物激活Rev-Erbα或Rev-Erbβ的能力。测量EC₅₀和TOP激活(％)。在M2H测定法中表现出低于6μM的EC₅₀或至少130％(相对于使用DMSO获得的激活)的TOP激活的化合物，被认为是Rev-Erbα激动剂或Rev-Erbβ激动剂。

M2H Rev-Erbα：

属于通式(I)的化合物例如Cpd.1-11、Cpd.1-12、Cpd.1-13、Cpd.1-14、Cpd.4-63、Cpd.4-65、Cpd.4-70、Cpd.4-86、Cpd.4-88、Cpd.4-89、Cpd.4-92、Cpd.4-96、Cpd.4-98、Cpd.4-103、Cpd.4-104、Cpd.4-107、Cpd.4-109、Cpd.4-124、Cpd.4-140、Cpd.4-147、Cpd.4-156、Cpd.4-157、Cpd.4-159、Cpd.4-163、Cpd.4-171、Cpd.4-177、Cpd.4-180、Cpd.4-194、Cpd.4-195、Cpd.4-199、Cpd.5-32、Cpd.5-44、Cpd.5-46、Cpd.5-54和Cpd.5-59表现出低于6μM的EC₅₀，同时在所测试的剂量下具有超过130％的TOP激活。

属于通式(I)的数种化合物表现出1至6μM之间的EC₅₀，尤其是Cpd.1-1、Cpd.1-8、Cpd.2-1、Cpd.2-3、Cpd.2-4、Cpd.3-7、Cpd.3-8、Cpd.3-11、Cpd.3-12、Cpd.3-14、Cpd.4-5、Cpd.4-8、Cpd.4-9、Cpd.4-11、Cpd.4-12、Cpd.4-32、Cpd.4-36、Cpd.4-41、Cpd.4-42、Cpd.4-48、Cpd.4-49、Cpd.4-61、Cpd.4-62、Cpd.4-64、Cpd.4-66、Cpd.4-72、Cpd.4-73、Cpd.4-75、Cpd.4-77、Cpd.4-79、Cpd.4-82、Cpd.4-84、Cpd.4-87、Cpd.4-97、Cpd.4-99、Cpd.4-100、Cpd.4-105、Cpd.4-106、Cpd.4-119、Cpd.4-122、Cpd.4-125、Cpd.4-126、Cpd.4-127、Cpd.4-128、Cpd.4-129、Cpd.4-130、Cpd.4-134、Cpd.4-138、Cpd.4-141、Cpd.4-142、Cpd.4-145、Cpd.4-148、Cpd.4-149、Cpd.4-150、Cpd.4-151、Cpd.4-152、Cpd.4-153、Cpd.4-154、Cpd.4-155、Cpd.4-160、Cpd.4-161、Cpd.4-162、Cpd.4-164、Cpd.4-165、Cpd.4-166、Cpd.4-167、Cpd.4-168、Cpd.4-173、Cpd.4-174、Cpd.4-176、Cpd.4-178、Cpd.4-179、Cpd.4-182、Cpd.4-183、Cpd.4-184、Cpd.4-186、Cpd.4-187、Cpd.4-190、Cpd.4-191、Cpd.4-192、Cpd.4-196、Cpd.5-23、Cpd.5-24、Cpd.5-25、Cpd.5-26、Cpd.5-27、Cpd.5-28、Cpd.5-29、Cpd.5-30、Cpd.5-31、Cpd.5-33、Cpd.5-35、Cpd.5-37、Cpd.5-38、Cpd.5-39、Cpd.5-40、Cpd.5-42、Cpd.5-43、Cpd.5-45、Cpd.5-47、Cpd.5-48、Cpd.5-49、Cpd.5-50、Cpd.5-51、Cpd.5-52、Cpd.5-53、Cpd.5-55、Cpd.5-56、Cpd.5-58、Cpd.5-61、Cpd.5-62、Cpd.5-63、Cpd.5-64和Cpd.5-65。

Cpd.1-2、Cpd.3-1、Cpd.3-2、Cpd.3-3、Cpd.3-4、Cpd.3-5、Cpd.3-6、Cpd.3-9、Cpd.3-10、Cpd.3-13、Cpd.4-2、Cpd.4-3、Cpd.4-4、Cpd.4-6、Cpd.4-7、Cpd.4-10、Cpd.4-13、Cpd.4-14、Cpd.4-15、Cpd.4-16、Cpd.4-17、Cpd.4-19、Cpd.4-20、Cpd.4-21、Cpd.4-22、Cpd.4-23、Cpd.4-24、Cpd.4-26、Cpd.4-28、Cpd.4-29、Cpd.4-30、Cpd.4-31、Cpd.4-34、Cpd.4-35、Cpd.4-37、Cpd.4-38、Cpd.4-39、Cpd.4-40、Cpd.4-50、Cpd.4-51、Cpd.4-52、Cpd.4-53、Cpd.4-54、Cpd.4-56、Cpd.4-57、Cpd.4-58、Cpd.4-60、Cpd.4-68、Cpd.4-69、Cpd.4-71、Cpd.4-76、Cpd.4-78、Cpd.4-80、Cpd.4-81、Cpd.4-101、Cpd.4-108、Cpd.4-110、Cpd.4-111、Cpd.4-113、Cpd.4-114、Cpd.4-115、Cpd.4-116、Cpd.4-117、Cpd.4-118、Cpd.4-120、Cpd.4-121、Cpd.4-123、Cpd.4-131、Cpd.4-132、Cpd.4-133、Cpd.4-135、Cpd.4-136、Cpd.4-137、Cpd.4-139、Cpd.4-143、Cpd.4-144、Cpd.4-146、Cpd.4-158、Cpd.4-169、Cpd.4-170、Cpd.4-172、Cpd.4-175、Cpd.4-181、Cpd.4-185、Cpd.4-188、Cpd.4-193、Cpd.4-197、Cpd.4-198、Cpd.5-2、Cpd.5-3、Cpd.5-5、Cpd.5-7、Cpd.5-9、Cpd.5-10、Cpd.5-11、Cpd.5-12、Cpd.5-13、Cpd.5-14、Cpd.5-16、Cpd.5-17、Cpd.5-18、Cpd.5-19、Cpd.5-20、Cpd.5-21、Cpd.5-22、Cpd.5-34、Cpd.5-36、Cpd.5-41、Cpd.5-57和Cpd.5-60表现出0.1至1μM之间的EC₅₀。

最佳的化合物例如Cpd.4-1(图10)、Cpd.4-18、Cpd.4-25、Cpd.4-27、Cpd.4-33、Cpd.4-43、Cpd.4-44、Cpd.4-45、Cpd.4-46、Cpd.4-47、Cpd.4-55、Cpd.4-67、Cpd.4-112、Cpd.4-189、Cpd.5-1、Cpd.5-6和Cpd.5-15表现出低于0.1μM的EC₅₀。

事实上，对于在R1中表现出作为氧原子(例如Cpd.1-5)或苯基或苯甲基(分别例如Cpd.1-6和Cpd.1-7)的特定取代的化合物来说，获得不太令人满意的结果。

M2H Rev-Erbβ：

对目标化合物进行测试。属于通式(I)的一些化合物例如Cpd.4-46、4-45、4-18、4-58、4-54和Cpd4-19表现出0.1至1μM之间的EC₅₀。

实施例4：Rev-Erbα的TR-FRET测定法

材料和方法

TR-FRET试剂

将重组的带有组氨酸标签的Rev-Erbα配体结合结构域(LBD；SEQ ID NO：1)和NCoR肽ID1(SEQ ID NO：2)用荧光团进行标记。以与20nM His D2(Cis BioInternational61HSDLB)的1比1的比率制备带有组氨酸标签的Rev-ErbαLBD蛋白。在机构内自主制备得到NCoR肽(ID1)。我们使用30nM NCoR和10nM铽标记的链霉亲和素(Cis BioInternational610SATLB)的浓度。

TR-FRET测定法

用于该测定法的缓冲液在去离子水中包含pH7.2的PBS、4g/L的NaH₂PO₄、27g/L的Na₂HPO₄和9g/l的NaCl。在测定法中使用所述缓冲液之前，向适量的缓冲液中加入包含1mM的DTT、2mM的CHAPS、1mM的EDTA和0.1％无脂肪酸BSA的混合物。向384孔板的每个孔以18μl的体积加入包含重组Rev-ErbαLBD His(20nM)、NCoR ID1(30nM)和它们相应的荧光团的蛋白混合物。将待分析的化合物稀释在PBS10％DMSO中，并以2μL的体积加入到孔中。最终的混合物体积为20μL，并允许混合物在室温下平衡2小时。然后在TECAN Genios Pro上对荧光强度进行计数，所述荧光强度是在不存在化合物(仅有缓冲液)或存在化合物的情况下在665nm处测量得到的荧光与在620nm处测量得到的荧光之比。对每种化合物进行四次实验。

每种化合物在6个不同浓度下进行测试以描绘剂量-效应，以便能够测量生物化学参数例如EC₅₀和TOP激活(％)。

结果和结论

均相时间分辨荧光(HTRF)测定法允许研究本发明的化合物激活Rev-Erbα并因此调节与其辅阻遏物的相互作用的能力。在无细胞测定法中，通过将每种配偶体与荧光标记物偶联并检测能量转移水平，来评估这些生物分子之间的分子相互作用。当供体(SA铽复合体)与受体(D2)之间的距离足够小时发生这种能量转移。

在所描述的无细胞测定法中评估本发明的化合物激活Rev-Erbα的能力。测量EC₅₀和TOP激活。在TR-FRET测定法中表现出低于6μM的EC₅₀和至少150％(相对于使用DMSO获得的激活)的TOP激活的化合物被认为是Rev-Erbα激动剂。

属于通式(I)的数种化合物表现出1.1至6μM之间的EC₅₀，尤其是Cpd.1-3、1-4、1-8、1-9、2-2、3-3、4-1(图7b)、4-11和4-12。Cpd.1-1、1-2、2-3、2-4、3-1、3-4、3-5、4-4、4-5、4-8和4-9表现出0.1至1μM之间的EC₅₀。最佳的化合物(例如Cpd.3-2、4-3、4-6、4-7、4-10)表现出低于0.1μM的EC₅₀。

就此而言，可以确定所述化合物的代谢稳定性以评估它们用于体内研究的适合性，在所述体内研究中可以评估治疗性施用的功效和药物动力学参数(例如清除率)。在小鼠或人类肝脏微粒体中表现出令人满意的代谢稳定性水平(例如在1小时温育后仍存在超过40％的母体)的化合物，可以被认为适合于体内研究。对于大量通式(I)的化合物，尤其是在R1中以及在Rc和/或Rd位置中表现为卤代基团(例如氯原子、氟原子或CF₃基团)并且在Ra和/或Rb位置中存在或不存在W基团的化合物，已证实了类似的性质。

实施例5：化合物Cpd-4-39的体内评估

在T2糖尿病相关的小鼠模型db/db小鼠中，测试本发明的化合物4-39。

实验流程描述

动物

7周龄雄性db/db小鼠购自Charles River(法国)。在研究开始时，小鼠为9周龄。所有小鼠在受控的湿度、光照和温度条件下每笼2只进行饲养。它们可以自由取用食物(R03，SAFE)和水。

将小鼠按照它们的体重和非禁食血糖进行随机分组，并分到3个不同的组中：

·组1：对照_介质n＝8

·组2：Cpd-4-3925mg/kg n＝8

·组3：Cpd-4-39100mg/kg n＝8

处理和样品分析

每日一次通过管饲法(10mL/kg)来施用处理，共施用连续28天(除非另有指明)。对于口服施用来说，将化合物悬浮在CMC1％+吐温800.1％中。

使用血糖仪(Smart Chek,Kitvia)从尾静脉血测定非禁食血糖水平。在处理期结束时，在麻醉下通过眼眶后穿刺抽取血液样品。在收集后将含有血液的管快速离心(在4,000rpm/4℃下15分钟)并收集血浆级分。将血浆等分试样储存在–20℃下，用于进一步分析。

·HbA1c

使用用于Daytona automate的Randox试剂盒(Randox，目录号HA3830)，按照制造商的推荐测定糖基化血红蛋白A1c的血液浓度。测量总血红蛋白和HbA1c浓度，并将HbA1c结果表示成总血红蛋白浓度的百分率。

·甘油三酯

使用用于Daytona automate的Randox试剂盒(Randox，目录号HA3823)，按照制造商的推荐测量血浆甘油三酯含量。在该流程中，将甘油三酯用脂肪酶水解。然后通过酶方法和分光光度测量法来测量得到的甘油的浓度。结果以mg/dL为单位来表示。

·口服葡萄糖耐受性试验

口服葡萄糖耐受性试验(OGTT)如下进行，在处理的第35天，在16小时的禁食期后，在T＝0时施用口服葡萄糖载量(2g/kg的葡萄糖，10mL/kg)，并在T＝15、30、60、90、120和180分钟时在尾静脉处测量血糖。

在处理期结束时，将动物用异氟醚麻醉，然后通过颈椎脱位法处死。收集肝脏、股四头肌和附睾脂肪组织。当使用单剂量药物时，使用Student’s t-检验来检验药物与介质处理之间的统计学差异，同时将ANOVA和随后的Dunnett's多重比较事后检验用于剂量响应。

结果

正如在图12(a)上显示的，来自于用100mpk的化合物Cpd-4-39处理的db/db小鼠的血糖与对照小鼠(CMC/介质)相比显著降低。除了循环葡萄糖降低之外，在Cpd-4-39处理的动物中HbA1c也显著降低(图12(b))。在用Cpd-4-39处理的db/db小鼠中循环甘油三酯也降低(图12(c))。那些结果表明，口服给药的Rev-Erbα配体能够改变旨在改善代谢障碍和T2糖尿病的治疗性干预的药理学影响的重要血液指标，尤其是在所考虑的模型中。

在从不同代谢组织例如肝脏、脂肪组织和骨骼肌分离的mRNA上进行了基因表达研究。Bmal1被认为是Rev-Erba的靶基因。Rev-Erba活性的激活会随后转变成Bmal1基因表达的降低。正如在图13(a、b、c)上所示的，用Cps-4-39处理db/db小鼠导致在所研究的器官中Bmal1表达的显著抑制。

口服葡萄糖耐受性试验是广泛使用的测定法，其被执行用于评估身体对口服葡萄糖单剂量(bolus)的耐受性，并被认为是胰岛素抗性和糖尿病的良好标志物。用Cpd-4-39处理的小鼠在实验时间内表现出它们的血糖的改善的演变(图14(a))。在图3(b)上示出了身体的胰岛素敏感性的改善。确定曲线下面积能够清楚地证实在db/db小鼠中对葡萄糖耐受性的Cpd-4-39依赖性效应。

实施例6：化合物Cpd-4-99的体内评估

在与代谢障碍相关的小鼠模型即饮食诱导的肥胖小鼠(高脂肪饮食)中，测试了本发明的化合物4-99。

实验流程描述

动物

将4周龄雄性C57Bl/6J小鼠(来自于Janvier,France)用高脂肪饮食(D12492,SSNIFF)饲养最长10周。所有小鼠在受控的湿度、光照和温度条件下每笼2只进行饲养。在10周的饮食结束时，将小鼠按照它们的体重增加、体重和它们的非禁食血糖进行随机分组。每日一次通过管饲法(10mL/kg)来施用用目标化合物进行的处理，共施用连续28天。对于口服施用来说，将药物悬浮在CMC1％+吐温800.1％中。

如上所述，测定动物的非禁食血糖和生物化学参数例如Hb1Ac。

在处理期结束时，将动物用异氟醚麻醉，然后通过颈椎脱位法处死。当使用单剂量药物时，使用Student’s t-检验来检验药物与介质处理之间的统计学差异。

在28天的处理后，Cpd-4-99化合物能够显著降低非禁食血糖浓度(图15a)。Hb1Ac水平也显著降低(图15b)。与使用Cpd-4-39所获得的结果相同，对于2型糖尿病或相关疾病来说，化合物Cpd-4-99能够降低并改善两个重要参数例如血糖和Hb1Ac。

参考文献

Ando H等，2005.Endocrinology；146：5631-6.

Anzulovich A等，2006.J Lipid Res；47：2690-700.

Barish GD等，2005.Mol Endocrinol；19：2466-77.

Bauer M,2004.STP Pharma Pratiques.14：281-291.

Burris TP,2008.Mol Endocrinol；22：1509-20.

Carey J等，2006.Org Biomol Chem；4：2337-47.

Chaturvedi P等，2006.Arthritis Rheum；54：3513-22.

Chawla A和Lazar M,1993.J Biol Chem；268：16265-9.

Cho H等，2012.Nature；485：123-7.

Colombo M和Peretto I,2008.Drug Discov Today；13：677-84.

Di L等，2009.Curr Pharm Des；15：2184-94.

Duez H等，2009.J Appl Physiol；107：1972-80.

Erdemir D等，2007.Curr Opin Drug Discov Devel；10：746-55.

Fontaine C等，2003.J Biol Chem；278：37672-80.

Fontaine C等，2008.Mol Endocrinol；22：1797-811.

Grant D等，2010.ACS Chem Biol；5：925-32.

Green CB等，2008.Cell；134：728-42.

Guan LP等，2010.Eur J Med Chem；45：1746-52.

Harding和Lazar,1995.Mol Cell Biol；15：4791-802.

Kojetin D等，2010.ACS Chem Biol；6：131-4.

Kojetin D等，2011.Curr Pharm Des；17：320-4.

Kumar N等，2010.Endocrinology；151：3015-25.

Kumar L等，2007.Drug Discov Today；12：1046-53.

Lund J等，2001.J Endocrinol；171：557-64.

Mayr L和Bojanic D,2009.Curr Opin Pharmacol；9：580-8.

McKenna和O'Malley,2002.Endocrinology；143：2461-5.

Meng QJ等，2008.J Cell Sci；121：3629-35.

Migita H等，2004.FEBS Lett；561：69–74.

Moore JT等，2006.ChemMedChem；1：504-23.

Morissette S等，2004.Adv Drug Deliv Rev；56：275-300.

Mutlib AE,2008.Chem Res Toxicol；21：1672-89.

O’Driscoll C,2009.Chemistry&Industry；5：24-6.

Preitner N等，2002.Cell；110：251-60.

Raghuram S等，2007.Nat Struct Mol Biol；14：1207-13.

Ramakrishnan S等，2005.J Biol Chem；280：8651-9.

Raspe E等，2001.J Biol Chem；276：2865-71.

Raspe E等，2002.J Lipid Res；43：2172-9.

Roughley S和Jordan A,2011.J Med Chem；54：3451-79.

Sato TK等，2004.Neuron；43：527-37.

Solt L等，2011.Future Med Chem；3：623-38.

Solt LA et al.；2012.Nature；485：62-8.

Suwazono Y等，2008.Obesity(Silver Spring)；16：1887-93.

Villar H和Hansen M,2009.Curr Opin Drug Discov Devel；12：367-75.

Wishart D,2008.Drugs R&D；9：307-22.

Yin L等，2007.Science；318：1786-9.

Yin S和Grosso J,2008.Curr Opin Drug Discov Devel；11：771-7.

Zhao H和Guo Z,2009.Drug Discov Today；14：516-22.

Claims

1.化合物，其选自：

Cpd.3-1：6-(联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.3-6：6-(3'-氟-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.3-9：6-(4'-氟-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.3-10：6-(2'-氟-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.3-11：6-(2'-氯-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.3-12：6-(4'-氯-联苯-3-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.3-13：3-氯-6-(3'-氯联苯-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.3-14：3-氯-6-(3'-甲氧基联苯-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-1：6-(联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-3：6-(3'-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-4：6-(2-苯甲基苯氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-7：6-(4-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-9：6-(联苯-2-基甲基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-10：6-(4'-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-15：6-(5-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-17：6-(2'-氟-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-25：6-(2'-氯-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-29：6-(3'-氯-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-35：6-(5-氯-联苯-2-基氧基)-3-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

Cpd.4-117：3-氯-6-(4'-氯联苯-2-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；

2.权利要求1的化合物，其作为医药产品。

3.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体。

4.权利要求1的化合物在制备用于治疗与昼夜节律相关的障碍或代谢疾病的药物中的应用。

5.权利要求4的应用，其中所述药物被配制成可注射悬液、凝胶、油剂、丸剂、栓剂、粉剂、胶囊、气溶胶或盖伦形式的手段，用于延长和/或缓慢释放。