JP2022526219A - アニリンベースのｗｄｒ５タンパク質間相互作用阻害剤、同様物を調製するための方法、およびその使用 - Google Patents

アニリンベースのｗｄｒ５タンパク質間相互作用阻害剤、同様物を調製するための方法、およびその使用 Download PDF

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Abstract

【解決手段】本開示は、一般式（Ｉ）によって表わされる構造を有する化合物を含む、ＷＤＲ５タンパク質間相互作用阻害剤を開示する。実験より、該阻害剤は、ＷＤＲ５タンパク質と、ＭＬＬを含むがこれに限定されないその相互作用タンパク質に作用し、白血病細胞の増殖を選択的に阻害し、そして、細胞レベルで、Ｈ３Ｋ４のメチル化と下流のＨｏｘ／Ｍｅｉｓ－１遺伝子の発現を阻害することが示される。本開示はまた、該阻害剤を調製するための方法、および、急性白血病および他の関連する疾患を処置するための薬物の調製における、その使用を開示する。【化１】JPEG2022526219000087.jpg3860【選択図】図３

Description

本開示は、医薬品化学のアニリン化合物、その調製方法、およびその使用に関する。ＷＤＲ５タンパク質間相互作用阻害剤として、該化合物は、細胞レベルで、ヒストンメチルトランスフェラーゼのレベルと下流の造血遺伝子の発現を阻害し、動物レベルで、ヌードマウスに移植された腫瘍の成長を阻害し、そして、急性白血病などの疾患を処置するために使用することができる。
ＷＤＲ５タンパク質は３３４のアミノ酸を含み、７つのＷＤ４０反復ドメインを含有する。構造的な研究によると、ＷＤ４０反復ドメインは、７ブレードのプロペラ構造を形成し、各ブレードが４つの逆平行鎖を含むことが示されている。ＷＤＲ５はそのような構造的特徴によって、他の多くのタンパク質、例えばＷＤＲ５－ＭＬＬ１、ＷＤＲ５－ＭＹＣ、およびＷＤＲ５－ＭＯＦ／ＨＡＴと、相互作用することができる。ＷＤＲ５はまた、Ｈ３Ｋ４ｍｅ２に結合してもよい。研究によると、ＷＤＲ５は、ＶＩＳＡ（ウイルス誘導シグナル伝達アダプター）関連の複合体を安定化させてもよく、またはそれを組織してもよく、そして、Ｉ型インターフェロンと抗ウイルス性の先天性免疫応答において重要な役割を果たすことが示されている。ＷＤＲ５タンパク質はまた、膀胱癌で高度に発現され、Ｈ３Ｋ４ｍｅ３の発現を活性化させることによって、増殖、自己複製、および膀胱癌細胞における化学療法を促進する。重要な補助因子として、ＷＤＲ５は、Ｎ－Ｍｙｃ－調節転写活性化と腫瘍形成に関与する。ＷＤＲ５タンパク質の阻害は、ＭＹＣＮ－増幅神経芽細胞腫の処置にとっての新規の標的である。
ヒストンのメチル化は、多くの生物プロセスにおいて主要な役割を果たし、そして、エピジェネティック調節の分野の重要な研究内容である。ＭＬＬ１は、ヒストンＨ３リジン４（Ｈ３Ｋ４）メチルトランスフェラーゼである。ＭＬＬ１遺伝子は、混合型白血病（ＭＬＬ１、急性骨髄性白血病、および急性リンパ性白血病）を誘発する、発癌性ＭＬＬ融合タンパク質を発現する、融合遺伝子を形成するように転座および再配列される。ＭＬＬ異常によって引き起こされた白血病の処置のための従来の化学療法は、予後がおもわしくなく、望ましいものではない。標的薬は、現在入手可能ではない。したがって、該疾患の生物学的特性に対する新規の治療剤の開発が火急に必要とされている。
ＭＬＬ１の染色体転座は単に単一アレル遺伝子で生じるのみであり、そして、野生型ＭＬＬ１がさらに存在する。野生型ＭＬＬ１とその融合タンパク質は、混合型白血病の発生と進行に連帯して関与し、ここで、野生型ＭＬＬ１の酵素活性は、ＭＬＬ１融合タンパク質による白血病の誘発にとって決定的なものである。したがって、野生型ＭＬＬ１の酵素活性を特異的に阻害することは、白血病処置の効果を達成することができる。
単独で存在するＭＬＬ１は、非常に低い触媒活性を有しており、Ｈ３Ｋ４のモノメチル化を触媒することができるのみである。ＭＬＬ１がＷＤＲ５、ＲｂＢＰ５、Ａｓｈ２Ｌ、およびＤＰＹ３０とのコア複合体を形成する場合、酵素触媒活性、特にＨ３Ｋ４ｍｅ２に対する触媒活性は、大幅に増強される。ＭＬＬ１のＣ末端ＷＩＮモチーフを他のタンパク質に結合させるブリッジとして、ＷＤＲ５は、複合体の形成に極めて重要な役割を果たす。したがって、ＷＤＲ５タンパク質間相互作用を、ミクロ分子阻害剤を使用して妨げることは、ＭＬＬ１の酵素触媒活性を阻害するための効果的な方法であり、それによって下流のＨｏｘ遺伝子とＭｅｉｓ－１遺伝子の発現が阻害され、したがって白血病の進行が阻害される。
開示の目的：本開示の目的は、細胞レベルで、ヒストンメチルトランスフェラーゼのレベルと下流の造血遺伝子の発現を阻害し、動物レベルで、ヌードマウスに移植された腫瘍の成長を阻害する、ＷＤＲ５タンパク質間相互作用阻害剤と、ＭＬＬ酵素機能に関係する適応症のための薬物に関する処置におけるその使用と、を提供することである。阻害剤は、急性白血病などの疾患を処置するために使用することができる。
技術的解決法：本開示は、ＷＤＲ５タンパク質間相互作用を妨げる可能性があり、メチル転座に対するＭＬＬ１の触媒活性を阻害し、ＷＤＲ５タンパク質間相互作用を妨げることによって、Ｈｏｘ遺伝子とＭｅｉｓ－１遺伝子の発現レベルを下方制御する、ミクロ分子化合物を開示し、該ミクロ分子化合物によって、急性白血病の処置で使用される白血病細胞のアポトーシスを誘発する。本開示の化合物は以下の構造を有し、：
Figure 2022526219000002
 式中、ＸはＣＨまたはＮを表し、
ＹはＣまたはＮを表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同一または互いに異なっており、そして、それぞれ単独で、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ニトロ、ハロ、シアノ、アルデヒド基、ヒドロキシル、－ＮＲ７Ｒ８、またはＲ２およびＲ３を結合させることによって形成される
Figure 2022526219000003
 から成る群から単独で選択され、ここで、Ｒ７とＲ８とは、同一または互いに異なっており、そして、それぞれ単独で、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキル、またはＲ７とＲ８を結合させることによって形成される３員から７員の窒素複素環を表し；
Ｒ４は、モルホリニル、ピペラジニル、４－置換ピペラジニル、４－置換ホモピペラジニル、３－置換ピペラジニル、または２－置換ピペラジニルを表し、ここで、置換基は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、３員から７員のシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
Ｒ５は、ニトロ、アミノ、フェニル、置換フェニル、５員から６員の酸素芳香族複素環または窒素芳香族複素環、置換された５員から６員の酸素芳香族複素環または窒素芳香族複素環、あるいは－ＮＨＣＯＲ９を表し；ここで、Ｒ９は、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、フェニル、置換フェニル、５員から６員の酸素芳香族複素環または窒素芳香族複素環、あるいは置換された５員から６員の酸素芳香族複素環または窒素芳香族複素環を表し、ここで、置換基は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、―ＮＨＣＯＲ１０、―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、または―ＣＯＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノ置換アルキル、３員から７員のシクロアルキル、３員から７員の窒素複素環または酸素複素環、あるいはフェニルを表し；そして、Ｒ１１とＲ１２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニルまたは置換フェニル、あるいは、置換されているかまたは置換されていない３員から７員の窒素複素環または酸素複素環、あるいは、Ｒ１１とＲ１２によって形成される３員から７員の窒素複素環または酸素複素環を単独で表し；そして、
Ｒ６は、水素、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、アミノ、または置換アミノを表し、ここで、置換基は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはアリルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同一または互いに異なっており、そして、それぞれ単独で、水素、ハロ、メチル、ニトロ、シアノ、アルデヒド基、メトキシル、－ＮＲ７Ｒ８、またはＲ２とＲ３を結合させることによって形成される
Figure 2022526219000004
 から成る群から選択され、ここで、Ｒ７とＲ８は、同一または互いに異なっており、そして、それぞれ単独で、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキル、またはＲ７とＲ８を結合させることによって形成される３員から５員の窒素複素環を表し；
Ｒ４は、好ましくは、モルホリニル、ピペラジニル、または４－置換ピペラジニルであり、ここで、置換基は、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、またはフェニルであり；
Ｒ５は、好ましくは、ニトロ、アミノ、―ＮＨＣＯＲ９、フリル、ピリミジニル、ピリジニル、置換トリアゾリル、または置換フェニルであり、ここで、置換基は、一置換ハロまたは二置換ハロ、―ＮＨＣＯＲ１０、―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、または―ＣＯＯＲ１０であり、ここで、Ｒ９は、フェニルを表し；Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノ置換アルキル、３員から７員のシクロアルキル、３員から７員の窒素複素環または酸素複素環、あるいはフェニルを表し；そして、Ｒ１１とＲ１２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニルまたは置換フェニル、あるいは、置換されているかまたは置換されていない３員から７員の窒素複素環または酸素複素環、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２を結合させることによって形成される３員から７員の窒素複素環または酸素複素環を表わす。
本開示はさらに、化合物（Ｉ）の薬学的に許容可能な塩とその溶媒和化合物とを含み、それらは、化合物（Ｉ）と同じ薬理学的効果を有する。
本開示は、医薬組成物を開示し、該医薬組成物は、化合物（Ｉ）、またはその薬学的塩、または溶媒和物、および、１以上の医薬担体、希釈剤、および賦形剤を含む。
本開示はさらに、ＷＤＲ５タンパク質間相互作用を阻害することによって、酵素によって媒介される疾患を処置するための薬物の調製における、化学式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的塩、または溶媒和物の使用を提供する。疾患、例えばＭＬＬ遺伝子－融合白血病）は、ＭＬＬ１の酵素活性を阻害することによって処置され得る。
本開示の化合物の臨床的に使用される投与量は、１日に０．０１ｍｇから１０００ｍｇであるか、あるいは、疾患重症度または異なる剤形に応じてこの範囲を逸脱することがある。
いくつかの実施形態では、化学式（Ｉ）の化合物は、塩を形成するのに適切なアルカリ性官能基を含んでもよい。代表的な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、および硫酸塩を含む、薬学的無機酸塩と、好ましくは、酢酸塩、トリフルオロ酢酸、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－安息香酸塩、またはｐ－トルエンスルホン酸塩を含む、薬学的有機酸塩と、を含む。
さらに、本開示はまた、以下のプロセス、
Figure 2022526219000005
 を含む、化学式（Ｉ）の関連化合物を調製するための方法を開示する。
有益な効果：本開示のアニリン化合物は、強力な、ＷＤＲ５タンパク質間相互作用阻害活性を有しており、ＭＬＬ１の酵素触媒活性を低下させてもよく、細胞レベルで、Ｈｏｘ遺伝子とＭｅｉｓ－１遺伝子の発現を下方制御してもよく、そして、ＷＤＲ５酵素機能に関連する適応症の処置に有用である。関連する適応症は、急性白血病などの疾患を含む、血液腫瘍を指す。
ウェスタンブロット実験によって検出される時の、ＭＬＬ１の細胞内酵素触媒活性に対する、実施例７２の表題化合物の効果を示す。 ＲＴ－ＰＣＲ実験によって検出される時の、Ｈｏｘａ９遺伝子とＭｅｉｓ－１遺伝子の細胞内発現に対する、実施例７２の表題化合物の下方制御を示す。 ＭＶ４－１１ヌードマウス異種移植モデルを使用して検出された、動物レベルでの腫瘍に対する、実施例７２の表題化合物の阻害レベルを示す。
実施例１
Figure 2022526219000006
Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）キナゾリン－４－アミン
工程１：２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニルアミンの調製
２－フルオロ－５－ニトロフェニルアミン（２ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、そしてその後、ＤＩＰＥＡ（３．３ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）と１－メチルピペラジン（２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で８時間撹拌した。１００ｍＬの水を反応混合物に添加し、それを酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸留して粗製生成物を得、それをＣＨ３ＣＮで洗浄して黄色の固形物を得た。収率５３．０％；ｍ．ｐ．２００℃－２０２℃．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｓ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１７Ｎ４Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３７．１３１６， 確認２３７．１３４２。
工程２：表題化合物Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）キナゾリン－４－アミンの調製
２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニルアミン（０．２ｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１０ｍＬ）に溶かし、そしてその後、１ｍＬの濃縮ＨＣｌと４－クロロキナゾリン（０．２７ｇ，１．６９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１８時間還流させた。反応混合物を、固形物が沈殿するまで減圧下で蒸留し、冷却し、そして吸引下で濾過した。フィルターケーキを、イソプロパノール（５ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて黄色の個体を得た。収率６３．５％；ｍ．ｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，４Ｈ），２．３２（ｓ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６５．１７２０， 確認３６５．１７２２。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝７．７７２分，９９．１６％．
実施例２
Figure 2022526219000007
６－クロロ－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）ピリミジン－４－アミン
実施例１の工程２の方法に従って、１，４－クロロキナゾリンを４－６－ジクロロピリミジン（１．６９ｍｍｏｌ）と置き換えて、黄色の固形物を得た。収率６５．８％；ｍ．ｐ．１６９℃－１７１ｏ℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４９．１１７４， 確認３４９．１１７７。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝６．０９７分，９６．８４％．
実施例３
Figure 2022526219000008
Ｎ４，
Ｎ４－ジメチル－Ｎ６－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）ピリミジン－４，６－ジアミン
実施例２の表題化合物（０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、そしてその後、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２０℃で４時間維持した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、そしてその後、飽和塩化ナトリウム溶液を使用して洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、吸引下で濾過し、そして遠心脱水した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）によって精製して、黄色の固形物を得た。収率４９．５％；ｍ．ｐ．１５２℃－１５４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６５－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２３Ｎ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５８．１９８６， 確認３５８．１９９２。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝４．７０９分，９９．２０％．
実施例４
Figure 2022526219000009
６－クロロ－２－メチル－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）ピリミジン－４－アミン
実施例１の工程２の方法に従って、１，４－クロロキナゾリンを４－６－ジクロロ－２－メチルピリミジンと置き換えて、黄色の固形物を得た。収率４４．８％；ｍ．ｐ．１９６℃－１９８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，７Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６３．１３３１， 確認３６３．１３３５。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝８．５７４分，９７．９９％．
実施例５
Figure 2022526219000010
６－クロロ－Ｎ４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン
実施例１の工程２の調製方法に従って、１，４－クロロキナゾリンを４－６－ジクロロ－２－アミノピリミジンと置き換えて、黄色の固形物を得た。収率７７．６％；ｍ．ｐ．２４８℃－２５１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６４．１２８３， 確認３６４．１２８９。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝５．８５０分，９７．１４％．
実施例６
Figure 2022526219000011
６－クロロ－５－メチル－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）ピリミジン－４－アミン
実施例１の工程２の調製方法に従って、１，４－クロロキナゾリンを４－６－ジクロロ－５－メチルピリミジンと置き換えて黄色の固形物を得た。収率６０．５％；ｍ．ｐ．２５９℃－２６１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６６（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６３．１３３１， 確認３６３．１３４９。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝７．６７３分，９７．０５％．
実施例７
Figure 2022526219000012
６－クロロ－Ｎ４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）ピリミジン－４，５－ジアミン
実施例１の工程２の調製方法に従って、１，４－クロロキナゾリンを４－６－ジクロロ－５－アミノピリミジンと置き換えて、黄色の固形物を得た。収率８４．７％；ｍ．ｐ．１８５℃－１８７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６４．１２８３， 確認３６４．１２８６。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝６．５８１分，９８．２２％．
実施例８
Figure 2022526219000013
６－クロロ－２－メチル－Ｎ４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）ピリミジン－４，５－ジアミン
実施例１の工程２の調製方法に従って、１，４－クロロキナゾリンを４－６－ジクロロ－２－メチル－５－アミノピリミジンと置き換えて、黄色の固形物を得た。収率６７．８％；ｍ．ｐ．２４８℃－２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｓ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７８．１４４０， 確認３７８．１４４０。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝６．２５１分，９７．９９％．
実施例９
Figure 2022526219000014
Ｎ４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）ピリミジン－４，５－ジアミン
実施例１の工程２の調製方法に従って、１，４－クロロキナゾリンを４－クロロ－５－アミノピリミジンと置き換えて、黄色の固形物を得た。収率４３．７％；ｍ．ｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３０．１６７３， 確認３３０．１６７５。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝７．６７３分，９７．０５％．
実施例１０
Figure 2022526219000015
Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２－アミン
実施例１の工程２の調製方法に従って、１，４－クロロキナゾリンを２－ブロモピリミジンと置き換えて、黄色の固形物を得た。収率５７．５％；ｍ．ｐ．１９５℃－１９７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１５．１５６４， 確認３１５．１５６６。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝１６．３４０分，９６．０９％．
実施例１１
Figure 2022526219000016
Ｎ２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）ピリミジン－２，４－ジアミン
実施例１の工程２の調製方法に従って、１，４－クロロキナゾリンを２－クロロピリミジン－４－アミンと置き換えて、黄色の固形物を得た。収率４５．７％；ｍ．ｐ．２１０℃－２１２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１９Ｎ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３０．１６７３， 確認３３０．１６７９。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝６．３５４分，９６．８５％．
実施例１２
Figure 2022526219000017
Ｎ２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）ピリジン－２，３－ジアミン
実施例１の工程２の調製方法に従って、１，４－クロロキナゾリンを２－クロロピリミジン－３－アミンと置き換えて、黄色の固形物を得た。収率３６．６％；ｍ．ｐ．２１０℃－２１２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ２０Ｎ６Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２９．１７２０， 確認３２９．１７２２。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝４．１５１分，９５．２９％．
実施例１３
Figure 2022526219000018
６－クロロ－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）－５－ニトロピリミジン－４－アミン
実施例１の工程２の調製方法に従って、１，４－クロロキナゾリンを４，６－ジクロロ－５－ニトロピリミジンと置き換えて、黄色の固形物を得た。収率５３．２％；ｍ．ｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ７Ｏ４，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．０６７１， 確認３９４．０６７４。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝６．０８３分，９７．０１％．
実施例１４
Figure 2022526219000019
４－クロロ－６－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル
実施例１の工程２の調製方法に従って、１，４－クロロキナゾリンを４，６－ジクロロピリミジン－５－カルボニトリルと置き換えて、黄色の固形物を得た。収率８２．７％；ｍ．ｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７４．１１３３， 確認３７４．１１３５。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝５．６７９分，９８．８３％．
実施例１５
Figure 2022526219000020
４－クロロ－６－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルバルデヒド
実施例１の工程２の調製方法に従って、１，４－クロロキナゾリンを４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒドと置き換えて、黄色の固形物を得た。収率：７５．９％；ｍ．ｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９３（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ３，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７７．１１３０， 確認３７７．１１３２。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝６．４７２分，９８．１７％．
実施例１６
Figure 2022526219000021
６－クロロ－５－メトキシル－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）ピリミジン－４－アミン
実施例１の工程２の調製方法に従って、１，４－クロロキナゾリンを４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒドと置き換えて、黄色の固形物を得た。収率８８．９％；ｍ．ｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．０６－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７９．１２８０， 確認３７９．１２８６。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝６．６１４分，９５．６８％．
実施例１７
Figure 2022526219000022
６－クロロ－Ｎ４－（５－ニトロ－２－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４，５－ジアミン
工程１：６－クロロ－Ｎ４－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－４，５－ジアミンの調製
２－フルオロ－５－ニトロフェニルアミン（２ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍＬ）に溶かし、そしてその後、２ｍＬの濃硫酸と４，６－ジクロロ－５－アミノピリミジン（２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１８時間還流させた。反応混合物を固形物が沈殿するまで回転させ、固形物が沈殿するまで冷却し、そして吸引下で濾過した。フィルターケーキを、イソプロパノール（５ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、黄色の個体を得た。収率５９．５％；ｍ．ｐ．２０９℃－２１１℃；１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６５－８．６２（ｍ，１Ｈ），８．０６－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：２８４．１［Ｍ］＋．
工程２：標的産物：６－クロロ－Ｎ４－（５－ニトロ－２－（ピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４，５－ジアミンの調製
６－クロロ－Ｎ４－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－４，５－ジアミン（０．３５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦに溶かし、そしてその後、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）とｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で５時間維持した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、そしてその後、飽和塩化ナトリウム溶液を使用して洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして遠心脱水して、粗製生成物を得、該粗製生成物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、そしてその後、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を液滴状で添加した。混合物を、室温で２時間維持した。反応混合物を、気泡が生成されなくなるまで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルを使用して抽出し、そして遠心脱水して、黄色の固形物を得、該黄色の固形物を、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、そして乾燥させた。収率６５．６％；ｍ．ｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５０．１１２７， 確認３５０．１１３１。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝４．０６９分，９６．１７％．
実施例１８
Figure 2022526219000023
６－クロロ－Ｎ４－（２－モルホリノ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－４，５－ジアミン
６－クロロ－Ｎ４－（２－フルオロ－５－ニトロフェニル）ピリミジン－４，５－ジアミン（０．３５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶かし、そしてその後、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）とモルホリン（１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で５時間維持した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、そしてその後、飽和塩化ナトリウム溶液を使用して洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして遠心脱水して、粗製生成物を得、該粗製生成物を、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、そして乾燥させた。収率７１．４％；ｍ．ｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０８－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ６Ｏ３，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５１．０９６７， 確認３５１．０９６７。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝７．０４１分，９８．８４％．
実施例１９
Figure 2022526219000024
６－クロロ－Ｎ４－（２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）ピリミジン－４，５－ジアミン
実施例１８の工程２の調製方法に従って、モルホリンを１－エチルピペラジンと置き換えて、黄色の固形物を得た。収率４６．７％；ｍ．ｐ．１８５℃－１８７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０８－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｓ，４Ｈ），２．５３（ｑｄ，Ｊ＝７．２，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．３，２．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７８．１４４０， 確認３４８．１４４９。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝４．５４２分，９７．６５％．
実施例２０
Figure 2022526219000025
６－クロロ－Ｎ４－（２－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－５－ニトロフェニル）ピリミジン－４，５－ジアミン
実施例１８の工程２の調製方法に従って、モルホリンを１－シクロプロピルピペラジンと置き換えて、黄色の固形物を得た。収率５８．９％；ｍ．ｐ．２２３℃－２２５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．４４（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０．１４４０， 確認３９０．１４４６。ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝４．８１１分，９９．３１％．
実施例２１
Figure 2022526219000026
２－（４－（２－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オル
実施例１８の工程２の調製方法に従って、モルホリンを２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オルと置き換えて、黄色の固形物を得た。収率７６．４％；ｍ．ｐ．２０２℃－２０４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．６４－２．４６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，４Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ３，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．１３８９， 確認３９４．１３８７．ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝７．３４７分，９６．１２％．
実施例２２
Figure 2022526219000027
６－クロロ－Ｎ４－（５－ニトロ－２－（４－フェニルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４，５－ジアミン
実施例１８の工程２の調製方法に従って、モルホリンを１－フェニルピペラジンと置き換えて、黄色の固形物を得た。収率７６．４％；ｍ．ｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０６－６．９０（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２６．１４４０， 確認４２６．１４４９．ＨＰＬＣ（１００％のＭｅＯＨ）：ｔＲ＝４．９０５分，９５．５２％．
実施例２３
Figure 2022526219000028
（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（モルホリノ）メタノン
工程１：メチル４’－フルオロ－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートの調製
４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（５．０ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶かし、そして溶液を、（４－（メトキシルカルボニル）フェニル）ホウ酸（２７．３ｍｍｏｌ）に添加した。炭酸セシウム（１４．８ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）と触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を添加した。混合物を、Ｎ２保護下で２０時間還流させた。反応混合物を濾過して触媒と炭酸セシウムを取り除き、そして遠心脱水して、粗製生成物を得、該粗製生成物を、カラムクロマトグラフイー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）によって精製して、白色の固形物を得た。収率６９．９％；ｍ．ｐ．１４５℃－１４７℃．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３１－８．１３（ｍ，３Ｈ），７．８８－７．５９（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｍ，３Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：２７６．２［Ｍ］＋．
工程２：メチル４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの調製
実施例１の工程１の調製方法に従って、２－Ｆ－５－ニトロフェニルアミンをメチル４’－フルオロ－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートと置き換えて、黄色の固形物を得た。収率９３．８％；ｍ．ｐ．１３０℃－１３２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：３５６．２［Ｍ］＋．
工程３：メチル３’－アミノ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートの調製
メチル４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（１２．９ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし、そし触媒量のＰｄ／Ｃを添加した。混合物を、室温で２時間、Ｈ２の保護下で撹拌した。反応混合物を、濾過し、そして遠心脱水して、灰色がかった白色固形物を得た。収率９０．４％；ｍ．ｐ．２２９℃－２３１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．６１（ｓ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：３２６．２［Ｍ］＋．
工程４：メチル３’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートの調製
４，６－ジクロロ－５－ニトロピリミジン（７．４０ｇ，３８．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、そしてその後、トリエチルアミン（３．１７ｍＬ，２２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。テトラヒドロフラン中のメチル３’－アミノ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートの溶液を、０℃で液滴状で添加し、室温で加熱し、そして６時間撹拌した。反応混合物を遠心脱水して、粗製生成物を得、該粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）によって分離して、黄色の固形物を得た。黄色の固形物を、酢酸エチルに溶かし、そしてその後、ＳｎＣｌ２（３×等量）を添加した。そして。混合物を４時間還流させ、気泡が発生しなくなるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で調整し、そして吸引下で濾過した。フィルターケーキを、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、そして遠心脱水して、灰色がかった白色の固形物を得た。収率４５．７％；ｍ．ｐ．２０９℃－２１０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５３－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：４５３．２［Ｍ］＋．
工程５：３’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸の調製
メチル３’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートを、メタノール（５０ｍＬ）に溶かし、そしてその後、水酸化リチウム（１Ｍ，１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、大量の固形物が沈殿するまで、１ＭのＨＣｌで調製し、吸引下で濾過し、そして乾燥させて、白色の固形物を得た。収率８０．０％；ｍｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３３－８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：４３９．３［Ｍ］＋．
工程６：標的生成物：（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（モルホリノ）メタノンの調製
メチル３’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレート（０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、そしてその後、縮合剤ＢＯＰ（０．２２ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、そしてその後、モルホリン（０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を、水（５０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、遠心脱水し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）によって分離かつ精製して、白色の固形物を得た。収率６７．８％；ｍ．ｐ．２２５℃－２２７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．３５（ｓ，４Ｈ），２．９８－２．９０（ｓ，４Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０８．２２２２， 確認５０８．２２２３．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．５０７分，９８．８１％．
実施例２４
Figure 2022526219000029
３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）－［１，１’－ビフェニル］－ゾレ－４－カルボキサミド
実施例２３の工程６の調製方法に従って、モルホリンを２－モルホリノエチル－１－アミンと置き換えて白色の固形物を得た。収率５５．８％；ｍ．ｐ．２３０℃－２３２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，４Ｈ），２．６１（ｓ，４Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３５ＣｌＮ８Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５１．２６４４， 確認５５１．２６３９。ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．１９６分，９８．９１％．
実施例２５
Figure 2022526219000030
３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）－［１，１’－ビフェニル］－ゾレ－４－カルボキサミド
実施例２３の工程６の調製方法に従って、モルホリンを３－モルホリノプロピル－１－アミンと置き換えて、白色の固形物を得た。収率４８．９％；ｍ．ｐ．２１０℃－２１２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５３－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５１－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ８Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６５．２８０１， 確認５６５．２８０１．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．９７４分，９６．００％．
実施例２６
Figure 2022526219000031
３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
実施例２３の工程６の調製方法に従って、モルホリンをジメチルアミンと置き換えて、白色の固形物を得た。収率７８．９％；ｍ．ｐ．１４２℃－１４５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．５６－７．４１（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．１９－３．９７（ｍ，１０Ｈ），２．７５（ｓ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６６．２１１７， 確認４６６．２１２１．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝２．４８９分，９５．５６％．
実施例２７
Figure 2022526219000032
（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン
実施例２３の工程６の調製方法に従って、モルホリンを１－メチルピペラジンと置き換えて、白色の固形物を得た。収率５６．９％；ｍ．ｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．３５（ｓ，４Ｈ），２．９８－２．９０（ｓ，４Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＮ８Ｏ， ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２１．２９３７， 確認５２１．２９３７．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝４．０９４分，９８．１０％．
実施例２８
Figure 2022526219000033
３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
実施例２３の工程６の調製方法に従って、モルホリンをＮ１，Ｎ１－ジメチル－１，３－ジアミンと置き換えて白色の固形物を得た。収率３８．９％；ｍ．ｐ．２３２℃－２３４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．０８－２．９０（ｍ，８Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｓ，４Ｈ），１．９０（ｓ，４Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＮ８Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２３．２６９５， 確認５２３．２６９５．ＨＰＬＣ（水中９０％のメタノール）：ｔＲ＝３．４０９分，９８．８８％．
実施例２９
Figure 2022526219000034
３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－［１１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキサミド
実施例２３の工程６の調製方法に従って、モルホリンを２－（ピリミジン－１－イル）エタン－１－アミンと置き換えて、白色の固形物を得た。収率３７．８％；ｍ．ｐ．２４１℃－２４３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），３．６４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，６Ｈ），３．１２（ｓ，４Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３５ＣｌＮ８Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３５．２６９５， 確認５３５．２６９０．ＨＰＬＣ（１００％のメタノール）：ｔＲ＝７．５１６分，９８．６４％．
実施例３０
Figure 2022526219000035
３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－ゾレ－４－カルボキサミド
実施例２３の工程６の調製方法に従って、モルホリンを３－アミノプロパン－１－オルと置き換えて、白色の固形物を得た。収率５０．７％；ｍ．ｐ．１８９℃－１９２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．７２－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．４９－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，４Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９６．２２２２， 確認４９６．２２１７．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝２．３８４分，９６．６３％
実施例３１
Figure 2022526219000036
３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－イソプロピル－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
実施例２３の工程６の調製方法に従って、モルホリンをプロパン－２－アミンと置き換えて、白色の固形物を得た。収率６３．８％；ｍ．ｐ．１８４℃－１８６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２７－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，４Ｈ），３．０７（ｓ，４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．２２７９， 確認４８０．２２７６．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．６０１分，９６．７７％．
実施例３２
Figure 2022526219000037
工程１：１－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジンの調製
２－フルオロ－５－ブロモニトロベンゼン（１０．０ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、そしてＤＩＰＥＡ（９．５ｍＬ，５４．６ｍｍｏｌ）と１－メチルピペラジン（６．６ｍＬ，５４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を、１００ｍＬの水に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして遠心脱水して、黄色の固形物を得た。収率９５．０％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：３００．０［Ｍ］＋．
工程２：５－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミンの調製
１－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１２．９ｇ，４３．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし、そして、触媒量のＰｄ／Ｃを添加した。混合物を、室温で２時間、水素の保護下で維持し、濾過し、そして遠心脱水して、黄色の固形物を得た。収率８９％；；ｍ．ｐ．１６５－１６７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．８４－６．７９（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｓ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：２７０．０［Ｍ］＋．
工程３：Ｎ４－（５－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－クロロピリミジン－４，５－ジアミンの調製
実施例２３の工程４の調製方法に従って、メチル３’－アミノ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートを５－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミンと置き換えて、白色の固形物を得た。収率７２．５％；ｍ．ｐ．１９６－１９８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２６（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．７９（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：３９７．１［Ｍ］＋．
工程４：標的生成物：Ｎ４－（４’－アミノ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－クロロピリミジン－ｅ－４，５－ジアミンの調製
Ｎ４－（５－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－クロロピリミジン－４，５－ジアミン（１．０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶かし、そしてその後、４－アミノフェニルホウ酸（２．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６ｇ，５ｍｍｏｌ）、および触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を添加した。混合物を２０時間、窒素の保護下で還流させ、そして濾過して、触媒と炭酸セシウムを取り除いた。濾液を遠心脱水し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）によって分離かつ精製して、淡黄色の固形物を得た。収率６７．３％；ｍ．ｐ．２１２℃－２１４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），３．０６（ｓ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：４１０．２［Ｍ］＋．ＨＰＬＣ（１００％のメタノール）：ｔＲ＝７．４８９分，９５．６７％．
実施例３３
Figure 2022526219000038
Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かし、そしてその後、ＢＯＰ（０．２６ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、そしてその後、実施例３２の表題の化合物（０．１２ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、遠心脱水し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）によって分離かつ精製して、白色の固形物を得た。収率７８．５％；ｍ．ｐ．２０７℃－２０９℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ，３Ｈ），７．５７－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３５（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，４Ｈ），２．７６（ｓ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６９（ｍ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２２．２３７９， 確認５２２．２３７７．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝４．２８０分，９５．５０％．
実施例３４
Figure 2022526219000039
Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１－メチルピペラジン－４－カルボキサミド
実施例３３に従って、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を１－メチルピペリジン－４－カルボン酸と置き換えて、白色の固形物を得た。収率６３．６％；ｍ．ｐ．１５７℃－１６０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｓ，４Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３６ＣｌＮ８Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３５．２６９５， 確認５３５．２７１０．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝４．５１８分，９８．２５％．
実施例３５
Figure 2022526219000040
Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロヘキサンカルボキサミド
実施例３３に従って、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸をシクロヘキサン－カルボン酸と置き換えて、白色の固形物を得た。収率８０．１％；ｍ．ｐ．２５６℃－２５８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），３．０６（ｓ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３－１．０９（ｍ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２０．２５８６， 確認５２０．２５８４．ＨＰＬＣ（水中９０％のメタノール）：ｔＲ＝４．００３分，９７．８７％．
実施例３６
Figure 2022526219000041
Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ブチルアミド
実施例３３に従って、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸をｎ－ブタン酸と置き換えて、白色の固形物を得た。収率７９．７％；ｍ．ｐ．１９６℃－１９８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８９（ｍ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ７Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．２２７３， 確認４８０．２２７４．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝４．６９６分，９６．９７％．
実施例３７
Figure 2022526219000042
Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ベンゼンカルボキサミド
実施例３３に従って、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸を安息香酸と置き換えて、白色の固形物を得た。収率７７．９％；ｍ．ｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８９（ｍ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ７Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１４．２１１７， 確認５１４．２１１５．ＨＰＬＣ（水中９０％のメタノール）：ｔＲ＝３．８８９分，９５．０９％．
実施例３８
Figure 2022526219000043
（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン
実施例３２の工程４の調製方法に従って、４－アミノフェニルホウ酸を２－Ｆ－４－カルボキシルフェニルホウ酸と置き換えて、白色の中間体を得た。実施例２３の工程６の調製方法に従って、モルホリンを１－メチルピペラジンと置き換えて、白色の固形物を得た。収率４３．１％；ｍ．ｐ．１８２℃－１８４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５３（ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＦＮ８Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３９．２４４４， 確認５３９．２４４３．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝４．１５６分，９５．２１％．
実施例３９
Figure 2022526219000044
Ｎ４－（３’－アミノ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－クロロピリミジン－４，５－ジアミン
実施例３２の工程４の調製方法に従って、４－アミノフェニルホウ酸を２－Ｆ－４－カルボキシルフェニルホウ酸と置き換えて、白色の固形物を得た。収率６９．４％；ｍ．ｐ．２１５℃－２１７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，４Ｈ），２．６１（ｓ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ７，［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．１８５４， 確認４１０．１８５２．ＨＰＬＣ（１００％のメタノール）：ｔＲ＝７．４９１分，９５．６６％．
実施例４０
Figure 2022526219000045
Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
実施例３３の調製方法に従って、実施例３２の表題化合物を実施例３９の表題化合物と置き換えて、白色の固形物を得た。収率６５．０％；ｍ．ｐ．２１２℃－２１４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．１９（ｍ，４Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．３５（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２２．２３７９， 確認５２２．２３６８．ＨＰＬＣ（１００％のメタノール）：ｔＲ＝７．１０５分，９８．７２％．
実施例４１
Figure 2022526219000046
Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
実施例３４の調製方法に従って、実施例３２の表題化合物を実施例３９の表題化合物と置き換えて、白色の固形物を得た。収率５６．９％；ｍ．ｐ．１５８℃－１６０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．１９（ｍ，４Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．８６－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３６ＣｌＮ８Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３５．２６９５， 確認５３５．２７０２．ＨＰＬＣ（１００％のメタノール）：ｔＲ＝７．２５２分，９５．４５％．
実施例４２
Figure 2022526219000047
６－クロロ－Ｎ４－（４’－メトキシル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）ピリミジン－４，５－ジアミン
実施例３２の工程４の調製方法に従って、４－アミノフェニルホウ酸を４－メチルフェニルホウ酸と置き換えて、白色の固形物を得た。収率５９．９％；ｍ．ｐ．２１１℃－２１３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２４（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．５３（ｓ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：４２５．２［Ｍ］＋．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝４．５９０分，９９．４４％．
実施例４３
Figure 2022526219000048
６－クロロ－Ｎ４－（５－（フラン－３－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリミジン－４，５－ジアミン
実施例３２の工程４の調製方法に従って、４－アミノフェニルホウ酸を３－フリルフェニルホウ酸と置き換えて、白色の固形物を得た。収率７０．１％；ｍ．ｐ．１６４℃－１６６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，４Ｈ），２．６１（ｓ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８５．１５３８， 確認３８５．１５３８．ＨＰＬＣ（水中９０％のメタノール）：ｔＲ＝６．８５９分，９６．２６％．
実施例４４
Figure 2022526219000049
６－クロロ－Ｎ４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（ピリミジン－５－イル）フェニル）ピリミジン－４，５－ジアミン
実施例３２の工程４の調製方法に従って、４－アミノフェニルホウ酸を４－ピリミジニルフェニルホウ酸と置き換えて、白色の固形物を得た。収率４５．８％；ｍ．ｐ．１８９℃－１９１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，４Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ８，［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９７．１６５１， 確認３９７．１６５３．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．９７３分，９７．５０％．
実施例４５
Figure 2022526219000050
６－クロロ－Ｎ４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５－（ピリジン－４－イル）フェニル）ピリミジン－４，５－ジアミン
実施例３２の工程４の調製方法に従って、４－アミノフェニルホウ酸を４－ピリジニルフェニルホウ酸と置き換えて、白色の固形物を得た。収率４４．２％；ｍ．ｐ．２０２℃－２０４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：４１１．１［Ｍ］＋．ＨＰＬＣ（１００％のメタノール）：ｔＲ＝７．０７４分，９６．００％．
実施例４６
Figure 2022526219000051
メチル１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
工程１：４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ニトロフェニルアミンの調製
４－Ｆ－３－ニトロフェニルアミン（５ｇ，３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かし、そしてその後、ＤＩＰＥＡ（７．９ｍＬ，４７．８ｍｍｏｌ）と１－メチルピペラジン（５．３ｍＬ，６７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２時間還流させた。反応混合物を、遠心脱水して、粗製の赤色の固形物を得、該粗製の赤色の固形物を、アセトニトリルで洗浄し、吸引下で濾過し、そして乾燥させた。収率９５．５％；ｍ．ｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｓ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：２３７．１［Ｍ］＋．
工程２：１－（４－アジド－２－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジンの調製
４―（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ニトロフェニルアミン（５．０ｇ，２１．２５ｍｍｏｌ）を２ＭのＨＣｌに溶かした。ＮａＮＯ２（２．２ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）の水溶液（１２ｍＬ）を、氷浴で液滴状で添加した。混合物を、氷浴状態下で３０分撹拌した。その後、アジ化ナトリウム（２．８ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温に加温し、そして２時間撹拌した。反応混合物を、赤茶色の固形物が沈殿するまで、２ＭのＮａＯＨでｐＨ＝９～１０に調節し、該固形物を濾過し、乾燥させた。収率８７．７％；ｍ．ｐ．８８－９１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：２６２．１［Ｍ］＋．
工程３：メチル１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの調製
１－（４－アジド－２－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（２．０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、メチルプロピオレート（１．８ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、ＣｕＩ（０．１４ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４８時間還流させ、濾過してＣｕＩを取り除いた。濾液を遠心脱水して、粗製生成物を得、該粗製生成物を酢酸エチルで洗浄して、赤褐色の固形物を得た。収率６１．７％；ｍ．ｐ．１５９－１６１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：３６９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程４：メチル１－（３－アミノ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの調製
メチル１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１．７ｇ，４．９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、そして触媒量のＰｄ／Ｃを添加した。混合物を、室温で６時間、水素の保護下で撹拌し、濾過してＰｄ／Ｃを取り除いた。濾液を遠心脱水して、ピンク色の固形物を得た。収率８５．３％；ｍ．ｐ．１９４－１９７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：３１７．２［Ｍ］＋．
工程５：標的生成物：メチル１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの調製
実施例２３の工程４の調製方法に従って、メチル３’－アミノ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートをメチル１－（３－アミノ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾ－ル－４－カルボキシレートと置き換えて、ベージュの固形物を得た。収率６５．９％；ｍ．ｐ．２３１℃－２３３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，４Ｈ），２．５１（ｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＦＮ９Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４４．１６５７， 確認４４４．１６６０．ＨＰＬＣ（水中９０％のメタノール）：ｔＲ＝３．７７５分，９７．６３％．
実施例４７
Figure 2022526219000052
（１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（モルホリノ）メタノン
工程１：メチル１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート
実施例２３の工程５の調製方法に従って、メチル３’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートをメチル１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートと置き換えて、ベージュの固形物を得た。収率８７．６％；ｍ．ｐ．２３２℃－２３４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，４Ｈ），２．５３（ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦＮ９Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３０．１４８８， 確認４３０．１４９２．ＨＰＬＣ（水中９０％のメタノール）：ｔＲ＝３．５４８分，９９．１６％．
工程２：標的生成物：（１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（モルホリノ）メタノンの調製
実施例２３の工程６の調製方法に従って、３’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボン酸を１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸と置き換えて、ベージュの固形物を得た。収率６８．３％；ｍ．ｐ．２００℃－２０２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｓ，４Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＦＮ１１Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４２．２５０２， 確認５４２．２５００．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝4.612分，９９．６５％．
実施例４８
Figure 2022526219000053
１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
実施例２４の調製方法に従って、３’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボン酸を１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸と置き換えて、ベージュの固形物を得た。収率６５．９％；ｍ．ｐ．２０３℃－２０５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｓ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．６８（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＦＮ１１Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５６．２６６０， 確認５５６．２６６２．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝４．４５７分，９８．２７％．
実施例４９
Figure 2022526219000054
（１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン
実施例２５の調製方法に従って、３’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボン酸を１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸と置き換えて、ベージュの固形物を得た。収率４６．２％；ｍ．ｐ．２２５℃－２２８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｓ，４Ｈ），２．９３（ｓ，４Ｈ），２．６８（ｓ，４Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＦＮ１１Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１２．２３９６， 確認５１２．２３９７．ＨＰＬＣ（水中９０％のメタノール）：ｔＲ＝３．７０７分，９８．００％．
実施例５０
Figure 2022526219000055
１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
実施例２７の調製方法に従って、３’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボン酸を１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸と置き換えて、ベージュの固形物を得た。収率６６．６％；ｍ．ｐ．２１５℃－２１７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＦＮ１０Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５７．１９７４， 確認４５７．１９６６．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝４．２０３分，９８．５２％．
実施例５１
Figure 2022526219000056
１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
実施例２６の調製方法に従って、３’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボン酸を１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸と置き換えて、ベージュの固形物を得た。収率６６．６％；ｍ．ｐ．２１５℃－２１７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＦＮ１０Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５７．１９７４， 確認４５７．１９６６．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝４．２０３分，９８．５２％．
実施例５２
Figure 2022526219000057
１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
実施例２８の調製方法に従って、３’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボン酸を１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸と置き換えて、ベージュの固形物を得た。収率３９．９％；ｍ．ｐ．１４９℃－１５２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．０８－２．９０（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｓ，４Ｈ），１．９０（ｓ，４Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＦＮ１１Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５００．２４０２， 確認５００．２４０４．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝４．１５７分，９８．８８％．
実施例５３
Figure 2022526219000058
１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド
実施例２９の調製方法に従って、３’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボン酸を１－（３－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸と置き換えて、ベージュの固形物を得た。収率４０．７％；ｍ．ｐ．１７２℃－１７５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．６４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，６Ｈ），３．１２（ｓ，４Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＦＮ１１Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２６．２５５３， 確認５２６．２５４３．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝４．２１１分，９９．１９％．
実施例５４
Figure 2022526219000059
３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
工程１：１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－３－ニトロベンゼンの調製
硫酸（１０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）の混合溶液を、氷浴条件下で調製し、２，６－ジフルオロニトロベンゼン（５．０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６．１５ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）をゆっくり少しずつ添加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を２Ｍの水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして遠心脱水して、赤油（６．６ｇ）を得た。収率９０．０％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．１６（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：２３７．９［Ｍ］＋
工程２：２’，４’－ジフルオロ－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの調製
実施例２３の工程１の調製方法に従って、４－ブロモ－１－フルオロニトロベンゼンを１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－３－ニトロベンゼンと置き換えた。収率：６５．０％．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：２９４．１［Ｍ］＋．
工程３：メチル２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシルカルボキシレートの調製
実施例２３の工程２の調製方法に従って、メチル（４’－フルオロ－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートをメチル２’，４’－ジフルオロ－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートと置き換えた。収率８８．２％；ｍ．ｐ．１１２℃－１１５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：３７４．１［Ｍ］＋．
工程４：メチル３’－アミノ－２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの調製
実施例２３の工程３の調製方法に従って、メチル４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート）をメチル２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシルカルボキシレートと置き換えた。収率７３．５％；ｍ．ｐ．１６２℃－１６５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．６６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：３４４．２［Ｍ］＋．
工程５：メチル３’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの調製
実施例２３の工程４の調製方法に従って、メチル３’－アミノ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートをメチル３’－アミノ－２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートと置き換えた。収率５５．７％；ｍ．ｐ．２２２℃－２２５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．５．３５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．１７０６， 確認４７１．１７０７．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝２．７４４分，９９．５２％．
工程６：３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸の調製
実施例２３の工程５の調製方法に従って、メチル３’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートをメチル３’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートと置き換えた。２工程の収率：８０．４％；ｍ．ｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．２Ｈｚ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５７（ｓ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：４５７．２［Ｍ］＋．
工程７：標的生成物：３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミドの調製
調製方法は、例２３の工程６の調製方法と同様であった。収率７７．５％；ｍ．ｐ．１５８℃－１６０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），２．９９－２．９８（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＦＮ７Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８４．２２０２， 確認４８４．２２０３．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．４４８分，９５．３０％．
実施例５５：
Figure 2022526219000060
（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（モルホリノ）メタノン
実施例５４の調製方法に従って、ジメチルアミンをモルホリンと置き換えた。収率８４．７％；ｍ．ｐ．１４５℃－１４８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，４Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．３４（ｓ，４Ｈ），２．９８（ｓ，４Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＦＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２６．２１２８， 確認５２６．２１２２．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．５６０分，９８．６６％．
実施例５６
Figure 2022526219000061
３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）－［１，１１，１’－テルフェニル］－４－カルボキサミド
実施例５４の調製方法に従って、ジメチルアミンを２－モルホリニルエチル－１－アミンと置き換えた。収率７４．９％；ｍ．ｐ．１９９℃－２０２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，４Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＦＮ８Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６９．２５５０， 確認５６９．２５４８．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．６３４分，９８．８８％．
実施例５７
Figure 2022526219000062
３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）－［１，１１，１’－テルフェニル］－４－カルボキサミド
実施例５４の調製方法に従って、ジメチルアミンを３－モルホリニルプロピル－１－アミンと置き換えた。収率６５．２％；ｍ．ｐ．２０２℃－２０５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），３．２１－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，４Ｈ），２．２８－２．２２（ｍ，１０Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３７ＣｌＦＮ８Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８３．２７０６， 確認５８３．２７０７．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．６０１分，９７．４６％．
実施例５８
Figure 2022526219000063
（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（４－エチルピペラジン－１－イル）メタノン
実施例５４の調製方法に従って、ジメチルアミンを１－エチルピペラジンと置き換えた。収率６４．８％；ｍ．ｐ．２２９℃－２３２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，４Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，１０Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＦＮ８Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５３．２５８７， 確認５５３．２５９６．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．７９４分，９７．０８％．
実施例５９
Figure 2022526219000064
Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
工程１：２’，４’－ジフルオロ－３’－ニトロ［１，１’－ビフェニル］－４－アミンの調製
例２３の工程１の調製方法に従って、４－ブロモ－１－フルオロニトロベンゼンを１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－３－ニトロベンゼンと置き換えた。収率６９．０％；ｍ．ｐ．１３６℃－１３８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８７－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．７０（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：２５１．１［Ｍ］＋．
工程２：２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－ニトロ［１，１’－ビフェニル］－４－アミンの調製
実施例２３の工程２の調製方法に従って、メチル４’－フルオロ－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートを２’，４’－ジフルオロ－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－アミンと置き換えた。収率８８．２％；ｍ．ｐ．１４５℃－１４７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δδ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．７１（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：３３１．２［Ｍ］＋．
工程３：Ｎ－（２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－ニトロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミドの調製
実施例３３のそれと同様の調製方法に従って、Ｎ４－（４’－アミノ－４―（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－６－クロロピリミジン－ｅ－４，５－ジアミンを２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－ニトロ［１，１’－ビフェニル］－４－アミンと置き換えた。収率８８．２％；ｍ．ｐ．１６６℃－１６８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：４４３．２［Ｍ］＋．
工程４：標的生成物：Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミドの調製
実施例２３の工程３と工程４のそれと同様の調製方法に従って、化合物５９を得た。３工程の収率：３６．６％；ｍ．ｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，２Ｈ）．．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＦＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４０．２２８５， 確認５４０．２２７６．ＨＰＬＣ（水中９０％のメタノール）：ｔＲ＝３．６５６分，９８．９４％．
実施例６０
Figure 2022526219000065
Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－ピリジン－４－イル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
工程１：Ｎ－（２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－ニトロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの調製
実施例５９の工程３の調製方法に従って、テトラヒドロピラン－４－カルボン酸を１－メチルピペラジン－４－カルボン酸と置き換えた。収率７５．３％；ｍ．ｐ．１７０℃－１７２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．５５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，６Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：４５５．２［Ｍ］＋．
工程２：標的生成物：Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－ピリジン－４－イル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの調製
実施例２３の工程３と工程４のそれと同様の調製方法に従って、化合物６０を得た。３工程の収率：３５．３％；ｍ．ｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．０８－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．０１－２．９６（ｍ，６Ｈ），２．６３－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１８（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＦＮ８Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５３．２６０７， 確認５５３．２６０６．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．１６８分，９７．３３％．
実施例６１
Figure 2022526219000066
Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－ピペリジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド
工程１：Ｎ－（２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－ニトロ［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミドの調製
実施例５９の工程３の調製方法に従って、テトラヒドロピラン－４－カルボン酸をテトラヒドロピラン－４－エタン酸と置き換えた。収率６８．９％；ｍ．ｐ．１４８℃－１５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８０－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），，２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．１７（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：４５７．２［Ｍ］＋．
工程２：標的生成物：Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－ピペリジン－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミドの調製
実施例２３の工程３と工程４のそれと同様の調製方法に従って、化合物６１を得た。３工程の収率：３８．６％；ｍ．ｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，４Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＦＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５４．２４４１， 確認５５４．２４４０．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．５２４分，９９．１０％．
実施例６２
Figure 2022526219000067
２－アミノ－Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’ビフェニルイル］－４－イル）－３－メチルブチルアミド
工程１：（１－（（２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－３－メチル－ｔ－ブチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノカルボン酸の調製
実施例５９の工程３の調製方法に従って、テトラヒドロピラン－４－カルボン酸をｔ－ブトキシカルボニル）バリンと置き換えた。収率６９．０％；ｍ．ｐ．１０８℃－１１０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：５３０．３［Ｍ］＋．
工程２：標的生成物：２－アミノ－Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’ビフェニルイル］－４－イル）－３－メチルブチルアミドの調製
実施例２３の工程３と工程４のそれと同様の調製方法に従って、化合物６２を得た。３工程の収率：４６．９％，ｍ．ｐ．１８９℃－１９２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．１５－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｓ，１Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＦＮ８Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２７．２４４４， 確認５２７．２４４９．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．８５８分，９９．６２％．
実施例６３
Figure 2022526219000068
２－アミノ－Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’ビフェニルイル］－４－イル）－４－メチルバレルアミド
工程１：（１－（（２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－４－メチル－ｔ－ブチル－１－オキソペンタン－２－イル）アミノカルボン酸の調製
実施例５９の工程３の調製方法に従って、テトラヒドロピラン－４－カルボン酸を（ｔ－ブトキシカルボニル）ロイシンと置き換えた。収率６７．２％；ｍ．ｐ．１１４℃－１１６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：５４４．３［Ｍ］＋．
工程２：標的生成物：２－アミノ－Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－イル）－４－メチルバレルアミドの調製
実施例２３の工程３と工程４のそれと同様の調製方法に従って、化合物６３を得た。３工程の収率：４７．６％；ｍ．ｐ．１８２℃－１８５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：５４１．３［Ｍ］＋．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．６８０分，９８．３２％．
実施例６４
Figure 2022526219000069
２－アミノ－Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’ビフェニルイル］－４－イル）アセトアミド
工程１：（２－（（２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル－ｔ－ブチル）アミノカルボキシレートの調製
実施例５９の工程３に従って、テトラヒドロピラン－４－カルボン酸を（ｔ－ブトキシルカルボニル）グリシンと置き換えた。収率７０．０％；ｍ．ｐ．１１２℃－１１４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．４２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：４８６．２［Ｍ］＋．
工程２：標的生成物：２－アミノ－Ｎ－（３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’ビフェニルイル］－４－イル）アセトアミドの調製
実施例２３の工程３と工程４のそれと同様の調製方法に従って、化合物６４を得た。３工程の収率：５０．９％；ｍ．ｐ．１７７℃－１７９℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：４８５．３［Ｍ］＋．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．５９５分，９９．７６％．
実施例６５
Figure 2022526219000070
３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，２’－トリメチル－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
工程１：１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロベンゼンの調製
実施例５４の工程１の調製方法に従って、２，６－ジフルオロニトロベンゼンを１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－３－ニトロベンゼンと置き換えた。収率８６．７％；ｍ．ｐ．７４℃－７７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５，Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：２３３．９［Ｍ］＋
工程２：４’－フルオロ－Ｎ，Ｎ，２’－トリメチル－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミドの調製
実施例５４の工程２の調製方法に従って、（４－（メトキシルカルボニル）フェニル）ホウ酸を（４－（ジメチルアミノホルモキシル）フェニル）ホウ酸と置き換えた。収率７６．９％；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５，Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：３０３．１［Ｍ］＋．
工程３：Ｎ，Ｎ，２’－トリメチル－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－ニトロ［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミドの調製
実施例５４の工程３の調製方法に従って、メチル４’－フルオロ－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートを４’－フルオロ－Ｎ，Ｎ，２’－トリメチル－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミドと置き換えた。収率８５．５％；ｍ．ｐ．１１０℃－１１２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：３８３．２［Ｍ］＋．
工程４：３’－アミノ－Ｎ，Ｎ，２’－トリメチル－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミドの調製
実施例５４の工程４の調製方法に従って、メチル４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートをＮ，Ｎ，２’－トリメチル－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキサミドと置き換えた。収率８０．５％；ｍ．ｐ．１５８℃－１６０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５９（ｍ，２Ｈ），６．６８－６．６４（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．５４（ｓ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：３５３．２［Ｍ］＋．
工程５：標的生成物：３”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，２’－トリメチル－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミドの調製
実施例５４の工程５の調製方法に従って、化合物６５を得た。収率４４．５％；ｍ．ｐ．１６５℃－１６７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），．５．４９（ｓ，２Ｈ），３．０１－２．９８（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：４８０．２［Ｍ］＋．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．５４３分，９６．３７％．
実施例６６
Figure 2022526219000071
メチル５’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
工程１：メチル２’，４’－ジフルオロ－５’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの調製
実施例２３の工程１の調製方法に従って、４－ブロモ－１－フルオロニトロベンゼンを１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－ニトロベンゼンと置き換えた。収率６７．８％；ｍ．ｐ．１３４℃－１３６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：２９４．１［Ｍ］＋．
工程２：メチル２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの調製
実施例２３の工程２の調製方法に従って、メチル４’－フルオロ－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートをメチル２’，４’－ジフルオロ－５’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートと置き換えた。収率８４．３％；ｍ．ｐ．１３７℃－１４０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２－７．９９（ｍ，３Ｈ），７．６８－７．６５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：３７４．１［Ｍ］＋．
工程３：メチル５’－アミノ－２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの調製
実施例２３の工程３の調製方法に従って、メチル４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートをメチル２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートと置き換えた。収率８０．６％；ｍ．ｐ．１６２℃－１６５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：３４４．２［Ｍ］＋．
工程４：標的生成物：メチル５’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの調製
実施例２３の工程４のそれと同様の調製方法に従って、化合物６６を得た。収率５７．４％；ｍ．ｐ．２２０℃－２２３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．１７０６， 確認４７１．１７０６．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝４．２４８分，９８．８３％．
実施例６７
Figure 2022526219000072
（５”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（モルホリノ）メタノン
工程１：５”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸の調製
実施例２３の工程５の調製方法に従って、メチル３’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートをメチル５’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートと置き換えた。収率８２．７％；ｍ．ｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４－８．１０（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５７（ｓ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：４５７．２［Ｍ］＋．
工程２：標的生成物：（５”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）（モルホリノ）メタノンの調製
実施例２３の工程６のそれと同様の調製方法に従って、化合物６７を得た。収率７８．４％；ｍ．ｐ．１３６℃－１３８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），２．９７（ｓ，４Ｈ），２．７２（ｓ，４Ｈ），２．５４－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＦＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２６．２１２８， 確認５２６．２１３０．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝４．０４６分，９６．８５％．
実施例６８
Figure 2022526219000073
５”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）－［１，１１，１’－テルフェニル］－４－カルボキサミド
実施例６７のそれと同様の調製方法に従って、モルホリンを１－エチルモルホリンと置き換えて、標的化合物６８を得た。収率７８．４％；ｍ．ｐ．１９９℃－２０２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９２（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４１－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，４Ｈ），２．５６（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｓ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＦＮ８Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６９．２５５０， 確認５６９．２５４８．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝４．０４９分，９８．６４％．
実施例６９
Figure 2022526219000074
５”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）－［１，１１，１’－テルフェニル］－４－カルボキサミド
実施例６７のそれと同様の調製方法に従って、モルホリンを１－プロピルモルホリンと置き換えて、標的化合物６９を得た。収率７８．４％；ｍ．ｐ．２０４℃－２０６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），３．３２（ｓ，４Ｈ），２．９２（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３６ＣｌＦＮ８Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８３．２６９３， 確認５８３．２６９９．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．８８５分，９９．３８％．
実施例７０
Figure 2022526219000075
５”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－Ｎ－（４－ヒドロキシルシクロヘキシル）－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１１，１’－テルフェニル］－４－カルボキサミド
実施例６７のそれと同様の調製方法に従って、モルホリンをピペラジン－４－オルと置き換えて、化合物７０を得た。収率６５．２％；ｍ．ｐ．２００℃－２０３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，８Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＦＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５４．２４４１， 確認５５４．２４４２．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝４．０５７分，９８．４８％．
実施例７１
Figure 2022526219000076
５”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキサミド
実施例６７のそれと同様の調製方法に従って、モルホリンを（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチルアミンと置き換えて、化合物７１を得た。収率７５．２％；ｍ．ｐ．１８９℃－１９１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９４－７，９１（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），２．９２（ｓ，４Ｈ），２．５７（ｓ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．２３（ｓ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＦＮ７Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４０．２２８５， 確認５４０．２２８４．ＨＰＬＣ（１００％のメタノール）：ｔＲ＝７．９８９分，９９．１６％．
実施例７２
Figure 2022526219000077
５”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド
実施例６７のそれと同様の調製方法に従って、モルホリンをジメチルアミノと置き換えて、標的化合物７２を得た。収率７５．２％；ｍ．ｐ．１５７℃－１５９℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０１（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．２７－２．８７（ｍ，１４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＦＮ７Ｏ，［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８４．２０２２， 確認４８４．２０２２．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝４．７５１分，９５．３４％．
実施例７３
Figure 2022526219000078
メチル５’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
工程１：メチル４’－フルオロ－２’－メチル－５’－ニトロ－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートの調製
実施例２３の工程１の調製方法に従って、４－ブロモ－１－フルオロニトロベンゼンを１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－５－ニトロベンゼンと置き換えた。収率６８．９％；ｍ．ｐ．１３３℃－１３４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：２９０．１［Ｍ］＋．
工程２：メチル２’－メチル－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの調製
実施例２３の工程２の調製方法に従って、メチル４’－フルオロ－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートをメチル４’－フルオロ－２’－メチル－５’－ニトロ－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートと置き換えた。収率８４．３％；ｍ．ｐ．１５３℃－１５５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：３７０．１［Ｍ］＋．
工程３：メチル５’－アミノ－２’－メチル－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの調製
実施例２３の工程３の調製方法に従って、メチル４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートをメチル２’－メチル－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－５’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートと置き換えた。収率７８．５％；ｍ．ｐ．１５８℃－１６０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：３４０．２［Ｍ］＋．
工程４：標的生成物：メチル５’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの調製
実施例２３の工程４の調製方法に従って、メチル３’－アミノ－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートをメチル５’－アミノ－２’－メチル－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートと置き換えた。収率４５．９％；ｍ．ｐ．２２５℃－２２８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４７（ｓ，４Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６７．１９５７， 確認４６７．１９５３．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．８４４分，９７．３４％．
実施例７４
Figure 2022526219000079
５”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）－［１，１１，１’－テルフェニル］－４－カルボキサミド
工程１：５”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸の調製
実施例２３の工程５の調製方法に従って、メチル３’－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－４’－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニルイル］－４－カルボキシレートをメチル５”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートと置き換えた。収率７９．４％；ｍ．ｐ．＞２５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３－８．１０（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４７（ｓ，４Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＩ－ＭＳ）：４５３．２［Ｍ］＋．
工程２：標的生成物：５”－（（５－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－４”－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）－［１，１１，１’－テルフェニル］－４－カルボキサミドの調製
実施例６７のそれと同様の調製方法に従って、化合物７４を得た。収率７８．４％；ｍ．ｐ．２０４℃－２０６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），３．３２（ｓ，４Ｈ），２．９２（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｓ，４Ｈ），２．４１（ｓ，４Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．７２（ｓ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：計算ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ３９ＣｌＮ８Ｏ２，［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７９．２９４４， 確認５７９．２９５０．ＨＰＬＣ（水中８０％のメタノール）：ｔＲ＝３．８３０分，９８．８２％．
試験実施例１：いくつかの薬学的試験および結果：
本開示では、蛍光分子プローブを、ＷＤＲ５タンパク質間相互作用を妨げるアニリン化合物に関する研究のための方法として使用するために、ＷＤＲ５に結合するＭＬＬ１ペプチド断片に基づいて構築し、様々な濃度でのアニリン化合物の阻害率を決定し、そしてその後にＩＣ５０値を計算した。具体的な実験工程：２０μＬのＷＤＲ５タンパク質、２０μＬの蛍光プローブ、および２０μＬの異なる濃度勾配の化合物を、３８４のウェルプレートにそれぞれ添加した。０．５時間のインキュベーションの後、蛍光を多機能マイクロプレートリーダ上で、４８５ｎｍの励起波長および５３５ｎｍの放射波長で読み取り、ｍＰ値を計算した。阻害率を、以下の式に従って計算し、そしてその後、ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを使用して計算した。結果を表１に示す。
Figure 2022526219000080
ＷＤＲ５タンパク質間相互作用を妨げることで、ＭＬＬ１のＨ３Ｋ４メチルトランスフェラーゼ活性に影響を与え、それによって、Ｈｏｘ遺伝子とＭｅｉｓ－１遺伝子の発現を下方制御し、そして白血病細胞の増殖を阻害する。
ビフェニル化合物ＤＤＯ－２０８４は、ＷＤＲ５タンパク質間相互作用を阻害することができる、ミクロ分子阻害剤であることが報告されている（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，１２４，４８０－４８９．）。本開示では、ＤＤＯ－２０８４を、ポジティブ対照化合物として使用する。
Figure 2022526219000081
表１から確認できるように、本開示の化合物は、ＷＤＲ５タンパク質間相互作用を阻害する際に強力な活性を有する。表１は、本開示の化合物のいくつかが、Ｈ３Ｋ４のメチル化レベルを阻害する効果を有するか否かに関する実験結果を示す。実験結果は、ＷＤＲ５タンパク質間相互作用について阻害効果を有する本開示の化合物が、全て、Ｈ３Ｋ４のメチル化レベルを下方制御できることを示す。
また、本開示のいくつかの化合物を、白血病細胞に対する抗増殖性活性について試験した。表２は、急性白血病細胞の増殖を阻害する際の、本開示のいくつかの化合物の活性の評価の結果を示し、ここで、ＭＶ４－１１はヒト急性単核白血病細胞であり、そしてＭｏｌｍ－１３はヒト急性骨髄性白血病細胞である。表２は、本開示の化合物が、様々な白血病細胞の増殖を大幅に阻害する効果を有することを示す。
Figure 2022526219000082
さらに、いくつかの化合物もまた、ウェスタンブロット法によって試験した。細胞レベルでのＭＬＬ１のメチルトランスフェラーゼ機能に対する阻害効果の結果は、図１に示される。図１から確認できるように、例７２の表題化合物は、ＭＬＬ１の触媒活性を投与量に応じて阻害し、Ｈ３Ｋ４ｍｅ１／２／３の発現レベルを低下させることができる。
さらに、本開示の化合物のいくつかはまた、細胞のレベルのＲＴ－ＰＣＲ実験にかけられた。細胞のレベルで、下流のＨｏｘ遺伝子とＭｅｉｓ－１遺伝子の発現レベルに対するいくつかの化合物の阻害効果の結果は、図２に示される。図２から確認できるように、実施例７２の表題化合物は、Ｈｏｘ遺伝子とＭｅｉｓ－１遺伝子の発現レベルを、投与量に応じて下方制御することができる。
加えて、本開示の化合物のいくつかはまた、動物レベルで抗腫瘍活性に関して試験された。白血病細胞ＭＶ４－１１のヌードマウス異種移植片腫瘍モデルを、経口投与のために選択した。ＭＶ４－１１腫瘍に対するいくつかの化合物の阻害効果の結果は、図３に示される。図３から確認できるように、実施例７２の表題化合物は、動物レベルで腫瘍成長を、投与量に応じて阻害することができる。

Claims (10)

  1. アニリンベースのＷＤＲ５タンパク質間相互作用阻害剤であって、前記アニリンベースのＷＤＲ５タンパク質間相互作用阻害剤は、一般式（Ｉ）によって表わされる化合物、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、かつ水和物または溶媒和化合物を含み、：
    Figure 2022526219000083
     式中、ＸはＣＨまたはＮを表し、
    ＹはＣまたはＮを表し、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシルで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ニトロ、ハロ、シアノ、アルデヒド基、ヒドロキシル、－ＮＲ７Ｒ８、またはＲ２およびＲ３を結合させることによって形成される
    Figure 2022526219000084
     から成る群から選択され、ここで、Ｒ７とＲ８は、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキル、またはＲ７とＲ８を結合させることによって形成される３員から７員の窒素複素環を表し；
    Ｒ４は、モルホリニル、ピペラジニル、４－置換ピペラジニル、４－置換ホモピペラジニル、３－置換ピペラジニル、または２－置換ピペラジニルを表し、ここで、置換基は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、３員から７員のシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはフェニルであり；
    Ｒ５は、ニトロ、アミノ、フェニル、置換フェニル、５員から６員の酸素芳香族複素環または窒素芳香族複素環、置換された５員から６員の酸素芳香族複素環または窒素芳香族複素環、あるいは－ＮＨＣＯＲ９を表し；ここで、Ｒ９は、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、フェニル、置換フェニル、５員から６員の酸素芳香族複素環または窒素芳香族複素環、あるいは置換された５員から６員の酸素芳香族複素環または窒素芳香族複素環を表し、ここで、置換基は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、ハロ、シアノ、―ＮＨＣＯＲ１０、―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、または―ＣＯＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノ置換アルキル、３員から７員のシクロアルキル、３員から７員の窒素複素環または酸素複素環、あるいはフェニルを表し；そして、Ｒ１１とＲ１２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニルまたは置換フェニル、あるいは、置換されているかまたは置換されていない３員から７員の窒素複素環または酸素複素環、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２を結合させることによって形成される３員から７員の窒素複素環または酸素複素環を表し；そして、
    Ｒ６は、水素、ハロ、メチル、トリフルオロメチル、アミノ、または置換アミノを表し、ここで、置換基は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはアリルである、
    アニリンベースのＷＤＲ５タンパク質間相互作用阻害剤。
  2. ＸがＣＨまたはＮを表し、そして、ＹがＣまたはＮを表し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、水素、メチル、メトキシ、ニトロ、ハロ、シアノ、アルデヒド基、―ＮＲ７Ｒ８、またはＲ２およびＲ３を結合することによって形成される
    Figure 2022526219000085
     から成る群から選択され、ここで、Ｒ７とＲ８が、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキル、またはＲ７とＲ８を結合させることによって形成される３員から５員の窒素複素環を表わす、請求項１に記載のアニリンベースのＷＤＲ５タンパク質間相互作用阻害剤。
  3. Ｒ４が、モルホリニル、ピペラジニル、または４－置換ピペラジニルを表し、ここで、置換基が、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、またはフェニルである、請求項１に記載のアニリンベースのＷＤＲ５タンパク質間相互作用阻害剤。
  4. Ｒ５が、ニトロ、アミノ、―ＮＨＣＯＲ９、フリル、ピリミジニル、ピリジニル、置換トリアゾリル、または置換フェニルを表し、ここで、置換基が、一置換ハロまたは二置換ハロ、―ＮＨＣＯＲ１０、―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、または―ＣＯＯＲ１０であり、ここで、Ｒ９が、フェニルを表し、Ｒ１０が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノ置換アルキル、３員から７員のシクロアルキル、３員から７員の窒素複素環または酸素複素環、あるいはフェニルを表し；そして、Ｒ１１とＲ１２が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニルまたは置換フェニル、あるいは、置換されているかまたは置換されていない３員から７員の窒素複素環または酸素複素環、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２を結合させることによって形成される３員から７員の窒素複素環または酸素複素環を表わす、請求項１に記載のアニリンベースのＷＤＲ５タンパク質間相互作用阻害剤。
  5. 前記薬学的に許容可能な塩が、一般式（Ｉ）によって表わされる無機酸塩または有機酸塩であり；ここで、前記無機酸塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、または硫酸塩であり；そして、前記有機酸塩が、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ－トルエンスルホン酸塩である、請求項１に記載のアニリンベースのＷＤＲ５タンパク質間相互作用阻害剤。
  6. 請求項１に記載の前記一般式（Ｉ）を調製するための方法であって、
    前記方法は、以下の工程、
    Figure 2022526219000086
     を含む、方法。
  7. 請求項１に記載のアニリンベースのＷＤＲ５タンパク質間相互作用阻害剤を含む、医薬組成物。
  8. ＷＤＲ５酵素機能に関連する適応症を処置するための薬物の調製における、請求項１に記載のアニリンベースのＷＤＲ５タンパク質間相互作用阻害剤の使用。
  9. 関連する前記適応症が、血液腫瘍である、請求項８に記載のＷＤＲ５酵素機能に関連する適応症。
  10. 前記血液腫瘍が、急性白血病である、請求項９に記載のＷＤＲ５酵素機能に関連する適応症。
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