JP2014527996A - Ｒｅｖ−ｅｒｂアゴニストとしての６−置換トリアゾロピリダジン類の誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｒｅｖ−Ｅｒｂのアゴニストである新規６−置換[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン類を提供する。これらの化合物およびこれを含む医薬組成物は、Ｒｅｖ−Ｅｒｂの活性化が治療効果を有するあらゆる疾患、例えば炎症性および概日リズム関連障害または心血管代謝疾患の処置に適切な手段である。

Description

技術分野
本発明は、Ｒｅｖ−Ｅｒｂのアゴニストである新規６−置換１,２,４−トリアゾロ−[４,３−ｂ]−ピリダジン類およびこのような化合物の医薬使用に関する。
背景
核受容体(ＮＲｓ)は、ＮＲに結合することにより転写補因子および／または遺伝子プロモーターの相互作用を調節する受容体構造を誘導する天然または医薬リガンドにより活性化または抑制される一群の転写因子である(McKenna and O'Malley, 2002)。ＮＲｓの中で、Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファ(別名ＮＲ１Ｄ１；核受容体サブファミリー１、グループＤ、メンバー１)は染色質中のプロモーター配列に対する補因子およびリガンドの動員を介して多数の遺伝子の転写を制御する(Harding and Lazar, 1995; Raghuram S et al., 2007; Yin L et al., 2007)。ヘムはＲｅｖ−Ｅｒｂアルファの生理学的リガンドであり、２〜３μMのＫｄを有し、Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファの立体構造変化を誘発し、特異的標的遺伝子の発現の抑制に至る(Moore JT et al., 2006)。
Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファは広範に発現されるが、肝臓、脂肪組織、骨格筋および脳で発現レベルが高い。Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファは、栄養状態を含む他の合図と相乗して末梢時計に影響する、哺乳動物における視床下部の視交叉上核(ＳＣＮ)に位置するコア時計機構を形成する(Green CB et al., 2008)。概日周期は遺伝子発現における数種の自己制御フィードバックループにより制御される。Per2, Arnt and Single-minded(ＰＡＳ)ドメインベーシック、ヘリックスーループーヘリックス転写因子circadian locomotor output cycles kaput(ＣＬＯＣＫ)および脳および筋肉アリール炭化水素受容体核輸送体(ＡＲＮＴ)様タンパク質１(ＢＭＡＬ１)はＲｅｖ−Ｅｒｂアルファ発現を制御し、これは、続いて、ＢＭＡＬ１プロモーターにおける応答エレメントの結合によりＢＭＡＬ１およびＣＬＯＣＫ転写を制御し、概日パターンのＢＭＡＬ１発現を生じる(Sato TK et al., 2004; Kojetin D et al., 2011)。Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファ発現欠損マウスは、昼行パターンのＢＭＡＬ１発現を示し、概日行動パターンにおける変化が見られる(Preitner N et al., 2002)。
Ｒｅｖ−ＥｒｂアルファはまたＥｌｏｖｌ３(超長鎖脂肪酸エロンガーゼ；Anzulovich A et al., 2006)およびＰＡＩ−１(プラスミノーゲンアクティベーター阻害因子１、線溶系のレギュレータおよび炎症、アテローム血栓症およびアテローム性動脈硬化症のモジュレーター；Raspe E et al., 2001)のような遺伝子の転写を抑制することも報告されている。他に報告されているＲｅｖ−Ｅｒｂアルファ標的遺伝子は、Ｃｄ３６およびＦａｂｐ−３および−４のような脂肪酸／脂質吸収(Ramakrishnan S et al., 2005)および骨関節症のような炎症性骨障害(Chaturvedi P et al., 2006)に関連する。
Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファ発現はまた血管平滑筋細胞および骨格筋細胞で発現され、ＩカッパＢアルファ／ＮＦカッパＢ依存的遺伝子発現の制御により炎症を制御できることが示唆される(Ramakrishnan S et al., 2005; Migita H et al., 2004)。ヒトマクロファージにおいて、Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファ発現はリポ多糖に応答したサイトカイン類の産生を低下させる。これらのデータは、Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファの抗炎症性の役割を証明する(Barish GD et al., 2005; Fontaine C et al., 2008)。最近、炎症性応答(ＷＯ２０１１／０２２６１９)および肝臓糖新生(Grant D et al., 2010)におけるＲｅｖ−Ｅｒｂアルファの重要な役割が報告された。
Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファはまた脂肪生成中に高度に誘発され(Chawla A and Lazar M, 1993)、おそらくヘムとの相互作用が原因であり(Kumar N et al., 2010)、インビボおよび３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞の両者で脂肪細胞発達中に二相性発現プロファイルを示し、脂肪細胞分化におけるその関与が示唆される(ＷＯ２００３／０６０１０６；Fontaine C et al., 2003)。これらの細胞におけるＲｅｖ−Ｅｒｂアルファの過発現はａＰ２、ＰＰＡＲガンマおよびＣ／ＥＢＰアルファを含む脂肪生成マーカーの発現を増加させ、脂質蓄積をわずかに増加させる。Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファ過発現は脂肪生成のこれらのマーカーの増加に対して、ＰＰＡＲガンマリガンドロシグリタゾンと相乗作用する。実際、肝臓および脂肪組織を含む高代謝活性の臓器は、キー代謝経路に関与する遺伝子発現において概日リズムを示す(Ando H et al., 2005)。Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファ欠損マウスは超低密度リポタンパク質トリグリセリドレベル上昇を示し、これは、血清トリグリセリド代謝におけるキープレーヤーであるＡｐｏＣIIIの血清および肝臓レベル上昇と相関する(Raspe E et al., 2002)。
変更された睡眠−覚醒パターンおよび慢性非同期化のヒト、例えば夜間労働者は、心血管疾患および代謝障害の傾向がかなり高い(Suwazono Y et al., 2008; Lund J et al., 2001)。実際、概日性のズレは全サイクルを通したレプチン減少、インスリン上昇にも係らずグルコース上昇が起こり、インスリン感受性低下および血圧上昇を示唆する。Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファは、概日性代謝応答と協調するコア時計構成要素として提案されており、概日リズム関連障害と関連する疾患の医学的管理のためのＲｅｖ−Ｅｒｂアルファリガンドの大きな可能性が示唆される(Duez H et al., 2009)。
Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファ活性を調節する化合物は、故に、上記の概日性と多くの他の生理学的過程の間の、特に脂質恒常性に関するクロストークに関与しまたは制御さえする可能性を有する(Solt L et al., 2011)。実際、Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファ欠損マウスは、超低密度リポタンパク質トリグリセリドレベルの上昇と共に肝臓および血清ＡｐｏＣIII発現増加を有する異脂肪血症表現型を示す(Raspe E et al., 2001; Raspe E et al., 2002)。
最初に合成された二つの、構造的に類似するＲｅｖ−Ｅｒｂアルファリガンドが最近同定されている。アンタゴニストＳＲ８２７８(Kojetin D et al., 2010)およびアゴニストＧＳＫ４１１２(Grant D et al., 2010)。ＧＳＫ４１１２は、ＮＣｏＲ由来ペプチド(核受容体コリプレッサー)とＲｅｖ−Ｅｒｂアルファの相互作用を用量依存的に増加できるとして、ＦＲＥＴアッセイで同定された(Meng QJ et al., 2008)。ＧＳＫ４１１２での処置は、用量依存的態様で細胞培養におけるＢｍａｌ１発現を減少させ、脂質蓄積により証明されるとおり３Ｔ３−Ｌ１細胞における脂肪生成を誘発し、キー脂肪生成遺伝子の発現を増加させた(Kumar N et al., 2010; Kojetin D et al., 2011)。ＧＳＫ４１１２はそれ故にＲｅｖ−Ｅｒｂアルファアゴニストであり、Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファの生理学的リガンドであるヘムと類似の方法でＲｅｖ−Ｅｒｂアルファ応答性標的遺伝子の発現を制御する(Raghuram S et al., 2007)。
ヒト疾患または障害にＲｅｖ−Ｅｒｂアルファ機能不全が排他的に関与していなくても、Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファと病態を関連付ける、特にＣＮＳ活性だけでなく、脂質恒常性および代謝と関連付ける研究が増えている。特に最近、Ｒｅｖ−Ｅｒｂベータの役割が、これら２個のアイソフォームが欠損したマウスで注目されている。実際、Ｒｅｖ−Ｅｒｂａ欠損マウスの表現型の特徴づけがされてから、Ｒｅｖ−Ｅｒｂベータ依存的代償機構が提案された。Ｒｅｖ−Ｅｒｂ類の全ての不在の結果、Ｒｅｖ−ＥｒｂアルファおよびＲｅｖ−Ｅｒｂベータ欠損マウスの概日リズムは著しく乱されたと著者らは報告した。主概日性“不整脈”に加えて、代謝混乱も検出されている。脂質恒常性およびグルコースレベルはＲｅｖ−Ｅｒｂ類欠損マウスで障害された。
ＧＳＫ４１１２およびＳＲ８２７８はＲｅｖ−Ｅｒｂリガンドとされているが、高いクリアランスと速い代謝のためにバイオアベイラビリティが低下し、劣悪な薬物動態特性を示し、インビトロおよび生化学的研究におけるその使用は限られている。その後ＧＳＫ４１２２誘導体であるＳＲ９００９およびＳＲ９０１１化合物が種々のマウスモデルで試験されている。Solt et al.により発表されているとおり、これら２種の化合物は、インビボ試験に適していた。Solt et al.は、これら２種の化合物が、概日時計に対する影響を有することに加えて、また、食餌誘発肥満マウスの代謝パラメータも改善し得ることを報告した。生化学パラメータで測定された変化は、肝臓、骨格筋および脂肪組織のような代謝組織における遺伝子発現プロファイル修飾とも関連していた。
それ故に、これらの最近の結果は、概日時計およびエネルギー代謝制御における両者のＲｅｖ−Ｅｒｂの節目的役割に関する重要な手がかりを提供している。両方のＲｅｖ−Ｅｒｂの活性を薬理学的に調節する可能性は、２型糖尿病のような代謝障害だけでなく、他の概日性関連障害に関連する病理を取り上げる興味深い選択肢をもたらす(Kumar N et al., 2010; Burris TP, 2008; Solt L et al., 2011)。Ｒｅｖ−Ｅｒｂ機能は、病原体誘発炎症の適切な制御に必須である。Ｒｅｖ−Ｅｒｂの機能喪失は、ある種の細菌、ウイルスまたは寄生虫のような病原性生物への暴露による宿主死亡率を悪化させ得る。Ｒｅｖ−Ｅｒｂリガンドでの処置は、生命を脅かす病原体に感染した患者における死亡率および／または罹病率上昇を阻止し得る。
特異的生物学的機構および／または障害と関連した合成または天然Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファおよび／またはデュアルアルファ／ベータＲｅｖ−Ｅｒｂモジュレーターの同定方法はブンケンに記載されている(ＷＯ９９／６７６３７；ＷＯ２００３／０６０１０６；ＷＯ２００４／０５３１２４；ＷＯ２００５／０７６００４)。しかしながら、これらのいずれも６−置換[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン類を、Ｒｅｖ−Ｅｒｂアゴニスト製造のために興味深い化学的足場として同定していない。実際、この化学型の化合物は、イオンチャネルモジュレーター(ＵＳ２０１１／０２１５２１)、ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト(ＷＯ９９／６７２４５；ＵＳ２００９／１４３３８５)、ベンゾジアゼピン受容体モジュレーター(Guan LP et al., 2010)、キナーゼモジュレーター(ＷＯ２００４／０５８７６９；ＷＯ２００８／０５１８０５)または殺生物剤(ＪＰ５４１２８５９５；ＤＥ３２２２３４２)のような異なる特性を有するとして文献に記載されている。
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発明の要約
本発明は、下に定義し、Ｒｅｖ−Ｅｒｂのアゴニストである、式(Ｉ)の６−置換[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン類を提供する。
本発明はまた、インビトロおよび細胞モデルでＲｅｖ−Ｅｒｂを活性化する化合物に関する文献に記載されている基準を満たし、これらの化合物が医薬として興味深い特性、例えば抗炎症性特性を有し得ることが示されるため、一般式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物も提供する。従って、本発明のさらなる目的は、炎症または概日リズム関連障害の処置のために該医薬組成物を投与することを含む、処置方法を含む。
本発明のさらなる目的は、好ましい一般式(Ｉ)の化合物、一般式(Ｉ)の６−置換[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン類の製造方法および他の化合物と組み合わせたまたは組み合わせない好ましい医学的使用または方法を含み、詳細な記載に提供する。
図面の記載
一般式(Ｉ)の化合物合成のための中間体化合物。中間体、例えば３,６−二置換−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン(６−クロロ−３−トリフルオロメチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン、中間体Ｂ；３,６−ジクロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン、中間体Ｄ；図１ａ)および置換フェニル基(２−アリールフェノールまたは２−ヘテロアリールフェノールを、プロトコルＳＡ；図１ｂ)に従い、一般式(Ｉ)の化合物の合成のために独立して製造する。同様の方法で、７位および／または８位を置換された３,６−二置換−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン類および３,６−二置換−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]フタラジン類置換も製造した。 一般式(Ｉ)の化合物の一般的合成スキーム。[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンの６−置換位置にビフェニルおよびフェニル−ヘテロ環基を含む大きな一般式(Ｉ)の化合物群を、図２ａに要約するプロトコルＳＢを使用して製造する。さらに、実施例において製造し、試験した特定の一般式(Ｉ)の化合物を、さらなるプロトコル(例えばプロトコルＳＣおよびＳＤ；それぞれ図２ｂおよび２ｃ)を使用して、[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンの６−置換位置を修飾することにより得た(図２ｃ)。 ＲｂおよびＲａがＷまたはＷ−Ｚ−ではない一般式(Ｉ)の化合物。このような化合物の例を、Ｙ基のタイプおよびＲａまたはＲｂにおける水素、ＷまたはＷ−Ｚ−以外の基の存在により規定した別の群として示す(合成の詳細については実施例１におけるプロトコルＳＡおよびＳＢ参照)。 ＲｂがＷまたはＷ−Ｚ−である一般式(Ｉ)の化合物。このような化合物の例を、ＷまたはＷ−Ｚ−のタイプおよび水素以外のＲｆ基、Ｒｇ基またはＲｈ基の不在または存在により規定した別の群として示す(合成の詳細については実施例２における表１−１および１−２参照)。 ＲａがＷまたはＷ−Ｚ−であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒｂ〜Ｒｅが水素である一般式(Ｉ)の化合物。このような化合物の例を、水素以外のＲｆ基、Ｒｇ基、Ｒｈ基、Ｒｉ基またはＲｊ基の不在または存在により規定した別の群として示す(合成の詳細については実施例２における表２−１および２−２参照)。 ＲａがＷまたはＷ−Ｚ−であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒｆ〜Ｒｊが水素である一般式(Ｉ)の化合物。このような化合物の例を示す。Ｒｂ〜Ｒｅの少なくとも１個が水素以外である(合成の詳細については実施例２における表２−３参照)。 ＲａがＷまたはＷ−Ｚ−であり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒｂ〜Ｒｅの少なくとも１個およびＲｆ〜Ｒｊが水素以外である一般式(Ｉ)の化合物。このような化合物の例を示す。これらの化合物は、Ｒｂ〜Ｒｅ位に水素以外の少なくとも１個の置換基およびＲｆ〜Ｒｊｅ位に水素以外の少なくとも１個の置換基を有する(合成の詳細については実施例２における表２−４参照)。 ＲａがＷであり、Ｒ２またはＲ３が水素以外である一般式(Ｉ)の化合物。このような化合物の例を、水素以外のＲｆ基、Ｒｇ基、Ｒｈ基、Ｒｉ基またはＲｊ基の不在または存在により規定した別の群として示す(合成の詳細については実施例２における表３−１および３−２参照)。 ＲａがＷであり、Ｒ２またはＲ３が水素以外である一般式(Ｉ)の化合物。このような化合物の例を、水素以外のＲｆ基、Ｒｇ基、Ｒｈ基、Ｒｉ基またはＲｊ基の不在または存在により規定した別の群として示す(合成の詳細については実施例２における表３−１および３−２参照)。 Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファに対する一般式(Ｉ)の化合物のインビトロ活性。化合物４−１の用量反応効果を、Ｍ２Ｈ相互作用アッセイ(Ｇａｌ４−Ｒｅｖ−ＥｒｂアルファおよびＧａｌ４−Ｐｈｉ；Ａ)およびＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ(ＨＴＲＦ；Ｒｅｖ−ＥｒｂアルファおよびＣＴＲＬ；Ｂ)を使用して試験および対照条件で比較した。 Ｒｅｖ−Ｅｒｂベータに対する一般式(Ｉ)の化合物のインビトロ活性。化合物４−１８、化合物４−４６および化合物４−５５の用量反応効果を、Ｇａｌ４−Ｒｅｖ−Ｅｒｂベータキメラを使用するＭ２Ｈ相互作用アッセイを使用して示す。 一般式(Ｉ)の化合物のインビボ活性。２５mpkおよび１００mpkの化合物４−３９で処置したｄｂ／ｄｂマウスの血漿サンプルの血糖(図１２ａ)、Ｈｂ１Ａｃ(図１２ｂ)および循環トリグリセリドに対する効果を示した。 Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファ標的遺伝子に対する２５mpkおよび１００mpkでの一般式(Ｉ)の化合物４−３９の遺伝子発現試験。処置ｄｂ／ｄｂマウスの試験した臓器(脂肪組織(図１３ａ)、筋肉(図１３ｂ)および肝臓(図１３ｃ))におけるＢｍａｌ１遺伝子発現。 化合物４−３９のインビボ活性。５０mpkでの化合物４−３９の処置ｄｂ／ｄｂマウスのグルコース耐性に対する効果。 化合物４−９９のインビボ活性。４５mpkでの化合物４−９９の食餌誘発肥満マウスの血糖、およびＨｂ１Ａｃレベルに対する効果。
発明の詳細な記載
本発明は、Ｒｅｖ−Ｅｒｂのアゴニストである新規６−置換[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン類を提供する。これらの化合物およびこれを含む医薬組成物は、Ｒｅｖ−Ｅｒｂの活性化が良い効果を有するあらゆる疾患、例えば炎症性障害または概日リズム関連障害の処置のための適切な手段である。
本発明の化合物は、一般式(Ｉ)
〔式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基であり；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なり水素原子、アルキル基、環状基であるかまたはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって置換または非置換５〜８員環を形成し；
Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ヘテロ環式基、アルキルスルホンアミド基またはアルキル基{１個以上のハロゲン原子、１個のヒドロキシル基、１個のアルキルカルボニルオキシ基、１個のアミノ基、１個のアルキルアミノまたはシクロアルキルアミノ基、１個のアルキルカルバメート基またはヘテロ環式基(１個のアルキル基もしくは１個のアルキルスルホニル基で置換されているかまたは置換されていない)で置換されているか置換されていない}であり、
− ＲａはＷ基またはＷ−Ｚ−基であり、Ｒｂは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基であるかまたは
− ＲｂはＷ基またはＷ−Ｚ−基であり、Ｒａは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＷ中の任意のアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基およびアルキルチオ基は１個以上のハロゲン原子、１個のアリール基、１個のヘテロ環式基、１個のアルキルアミノ基、１個のアミノ基または１個のヒドロキシ基で置換されているかまたは置換されておらず；
Ｗはシクロアルキル基、アリール基およびヘテロ環式基から選択される環状基であり、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、ニトロ基、アルキルスルホンアミド基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基またはアルキル基{１個以上のハロゲン原子、１個のアルキルアミノ基、１個のシクロアルキルアミノ基、１個のヘテロ環式基(１個のアルキル基で置換されているかまたは置換されていない)で置換されているか置換されていない}から選択される１個以上の置換基で置換されているかまたは置換されておらず；
ＹおよびＺの各々は独立して酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２またはカルボニル基である；
ただし、ＲｂがＷ−Ｚ基でありかつＺがＣＨ２基であるならば、Ｗはモルホリノまたは２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル基ではなく；
ＲｂがＷ基であり、Ｒ１がメチル基であり、Ｙが酸素原子であり、かつＲａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ２およびＲ３が水素原子であるならば、Ｗはピロリジノン基ではなく；そして
ＲｂがＷ基であり、Ｒ１がトリフルオロメチル基であり、Ｙが酸素原子であり、かつＲａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ２およびＲ３が水素原子であるならば、Ｗはトリアゾール基ではない。〕
を有する。
特定の態様によって、本発明は、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基であり；
Ｒ２およびＲ３は同一または異なり水素原子、アルキル基、環状基であるかまたはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって置換または非置換５〜８員環を形成し；
Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基であり；
Ｗはシクロアルキル基、アリール基およびヘテロ環式基から選択される環状基であり、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基から選択される１個以上の置換基で置換されているかまたは置換されておらず；
ＹおよびＺの各々は独立して酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２またはカルボニル基であり；
− ＲａはＷ基またはＷ−Ｚ−基であり、Ｒｂは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基であるかまたは
− ＲｂはＷ基またはＷ−Ｚ−基であり、Ｒａは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＷ中の任意のアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基およびアルキルチオ基は１個以上のハロゲン原子、１個のアリール基、１個のヘテロ環式基、１個のアルキルアミノ基、１個のアミノ基または１個のヒドロキシ基で置換されているかまたは置換されていない；
ただし、ＲｂがＷ−Ｚ基でありかつＺがＣＨ２基であるならば、Ｗはモルホリノまたは２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル基ではなく；そして
ＲｂがＷ基であり、Ｒ１がメチル基であり、Ｙが酸素原子であり、かつＲａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ２およびＲ３が水素原子であるならば、Ｗはピロリジノン基ではない、
式(Ｉ)の化合物に関する。
この態様の特定の別形によって、化合物は、ＲｂがＷ基であり、Ｒ１がトリフルオロメチル基であり、Ｙが酸素原子であり、かつＲａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ２およびＲ３が水素原子であるならば、Ｗはトリアゾール基ではないとのさらなる但し書きにより規定される。
さらに特定の態様によって、本発明は、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、Ｗ基またはＷ−Ｚ−基であり；
Ｗはシクロアルキル基、アリール基およびヘテロ環式基から選択される環状基であり、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基から選択される１個以上の置換基でさらに置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＷ中の任意のアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基は１個以上のハロゲン原子、１個のアリール基、１個のヘテロ環式基、１個のアルキルアミノ基または１個のアミノ基で置換されているかまたは置換されておらず；
ＹおよびＺの各々は独立して酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２またはカルボニル基である、
式(Ｉ)の化合物に関する。
この態様の特定の別形によって、本発明の化合物は、式(Ｉ)であるが、ただし、ＲｂがＷ−Ｚ基でありかつＺがＣＨ２基であるならば、Ｗはモルホリノまたは２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル基ではなく；
ＲｂがＷ基であり、Ｒ１がメチル基であり、Ｙが酸素原子であり、かつＲａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ２およびＲ３が水素原子であるならば、Ｗはピロリジノン基ではなく；そして
ＲｂがＷ基であり、Ｒ１がトリフルオロメチル基であり、Ｙが酸素原子であり、かつＲａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ２およびＲ３が水素原子であるならば、Ｗはトリアゾール基ではない。
特定の態様において、ＲａはＷ基またはＷ−Ｚ基である。この態様および上記の式(Ｉ)の化合物の定義に従い、ＲｂはＷ基またはＷ−Ｚ基ではない。
特定の態様において、Ｒ２が水素原子であり、かつＲ３がアルキル基(特にＣ１−Ｃ３アルキル)または環状基であるかまたはＲ３が水素原子であり、かつＲ２がアルキル基または環状基(特にフェニル基またはシクロプロピル基)である。
特定の態様において、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ２がアルキル基(特にＣ１−Ｃ３アルキル)または環状基である。
さらなる態様において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、フェニル基を形成する。
さらに特定の態様において、本発明の化合物は、Ｒ２およびＲ３が水素原子である式(Ｉ)のものである。
特定の態様において、Ｗは単環式または多環式(特に二環式)基である。特定の態様において、Ｗは置換環状基である。
特定の態様において、Ｗは５個または６個の原子の環を含むシクロアルキル基、アリール基またはヘテロ環式基(特にヘテロアリール基)である。好ましくは、Ｗはシクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピリジン基、ピロリジン基、テトラヒドロピラン基、チアゾール基、ベンゾチアゾール基、チオフェン基、イソキサゾール基、オキサゾール基、ピラジン基、モルホリン基、テトラヒドロピラン基、ピペラジン基、ピペリジン基、ピリミジン基またはピリダジン基である。より好ましくは、Ｗはフェニル基、ピリミジン基またはピリジン基、特にフェニル基またはピリジン基であり、ＲａまたはＲｂのいずれかであり得る次の構造の一つを有する：
〔式中、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、アルキルスルホンアミド基、ＮＨ−ＣＯ−アルキル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基またはＣＯＮＨ２基であり、
ここで、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊにおける任意のアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基およびアルキルチオ基は、１個以上のハロゲン原子、１個のアリール基、１個のヘテロ環式基、１個のアルキルアミノ基、１個のシクロアルキルアミノ基、１個のアミノ基または１個のヒドロキシ基で置換されているかまたは置換されていない。〕
特定の態様において、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基またはＣＯＮＨ２基であり、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊの任意のアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基およびアルキルチオ基は１個以上のハロゲン原子、１個のアリール基、１個のヘテロ環式基、１個のアルキルアミノ基、１個のアミノ基または１個のヒドロキシ基で置換されているかまたは置換されていない。
Ｗに対応し得る代表的環状基は、置換または非置換フェニル、ピリジニル(例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル)、ピリジノニル(例えばピリジン−２(１Ｈ)−オン−３−イル、−４−イル、−５−イルまたは６−イル)、３,５−ジメチルシロキサゾール−４−イル、チアゾリル(例えばチアゾール−２−イルまたは−４−イル)、ベンゾ[ｄ]チアゾリル(例えばベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)およびチオフェニル(例えばチオフェン−３−イル)を含む。
より好ましくは、Ｗは上に定義した置換または非置換フェニル基、ピリジン基またはピリミジン基である。
特定の態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅ、特にＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの少なくとも１個の基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基である。好ましくはＲａはＷ基またはＷ−Ｚ−基であり、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの少なくとも１個(およびより好ましくはＲｃおよび／またはＲｄ)はハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基である。
特定の態様において、Ｒｅは水素原子またはハロゲン原子、特に水素原子である。
他の態様において、ＲａはＷ基またはＷ−Ｚ基であり、Ｒｂは水素原子または非置換または置換アルキル基、特にＣＦ３基である。さらなる態様において、ＲｂはＷ基またはＷ−Ｚ基であり、Ｒａは水素原子である。
特定の態様において、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基(環状基、特にアリール基、より具体的にフェニル基で置換されているかまたは置換されていない)、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基である。さらに特定の態様において、Ｒ１はハロゲン原子、特に塩素原子またはＣＦ３基である。
特定の態様において、Ｒ１は置換または非置換アルキル基、特にＣＦ３基またはハロゲン原子、特に塩素原子であり、Ｒｄは置換または非置換アルキル基、特にＣＦ３基である。この態様の特定の変形において、Ｒ２およびＲ３は独立して水素原子またはアルキル基、特にメチル基である。
特定の態様は、置換基のいずれか(すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉおよび／またはＲｊ)がアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基であるとき、該基は１〜４個の炭素原子(すなわち、１個、２個、３個または４個の炭素原子を有し、好ましくは１個以上のハロゲン原子、例えば１個、２個、３個または４個のハロゲン原子で置換されている。特定の変形において、ＲｄはＣＦ３基である。
さらに特定の態様において、ＲｃまたはＲｄはオキサジアゾール基である。
特定の態様において、Ｙは酸素原子またはＣＨ２基であり、／またはＺは、存在するならば、Ｗを一般式(Ｉ)内のフェニル基に結合させるＣＯ基またはＣＨ２基である。
特定の態様において、ＲａはＷ基またはＷ−Ｚ−基であり、Ｒ１およびＲｂ、ＲｃおよびＲｄの少なくとも１個(およびより好ましくはＲｃおよび／またはＲｄ)は独立してハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基である。特に、Ｒｂ、Ｒｃおよび／またはＲｄのアルキル基は１個以上のハロゲン原子、１個のアリール基、１個のヘテロ環式基、１個のアミノ基または１個のアルキルアミノ基で置換できる。
特定の態様において、ＲａはＷ基であり、Ｒ１およびＲｂ、ＲｃおよびＲｄ、特にＲｃおよびＲｄの少なくとも１個の基は、ハロゲン原子または１個以上のハロゲン原子で置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。より好ましくは、Ｒ１およびＲｂ、ＲｃおよびＲｄ、特にＲｃおよびＲｄの少なくとも１個の基は塩素原子またはＣＦ３基である。
特定の態様において、一般式(Ｉ)の化合物におけるＲ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅのうちの３個は水素原子である。より好ましくは、このような水素原子はＲｅ、ＲａとＲｂの間の基およびＲｃとＲｄの間の基に対応する。
特定の態様において、Ｗ基に存在するＲｆ基、Ｒｇ基、Ｒｈ基、Ｒｉ基およびＲｊ基の少なくとも１個は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基から選択される置換基である。好ましくは、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊの少なくとも１個(およびより好ましくはＲｆおよび／またはＲｇ)はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基から選択される置換基である。
さらなる態様において、ＲａまたはＲｂは−ＣＨ２−フェニル基である。
特定の態様において、ＲａはＷ基であり、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基から成る群から選択される。
他の態様において、Ｚは酸素原子、硫黄原子またはカルボニル基である。
本発明の好ましい態様において、Ｒａはピリミジン基およびピリジン基から成る群から選択されるＷ基であり、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となってフェニル基を形成する。
特定の態様において、ＲｂはＷ基またはＷ−Ｚ基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは水素原子である。この態様の特定の変形において、Ｗはフェニル基である。
特定の態様において、ＲｂはＷ基またはＷ−Ｚ基であり、Ｒ２およびＲ３は水素原子であり、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊの少なくとも１個は水素原子以外である。この態様の特定の変形において、Ｗはフェニル基である。
本発明の他の特定の態様において、ＲａはＷ基またはＷ−Ｚ基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは水素原子である。
本発明の他の態様において、ＲａはＷ基であり、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅは水素原子であり、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊの少なくとも１個は水素原子以外である。
本発明のさらなる態様において、ＲａはＷ基またはＷ−Ｚ基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは水素原子であり、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの少なくとも１個は水素原子以外である。
本発明の他の態様において、ＲａはＷ基またはＷ−Ｚ基であり、Ｒ２およびＲ３は水素原子であり、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの少なくとも１個は水素原子以外であるおよびＲｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊの少なくとも１個は水素原子以外である。
本発明のさらなる態様において、ＲａはＷ基であり、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は水素原子ではなく、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲｉおよびＲｊは水素原子であり、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの少なくとも１個は水素原子以外である。
本発明の他の態様において、ＲａはＷ基であり、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は水素原子ではなく、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊの少なくとも１個は水素原子ではなく、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの少なくとも１個は水素原子ではない。
本発明の特定の態様はまた次の特徴の少なくとも１個、好ましくはこれらの特徴の全てを含む、式(Ｉ)の化合物にも関する。本発明はこれらの特徴の任意の可能な組み合わせを開示すると理解すべきである。
− Ｒｂが水素原子またはＣＦ３基であるとき、Ｒａは置換または非置換フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾ(ｄ)チアゾリルまたはピリミジニルである；
− Ｒａが水素原子であるとき、Ｒｂは置換または非置換アルキル基、例えばＣＦ３基または置換または非置換フェニル基である；
− Ｚは酸素原子、ＣＯ基またはＣＨ２基である；
− Ｒｃは水素原子またはハロゲン原子、ＣＯＯ−アルキル基、アルキルアミノ基、アルキルカルバメート基、置換または非置換ヘテロ環式基、例えばオキサジアゾリル基(例えば１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基)またはアルキル基(１個以上のハロゲン原子で置換されているかまたは置換されていない)、例えばＣＦ３基である；
− Ｒｄは水素原子またはハロゲン原子、アルコキシ基(１個以上のハロゲン原子で置換されているかまたは置換されていない)(例えばＯＣＦ３基)、ＣＯＯ−アルキル基、シアノ基、置換または非置換ヘテロ環式基、例えばオキサジアゾリル基(例えば１,２,４−オキサジアゾール−３−イルまたは５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基)またはアルキル基(１個以上のハロゲン原子で置換されているかまたは置換されていない)(例えばＣＦ３基)、アルキルカルボニルオキシ基またはシクロアルキルアミノ基である；
− Ｒｅは水素原子である；
− Ｙは酸素または硫黄原子である；および／または
− Ｒ１はハロゲン原子、例えば塩素原子または１個以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基、例えばＣＦ３基である。
一般式(Ｉ)の化合物の第一の好ましい群において、Ｒｂはフェニル基またはフェニル−Ｚ基である。本発明の態様に従い定義したさらなる置換基を有するこのような化合物の例は図４に示し、次のものを含む：
化合物３−１：６−(ビフェニル−３−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物３−２：(３−(３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシ)フェニル)(フェニル)メタノン；
化合物３−３：６−(ビフェニル−３−イルオキシ)−３−(トリフルオロメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物３−４：(３−(３−(トリフルオロメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシ)フェニル)(フェニル)
メタノン；
化合物３−５：６−(３−ベンジルフェノキシ)−３−(トリフルオロメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物３−６：６−(３’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物３−７：６−(４’−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物３−８：６−(２’−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物３−９：６−(４’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物３−１０：６−(２’−フルオロ−ビフェニル−３−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物３−１１：６−(２’−クロロ−ビフェニル−３−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物３−１２：６−(４’−クロロ−ビフェニル−３−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物３−１３：３−クロロ−６−(３’−クロロビフェニル−３−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物３−１４：３−クロロ−６−(３’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン。
一般式(Ｉ)の化合物の第二の好ましい群において、Ｒａはフェニル基、ピリジン基またはフェニル−Ｚ基である。本発明の態様に従い定義したさらなる置換基を有するこのような化合物の例は図５〜９に示し、次のものを含む：
化合物４−１：６−(ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−２：６−(ビフェニル−２−イルオキシ)−３−(トリフルオロメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−３：６−(３’−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−４：６−(２−ベンジルフェノキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−５：６−(２−ベンジルフェノキシ)−３−(トリフルオロメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−６：６−(４−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−７：６−(４−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−８：(２−(３−(トリフルオロメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシ)フェニル)(フェニル)メタノン；
化合物４−９：６−(ビフェニル−２−イルメチル)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１０：６−(４’−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１１：(２−(３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシ)フェニル)(フェニル)メタノン；
化合物４−１２：６−(ビフェニル−２−イルメチル)−３−(トリフルオロメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１３：６−(２’,４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１４：６−(５−メトキシビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１５：６−(５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１６：６−(３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１７：６−(２’−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１８：６−(４,５−ジメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１９：６−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−２０：６−(３’,４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−２１：６−(３’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−２２：６−(４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−２３：６−(４’−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−２４：６−(４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−２５：６−(２’−クロロ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−２６：６−(４,５−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−２７：６−(５−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−２８：６−(３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−２９：６−(３’−クロロ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−３０：６−(３’−フルオロ−４フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−３１：６−(４’−フルオロ−４−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−３２：６−(５−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−３３：６−(４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−３４：６−(４’−フルオロ−４−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−３５：６−(５−クロロ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ −[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−３６：６−(５−アミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−３７：６−(３’−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−３８：６−(４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−(トリフルオロメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−３９：６−[２−(ピリジン−３−イル)−４−(トリフルオロメチル)フェニルオキシ]−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−４０：６−(５−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−４１：３−クロロ−６−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−４２：(５−クロロ−２−(３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシ)フェニル)(フェニル)メタノン；
化合物４−４３：３−クロロ−６−(４−メチルオキシカルボニル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−４４：３−クロロ−６−(４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−４５：３−クロロ−６−(４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−４６：３−クロロ−６−(５−ジメチルアミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−４７：３−クロロ−６−(５−メチルアミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−４８：３−クロロ−６−(４−アミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−４９：３−クロロ−６−(４−アセトアミド−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−５０：３−クロロ−６−(４−Ｎ−ブチルアミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−５１：３−クロロ−６−(４−Ｎ−２−メチルプロピルアミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−５２：３−クロロ−６−(４−Ｎ−メチルアミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−５３：３−クロロ−６−(５−ジプロピルアミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−５４：３−クロロ−６−(５−エチルアミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−５５：３−クロロ−６−(５−ジエチルアミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−５６：３−クロロ−６−(５−プロピルアミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−５７：３−クロロ−６−(５−ジブチルアミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−５８：３−クロロ−６−(５−ブチルアミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−５９：３−クロロ−６−(５−ヒドロキシカルボニル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−６０：３−クロロ−６−(４−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−６１：３−トリフルオロメチル−６−(４,５−ジフルオロビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−６２：３−クロロ−６−(５−モルホリノメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−６３：３−クロロ−６−(５−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−６４：３−クロロ−６−(４−モルホリノメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−６５：３−クロロ−６−(４−アミノメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−６６：３−クロロ−６−(５−ヒドロキシメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−６７：３−クロロ−６−(５−イソブチルアミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−６８：３−クロロ−６−(４−トリフルオロメチルオキシ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−６９：３−クロロ−６−(５−メチルオキシカルボニル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−７０：３−クロロ−６−(５−アミノカルボニル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−７１：３−クロロ−６−(３’−メトキシ−４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−７２：３−クロロ−６−(４−トリフルオロメチル−３’−アミノカルボニル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−７３：３−クロロ−６−(３’−(ブロモメチル)−４−(トリフルオロメチル)−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンヒドロクロライド；
化合物４−７４：３−クロロ−６−(３’−カルボキシ−５−フルオロ−２−イルオキシ)]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−７５：３−クロロ−６−(３’−メタノエート−５−フルオロ−２−イルオキシ)]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−７６：３−クロロ−６−(５−フルオロ−３’メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−７７：３−クロロ−６−(５−フルオロ−３’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−７８：３−クロロ−６−(２−(２−フルオロピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−７９：３−クロロ−６−(２−(ピリジン−４−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンヒドロクロライド；
化合物４−８０：３−クロロ−６−(２−(２−メトキシピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンヒドロクロライド；
化合物４−８１：３−クロロ−６−(２−(６−メトキシピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−８２：３−クロロ−６−(２−(５−メトキシピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−８３：５−(２−(３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシ)−４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
化合物４−８４：３−クロロ−６−(２−(６−エトキシピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−８５：３−(２−(３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシ)−４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
化合物４−８６：５−(２−(３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシ)−４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
化合物４−８７：３−クロロ−６−(２−(６−フルオロピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−８８：５−(２−(３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシ)−４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−プロピルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
化合物４−８９：１−ブチル−５−(２−(３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシ)−４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
化合物４−９０：５−(２−(３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシ)−４−(トリフルオロメチル)フェニル)−１−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
化合物４−９１：３−クロロ−６−(２−(６−シクロヘキサｎオキシピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−９２：３−クロロ−６−(２−(６−プロポキシピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンヒドロクロライド；
化合物４−９３：６−(２−(６−ブトキシピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンヒドロクロライド；
化合物４−９４：３−クロロ−６−(２−(６−イソプロポキシピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−９５：３−クロロ−６−(２−(６−ヘキシルオキシピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンヒドロクロライド；
化合物４−９６：５−(２−(３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシ)−４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−３−オール；
化合物４−９７：３−クロロ−６−(２−(ピリジン−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンヒドロクロライド；
化合物４−９８：３−クロロ−６−(２−(ピリジン−３−イル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンヒドロクロライド；
化合物４−９９：３−クロロ−６−(２−(ピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１００：３−クロロ−６−(２−(４−メトキシピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１０１：３−クロロ−６−(２−(６−クロロピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１０２：５−(２−(３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシ)−４−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
化合物４−１０３：３−クロロ−６−(２−(チアゾール−４−イル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１０４：３−クロロ−６−(２−(チアゾール−２−イル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１０５：３−クロロ−６−(２−(チアゾール−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１０６：３−クロロ−６−(２−(チアゾール−４−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１０７：３−クロロ−６−(４−フルオロ−２−(ピリジン−３−イル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１０８：３−クロロ−６−(２−(チオフェン−３−イル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１０９：３−クロロ−６−(２−(３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１１０：６−(２−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−５−イル)フェノキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１１１：３−クロロ−６−(２’−メトキシビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１１２：３−クロロ−６−[(３’−フルオロ−４−メトキシビフェニル−２−イル)オキシ]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１１３：３−クロロ−６−{[４−メトキシ−３’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イル]オキシ}−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１１４：３−クロロ−６−[５−クロロ−２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−フェノキシ]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１１５：３−クロロ−６−(５,３’,４’−トリフルオロビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１１６：３−クロロ−６−(５,４’−ジフルオロビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１１７：３−クロロ−６−(４’−クロロビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１１８：３−クロロ−６−(４’−クロロ−５−フルオロビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１１９：３−クロロ−６−(３’−アミノ−５−フルオロビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１２０：３−クロロ−６−(３’,５−ジフルオロビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１２１：３−クロロ−６−(２’,５−ジフルオロビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１２２：３−クロロ−６−(２−(モルホリノメチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１２３：３−クロロ−６−(２−(２−メチルピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１２４：３−クロロ−６−(２−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１２５：３−クロロ−６−(４−Ｎ−ヘキシルアミノビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１２６：３−(トリフルオロメチル)−６−(２−(ピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１２７：３−クロロ−６−((２−(２−メトキシピリミジン−５−イル))−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１２８：３−クロロ−６−((２−(４−イソプロピルピリミジン−５−イル))−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１２９：３−クロロ−６−(２−(ピリジン−３−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１３０：３−クロロ−６−((２−(２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル))−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１３１：３−クロロ−６−((２−(２−メトキシ−５−フルオロピリジン−３−イル))−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１３２：３−クロロ−６−(３’−メチルビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１３３：３−(トリフルオロメチル)−６−(３’−メチルビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１３４：３−クロロ−６−(５−ニトロビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１３５：３−クロロ−６−(５−フルオロ−３’−メチルビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１３６：３−(トリフルオロメチル)−６−(５−フルオロ−３’−メチルビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１３７：３−(トリフルオロメチル)−６−(３’−メトキシ−４−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１３８：３−(トリフルオロメチル)−６−(３’−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１３９：３−クロロ−６−(５−エトキシビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１４０：３−クロロ−６−(３’−(メチルオキシカルボニル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１４１：３−(トリフルオロメチル)−６−(５−フルオロビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１４２：３−(トリフルオロメチル)−６−(５−フルオロ−４’−メチルビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１４３：３−クロロ−６−(５−フルオロ−４’−メチルビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１４４：３−クロロ−６−(２−ベンゾイル−５−メトキシ−フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１４５：３−クロロ−６−(４−ブロモ−２−ベンゾイル−フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１４６：６−(２−ベンジル−４−クロロ−フェノキシ)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１４７：３−クロロ−６−(４−フルオロ−３’−ピペリジン−１−イルメチルビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン、ヒドロクロライド；
化合物４−１４８：３−クロロ−６−(５−フルオロ−３’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１４９：３−(トリフルオロメチル)−６−(５−フルオロ−３’−メトキシビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１５０：３−(トリフルオロメチル)−６−(４,５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１５１：３−(トリフルオロメチル)−６−(４,５−ジフルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１５２：３−クロロ−６−(４,５−ジフルオロ−３’−メトキシビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１５３：３−クロロ−６−(４,５−ジフルオロ−３’−ヒドロキシビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１５４：３−クロロ−６−(５−シアノビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１５５：３−クロロ−６−(４−(ヒドロキシメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１５６：３−クロロ−６−(５−ピペリジン−１−イルメチルビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１５７：３−クロロ−６−(５−ジエチルアミノメチルビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１５８：３−クロロ−６−(５−(ベンジルメチルアミノメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１５９：３−クロロ−６−(５−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１６０：３−クロロ−６−(５−(シクロペンチルアミノメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１６１：３−クロロ−６−(５−(シクロプロピルアミノメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１６２：３−クロロ−６−(５−((シクロヘキシルメチル)アミノメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１６３：３−クロロ−６−(５−(テトラヒドロｆｕｒフリルアミノメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１６４：３−クロロ−６−(５−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１６５：３−クロロ−６−(５−(メチルフェネチルアミノメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１６６：３−クロロ−６−(５−(ジイソプロピルアミノメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１６７：３−クロロ−６−(５−(メチル−シクロヘキシルアミノメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１６８：３−クロロ−６−(４−(トリフルオロメチル)−３’−(シクロプロピルアミノメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン、ヒドロクロライド；
化合物４−１６９：３−クロロ−６−(４−シアノビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１７０：３−クロロ−６−(５−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１７１：３−クロロ−６−(５−アミノメチルビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン、トリフルオロ酢酸塩；
化合物４−１７２：３−クロロ−６−(４−メチルカルボニルオキシメチルビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１７３：３−クロロ−６−(５−メチルスルホンアミドビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１７４：３−クロロ−６−(５−アセトアミドビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１７５：３−クロロ−６−(４−((３−メチルブチル)アミノ)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１７６：３−クロロ−６−(４−(シクロヘキシルメチル)アミノメチルビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１７７：３−クロロ−６−(４−(１−メチルピペラジン−４−イルメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１７８：３−クロロ−６−(４−シクロプロピルアミノメチルビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１７９：３−クロロ−６−(４−シクロペンチルアミノメチルビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１８０：３−クロロ−６−(４−テトラヒドロｆｕｒフリルアミノメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１８１：３−クロロ−６−(４−(メチルフェネチルアミノメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１８２：３−クロロ−６−(４−(４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１８３：３−クロロ−６−(４−ピペリジン−１−イルメチルビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１８４：３−クロロ−６−(４−ジエチルアミノメチルビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１８５：３−クロロ−６−(４−((シクロヘキシルエチル)アミノ)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１８６：３−クロロ−６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチルビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１８７：３−クロロ−６−(５−フルオロ−３’−ニトロビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１８８：３−クロロ−６−(５,２’,４’−トリフルオロビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１８９：３−クロロ−６−(４−イソプロピルアミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１９０：３−クロロ−６−(５−メチルオキシカルボニルエチルアミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１９１：３−クロロ−６−(５−エチルカルボニルアミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１９２：３−クロロ−６−(５−イソプロピルカルボニルアミノ− ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１９３：３−クロロ−８−メチル−６−((２−(２−メトキシ−５−フルオロピリジン−３−イル))−５−(トリフルオロメチル)−フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１９４：３−クロロ−６−(４−クロロ−２−(ピリミジン−５−イル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１９５：３−クロロ−６−(４−クロロ−２−(２−メトキシピリミジン−５−イル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１９６：３−クロロ−６−(２−(６−メチルピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１９７：３−クロロ−６−(５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−(フェニル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１９８：３−クロロ−６−(４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−(フェニル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物４−１９９：３−クロロ−６−(５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−(ピリジン−３−イル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−１：３−クロロ−６−(４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン；
化合物５−２：３−クロロ−６−(４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−９−フルオロ−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン；
化合物５−３：３−クロロ−６−(４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−８−フルオロ−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン；
化合物５−４：３−クロロ−８−フェニル−６−(４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−５：３−クロロ−７−フェニル−６−(４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−６：３−クロロ−８−メチル−６−(４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−７：３−クロロ−７−メチル−６−(４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−８：３−クロロ−８−イソプロピル−６−(４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−９：３−クロロ−６−(４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−９−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン；
化合物５−１０：３−クロロ−６−(４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−８−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン；
化合物５−１１：３−クロロ−７−イソプロピル−６−(４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−１２：３−クロロ−７,８−ジエチル−６−(４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−１３：３−クロロ−８−エチル−６−(４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−１４：３−クロロ−７−シクロプロピル−６−(４−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−１５：３−クロロ−６−(２−(ピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン；
化合物５−１６：３−クロロ−８−メチル−６−(２−(６−メチルピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−１７：３−クロロ−７−メチル−６−(２−(６−メチルピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−１８：３−クロロ−６−(２−(６−メチルピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン；
化合物５−１９：３−クロロ−８−メチル−６−(２−(２−メチルピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−２０：３−クロロ−７−メチル−６−(２−(２−メチルピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−２１：３−クロロ−６−(２−(２−メチルピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン；
化合物５−２２：３−クロロ−６−(２−(ピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン；
化合物５−２３：３−クロロ−６−(２−(２−メトキシピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−８−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−２４：３−クロロ−７−メチル−６−((２−(２−メトキシピリジン−３−イル))−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−２５：３−クロロ−７,８−ジメチル−６−((２−(２−メトキシピリジン−３−イル))−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−２６：３−クロロ−７−メチル−６−((２−(２−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル))−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−２７：３−クロロ−８−メチル−６−((２−(２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル))−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−２８：３−クロロ−７−メチル−６−((２−(２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル))−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−２９：３−クロロ−７−メチル−６−(２−(ピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ｐｙｒｉｄａｚ；
化合物５−３０：３−クロロ−８−メチル−６−(２−(ピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−３１：３−クロロ−６−(２−フルオロ−６−(ピリミジン−５−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−７−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−３２：８−メチル−６−(２−(ピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−３−(トリフルオロメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−３３：７−メチル−６−(２−(ピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−３−(トリフルオロメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−３４：３−クロロ−８−メチル−６−((２−(２−メトキシピリミジン−５−イル))−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−３５：３−クロロ−７−メチル−６−((２−(２−メトキシピリミジン−５−イル))−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−３６：３−クロロ−６−((２−(２−メトキシピリミジン−５−イル))−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン；
化合物５−３７：３−クロロ−８−メチル−６−((２−(２−メチルピリミジン−５−イル))−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−３８：３−クロロ−８−メチル−６−((２−(４−イソプロピルピリミジン−５−イル))−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−３９：３−クロロ−８−メチル−６−((２−(２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル))−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−４０：３−クロロ−７−メチル−６−((２−(２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル))−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−４１：３−クロロ−７−メチル−６−((２−(２−メトキシ−５−フルオロピリジン−３−イル))−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−４２：３−クロロ−８−メチル−６−(２−(ピリミジン−５−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−４３：３−エチル−７−メチル−６−(２−(ピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−４４：７−メチル−６−(２−(ピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−４５：３−クロロ−８−メチル−６−(２−(４−メチルピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−４６：８−メチル−６−(２−(ピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−４７：３−クロロ−７−メチル−６−(２−(４−メチルピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−４８：３−エチル−８−メチル−６−(２−(ピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−４９：３−エチル−７−メチル−６−(２−(ピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−５０：３−クロロ−６−(２−(２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−８−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−５１：３−クロロ−６−(２−(２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−７−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−５２：３−クロロ−６−(２−(４−エチルピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−７−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−５３：３−クロロ−６−(２−(４−エチルピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−８−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−５４：３−クロロ−６−(２−(２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン；
化合物５−５５：３−クロロ−６−(４−クロロ−２−(２−メトキシピリミジン−５−イル)フェノキシ)−８−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−５６：３−クロロ−６−(４−クロロ−２−(２−メトキシピリミジン−５−イル)フェノキシ)−７−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−５７：３−クロロ−６−(４−クロロ−２−(２−メトキシピリミジン−５−イル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン；
化合物５−５８：３−クロロ−６−(４−クロロ−２−(ピリミジン−５−イル)フェノキシ)−８−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−５９：３−クロロ−６−(４−クロロ−２−(ピリミジン−５−イル)フェノキシ)−７−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−６０：３−クロロ−６−(４−クロロ−２−(ピリミジン−５−イル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン；
化合物５−６１：７−メチル−６−(２−(ピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−３−(トリフルオロメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−６２：６−(２−(ピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−３−(トリフルオロメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン；
化合物５−６３：８−メチル−６−(２−(ピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−３−(トリフルオロメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン；
化合物５−６４：６−(２−(ピリミジン−５−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン；
化合物５−６５：３−クロロ−７−メチル−６−(４−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−２−(フェニル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン。
別の一般式(Ｉ)の化合物は、上記の基の特定の組み合わせを選択することにより製造でき、Ｒｅｖ−Ｅｒｂアゴニストとして、最終的に炎症性障害および概日リズム関連障害に関連する医学的使用を有するとして特徴づけするために文献におよび実施例に開示されているＲｅｖ−Ｅｒｂ活性化についての適切なアッセイで試験し得る。
用語“アルキル”は、好ましくは１〜７個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｓｅｃ−ブチルを言う。
用語“アルコキシ”または“アルキルチオ”は、本化合物の残りにそれぞれ酸素原子または硫黄原子(チオエーテル結合またはスルホン基として)で結合しているアルキル基を言う。
用語“アルキルアミノ”は、本化合物の残りに結合しているＮＨ基または窒素原子がそれぞれ１個または２個のアルキル基で置換されているモノアルキルアミノ(−ＮＨＲ)またはジアルキルアミノ(−ＮＲＲ’)基を言い、該アルキル基はシクロアルキル基、アリール基、ヘテロ環式基またはアルキルオキシカルボニル基で置換されているかまたは置換されていない。
用語“シクロアルキルアミノ”は−ＮＨ−シクロアルキル基または−Ｎ(アルキル)シクロアルキル基を言う。
用語“アミノ基”は−ＮＨ２基を言う。
用語“アルキルカルバメート”は−ＮＨ−ＣＯＯ−アルキル基を言う。
用語“アルキルスルホンアミド”は−ＮＨ−ＳＯ２−アルキル基を言う。
用語“アルキルスルホニル”は−ＳＯ２−アルキル基を言う。
用語“シクロアルキル”は、好ましくは３〜１４個炭素原子およびより好ましくは５〜６個の炭素原子を有する１個の環を形成するアルキル基、例えばシクロペンチルおよびシクロヘキシルを言う。
用語“シクロアルキルオキシ”は、酸素原子により本化合物の残りに結合するシクロアルキル基を言う。
用語“アリール”は、好ましくは６〜１４個の炭素原子を有する、置換されたまたは置換されていない芳香族基、例えばフェニル、ａ−ナフチル、ｂ−ナフチルまたはビフェニルを言う。
用語“ヘテロ環”は、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を言う。
用語“ヘテロシクロアルキル”基は、１個または数個の窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子をさらに含む、上に定義したシクロアルキルを言う。これらは一般的に４〜１４個の炭素原子を含み、例えばモルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジチオラニルである。
用語“ヘテロアリール”は、１個または数個の窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子をさらに含む、上に定義したアリール基を言う。それらは一般的に４〜１４個の炭素原子を含み、例えばフラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニルまたはイソキノリニルである。
ハロゲン原子は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素の原子と理解される。
本発明において、Ｒ２およびＲ３がそれらが結合している炭素原子と一体となって５〜８員環を形成するとき、式(Ｉ)の化合物は次の式(Ｉ’)により表され得る。
〔式中、Ｃｙはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのような環である。〕。該環は非置換でもまたは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基から成る群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。例えば、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一体となってフェニル基を形成するとき、対応する化合物は式(Ｉ”)
により表される。
式(Ｉ”)において、Ｒｋ、Ｒｌ、ＲｍおよびＲｎは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基である。特定の態様において、ＲｌまたはＲｍのいずれかまたは両者はハロゲン原子、アルキル基またはシクロアルキル基であり、ＲｋおよびＲｎは水素原子である。
用語“Ｒｅｖ−Ｅｒｂアゴニスト”は、Ｒｅｖ−Ｅｒｂアイソフォーム、例えばＲｅｖ−Ｅｒｂアルファおよび／またはＲｅｖ−Ｅｒｂベータへの結合後、該Ｒｅｖ−Ｅｒｂアイソフォームの制御下にある遺伝子の発現を調節する化合物を言う。特に、用語“Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファアゴニスト”または“Ｒｅｖ−Ｅｒｂデュアルアゴニスト”は、Ｒｅｖ−Ｅｒｂ−アルファまたはＲｅｖ−Ｅｒｂアルファとベータへの結合後、Ｒｅｖ−ＥｒｂアルファまたはＲｅｖ−Ｅｒｂベータの制御下にある遺伝子の発現を調節する化合物を言う。インビトロで、Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファアゴニスト、例えば一般式(Ｉ)の化合物は、１０μM以下、好ましくは約６μM以下、より好ましくは１μM以下のＥＣ５０を示すかまたはＲｅｖ−Ｅｒｂ応答エレメントの制御下にある遺伝子、例えばＢｍａｌ−１および文献でＲｅｖ−Ｅｒｂ類により調節されるプロモーターを示すと記載されている他の遺伝子の転写をＲｅｖ−ＥｒｂアルファまたはＲｅｖ−Ｅｒｂアルファとベータと特異的に結合することにより対照条件(ＤＭＳＯ)と比較して１３０％倍活性化する(このようなアゴニストの非存在下で測定した転写レベルと比較したとき)。Ｒｅｖ−Ｅｒｂアゴニストは、特異的遺伝子の発現を特異的に抑制することにより組織、臓器または生物で作用を発揮し、この調節の手段により、医学的関連を有する生化学的および／または生理学的指数を改善する。
それ故に、Ｒｅｖ−Ｅｒｂアゴニストは医薬品として使用できる。その結果、本発明は、一般式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される担体を含む新規医薬組成物を提供する。所望により１種以上の他の治療活性物質および／または適当な医薬製剤を提供する物質と組み合わせたこのような医薬組成物は、対象におけるＲｅｖ−Ｅｒｂ、特にＲｅｖ−ＥｒｂアルファまたはＲｅｖ−Ｅｒｂアルファとベータの活性化が良い効果を有する疾患の処置方法に使用できる。これに関して、炎症性障害および睡眠関連障害を含む概日リズム関連障害の処置のためのＲｅｖ−Ｅｒｂアルファアゴニストの使用に関しては文献(例えばＷＯ２０１１／０２２６１９、Grant D et al., 2010および上に引用した刊行物)が参考になる。式(Ｉ)の化合物に加えて、本明細書では、式(Ｉａ)の化合物がＲｅｖ−Ｅｒｂアゴニスト、特にＲｅｖ−Ｅｒｂアルファアゴニストであることを示す。従って、本発明はまた、Ｒｅｖ−Ｅｒｂ、特にＲｅｖ−ＥｒｂアルファまたはＲｅｖ−Ｅｒｂアルファとベータの活性化が良い効果を有する疾患の処置方法に使用するための式(Ｉａ)
〔式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基であり；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり、水素原子、アルキル基、環状基であるかまたはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって５〜８員環を形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルカルバメート基、アルキルアミノ基、Ｗ基またはＷ−Ｚ基、ヘテロ環式基、アルキルスルホンアミド基またはアルキル基(１個以上のハロゲン原子で置換されているかまたは置換されていない)、ヒドロキシル基、アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アルキルカルバメート基、アルキルスルホニル基またはヘテロ環式基(アルキル基で置換されているかまたは置換されていない)であり；
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの１個はＷ基またはＷ−Ｚ基であり；
Ｗはシクロアルキル基、アリール基およびヘテロ環式基から選択される環状基であり、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、ニトロ基、アルキルカルバメート基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基またはアルキル基(１個以上のハロゲン原子で置換されているかまたは置換されていない)、シクロアルキルアミノ基、ヘテロ環式基(アルキル基で置換されているかまたは置換されていない)から選択される１個以上の置換基で置換されているかまたは置換されておらず；
ＹおよびＺの各々は独立して酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２またはカルボニル基であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＷ中の任意のアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基およびアルキルチオ基は１個以上のハロゲン原子、１個のアリール基、１個のヘテロ環式基、１個のアルキルアミノ基、１個のアミノ基または１個のヒドロキシ基で置換されているかまたは置換されていない。〕
の化合物を提供する。
特定の態様において、本発明は、Ｒｅｖ−Ｅｒｂ、特にＲｅｖ−Ｅｒｂアルファの活性化が良い効果を有する疾患の処置方法に使用するための、式(Ｉａ)
〔式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基であり；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり、水素原子、アルキル基、環状基であるかまたはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって５〜８員環を形成し、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、Ｗ基またはＷ−Ｚ基；
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの１個はＷ基またはＷ−Ｚ基であり；
Ｗはシクロアルキル基、アリール基およびヘテロ環式基から選択される環状基であり、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基から選択される１個以上の置換基で置換されているかまたは置換されておらず；
ＹおよびＺの各々は独立して酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２またはカルボニル基であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＷ中の任意のアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基およびアルキルチオ基は１個以上のハロゲン原子、１個のアリール基、１個のヘテロ環式基、１個のアルキルアミノ基、１個のアミノ基または１個のヒドロキシ基で置換されているかまたは置換されていない。〕
の化合物を提供する。
さらに特定の態様において、本発明は、Ｒｅｖ−Ｅｒｂ、特にＲｅｖ−ＥｒｂアルファまたはＲｅｖ−Ｅｒｂアルファとベータの活性化が良い効果を有する疾患の処置方法に使用するための式(Ｉａ)の化合物を提供し、ここで、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基であり；
Ｒ２およびＲ３は水素原子であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、Ｗ基またはＷ−Ｚ基；
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの１個はＷ基またはＷ−Ｚ基であり；
Ｗはシクロアルキル基、アリール基およびヘテロ環式基から選択される環状基であり、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基から選択される１個以上の置換基で置換されているかまたは置換されておらず；
ＹおよびＺの各々は独立して酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２またはカルボニル基であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＷ中の任意のアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基およびアルキルチオ基は１個以上のハロゲン原子、１個のアリール基、１個のヘテロ環式基、１個のアルキルアミノ基、１個のアミノ基で置換されているかまたは置換されていない。
本発明はまた、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ＹおよびＺが、式(Ｉ)の化合物の特定のまたは好ましい態様について上に示したのと同じ定義を有する式(Ｉａ)の化合物の特定の態様にも関する。
特定の態様において、式(Ｉａ)の化合物は上に定義した式(Ｉ)の化合物である。
特定の態様において、“ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの１個はＷ基またはＷ−Ｚ基であり”なる表現は、これらの位置の１個そしてただ１個がＷ基またはＷ−Ｚ基であることを意味している。
哺乳動物における炎症性障害の非網羅的例示は、皮膚疾患(とりわけ湿疹、乾癬、皮膚炎および掻痒)；結膜炎、過敏症反応；喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患および線維症のような肺障害；潰瘍性大腸炎およびクローン病；リウマチ性関節炎のような自己免疫疾患を含む。
睡眠関連障害は、原因または症状として不眠を示す障害である。睡眠関連障害の非網羅的例示は、疲労蓄積−活動阻止(fatigue accumulation-preventing activity)；不眠症、過眠症；自律神経失調症、双極性障害、非定型鬱病のような気分障害；および睡眠時随伴症を含む。代謝疾患の非網羅的例示は、心血管代謝疾患、例えばインスリン抵抗性、耐糖能障害、前糖尿病、２型糖尿病、肥満、腹部肥満、アテローム性動脈硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患および続発する心血管疾患、例えば冠動脈心疾患、心筋症、高血圧性心疾患、不整脈、炎症性心疾患、心臓弁膜症、卒中、脳血管疾患、末梢動脈性疾患である。感染により宿主死亡率の上昇を誘発し得る病的細菌の非網羅的例示は、カンピロバクター・ジェジュニ、クロストリジウム・パーフリンジェンス、サルモネラ属、腸管出血性大腸菌Ｏ１５７：Ｈ７、バチルス・セレウス、エシェリキア・コリ属、リステリア・モノサイトジェネス、シゲラ属、スタフィロコッカス・アウレウス、ブドウ球菌腸炎、ストレプトコッカス属、ビブリオ・コレラエ、ビブリオ・パラヘモリチカス、ビブリオ・バルニフィカス、エルシニア・エンテロコリチカおよびエルシニア・シュードツベルクローシス、ブルセラ属、コリネバクテリウム・ウルセランス、コクシエラ・ブルネッティ、プレジオモナス・シゲロイデスである。
感染により宿主死亡率を上昇させ得る病的ウイルスの非網羅的例示は、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、チクングニアウイルス、デング熱ウイルスおよび出血熱ウイルス、例えばアレナウイルス科、フィロウイルス科、ブニヤウイルス科およびフラビウイルス科由来のものである。
感染により宿主死亡率を上昇させ得る病的寄生虫の非網羅的例示は、ネズミバベシアおよび多型バベシア、トリパノソーマ・クルージ、大形リーシュマニア、ブラジルリーシュマニア、ドノバンリーシュマニア、リーシュマニア・インファンタム、熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫および卵形マラリア原虫である。
用語“処置”または“処置する”は、処置を必要とする対象における障害、特に炎症または概日リズム関連障害または代謝障害の治療、阻止または予防を言う。処置は、障害が確定された対象(例えば患者)への、該障害の予防、治癒、遅延、回復または進行遅延のための医薬組成物の投与を含み、それにより、患者の状態を改善する。処置は、また健常であるかまたは炎症性障害または概日リズム関連障害または代謝障害のような障害を発症する危険性のある対象への投与でもあり得る。
用語“対象”は、哺乳動物およびより具体的にヒトである。本発明に従い処置すべき対象は、先のおよび／または現在の医薬処置、関連する病態、遺伝子型、危険因子への暴露、ならびに任意の適切な免疫学的方法、生化学的方法または酵素的方法により評価できる他の関連するバイオマーカーのような、概日性または炎症性病的過程と関連する数種の基準に基づき、適当に選択できる。
実施例は、どのように一般式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物を製造し、該化合物を適用する構造活性相関を確立するために試験できるかを示す。当業者は、さらなる一般式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物を製造し、その構造および生物学的特性を試験するための、文献における技術内容および一般的知識を使用できる。
一般式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物のための中間体および最終反応産物の合成および精製の一般方法の詳細を実施例１に示す。具体的反応中間体を、既に市販されているかまたは容易に合成できる化合物から合成し、精製できる。一般式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物の合成の一般的スキームは図１〜２に示す。しかしながら、一般式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物の製造のために他の化学反応が採用でき、これは、特に６−置換[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン類内のＲ１、Ｗ、Ｚ、Ｙおよび／またはＲａ〜Ｒｊ基の特異的組み合わせを有する反応中間体および／または化合物を得るための、該化合物を合成し得る当業者が既に知っているものを含む。
一般式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物の製造のためのこれらの別法は、合成プロトコル、例えばポリマー利用液相合成またはマイクロ波利用有機合成の単純化を可能にする方法の適用により確立でき、こうして、薬剤候補分子を同定するための医薬合成化学者のためのワークフローを確立する(Carey J et al., 2006; Colombo M and Peretto I, 2008; Roughley S and Jordan A, 2011)。さらに、化学情報学およびコンピューターを使った薬物設計技術は、６−置換[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン類の化学ライブラリーのよりシステマティックな定性的および定量的評価を可能にするであろう(Di L et al., 2009; Zhao H and Guo Z, 2009; Villar H and Hansen M, 2009; Wishart D, 2008; Mayr L and Bojanic D, 2009)。
所望の一般式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物を得るために製造した反応中間体に所望により存在する官能基は、所望により、所望の化合物の明確な合成を確実にする保護基により永久にまたは一時的に保護できる。保護および脱保護のための反応は、当業者に周知の方法に従いまたは教則本“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”(4th edition, 2007; edited by Wuts PG and Greene TW; published by John Wiley and Sons)のような文献に記載のものに従い実施する。
本発明の化合物は、特異的Ｒ１、Ｗおよび／またはＲａ〜Ｒｊ基と関連する１箇所以上の不斉中心を含み得る。本発明は、一般式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物の純粋なまたは混合した立体異性体(ジアステレオ異性体、エナンチオマー)、ならびにラセミ混合物および幾何異性体または互変異性体を含む。エナンチオマー的に純粋な(または富化された)混合物が望まれるとき、最終生成物またはキラル中間体の精製によりまたは当業者に知られた方法に従う不斉合成(例えばキラル反応材および触媒の使用)により得られる。本発明によるある種の化合物は、種々の安定な互変異性形態を有し得て、全てのこれらの形態およびその混合物は本発明に包含される。純粋なまたは混合物である立体異性体、ならびにラセミ混合物および幾何異性体または互変異性体を得るか、特徴付けする方法は、文献に、例えば教科書“Chirality in Drug Design and Development”(2004; edited by Reddy IK et al.; Published by CRC Press)に記述されている。
一般式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物は、沈殿または反応媒体蒸発後の固体／液体抽出により精製できる。付加的なまたは他の精製工程は、化合物が固形で安定なとき、６−置換[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン類または、より一般的に、化学物質のための文献において周知の方法を提供することによる、シリカゲルクロマトグラフィーまたは結晶化により実施できる(“Purification of Laboratory Chemicals”, 2009, ed. Armarego W and Chai C; Elsevier)。さらに、反応混合物から一般式(Ｉ)の化合物を単離するために適当な必要な精製および／または(再)結晶化工程を、非晶質、多形、単または多結晶形態を得るために使用できる。このような多形性は、例えば溶解度、固有溶解速度、融解温度、バイオアベイラビリティ、医薬組成物および／または生物学的媒体中での多形状態間の遷移の可能性により、異なる薬理学的、化学的特性を示し得る。
(再)結晶化アッセイは、種々の溶媒の一群(例えばイソプロパノール、アセトン、メタノール、ジイソプロピルエーテルまたは水)またはその混合物で、種々の条件、例えば反応体積または温度の適用により実施できる。得られたサンプルを、構造、溶解度、安定性または他の形態への変換のような特定の結晶形態の特性の確立を可能とする、顕微鏡、熱量測定、スペクトロスコピーのような種々の方法により分析できる(Erdemir D et al., 2007; Bauer M, 2004; Morissette S et al., 2004; Yin S and Grosso J, 2008)。このような多形性研究は、薬理学および製造の両者の観点で薬学的に許容される化合物の結晶の特徴づけを可能にする。ある種の一般式(Ｉ)の化合物は、双性イオンの形で単離でき、これらの形態のいずれか、ならびにその混合物は本発明に包含される。
一般式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物およびその塩類は、液体または固体形態で安定であり得る。本発明は、非晶質、多形、単または多結晶形態を含む、一般式(Ｉ)および(Ｉａ)の全ての固体および液体形態を含む。特に、一般式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物は遊離形態または溶媒和された形態で、すなわち１個以上の溶媒分子、例えば水のような薬学的に許容される溶媒(水和物)またはエタノールと結合した形で存在できる。本発明はまた、対象に投与後、本明細書に記載する化合物にまたは本発明の化合物と同等の治療活性を有するその代謝物に変換される、本発明の化合物のプロドラッグも含む。
一般式(Ｉ)および(Ｉａ)で表される特定の化合物は、構造中に同位体(放射性または非放射性)で置換された少なくとも１個の原子を含み得る。本発明の化合物の構造に包含できる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓのような水素、炭素、窒素、酸素、硫黄から選択できる。非放射性であるとき、安定な同位体は、吸収、分布、代謝および排泄(ＡＤＭＥ)試験を行う手段としてだけでなく、化合物の所望の生化学的能力および選択性を維持し得ると同時に代謝過程が実質的に変わった化合物を得る手段としても、水素(重水素の場合)または炭素(１３Ｃの場合)の代わりに構造中に選択的に取り込まれ得る。好ましい数例において、この修飾は、元の化合物の安全性、有効性および／または耐容性に対して良い効果を与える可能性がある(Mutlib A, 2008; O'Driscoll C, 2009)。その他、放射性同位体３Ｈおよび１４Ｃは、製造が容易であり、物質のインビボでのバイオアベイラビリティの試験における検出が容易であるため、特に好ましい。重い同位体(例えば２Ｈ)は、分析試験における内部標準として、また医薬的興味のある変異体として使用され、特に好ましい。
一般式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物は特異的塩類、水和物および多形として得ることができ、これは、化合物の最終精製工程中に得ることができるし、また塩類の場合、予め精製した化合物に塩を取り込むことができる。医薬品開発のための最適候補として本発明の方法に従い製造する一般式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物の選択は、スケールアップ段階で包括的生物薬剤学的特徴づけのために、そして所望の投与経路および治療適応症に適当な固体または液体製剤のために自動化できる(Kumar L et al., 2007; 《Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use》 2002, edit. Stahl P and Wermuth G, Viley-VCH Germany; 《Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery》 2007, ed. Mahato R, CRC Press)。
医薬品としての使用の観点から、一般式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物は、このような化合物の有機または無機塩基類または酸類から得られる薬学的に許容される塩類として製剤できる。あるいは、一般式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物は、このような化合物の薬学的に許容される水和物または多形として製剤できる。これらの塩類、水和物および多形は、本化合物の最終精製工程中に得ることができるか、塩類の場合、予め精製した化合物に塩を取り込むことにより得ることができる(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2002; edited by Stahl PH and Wermuth GH; published by VHCA Switzerland and Wiley-VCH Germany)。これらの塩類は、薬学的に許容される酸類で製造できるが、一般式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物の精製または単離に有用な他の酸類の塩類も本発明の一部である。特に、本発明の化合物が塩の形であるとき、当該塩はアルカリ金属の塩、特にナトリウムの塩またはカリウムの塩またはアルカリ土類金属、特にマグネシウムまたはカルシウムの塩または有機アミン、より具体的にアルギニンまたはリシンのようなアミノ酸との塩である。
本発明は、さらに、一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物を含む医薬組成物は、医薬の構成上許容される１種または数種の添加物または媒体(例えば、液体製剤に関して、食塩水溶液、生理学的溶液、等張溶液)を含み得る。
本発明のさらなる目的は、一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体、媒体または希釈剤を混合することを含む、医薬組成物の製造方法である。これらの方法は、例えば、常法による混合、溶解、造粒、糖衣化、水粉砕、乳化、カプセル化、封入化、凍結乾燥または噴霧乾燥を含む(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkins; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th Ed., 2003, Pharmaceutical Press)。
“薬学的に許容される”なる句は、薬理学的／毒物学的観点から患者に許容され、組成、製剤、安定性、患者許容性およびバイオアベイラビリティに関して物理学的／化学的観点から製造する薬化学者に許容される特性および／または物質を意味する。
用語“担体”、“媒体”または“添加物”は、それ自体は治療剤ではなく、取り扱いまたは保存特性を改善するためにまたは組成物の投与量単位を個別の製品として形成することを可能にするまたは容易にするために、治療剤を治療対象に送達するための担体、媒体および／または希釈剤として使用されるために医薬組成物に添加されるあらゆる物質を言う。本発明の医薬組成物は、単剤でも組み合わせ剤でも、分散剤、可溶化剤、安定剤、防腐剤などから選択される１種または数種の薬剤または媒体を含むことができる。これらの製剤(液剤および／または注射剤および／または固形剤)に有用な成分または媒体は、特にメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、ラクトース、植物油、リポソームなどである。許容される添加物は、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、香味剤、色素、芳香、ステアリン酸、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩類、炭酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、ラクトース、スクロース、デンプン類、ポリマー類、例えばポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール類および組成物の味、香りまたは外観を改善するために添加される他の薬学的に許容される物質から選択される。
本化合物は、固体または液体形態、例えば錠剤、カプセル、粉末、シロップ、エリキシルなど、エアロゾル、無菌溶液、懸濁液またはエマルジョンなどに製剤できる。本組成物は、組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく有効な投与形態に容易に細分できるように、活性成分が組成物全体に均一に分散している固体予備処方組成物で提供し得る。さらに、組み合わせた組成物を、徐放性製剤を使用して送達し得る。
本組成物は、最終的に、長時間および／または遅延放出を確実にするガレヌス形態またはデバイスにより、注射用懸濁液剤、ゲル剤、油類、丸剤、坐薬、散剤、ゲルカプセル剤、カプセル剤、エアロゾル剤などに製剤できる。この種の製剤について、セルロース、カーボネート類またはデンプン類のような成分を有利に使用できる。本発明の組成物はまたリポソーム送達系の形態、例えば小単層リポソーム、大単層リポソームおよび多重膜リポソームにも製剤できる。リポソームは、ホスファチジルコリン類、スフィンゴミエリン類、ホスファチジルコリン類、カルジオリピン類、ホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジルセリン類、ホスファチジルグリセロール類、ホスファチジン酸類、ホスファチジルイノシトール類、ジアシルトリメチルアンモニウムプロパン類、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン類およびステアリルアミンのような両親媒性脂質、トリグリセリド類のような中性脂質およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない多様な脂質から形成できる。
本発明の医薬組み合わせ剤は、当分野で知られた方法を使用して、経口、局所、経舌、経鼻、直腸、経粘膜、経皮、腸管、筋肉内、静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、肺内または眼内経路を使用して、全身または非経腸方法で投与できる。
経口投与は、炎症または概日リズム関連障害の処置のための一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物を含む医薬組成物にとって好ましい投与経路である。経口投与用製剤は、固体錠剤およびカプセル製剤に加えて、水溶液および懸濁液であり得る。水溶液および懸濁液は無菌粉末または顆粒から製造し得る。本化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々の緩衝液に溶解し得る。
吸入投与のために、一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物を含む医薬組成物は、好都合には、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１,１,１,２−テトラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素または他の適切なガスを単独でまたは組み合わせて使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形で送達される。加圧エアロゾルは、懸濁液または溶液として製剤され、適当な噴射剤製剤および種々の賦形剤、例えば界面活性剤、共溶媒などを含む。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、定量を送達するためのバルブを備えることにより決定し得る。吸入器または吹き入れ器(insufflator)に使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な粉末の粉末混合物を含んで製剤し得る。
本組成物の錠剤または丸剤は被覆してよくまたは長時間作用の利点を提供する投与形態を提供するように他に製剤してよい。例えば、錠剤または丸剤は内部投与物および外部投与物を含み、後者は前者を覆う形であり得る。これら２成分は胃内での崩壊に耐え、内部成分を無傷で十二指腸まで通過させるまたは放出を遅延させることを可能にする腸溶性層で分けることができる。このような層またはコーティングに多様な物質を使用でき、このような物質は、シェラックのよう多くの重合酸性物および酢酸セルロースを含む。
本医薬組成物が、経口投与または注射用組成物を含む液体形態であるとき、水溶液、適当に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナツ油のような可食油との風味付けされたエマルジョンならびにエリキシルおよび類似の医薬用媒体を含む。水性懸濁液のための適切な分散または懸濁化剤は、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンのような合成および天然ゴム類を含む。適当に風味付けされた懸濁または分散剤中の液体形態はまた合成および天然ゴム類、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含み得る。非経腸投与のためには、無菌懸濁液および溶液が望ましい。当業者は、意図される添加剤により本発明に固有に随伴する有利な特性が変更され、または実質的に変更されないような方法で、これらの組成物に可能な化合物または化合物群が添加されるように注意すべきであり、またこのことは文献、例えば書籍“Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery”(2007; edited by Mahato R; published by CRC Press)に記載されている。
ここに記載する医薬組成物は、炎症または概日リズム関連障害または心血管代謝疾患または感染症の処置または予防に有用である、すなわち、活性成分は、その意図する目的を達成する量で含まれている。この範囲で、一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物は、上に定義した医薬組成物を使用して有効量で投与されなければならない。投与は毎日または必要であれば１日数回でも実施でき、このような化合物で通常使用される投与量と比較したとき、最適または略最適である量であり得る。
用語“有効量”は、所望の治療結果を生じるのに十分な化合物の量を言い、特に一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物は、所望の効果を示すのに十分な量で投与する。
一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物の投与すべき最適投与量は、当業者により容易に決定でき、使用する特定の化合物、製剤中の含有量、投与方法および処置すべき状態の重症度により変わる。さらに、患者年齢、体重、食習慣および投与時間を含む処置する特定の患者に関連する因子が原因で、投与量および間隔を調節する必要が生じる。同時のまたは別々の投与に関する頻度および／または投与量は、患者、病理、投与形態などの関数として当業者により調節できる。例えば、一般式(Ｉ)の化合物は、０.０１mg／日〜１０００mg／日、好ましくは０.１mg／日〜１０mg／日の量で該化合物の投与を可能にする投与量で提供されるべきである。
一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物は、有利に、特異的な概日リズム関連障害または炎症性障害または医療機関で該障害と関連し得ることが判明しており、同様に処置すべとされるあらゆる他の障害によって選択される、発売済みのまたは開発中の１種以上の他の治療活性物質と組み合わせて製剤し、投与できる。このような組み合わせ投与は、２剤を実質的に同時に対象に投与するか、または２剤を対象に重複してもしなくても同時でも同時でなくてもよい独立した間隔で、異なる時点に投与する二つの可能性がある。
一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物と有利に製剤および／または投与し得る治療活性物質の非網羅的例示は：
− 抗炎症性および抗酸化剤；
− 心不全または冠血管機能不全の処置に使用される薬剤、抗高血圧および降圧剤；
− 抗凝固剤、血管拡張剤および抗虚血剤；
− 抗糖尿病剤、脂質低下剤、コレステロール低下剤および抗肥満剤；
− 感染症処置に有用な薬物
を含む。
本発明のさらなる態様は、処置を必要とする患者に一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物を投与することを含む、概日リズム関連障害の処置方法である。このような障害の特異性を考慮して、本方法は、一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物を、単独でまたは同時にまたは１日の異なる時点で投与される他の化合物と組み合わせて投与する１日の好ましい時間および／または頻度の選択を含む。本発明の他の態様は、処置を必要とする患者に一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物を投与することを含む、炎症性障害の処置方法である。
ここに引用する全ての引用文献は、引用によりその全体を本明細書に完全に包含させる。ここで完全に記載した本発明を考慮して、本発明は、本発明またはその何らかの態様の精神または範囲に影響することなく、条件、パラメータなどの広い相当する範囲で実施し得ることが当業者に理解される。本発明のいくつかの他の利点は実施例の記載されるとおりであり、それらの記載は説明的であり、本発明を限定すると解されてはならない。
実施例１：一般的プロトコル
ここに提供する化合物は、一般的に標準的合成方法を使用して製造し得る。出発物質は、一般的に業者、例えばInterchim、Sigma-AldrichまたはCarlo-Erbaから容易に入手可能であるかまたはここに記載するとおりまたは当業者に知られた標準的合成方法により製造し得る。例えば、特定のブロモフェノール中間体は、文献に記載するブロム化プロトコルにより製造できる。さらに、いくつかの化合物は、KeyOrganics Library(化合物１−５)、Maybridge(化合物１−６)またはEnamine(化合物２−２)のようなカタログから入手可能である。
本発明の化合物は、下記合成の一般方法および一般的プロトコルに従い製造する。一般式(Ｉ)の化合物の製造に適切な代表的方法は、中間体(図１)および最終化合物(図２)について反応スキームに略記する。反応材および条件を調節し、さらなる工程を用いて別の置換基を有する本発明に包含されるさらなる化合物を製造するかまたは当該化合物をより高い収率、より高い純度で得ることも可能である。最終および中間体化合物をプロトン核磁気共鳴(１Ｈ ＮＭＲ；３００ＭＨｚ；δ(ppm))で構造的に同定した。
中間体Ａ(３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジン)
３,６−ジクロロピリダジン(１当量)をテトラヒドロフラン(０.３３mol／Ｌ)に溶解し、炭酸カリウム(０.１当量)およびヒドラジン一水和物(１.６当量)を添加した。反応混合物を４８時間加熱還流した。反応混合物を半容積になるまで蒸発させ、ヒドラジン一水和物(１当量)を残留液に添加した。混合物を一夜、還流させながら撹拌した。熱懸濁液を濾過した。濾液を０℃に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、０℃で冷却し、固体を濾過して、中間体Ａ(７５％収率)を得た。外観：灰白色固体。1H NMR (MeOD-d4): 7.18 (d, 1H, J=9.4Hz); 7.40 (d, 1H, J=9.4Hz)
中間体Ｂ(６−クロロ−３−トリフルオロメチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン)
３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジン(１当量)をトリフルオロ酢酸(５当量mol)に溶解した。反応混合物を１１０℃で２時間封管中で加熱した。反応混合物を蒸発乾固した。酢酸エチル(ＡｃＯＥｔ)(１.５mol／Ｌ)および炭酸カリウム(５０当量)を残渣に添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、中間体Ｂ(定量的収率)を得た。外観：灰白色固体。1H NMR (MeOD-d4): 7.65 (d, 1H, J=9.8Hz); 8.45 (d, 1H, J=9.8Hz)
中間体Ｃ(６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３(２Ｈ)−オン)
３,６−ジクロロピリダジン(１当量)をエタノール(０.４３mol／Ｌ)に撹拌下に溶解した。水(１.７２mol／Ｌ)およびセミカルバジド塩酸塩(２当量)を反応物に添加した。３５％塩化水素水溶液(０.００５当量)を混合物に添加した。反応物を２４時間加熱還流した。反応物を室温に３日間維持し、蒸発乾固した。残渣をエタノール(５mL)から再結晶して、中間体Ｃ(９７％収率)を得た。外観：明黄色固体。1H NMR (MeOD-d4): 7.16 (d, 1H, J=9.9Hz); 7.76 (d, 2H, J=9.9Hz)
中間体Ｄ(３,６−ジクロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン)
６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３(２Ｈ)−オン(１当量)を塩化ホスホリル(１０当量)に添加した。混合物を２０時間加熱還流した。混合物を蒸発乾固した。反応物を酢酸エチルに溶解し、Ｋ２ＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、中間体Ｄ(９３％収率)を得た。外観：明黄色固体。1H NMR (MeOD-d4): 7.51 (dd, 1H, J=9.6Hz J=0.9Hz); 8.30 (dd, 1H, J=9.6Hz J=0.9Hz)
プロトコルＳＡ
二環基(ビフェニルまたはフェニル−ヘテロアリール基)のパラジウム触媒合成を、適当なブロモフェノール(１当量)およびフェニル−またはヘテロアリール−ボロン酸(２当量)または適当な２−ヒドロキシフェニルボロン酸(２当量)およびブロム化アリール／ヘテロアリール基(１当量)を使用して実施した。反応材を溶媒に溶解した。トルエン(０.４２mol／Ｌ)および塩基を添加した。反応物を１０分間窒素で脱気した。触媒およびリガンドを添加し、混合物を再び窒素で５分間バブリングした。反応物をマイクロ波下または還流下
に加熱した。反応物を濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機層を塩水で洗浄した。この層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の反応生成物をシリカゲル、沈殿または適当な溶媒中の摩砕で精製して、所望のヒドロキシビフェニルまたはヘテロアリール−フェノールを得た。
この反応を下に要約する種々の一般式(Ｉ)の化合物について異なる溶媒、触媒、リガンド、塩基、ブロモ誘導体の組み合わせを使用して行った(しかし反応条件および精製についてのさらなる情報は実施例２の表に示す)：
１ − トルエン／水(４／１、ｖ／ｖ、０.３５mol／Ｌ)；炭素粉末上の５％wtパラジウム、５０％Ｗｔ 水(０.０２当量)；トリフェニルホスフィン(０.０４当量)；炭酸カリウム(２当量)
２ − トルエン／エタノール(４／１、ｖ／ｖ、０.４２mol／Ｌ)；塩化パラジウム(II)(ｄｐｐｆ)のジクロロメタン(０.０２５当量)溶液；炭酸ナトリウム２Ｍ(３当量)
３ − ジオキサン／水(２／１、ｖ／ｖ、０.６７mol／Ｌ)；Ｐｄ２ｄＢａ３(０.０１当量)；トリシクロヘキシルホスフィンまたはXPhos(０.０２４当量)；リン酸カリウム(２〜２.５当量)。
プロトコルＳＢ
適当な６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン(１当量)または６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン(１当量)、炭酸カリウム(３〜４当量)および適当なフェノール、チオフェノール(１〜４当量、Ｒ１がＣｌであるとき１当量を好ましくは使用する)を、窒素雰囲気下にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。反応混合物を室温または１００〜１１０℃で一夜あるいは１００〜１７０℃で５〜３０分間マイクロ波照射して撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー、沈殿、適当な溶媒中の摩砕で精製するかまたはさらに精製せずに使用して所望の６−アリール−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンまたは６−アリール−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジンを得た。
このプロトコルを使用して、次の化合物を製造した：化合物１−１、化合物１−３、化合物１−４、化合物１−７、化合物１−８、化合物１−９、化合物１−１０、化合物１−１１、化合物１−１２、化合物１−１３、化合物１−１４、化合物２−１、化合物２−３、化合物２−４および[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン類の６−置換位置または[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジンの６−置換位置にビフェニルオキシ基、ピリジニルフェニルオキシ基、チアゾリルフェニルオキシ基またはチオフェニルフェニルオキシ基を含む他の本発明の化合物(しかし、反応条件および精製についてのさらなる情報は実施例２の表に示す)。
プロトコルＳＣ
適当な(([１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシ)フェニル)フェニル−メタノン(１当量)をジクロロメタン(０.１３mol／Ｌ)に溶解し、トリフルオロ酢酸(５２当量)を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(６当量)を添加した。反応混合物を０℃で３時間、そして室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷で加水分解し、ジクロロメタンを添加した。有機層を水、５％ＮａＨＣＯ３および水でｐＨ７まで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の６−ベンジルフェノキシ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンを得た。
このプロトコルを使用して、化合物３−４(表１−１参照)から出発して化合物３−５を製造し、これは、ＺがカルボニルからＣＨ２基に修飾されている他の一般式(Ｉ)の化合物の製造に
適合させ得た。
プロトコルＳＤ
適当なメトキシ基を有する[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン(または中間体化合物)(１当量)を、窒素雰囲気下、ジクロロメタン(０.１４mol／Ｌ)に溶解した。混合物を−７８℃に冷却した。１Ｍ ＢＢｒ３のジクロロメタン溶液(２〜２,５当量)を反応物に添加した。反応物を室温で２.５〜４時間温め、メタノール(ＭｅＯＨ)で反応停止させた。水を添加し、混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のヒドロキシル基を有する[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン(または中間体化合物)を得た。
このプロトコルを使用して、化合物４−１６から出発して化合物４−２１、化合物４−１４から出発して化合物４−３２、化合物４−７１から出発して化合物４−３７、化合物４−７６から出発して化合物４−７７、化合物４−１３７から出発して化合物４−１３８、化合物４−１５０および化合物４−１５２から出発してそれぞれ化合物４−１５１および化合物４−１５３を製造した(表２−２、２−３および２−４参照)。
このプロトコルを使用してまた化合物４−４５、化合物４−４８、化合物４−６５、化合物４−１２２、化合物４−１２４、化合物４−１６９、化合物４−１７０の中間体および化合物４−１８５(表２−３)を製造し、Ｒａ〜Ｒｊ基のいずれかがＯ−メチルからヒドロキシ基に修飾されている他の一般式(Ｉ)の化合物の製造に適用できた。
プロトコルＳＥ
このプロトコルを使用して、化合物１−２を化合物１−５から製造した。６−置換−２Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３−オン(１当量)を塩化ホスホリル(６８当量)に溶解した。反応混合物を１時間３０分間マイクロ波照射により１７０℃に加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、５.０mLのメタノールを添加し、これを蒸発させた。得られた固体をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。
プロトコルＳＦ
適当なニトロ−置換ビフェニル−２−オールをエタノール(０.５mol／Ｌ)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(０.０５当量)を添加した。反応物を水素下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、得られた固体をジエチルエーテルで摩砕して、プロトコルＳＢで使用する所望のアミノ化合物を得た。
このプロトコルはまた脱ベンジル化(化合物４−７８の中間体参照)にも使用できた。
このプロトコルを使用して、化合物４−３６、化合物４−４８、化合物４−７８および化合物４−１８５の中間体(表２−３および２−４参照)を製造し、Ｒａ〜Ｒｊ基の１個がアミノ基である一般式(Ｉ)の化合物の製造に適用できた。
プロトコルＳＧ
適当な２−(ビフェニル−２−イル)アセトニトリル(１当量)を、窒素雰囲気下にテトラヒドロフラン(１.５mol／Ｌ)に溶解した。水素化ナトリウム(１.１当量)を溶液(赤色)に添加した。溶液を１０分間、室温で撹拌し、３,６−ジクロロピリダジン(化合物４−９の製造)または中間体Ｂ(化合物４−１２の製造)(１当量)のテトラヒドロフラン(１.５mol／Ｌ)溶液に、窒素下に注加した。混合物をＲＴで２０時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−(ビフェニル−２−イル)−２−(６−クロロピリダジン−３−イル)アセトニトリル(化合物４−９の製造)または２−(ビフェニル−２−イル)−２−[３−トリフルオロメチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]アセトニトリル(化合物４−１２の製造)(２０−２５％収率)を得た。
プロトコルＳＨ
プロトコルＳＧにより得た２−(ビフェニル−２−イル)−２−(６−クロロピリダジン−３−イル)アセトニトリル(化合物４−９の製造)または２−(ビフェニル−２−イル)−２−[３−トリフルオロメチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル]アセトニトリル(化合物４−１２の製造)(１当量)をケトルに入れ、３５％ＨＣｌ水溶液、１０％酢酸水溶液および水の１０／２／１ｖ／ｖ／ｖ混合物(０.３mol／Ｌ)を添加した。反応物を５日間加熱還流し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の６−(ビフェニル−２−イルメチル)−ピリダジン−３(２Ｈ)−オン(化合物４−９の製造)または６−(ビフェニル−２−イルメチル)−３−(トリフルオロメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン(化合物４−１２)(３５％収率)を得た。
プロトコルＳＩ
適当なピリダジノンまたはフタラジノン(１当量)を塩化ホスホリル(６０当量)に溶解した。反応混合物を一夜、１０５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンを添加し、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンで希釈し、５℃に冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を滴下した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、所望のピリダジンまたはフタラジンを得た。
このプロトコルを使用して、化合物５−４の中間体である４−フェニルピリダジン−３,６−ジオンから３,６−ジクロロ−４−フェニルピリダジンを製造した。
このプロトコルに従い、種々の置換１,４−ジクロロ−フタラジン類を２,３−ジヒドロフタラジン−１,４−ジオン類から製造し、化合物５−２および化合物５−９の中間体として使用した。
このプロトコルを化合物４−９の中間体の製造にも使用した。
プロトコルＳＪ
適当なジクロロピリダジンまたはジクロロフタラジン(１当量)をエタノール(０.３mol／Ｌ)に溶解した。セミカルボアジド塩酸塩(２当量)および水(１.６mol／Ｌ)を添加した。３５％ＨＣｌ水溶液(０.０８当量)を混合物に添加した。反応物を４日間、還流で撹拌した。反応物をＲＴに２日間維持し、蒸発乾固して、所望の６−(ビフェニル−２−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３(２Ｈ)−オン(８０％収率)を得た。
このプロトコルに従い、３,６−ジクロロ−４−メチルピリダジンにより６−クロロ−７−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３(２Ｈ)−オンおよび６−クロロ−８−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３(２Ｈ)−オンを得て、これらの中間体を化合物５−６、化合物５−７および化合物５−１０の製造に使用した。
化合物５−４、化合物５−５、化合物５−９、化合物５−１１および化合物５−１４の中間体を類似の方法で製造した。
１,４−ジクロロフタラジンから出発して、６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン−３(２Ｈ)−オンを製造した。この中間体を化合物５−１の製造に使用した。
１,４−ジクロロ−６−フルオロフタラジンから出発して、６−クロロ−９−フルオロ−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン−３(２Ｈ)−オンおよび６−クロロ−８−フルオロ−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン−３(２Ｈ)−オンを得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる分離後、これらの中間体を化合物５−２および化合物５−３の製造に使用した。
プロトコルＳＫ
適当な６−(ビフェニル−２−イルメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−３(２Ｈ)−オン(１当量)を塩化ホスホリル(７０当量)に溶解した。反応混合物を一夜、１１０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却した。ジクロロメタンを添加し、蒸発乾固した。残渣を５℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を滴下した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の６−(ビフェニル−２−イルメチル)−３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン(化合物４−９)(１０％収率)を得た。
このプロトコルに従い、化合物５−４、化合物５−５、化合物５−６、化合物５−７、化合物５−１１および化合物５−１４の中間体である、種々の置換３,６−ジクロロ[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンを製造した。
このプロトコルを、化合物５−１、化合物５−２、化合物５−３、化合物５−９および化合物５−１０の中間体である、６−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジン−３(２Ｈ)−オンから種々の３,６−ジクロロ−[１,２,４]トリアゾロ[３,４−ａ]フタラジンの製造にも適用した。
プロトコルＳＬ
４−(メチルオキシカルボニル)ビフェニル−２−オール(１当量)をプロトコルＳＡにより得て、無水テトラヒドロフランに溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４(１.２当量)を少量ずつ添加した。反応混合物を撹拌し、２時間かけて室温にし、さらにＬｉＡｌＨ４(１.２当量)を添加した。反応混合物を６０時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。リチウム塩類を濾過し、水および酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで３回抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ７／３ｖ／ｖ)で精製して、灰白色固体の４−フェニル−３−ヒドロキシベンジルアルコールを得た(８４％収率)。1H NMR (DMSO d6): 4.44 (d, 2H, J=5.6Hz); 5.13 (t, 1H, J=5.8Hz); 6.80 (d, 1H, J=7.6Hz); 6.92 (s, 1H); 7.18 (d, 1H, J=7.9Hz); 7.26 (t, 1H, J=7.3Hz); 7.37 (t, 2H, J=7.3Hz); 7.52 (d, 2H, J=7.3Hz); 9.43 (s, 1H)
同様の方法で、５−(メチルオキシカルボニル)ビフェニル−２−オールから３−フェニル−４−ヒドロキシベンジルアルコールを７０％収率で製造した。
同じプロトコルを使用して、化合物４−４１、化合物４−６５、化合物４−６６および化合物４−１７０の中間体も製造した。
プロトコルＳＭ
３−クロロ−６−(４−ヒドロキシメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン(１当量)をプロトコルＳＢにより得て、アミレンで安定化したジクロロメタン(０.０３４mol／Ｌ)に溶解した。臭化リチウム(１当量)および三臭化リン(１当量)を滴下し、反応混合物を室温で、２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合併した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８／２ｖ／ｖ)で精製して、所望の３−クロロ−６−(４−ブロモメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン(８１％収率)を得た。外観：白色固体。1H NMR (DMSO d6): 4.77 (s, 2H); 7.26-7.35 (m, 4H); 7.41-7.44 (m, 2H); 7.52-7.57 (m, 3H); 8.36 (d, 1H, J=9.9Hz)
同様の方法で、化合物４−６６から化合物４−４１の中間体である３−クロロ−６−(５−ブロモメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン(化合物４−６２の中間体)を９３％収率で得た。
プロトコルＳＮ
３−クロロ−６−(４−ブロモメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン(１当量)をジメチルホルムアミド(０.２４mol／Ｌ)に溶解した。炭酸カリウム(４当量)を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。ジメチルアミン塩酸塩(２当量)を添加し、反応混合物をマイクロ波で１０分間、１２０℃で加熱した。反応混合物を水で希釈した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合併した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(自動カラムＣＨ２Ｃｌ２ ９５／ＭｅＯＨ ５)で精製して、所望の化合物(化合物４−４１；１８％収率)を得た。
３−クロロ−６−(４−ブロモメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンおよび種々のアミン類から、化合物４−６４および化合物４−６０をそれぞれ４５％収率および１７％収率で製造した。
このプロトコルに従い、３−クロロ−６−(５−ブロモメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジから出発して、化合物４−６２、化合物４−６３、化合物４−１５６、化合物４−１５７、化合物４−１５８、化合物４−１５９、化合物４−１６０、化合物４−１６１、化合物４−１６２、化合物４−１６３、化合物４−１６４、化合物４−１６５、化合物４−１６６および化合物４−１６７を９.６％〜９１％の範囲の収率で製造した。
このプロトコルに従い、３−クロロ−６−(４−(トリフルオロメチル)−３’−(ブロモメチル)ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンから出発して、化合物４−１６８を１６％収率で製造した。
このプロトコルに従い、３−クロロ−６−(４−ブロモメチルビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンから製造して、化合物４−１７６、化合物４−１７７、化合物４−１７８、化合物４−１７９、化合物４−１８０、化合物４−１８１、化合物４−１８２、化合物４−１８３および化合物４−１８４を５％〜８８％の収率で製造した。
同様のプロトコルを化合物４−７３、化合物４−１２２、化合物４−１２４および化合物４−１４７の中間体の製造にも使用した。
プロトコルＳＯ
３−クロロ−６−(５−アミノビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン(１当量)および炭酸カリウム(３当量)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加した。適当なハロゲン化誘導体(３当量)を添加し、反応混合物を１５分間、１１０℃でマイクロ波で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、純粋なモノおよびジアルキル化アミノ誘導体を得た。
化合物４−３６から出発して、一連のモノおよびジアルキル化アミノ化合物である化合物４−４６、化合物４−４７、化合物４−５３、化合物４−５４、化合物４−５５、化合物４−５６、化合物４−５７、化合物４−５８、化合物４−６７および化合物４−１９０を８〜３３％の範囲の収率で製造した。
同様の方法で、化合物４−８６、化合物４−８８、化合物４−８９、化合物４−９０、化合物４−９２および化合物４−９３を化合物４−８３から８〜３０％の範囲の収率で製造した。
このプロトコルに従い、化合物４−４８から出発して、化合物４−５２および化合物４−１２５をそれぞれ３％および４０％の収率で製造した。
このプロトコルに従い、化合物４−４５、化合物４−１８５および化合物４−１８９の中間体もそれぞれ６１％、５１％および７２％の収率で製造した。
プロトコルＳＰ
４−アミノ−２−ヒドロキシビフェニル誘導体(１当量)および炭酸カリウム(４.５当量)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。臭化アセチル(２.３当量)を添加し、反応混合物を１５分間、１１０℃でマイクロ波照射下に加熱した。ピリジン(２当量)およびさらなる臭化アセチル(１.５当量)を添加し、反応混合物をさらに１５分間、１１０℃でマイクロ波照射下に加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、４−Ｎ−(２−ヒドロキシ−ビフェニル)アセトアミド誘導体を得た。このプロトコルを使用して、化合物４−４９の中間体を得た。
プロトコルＳＱ
酢酸銅(II)(４当量)を３−クロロ−６−(４−アミノ−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン(１当量)およびピリジン(４当量)のジオキサン中の混合物に添加した。混合物を１５分間、１００℃で加熱し、適当なアルキルボロン酸(４当量)を添加した。反応混合物を１００℃で７時間加熱し、室温に冷却した。
水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーおよびシクロヘキサンでの摩砕により精製した。
このプロトコルを使用して、化合物４−５０、化合物４−５１および化合物４−１７５を化合物４−４８から８〜１６％の範囲の収率で製造した。
プロトコルＳＲ
カルボン酸(１当量)をメタノール(０.１mol／Ｌ)に溶解した。濃Ｈ２ＳＯ４(０.０５当量)を添加した。反応混合物を８０℃で６時間加熱し、室温に冷却した。
反応混合物を蒸発させた。水およびジクロロメタンを残渣に添加した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、対応するエステル。
このプロトコルを使用して、エステル化合物４−７５を対応するカルボン酸化合物４−７４から１４％収率で製造した。
このプロトコルを使用して、化合物４−１４０の中間体も５３％収率で製造した。
プロトコルＳＳ
４−アミノメチル−ビフェニル−２−オール(１当量)をジクロロメタン(０.３７５mol／Ｌ)に溶解した。トリエチルアミン(２.５当量)およびＢＯＣ無水物(２当量)を少量ずつ添加した。反応混合物を１時間撹拌し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物４−６５の中間体である２−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)−ビフェニル−２−オールを５３％収率で得た。
同様の方法で、４−アミノメチル−ビフェニル−２−オールから、化合物４−１７０の中間体を４１％収率で製造した。
プロトコルＳＴ
３−クロロ−６−(４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン(１当量)をジクロロメタンに溶解した。トリフルオロ酢酸(１０当量)を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。
反応混合物を水で洗浄し、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを７〜８に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合併し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。残渣をジエチルオキシドで摩砕し、濾過し、乾燥して、化合物４−６５の中間体である３−クロロ−６−(４−アミノメチル−ビフェニル−２−イルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンを２９％収率で得た。
化合物４−１７１を、このプロトコルに従い、化合物４−１７０から５６％収率で製造した。
プロトコルＳＵ
２−(Ｔｅｒｔブチルオキシカルボニルオキシ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)−ビフェニル(１当量)をメタノールに溶解した。２Ｎ ＮａＯＨ(１０当量)を添加し、反応物を室温で４８時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合併し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物４−６５の中間体である４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル−ビフェニル−２−オールを６１％収率で得た。
プロトコルＳＶ
５−(メチルオキシカルボニル)ビフェニル−２−オール(１当量)をメタノールに溶解した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(２当量)を添加した。混合物を５分間、６０℃でマイクロ波照射下に加熱した。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し(ｐＨ３〜４)、酢酸エチルで抽出した。有機層を合併し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物４−５９の中間体である５−(ヒドロキシカルボニル)ビフェニル−２−オールを５３％収率で得た。
プロトコルＳＷ
３−クロロ−６−(２−(６−メトキシピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン(１当量)、リチウムクロライド(２当量)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(２当量)をＮ−メチル−２−ピロリドンに溶解した。反応混合物を１５分間、１２０℃でマイクロ波照射下に加熱した。反応物を水に注加し、酢酸エチルを添加した。沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥して、所望の５−(２−(３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシ)−４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オンを得た。化合物４−８３および化合物４−９６の場合、化合物を酢酸エチルで抽出し、粗製の生成物を適当な溶媒中で沈殿させた後に得た。
このプロトコルを使用して、化合物４−８３を化合物４−８１から２７％収率で、化合物４−８５を化合物４−８０から７６％収率でおよび化合物４−９６を化合物４−８２から３１％収率で得た。
プロトコルＳＸ
５−(２−(３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシ)−４−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン(１当量)、酸化銀(３当量)およびヨードエタン(３当量)をトルエン／ジクロロメタン１／１ｖ／ｖ(１５mol／Ｌ)に溶解した。反応混合物を５０℃で１２時間加熱し、室温に冷却した。反応物を濾過し、残渣をジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテルで摩砕して、３−クロロ−６−(２−(６−エトキシピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンを得た。
このプロトコルを使用して、化合物４−８４、化合物４−９１、化合物４−９４および化合物４−９５を化合物４−８３から１９〜６８％の範囲の収率で製造した。
プロトコルＳＹ
０℃に冷却したヒドラジン水和物(１.２当量)の水(６mol／Ｌ)溶液に、濃ＨＣｌ(１当量)および適当なフタル酸無水物(１当量)を添加した。混合物を１８時間加熱還流し、室温に冷却した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルオキシドで洗浄して、所望の２,３−ジヒドロフタラジン−１,４−ジオンを得た。
４−フルオロフタル酸無水物から出発して、化合物５−２の中間体である６−フルオロ−２,３−ジヒドロフタラジン−１,４−ジオンを７４％収率で製造した。
４−メチルフタル酸無水物から出発して、化合物５−９の中間体である６−メチル−２,３−ジヒドロフタラジン−１,４−ジオンを９２％収率で製造した。
このプロトコルはまた化合物５−４の中間体である４−フェニルピリダジン−３,６−ジオンの８３％収率での製造も可能とした。
プロトコルＳＺ
中間体Ｄ(１当量)、硝酸銀(１当量)および適当なカルボン酸(１当量)を水に溶解した。反応混合物を５０℃に加熱し、濃硫酸(３当量)を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、過硫酸アンモニウム水溶液(３当量)を添加した。反応混合物を７０℃で３０分間維持し、室温に冷却した。１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを８に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の一または二置換３,６−ジクロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンを得た。
中間体Ｄとプロピオン酸により、複数化合物の混合物を得た。シリカゲルでの精製により、６％の３,６−ジクロロ−７,８−ジエチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンおよび５％の３,６−ジクロロ−８−エチル−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンを得た。これらの中間体を、それぞれ化合物５−１２および化合物５−１３の製造に使用した。
化合物５−８の中間体を類似の方法で１５％収率で得た。
このプロトコルをまた使用して化合物５−１４、化合物５−１１の中間体を３,６−ジクロロピリダジンと適当なカルボン酸からそれぞれ４２％および８１％の収率で製造した。
プロトコルＴＡ
適当なフェノール(１当量)をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。臭素(１当量)のジクロロメタン溶液を添加した。反応混合物を室温に暖め、１８時間に撹拌下した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望のブロモフェノール類を３〜７６％の範囲の収率で得た。
３−トリフルオロメチルフェノールのブロム化により、異性体混合物を得た。シリカゲルでの分離により、化合物４−４４の中間体である２−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェノールおよび化合物４−７３の中間体である２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェノールを得た。
このプロトコルをまた使用して、化合物４−６８および化合物４−７０の中間体を製造した。
プロトコルＴＢ
３−クロロ−６−(２−(６−クロロピリジン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン(１当量)、炭酸セシウム(３当量)およびジメチルアミン塩酸塩(２当量)のテトラヒドロフラン溶液を窒素で１０分間脱気した。Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.０５当量)およびＢＩＮＡＰ(０.１当量)を添加し、混合物を再び窒素で５分間バブリングした。反応物を１２時間、６０℃で加熱した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水および水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルで摩砕して、５−(２−(３−クロロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イルオキシ)−４−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミンを得た。
このプロトコルに従い、化合物４−１０１から化合物４−１０２を製造した。
プロトコルＴＣ
工程１：中間体ベンズアミジンの製造
封管中、適当なベンゾニトリル(１当量)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(３当量)および炭酸水素ナトリウム(２当量)の無水エタノール(５mol／Ｌ)中の混合物を８０〜９０℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルまたは／およびジクロロメタンで抽出した。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。中間体ベンズアミジンをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル５／５で精製して、工程２で使用した。
工程２：オキサジアゾール誘導体の合成
中間体ベンズアミジン(１当量)および酢酸無水物(５当量)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１mL)溶液を１２０℃で加熱した。１２時間後、反応混合物を水で希釈した。沈殿を濾過し、水で徹底的に洗浄し、乾燥して、所望のオキサジアゾール誘導体を得た。あるいは、１０％炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７〜８に調節し、酢酸エチルまたはジエチルエーテルで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。粗製の物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー、溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール：６.５／３.５／０.５で精製して、表題化合物を得た。ジエチルエーテルまたはジクロロメタン／エタノール中での固体の摩砕によりさらなる精製工程を行い得る。
このプロトコルに従い、化合物４−１９９を製造した。
プロトコルＴＤ
６−アリールアミノ−トリアゾロピリダジン(１当量)およびピリジン(４０当量)のジクロロメタン(０.６mol／Ｌ)溶液を０℃とし、アシルまたはスルホニルクロライドを撹拌下に滴下した。１６時間、室温で撹拌後、反応混合物を塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗製の物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た」。
このプロトコルに従い、化合物４−１７２、化合物４−１７３、化合物４−１９１および化合物４−１９２を製造した。
表に記載するとおり、いくつかの化合物は、下記条件に従い分取ＨＰＬＣで精製した：カラムタイプ：LiChrospher 100 RP-18 12_m - Merck NW25 250x25mm- RT、検出２２０および２５４nm、溶媒Ａ(ＭｅＯＨ／ＨＣＯＯＨ０.１％)７０〜４０％)溶媒Ｂ(水／ＨＣＯＯＨ０.１％)：３０〜６０％。
化合物４−５３、化合物４−５４、化合物４−５５および化合物４−５６の精製参照。
実施例２：本発明の化合物の合成
図４〜９に記載する本発明の化合物の合成は、特異的反応スキーム(１、２、３、５または５工程として)および条件、ならびにそれらの生物学的活性評価に進む前にシリカゲルクロマトグラフィー(特記しない限り)でによる満足のいく方法での化合物の精製手段を必要とし、次の表１−１および１−２(Ｒ２＝Ｒ３＝ＨおよびＲｂとしてＷまたはＷ−Ｚ−を有する化合物について)、表２−１〜２−４(ＲａとしてＲ２＝Ｒ３＝ＨおよびＷまたはＷ−Ｚ−を有する化合物について)および表３−１および３−２(水素以外の少なくとも１個のＲ２ま はＲ３で置換され、ＲａとしてＷまたはＷ−Ｚ−である化合物について)に要約する。
表１−１：ＲｂはＷまたはＷ−Ｚ−であり、ＲａおよびＲｃ−Ｒｊは水素であり、Ｒ２およびＲ３は水素である
表１−２：ＲｂがＷまたはＷ−Ｚ−であり、Ｒｆ、ＲｇまたはＲｈの少なくとも１個が水素原子以外であり、Ｒ２およびＲ３が水素である。
表２−１：ＲａがＷまたはＷ−Ｚ−であり、Ｒｂ〜Ｒｊが水素であり、Ｒ２およびＲ３が水素である。
表２−２：ＲａがＷであり、Ｒｂ〜Ｒｅが水素であり、Ｒｆ〜Ｒｊの少なくとも１個が水素原子以外であり、Ｒ２およびＲ３が水素である。
表２−３：ＲａがＷまたはＷ−Ｚであり、Ｒｆ〜Ｒｊが水素であり、Ｒｂ〜Ｒｅの少なくとも１個が水素原子以外であり、Ｒ２およびＲ３が水素である。
表２−４：ＲａがＷまたはＷ−Ｚ−であり、Ｒｂ〜Ｒｅの少なくとも１個が水素以外であり、Ｒｆ〜Ｒｊの少なくとも１個が水素以外であり、Ｒ２およびＲ３が水素である。
表３−１：ＲａがＷであり、Ｒｆ〜Ｒｊが水素であり、Ｒｂ〜Ｒｅの少なくとも１個が水素原子以外であり、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１個が水素ではない。
表３−２：ＲａがＷであり、Ｒｆ〜Ｒｊの少なくとも１個が水素原子以外であり、Ｒｂ〜Ｒｅの少なくとも１個が水素原子以外であり、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１個が水素ではない。
実施例３：本発明の化合物によるＲｅｖ−ＥｒｂアルファまたはＲｅｖ−Ｅｒｂベータの細胞活性化アッセイ
材料および方法
融合タンパク質
この系において、Ｒｅｖ−ＥｒｂアルファまたはＲｅｖ−ＥｒｂベータはＧａｌ４ ＤＮＡ結合ドメインとの融合体として発現され、補因子ＮＣｏＲは単純ヘルペスウイルス外被タンパク質ＶＰ１６の活性化ドメインとの融合体として発現される。これらの融合タンパク質は、プラスミド内に１μg／μLの濃度で含まれていた。ｐＢＳ−ＳＫ＋ベクターを各条件に対して設定した値にＤＮＡ量を調節するために調製物に添加した。
トランスフェクション・ミックス
トランスフェクション・ミックス(Jet-PEIプロトコル、ポリプラストランスフェクション)は
− ３mLのJet PEI Mix(１８０μL および１５０mMのＮａＣｌ)および
− ３mLのＤＮＡ ＭｉｘまたはＤＮＡ Ｍｉｘ対照(Ｇａｌ４−Ｒｅｖ−ＥｒｂアルファプラスミドがｐＧａｌ４ファイプラスミドに置き換わっている)
を含でいだ。
ＤＮＡ Ｍｉｘは、Ｔ２２５フラスコ中に、１.２mLのＤＮＡおよび１.８mLの１５０mM ＮａＣｌと
− ９０ngのＧａｌ４−Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファまたは９０ngのＧａｌ４−Ｒｅｖ−Ｅｒｂベータ、
− ４５００ngのＶＰ１６−ＮＣｏＲ、
− ２７０００ngのＧａｌ４−ＲＥおよび
− １３４１０ngのｐＢＳ−ＳＫ＋
を含でいだ。
細胞
ＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳ、Ｐ／Ｓ、１％グルタミン、１％ピルベート(Invitrogen 11360)および１％アミノ酸類(Invitrogen 11140)を含むＤＭＥＭ(Invitrogen 41965)で培養した。細胞を、下記プロトコルに従い、試薬(Polyplus)としてＪｅｔ−ＰＥＩを使用して、プラスミドベクター(上記表に記載)とバッチ式共トランスフェクトした。
６mLトランスフェクション・ミックスをＴ２２５フラスコに移した。ＨＥＫ２９３細胞を１２００万細胞の濃度で５４mLの培地(１０％ＦＢＳおよび１％Ｐ／Ｓ含有ＤＭＥＭ)に対して添加した。細胞を一夜、３７℃および５％ＣＯ２下にインキュベートした。
次のプロトコルは、ロボット用プラットフォーム上で行うために適合させた。
Ｍ２Ｈアッセイ
この細胞利用アッセイを、３８４ウェルグライナー白色プレート(Reference 781080)を使用して行う。インキュベーション後、細胞をＰＢＳで濯ぎ、トリプシン処理し、遠心分離し、フェノールレッド非含有無血清ＤＭＥＭ(Invitrogen 31053)に再懸濁した。細胞を計数し、５０万／mLに調節し、２０μL中１０,０００細胞／ウェルの濃度で播種した。これらを最低４時間、３７℃で５％ＣＯ２下にインキュベートした。細胞を２０μLの分析すべき化合物で処理し(最大１％ＤＭＳＯを含む、ＦＢＳ非含有ＤＭＥＭで２倍に希釈した濃度)、一夜(１８時間、３７℃および５％ＣＯ２)インキュベートした。各化合物を６濃度で試験し、ＥＣ５０およびＴＯＰ活性化(％)のような生化学パラメータの指標を可能にする用量−効果を描出した。
発光測定
細胞を３０分間、４０μL／ウェルのSteady Glow(Promega)とインキュベートし、発光をTECAN Genios Pro(１００ms／ｗ)で読んだ。各化合物について４回試験を行った。
各化合物を６濃度で試験し、ＥＣ５０およびＴＯＰ活性化(％)のような生化学パラメータの指標を可能にする用量−効果を描出した。
結果および結論
哺乳動物２ハイブリッド系(Ｍ２Ｈ)アッセイは、細胞内Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファの活性化、故に、そのコリプレッサーとの相互作用を調節する本発明の化合物の活性の試験のために構成されている。２種のタンパク質の相互作用は、ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子の利用を含む。ＨＥＫ２９３細胞をＧａｌ４−ＲＥ ＶＰ１６−ＮＣｏＲとＧａｌ４−Ｒｅｖ−ＥｒｂアルファまたはＧａｌ４−ＲＥ、ｓＶＰ１６−ＮＣｏＲとＧａｌ４−Ｒｅｖ−Ｅｒｂベータの２種の遺伝子構築物でトランスフェクトした。
Ｒｅｖ−ＥｒｂアルファアルファまたはＲｅｖ−Ｅｒｂベータを活性化する本発明の化合物の活性を、記載した細胞利用アッセイで評価した。ＥＣ５０およびＴＯＰ活性化(％)を測定した。Ｍ２Ｈアッセイにおいて６μM未満のＥＣ５０を示すかまたは少なくとも１３０％(ＤＭＳＯで得られた活性化に対して)のＴＯＰ活性化を示す化合物をＲｅｖ−ＥｒｂアルファアゴニストまたはＲｅｖ−Ｅｒｂベータアゴニストと見なした。
Ｍ２Ｈ Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファ：
化合物１−１１、化合物１−１２、化合物１−１３、化合物１−１４、化合物４−６３、化合物４−６５、化合物４−７０、化合物４−８６、化合物４−８８、化合物４−８９、化合物４−９２、化合物４−９６、化合物４−９８、化合物４−１０３、化合物４−１０４、化合物４−１０７、化合物４−１０９、化合物４−１２４、化合物４−１４０、化合物４−１４７、化合物４−１５６、化合物４−１５７、化合物４−１５９、化合物４−１６３、化合物４−１７１、化合物４−１７７、化合物４−１８０、化合物４−１９４、化合物４−１９５、化合物４−１９９、化合物５−３２、化合物５−４４、化合物５−４６、化合物５−５４および化合物５−５９のような一般式(Ｉ)に属する化合物は、６μMより優れたＥＣ５０を示し、同時に試験した用量で１３０％より優れたＴＯＰ活性化を示した。
数種の一般式(Ｉ)に属する化合物、特に化合物１−１、化合物１−８、化合物２−１、化合物２−３、化合物２−４、化合物３−７、化合物３−８、化合物３−１１、化合物３−１２、化合物３−１４、化合物４−５、化合物４−８、化合物４−９、化合物４−１１、化合物４−１２、化合物４−３２、化合物４−３６、化合物４−４１、化合物４−４２、化合物４−４８、化合物４−４９、化合物４−６１、化合物４−６２、化合物４−６４、化合物４−６６、化合物４−７２、化合物４−７３、化合物４−７５、化合物４−７７、化合物４−７９、化合物４−８２、化合物４−８４、化合物４−８７、化合物４−９７、化合物４−９９、化合物４−１００、化合物４−１０５、化合物４−１０６、化合物４−１１９、化合物４−１２２、化合物４−１２５、化合物４−１２６、化合物４−１２７、化合物４−１２８、化合物４−１２９、化合物４−１３０,化合物４−１３４,化合物４−１３８、化合物４−１４１、化合物４−１４２、化合物４−１４５、化合物４−１４８、化合物４−１４９、化合物４−１５０、化合物４−１５１、化合物４−１５２、化合物４−１５３、化合物４−１５４、化合物４−１５５、化合物４−１６０、化合物４−１６１、化合物４−１６２、化合物４−１６４、化合物４−１６５、化合物４−１６６、化合物４−１６７、化合物４−１６８、化合物４−１７３、化合物４−１７４、化合物４−１７６、化合物４−１７８、化合物４−１７９、化合物４−１８２、化合物４−１８３、化合物４−１８４、化合物４−１８６、化合物４−１８７、化合物４−１９０、化合物４−１９１、化合物４−１９２、化合物４−１９６、化合物５−２３、化合物５−２４、化合物５−２５、化合物５−２６、化合物５−２７、化合物５−２８、化合物５−２９、化合物５−３０、化合物５−３１、化合物５−３３、化合物５−３５、化合物５−３７、化合物５−３８、化合物５−３９、化合物５−４０、化合物５−４２、化合物５−４３、化合物５−４５、化合物５−４７、化合物５−４８、化合物５−４９、化合物５−５０、化合物５−５１、化合物５−５２、化合物５−５３、化合物５−５５、化合物５−５６、化合物５−５８、化合物５−６１、化合物５−６２、化合物５−６３、化合物５−６４および化合物５−６５は、１〜６μMのＥＣ５０を示した。
化合物１−２、化合物３−１、化合物３−２、化合物３−３、化合物３−４、化合物３−５、化合物３−６、化合物３−９、化合物３−１０、化合物３−１３、化合物４−２、化合物４−３、化合物４−４、化合物４−６、化合物４−７、化合物４−１０、化合物４−１３、化合物４−１４、化合物４−１５、化合物４−１６、化合物４−１７、化合物４−１９、化合物４−２０、化合物４−２１、化合物４−２２、化合物４−２３、化合物４−２４、化合物４−２６、化合物４−２８、化合物４−２９、化合物４−３０、化合物４−３１、化合物４−３４、化合物４−３５、化合物４−３７、化合物４−３８、化合物４−３９、化合物４−４０、化合物４−５０、化合物４−５１、化合物４−５２、化合物４−５３、化合物４−５４、化合物４−５６、化合物４−５７、化合物４−５８、化合物４−６０、化合物４−６８、化合物４−６９、化合物４−７１、化合物４−７６、化合物４−７８、化合物４−８０、化合物４−８１、化合物４−１０１、化合物４−１０８、化合物４−１１０、化合物４−１１１、化合物４−１１３、化合物４−１１４、化合物４−１１５、化合物４−１１６、化合物４−１１７、化合物４−１１８、化合物４−１２０、化合物４−１２１、化合物４−１２３、化合物４−１３１、化合物４−１３２、化合物４−１３３、化合物４−１３５、化合物４−１３６、化合物４−１３７、化合物４−１３９、化合物４−１４３、化合物４−１４４、化合物４−１４６、化合物４−１５８、化合物４−１６９、化合物４−１７０、化合物４−１７２、化合物４−１７５、化合物４−１８１、化合物４−１８５、化合物４−１８８、化合物４−１９３、化合物４−１９７、化合物４−１９８,化合物５−２、化合物５−３、化合物５−５、化合物５−７、化合物５−９、化合物５−１０、化合物５−１１、化合物５−１２、化合物５−１３、化合物５−１４、化合物５−１６、化合物５−１７、化合物５−１８、化合物５−１９、化合物５−２０、化合物５−２１、化合物５−２２、化合物５−３４、化合物５−３６、化合物５−４１、化合物５−５７および化合物５−６０は０.１〜１μMのＥＣ５０を示した。
化合物４−１(図１０)、化合物４−１８、化合物４−２５、化合物４−２７、化合物４−３３、化合物４−４３、化合物４−４４、化合物４−４５、化合物４−４６、化合物４−４７、化合物４−５５、化合物４−６７、化合物４−１１２、化合物４−１８９、化合物５−１、化合物５−６および化合物５−１５のような最良の化合物は、０.１μM未満のＥＣ５０を示した。
Ｒ１が酸素原子(例えば化合物１−５)またはフェニルまたはベンジル基(例えばそれぞれ化合物１−６および化合物１−７)である特定の置換構造を有する化合物での結果は実際あまり満足いくものではなかった。
Ｍ２Ｈ Ｒｅｖ−Ｅｒｂベータ：
興味ある化合物を試験した。化合物４−４６、４−４５、４−１８、４−５８、４−５４および化合物４−１９などの一般式(Ｉ)に属するいくつかの化合物は、０.１〜１μMのＥＣ５０を示した。
実施例４：Ｒｅｖ−ＥｒｂアルファのＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
材料および方法
ＴＲ−ＦＲＥＴ試薬
組み換えヒスチジンタグ付Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファリガンド結合ドメイン(ＬＢＤ；配列番号１)およびＮＣｏＲ ペプチドＩＤ１(配列番号２)をフルオロフォアで標識した。ヒスチジンタグ付Ｒｅｖ−ＥｒｂアルファＬＢＤタンパク質を、２０nMのＨｉｓ Ｄ２(Cis Bio International 61HSDLB)と１対１比で設定した。ＮＣｏＲ ペプチド(ＩＤ１)は社内で調整した。我々は３０nM ＮＣｏＲおよび１０nM テルビウム標識ストレプトアビジン(Cis Bio International 610SATLB)の濃度を使用した。
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
このアッセイのための緩衝液は、脱イオン水チユにＰＢＳ ｐＨ７.２、ＮａＨ２ＰＯ４(４ｇ／Ｌ)、Ｎａ２ＨＰＯ４(２７ｇ／Ｌ)およびＮａＣｌ(９ｇ／ｌ)を含んだ。緩衝液をアッセイで使用する前に、１mMのＤＴＴ、２mMのＣＨＡＰＳ、１mMのＥＤＴＡおよび０.１％無脂肪酸ＢＳＡを含む混合物を、適当な量の緩衝液に適用した。組み換えＲｅｖ−ＥｒｂアルファＬＢＤ Ｈｉｓ(２０nM)、ＮＣｏＲ ＩＤ１(３０nM)および各フルオロフォアを含むタンパク質混合物を３８４ウェルプレートの各ウェルに１８μｌ体積で添加した。分析する化合物を１０％ＰＢＳのＤＭＳＯ溶液で希釈し、ウェルに２μL体積で添加した。最終混合物体積は２０μLであり、混合物を２時間、室温で平衡化した。続いて蛍光強度をTECAN Genios Proで、化合物非含有(緩衝液のみ)または化合物含有で得た６６５nmで測定した蛍光対６２０nmで測定した蛍光の比として計測した。各化合物で４回実験を行った。
各化合物を６濃度で試験し、ＥＣ５０およびＴＯＰ活性化(％)のような生化学パラメータの指標の測定を可能にする用量−効果を描出した。
結果および結論
ホモニジアス時間分解蛍光(ＨＴＲＦ)アッセイは、Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファを活性化し、故に、そのコリプレッサーとの相互作用を調節する本発明の化合物の活性の試験を可能にした。これらの生分子間の分子相互作用を、無細胞アッセイで、各パートナーを蛍光標識とカップリングさせ、エネルギー伝達のレベルを検出することにより評価する。このエネルギー伝達は、ドナー(ＳＡテルビウム複合体)とアクセプター(Ｄ２)の距離が十分に短いときに起こる。
Ｒｅｖ−Ｅｒｂアルファを活性化する本発明の化合物の作用を、記載した無細胞アッセイで評価した。ＥＣ５０およびＴＯＰ活性化を測定した。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイで６μM未満のＥＣ５０を示すおよび少なくとも１５０％(ＤＭＳＯで得られた活性化に対して)のＴＯＰ活性化を示す化合物をＲｅｖ−Ｅｒｂアルファアゴニストと見なした。
数種の一般式(Ｉ)に属する化合物は１.１〜６μMのＥＣ５０を示し、特に化合物１−３、１−４、１−８、１−９、２−２、３−３、４−１(図７ｂ)、４−１１および４−１２、化合物１−１、１−２、２−３、２−４、３−１、３−４、３−５、４−４、４−５、４−８および４−９は０.１〜１μMのＥＣ５０を示した。最良の化合物(例えば化合物３−２、４−３、４−６、４−７、４−１０)は、０.１μM未満のＥＣ５０を示した。
この範囲で、該化合物の代謝安定性は、治療投与の有効性および薬物動態パラメータ(例えばクリアランス)が評価できるインビボ試験におけるその適性を評価するために確立できる。マウスまたはヒト肝臓ミクロソームで十分なレベルの代謝安定性を示す化合物(例えば１時間インキュベーション後に４０％を超える親残存)は、インビボ試験に適切であると見なす。類似の特性が多くの一般式(Ｉ)の化合物および特にＲ１およびＲｃおよび／またはＲｄ位置にハロゲン化基(例えば塩素原子、フッ素原子またはＣＦ３基)を有するものおよびＲａおよび／またはＲｂ位置におけるＷ基の存在および不存在のものについて証明されている。
実施例５：化合物４−３９のインビボ評価
本発明の化合物４−３９を２型糖尿病関連マウスモデルである、ｄｂ／ｄｂマウスで試験した。
試験プロトコルの説明
動物
７週齢オスｄｂ／ｄｂマウスをCharles River(France)から購入した。実験開始時マウスは９週齢であった。全マウスを、湿度、照明および温度の制御下に２匹／ケージで飼育した。餌(R03, SAFE)および水は自由に摂取できた。
マウスを体重および非空腹時血糖に従い無作為化し、次の３群に分けた：
・ グループ１：対照＿媒体 ｎ＝８
・ グループ２：化合物４−３９ ２５mg／kg ｎ＝８
・ グループ３：化合物４−３９ １００mg／kg ｎ＝８
処置およびサンプル分析
処置剤を１日１回強制喫食(１０mL／kg)により連続２８日間投与した(特に断らない限り)。経口投与のために、化合物を１％ＣＭＣ＋０.１％Ｔｗｅｅｎ ８０に懸濁した。
非空腹時血糖値を、尾静脈でグルコメーター(Smart Chek, Kitvia)で測定した。血液サンプルを麻酔下に処置期間の最後に後眼窩穿刺により採取した。血液含有チューブを採取後直ちに遠心分離し(１５分間、４,０００rpm／４℃)、血漿分画を得た。等分した血漿をさらに分析するために−２０℃で保存した。
・ ＨｂＡ１ｃ
糖化ヘモグロビンＡ１ｃの血中濃度をRandox kit for Daytona automate(Randox, cat# HA 3830)を製造者の推奨に従い使用して測定した。総ヘモグロビンおよびＨｂＡ１ｃ濃度を測定し、ＨｂＡ１ｃ結果を総ヘモグロビン濃度のパーセンテージで表した。
・ トリグリセリド類
血漿のトリグリセリド含量をRandox kit for Daytona automate(Randox, cat# TR 3823)を製造者の推奨に従い使用して測定した。本プロトコルにおいて、トリグリセリド類をリパーゼで加水分解した。得られたグリセロール濃度を次いで酵素法および分光光度測定により測定する。結果をmg／dLで示す。
・ 経口グルコース負荷試験
経口グルコース負荷試験(ＯＧＴＴ)を、次のとおり、処置３５日目に、１６時間絶食後、経口グルコース負荷をＴ＝０(２ｇ／kgのグルコース、１０mL／kg)で投与し、糖血症を微静脈でＴ＝１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分および１８０分に測定することにより行った。
処置期間の最後に、動物をイソフルランで麻酔し、頚部脱臼により屠殺した。肝臓、四頭筋筋肉および精巣上体脂肪組織を回収した。薬物１回投与のときスチューデントのｔ検定を使用して、薬物と媒体処置の統計的差異を検定し、用量反応のためにＡＮＯＶＡと続く事後ダネット多重比較検定を使用した。
結果
図１２(ａ)に示すとおり、化合物４−３９で１００mpkで処置したｄｂ／ｄｂマウスの血糖値は対照マウス(ＣＭＣ／媒体)と比較して有意に低下した。循環グルコースの低下に加えて、図１２(ｂ)のＨｂＡ１ｃもまた化合物４−３９処置動物で有意に低減した。循環トリグリセリドもまた図１２(ｃ)において化合物４−３９で処置したｄｂ／ｄｂマウスで減少した。これらの結果は、経口投与したＲｅｖ−Ｅｒｂアルファリガンドが、代謝障害および２型糖尿病を、特に考慮されたモデルで改善することを意図した治療的介入の薬理学的影響の重要な血液指標を修飾できることを示す。
遺伝子発現試験を、肝臓、脂肪組織および骨格筋のような種々の代謝組織から単離したｍＲＮＡで行っている。Ｂｍａｌ１はＲｅｖ−Ｅｒｂａの標的遺伝子であると見なされる。Ｒｅｖ−Ｅｒｂａ活性の活性化はＢｍａｌ１遺伝子発現の減少に翻訳されるはずである。図１３(ａ、ｂ、ｃ)に示すとおり、化合物４−３９でのｄｂ／ｄｂマウス処置は、試験した臓器におけるＢｍａｌ１発現の有意な阻害をもたらした。
経口グルコース負荷試験は、大量の経口グルコースに対する身体の耐容性を評価するために広く行われているアッセイであり、インスリン抵抗性および糖尿病の良好なマーカーであると見なされている。化合物４−３９で処置したマウスはその血中グルコースの放出の改善を、実験時間を通して示した(図１４(ａ))。身体のインスリン感受性の改善は図３(ｂ)に説明される。曲線下面積の決定は、ｄｂ／ｄｂマウスにおける糖耐性に対する化合物４−３９依存的効果を明らかに証明する。
実施例６：化合物４−９９のインビボ評価
本発明の化合物４−９９を代謝障害関連マウスモデルである食餌誘発肥満マウス(高脂肪食)において試験した。
試験プロトコルの説明
動物
４週齢オスＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウス(Janvier, France由来)に高脂肪食(D12492, SSNIFF)を最大１０週間食べさせた。全マウスを、湿度、照明および温度の制御下に２匹／ケージで飼育した。１０週間の餌の期間の最後に、マウスをその増加体重、体重および非空腹時血糖により無作為化した。目的の化合物を、１日１回強制喫食(１０mL／kg)により連続２８日間投与した。経口投与のために、化合物を１％ＣＭＣ＋０.１％Ｔｗｅｅｎ ８０に懸濁した。
先に記載したとおり、動物をその非空腹時血糖およびＨｂ１Ａｃのような生化学パラメータについて試験した。
処置期間の最後に、動物をイソフルランで麻酔し、頚部脱臼により屠殺した。薬物１回投与のときスチューデントのｔ検定を使用して、薬物と媒体処置の統計的差異を検定した。
２８日間の処置後、化合物４−９９化合物は非空腹時血中グルコース濃度を有意に低下させる(図１５ａ)。Ｈｂ１Ａｃレベルもまた有意に低下する(図１５ｂ)。化合物４−３９で得られたのと同様、化合物４−９９も２型糖尿病または関連病態に係る２種の重要なパラメータ、すなわち血糖値およびＨｂ１Ａｃ値を低下および改善し得る。
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Claims (22)

  1. 一般式(Ｉ)
    〔式中、
    Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基であり；
    Ｒ２およびＲ３は同一または異なり水素原子、アルキル基、環状基であるかまたはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって置換または非置換５〜８員環を形成し；
    Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ヘテロ環式基、アルキルスルホンアミド基またはアルキル基{１個以上のハロゲン原子、１個のヒドロキシル基、１個のアルキルカルボニルオキシ基、１個のアミノ基、１個のアルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、１個のアルキルカルバメート基またはヘテロ環式基(１個のアルキル基もしくは１個のアルキルスルホニル基で置換されているかまたは置換されていない)で置換されているか置換されていない}であり、
    − ＲａはＷ基またはＷ−Ｚ−基であり、Ｒｂは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基であるかまたは
    − ＲｂはＷ基またはＷ−Ｚ−基であり、Ｒａは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基であり；
    Ｗはシクロアルキル基、アリール基およびヘテロ環式基から選択される環状基であり、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、ニトロ基、アルキルスルホンアミド基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基またはアルキル基{１個以上のハロゲン原子、１個のアルキルアミノ基、１個のシクロアルキルアミノ基、１個のヘテロ環式基(１個のアルキル基で置換されているかまたは置換されていない)で置換されているか置換されていない}から選択される１個以上の置換基で置換されているかまたは置換されておらず；
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＷ中の任意のアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基およびアルキルチオ基は１個以上のハロゲン原子、１個のアリール基、１個のヘテロ環式基、１個のアルキルアミノ基、１個のアミノ基または１個のヒドロキシ基で置換されているかまたは置換されておらず；
    ＹおよびＺの各々は独立して酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２またはカルボニル基である；
    ただし、ＲｂがＷ−Ｚ基でありかつＺがＣＨ２基であるならば、Ｗはモルホリノまたは２−オキサ−５−アザビシクロ[２.２.１]ヘプチル基ではなく；
    ただし、ＲｂがＷ基であり、Ｒ１がメチル基であり、Ｙが酸素原子であり、かつＲａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ２およびＲ３が水素原子であるならば、Ｗはピロリジノン基ではなく；そして
    ＲｂがＷ基であり、Ｒ１がトリフルオロメチル基であり、Ｙが酸素原子であり、かつＲａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ２およびＲ３が水素原子であるならば、Ｗはトリアゾール基ではない。〕
    の化合物。
  2. ＲａはＷ基またはＷ−Ｚ基であり、Ｒｂは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｗがシクロアルキル、アリールまたは５個または６個の原子の環を含むヘテロ環式基である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｗがシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジン基である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの少なくとも１個の基がハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. ＲａがＷ基またはＷ−Ｚ−基であり、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの少なくとも１個がハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ１がハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基である、請求項１および３〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. 任意の置換基がアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基であるとき、該基が１〜４個の炭素原子を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｙが酸素原子またはＣＨ２基である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. ＲａがＷ基またはＷ−Ｚ−基であり、Ｒ１は、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの少なくとも１個ろともに、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはアルキル基(１個以上のハロゲン原子で置換されている)である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. ＲａがＷ基であり、Ｒ１ならびにＲｃおよびＲｄの少なくとも１個の基がハロゲン原子または１〜４個の炭素原子を含み１個以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一体となって６員環を形成する、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一体となってフェニルを形成する、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ３が水素原子であり、Ｒ２がアルキル基または環状基である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  15. Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がアルキル基または環状基である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｒ２またはＲ３がＣ１−Ｃ４アルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソブチル基である、請求項１４または１５に記載の化合物。
  17. 医薬品としての請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  18. 請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  19. 炎症性、概日リズム関連障害または代謝疾患の処置方法において使用するための、式(Ｉａ)
    〔式中、
    Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはアルキルアミノ基であり；
    Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり、水素原子、アルキル基、環状基であるかまたはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって５〜８員環を形成し；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルカルバメート基、アルキルアミノ基、Ｗ基またはＷ−Ｚ基、ヘテロ環式基、アルキルスルホンアミド基またはアルキル基(１個以上のハロゲン原子で置換されているかまたは置換されていない)、ヒドロキシル基、アルキルカルボニルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、シクロアルキルアミノ基、アルキルカルバメート基、アルキルスルホニル基またはヘテロ環式基(アルキル基で置換されているかまたは置換されていない)であり；
    ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅの１個はＷ基またはＷ−Ｚ基であり；
    Ｗはシクロアルキル基、アリール基およびヘテロ環式基から選択される環状基であり、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＣＯＯＨ基、ＣＯ−アルキル基、ＣＯＯ−アルキル基、ＣＯＮＨ２基、アミノ基、ニトロ基、アルキルカルバメート基、アルキルカルボニルアミノ基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基またはアルキル基(１個以上のハロゲン原子で置換されているかまたは置換されていない)、シクロアルキルアミノ基、ヘテロ環式基(アルキル基で置換されているかまたは置換されていない)から選択される１個以上の置換基で置換されているかまたは置換されておらず；
    ＹおよびＺの各々は独立して酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２またはカルボニル基であり；
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅまたはＷ中の任意のアルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基およびアルキルチオ基は１個以上のハロゲン原子、１個のアリール基、１個のヘテロ環式基、１個のアルキルアミノ基、１個のアミノ基または１個のヒドロキシ基で置換されているかまたは置換されていない。〕
    の化合物。
  20. Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ＹおよびＺが請求項１〜１６のいずれかに定義したとおりである、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 式(Ｉａ)の化合物が請求項１〜１６のいずれかに定義した式(Ｉ)の化合物である、請求項１９に記載の医薬組成物。
  22. 注射用懸濁液、ゲル剤、油、丸剤、坐薬、散剤、カプセル剤、エアロゾル剤または長時間のおよび／または遅延放出のためのガレヌス形態の手段として製剤されている、請求項１８〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
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