CN111662275B - 苯磺酰胺类idh突变体抑制剂、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种通式(I)所示的苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和用途。相对于现有技术，本发明公开的苯磺酰胺类化合物能够作为异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)突变体抑制剂。药理实验结果表明，本发明的化合物对IDH2突变体(mIDH2)活性具有明显的抑制作用，能够有效抑制mIDH2催化α‑酮戊二酸生成2‑羟基戊二酸的过程，可以用于预防和/或治疗IDH2突变所引起的各种相关疾病，包括癌症等。

Description

苯磺酰胺类IDH突变体抑制剂、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一类作为异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)抑制剂的化合物、制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及这些化合物或组合物用于治疗携带IDH2突变的癌症的用途。
背景技术
三羧酸循环是人体内糖类、脂类和氨基酸三大营养素的共同代谢通路，不仅是机体获取能量的主要方式，同时还为其它物质的生物合成提供重要的小分子前体。因此，三羧酸循环具有重要的生理意义。
三羧酸循环由一系列酶促反应所构成。其中，异柠檬酸脱氢酶(IDH)是三羧酸循环中的关键限速酶，负责催化异柠檬酸转化成α-酮戊二酸(α-KG)。人体内存在3种IDH同工酶，其中IDH1定位于细胞质和过氧化物酶体，而IDH2和IDH3则定位于线粒体内。不同的IDH亚型具有各自生理功能，但总体而言它们在能量代谢、生物合成和抗氧化胁迫等过程中发挥重要作用(Amino Acids,2017,49(1):21-32)。
IDH催化生成的α-KG除了参与三羧酸循环外还是体内多余种双加氧酶的辅助因子，因此对维护机体生理功能起着重要的作用。其中，这些双加氧酶包括与肿瘤的发生紧密相关的含JmjC域的组蛋白去甲基化酶以及5-甲基胞嘧啶羟化酶TET家族。它们能够调控组蛋白和DNA的去甲基化过程，从而影响DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式，最终改变基因的表达(Cancer Lett,2015,356(2):309-314)。
快速增殖是肿瘤细胞最突出的生物学特征，而代谢异常则是其另一基本特性。在肿瘤发生过程中，细胞代谢网络需要通过重编程来平衡能量需求和生物合成需要，以利于合成各种细胞结构所需的生物大分子，从而来满足细胞的快速增殖。因此代谢重编程在遗传事件导致细胞恶性转化过程中扮演重要的角色(Neuropathology,2019,39(1):3-13.)。目前已发现IDH1和IDH2基因突变与人类肿瘤关系密切。
2008年，美国约翰·霍普金斯大学Parsons等人最先在胶质瘤患者中发现IDH基因突变现象(Science,2008,321(5897):1807-1812)。随后人们陆续在结肠癌(Oncogene,2010,29(49):6409-6417)、急性髓性白血病(Blood,2010,116(12):2122-2126)、软骨肉瘤(J Pathol,2011,224(3):334-343)、黑色素瘤(Am J Pathol,2011,178(3):1395-1402)、胆管癌(Oncologist,2012,17(1):72-79)、乳腺癌(Expert Rev Mol Diagn,2018,18(12):1041-1051)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(Cancer Discov,2013,3(7):730-741)、甲状腺癌(Oncogene,2012,31(19):2491-2498)和前列腺癌(Oncogene,2012,31(33):3826)等一系列肿瘤患者中检测出IDH1和IDH2突变。大量研究表明，IDH1和IDH2基因突变在人类肿瘤发生与发展中起重要的作用，这主要与其催化产生的致癌代谢产物有关。
临床研究表明，肿瘤患者的IDH突变主要发生在IDH1和IDH2活性位点中的关键氨基酸残基。IDH1的突变主要发生于R132位，其中以R132H的突变频率最高，其次是R132C突变。IDH2的突变类型包括了R140Q、R140L、R140W以及R172K、R172M、R172S、R172G、R172W，其中最主要突变类型为R140Q，其次为R172K突变(Science,2008,321(5897):1807-1812)。这些IDH突变体(mIDH)丧失了野生型IDH的正常生理功能，但却获得一种新的催化功能，能够在NADPH的辅助下，将α-KG转化成R(-)-2-羟基戊二酸(2-HG)，造成细胞内2-HG大量聚积(Nature,2010,465(7300):966；Cancer Cell,2010,17(3):225-234)。2-HG通常被认为是一种致癌代谢产物。这可能是由于2-HG与α-KG结构类似，使它可以占据α-KG相同的结合口袋，从而竞争性地抑制α-KG依赖性双加氧酶，包括组蛋白去甲基化酶、DNA去甲基化酶和脯氨酸羟化酶，导致表观遗传调控异常，造成组蛋白和DNA高甲基化，进而诱导抑癌基因沉默、影响细胞的正常分化、促进细胞的增殖，最终促进肿瘤的发生与发展(Cancer Cell,2011,19(1):17-30；Nature,2012,483(7390):474-478)。同时，2-HG的过量累积也会导致细胞内缺氧诱导因子HIF-1α水平升高，而降低内皮他丁的含量，进而促进肿瘤血管的生成和发展(Cancer Cell,2013,23(3):274-276)。因此，IDH突变体已成为抗癌药物研发的新靶点。
近年来，多家学术机构和制药公司已陆续报道各自研发的IDH1和IDH2突变体抑制剂，然而，目前只有几款候选药物进入临床试验(J Med Chem,2018,61(20):8981-9003)。其中，由Agios公司研发的AG-221和AG-120已先后被美国FDA批准上市，分别用于治疗携带IDH2和IDH1突变的难治性和复发性急性髓性白血病。IDH1和IDH2突变体抑制剂可以通过降低肿瘤细胞内2-HG水平，逆转组蛋白和DNA高甲基化，从而诱导肿瘤细胞分化，发挥抗肿瘤作用。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题在于提供了一种苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的化合物具有良好的IDH2突变体抑制活性和对野生型IDH2的高选择性，可以用于治疗和/或预防IDH2突变所引起的相关疾病。
技术方案：本发明公开通式(I)所示的苯磺酰胺类或其药学上可接受的盐：
其中：
R1代表4-三氟甲基苯并咪唑-2-胺基(Ia)、3-三氟甲基苯脲基(Ib)、3-三氟甲基苄脲基(Ic)或3-三氟甲基苯甲酰胺基(Id)：
R2代表C3-C6芳香杂环、C3-C6脂肪杂环、C1-C6烷氧基或苯氧基；其中所述的芳香杂环或脂肪杂环可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；所述的苯基、芳香杂环或脂肪杂环可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、羟基或甲氧基；
R3代表C3-C6环烷基或C6-C10芳香环；其中所述的芳香环可任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、胺基、羟基或甲氧基。
更进一步地，其中：
R1代表4-三氟甲基苯并咪唑-2-胺基(Ia)、3-三氟甲基苯脲基(Ib)、3-三氟甲基苄脲基(Ic)或3-三氟甲基苯甲酰胺基(Id)；
R2代表C3-C6芳香杂环、C3-C6脂肪杂环、C1-C6烷氧基或苯氧基；其中所述的芳香杂环或脂肪杂环可任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；所述的脂肪杂环可任选地被羟基单取代至五取代；
R3代表环丙基或苯环；其中所述的苯环可被卤素单取代至五取代。
更优选来说，通式(I)所示的苯磺酰胺类化合物优选自下列化合物：
N-环丙基-4-(噻吩-3-基)-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-1)；
N-环丙基-4-苯氧基-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-2)；
N-环丙基-4-吗啉基-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-3)；
N-环丙基-4-乙氧基-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-4)；
N-苯基-4-苯氧基-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-5)；
N-(4-氯苯基)-4-(噻吩-3-基)-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-6)；
N-环丙基-4-哌啶基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(I-7)；
N-环丙基-4-(3-羟基哌啶-1-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(I-8)；
N-环丙基-4-哌啶基-3-(3-(3-(三氟甲基)苄基)脲基)苯磺酰胺(I-9)；
N-环丙基-4-(3-羟基哌啶-1-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苄基)脲基)苯磺酰胺(I-10)；
N-环丙基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苄基)脲基)苯磺酰胺(I-11)；
N-环丙基-4-哌啶基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)酰胺基)苯磺酰胺(I-12)。
下面药理实验中涉及的化合物代号等同于此处代号所对应的化合物。
本发明的另一目的在于提供通式(I)所示化合物的制备方法，反应过程如下：
(1)以邻三氟甲基苯胺为原料，与水合氯醛、盐酸羟胺反应生成化合物1；
(2)化合物1在浓硫酸作用下环合生成7-三氟甲基靛红2；
(3)化合物2经过氧化氢开环得到羧酸3；
(4)化合物3与DPPA反应生成苯并咪唑酮4；
(5)化合物4在三氯氧磷中回流制得2-氯-4-三氟甲基苯并咪唑5；
(6)邻溴硝基苯与氯磺酸反应生成磺酰氯6；
(7)化合物6与胺(R3NH2)缩合制得磺酰胺7；
(8)化合物7分别与芳杂环硼酸、脂肪杂环胺(R2NH2)、烷基醇或苯酚(R2OH)发生缩合反应制得化合物8；
(9)化合物8经还原反应制得化合物9；
(10)化合物9在三甲基氯硅烷作用下与化合物5缩合制得化合物I，其中R1为4-三氟甲基苯并咪唑-2-胺基(Ia)；
或者化合物9在氯甲酸对硝基苯酯作用下与3-三氟甲基苯胺缩合制得化合物I，其中R1为3-三氟甲基苯脲基(Ib)；
或者化合物9在氯甲酸对硝基苯酯作用下与3-三氟甲基苄胺缩合制得化合物I，其中R1为3-三氟甲基苄脲基(Ic)；
或者化合物9与3-三氟甲基苯甲酰氯缩合制得化合物I，其中R1为3-三氟甲基苯甲酰胺基(Id)；
其中，R2和R3的定义如前所述。
进一步，优选的反应过程如下：
其中，R2和R3的定义如前所述。
所述通式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或过量酸(无机酸或有机酸)或碱(无机碱或有机碱)在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明还提供了一种药物组合物，其由治疗上有效量的活性组分和药学上可接受的辅料组成；所述的活性组分包括通式(I)化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种。所述药物组合物中，所述的辅料包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据治疗目的可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液和悬浮液)等，优选片剂、胶囊、液体、悬浮液、和针剂(溶液和悬浮液)。
为了使片剂、丸剂或栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可以使用本领域内任何常用的载体。例如：水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚乙氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可以加入通常溶解剂和缓冲剂等。
本发明所述的组合物在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的5～95％，优先为质量百分比的30～85％。
本发明所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据患者年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。
本发明另外提供了所述通式(I)化合物、其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)突变体抑制剂中的应用。
或者所述的化合物、其药学上可接受的盐或所述的组合物在制备预防和/或治疗IDH2突变所导致的疾病药物中的用途。
优选地，所述IDH2突变所导致的疾病为癌症
进一步优选地，所述的癌症为恶性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、淋巴癌、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、脑癌、头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、甲状腺癌、肝癌、食管癌、白血病、胆管癌、软骨肉瘤或血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤中的一种或多种；所述的白血病为急性髓性白血病；所述的胆管癌为肝内胆管癌；所述的脑瘤为原发性胶质瘤或继发性胶质瘤。
本发明的进一步的目的在于，应用本发明化合物时，可以同时给予所述疾病患者施用一种或多种化疗剂、靶向抗肿瘤药物、免疫检查点抑制剂、免疫检查点激动剂、抗肿瘤疫苗、抗病毒剂、抗病毒疫苗、细胞因子疗法、过继性细胞免疫治疗或放射治疗；所述的化疗剂为烷化剂、微管蛋白抑制剂、拓扑酶抑制剂、铂类药物、抗代谢类药物或激素类抗肿瘤药物；所述的靶向抗肿瘤药物为蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、异柠檬酸脱氢酶抑制剂、基于表观遗传学的抗肿瘤药物或细胞周期信号通路抑制剂；所述的免疫检查点抑制剂为CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、TIM-3抑制剂、VISTA抑制剂、LAG3抑制剂、TIGIT抑制剂、A2AR抑制剂或VTCN1抑制剂；所述的免疫检查点激动剂为STING激动剂、4-1BB激动剂、OX40激动剂、RORγ激动剂或ICOS激动剂。
技术效果：相对于现有技术，本发明公开的苯磺酰胺类化合物能够作为异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)突变体抑制剂。药理实验结果表明，本发明的化合物对IDH2突变体(mIDH2)活性具有明显的抑制作用，能够有效抑制mIDH2催化α-酮戊二酸生成2-羟基戊二酸的过程，可以用于预防和/或治疗IDH2突变所引起的各种相关疾病，包括癌症等。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1
N-环丙基-4-(噻吩-3-基)-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-1)的制备
(E)-2-(羟基亚胺)-N-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(1)的制备
将邻三氟甲基苯胺(2.4g,15mmol)溶于15mL无水乙醇和45mL水溶液中，加入4.5mL浓盐酸、水合氯醛(3.0g,18mmol)、盐酸羟胺(3.1g,45mmol)和无水硫酸钠(18.1g,128mmol)，加热至70℃，反应6h，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，过滤，旋干溶剂，直接投入下一步反应。
7-(三氟甲基)吲哚-2,3-二酮(2)的制备
将化合物1分批加入33mL浓硫酸，控制温度于80℃，滴毕继续反应20min，冷却，搅拌下将反应液缓慢倒入400mL碎冰中，抽滤，得棕色固体，直接投入下一步反应。
2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸(3)的制备
将化合物2溶于50mL 5％NaOH溶液中，冰浴冷却，滴加150mL 30％H2O2溶液，滴毕升温至50℃，反应1h，冷却，过滤，滤液用硫酸调pH至4，抽滤，得浅黄色固体，直接投入下一步反应。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.20(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,2H),7.07(s,1H),6.69(t,J＝7.8Hz,1H).
4-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(4)的制备
将化合物3溶于50mL二氧六环溶液中，加入1.6mL三乙胺，室温搅拌，滴加DPPA(3.1g,11.2mmol)，氮气保护下回流12h。乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，过滤，旋干溶剂，得白色固体1.6g，产率53％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.23(s,1H),11.09(s,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,2H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H).
2-氯-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(5)的制备
将化合物4(1.4g,6.9mmol)溶于40mL三氯氧磷中，回流15h。冷却，旋干三氯氧磷，用饱和碳酸氢钠中和至中性，乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，柱色谱分离得到类白色固体1.1g，产率72％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.26-11.13(m,1H),7.81-7.55(m,1H),7.42-7.06(m,2H).
4-溴-3-硝基苯磺酰氯(6)的制备
将邻溴硝基苯(5.0g,24.8mmol)分批加入至50mL氯磺酸中，完毕后升温至90℃，反应5h，冷却，搅拌下缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，过滤，旋干溶剂，直接投下一步反应。
N-环丙基-4-溴-3-硝基苯磺酰胺(7a)的制备
将环丙胺(0.1g,2.1mmol)和吡啶(0.5g,6.2mmol)溶于10mL无水CH2Cl2，冰浴冷却，滴入由4-溴-3-硝基苯磺酰氯(0.75g,2.5mmol)与5mL无水CH2Cl2配成的溶液，室温搅拌6h，盐酸水洗后乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，过滤，旋干溶剂，得黄色固体0.68g，产率85％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.40-8.39(m,1H),8.31(d,J＝2.7Hz,1H),8.22-8.19(m,1H),2.27-2.19(m,1H),0.57-0.48(m,2H),0.44-0.39(m,2H).
N-环丙基-3-硝基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺(8a)的制备
将N-环丙基-4-溴-3-硝基苯磺酰胺(0.5g,1.6mmol)溶于11mL二氧六环水溶液(10:1)，加入3-噻吩硼酸(0.3g,2.4mmol)、醋酸钾(0.5g,4.7mmol)和三苯基膦钯催化剂(0.2g,0.2mmol)，升温至100℃，反应10h。乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，柱色谱分离得到黄色固体0.28g，产率55％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.32-8.27(m,1H),8.12-8.08(m,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.84-7.83(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.22-7.20(m,1H),2.26-2.19(m,1H),0.59-0.50(m,2H),0.47-0.39(m,2H).
N-环丙基-3-氨基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺(9a)的制备
将N-环丙基-3-硝基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺(0.25g,0.77mmol)溶于12mL乙醇水溶液(5:1)，加入锌粉(0.5g,7.7mmol)和氯化铵(0.4g,7.7mmol)，室温搅拌。抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，旋干溶剂，得油状液体，直接投入下一步。
N-环丙基-4-(噻吩-3-基)-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-1)的制备
将N-环丙基-3-氨基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺(200mg,0.68mmol)溶于8mL正丁醇溶液中，分别加入化合物5(140mg,0.62mmol)、TMSCl(1.3mg,0.01mmol)，升温至120℃，反应10h。冷却，乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，柱色谱分离，得白色固体100mg，产率35％。mp:178-180℃；ESI-MS:476.9[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.72-11.39(m,1H),8.84-8.72(m,1H),8.34-7.98(m,1H),7.86-7.80(m,2H),7.72-7.50(m,4H),7.37-7.04(m,3H),1.67-1.58(m,1H),0.92-0.81(m,2H),0.52-0.46(m,2H).
实施例2
N-环丙基-4-苯氧基-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-2)的制备
参考I-1的制备方法，由N-环丙基-3-氨基-4-苯氧基苯磺酰胺和2-氯-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑反应制得类白色固体，收率34％。mp:162-164℃；ESI-MS:511.1[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.43-11.08(m,1H),9.40-9.03(m,2H),7.80(s,1H),7.57(s,1H),7.35-6.82(m,8H),2.10(s,1H),1.23-1.09(m,2H),0.40-0.33(m,2H).
实施例3
N-环丙基-4-吗啉基-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-3)的制备
参考I-1的制备方法，由N-环丙基-3-氨基-4-吗啉基苯磺酰胺和2-氯-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑反应制得类白色固体，收率33％。mp:178-180℃；ESI-MS:480.0[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.06-11.78(m,1H),9.20-8.93(m,1H),8.80-8.63(m,1H),7.90(s,1H),7.74-7.60(m,1H),7.45(s,1H),7.39-7.32(m,1H),7.27-7.14(m,1H),3.91-3.79(m,4H),2.93-2.83(m,4H),2.25-2.19(m,1H),0.54-0.46(m,4H).
实施例4
N-环丙基-4-乙氧基-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-4)的制备
参考I-1的制备方法，由N-环丙基-3-氨基-4-乙氧基苯磺酰胺和2-氯-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑反应制得白色固体，收率37％。mp:136-138℃；ESI-MS:439.0[M-H]-；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.31-10.98(m,1H),9.07-8.98(m,1H),8.79-8.56(m,1H),7.71-7.53(m,1H),7.30-7.08(m,3H),6.99-6.96(m,1H),4.17-4.14(m,2H),2.11-2.02(m,1H),1.39-1.31(m,1H),1.10-1.04(m,2H),0.29-0.28(m,3H).
实施例5
N-苯基-4-苯氧基-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-5)的制备
参考I-1的制备方法，由N-苯基-3-氨基-4-苯氧基苯磺酰胺和2-氯-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑反应制得目标产物，淡黄色固体，收率41％。mp:196-198℃；ESI-MS:547.0[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.53-11.16(m,1H),10.33-10.19(m,1H),9.49-9.12(m,1H),7.75-7.45(m,4H),7.37-7.29(m,3H),7.27(s,4H),6.97-6.95(m,1H),6.85-6.82(m,1H).
实施例6
N-(4-氯苯基)-4-(噻吩-3-基)-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-6)的制备
参考I-1的制备方法，由N-(4-氯苯基)-3-氨基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺和2-氯-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑反应制得白色固体，收率30％。mp:178-180℃；ESI-MS:546.9[M-H]-；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.05(s,1H),8.57(s,1H),7.73(s,1H),7.63(s,1H),7.50(s,1H),7.43-7.22(m,5H),7.07(s,1H),6.92-6.83(m,1H).
实施例7
N-环丙基-4-哌啶基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(I-7)的制备
N-环丙基-3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯磺酰胺(8g)的制备
将化合物7a(0.50g,1.6mmol)溶于10mL DMF溶液中，加入哌啶(0.16g,1.9mmol)、叔丁醇钾(0.22g,1.9mmol)，升温至90℃，反应8h。乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，柱色谱分离，得到黄色固体0.42g，产率80％。ESI-MS:348.1[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.14(s,1H),7.94(s,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),3.14(s,4H),2.12(s,1H),1.61(s,6H),0.50(d,J＝6.9Hz,2H),0.40(s,2H).
N-环丙基-3-氨基-4-(哌啶-1-基)苯磺酰胺(9g)的制备
将N-环丙基-3-硝基-4-(哌啶-1-基)苯磺酰胺(0.5g,1.5mmol)溶于12mL乙醇水溶液(5:1)，加入锌粉(1.0g,15.0mmol)和氯化铵(0.8g,15.0mmol)，室温搅拌。抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，旋干溶剂，得白色固体0.4g，产率90％。ESI-MS:318.2[M+Na]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.43(s,1H),6.91(s,1H),6.77(s,2H),4.87(s,2H),2.58-2.55(m,4H),1.86-1.81(m,1H),1.48-1.41(m,4H),1.34-1.28(m,2H),0.26-0.22(m,2H),0.20-0.15(m,2H).
N-环丙基-4-哌啶基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(I-7)的制备
将化合物9g(230mg,0.78mmol)溶于10mL无水CH2Cl2中，加入氯甲酸对硝基苯酯(190mg,0.93mmol)，回流1h，旋干溶剂。加入10mL无水CH2Cl2，0.2mL三乙胺和间三氟甲基苯胺(130mg,0.78mmol)，室温搅拌12h。乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，柱色谱分离，得类白色固体0.17g，产率45％。mp:140-142℃；ESI-MS:481.1[M-H]-；1H NMR(300MHz,CDCl3-d6)δ(ppm):10.01(s,1H),8.53(s,1H),8.16(s,1H),8.04(s,1H),7.86(s,1H),7.61-7.52(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.33-7.28(m,2H),2.80(s,4H),2.07-2.02(m,1H),1.75(s,4H),1.55(s,2H),0.83-0.81(m,2H),0.47-0.38(m,2H).
实施例8
N-环丙基-4-(3-羟基哌啶-1-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(I-8)的制备
N-环丙基-3-硝基-4-(3-羟基哌啶-1-基)苯磺酰胺(8h)的制备
将化合物7a(0.50g,1.6mmol)溶于10mL DMF溶液中，加入3-羟基哌啶(0.19g,1.9mmol)、叔丁醇钾(0.22g,1.9mmol)，升温至90℃，反应8h。乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，柱色谱分离，得到黄色固体0.43g，产率78％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.13(s,1H),7.94(s,1H),7.83-7.80(m,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),4.94(d,J＝4.2Hz,1H),3.63(s,1H),3.26(t,J＝11.4Hz,2H),2.99(t,J＝11.4Hz,1H),2.82-2.74(m,1H),1.55-1.36(m,2H),0.51-0.49(m,2H),0.42-0.40(m,2H).
N-环丙基-3-氨基-4-(3-羟基哌啶-1-基)苯磺酰胺(9h)的制备
将N-环丙基-3-硝基-4-(3-羟基哌啶-1-基)苯磺酰胺(0.5g,1.5mmol)溶于12mL乙醇水溶液(5:1)，加入锌粉(1.0g,15.0mmol)和氯化铵(0.8g,15.0mmol)，室温搅拌。抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，旋干溶剂，得白色固体0.4g，产率88％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.45(s,1H),6.92(s,1H),6.78(s,2H),4.97(s,1H),4.63(d,J＝4.8Hz,1H),3.19(s,2H),2.84-2.69(m,2H),1.88-1.79(m,2H),1.61(s,2H),1.41(s,2H),0.98(d,J＝7.2Hz,1H),0.28-0.21(m,4H).
N-环丙基-4-(3-羟基哌啶-1-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯磺酰胺(I-8)的制备
将化合物9h(250mg,0.80mmol)溶于10mL无水CH2Cl2中，加入氯甲酸对硝基苯酯(200mg,0.96mmol)，回流1h，旋干溶剂。加入10mL无水CH2Cl2，0.2mL三乙胺和间三氟甲基苯胺(130mg,0.80mmol)，室温搅拌12h。乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，柱色谱分离，得类白色固体0.17g，产率43％。mp:224-226℃；ESI-MS:499.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.94(s,1H),8.51(s,1H),8.20(s,1H),8.04(s,1H),7.86(s,1H),7.62-7.59(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.31-7.27(m,2H),4.91(d,J＝4.8Hz,1H),3.85(s,1H),3.05-3.01(m,1H),2.90-2.86(m,1H),2.59(s,1H),2.05(s,1H),1.97-1.89(m,1H),1.79(s,2H),1.28(s,1H),0.47-0.43(m,2H),0.39-0.38(m,2H).
实施例9
N-环丙基-4-哌啶基-3-(3-(3-(三氟甲基)苄基)脲基)苯磺酰胺(I-9)的制备
将化合物8g(230mg,0.78mmol)溶于10mL无水CH2Cl2，加入氯甲酸对硝基苯酯(190mg,0.93mmol)，回流1h，旋干溶剂。加入10mL无水CH2Cl2，0.2mL三乙胺和间三氟甲基苯胺(130mg,0.78mmol)，室温搅拌12h。乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，柱色谱分离得到白色固体，产率38％。mp:137-140℃；ESI-MS:497.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.48(s,1H),7.90(t,J＝8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.64-7.55(m,4H),7.35-7.32(m,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),4.24-4.20(m,2H),2.86(s,1H),2.77-2.71(m,4H),2.05(s,1H),1.69(s,4H),1.52(s,2H).
实施例10
N-环丙基-4-(3-羟基哌啶-1-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苄基)脲基)苯磺酰胺(I-10)的制备
参考I-9的制备方法，由N-环丙基-3-氨基-4-(3-羟基哌啶-1-基)苯磺酰胺、氯甲酸对硝基苯酯和3-三氟甲基苄胺反应制得白色固体，产率42％。mp:170-172℃；ESI-MS:513.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.51(s,1H),7.98(s,1H),7.78-7.75(m,2H),7.67-7.62(m,3H),7.36-7.33(m,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),4.86(d,J＝5.4Hz,1H),4.43(s,2H),3.81(s,1H),3.01-2.97(m,1H),2.81(s,1H),2.06(s,1H),1.87-1.77(m,4H),1.30-1.14(m,2H),0.47-0.39(m,4H).
实施例11
N-环丙基-4-(噻吩-3-基)-3-(3-(3-(三氟甲基)苄基)脲基)苯磺酰胺(I-11)的制备
参考I-9的制备方法，由N-环丙基-3-氨基-4-(噻吩-3-基)苯磺酰胺、氯甲酸对硝基苯酯和3-三氟甲基苄胺反应制得白色固体，产率43％。mp:120-123℃；ESI-MS:496.2[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.46(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(s,1H),7.64-7.55(m,4H),7.47(s,1H),7.38(s,1H),7.28(s,1H),4.40-4.32(m,1H),2.13(s,1H),0.51-0.44(m,4H).
实施例12
N-环丙基-4-哌啶基-3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)酰胺基)苯磺酰胺(I-12)的制备
将间三氟苯甲酸(200mg,1.0mmol)溶于10mL SOCl2中，回流4h，冷却，旋干溶剂，加入4mL无水THF。冰浴条件下逐滴加入到溶有化合物11a(300mg,1.0mmol)、磷酸钾(540mg,2.5mmol)的10mL无水THF中，室温搅拌12h。乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，柱色谱分离，得白色固体0.28g，产率60％。mp:117-119℃；ESI-MS:468.1[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.89(s,1H),8.36(s,1H),8.29-8.26(m,2H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),2.93(s,4H),2.12(s,1H),1.67(s,4H),1.55(s,2H),0.50-0.41(m,4H).
实施例13
1.化合物对IDH2R140Q的抑制活性测定
IDH2R140Q突变体可以催化α-KG转化为2-HG，同时将NADPH氧化为NADP+。因此可以通过检测NADPH的消耗值来测定化合物对IDH2R140Q突变体的抑制活性。
实验方法：在96孔板中加入含25mM Tris(pH7.4)，150mM NaCl，10mM MgCl2，0.03％BSA的反应缓冲液，再加入浓度梯度的化合物，以及酶反应的底物1mMα-KG和100μMNADPH，最后加入浓度为0.5μg/mL的IDH2R140Q，总体积为200μL。使用Thermo酶标仪在室温下在340nM波长下连续检测NADPH的吸光值变化。根据NADPH的消耗计算孵育不同时间点时化合物对IDH2R140Q的抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件计算IC50。试验数据见表格1。
表1本发明化合物对IDH2R140Q的抑制活性
/>
/>
/>
体外活性测试实验结果表明，本发明的大部分化合物对IDH2R140Q突变体的活性具有显著的抑制作用。其中I-1和I-7的活性最强，其IC50分别为0.162和0.137μmol/L。

Claims (11)

1.通式(I)所示的苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自
R2选自C3-C6芳香杂环、C3-C6脂肪杂环、C1-C6烷氧基或苯氧基；其中所述的芳香杂环或脂肪杂环任选地包含一个或多个选自O、S或N的杂原子；所述的苯氧基、芳香杂环或脂肪杂环任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、羟基或甲氧基；
R3选自C3-C6环烷基或C6-C10芳香环；其中所述的芳香环任选地被下述相同或不相同的取代基单取代至五取代，所述的取代基选自：卤素、胺基、羟基或甲氧基。
2.根据权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R2选自C3-C6芳香杂环、C3-C6脂肪杂环、C1-C6烷氧基或苯氧基；其中所述的芳香杂环或脂肪杂环任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；所述的脂肪杂环任选地被羟基单取代至五取代；
R3代表环丙基或苯环；其中所述的苯环被卤素单取代至五取代。
3.根据权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R2选自六元芳香杂环或脂肪杂环、C1-C6烷氧基或苯氧基；其中所述的芳香杂环或脂肪杂环任选地包含一个或多个选自O、S或N的其它杂原子；所述的脂肪杂环任选地被羟基单取代至五取代；
R3代表环丙基或苯环；其中所述的苯环被卤素单取代至五取代。
4.根据权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述苯磺酰胺类化合物选自：
N-环丙基-4-(噻吩-3-基)-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-1)；
N-环丙基-4-苯氧基-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-2)；
N-环丙基-4-吗啉基-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-3)；
N-环丙基-4-乙氧基-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-4)；
N-苯基-4-苯氧基-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-5)；
N-(4-氯苯基)-4-(噻吩-3-基)-3((4-(三氟甲基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-6)。
5.权利要求1所述的苯磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，反应过程如下：
(1)以邻三氟甲基苯胺为原料，与水合氯醛、盐酸羟胺反应生成化合物1；
(2)化合物1在浓硫酸作用下环合生成7-三氟甲基靛红2；
(3)化合物2经过氧化氢开环得到羧酸3；
(4)化合物3与DPPA反应生成苯并咪唑酮4；
(5)化合物4在三氯氧磷中回流制得2-氯-4-三氟甲基苯并咪唑5；
(6)邻溴硝基苯与氯磺酸反应生成磺酰氯6；
(7)化合物6与胺R3NH2缩合制得磺酰胺7；
(8)化合物7分别与芳杂环硼酸、脂肪杂环胺R2NH2、烷基醇或苯酚R2OH发生缩合反应制得化合物8；
(9)化合物8经还原反应制得化合物9；
(10)化合物9在三甲基氯硅烷作用下与化合物5缩合制得化合物I；
其中，R2和R3的定义如权利要求1所述。
6.一种药物组合物，其由治疗上有效量的活性组分和药学上可接受的辅料组成；所述的活性组分包括如权利要求1-4中任一项所述的苯磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1-4中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或权利要求6中所述的组合物在制备IDH2突变体抑制剂药物中的用途。
8.权利要求1-4中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或权利要求6中所述的组合物在制备预防和/或治疗IDH2突变所导致的疾病药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述IDH2突变所导致的疾病为癌症。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的癌症为恶性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、淋巴癌、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、脑瘤、头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、甲状腺癌、肝癌、食管癌、白血病、胆管癌、软骨肉瘤或血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤中的一种或多种。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的白血病为急性髓性白血病；所述的胆管癌为肝内胆管癌；所述的脑瘤为原发性胶质瘤或继发性胶质瘤。
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