JP6211200B2 - フェニル−トリアゾロ−ピリジン化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、フェニル−トリアゾロ−ピリジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩および療法のためのその使用に関する。本発明のフェニル−トリアゾロ−ピリジン化合物はＧＰＲ−４０の活性化因子である。
遊離脂肪酸受容体１（ＦＦＡ１またはＦＦＡＲ１）としても知られているＧＰＲ−４０は主に、齧歯動物膵臓ベータ細胞、インスリノーマ細胞株、およびヒト膵島において高レベルで発現されることが報告されている。インスリン分泌のグルコース調節はＧＰＲ−４０を活性化する重要な特徴である。
インスリン分泌促進剤として処方されているスルホニル尿素はＩＩ型糖尿病を有する患者に承認されている治療であるが、さらなる治療選択肢が望まれる。ＧＰＲ４０活性化をもたらす化合物はＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）を有する患者におけるインスリン分泌の刺激と関連している。ＧＰＲ４０活性化をもたらす化合物が望まれる。
国際公開第２００４／０４１２６６号は、カチオンを放出できる芳香環および基を有する化合物を含むＧＰＲ４０受容体機能調節因子である化合物を開示している。
ＧＰＲ４０活性化因子である新規化合物についての必要性が存在している。本発明はＧＰＲ４０活性化活性を有する化合物を提供する。ＧＰＲ４０活性化因子である化合物はＧＰＲ４０媒介性状態の治療における使用に望まれる。
本発明は、以下の式の化合物：
（式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される）
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
（式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される）
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明は、以下の式Ｉの化合物：
（式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される）
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
（式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される）
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の化合物はアスタリスク（＊）で上記の構造において識別されるキラル炭素を有する。上記に示される構造を有する好ましい化合物は慣例によりＳ構造として知られている。
本発明の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ１は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｒ４、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｃ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ２が、Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｒ４およびＣ（ＣＨ３）２からなる群から選択される化合物が好ましい。
別の実施形態において、Ｒ３は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ１はＣＨ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨである。
別の実施形態において、Ｒ１は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｒ４、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２および−Ｃ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。Ｒ３は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ４は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨおよび−ＯＣＨ３からなる群から選択さ
れる。
れる。
本発明の１つの好ましい化合物は、（Ｓ）−３−［４−（６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸またはその薬学的に許容可能な塩である。
本発明はまた、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と一緒に上記の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と、任意に１種以上の治療剤と一緒に上記の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。さらなる治療剤は例えばメトホルミンおよび／またはジャヌビアを含む。一実施形態において、さらなる治療剤はメトホルミンである。
本発明は、ＧＰＲ４０活性によって調節される状態を治療する方法を提供する。本発明は、患者における糖尿病を治療する方法を提供する。その方法は、有効量の式Ｉについて上記されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む。より好ましくは、本発明は、治療を必要とする患者における２型糖尿病を治療する方法であって、式Ｉについて上記されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、療法に使用するための上記されている式Ｉに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
さらに別の形態において、本発明は、式Ｉに記載の上記されている化合物、その薬学的に許容可能な塩、またはそれを必要とする患者における糖尿病の治療に使用するための医薬組成物を提供する。好ましくは、その使用は２型糖尿病を治療するためであり、患者はヒトである。
本発明は、糖尿病の治療のための医薬の製造における式Ｉに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。好ましくは、その医薬は２型糖尿病の治療のためである。
さらに別の形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を
提供するために、式
（式中、Ｒは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびＣ１−５アルキルフェニルからなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される）
の中間化合物を提供する。好ましいＲ基としては、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル、フェニルおよびＣ１−２アルキルフェニルが挙げられる。特に好ましいＲ基としては、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルが挙げられる。式ＩＩの化合物またはその塩は、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである、化合物を含むことが好適であり得る。
提供するために、式
（式中、Ｒは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびＣ１−５アルキルフェニルからなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される）
の中間化合物を提供する。好ましいＲ基としては、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル、フェニルおよびＣ１−２アルキルフェニルが挙げられる。特に好ましいＲ基としては、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルが挙げられる。式ＩＩの化合物またはその塩は、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである、化合物を含むことが好適であり得る。
さらに別の形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を
提供するために、式ＩＩ
（式中、Ｒは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびＣ１−５アルキルフェニルからなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される）
の中間化合物を提供する。好ましいＲ基としては、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル、フェニルおよびＣ１−２アルキルフェニルが挙げられる。特に好ましいＲ基としては、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルが挙げられる。式ＩＩの化合物またはその塩は、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである化合物を含むことが好適であり得る。
提供するために、式ＩＩ
（式中、Ｒは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびＣ１−５アルキルフェニルからなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される）
の中間化合物を提供する。好ましいＲ基としては、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル、フェニルおよびＣ１−２アルキルフェニルが挙げられる。特に好ましいＲ基としては、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルが挙げられる。式ＩＩの化合物またはその塩は、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである化合物を含むことが好適であり得る。
本発明はまた、式Ｉについて上記されている化合物を調製するプロセスを提供する。その方法は、式ＩＩに記載の中間化合物を脱保護または脱エステル化して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する工程を含む。
本発明はさらに、ＰＰＡＲガンマ機能アッセイ結果によって示されるように、ＰＰＡＲガンマ活性と比較してＧＰＲ−４０を選択的に活性化する化合物を提供する。
当業者は、過度の実験をせずに反応物を脱保護することを容易に理解し、それを実施できるであろう。カルボン酸および保護カルボン酸に加えて、カルボン酸に容易に変換され得る他の官能基が、カルボン酸または保護酸の代わりに使用されてもよいことは当業者により認識されるであろう。このような官能基、調製およびこれらの基のカルボン酸への変換は、Ｌａｒｏｃｋ．Ｒ．Ｃによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ、１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」 Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第６版、２００７に見出され得る。
本発明の化合物は薬学的に許容可能な塩として提供され得る。「薬学的に許容可能な塩」とは、臨床的および／または獣医学的使用に許容可能であるとみなされている本発明の化合物の塩を指す。薬学的に許容可能な塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は当該分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ、（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．６６、Ｎｏ．１、１９７７年１月を参照のこと。
個々の異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーなどの方法によって式Ｉの化合物の合成における任意の都合の良い点で分離されてもよい。さらに、以下のスキームおよび調製例に記載される中間体は多くの窒素、ヒドロキシおよび酸保護基、例えばエステルを含有する。可変保護基は、特定の反応条件および実施される特定の変換に応じて、各出現において同じであっても、異なっていてもよい。保護および脱保護条件は当業者に周知であり、文献に記載されている。例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、ｅｄｓ．、第２版、１９９１）を参照のこと。
本明細書に使用される略語は、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．１、１９８４に従って定義される。他の略語は以下のように定義される：「ＢＳＡ」はウシ血清アルブミンを指し、「ＤＩＢＡＬ」は水素化ジイソブチルアルミニウムを指し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを指し、「ＤＭＥＭ」はダルベッコ改変イーグル培地を指し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し、「ＥＣ５０」は最大反応の半分における有効濃度を指し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」はエチルアルコールまたはエタノールを指し、「Ｆ１２」はＨａｍ’ｓ Ｆ１２培地を指し、「ＦＡ」は脂肪酸を指し、「ＦＢＳ」はウシ胎仔血清を指し、「ＨＥＫ」はヒト胚腎臓を指し、「ＩＣ５０」は薬剤について可能な最大阻害反応の５０％を生じるその薬剤の濃度を指し、「ＭｅＯＨ」はメチルアルコールまたはメタノールを指し、「Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２」はビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を指し、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２」はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを指し、「ＰＰＡ」はポリリン酸を指し、「ＰＰＡＲ」はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を指し、「ＰＰＲＥ」はペルオキシソーム増殖因子反応エレメントを指し、「ＲＦＵ」は相対蛍光単位を指し、「ＲＰＭＩ」はロズウェルパーク記念研究所を指し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指し、「ＴＫ」はチミジンキナーゼを指し、「ＴＡＫ８７５」はファシグリファムとして知られているＴａｋｅｄａ化合物を指す。
本明細書に使用されるアルキルという用語は、エチルもしくはｎ−プロピルなどの直鎖アルキル、またはイソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルなどの分枝鎖アルキルを指す。Ｃ１−４ハロアルキルという用語は、アルキル鎖の炭素に結合した１、２、３またはそれ以上のハロ基を有するアルキル基を指す。２つ以上のハロゲンが存在する場合、ハロゲンは同じ炭素に結合することを必要としない。この用語はまた、アルキル基の全ての水素原子がハロゲンで置換されているペルハロ（ｐｅｒｈａｌｏ）アルキルも含む。
以下のスキームにおいて、他に示されない限り、全ての置換基は以前に定義されている通りである。試薬および出発物質は一般に当業者に容易に利用可能である。その他は、既知の構造的に類似した化合物の合成と同様である有機および複素環化学の標準的な技術ならびに以下の任意の新規手順を含む調製例および実施例に記載される手順によって作製されてもよい。
式Ｉの化合物はスキーム１に記載される反応に従って調製され得る。２−アミノ−３−カルボキシエステルピリジンは、ＤＣＭなどの極性非プロトン性溶媒中で臭素および炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を使用して最も活性である５位においてのみ臭素化されて、工程１の化合物２が得られる。工程２において、ピリジンの２位における第一級アミンは、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中のジメトキシメチルジメチルアミンを使用してホルムアミド濃縮によってジメチルアミノメチレンアミノ化合物（３）に変換されて、工程２の化合物３が得られる。化合物３は、ＭｅＯＨなどの極性非プロトン性溶媒中のヒドロキシルアミン塩酸塩を使用してヒドロキシルアミンイミン（４）に変換されて、工程３の化合物４が得られる。化合物４は酸触媒分子内環化によって［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５）に環化されて、ポリリン酸と共に約１２０℃に加熱してテトラゾール（５）が得られ得る（工程４）。あるいは、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５）は、約０℃にてＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中のトリフルオロ酢酸無水物を使用して形成されて化合物５が得られ得る。８−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５、工程５）は、ボロン酸試薬を使用してＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング条件下でカップリングされ得る。当業者は、このようなクロスカップリング反応を促進するのに有用な様々な条件が存在することを認識するであろう。したがって、適切なパラジウム試薬としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２、トリシクロヘキシルホスフィンとのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンまたは酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。適切な塩基としては、工程５の化合物６を得るために１，４−ジオキサンなどの適切な非極性溶媒中の炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または三塩基性リン酸カリウム一水和物が挙げられる。化合物６のエステルは、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）を用いてヒドロキシ化合物（７、工程６）に還元されて、工程６の化合物７が得られ得る。ヒドロキシ化合物は工程７において塩化物または臭化物のいずれかに変換され得る（化合物８）。典型的な塩素化剤は塩化チオニルであり、一方、典型的な臭素化剤は、ＸがＣｌまたはＢｒである工程７の化合物８を得るために、ＤＣＭなどの極性非プロトン性溶媒中の三臭化リンまたは四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンである。次いでハロゲン化化合物（８）が、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中の炭酸セシウムまたは酢酸カリウムなどの無機塩基を使用して塩基性条件下で化合物９によりアルキル化され、工程８の式ＩＩのエステル保護化合物が得られ得る。工程８からの保護酸は当該分野において周知の塩基性条件下で脱保護されて、工程９の式Ｉの化合物が得られ得る。ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨまたは水／ＴＨＦ溶媒混合物などの極性プロトン性溶媒中の水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基を使用してエステルを脱保護するための条件は当該分野において周知である。他の代替の脱保護条件としては、式Ｉの化合物を得るために、ジクロロエタンまたはＴＨＦ中の塩基として水酸化トリメチルすずまたはカリウムトリメチルシラノラートを使用することが挙げられる。
以下の調製例および実施例は本発明をさらに例示し、式Ｉの化合物の典型的な合成を表す。反対に示されない限り、本明細書に例示される化合物は、Ａｃｃｅｌｒｙｓ Ｄｒａｗ ４．０、ＩＵＰＣＮＡＭＥ ＡＣＤＬＡＢＳまたはＭＤＬ ＩＳＩＳ、バージョン２．５ ＳＰ２を使用して命名され、番号付けされる。
調製例１
２−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸エチルエステル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（２ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２．２ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にて臭素溶液（ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に１．０１ｍＬ）を滴下して加える。反応混合物を室温にて１時間撹拌する。反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固体（３ｇ、９９％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２３１／２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸エチルエステル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（２ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２．２ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にて臭素溶液（ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に１．０１ｍＬ）を滴下して加える。反応混合物を室温にて１時間撹拌する。反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固体（３ｇ、９９％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２３１／２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製例２
５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ニコチン酸メチルエステル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸エチルエステル（３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてジメトキシメチルジメチルアミン（５．１ｍＬ、３８．９５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１１０℃にて一晩加熱する。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３．２ｇ、８６％）を得、それをさらに精製せずに使用する。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２８６／２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ニコチン酸メチルエステル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−ニコチン酸エチルエステル（３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてジメトキシメチルジメチルアミン（５．１ｍＬ、３８．９５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１１０℃にて一晩加熱する。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３．２ｇ、８６％）を得、それをさらに精製せずに使用する。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２８６／２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製例３
５−ブロモ−２−［（Ｎ−ヒドロキシ−ホルムイミドイル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ニコチン酸メチルエステル（３．２ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、乾燥させて標題化合物（３ｇ、１００％）を得、それをさらに精製せずに使用する。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２７４／２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−ブロモ−２−［（Ｎ−ヒドロキシ−ホルムイミドイル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ニコチン酸メチルエステル（３．２ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、乾燥させて標題化合物（３ｇ、１００％）を得、それをさらに精製せずに使用する。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２７４／２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製例４
６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−２−［（Ｎ−ヒドロキシ−ホルムイミドイル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（３ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を室温にてＰＰＡ（０．８ｇ）に少しずつ加える。次いで反応混合物を１２０℃にて一晩加熱する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘキサン中の４０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、オフホワイトの固体（０．６ｇ、２１．４２％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２５６／２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−２−［（Ｎ−ヒドロキシ−ホルムイミドイル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（３ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を室温にてＰＰＡ（０．８ｇ）に少しずつ加える。次いで反応混合物を１２０℃にて一晩加熱する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘキサン中の４０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、オフホワイトの固体（０．６ｇ、２１．４２％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２５６／２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
代替調製例４
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［（Ｎ−ヒドロキシ−ホルムイミドイル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（１４ｇ、５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてトリフルオロ酢酸無水物（１０．８ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。次いで反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、オフホワイトの固体（６．５ｇ、５０％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２５６／２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［（Ｎ−ヒドロキシ−ホルムイミドイル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（１４ｇ、５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてトリフルオロ酢酸無水物（１０．８ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。次いで反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、オフホワイトの固体（６．５ｇ、５０％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２５６／２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製例５
２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチル−フェニルアミン（１．５ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてｔｅｒｔ−ブチルニトライト（１．８８ｍＬ、１５．８８ｍｍｏｌ）およびビスピナコラトジボロン（４．０３ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃にて２時間加熱する。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、それを４％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して標題化合物（１ｇ、３８％）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチル−フェニルアミン（１．５ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてｔｅｒｔ−ブチルニトライト（１．８８ｍＬ、１５．８８ｍｍｏｌ）およびビスピナコラトジボロン（４．０３ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃にて２時間加熱する。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、それを４％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して標題化合物（１ｇ、３８％）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製例６
４−イソプロピル−フェニルボロン酸
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−イソプロピル−フェニルアミン（１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてｔｅｒｔ−ブチルニトライト（１．３ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）およびビスピナコラトジボロン（２．２４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃にて２時間加熱する。反応混合物を減圧下で蒸発させ、４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、茶色の固体（１．２ｇ、９９．８％）として標題化合物を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
４−イソプロピル−フェニルボロン酸
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の４−イソプロピル−フェニルアミン（１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてｔｅｒｔ−ブチルニトライト（１．３ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）およびビスピナコラトジボロン（２．２４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃にて２時間加熱する。反応混合物を減圧下で蒸発させ、４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、茶色の固体（１．２ｇ、９９．８％）として標題化合物を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
調製例７
４−ブロモ−２−メチル−ブタン−２−オール
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−酪酸メチルエステル（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてメチルマグネシウムブロミド（１９．９ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌する。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、淡いピンクの液体（０．６ｇ、６０％）として標題化合物を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．３８（ｓ，１Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）。
４−ブロモ−２−メチル−ブタン−２−オール
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−酪酸メチルエステル（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてメチルマグネシウムブロミド（１９．９ｍＬ、２３．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌する。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、淡いピンクの液体（０．６ｇ、６０％）として標題化合物を得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．３８（ｓ，１Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）。
調製例８
６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン（４ｍＬ）中の６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびｏ−トリルボロン酸（０．１１ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて２Ｍの炭酸カリウム溶液（０．７８ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３０分間アルゴンでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加える。次いで反応混合物をマイクロ波中で１００℃にて１時間加熱する。反応の完了後、反応混合物を珪藻土に通し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘキサン中の４０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、標題化合物（０．１１ｇ、５２．８８％）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン（４ｍＬ）中の６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびｏ−トリルボロン酸（０．１１ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて２Ｍの炭酸カリウム溶液（０．７８ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３０分間アルゴンでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加える。次いで反応混合物をマイクロ波中で１００℃にて１時間加熱する。反応の完了後、反応混合物を珪藻土に通し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘキサン中の４０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、標題化合物（０．１１ｇ、５２．８８％）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
代替調製例８
トルエン（８．６Ｌ）中の６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル（４３２ｇ、１．６９ｍｏｌ）およびｏ−トリルボロン酸（２５２．３ｇ、１．８５５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１０７４ｇ、５．０５ｍｏｌ）水溶液（５Ｌ）を加える。反応混合物を１時間窒素でパージし、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（２９．８７ｇ、０．０４２１ｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間再び窒素でパージする。反応混合物を７０℃にて２時間加熱する。反応物を３０℃に冷やし、珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で洗浄する。濾液を水（５Ｌ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（３Ｌ）および飽和ブライン溶液（３Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。この粗物質（２７３ｇ）を他のロット（３３０ｇのバッチサイズおよび４３２ｇのバッチサイズ）の粗物質と混合し、６０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（３５４ｇ、２８．４％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
トルエン（８．６Ｌ）中の６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル（４３２ｇ、１．６９ｍｏｌ）およびｏ−トリルボロン酸（２５２．３ｇ、１．８５５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１０７４ｇ、５．０５ｍｏｌ）水溶液（５Ｌ）を加える。反応混合物を１時間窒素でパージし、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（２９．８７ｇ、０．０４２１ｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間再び窒素でパージする。反応混合物を７０℃にて２時間加熱する。反応物を３０℃に冷やし、珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で洗浄する。濾液を水（５Ｌ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（３Ｌ）および飽和ブライン溶液（３Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。この粗物質（２７３ｇ）を他のロット（３３０ｇのバッチサイズおよび４３２ｇのバッチサイズ）の粗物質と混合し、６０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（３５４ｇ、２８．４％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を本質的に調製例８の方法によって調製する。
調製例１０
６−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル
１，４ジオキサン（１２ｍＬ）中の６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル（０．８ｇ、３．１２５ｍｍｏｌ）および２，５ジメチル４−メトキシフェニルボロン酸（０．５６３ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．２９ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応を２０分間窒素雰囲気下でパージする。この溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８時間マイクロ波中で１００℃にて加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘキサン中の２９〜３２％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、黄色の固体（０．３７５ｇ、３８％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル
１，４ジオキサン（１２ｍＬ）中の６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル（０．８ｇ、３．１２５ｍｍｏｌ）および２，５ジメチル４−メトキシフェニルボロン酸（０．５６３ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．２９ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応を２０分間窒素雰囲気下でパージする。この溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８時間マイクロ波中で１００℃にて加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘキサン中の２９〜３２％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、黄色の固体（０．３７５ｇ、３８％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製例１１
６−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルボロン酸（０．３２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて２Ｍの炭酸カリウム（０．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）溶液を加える。反応混合物を３０分間アルゴンでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０６８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃にて２時間加熱する。反応混合物を珪藻土に通し、濾液を減圧下で蒸発乾固する。粗製物をさらに精製せずに使用する（０．５２ｇ、９４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルボロン酸（０．３２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて２Ｍの炭酸カリウム（０．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）溶液を加える。反応混合物を３０分間アルゴンでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０６８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃にて２時間加熱する。反応混合物を珪藻土に通し、濾液を減圧下で蒸発乾固する。粗製物をさらに精製せずに使用する（０．５２ｇ、９４％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を本質的に調製例１１の方法によって調製する。
調製例１４
６−（２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、７３８ｍｍｏｌ）および２，３−ジメチルフェニルボロン酸エステル（１．７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間アルゴンでパージする。これにＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２７３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃にて一晩加熱する。反応混合物を室温に冷やし、珪藻土で濾過する。濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、無色の液体（０．７ｇ、３３．３％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−（２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、７３８ｍｍｏｌ）および２，３−ジメチルフェニルボロン酸エステル（１．７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間アルゴンでパージする。これにＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２７３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃にて一晩加熱する。反応混合物を室温に冷やし、珪藻土で濾過する。濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、無色の液体（０．７ｇ、３３．３％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製例１５
（６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−メタノール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル（０．１１ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃にてＤＩＢＡＬ（１．１２ｍＬ、ヘキサン中に１．１Ｍ、１．８７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌する。反応混合物を０℃にてＭｅＯＨ（４ｍＬ）でクエンチし、室温にて３０分間撹拌する。反応混合物を珪藻土に通し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（０．０９ｇ、粗製物）を得、それをさらに精製せずに使用する。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−メタノール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル（０．１１ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃にてＤＩＢＡＬ（１．１２ｍＬ、ヘキサン中に１．１Ｍ、１．８７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌する。反応混合物を０℃にてＭｅＯＨ（４ｍＬ）でクエンチし、室温にて３０分間撹拌する。反応混合物を珪藻土に通し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（０．０９ｇ、粗製物）を得、それをさらに精製せずに使用する。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を本質的に調製例１５の方法によって調製する。
調製例２１
［６−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−メタノール
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル（０．４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃にてＤＩＢＡＬ（６．６ｍＬ、ヘキサン中に１Ｍ、６．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。反応混合物を０℃にて塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて標題化合物（０．３８ｇ、１００％）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
［６−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−メタノール
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−（２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル（０．４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃にてＤＩＢＡＬ（６．６ｍＬ、ヘキサン中に１Ｍ、６．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌する。反応混合物を０℃にて塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて標題化合物（０．３８ｇ、１００％）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を本質的に調製例２１の方法によって調製する。
調製例２３
８−クロロメチル−６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−メタノール（０．０９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温にて１時間撹拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間に分配する。有機層をＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて標題化合物（０．０７ｇ、粗製物）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
８−クロロメチル−６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−メタノール（０．０９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温にて１時間撹拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間に分配する。有機層をＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて標題化合物（０．０７ｇ、粗製物）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を本質的に調製例２３の方法によって調製する。
調製例２７
８−（ブロモメチル）−６−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の［６−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−メタノール（０．２００ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＰＢｒ３（０．１ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて１時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷やし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して標題化合物（０．２５０ｇ、粗製物）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３４６／３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
８−（ブロモメチル）−６−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の［６−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−メタノール（０．２００ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＰＢｒ３（０．１ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて１時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷やし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して標題化合物（０．２５０ｇ、粗製物）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３４６／３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を本質的に調製例２７の方法によって調製する。
調製例３０
（Ｓ）−３−［４−（６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の８−クロロメチル−６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．０７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（国際公開第０５／０８６６６１号）（０．０６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて炭酸セシウム（０．４０９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘキサン中の３５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、標題化合物（０．０８ｇ、８０．３４％）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−３−［４−（６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の８−クロロメチル−６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．０７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（国際公開第０５／０８６６６１号）（０．０６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて炭酸セシウム（０．４０９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣を、ヘキサン中の３５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、標題化合物（０．０８ｇ、８０．３４％）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を本質的に調製例３０の方法によって調製する。
調製例３８
６−（４−ジメトキシメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６−（４−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル（０．８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてオルトギ酸トリメチル（４ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０５ｇ）を加える。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固して、ヘキサン（１．０ｇ、１００％）中の３０％のＥｔＯＡｃによりシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製する。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−（４−ジメトキシメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６−（４−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル（０．８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃にてオルトギ酸トリメチル（４ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０５ｇ）を加える。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固して、ヘキサン（１．０ｇ、１００％）中の３０％のＥｔＯＡｃによりシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製する。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製例３９
４−（８−ブロモメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−ベンズアルデヒド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の［６−（４−ジメトキシメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−メタノール（０．４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（０．５２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷やす。四臭化炭素（０．６６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、その物質をヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃによるシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製して、標題化合物（０．７５ｇ、５９．５％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ）。
４−（８−ブロモメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−ベンズアルデヒド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の［６−（４−ジメトキシメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル］−メタノール（０．４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（０．５２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷やす。四臭化炭素（０．６６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温にて一晩撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、その物質をヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃによるシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製して、標題化合物（０．７５ｇ、５９．５％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ）。
調製例４０
（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温にてＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．５ｍＬ）と合わせ、反応混合物を２時間撹拌する。混合物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間に分配し、有機層を単離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗物質を、ヘキサン中の２５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．１１ｇ、６１．７％）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ジフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ホルミル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温にてＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．５ｍＬ）と合わせ、反応混合物を２時間撹拌する。混合物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間に分配し、有機層を単離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗物質を、ヘキサン中の２５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（０．１１ｇ、６１．７％）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製例４１
（Ｓ）−３−（４−｛６−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（０．２４ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−［４−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．１５７ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて２Ｍの炭酸カリウム（０．５４２ｍｌ、１．０８４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２０分間窒素雰囲気下でパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１８ｇ、０．０２７１ｍｍｏｌ）を室温にて加える。反応混合物を１００℃にて１時間加熱する。反応混合物を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄する。濾液を冷水（２×１０ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。粗物質を、ヘキサン中の２０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、淡黄色のシロップ（０．１１ｇ、４０％）として標題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−３−（４−｛６−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（０．２４ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−［４−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．１５７ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて２Ｍの炭酸カリウム（０．５４２ｍｌ、１．０８４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２０分間窒素雰囲気下でパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１８ｇ、０．０２７１ｍｍｏｌ）を室温にて加える。反応混合物を１００℃にて１時間加熱する。反応混合物を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄する。濾液を冷水（２×１０ｍＬ）およびブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。粗物質を、ヘキサン中の２０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、淡黄色のシロップ（０．１１ｇ、４０％）として標題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物を本質的に調製例４１の方法によって調製する。
調製例４７
（Ｓ）−３−｛４−［６−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−［４−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）および２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．１４２ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭのＫ２ＣＯ３（０．７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間アルゴンでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃にて一晩加熱する。反応混合物を室温に冷やし、珪藻土で濾過する。濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して標題化合物（０．１５ｇ、５４％）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−３−｛４−［６−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−［４−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）および２−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（０．１４２ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭのＫ２ＣＯ３（０．７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間アルゴンでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃にて一晩加熱する。反応混合物を室温に冷やし、珪藻土で濾過する。濾液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して標題化合物（０．１５ｇ、５４％）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物を本質的に調製例４７の方法によって調製する。
調製例５０
（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−イソプロピル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
トルエン（１２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３−［４−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および４−イソプロピル−フェニルボロン酸（０．２８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭのＫ２ＣＯ３（０．５６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間アルゴンでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃にて１６時間加熱する。反応混合物を室温に冷やし、珪藻土で濾過する。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、黄色の液体（０．２ｇ、７３．５２％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−イソプロピル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
トルエン（１２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３−［４−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および４−イソプロピル−フェニルボロン酸（０．２８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＭのＫ２ＣＯ３（０．５６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３０分間アルゴンでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃にて１６時間加熱する。反応混合物を室温に冷やし、珪藻土で濾過する。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、黄色の液体（０．２ｇ、７３．５２％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製例５１
（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−シアノメトキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にてブロモアセトニトリル（０．３１９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１４６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃にて４時間撹拌する。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗物質を、ヘキサン中の６０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、無色の粘性のある固体（０．１８ｇ、６６．６％）として標題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−シアノメトキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にてブロモアセトニトリル（０．３１９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１４６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１００℃にて４時間撹拌する。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗物質を、ヘキサン中の６０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、無色の粘性のある固体（０．１８ｇ、６６．６％）として標題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製例５２
（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて１−クロロ−１，１−ジフルオロアセトン（０．２４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３４６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃にて２時間撹拌する。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。粗物質を、ヘキサン中の５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、無色の粘性のある固体（０．１２０ｇ、６６．６％）として標題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて１−クロロ−１，１−ジフルオロアセトン（０．２４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３４６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃にて２時間撹拌する。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。粗物質を、ヘキサン中の５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、無色の粘性のある固体（０．１２０ｇ、６６．６％）として標題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製例５３
（Ｓ）−３−（４−｛６−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−２−メチル−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸３−メタンスルホニル−プロピルエステル（０．２８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１２９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて一晩撹拌する。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。粗物質を、９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、オフホワイトの固体（０．１５ｇ、８３．３％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−３−（４−｛６−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−２−メチル−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸３−メタンスルホニル−プロピルエステル（０．２８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１２９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて一晩撹拌する。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。粗物質を、９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、オフホワイトの固体（０．１５ｇ、８３．３％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製例５４
（Ｓ）−３−（４−｛６−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２−メチル−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メチル−ブタン−２−オール（０．１０６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１３６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて４時間撹拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。粗物質を、７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、茶色の固体（０．０９ｇ、８１．８％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｓ）−３−（４−｛６−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２−メチル−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ｝−フェニル）−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メチル−ブタン−２−オール（０．１０６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１３６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて４時間撹拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。粗物質を、７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）により精製して、茶色の固体（０．０９ｇ、８１．８％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１
（Ｓ）−３−［４−（６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−［４−（６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて５．０Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．２３ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて３時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた残渣をジエチルエーテル（２×２ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、水（５ｍＬ）で希釈する。水溶液をクエン酸（ｐＨ約７）で中和する。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、白色固体（０．０６１ｇ、４９．３％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１（ｂｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。
（Ｓ）−３−［４−（６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−［４−（６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて５．０Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．２３ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温にて３時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた残渣をジエチルエーテル（２×２ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、水（５ｍＬ）で希釈する。水溶液をクエン酸（ｐＨ約７）で中和する。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、白色固体（０．０６１ｇ、４９．３％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．１（ｂｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。
以下の化合物を本質的に実施例１の方法によって調製する。
代替調製の実施例１
ＥｔＯＨ（９．１Ｌ）中の（Ｓ）−３−［４−（６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（４５８ｇ、１．０１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０〜１０℃にて２０分にわたって水酸化ナトリウム（２０１．９ｇ、５．０４ｍｏｌ）水溶液（２Ｌ）を加える。反応混合物を２５℃に加温し、４時間撹拌する。混合物を濃縮乾固し、水（４Ｌ）に溶解し、１時間撹拌する。透明な溶液が得られる。ＤＣＭ（４Ｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌する。得られたエマルションおよび混合物を約４．５Ｌの体積に濃縮する。溶液をジエチルエーテル（３×２．５Ｌ）で洗浄する。水層を単離し、０℃に冷やす。飽和クエン酸溶液を加えることによってｐＨを４．７に調整する。混合物を１時間撹拌し、濾過し、水（４×１０Ｌ）で洗浄して、オフホワイトの固体を得る。その物質をＥｔＯＡｃ（５Ｌ）に再溶解し、濾過し、濃縮して、標題化合物（３２１．６ｇ、７５％）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
ＥｔＯＨ（９．１Ｌ）中の（Ｓ）−３−［４−（６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（４５８ｇ、１．０１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０〜１０℃にて２０分にわたって水酸化ナトリウム（２０１．９ｇ、５．０４ｍｏｌ）水溶液（２Ｌ）を加える。反応混合物を２５℃に加温し、４時間撹拌する。混合物を濃縮乾固し、水（４Ｌ）に溶解し、１時間撹拌する。透明な溶液が得られる。ＤＣＭ（４Ｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌する。得られたエマルションおよび混合物を約４．５Ｌの体積に濃縮する。溶液をジエチルエーテル（３×２．５Ｌ）で洗浄する。水層を単離し、０℃に冷やす。飽和クエン酸溶液を加えることによってｐＨを４．７に調整する。混合物を１時間撹拌し、濾過し、水（４×１０Ｌ）で洗浄して、オフホワイトの固体を得る。その物質をＥｔＯＡｃ（５Ｌ）に再溶解し、濾過し、濃縮して、標題化合物（３２１．６ｇ、７５％）を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４
（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．２９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、５ＮのＮａＯＨ（０．３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて２時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、残渣をペンタンで洗浄し、乾燥させ、水（５ｍＬ）に再溶解する。溶液を飽和クエン酸でｐＨを約５に酸性化する。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、オフホワイトの固体（０．１１５ｇ、４２．５％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度−９９．４３％。
（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．２９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、５ＮのＮａＯＨ（０．３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて２時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、残渣をペンタンで洗浄し、乾燥させ、水（５ｍＬ）に再溶解する。溶液を飽和クエン酸でｐＨを約５に酸性化する。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、オフホワイトの固体（０．１１５ｇ、４２．５％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度−９９．４３％。
以下の化合物を本質的に実施例４の方法によって調製する。
実施例１３
（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて水酸化トリメチルすず（０．１９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩還流する。混合物を濃縮し、ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製して、白色固体（０．０３ｇ、３２％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１（ｂｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９６（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｓ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。
（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−シアノ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にて水酸化トリメチルすず（０．１９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩還流する。混合物を濃縮し、ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製して、白色固体（０．０３ｇ、３２％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．１（ｂｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０４−７．９６（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｂｓ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。
以下の化合物を本質的に実施例１３の方法によって調製する。
実施例１７
（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−酪酸
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（７：３、５ｍＬ）中の３−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて３ＭのＬｉＯＨ（０．０１２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、残渣をペンタンで洗浄し、乾燥させ、水（５ｍＬ）に再溶解する。溶液を飽和クエン酸溶液でｐＨを約５に酸性化する。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、白色固体（０．０４７ｇ、７０．１％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２（ｂｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）；純度ＨＰＬＣ：９５．８３２％。
（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−酪酸
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（７：３、５ｍＬ）中の３−｛４−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸エチルエステル（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて３ＭのＬｉＯＨ（０．０１２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、残渣をペンタンで洗浄し、乾燥させ、水（５ｍＬ）に再溶解する。溶液を飽和クエン酸溶液でｐＨを約５に酸性化する。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、白色固体（０．０４７ｇ、７０．１％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２（ｂｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）；純度ＨＰＬＣ：９５．８３２％。
以下の化合物を本質的に実施例１７の方法によって調製する。
実施例２０
（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸
トルエン：水（８：２、５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸（０．１２０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．０２９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させて固体を得、その固体をｎ−ペンタン（３×５ｍＬ）で洗浄し、クエン酸溶液（１０ｍＬ）で中和し、濾過して、オフホワイトの固体（０．０３０ｇ、２５％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２（ｂｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），２．５８−２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．７６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ）；ＨＰＬＣによる純度：９８．４２％。
（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸
トルエン：水（８：２、５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキシ−４−イン酸（０．１２０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．０２９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させて固体を得、その固体をｎ−ペンタン（３×５ｍＬ）で洗浄し、クエン酸溶液（１０ｍＬ）で中和し、濾過して、オフホワイトの固体（０．０３０ｇ、２５％）として標題化合物を得る。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．２（ｂｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），２．５８−２．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．７６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ）；ＨＰＬＣによる純度：９８．４２％。
ＧＰＲ−４０：情報
最近、Ｎａｇａｓｕｍｉによって報告されたインスリンＩＩプロモーターの制御下でヒトＧＰＲ−４０遺伝子を過剰発現するトランスジェニックマウスを使用した研究の結果は、ＧＰＲ−４０が、インビボで、特にインスリン耐性の齧歯動物モデルにおいてＧＤＩＳおよび血漿グルコース濃度の調節において重要な役割を果たすことをさらに支持している。Ｎａｇａｓｕｍｉ Ｋら、Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＧＰＲ４０ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β−ｃｅｌｌｓ ａｕｇｍｅｎｔｓ ｇｌｕｃｏｓｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｅ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５８：１０６７−１０７６、２００９。Ｂｒｉｓｃｏｅ ＣＰら、Ｔｈｅ ｏｒｐｈａｎ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＧＰＲ４０ ｉｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ ｍｅｄｉｕｍ ａｎｄ ｌｏｎｇ ｃｈａｉｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７８：１１３０３−１１３１１、２００３も参照のこと。これらの見解は、新規ＧＰＲ４０調節化合物の開発が、Ｔ２Ｄの治療における使用のために特に望まれ得ることをさらに支持している。
最近、Ｎａｇａｓｕｍｉによって報告されたインスリンＩＩプロモーターの制御下でヒトＧＰＲ−４０遺伝子を過剰発現するトランスジェニックマウスを使用した研究の結果は、ＧＰＲ−４０が、インビボで、特にインスリン耐性の齧歯動物モデルにおいてＧＤＩＳおよび血漿グルコース濃度の調節において重要な役割を果たすことをさらに支持している。Ｎａｇａｓｕｍｉ Ｋら、Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＧＰＲ４０ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ β−ｃｅｌｌｓ ａｕｇｍｅｎｔｓ ｇｌｕｃｏｓｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍｉｃｅ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５８：１０６７−１０７６、２００９。Ｂｒｉｓｃｏｅ ＣＰら、Ｔｈｅ ｏｒｐｈａｎ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＧＰＲ４０ ｉｓ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ ｍｅｄｉｕｍ ａｎｄ ｌｏｎｇ ｃｈａｉｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７８：１１３０３−１１３１１、２００３も参照のこと。これらの見解は、新規ＧＰＲ４０調節化合物の開発が、Ｔ２Ｄの治療における使用のために特に望まれ得ることをさらに支持している。
アッセイ
カルシウム流出一次アッセイ
実施例１〜２０を本質的に以下に記載されるように試験する。
これらのアッセイは、リガンドがＧＰＲ４０に結合し、活性化するときに生じる細胞内カルシウム濃度の増加を測定することによって化合物をスクリーニングするために使用し、これによりＧＰＲ４０アゴニストの効力および有効性が実証される。３７℃および５％のＣＯ２にて、３：１の比で１０％のＦＢＳと８００μｇ／ｍｌのジェネティシンを追加したＦ１２培地を有するダルベッコ改変イーグル培地中に維持したヒトＧＰＲ４０ ｃＤＮＡを過剰発現するＨＥＫ２９３細胞を研究のために利用する。アッセイ緩衝液（１×ＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）および２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）中でＢＳＡを含まない０．１％の脂肪酸の存在下または不在下でＣａｌｃｉｕｍ ４Ｄｙｅアッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用してアゴニストアッセイを実施する。蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を使用して受容体活性化を細胞内カルシウムの増加として測定する。ベースラインに対する蛍光の最大変化を使用してアゴニスト反応を決定する。濃度対相対蛍光単位（ＲＦＵ）をプロットすることによってＥｘｃｅｌ Ｆｉｔソフトウェア（バージョン４；ＩＤＢＳ）を使用して化合物のＥＣ５０値を計算する。有効性パーセントを、天然リガンド、リノール酸と比較して化合物によって示される最大反応に基づいて計算する。実施例１の試験化合物は、このアッセイにおいて試験したとき、１４６ｎＭのＥＣ５０（±１５．４、ｎ＝６）および７０．５％の有効性（±０．８２１、ｎ＝２）を有する。これらの結果は、ＧＰＲ４０アゴニストとしてこの化合物の所望の効力および有効性をさらに実証する（平均±ＳＥＭ；ＳＥＭ＝標準誤差）。実施例１〜２０は、カルシウム流出一次アッセイについて５００ｎＭ未満のＥＣ５０値を示し、＞３５％の有効性を示す。
カルシウム流出一次アッセイ
実施例１〜２０を本質的に以下に記載されるように試験する。
これらのアッセイは、リガンドがＧＰＲ４０に結合し、活性化するときに生じる細胞内カルシウム濃度の増加を測定することによって化合物をスクリーニングするために使用し、これによりＧＰＲ４０アゴニストの効力および有効性が実証される。３７℃および５％のＣＯ２にて、３：１の比で１０％のＦＢＳと８００μｇ／ｍｌのジェネティシンを追加したＦ１２培地を有するダルベッコ改変イーグル培地中に維持したヒトＧＰＲ４０ ｃＤＮＡを過剰発現するＨＥＫ２９３細胞を研究のために利用する。アッセイ緩衝液（１×ＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）および２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）中でＢＳＡを含まない０．１％の脂肪酸の存在下または不在下でＣａｌｃｉｕｍ ４Ｄｙｅアッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用してアゴニストアッセイを実施する。蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を使用して受容体活性化を細胞内カルシウムの増加として測定する。ベースラインに対する蛍光の最大変化を使用してアゴニスト反応を決定する。濃度対相対蛍光単位（ＲＦＵ）をプロットすることによってＥｘｃｅｌ Ｆｉｔソフトウェア（バージョン４；ＩＤＢＳ）を使用して化合物のＥＣ５０値を計算する。有効性パーセントを、天然リガンド、リノール酸と比較して化合物によって示される最大反応に基づいて計算する。実施例１の試験化合物は、このアッセイにおいて試験したとき、１４６ｎＭのＥＣ５０（±１５．４、ｎ＝６）および７０．５％の有効性（±０．８２１、ｎ＝２）を有する。これらの結果は、ＧＰＲ４０アゴニストとしてこの化合物の所望の効力および有効性をさらに実証する（平均±ＳＥＭ；ＳＥＭ＝標準誤差）。実施例１〜２０は、カルシウム流出一次アッセイについて５００ｎＭ未満のＥＣ５０値を示し、＞３５％の有効性を示す。
選択的アッセイ
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）α、δおよびγ機能アッセイ
ＧＰＲ４０はＰＰＡＲγに対するリガンドによって活性化することが知られているので、例示した化合物をＧａｌ４ ＰＰＡＲα、Ｇａｌ４ ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγレポーターアッセイにおいて試験して、ＰＰＡＲ受容体に対する例示した化合物の選択性を決定する。アフリカミドリザルの腎組織に由来するＣＶ１細胞を、Ｆｕｇｅｎｅを使用して種々の受容体およびレポータープラスミドでトランスフェクトする。Ｇａｌ４ ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδアッセイについて、アデノウイルスの主要後期プロモーターによって駆動されるホタルルシフェラーゼ遺伝子の上流でクローニングした酵母転写タンパク質Ｇａｌ４反応エレメントの５つのタンデムコピーを含有するレポータープラスミドを、Ｇａｌ４ ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）およびＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲδリガンド結合ドメインのいずれかを含有するハイブリッドタンパク質を構成的に発現するシミアンウイルス４０（ＳＶ４０）駆動プラスミドで一緒にトランスフェクトする。ＰＰＡＲγアッセイについて、両方、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターによって駆動されるＰＰＡＲγおよびＲＸＲαをコードするプラスミドを、ＴＫプロモーターおよび受容体反応エレメント（２×ＰＰＲＥ）によって駆動されるルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡを含有するプラスミドで一緒にトランスフェクトする。細胞を、５％の活性炭処理した（ｃｈａｒｃｏａｌ−ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ＦＢＳおよび個々のアッセイについて特定のプラスミドを有するＤＭＥＭ培地入りのＴ２２５ｃｍ２細胞培養フラスコ中でトランスフェクトする。一晩のインキュベーション後、トランスフェクトした細胞をトリプシン処理し、５％の活性炭処理したＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地入りの不透明な９６ウェルディッシュ（１５，０００細胞／ウェル）に播種し、４時間インキュベートし、半対数希釈率（ｈａｌｆ ｌｏｇ ｄｉｌｕｔｉｏｎ）で０．１７ｎＭ〜１０μＭの試験化合物または参照化合物に曝露する。化合物との２４時間のインキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光による受容体活性化の測定としてルシフェラーゼ活性を決定する。データを４パラメーターフィットロジスティックモデルに適合してＥＣ５０値を決定する。最大刺激パーセントを、１０μＭの適切なＰＰＡＲアゴニスト参照化合物、２−メチル−２−（４−｛２−メチル−３−［２−（フェニルカルボニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロポキシ｝フェノキシ）プロパン酸で得た最大刺激に対して決定する。２０％未満の有効性を陰性とみなす。上記の特定のＰＰＡＲ共トランスフェクション（ＣＴＦ）機能的アッセイにおいて最大１０μＭで試験したとき、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγについて実施例１の化合物で検出された効果は陰性であった。したがってこれらのアッセイは、例示した化合物が所望のようにＰＰＡＲ効果について陰性であることを支持する。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）α、δおよびγ機能アッセイ
ＧＰＲ４０はＰＰＡＲγに対するリガンドによって活性化することが知られているので、例示した化合物をＧａｌ４ ＰＰＡＲα、Ｇａｌ４ ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγレポーターアッセイにおいて試験して、ＰＰＡＲ受容体に対する例示した化合物の選択性を決定する。アフリカミドリザルの腎組織に由来するＣＶ１細胞を、Ｆｕｇｅｎｅを使用して種々の受容体およびレポータープラスミドでトランスフェクトする。Ｇａｌ４ ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδアッセイについて、アデノウイルスの主要後期プロモーターによって駆動されるホタルルシフェラーゼ遺伝子の上流でクローニングした酵母転写タンパク質Ｇａｌ４反応エレメントの５つのタンデムコピーを含有するレポータープラスミドを、Ｇａｌ４ ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）およびＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲδリガンド結合ドメインのいずれかを含有するハイブリッドタンパク質を構成的に発現するシミアンウイルス４０（ＳＶ４０）駆動プラスミドで一緒にトランスフェクトする。ＰＰＡＲγアッセイについて、両方、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターによって駆動されるＰＰＡＲγおよびＲＸＲαをコードするプラスミドを、ＴＫプロモーターおよび受容体反応エレメント（２×ＰＰＲＥ）によって駆動されるルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡを含有するプラスミドで一緒にトランスフェクトする。細胞を、５％の活性炭処理した（ｃｈａｒｃｏａｌ−ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ＦＢＳおよび個々のアッセイについて特定のプラスミドを有するＤＭＥＭ培地入りのＴ２２５ｃｍ２細胞培養フラスコ中でトランスフェクトする。一晩のインキュベーション後、トランスフェクトした細胞をトリプシン処理し、５％の活性炭処理したＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地入りの不透明な９６ウェルディッシュ（１５，０００細胞／ウェル）に播種し、４時間インキュベートし、半対数希釈率（ｈａｌｆ ｌｏｇ ｄｉｌｕｔｉｏｎ）で０．１７ｎＭ〜１０μＭの試験化合物または参照化合物に曝露する。化合物との２４時間のインキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光による受容体活性化の測定としてルシフェラーゼ活性を決定する。データを４パラメーターフィットロジスティックモデルに適合してＥＣ５０値を決定する。最大刺激パーセントを、１０μＭの適切なＰＰＡＲアゴニスト参照化合物、２−メチル−２−（４−｛２−メチル−３−［２−（フェニルカルボニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］プロポキシ｝フェノキシ）プロパン酸で得た最大刺激に対して決定する。２０％未満の有効性を陰性とみなす。上記の特定のＰＰＡＲ共トランスフェクション（ＣＴＦ）機能的アッセイにおいて最大１０μＭで試験したとき、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγについて実施例１の化合物で検出された効果は陰性であった。したがってこれらのアッセイは、例示した化合物が所望のようにＰＰＡＲ効果について陰性であることを支持する。
ＧＰＲ４０に対するインビトロ結合親和性
カスタム調製した放射性標識（５ｎＭ［３Ｈ］（ＴＡＫ−８７５））およびヒトＧＰＲ４０（ｈＧＰＲ４０）構築物を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞から調製した膜を用いて高速洗浄濾過を使用する放射性リガンド競合結合アッセイを実施して、試験化合物についての平衡解離定数（Ｋｉ）を決定する。競合曲線を、化合物の濃度に対する特異的阻害パーセントとしてプロットし、様々な勾配で４パラメーター非線形回帰フィットを使用して分析する。チェン−プルソフの式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｄ／Ｋｄ））（式中、ＩＣ５０は結合の５０％阻害を生じる化合物の濃度であり、Ｄはアッセイに使用される放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは飽和結合分析実験から決定される受容体および放射性リガンドについての平衡解離定数である（［３Ｈ］ＴＡＫ−８７５についてのＫｄ＝６．２））を使用してＫｉ値を計算する。Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．およびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．（１９７３） 「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ （Ｋｉ） ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｈｉｃｈ ｃａｕｓｅｓ ５０ ｐｅｒｃｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ （ＩＣ５０） ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２２（２３）：３０９９−３１０８を参照のこと。（平均±ＳＥＭ；ＳＥＭ＝標準誤差）。実施例１について、Ｋｉ＝２４．６ｎＭ±４．５１、ｎ＝６。これらのデータは、実施例１の化合物がヒトＧＰＲ４０に対する高親和性リガンドであることを実証する。
カスタム調製した放射性標識（５ｎＭ［３Ｈ］（ＴＡＫ−８７５））およびヒトＧＰＲ４０（ｈＧＰＲ４０）構築物を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞から調製した膜を用いて高速洗浄濾過を使用する放射性リガンド競合結合アッセイを実施して、試験化合物についての平衡解離定数（Ｋｉ）を決定する。競合曲線を、化合物の濃度に対する特異的阻害パーセントとしてプロットし、様々な勾配で４パラメーター非線形回帰フィットを使用して分析する。チェン−プルソフの式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｄ／Ｋｄ））（式中、ＩＣ５０は結合の５０％阻害を生じる化合物の濃度であり、Ｄはアッセイに使用される放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは飽和結合分析実験から決定される受容体および放射性リガンドについての平衡解離定数である（［３Ｈ］ＴＡＫ−８７５についてのＫｄ＝６．２））を使用してＫｉ値を計算する。Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．およびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．（１９７３） 「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ （Ｋｉ） ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｈｉｃｈ ｃａｕｓｅｓ ５０ ｐｅｒｃｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ （ＩＣ５０） ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２２（２３）：３０９９−３１０８を参照のこと。（平均±ＳＥＭ；ＳＥＭ＝標準誤差）。実施例１について、Ｋｉ＝２４．６ｎＭ±４．５１、ｎ＝６。これらのデータは、実施例１の化合物がヒトＧＰＲ４０に対する高親和性リガンドであることを実証する。
ベータ−アレスチン動員を決定するために１％のＦＢＳを用いたヒトおよびマウスベータ−アレスチンアゴニストアッセイ：
ヒト胚腎臓（ｈＥＫ２９３）−ｈＦＦＡＲ１細胞はＤｉｓｃｏｖｅＲｘから購入する。ｍＦＦＡＲ１を発現するヒト骨肉腫（Ｕ２ＯＳ）細胞はＤｉｓｃｏｖｅＲＸにより開発される。これらの細胞は、Ｐｒｏｌｉｎｋ（ＰＫ）標識ＧＰＲ４０およびＥｎｚｙｍｅ Ａｃｃｅｐｔｏｒ（ＥＡ）標識ベータ−アレスチン融合タンパク質を同時発現する。ＧＰＲ４０の活性化がベータ−アレスチン動員を刺激する場合、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出キットを使用して化学発光信号を生成するＢ−ｇａｌ酵素を形成する、ベータガラクトシダーゼ（Ｂ−ｇａｌ）酵素断片の相補性が強制される。細胞を、１％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）を含有する培地入りの３８４ウェルプレート中で５，０００細胞／ウェルにて一晩インキュベートする。ＤＭＳＯ（２０の濃度を生成するために２×希釈）中で連続希釈した化合物を、１％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）を含有する培地中で逓減希釈し、１００μＭの最終最高濃度で開始して細胞に加える。化合物の添加後、細胞を５％ＣＯ２インキュベータ中で３７℃にて９０分間インキュベートし、ＤｉｓｃｏｖｅＲＸキット検出試薬を加える。室温にて１時間のインキュベーション後、化学発光信号の測定をＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーで確認する。データを４パラメーター−フィットロジスティックに適合してＥＣ５０値を決定し、活性％を、１μＭにてＴＡＫ８７５に対する最大反応に対して測定する。ｈＧＰＲ４０ ｂ−アレスチンについて、実施例１は、１６３（±１１．３、ｎ＝４）の最大刺激％（ＦＡ）で４７．４ｎＭ（±１４．４、ｎ＝４）のＥＣ５０、ｍＧＰＲ４０ ｂ−アレスチンについて、１６０（±７．７１、ｎ＝５）の最大刺激％（ＦＡ）で４．０２ｎＭ（±１．９７、ｎ＝５）のＥＣ５０を有する。（平均±ＳＥＭ；ＳＥＭ＝標準誤差）。これらのデータは、実施例１の化合物がベータアレスチン経路を通して信号を送ることができるＧＰＲ４０アゴニストであることを示す。
ヒト胚腎臓（ｈＥＫ２９３）−ｈＦＦＡＲ１細胞はＤｉｓｃｏｖｅＲｘから購入する。ｍＦＦＡＲ１を発現するヒト骨肉腫（Ｕ２ＯＳ）細胞はＤｉｓｃｏｖｅＲＸにより開発される。これらの細胞は、Ｐｒｏｌｉｎｋ（ＰＫ）標識ＧＰＲ４０およびＥｎｚｙｍｅ Ａｃｃｅｐｔｏｒ（ＥＡ）標識ベータ−アレスチン融合タンパク質を同時発現する。ＧＰＲ４０の活性化がベータ−アレスチン動員を刺激する場合、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出キットを使用して化学発光信号を生成するＢ−ｇａｌ酵素を形成する、ベータガラクトシダーゼ（Ｂ−ｇａｌ）酵素断片の相補性が強制される。細胞を、１％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）を含有する培地入りの３８４ウェルプレート中で５，０００細胞／ウェルにて一晩インキュベートする。ＤＭＳＯ（２０の濃度を生成するために２×希釈）中で連続希釈した化合物を、１％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）を含有する培地中で逓減希釈し、１００μＭの最終最高濃度で開始して細胞に加える。化合物の添加後、細胞を５％ＣＯ２インキュベータ中で３７℃にて９０分間インキュベートし、ＤｉｓｃｏｖｅＲＸキット検出試薬を加える。室温にて１時間のインキュベーション後、化学発光信号の測定をＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーで確認する。データを４パラメーター−フィットロジスティックに適合してＥＣ５０値を決定し、活性％を、１μＭにてＴＡＫ８７５に対する最大反応に対して測定する。ｈＧＰＲ４０ ｂ−アレスチンについて、実施例１は、１６３（±１１．３、ｎ＝４）の最大刺激％（ＦＡ）で４７．４ｎＭ（±１４．４、ｎ＝４）のＥＣ５０、ｍＧＰＲ４０ ｂ−アレスチンについて、１６０（±７．７１、ｎ＝５）の最大刺激％（ＦＡ）で４．０２ｎＭ（±１．９７、ｎ＝５）のＥＣ５０を有する。（平均±ＳＥＭ；ＳＥＭ＝標準誤差）。これらのデータは、実施例１の化合物がベータアレスチン経路を通して信号を送ることができるＧＰＲ４０アゴニストであることを示す。
Ｚｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットにおける急性経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）
１．０、３．０および１０ｍｇ／ｋｇにて経口投与した物質の１および２１日後、Ｚｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラット、インスリン抵抗の齧歯動物モデルにおいてＯＧＴＴを実施する。１ｍｇ／ｋｇのＴＡＫ８７５は陽性対照として役立つ。ＯＧＴＴを、グルコース投与後１０、２０、４０、６０および１２０分にてグルコースおよびインスリン濃度の決定のために採取した血液試料で化合物投与の１時間後に実施する。グルコース低下についてのＡＵＣは、試験した実施例１の化合物の全ての用量（１、３および１０ｍｇ／ｋｇ）および陽性対照について統計的に有意（ｐ＜０．０５）であった。インスリンＡＵＣは、ＯＧＴＴの間、用量依存的上昇を実証するが、これらの値は統計的に有意ではない。グルコース低下についてのＥＤ９０は３．３ｍｇ／ｋｇである。これらの見解は、グルコース低下活性が実施例１を経口投与した後のＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットにおいて観察されることを実証している。
１．０、３．０および１０ｍｇ／ｋｇにて経口投与した物質の１および２１日後、Ｚｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラット、インスリン抵抗の齧歯動物モデルにおいてＯＧＴＴを実施する。１ｍｇ／ｋｇのＴＡＫ８７５は陽性対照として役立つ。ＯＧＴＴを、グルコース投与後１０、２０、４０、６０および１２０分にてグルコースおよびインスリン濃度の決定のために採取した血液試料で化合物投与の１時間後に実施する。グルコース低下についてのＡＵＣは、試験した実施例１の化合物の全ての用量（１、３および１０ｍｇ／ｋｇ）および陽性対照について統計的に有意（ｐ＜０．０５）であった。インスリンＡＵＣは、ＯＧＴＴの間、用量依存的上昇を実証するが、これらの値は統計的に有意ではない。グルコース低下についてのＥＤ９０は３．３ｍｇ／ｋｇである。これらの見解は、グルコース低下活性が実施例１を経口投与した後のＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットにおいて観察されることを実証している。
インビボ有効性：腹腔内グルコース負荷試験（ＩＰＧＴＴ）
インビボで所望のグルコース低下効果、すなわち血漿グルコース濃度の低下を生じるＧＰＲ４０を活性化する実施例１〜２０の能力を試験するために、腹腔内グルコース負荷試験（ｉｐＧＴＴ）研究を完了し、以下に試験される化合物についてのデータを示す。
インビボで所望のグルコース低下効果、すなわち血漿グルコース濃度の低下を生じるＧＰＲ４０を活性化する実施例１〜２０の能力を試験するために、腹腔内グルコース負荷試験（ｉｐＧＴＴ）研究を完了し、以下に試験される化合物についてのデータを示す。
オスのＢａｌｂ／ｃ（Ａｌｂｉｎｏマウス）マウス（８〜９週齢）を単一に収容し、通常の齧歯動物の食餌を与え、水を自由に取らせる。動物の体重を計り、体重により無作為化し、それらの毎日の体重を記録する。メチルセルロースおよびｔｗｅｅｎ−８０を保有する製剤を使用して動物に毎日投与する。研究の前の夜に、動物を一晩絶食させる。午前中に、グルコース負荷試験（グルコース２ｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の６０分前に化合物またはビヒクルのみを動物に経口投与する。血中グルコース濃度を、グルコースチャレンジの０、３、７、１５、３０および６０分後に採取した尾の血液から決定する。ｔ＝０からｔ＝６０分の血中グルコース可動プロファイルを使用して、各処置についての曲線下面積（ＡＵＣ）を積分する。グルコースの低下のパーセントをビヒクル群のＡＵＣに対して化合物のＡＵＣデータから計算する。試験化合物を０．３、１．０、３．０、１０、３０または１００ｍｇ／ｋｇにて経口投与し、陽性対照（３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸）（国際公開第２００５０８６６６１号（ＴＡＫ８７５）を参照のこと）を１０ｍｇ／ｋｇにて投与する。グルコース濃度は、実施例１の１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇの用量で３０および６０分の時点においてビヒクル対照で達成したものと比較して有意に低下する。グルコース濃度は陽性対照について３０および６０分の時点で低下する。グルコース低下についてＡＵＣに基づくこの化合物についてのＥＤ５０は７．９ｍｇ／ｋｇである。この研究からの結果は、実施例１によるＧＰＲ４０の活性化がインビボでの抗糖尿病効果をもたらすことを実証している。
本発明の例示した化合物は、錠剤、固体またはゲル充填カプセル、粉末、懸濁液または液剤などのＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ 「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｇｅｎｎａｒｏ、Ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．１９９０に見出されるものなどの当該分野において公知の許容されている実務に従って医薬組成物に容易に製剤化され得る。組成物はまた、１種以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤および希釈剤を含んでもよい。
好ましい医薬組成物は経口投与のための錠剤またはカプセル剤として製剤化される。錠剤またはカプセル剤は、糖尿病、特に２型糖尿病を治療するのに有効な量で本発明の化合物を含んでもよい。当業者は、式Ｉの化合物が１種以上のさらなる治療剤と共に投与され得ることを理解するであろう。医薬組成物は、式Ｉの化合物と１種以上のさらなる治療剤とを含むように製剤化されることが好適であり得る。さらなる治療剤は例えばメトホルミンである。
医薬組成物は、糖尿病、より特には２型糖尿病を治療するのに有効な量で患者に投与される。本明細書で使用される場合、「有効量」とは、医療従事者によって決定される、患者を治療するのに効果的である適切な量または用量を意味する。一般に、適切な用量は約１ｎｇ／ｋｇ超〜約１００ｍｇ／ｋｇ未満の本発明の化合物を含有する。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 以下の式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ １ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、ＣＮ、−ＣＨ ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン）Ｒ ４ 、−ＣＨ ２ ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、ＣＦ ２ 、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ および−ＯＣＦ ２ からなる群から選択され、
Ｒ ３ は、Ｈ、ＣＨ ３ および−ＯＣＨ ３ からなる群から選択され、
Ｒ ４ は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨからなる群から選択される）。
［２］ 前記化合物が、以下に示す化合物である、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ １ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、ＣＮ、−ＣＨ ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン）Ｒ ４ 、−ＣＨ ２ ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、ＣＦ ２ 、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ および−ＯＣＦ ２ からなる群から選択され、
Ｒ ３ は、Ｈ、ＣＨ ３ および−ＯＣＨ ３ からなる群から選択され、
Ｒ ４ は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨからなる群から選択される）。
［３］ Ｒ １ が、Ｈ、ＣＨ ３ 、ＦおよびＣｌからなる群から選択される、［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［４］ Ｒ ２ が、Ｈ、−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン）Ｒ ４ 、−ＯＣＨ ３ 、−ＯＣＦ ２ および−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ からなる群から選択される、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［５］ Ｒ ３ が、ＨおよびＣＨ ３ からなる群から選択される、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［６］ Ｒ ４ が、Ｈ、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨおよび−ＯＣＨ ３ からなる群から選択される、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［７］ Ｒ １ が、ＨおよびＣＨ ３ からなる群から選択される、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［８］ Ｒ ２ が、Ｈ、−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン）Ｒ ４ およびＣ（ＣＨ ３ ） ２ からなる群から選択される、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［９］ Ｒ １ がＣＨ ３ であり、Ｒ ２ がＨであり、Ｒ ３ がＨである、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１０］ （Ｓ）−３−［４−（６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸である、［９］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１１］ ［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
［１２］ 患者におけるＧＰＲ４０活性化によって調節される状態を治療する方法であって、有効量の［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
［１３］ 患者における２型糖尿病を治療する方法であって、有効量の［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
［１４］ 療法に使用するための［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１５］ ２型糖尿病の治療に使用するための［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１６］ 以下に示す中間化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒは、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ １−４ ハロアルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキル、Ｃ １−４ アルキル−Ｃ ３−６ シクロアルキル、フェニルおよびＣ １−５ アルキルフェニルからなる群から選択され、
Ｒ １ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、ＣＮ、−ＣＨ ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン）Ｒ ４ 、−ＣＨ ２ ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、ＣＦ ２ 、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ および−ＯＣＦ ２ からなる群から選択され、
Ｒ ３ は、Ｈ、ＣＨ ３ および−ＯＣＨ ３ からなる群から選択され、
Ｒ ４ は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨからなる群から選択される）。
［１７］ 式ＩＩで表される中間化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒは、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ １−４ ハロアルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキル、Ｃ １−４ アルキル−Ｃ ３−６ シクロアルキル、フェニルおよびＣ １−５ アルキルフェニルからなる群から選択され、
Ｒ １ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、ＣＮ、−ＣＨ ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン）Ｒ ４ 、−ＣＨ ２ ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、ＣＦ ２ 、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ および−ＯＣＦ ２ からなる群から選択され、
Ｒ ３ は、Ｈ、ＣＨ ３ および−ＯＣＨ ３ からなる群から選択され、
Ｒ ４ は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨからなる群から選択される）。
［１８］ Ｒ １ がＣＨ ３ であり、Ｒ ２ がＨであり、Ｒ ３ がＨである、［１６］〜［１７］のいずれかに記載の中間化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１９］ Ｒが、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される、［１６］〜［１８］のいずれかに記載の中間化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［２０］ ［２］〜［１０］のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、式ＩＩの化合物
（式中、
Ｒ １ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、ＣＮ、−ＣＨ ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン）Ｒ ４ 、−ＣＨ ２ ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、ＣＦ ２ 、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ および−ＯＣＦ ２ からなる群から選択され、
Ｒ ３ は、Ｈ、ＣＨ ３ および−ＯＣＨ ３ からなる群から選択され、
Ｒ ４ は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨからなる群から選択され、
Ｒは、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ １−４ ハロアルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキル、Ｃ １−４ アルキル−Ｃ ３−６ シクロアルキル、フェニルおよびＣ １−５ アルキルフェニルからなる群から選択される）
を脱エステル化することを含む、方法。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 以下の式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ １ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、ＣＮ、−ＣＨ ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン）Ｒ ４ 、−ＣＨ ２ ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、ＣＦ ２ 、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ および−ＯＣＦ ２ からなる群から選択され、
Ｒ ３ は、Ｈ、ＣＨ ３ および−ＯＣＨ ３ からなる群から選択され、
Ｒ ４ は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨからなる群から選択される）。
［２］ 前記化合物が、以下に示す化合物である、［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ １ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、ＣＮ、−ＣＨ ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン）Ｒ ４ 、−ＣＨ ２ ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、ＣＦ ２ 、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ および−ＯＣＦ ２ からなる群から選択され、
Ｒ ３ は、Ｈ、ＣＨ ３ および−ＯＣＨ ３ からなる群から選択され、
Ｒ ４ は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨからなる群から選択される）。
［３］ Ｒ １ が、Ｈ、ＣＨ ３ 、ＦおよびＣｌからなる群から選択される、［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［４］ Ｒ ２ が、Ｈ、−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン）Ｒ ４ 、−ＯＣＨ ３ 、−ＯＣＦ ２ および−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ からなる群から選択される、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［５］ Ｒ ３ が、ＨおよびＣＨ ３ からなる群から選択される、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［６］ Ｒ ４ が、Ｈ、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨおよび−ＯＣＨ ３ からなる群から選択される、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［７］ Ｒ １ が、ＨおよびＣＨ ３ からなる群から選択される、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［８］ Ｒ ２ が、Ｈ、−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン）Ｒ ４ およびＣ（ＣＨ ３ ） ２ からなる群から選択される、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［９］ Ｒ １ がＣＨ ３ であり、Ｒ ２ がＨであり、Ｒ ３ がＨである、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１０］ （Ｓ）−３−［４−（６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸である、［９］に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１１］ ［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
［１２］ 患者におけるＧＰＲ４０活性化によって調節される状態を治療する方法であって、有効量の［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
［１３］ 患者における２型糖尿病を治療する方法であって、有効量の［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
［１４］ 療法に使用するための［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１５］ ２型糖尿病の治療に使用するための［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１６］ 以下に示す中間化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒは、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ １−４ ハロアルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキル、Ｃ １−４ アルキル−Ｃ ３−６ シクロアルキル、フェニルおよびＣ １−５ アルキルフェニルからなる群から選択され、
Ｒ １ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、ＣＮ、−ＣＨ ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン）Ｒ ４ 、−ＣＨ ２ ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、ＣＦ ２ 、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ および−ＯＣＦ ２ からなる群から選択され、
Ｒ ３ は、Ｈ、ＣＨ ３ および−ＯＣＨ ３ からなる群から選択され、
Ｒ ４ は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨからなる群から選択される）。
［１７］ 式ＩＩで表される中間化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒは、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ １−４ ハロアルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキル、Ｃ １−４ アルキル−Ｃ ３−６ シクロアルキル、フェニルおよびＣ １−５ アルキルフェニルからなる群から選択され、
Ｒ １ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、ＣＮ、−ＣＨ ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン）Ｒ ４ 、−ＣＨ ２ ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、ＣＦ ２ 、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ および−ＯＣＦ ２ からなる群から選択され、
Ｒ ３ は、Ｈ、ＣＨ ３ および−ＯＣＨ ３ からなる群から選択され、
Ｒ ４ は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨからなる群から選択される）。
［１８］ Ｒ １ がＣＨ ３ であり、Ｒ ２ がＨであり、Ｒ ３ がＨである、［１６］〜［１７］のいずれかに記載の中間化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［１９］ Ｒが、メチル、エチル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される、［１６］〜［１８］のいずれかに記載の中間化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
［２０］ ［２］〜［１０］のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、式ＩＩの化合物
（式中、
Ｒ １ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、ＣＮ、−ＣＨ ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ １ −Ｃ ３ アルキレン）Ｒ ４ 、−ＣＨ ２ ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、ＣＦ ２ 、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ および−ＯＣＦ ２ からなる群から選択され、
Ｒ ３ は、Ｈ、ＣＨ ３ および−ＯＣＨ ３ からなる群から選択され、
Ｒ ４ は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、−ＯＣＨ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨからなる群から選択され、
Ｒは、Ｃ １−４ アルキル、Ｃ １−４ ハロアルキル、Ｃ ３−６ シクロアルキル、Ｃ １−４ アルキル−Ｃ ３−６ シクロアルキル、フェニルおよびＣ １−５ アルキルフェニルからなる群から選択される）
を脱エステル化することを含む、方法。
Claims (7)
- 以下の式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、
ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される）。 - 前記化合物が、以下に示す化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される）。 - （Ｓ）−３−［４−（６−ｏ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキシ−４−イン酸である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 以下に示す中間化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｒは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびＣ１−５アルキルフェニルからなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される）。 - 式ＩＩで表される化合物である、請求項５に記載の中間化合物またはその薬学的に許容
可能な塩：
（式中、
Ｒは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびＣ１−５アルキルフェニルからなる群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択される）。 - 請求項２または３に記載の化合物を調製する方法であって、式ＩＩの化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、−ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および−ＯＣＨＦ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＮおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよびＣ１−５アルキルフェニルからなる群から選択される）
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