JP2010522226A - 酵素ｐｄｅ７及び／又はｐｄｅ４の二重阻害化合物、薬剤組成物および利用法 - Google Patents

酵素ｐｄｅ７及び／又はｐｄｅ４の二重阻害化合物、薬剤組成物および利用法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の構造を有した、酵素ＰＤＥ７とＰＤＥ４の二重阻害物質に関し、炎症及び/又は自己免疫症の治療用薬剤組成物の製造におけるその利用にも関する。
【選択図】なし

Description

本発明は一般的に医療化学の分野に関する。さらに特定すれば、酵素ＰＤＥ７とＰＤＥ４の二重阻害物質、並びに、炎症または自己免疫過程の治療のための薬剤組成物の製造におけるその可能性を有した利用法に関する。よって、本発明は薬学分野に関する。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の酵素活性は、３’−ホスホジエステル結合の加水分解切断を介した環状ヌクレオチド（ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ）の分解で成り、５’−モノホスフェートの対応する不活性形態を生成する（Ｍコンチ及びＳＬジンの「環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの分子生物学」Prog.NucleicAcid Res.Mol.Biol.1999,63,1-38）。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは細胞内標識の形質導入で副次的メッセンジャーとして機能するアデニル酸シクラーゼ及びグアニル酸シクラーゼのそれぞれの作用を通じて生成される。ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰの細胞内量を増加させる１手法は、それらが分解の唯一の道筋である理由により、ＰＤＥを阻害することである（Ｍビグ、Ａジョージ、Ｒセン、Ｊダーディック、Ｓラス及びＶバルの「二次的応答に対する活性Ｔ細胞の関わりは、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼＡ−Ｉによって仲介される信号によって増幅される」Mol.Pharmacol.,2002,62,1471-1481;Ｗリッチャの“３’，５’−環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼのクラスＩＩＩ”要素、構造及び触媒作用、Proteins,2002,46,278-286）。特定ＰＤＥ阻害物質を開発することに対する関心は細胞内ｃＡＭＰの量を増加させることができる薬剤によって示される抗炎症及び免疫抑制特性に基づいている（ＤＭエッセイヤンの「環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害物質及び免疫調節」Biochem.Pharmacol.,199957,965-973;ＡＣアリソンの「免疫抑制薬：最初の５０年間と将来の展望」Immunopharmacology,2000,47,63-83）。従って、ｃＡＭＰ特有ＰＤＥの選択性阻害物質は様々な病気の治療における治療剤として有効であり得る（Ｃルグニールの「環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）スーパーファミリー：特殊治療剤開発のための新標的」Pharmacol. Ther.,2006,109,366-398）。さらに、多発性硬化症のごとき免疫系統の本質的変性（ＨＪダイクとＪＧモンタナの「ＰＤＥ４阻止物質の治療可能性の最新情報」Expert Opin.Invest.Drugs,2002,11,1-13）、炎症変性（Ｄスピナの「炎症性肺疾患の治療におけるホスホジエステラーゼ−４阻害物質」Drugs、2003,63,2575-2594）及び鬱病、脳虚血性損傷並びアルツハイマー病のごとき中枢神経系統の異常（ＦＳメニッチ、ＷＳファラッチ及びＣＪシュミッツの「ＣＮＳにおけるホスホジエステラーゼ：天然薬剤開発の標的」NatRevDrug Discov.,2006,5,660-670）に対して有効であり得る。
ＰＤＥの１１の解説されているファミリー（属）の中で、Ｔリンパ球で発現するものは主として３Ｂ、４Ａ、４Ｂ、４Ｄ及び７Ａ１である（Ｄエクホルム、Ｂヘマー、Ｇガオ、Ｍベルゲリ、Ｒマーチン及びＶマンガニエロの「ミエリン塩基性タンパク質に対して特殊なヒトのＴ細胞クローンにおける環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ３と４の活性の差別的発現」J.Immunol.,1997,159,1520-1529；ＳエルドガンとＭＤハウスレイの「アデニル酸シクラーゼ活性物質フォルスコリンを有したヒトのジャーカルＴ細胞の攻撃はＰＤＥ３をアップレギュレートし、ＰＤＥ４Ｄ１とＰＤＥ４Ｄ２のスプライス変性物を誘発し、新規なＰＤＥ４Ａのスプライス変性物をダウンレギュレートすることでｃＡＭＰホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）発現における大変化を誘発する」Biochem.J.,1997,321,165-175；ＭＡギエムビクス、ＣＪコリガン、Ｊセイボルド、Ｒニュートン及びＰＪバーンズの「ヒトのＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔリンパ球における環状ＡＭＰホスホジエステラーゼ３、４及び７の特定：インターロイキン−２の増殖調整及び生合成における役割」Br.J.Pharmacol.,1996,118,1945-1958）。ＰＤＥ４がＴ細胞内の主なイソエンザイムであるなら、ＰＤＥ４阻害物質の開発は最も重要なものであった。事実、この酵素の選択性阻害物質は炎症性サイトカインの生成を減少させる能力を示した（ＭＡギエムビクス、ＣＪコリガン、Ｊセイボルド、Ｒニュートン及びＰＪバーンズの「ヒトのＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔリンパ球における環状ＡＭＰホスホジエステラーゼ３、４及び７の特定：インターロイキン−２の増殖調整及び生合成における役割」Br.J.Pharmacol.,1996,118,1945-1958；ＣＤマニング、Ｍバーマン、ＳＢクリステンセン、ＬＢシエスリンスキー、ＤＭエッセイアン、Ｍグラウス、ＴＪトーフィ及びＭＳバーネットの「亜型選択性ＰＤＥ４阻害物質によるヒトの炎症性細胞機能の抑制はＰＤＥ４Ａ及びＰＤＥ４Ｂの阻害と相関する」Br.J.Pharmacol.,1999,128,1393-1398）。これは、喘息、リウマチ性関節炎及び多発性硬化症その他の治療に有効性を有するであろう（ＭＤハウスレイ、Ｐシャファー及びＫＹＪザングの「治療標的としてのホスホジエステラーゼ」Drug Discov.Today,2005,10,1503-1519）。現在、２つのＰＤＥ４阻害物質であるシロミラスト及びロフルミラストが、免疫及び炎症応答により特徴付けられる２つの病気である喘息と慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）の治療のための第３段階臨床試験の最中である（ＫＦチャンの「ホスホジエステラーゼ阻害物質」Eur.J.Pharmacol.2006,533,110-117）。しかし、これら阻害物質はそれらの強力な催吐性によって強毒性を示す。これらの不都合を回避するために様々な方策が考察された。それらには、改善された薬物動態特性を備え、抑制された副作用のＰＤＥ４阻害物質の第２世代の開発が含まれる（Ｍギエムビクスの「ＰＤＥ４以降の人生：二重特異性ホスホジエステラーゼでの有害事象を克服」Curr.Opin.Pharm.,2005,5,238-244）。
別な代替策は、免疫細胞で発現する他のｃＡＭＰ選択性ＰＤＥに対する阻害物質の開発である。特に、酵素の活性を阻害することでＴｈ１細胞の活性を阻害する可能性が証明されたので、ＰＤＥ７の阻害はＴ細胞活性による病気の治療の１方法であり得る（Ｌリー、Ｃイー及びＪＡビーボの「Ｔ細胞活性に必要なＰＤＥ７のＣＤ３及びＣＤ２８依存誘導」Science、1999,283,848-851；Ａナカタ、Ｋオガワ、Ｔササキ、Ｎコヤマ、Ｋワダ、Ｊコテラ、Ｈキッカワ、Ｋオオモリ及びＯカミムラの「ヒトのＴ細胞機能におけるホスホジエステラーゼ７の可能な役割：２種のホスホジエステラーゼ阻害物質の比較効果」Clin.Exp.Immunol.,2002,128,460-466）。しかし、ＰＤＥ７Ａ−ｌ−ノックアウトマウスの使用に基づく試験は、Ｔ細胞の増殖におけるＰＤＥ７Ａの役割を確認できず、液状免疫応答の規制に際してこの酵素が異なる機能を果たすことを暗示した（Ｇヤン、ＫＷマクリンタイア、ＲＭタウンゼンド、ＨＨシェン、ＷＪピッツ、ＪＨドッド、ＳＧナドラ、Ｍマッキノン及びＡＪワトソンの「ホスホジエステラーゼ７Ａ欠損マウスは機能性Ｔ細胞を有する」J.Immunol.,2003,171,6411-6420）。従って、ＰＤＥ７選択性阻害物質の使用は、免疫応答変性の治療のための薬学的標的としてのＰＤＥ７Ａの現実的な可能性の解明には根本的なものである（Ａカストロ、ＭＪジェレス、Ｃジル及びＡマルチネスの「環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ並びのその免疫調節応答における役割：特殊ホスホジエステラーゼ阻害物質開発における進歩」Med.Res.Rev.,2005,25,229-244）。この点に関して、本発明の発明者によって開発されたベンゾ−及びベンゾチエノチアジアジンの誘導体はＰＤＥ７の最初に解説された複素環式阻害物質であった（Ａマルチネス、Ａカストロ、Ｃジル、Ｍミラルペイックス、Ｖセガラ、Ｔドメネク、Ｊベレタ、Ｊパラシオス、Ｈライダ、Ｘミロ、Ｃボネット、Ｊカサクベルタ、Ｆアゾリン、Ｂピナ及びＰプイグドメネクの「２，１，３−ベンゾ−及びベンゾチエノ［３，２−ａ］チアジアジン２，２−ジオキシドの誘導体：第１ホスホジエステラーゼ７阻害物質」J.Med.Chem.,2000,43,683-689；Ａカストロ、ＭＩアバソロ、Ｃジル、Ｃセガラ及びＡマルチネスの「２，１，３−ベンゾ−及びベンゾチエノ［３，２−ａ］チアジアジン２，２−ジオキシドのベンジル誘導体のＣｏＭＦＡ：ホスホジエステラーゼ７阻害物質設計のカギ」Eur.J.Med.Chem.,2001,36,333-338）。それ以降、スピロ三環式誘導体、スルフォンアミド、プリン及びピリミジンその他はＰＤＥ７の阻害物質として解説されてきた（Ｆベルン、Ｐベルナルデリ及びＥチェバリエの「ＰＤＥ７阻害物質：化学及び可能性を有した治療利用性」医療化学報告年鑑、２００５年４０号２２７〜２４１頁；ＭＡギエンビクス及びＳＪスミスの「治療標的としてのホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）」Drugs Fut.,2006,31,207-229）。
ＰＤＥ７選択性阻害物質の開発は異なる細胞と組織におけるＰＤＥ７Ａの機能の研究を可能にした。しかし、ＰＤＥ７Ａの阻害はそれ自体ではＴ細胞の増殖を減少させないが、ｃＡＭＰの量の増加に対するＰＤＥ４阻害物質が有する効果を相当程度増強させる（ＳＪスミス、ＬＢシエリンスキー、Ｒニュートン、ＬＥドネリ、ＰＳフェンウィック、ＡＧニコルソン、ＰＪバーンズ、ＭＳバーネット及びＭＡギメモビクスの「ＢＲＬ５０４８１［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフォンアミド）−４−メチル−ニトロベンゼン］ホスホジエステラーゼ７の選択性阻害物質発見：ヒト単核細胞、肺臓マクロファージ及びＣＤ８＋Ｔリンパ球の生体外研究」Mol.Pharmacol.,2004,66,1679-1689）。
その結果、二重ＰＤＥ４−ＰＤＥ７阻害物質の使用は炎症に関与するＴｈリンパ球の確認された機能に対して制御機能を発揮することができる（Ａハッチェルマン、Ｄマルクス及びＷスタインヒルバによる“アルタナファーマＡＧ社：２００２年度版”の記載；ＰＤＥ４/７阻害物質として有効なフタラジノン誘導体（ＷＯ０２０８５９０６）；ＷＪピッツ、ＡＪワトソン及びＪＨドッドの“ブリストルマイヤーズの記事２００２年、二重阻害物質ＰＤＥ７及びＰＤＥ４”；国際特許（ＷＯ０２０８８０７９）。これは、炎症又は自己免疫過程（例えば、多発性硬化症（ＭＳ））の規制における好適な方策を含み、副作用による制限も限定的であろう。
本発明の１目的は、酵素ＰＤＥ７及び/又はＰＤＥ４に対して二重阻害活性を有した化合物（同系化合物）（以降、本発明化合物）は以下の式（Ｉ）を有する。
Figure 2010522226
 式（Ｉ）
式中、
Ａは飽和あるいは不飽和である５個、６個または７個の構成要素を有する炭素環または選択的に置換された縮合複素環であり、二重結合であってもよく、
ＸとＹは、水素、アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｎ（アルキル）、−Ｎ（アリール）、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｓ−アルキル及び−Ｓ−アリールで成る群からそれぞれ独立的に選択されるものであり、
Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、（Ｚ）ｎ−アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（Ｚ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３及び−Ｓ（Ｏ）ｔ−で成る群からそれぞれ独立的に選択されるものであり、あるいは薬学的に受容可能なそれらの塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体である。
例外：Ａが置換しないベンゼンであるときには、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓであり、Ａが置換しないベンゼンであるときには、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｏであり、Ａが置換しないベンゼンであるときには、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓ−Ｍｅであり、Ａが置換しないチオフェンであるときには、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓであり、Ａが置換しないベンゾチオフェンであるときには、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓである。
本発明の別な目的は、炎症と自己免疫症の治療において有効な薬学的に受容可能な組成物（以降“本発明薬剤組成物”）の提供である。この薬剤組成物は、薬学的効果量である式（Ｉ）の化合物、あるいはその混合物、薬学的に受容可能なその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体を含み、患者への投与するために薬学的に受容可能な基剤、アジュバントあるいは賦形物と共に利用される。
本発明の別な目的は、炎症及び/又は自己免疫病変または自己免疫症の治療のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、あるいはその混合物の利用（以降“本発明化合物の利用”）である。治療対象の疾患とは、腸炎、関節炎、アトピー性皮膚炎および他の皮膚炎、神経炎、脳炎、脳髄膜炎および中枢神経を冒す炎症（多発性硬化症）または末端神経症、筋肉炎、血管炎、全身性エリテマトーデス、炎症の症状を伴う炎症、移植物宿主拒絶反応、結膜炎、および眼、耳、および粘膜の炎症等である。
本発明は、本発明の発明者が、式（Ｉ）の化合物が酵素ＰＤＥ７及び/又はＰＤＥ４、さらに特定すれば酵素ＰＤＥ７Ａ１及び/又はＰＤＥ４Ｄ２（実施例５）の二重阻害物質であることを証明した事実に基づく。すなわち、それら化合物は炎症または自己免疫疾患の治療のための薬剤化合物の製造に使用できる。
従って、本発明の１目的は、酵素ＰＤＥ７及び/又はＰＤＥ４に対する二重阻害活性を備えた化合物（同系化合物）（以降“本発明化合物”）の提供である。本発明化合物は以下の式（Ｉ）で表される。
Figure 2010522226
 式（Ｉ）
式中、
Ａは飽和あるいは非飽和である５個、６個または７個の構成要素を有する炭素環または選択的に置換された縮合複素環であり、二重結合であってもよく、
ＸとＹは、水素、アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｎ（アルキル）、−Ｎ（アリール）、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｓ−アルキル及び−Ｓ−アリールで成る群からそれぞれ独立的に選択されるものであり、
Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、（Ｚ）ｎ−アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（Ｚ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３及び−Ｓ（Ｏ）ｔ−で成る群からそれぞれ独立的に選択されるものであり、あるいは薬学的に受容可能なそれらの塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体である。
例外：Ａが置換しないベンゼンであるときには、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓであり、Ａが置換しないベンゼンであるときには、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｏであり、Ａが置換しないベンゼンであるときには、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓ−Ｍｅであり、Ａが置換しないチオフェンであるときには、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓであり、Ａが置換しないベンゾチオフェンであるときには、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓである。
本発明の他の目的は、４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（図１の化合物Ｉａ）である化合物の提供である。さらに好適には、（本発明の解説を目的とし、本発明の範囲を限定するものではない）以下の化合物群に属する化合物の提供である。
−６−ブロモ−３−フェニル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ２．３０）、
−６−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ３．２９）、
−６−ブロモ−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ３．３０）、
−６−ブロモ−３−（２−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ３．２８）、
−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ３．１６）、
−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−８−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ３．１７）、
−３−（２−ブロモフェニル）−８−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ３．１４）
本発明の他の目的は、２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（図２の化合物Ｉｂ）である化合物の提供である。さらに好適には（本発明の解説を目的とし、本発明の範囲を限定するものではない）以下の化合物群に属する化合物の提供である。
−６−ブロモ−３−フェニル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．４７）、
−６−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．３６）、
−６−ブロモ−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．３２）、
−６−ブロモ−３−（２−ブロモフェニル）−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．３５）、
−３−フェニル−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．１５ｂ）、
−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．２３）、
−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．２４）、
−３−（２−ブロモフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．２２）
本発明の他の目的は、２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（図３の化合物Ｉｃ）である化合物の提供である。さらに好適には（本発明の解説を目的とし、本発明の範囲を限定するものではない）以下の化合物群に属する化合物の提供である。
−３−フェニル−２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ３．６）、
−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ２．４９）、
−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ２．４５）
本発明の他の目的は、２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（図４の化合物Ｉｄ）である化合物の提供である。さらに好適には‘本発明の解説を目的とし、本発明の範囲を限定するものではない）以下の化合物群に属する化合物の提供である。
−３−フェニル−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．９）、
−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．１）、
−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ２．５１）、
−３−（２−ブロモフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．１３）
式（Ｉ）で表される本発明の化合物、特に式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄである化合物並びに前記化合物の亜種に属する化合物は、キラル中心の存在如何により異なる光学異性体または鏡像異性体を含む多重結合（例：Ｚ、Ｅ）の存在如何によって異なる異性体を含むであろう。それら異性体、鏡像体または個別のジアステレオ異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲内である。それら鏡像体または個別のジアステレオ異性体並びにそれらの混合物は従来技術によって分別が可能である。
本明細書中で言及する“誘導体”には、薬学的に受容可能な化合物が含まれる。すなわち、それら誘導体には、薬剤の製造に利用が可能な式（Ｉ）の化合物の誘導体と、薬学的に受容可能な誘導体の製造に利用できるため、薬学的に受容不能な誘導体とが含まれる。薬学的に受容可能な誘導体の特性は、それらが薬学的に受容可能である限り決定的なものではない。
本発明の範囲には式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも含まれる。ここで使用する“プロドラッグ”とは式（Ｉ）の化合物から誘導される全ての化合物を含むものであり、例えば、エステルであり、それらにはカルボキシル酸のエステル、アミノ酸のエステル、リン酸エステル、金属塩のスルフォン酸エステル、等々、並びにカルバミン酸エステル、アミド、等々が含まれる。これらは、人体に投与されると体内に式（Ｉ）の化合物を直接的または間接的に提供することができる。有利なことに、このような誘導体は、人体に投与されると式（Ｉ）の化合物の生体内利用性を増強するか、式（Ｉ）の化合物をＢＬコンパートメント内で遊離させる化合物である。人体に投与でき、人体のＢＬコンパートメントに式（Ｉ）の化合物を提供できる限り、このような誘導体の特性は決定的なものではない。このようなプロドラッグの製造は、当該技術分野の専門家には知られている方法によって実施することが可能である。
本発明の化合物は遊離化合物または溶媒和物としての結晶形態であろう。それら両形態は本発明の範囲内である。この点に関して、“溶媒和物”とは薬学的に受容可能な溶媒和物であって、薬剤の製造に利用できる式（Ｉ）の化合物の溶媒和物と、薬学的に受容可能な溶媒和物または塩の生成に利用可能な薬学的に受容不能な溶媒和物との両方が含まれる。薬学的に受容可能な溶媒和物の特性は、それが薬学的に受容可能である限り決定的なものではない。特殊実施形態においては、溶媒和物は水和物である。溶媒和物は当該技術分野の専門家によく知られている従来方法によって得られる。
治療における利用のため、式（Ｉ）の化合物、その異性体、プロドラッグ又は溶媒和物は、好適には、薬学的に受容可能または実質的に純粋な形態であり、換言すれば、溶媒および担体のごとき標準的な薬剤添加物を除いて、通常投与量で有毒であると考えられる物質を含まない薬学的に受容可能な純度を有するものである。活用レベルの純度は、好適には５０％以上であり、さらに好適には７０％以上であり、さらに好適には９０％以上である。１好適実施形態においては、それらは式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはプロドラッグの９５％以上を占める。
特に記載がない限り、本発明の化合物は同位体的に濃縮された１以上の原子の存在下でのみ異なる化合物も含む。例えば、ジューテリウム又はトリチウムによる１水素原子の置換、あるいは１３Ｃ又は１４Ｃによって濃縮された１炭素原子による１炭素原子の置換、あるいは１５Ｎによって濃縮された１窒素原子による１炭素原子の置換を除いて、この化学構造を有する化合物は本発明の範囲内である。
本明細書で解説されている化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ及び/又は溶媒和物、並びにそれらを含有した薬剤組成物は、組み合わせ治療を提供するために他の薬剤と共に使用することができる。そのような追加薬剤はその薬剤組成物の一部として利用することも、式（Ｉ）の化合物、又はそのプロドラッグ、溶媒和物あるいは薬学的に受容可能なその塩を含む薬剤組成物と同時的または非同時的に投与する別組成物の形態で利用することもできる。
式（Ｉ）の本発明化合物は化学合成によって得られるか生成でき、あるいは異なる源の天然物質から得られる。本発明においては、式（Ｉ）の本発明化合物及びその同属物（図１から図４、実施例１から４参照）の合成方法が解説されている。これは当該技術分野の専門家によって本明細書で解説されているデータを利用して実行に移すことができる。本発明化合物Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄの合成方法は本明細書において説明されており、本発明の別目的を構成する。
本発明のさらに他の目的は、炎症および自己免疫疾患の治療に有効である薬剤組成物（以降“本発明薬剤組成物”）の提供である。この薬剤組成物は薬学効果量にて式（Ｉ）の化合物、その混合物、薬学的に受容可能なその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物又はその立体異性体を含み、薬学的に受容可能な基剤、アジュバントまたは賦形物と共に患者に投与される。
本発明の他の目的は、本発明の薬剤組成物の提供であり、式（Ｉ）の化合物又は１以上の以下の同属化合物に属する化合物の提供である。
−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（化合物Ｉａ、図１）
−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（化合物Ｉｂ、図２）
−２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（化合物Ｉｃ、図３）、
−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（化合物Ｉｄ、図４）
さらに好適には（本発明の説明のみを目的とし、限定を意図しない）以下の化合物群に属するものである。
−６−ブロモ−３−フェニル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ．２．３０）、
−６−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．２９）、
−６−ブロモ−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ３．３０）、
−６−ブロモ−３−（２−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．２８）、
−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．１６）、
−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−８−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．１７）、
−３−（２−ブロモフェニル）−８−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．１４）、
−６−ブロモ−３−フェニル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．４７）、
−６−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．３６）、
−６−ブロモ−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．３２）、
−６−ブロモ−３−（２−ブロモフェニル）−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．３５）、
−３−フェニル−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．１５ｂ）、
−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．２３）、
−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．２４）、
−３−（２−ブロモフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．２２）、
−３−フェニル−２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．６）、
−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ．２．４９）、
−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ．２．４５）、
−３−フェニル−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．９）、
−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．１）、
−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ．２．５１）、
−３−（２−ブロモフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．１３）、
あるいは、それらのＲ、Ｓ鏡像異性体及び/又はそれらのラセミ体混合体の中のいずれかである。
当該薬剤組成物中に使用できる薬学的に受容可能なアジュバント及び賦形剤は当該技術分野の技術者に知られているアジュバントと賦形剤でよく、治療組成物の製造に普通に使用されるものでよい。
本明細書中の“薬学効果量”とは、要求される効果を発揮するように計算され、一般的に化合物の本質によって決定され、患者の年齢、病状、症状変化程度又は異常程度に基づいて決定され、投与の形態および頻度を考慮に入れた酵素ＰＤＥ７とＰＤＥ４に対する阻害力を発揮することができる薬剤または化合物の投与量のことである。
他の実施形態では、この治療組成物は薬学的に受容可能な溶剤中にて固形状または水性縣濁液の形態にて生成される。本発明により提供される治療組成物は適した投与形態にて投与できる。そのためにこの薬剤組成物は選択された投与形態に適した薬剤形態にて生成されるであろう。１特殊実施形態では、本発明の治療組成物は経口投与、局所投与、直腸投与又は非経口投与（皮下投与、腹腔内投与、皮内投与、筋肉内投与、静脈投与、等々を含む）により投与される。薬剤及びそれらを製造するのに必要な賦形剤の様々な投与方法は、例えば「ガレノス薬理学契約」（Ｃ．フォーリ・ｉ・トリロ、１９９３年、ルーザン５、Ｓ．Ａ．エディシオン社、マドリッド）又は他のスペインあるいは米国の一般的な調剤書あるいはそれらに類似した書物において解説されている。
本発明のさらに他の目的は、腸炎、関節炎、アトピー性皮膚炎及び他の皮膚炎、神経炎、脳炎、脳髄膜炎、中枢神経を冒す炎症（多発性硬化症）又は末端神経を冒す炎症、筋炎、血管炎、全身性エリテマトーデス、炎症の症状を伴う疾患、移植物宿主拒絶反応、結膜炎、および眼、耳、および粘膜の炎症及び/又は自己免疫疾患あるいは自己免疫疾患の治療を目的とした薬剤の製造のための式（Ｉ）である本発明化合物またはその混合物の利用方法（以降“本発明化合物の利用方法”）の提供である。
本発明の化合物の使用は、それ自体で、又は他の治療または他の医療と組み合わされて式（Ｉ）の化合物またはその混合物が使用されるプロトコルにおけるそれらの使用にも利用可能である。
図１は本発明の化学式Ｉａの化合物の合成図である。 図２は本発明の化学式Ｉｂの化合物の合成図である。 図３は本発明の化学式Ｉｃの化合物の合成図である。 図４は本発明の化学式Ｉｄの化合物の合成図である。 図５は誘導体ＴＣ３．６及びＴＣ３．１４の細胞内ｃＡＭＰの増加の測定図である。
４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（化合物Ｉａ、図１）の誘導体を得るための一般的手法
対応する量のエタノール内の２−アミノ安息香酸の誘導体の溶液に対して、それぞれの場合に対応する量のイソチオシアネート（１当量）を０℃にて加える。反応混合物を４℃で撹拌し、沈殿物の形成を確認する。その固形物を真空濾過により単離し、必要な生成物を得る。特に要求される場合にのみ、カラムクロマトグラフィによる固形物の純化が必要であった。

−６−ブロモ−３−フェニル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラギドロキナゾリン（ＴＣ２．３０）
上記の化合物は前述の一般方法により得られる。

試薬：５−ブロモ−２−アミノ安息香酸（８００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、フェニルイソチオシアネート（０．４４ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）、エタノール（３７．０３ｍＬ）。反応時間：３日間。生成物：白色固形物（４９３．７０ｍｇ、４０％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１３：２２（ｓａ、１Ｈ、ＮＨ）；８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｈ−５）；８．０３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７及び２．１Ｈｚ、Ｈ−７）；７．５０−７．３７（ｍ、４Ｈ、Ｈ−ｃ、Ｈ−ｃ’、Ｈ−ｄ、Ｈ−８）；７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｈ−ｂ、Ｈ−ｂ’）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１７６．０（Ｃ−２）；１５８．７（Ｃ−４）；１３９．１（Ｃ−ａ）；１３８．８（Ｃ−８ａ）；１３８．１（Ｃ−７）；１２９．２（Ｃ−５）；１２８．９（２Ｃ、Ｃ−ｃ、Ｃ−ｃ’）；１２８．８（２Ｃ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｂ’）；１２８．１（Ｃ−ｄ）、１１８．２（Ｃ−８）；１１８．０（Ｃ−４ａ）；１１５．７（Ｃ−６）

ＥＭ（ＥＳ）：ｍ/ｚ＝３３３、３３５（Ｍ＋Ｈ）＋、３５５、３５７（Ｍ＋Ｎａ）＋

Ｃ１４Ｈ９ＢｒＮ２ＯＳの構成要素分析：
Figure 2010522226
 理論値：Ｃ％５０．４６ Ｈ％２．７２ Ｎ％８．４１ Ｓ％９．６２

実測値：Ｃ％５０．１９ Ｈ％２．８８ Ｎ％８．３５ Ｓ％９．３４

−６−ブロモ−３−（２，６−ジフルオリフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．２９）
上記の化合物は前述の一般方法により得られる。

試薬：５−ブロモ−２−アミノ安息香酸（６００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（０．３５ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）、エタノール（２７．７０ｍＬ）。反応時間：１７日間。生成物：白色固形物（３５４．３０ｍｇ、３５％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１３：５６（ｓａ、１Ｈ、ＮＨ）；８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｈ−５）；８．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７及び２．２Ｈｚ、Ｈ−７）；７．６６−７．５６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−ｄ）；７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｈ−８）７．３３−７．２８（ｍ、２Ｈ、Ｈｃ、Ｈｃ’）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１７４．５（Ｃ−２）；１５７．７（ｄｄ、２Ｃ、Ｊ＝２４８．７及び４．４Ｈｚ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｂ’）；１５７．６（Ｃ−４）；１３９．２（Ｃ−７）；１３８．９（Ｃ−８ａ）；１３１．６（ｔ、１Ｃ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、Ｃ−ｄ）；１２９．４（Ｃ−５）；１１８．６（Ｃ−８）；１１６．７（Ｃ−６）；１１６．５（Ｃ−４ａ）；１１４．９（ｔ、１Ｃ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、Ｃ−ａ）；１１２．２（ｄｄ、２Ｃ、Ｊ＝１９．６及び２．６Ｈｚ、Ｃ−ｃ、Ｃ−ｃ’）

ＥＭ（ＥＳ）：ｍ/ｚ＝３６９、３７１（Ｍ＋Ｈ）＋

Ｃ１４Ｈ７ＢｒＦ２Ｎ２ＯＳの構成要素分析：

理論値：Ｃ％４５．５５ Ｈ％１．９１ Ｎ％７．５９ Ｓ％８．６９

実測値：Ｃ％４５．３１ Ｈ％２．１９ Ｎ％７．４７ Ｓ％８．４１

ＨＰＬＣ：純度＝９８％

−６−ブロモ−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ３．３０）
上記の化合物は前述の一般方法により得られる。

試薬：５−ブロモ−２−アミノ安息香酸（６００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、１，３，４−トリフルオロフェニルイソチオシアネート（０．３６ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）、エタノール（２７．７０ｍＬ）、反応時間：４日間。生成物：白色固形物（５４０．１０ｍｇ、５０％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１３：４３（ｓａ、１Ｈ、ＮＨ）；８．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｈ−５）；７．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７及び２．２Ｈｚ、Ｈ−７）；７．５６−７．４２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｃ、Ｈ−ｂ）；７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｈ−８）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１７５．１（Ｃ−２）；１５８．２（Ｃ−４）；１５０．３（ｄ、１Ｃ、Ｊ＝２５７．１Ｈｚ、Ｃ−ｄ）；１４６．５（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝２４６．４及び１４．４Ｈｚ、Ｃ−ｂ’）；１３９．２（ｄｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝２３１．２、１５．９及び１４．１Ｈｚ、Ｃ−ｃ’）；１３８．８（Ｃ−８ａ）；１３８．７（Ｃ−７）；１２９．３（Ｃ−５）；１２６．０（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝８．４及び３．６Ｈｚ、Ｃ−ｂ）；１２３．８（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝１０．７及び４．１Ｈｚ、Ｃ−ａ）；１１８．４（Ｃ−８）；１１７．３（Ｃ−４ａ）；１１６．４（Ｃ−６）；１１２．７（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝１８．０及び３．４Ｈｚ、Ｃ−ｃ）

ＥＭ（ＩＥ）：ｍ/ｚ＝３６６、３６８（Ｍ＋−Ｆ、９１、１００）、３８６、３８８（Ｍ＋、１８、１９）

Ｃ１４Ｈ６ＢｒＦ３Ｎ２ＯＳの構成要素分析：
Figure 2010522226
 理論値：Ｃ％４３．４３ Ｈ％１．５６ Ｎ％７．２４ Ｓ％８．２８

実測値：Ｃ％４３．１１ Ｈ％１．６８ Ｎ％７．０７ Ｓ％７．９８

−６−ブロモ−３−（２−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．２８）
上記の化合物は前述の一般方法により得られる。

試薬：５−ブロモ−２−アミノ安息香酸（６００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、２−ブロモフェニルイソチオシアネート（０．３７ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）、エタノール（２７．７０ｍＬ）。反応時間：９日間。生成物：白色固形物（５８４．７０ｍｇ、５１％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１３：３０（ｓａ、１Ｈ、ＮＨ）；８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｈ−５）；７．９８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７及び２．２Ｈｚ、Ｈ−７）；７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｈ−ｃ’）、７．５４−７．４６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｃ、Ｈ−ｂ）；７．４２−７．３５（ｍ、２Ｈ、Ｈ−８、Ｈ−ｄ）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１７５．０（Ｃ−２）；１５８．０（Ｃ−４）；１３８．８（Ｃ−７）；１３８．７（Ｃ−８ａ）；１３８．２（Ｃ−ａ）；１３２．９（Ｃ−ｃ’）；１３１．２（Ｃ−ｂ）；１３０．４（Ｃ−ｄ）；１２９．４（Ｃ−５）；１２８．７（Ｃ−ｃ）；１２２．２（Ｃ−ｂ’）；１１８．３（Ｃ−８）；１１７．５（Ｃ−４ａ）；１１６．３（Ｃ−６）

ＥＭ（ＩＥ）：ｍ/ｚ＝３３１、３３３（Ｍ＋−Ｂｒ、１００、９８）

ＥＭ（ＥＳ）：ｍ/ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、８２５（２Ｍ＋Ｈ）＋、８８７（２Ｍ＋Ｎａ＋Ｋ＋Ｈ）＋

Ｃ１４Ｈ８Ｂｒ２Ｎ２ＯＳの構成要素分析：
Figure 2010522226
 理論値：Ｃ％４０．８０ Ｈ％１．９６ Ｎ％６．８０ Ｓ％７．７８

実測値：Ｃ％４０．８０ Ｈ％１．９６ Ｎ％６．８０ Ｓ％７．７８

ＨＰＬＣ：純度＝９７％

−８−メチル−３−フェニル−２−メルカプト−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ．２．３１）
上記の化合物は前述の一般方法により得られる。

試薬：３−メチル−２−アミノ安息香酸（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、フェニルイソチオシアネート（３９．５７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、エタノール（３．３０ｍＬ）。反応時間：３日間。得られた固形物は、その後の純化処理なく以下の工程で使用された。

−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ３．１６）
上記の化合物は前述の一般方法により得られる。

試薬：３−メチル−２−アミノ安息香酸（７００ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（０．５９ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）、エタノール（４６．３０ｍＬ）。反応時間：１３日間。純化：ヘキサン/酢酸エチル（５：１）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィ。生成物：白色固形物（６４２．７０ｍｇ、４６％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：９．３８（ｓａ、１Ｈ、ＮＨ）；８．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｈ−５）；７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｈ−７）；７．５４−７．４４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−ｄ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９及び７．３Ｈｚ、Ｈ−６）；７．１４−７．０９（ｍ、２Ｈ、Ｈｃ、Ｈｃ’）；２．５０（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：１７５．５（Ｃ−２）；１５８．９（Ｃ−４）；１５８．４（ｄｄ、２Ｃ、Ｊ＝２５１．４及び４．２Ｈｚ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｂ’）；１３７．３（Ｃ−８ａ）；１３７．０（Ｃ−７）；１３０．８（ｔ、１Ｃ，Ｊ＝９．７５Ｈｚ、Ｃ−ｄ）；１２６．９（Ｃ−５）；１２４．７（Ｃ−６）；１２２．５（Ｃ−８）；１１５．５（２Ｃ、Ｃ−ａ、Ｃ−４ａ）；１２２．０（ｄｄ、２Ｃ、Ｊ＝１９．８及び３．１Ｈｚ、Ｃ−ｃ、Ｃ−ｃ’）；１６．２（Ｍｅ）

ＥＭ（ＥＳ）：ｍ/ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）＋、３２７（Ｍ＋Ｎａ）＋、６３１（２Ｍ＋Ｎａ）＋

ＥＭ（ＩＥ）：ｍ/ｚ＝２８５（Ｍ＋−Ｆ、１００）、３０４（Ｍ＋、６０）

Ｃ１５Ｈ１０Ｆ２Ｎ２ＯＳの構成要素分析：
Figure 2010522226
 理論値：Ｃ％５９．２０ Ｈ％３．３１ Ｎ％９．２１ Ｓ％１０．５４

実測値：Ｃ％５９．１０ Ｈ％３．４５ Ｎ％９．４０ Ｓ％１０．６５

−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−８−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ３．１７）
上記の化合物は前述の一般方法により得られる。

試薬：３−メチル−２−アミノ安息香酸（７００ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、２，３，４−トリフルオロフェニルイソチオシアネート（０．６１ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）、エタノール（４６．３０ｍＬ）。反応時間：４日間。純化：ヘキサン/酢酸エチル（３：１）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィ。生成物：白色固形物（５０５．４０ｍｇ、３４％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：９．３６（ｓａ、１Ｈ、ＮＨ）；８．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｈ−５）；７．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４及び０．５Ｈｚ、Ｈ−７）；７．２６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８及び７．４Ｈｚ、Ｈ−６）；７．１６−７．０４（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｃ、Ｈ−ｂ）；２．４６（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：１７５．８（Ｃ−２）；１５９．４（Ｃ−４）；１５１．６（ｄｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝２５１．０、１０．０及び２．９Ｈｚ、Ｃ−ｄ）；１４７．６（ｄｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝２５３．１、１１．０及び３．９Ｈｚ、Ｃ−ｂ’）；１４０．８（ｄｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝２５１．７、１５．８及び１３．８Ｈｚ、Ｃ−ｃ’）；１３７．２（Ｃ−８ａ）；１３７．１（Ｃ−７）；１２６．９（Ｃ−５）；１２４．９（Ｃ−６）；１２４．２（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝８．１及び４．１Ｈｚ、Ｃ−ｂ）；１２３．４（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝１０．９及び４．４Ｈｚ、Ｃ−ａ）；１２２．５（Ｃ−８）；１１５．７（Ｃ−４ａ）；１１２．１（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝１８．６及び３．９Ｈｚ、Ｃ−ｃ）；１６．２（Ｍｅ）

ＥＭ（ＩＥ）：ｍ/ｚ＝３０３（Ｍ＋−Ｆ、１００）、３２２（Ｍ＋、６１）

Ｃ１５Ｈ９Ｆ３Ｎ２ＯＳの構成要素分析：
Figure 2010522226
 理論値：Ｃ％５５．９０ Ｈ％２．８１ Ｎ％８．６９ Ｓ％９．９５

実測値：Ｃ％５５．８４ Ｈ％３．０１ Ｎ％８．５７ Ｓ％９．９７

ＨＰＬＣ：純度＝９９％

−３−（２−ブロモフェニル）−８−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．１４）
上記の化合物は前述の一般方法で得られる。

試薬：３−メチル−２−アミノ安息香酸（７００ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、２−ブロモフェニルイソチオシアネート（０．６２ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）、エタノール（４６．３０ｍＬ）。反応時間：５日間。純化：ヘキサン/酢酸エチル（８：１）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィ。生成物：白色固形物（８５４．３０ｍｇ、５３％）

１Ｈ−ＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１１．９８（ｓａ、１Ｈ、ＮＨ）；７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｈ−５）；７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−ｃ’）；７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｈ−７）；７．５６−７．４６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｃ、Ｈ−ｂ）、７．４２−７．３５（ｍ、１Ｈ、Ｈ−ｄ）；７．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９及び７．５Ｈｚ、Ｈ−６）；２．５３（ｓ、１Ｈ、Ｍｅ）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１７５．４（Ｃ−２）；１５９．０（Ｃ−４）；１３８．３（Ｃ−８ａ）；１３８．０（Ｃ−ａ）；１３７．２（Ｃ−７）；１３２．７（Ｃ−ｃ’）；１３１．１（Ｃ−ｂ）；１３０．２（Ｃ−ｄ）；１２８．６（Ｃ−ｃ）；１２５．３（Ｃ−５）；１２４．７（Ｃ−８）；１２４．４（Ｃ−６）；１２２．２（Ｃ−ｂ’）；１１６．０（Ｃ−４ａ）；１７．４（Ｍｅ）

ＥＭ（ＩＥ）：ｍ/ｚ＝２６７（Ｍ＋−Ｂｒ、１００）

Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮ２ＯＳの構成要素分析：
Figure 2010522226
 理論値：Ｃ％５１．８９ Ｈ％３．１９ Ｎ％８．０７ Ｓ％９．２３

実測値：Ｃ％５２．０３ Ｈ％３．３２ Ｎ％８．１６ Ｓ％９．１６

ＨＰＬＣ：純度＞９９％
２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（化合物Ｉｂ、図２）の誘導体を得るための一般的手法
４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリンの誘導体の溶液に、対応量のＤＭＦ（１当量）Ｋ２ＣＯ３を加え（１当量）、室温で１時間撹拌する。その後、ヨウ化メチル（１．５当量）を加え、室温で撹拌する。続いて、溶剤を減圧下における蒸発処理により除去し、それぞれの要求に応じて得られる固形物を純化する。

−６−ブロモ−３−フェニル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．４７）
上記の化合物は前述の一般方法で得られる。

試薬：ＴＣ２．３０（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４．９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．９１ｍＬ）、ヨウ化メチル（１６．８１μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）。反応時間：３時間。純化：ヘキサン/酢酸エチル（４：１）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィ。生成物：白色固形物（６０．８０ｍｇ、９７％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ｈ−５）；７．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６及び２．２Ｈｚ、Ｈ−７）；７．５７−７．５４（ｍ、３Ｈ、Ｈ−ｃ、Ｈ−ｃ’、Ｈ−ｄ）、７．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｈ−８）；７．３３−７．２７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｂ、Ｈ−ｂ’）；２．５１（Ｍｅ）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：１６０．７（Ｃ−４）；１５８．８（Ｃ−２）；１４６．８（Ｃ−８ａ）；１３７．７（Ｃ−７）；１３５．７（Ｃ−ａ）；１３０．９（Ｃ−ｄ）；１２９．８（２Ｃ、Ｃ−ｃ、Ｃ−ｃ’）；１２９．７（Ｃ−５）；１２９．１（２Ｃ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｂ’）；１２８．１（Ｃ−８）；１２１．３（Ｃ−４ａ）；１１９．０（Ｃ−６）；１５．５（Ｍｅ）

ＥＭ（ＥＳ）：ｍ/ｚ＝３４７、３４９（Ｍ＋Ｈ）＋、７１７（Ｍ＋Ｎａ）＋

Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮ２ＯＳの構成要素分析：
Figure 2010522226
 理論値：Ｃ％５１．８９ Ｈ％３．１９ Ｎ％８．０７ Ｓ％９．２３

実測値：Ｃ％５１．７１ Ｈ％３．０４ Ｎ％７．９８ Ｓ％９．１０

−６−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．３６）
上記の化合物は前述の一般方法で得られる。

試薬：ＴＣ３．２９（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７．４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．８６ｍＬ）、ヨウ化メチル（２５．２２μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）。反応時間：４時間；純化：ヘキサン/酢酸エチル（８：１）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィ。生成物：白色固形物（１０２．４０ｍｇ、９９％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、Ｈ−５）；７．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６及び２．３Ｈｚ、Ｈ−７）；７．５８−７．４３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−ｄ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｈ−８）；７．１４−７．０８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｃ、Ｈ−ｃ’）；２．５７（Ｍｅ）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：１５９．４（Ｃ−４）；１５８．９（ｄｄ、２Ｃ、Ｊ＝２５３．７及び３．４Ｈｚ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｂ’）；１５７．８（Ｃ−２）；１４６．６（Ｃ−８ａ）；１３８．０（Ｃ−７）；１３２．２（ｔ、１Ｃ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、Ｃ−ｄ）；１２９．８（Ｃ−５）；１２８．２（Ｃ−８）；１２０．６（Ｃ−４ａ）；１１９．２（Ｃ−６）；１１２．８（ｔ、１Ｃ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、Ｃ−ａ）；１１２．４（ｄｄ、２Ｃ、Ｊ＝１９．８及び３．３Ｈｚ、Ｃ−ｃ、Ｃ−ｃ’）；１５．０（Ｍｅ）

ＥＭ（ＥＳ）：ｍ/ｚ＝３８３、３８５（Ｍ＋Ｈ）＋、４０５、４０７（Ｍ＋Ｎａ）＋、７８９（２Ｍ＋Ｎａ）＋

Ｃ１５Ｈ９ＢｒＦ２Ｎ２ＯＳの構成要素分析：

理論値：Ｃ％４７．０１ Ｈ％２．３７ Ｎ％７．３１ Ｓ％８．３７

実測値：Ｃ％４７．３１ Ｈ％２．３７ Ｎ％７．２４ Ｓ％８．３２

−６−ブロモ−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．３２）
上記の化合物は前述の一般方法で得られる。

試薬：ＴＣ３．３０（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５．７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．６０ｍＬ）、ヨウ化メチル（２４．１０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）。反応時間：４時間；純化：ヘキサン/酢酸エチル（１０：１）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィ。生成物：白色固形物（６６．３０ｍｇ、６４％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、Ｈ−５）；７．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６及び２．３Ｈｚ、Ｈ−７）；７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｈ−８）；７．２１−７．０６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｃ、Ｈ−ｂ）；２．５６（Ｍｅ）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：１５９．７（Ｃ−４）；１５７．６（Ｃ−２）；１５２．４（ｄｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝２５３．３及び２．９Ｈｚ、Ｃ−ｄ）；１４８．０（ｄｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝２５５．６、１０．９及び４．３Ｈｚ、Ｃ−ｂ’）；１４６．５（Ｃ−８ａ）；１４０．７（ｄｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝２５３．２、１５．６及び１３．８Ｈｚ、Ｃ−ｃ’）；１３８．１（Ｃ−７）；１２９．７（Ｃ−５）；１２８．２（Ｃ−８）；１２４．９（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝８．１及び３．９Ｈｚ、Ｃ−ｂ）；１２０．５（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝１１．１及び３．９Ｈｚ、Ｃ−ａ）；１２０．５（Ｃ−４ａ）；１１９．３（Ｃ−６）；１１２．４（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝１８．６及び３．９Ｈｚ、Ｃ−ｃ）；１５．７（Ｍｅ）

ＥＭ（ＥＳ）：ｍ/ｚ＝４０１、４０３（Ｍ＋Ｈ）＋、４２３、４２５（Ｍ＋Ｎａ）＋

Ｃ１５Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ２ＯＳの構成要素分析：
Figure 2010522226
理論値：Ｃ％４４．９１ Ｈ％２．０１ Ｎ％６．９８ Ｓ％７．９９

実測値：Ｃ％４４．７１ Ｈ％２．０２ Ｎ％６．６９ Ｓ％７．５８

−６−ブロモ−３−（２−ブロモフェニル）−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．３５）
上記の化合物は前述の一般方法で得られる。

試薬：ＴＣ３．２８（１２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１．９３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６．５８ｍＬ）、ヨウ化メチル（２８．３０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）。反応時間：５時間；純化：ヘキサン/酢酸エチル（６：１）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィ。生成物：白色固形物（８９．１０ｍｇ、６９％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：８．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、Ｈ−５）；７．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６及び２．３Ｈｚ、Ｈ−７）；７．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８及び１．３Ｈｚ、Ｈ−ｃ’）；７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ｈ−８）；７．５６−７．５０（ｍ、１Ｈ、Ｈ−ｃ）；７．４７−７．３９（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｂ、Ｈ−ｄ）；２．５７（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：１５９．７（Ｃ−４）；１５８．０（Ｃ−２）；１４６．７（Ｃ−８ａ）；１３７．８（Ｃ−７）；１３５．０（Ｃ−ａ）；１３３．９（Ｃ−ｃ’）；１３１．６（Ｃ−ｂ）；１３０．９（Ｃ−ｄ）；１２９．８（Ｃ−５）；１２８．７（Ｃ−ｃ）；１２８．１（Ｃ−８）；１２３．７（Ｃ−ｂ’）；１２１．０（Ｃ−４ａ）；１１９．０（Ｃ−６）；１５．３（Ｍｅ）

ＥＭ（ＥＳ）：ｍ/ｚ＝４２５、４２７、４２９（Ｍ＋Ｈ）＋、４４７、４４９、４５１（Ｍ＋Ｎａ）＋、８７５（２Ｍ＋Ｎａ）＋

Ｃ１５Ｈ１０Ｂｒ２Ｎ２ＯＳの構成要素分析：
Figure 2010522226
 理論値：Ｃ％４２．２８ Ｈ％２．３７ Ｎ％６．５７ Ｓ％７．５２

実測値：Ｃ％４２．４２ Ｈ％２．４９ Ｎ％６．５７ Ｓ％７．２３

ＨＰＬＣ：純度＝９８％

−フェニル−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．１５ｂ）
上記の化合物は前述の一般方法で得られる。

試薬：ＴＣ．２．３１（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７．０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０．５４ｍＬ）、ヨウ化メチル（４５．３０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）。反応時間：２４時間。純化：ヘキサン/酢酸エチル（８：１）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィ。生成物：白色固形物（９．７０ｍｇ、７％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｈ−５）；７．６０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２及び０．６Ｈｚ、Ｈ−７）；７．５７−７．５２（ｍ、３Ｈ、Ｈ−ｃ、Ｈ−ｃ’、Ｈ−ｄ）、７．３５−７．２７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｂ、Ｈ−ｂ’、Ｈ−６）；２．６２（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；２．５４（ｓ、３Ｈ、ＳＭｅ）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：１６２．１（Ｃ−４）；１５６．６（Ｃ−２）；１４６．２（Ｃ−８ａ）；１３６．０（Ｃ−ａ）；１３５．１（Ｃ−７）；１３４．７（Ｃ−８）；１２９．８（Ｃ−ｄ）；１２９．６（２Ｃ、Ｃ−ｃ、Ｃ−ｃ’）；１２９．１（２Ｃ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｂ’）；１２５．３（Ｃ−６）；１２４．８（Ｃ−５）；１１９．６（Ｃ−４ａ）；１７．２（Ｍｅ）；１５．５（ＳＭｅ）

ＥＭ（ＥＳ）：ｍ/ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ）＋、５８７（２Ｍ＋Ｎａ）＋

ＥＭ（ＩＥ）：ｍ/ｚ＝２８２（Ｍ＋、１００）

Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２ＯＳの構成要素分析：
Figure 2010522226
 理論値：Ｃ％６８．０６ Ｈ％５．００ Ｎ％９．９２ Ｓ％１１．３６

実測値：Ｃ％６７．８９ Ｈ％４．７８ Ｎ％９．９４ Ｓ％１１．１８

−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．２３）
上記の化合物は前述の一般方法で得られる。

試薬：ＴＣ３．１６（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５．４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（７．１３ｍＬ）、ヨウ化メチル（３０．６４μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）。反応時間：４時間；純化：ヘキサン/酢酸エチル（５：１）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィ。生成物：白色固形物（５９．５０ｍｇ、５７％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：８．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９及び０．７Ｈｚ、Ｈ−５）；７．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３及び０．７Ｈｚ、Ｈ−７）；７．５６−７．４６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−ｄ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９及び７．３Ｈｚ、Ｈ−６）；７．１４−７．０８（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｃ、Ｈ−ｃ’）；２．６２（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；２．６０（ｓ、３Ｈ、ＳＭｅ）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：１６１．０（Ｃ−４）；１５９．０（ｄｄ、２Ｃ、Ｊ＝２５３．５及び３．６Ｈｚ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｂ’）；
１５５．７（Ｃ−２）；１４６．１（Ｃ−８ａ）；１３５．５（Ｃ−７）；１３４．９（Ｃ−８）；１３１．９（ｔ、１Ｃ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、Ｃ−ｄ）；１２５．５（Ｃ−６）；１２４．９（Ｃ−５）；１１９．１（Ｃ−４ａ）；１１３．１（ｔ、１Ｃ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、Ｃ−ａ）；．１１２．３（ｄｄ、２Ｃ、Ｊ＝１９．９及び３．３Ｈｚ、Ｃ−ｃ、Ｃ−ｃ’）；１７．１（Ｍｅ）；１５．０（ＳＭｅ）

ＥＭ（ＩＥ）：ｍ/ｚ＝３１８（Ｍ＋、１００）

Ｃ１６Ｈ１２Ｆ２Ｎ２ＯＳの構成要素分析：
Figure 2010522226
 理論値：Ｃ％６０．３７ Ｈ％３．８０ Ｎ％８．８０ Ｓ％１０．０７

実測値：Ｃ％６０．１８ Ｈ％３．６５ Ｎ％８．６２ Ｓ％９．７８

−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．２４）
上記の化合物は前述の一般方法で得られる。

試薬：ＴＣ３．１７（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２．１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．０６ｍＬ）、ヨウ化メチル（２１．６７μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）。反応時間：５時間。純化：ヘキサン/酢酸エチル（６：１）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィ。生成物：白色固形物（４３．５０ｍｇ、５６％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：８．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９及び０．７Ｈｚ、Ｈ−５）；７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｈ−７）；７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９及び７．３Ｈｚ、Ｈ−６）；７．１９−７．０７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｃ、Ｈ−ｂ）；２．６１（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；２．５９（ｓ、３Ｈ、ＳＭｅ）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：１６１．３（Ｃ−４）；１５５．５（Ｃ−２）；１５２．３（ｄｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝２５２．９、９，９及び２．２Ｈｚ、Ｃ−ｄ）；１４８．２（ｄｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝２５４．２、１１．５及び４．５Ｈｚ、Ｃ−ｂ’）；１４６．０（Ｃ−８ａ）；１４０．７（ｄｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝２５２．９、１５．６及び１４．１Ｈｚ、Ｃ−ｃ’）；１３５．７（Ｃ−７）；１３４．９（Ｃ−８）；１２５．７（Ｃ−６）；１２５．０（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝８．１及び３．９Ｈｚ、Ｃ−ｂ）；１２４．９（Ｃ−５）；１２１．０（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝１１．２及び３．９Ｈｚ、Ｃ−ａ）；１１９．１（Ｃ−４ａ）；１１２．３（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝１８．５及び３．８Ｈｚ、Ｃ−ｃ）；１７．１（Ｍｅ）；１５．２（ＳＭｅ）

ＥＭ（ＩＥ）：ｍ/ｚ＝３３６（Ｍ＋、１００）

Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３Ｎ２ＯＳの構成要素分析：
Figure 2010522226
理論値：Ｃ％５７．１４ Ｈ％３．３０ Ｎ％８．３３ Ｓ％９．５３

実測値：Ｃ％５７．３５ Ｈ％３．４６ Ｎ％８．２３ Ｓ％９．２１

３−（２−ブロモフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．２２）
上記の化合物は前述の一般方法で得られる。

試薬：ＴＣ３．１４（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９９．５７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５．６５ｍＬ）、ヨウ化メチル（６７．３０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）。反応時間：６時間。純化：ヘキサン/酢酸エチル（５：１）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィ。生成物：白色固形物（２２０．４０ｍｇ、８５％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｈ−５）；７．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５及び１．３Ｈｚ、Ｈ−ｃ’）；７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ−７）；７．５０（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５及び１．３Ｈｚ、Ｈ−ｃ）；７．４５−７．３７（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｂ、Ｈ−ｄ）；７．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９及び７．２Ｈｚ、Ｈ−６）；２．６４（ｓ、１Ｈ、Ｍｅ）；２．５８（ｓ、１Ｈ、ＳＭｅ）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：１６１．３（Ｃ−４）；１５５．８（Ｃ−２）；１４６．２（Ｃ−８ａ）；１３５．４（Ｃ−ａ）；１３５．３（Ｃ−７）；１３４．７（Ｃ−８）；１３３．８（Ｃ−ｃ’）；１３１．４（Ｃ−ｂ）；１３１．０（Ｃ−ｄ）；１２８．６（Ｃ−ｃ）；１２５．４（Ｃ−６）；１２４．０（Ｃ−５）；１２３．９（Ｃ−ｂ’）；１１９．４（Ｃ−４ａ）；１７．２（Ｍｅ）；１５．３（ＳＭｅ）

ＥＭ（ＩＥ）：ｍ/ｚ＝２６６（Ｍ＋−Ｂｒ−Ｍｅ、４７）、２８１（Ｍ＋−Ｂｒ、１００）、３６０、３６２（Ｍ＋、８、９）

Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮ２ＯＳの要素分析：
Figure 2010522226
 理論値：Ｃ％５３．２０ Ｈ％３．６３ Ｎ％７．７５ Ｓ％８．８８

実測値：Ｃ％５２．９０ Ｈ％３．４８ Ｎ％７．７５ Ｓ％８．５９

ＨＰＬＣ：純度＝９９％
２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（化合物Ｉｃ、図３）の誘導体を得る一般的手法
対応量のトルエン内の４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリンの誘導体の溶液にローソン（Lawesson’s）試薬（１．５当量）を加え、撹拌して還流する。続いて、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶剤を蒸発処理により除去する。得られる固形物を要求に応じて純化する。

−３−フェニル−２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ．３．６）
上記の化合物は前述の一般方法で得られる。

試薬：３−フェニル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ３．５）（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（１７８．９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トルエン（６．４１ｍＬ）。反応時間：２４時間。純化：ヘキサン/酢酸エチル（９：１）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィ。生成物：オレンジ固形物（５０．３０ｍｇ、６３％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１３．４８（ｓａ、１Ｈ、ＮＨ）；８．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２及び１．０Ｈｚ、Ｈ−５）；７．７８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、７．０及び１．０Ｈｚ、Ｈ−７）；７．５０−７．４２（ｍ、３Ｈ、Ｈ−ｃ、Ｈ−ｃ’、Ｈ−６）；７．３９−７．３２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｄ、Ｈ−８）；７．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３及び１．１Ｈｚ、Ｈ−ｂ、Ｈｂ’）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１８９．８（Ｃ−４）；１７２．８（Ｃ−２）；１４４．２（Ｃ−ａ）；１３５．８（Ｃ−７）；１３５．２（Ｃ−８ａ）；１３１．７（Ｃ−５）；１２９．２（２Ｃ、Ｃ−ｃ、Ｃ−ｃ’）；１２８．５（２Ｃ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｂ’）；１２７．９（Ｃ−ｄ）；１２５．２（Ｃ−８）；１２３．７（Ｃ−４ａ）；１１５．９（Ｃ−６）
Figure 2010522226
 ＥＭ（ＥＳ）：ｍ/ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋、２９３（Ｍ＋Ｎａ）＋

ＥＭ（ＩＥ）：ｍ/ｚ＝２７０（Ｍ＋、６０）

ＨＰＬＣ：純度＝９８％

−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ２．４９）
上記の化合物は前述の一般方法で得られる。

試薬：３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ２．４０）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（２０８．９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トルエン（７．４９ｍＬ）。反応時間：４日間。純化：ヘキサン/酢酸エチル（８：１）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィ。生成物：オレンジ固形物（４２．８０ｍｇ、４１％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１３．８３（ｓａ、１Ｈ、ＮＨ）；８．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２及び１．３Ｈｚ、Ｈ−５）；７．８７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、７．４及び１．３Ｈｚ、Ｈ−７）；７．６４−７．５４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−ｄ）；７．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４及び０．９Ｈｚ、Ｈ−８）；７．４１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、７．４及び０．９Ｈｚ、Ｈ−６）；７．３３−７．２６（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｃ、Ｈ−ｃ’）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１８８．２（Ｃ−４）；１７１．４（Ｃ−２）；１５６．１（ｄｄ、２Ｃ、Ｊ＝２４７．８及び４．８Ｈｚ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｂ’）；１３６．７（Ｃ−７）；１３５．０（Ｃ−８ａ）；１３１．４（Ｃ−５）；１３１．１（ｔ、１Ｃ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、Ｃ−ｄ）；１２５．８（Ｃ−６）；１２２．３（Ｃ−４ａ）；１１９．７（ｔ、１Ｃ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、Ｃ−ａ）；１１６．２（Ｃ−８）；１１２．２（ｄｄ、２Ｃ、Ｊ＝１９．４及び３．０Ｈｚ、Ｃ−ｃ、Ｃ−ｃ’）

ＥＭ（ＩＥ）：ｍ/ｚ＝３０６（Ｍ＋、８）

Ｃ１４Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｓ２の構成要素分析：
Figure 2010522226
 理論値：Ｃ％５４．８９ Ｈ％２．６３ Ｎ％９．１４ Ｓ％２０．９３

実測値：Ｃ％５４．６５ Ｈ％２．９１ Ｎ％９．３２ Ｓ％２０．７８

−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ２．４５）
上記の化合物は前述の一般方法で得られる。

試薬：３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ２．３９）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（１９６．７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トルエン（７．０５ｍＬ）。反応時間：２４時間。純化：ヘキサン/酢酸エチル（４：１）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィ。生成物：オレンジ固形物（４４．００ｍｇ、４２％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１３．７４（ｓａ、１Ｈ、ＮＨ）；８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ｈ−５）；７．８４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、７．２及び１．２Ｈｚ、Ｈ−７）；７．５６−７．３７（ｍ、４Ｈ、Ｈ−６、Ｈ−８、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｃ）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１８９．４（Ｃ−４）；１７２．１（Ｃ−２）；１５０．３（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝２４７．２及び８．１Ｈｚ、Ｃ−ｄ）；１４６．０（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝２４５．１及び１０．０Ｈｚ、Ｃ−ｂ’）；１３９．７（ｄｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝２４６．３、１５．６及び１４．１Ｈｚ、Ｃ−ｃ’）；１３６．５（Ｃ−７）；１３５．３（Ｃ−８ａ）；１３１．６（Ｃ−５）；１２８．８（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝１０．２及び３．９Ｈｚ、Ｃ−ａ）；１２５．８（Ｃ−８）；１２５．５（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝８．７及び３．４Ｈｚ、Ｃ−ｂ）；１２３．２（Ｃ−４ａ）；１１６．２（Ｃ−６）；１１３．１（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝１８．２及び３．４Ｈｚ、Ｃ−ｃ）

ＥＭ（ＩＥ）：ｍ/ｚ＝３２４（Ｍ＋、１３）

Ｃ１４Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｓ２の構成要素分析：
Figure 2010522226
 理論値：Ｃ％５１．８４ Ｈ％２．１８ Ｎ％８．６４ Ｓ％１９．７７

実測値：Ｃ％５１．６７ Ｈ％２．２３ Ｎ％８．８３ Ｓ％１９．９８
２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（化合物Ｉｄ、図４）の誘導体をための得る一般的方法
対応量のトルエン（１当量）内の２−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリンの誘導体の溶液にローソン試薬（１．５当量）を加え、撹拌して環流する。その後、反応混合物を室温に冷却し、溶剤を減圧下にて蒸発処理により除去する。得られる固形物をそれぞれ必要に応じて純化する。

−３−フェニル−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．９）
上記の化合物は前述の一般方法で得られる。

試薬：３−フェニル−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．７）（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（１６９．５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、トルエン（６．０８ｍＬ）。反応時間：２４時間。純化：ヘキサン/酢酸エチル（６：１）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィ。生成物：黄色固形物（７３．９０ｍｇ、９３％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、８．６８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、１．３及び０．３Ｈｚ、Ｈ−５）；７．７０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、６．９及び１．３Ｈｚ、Ｈ−７）；７．５９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２及び０．９Ｈｚ、Ｈ−８）；７．５６−７．５１（ｍ、３Ｈ、Ｈ―ｄ、Ｈ−ｂ、Ｈ−ｂ’）；７．３７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、６．９及び０．９Ｈｚ、Ｈ−６）；７．２６−７．２２（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｃ、Ｈ−ｃ’）、２．４９（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：１８９．９（Ｃ−４）；１５７．４（Ｃ−２）；１４２．８（Ｃ−８ａ）；１４０．４（Ｃ−ａ）；１３４．８（Ｃ−７）；１３１．１（Ｃ−５）；１２９．９（Ｃ−ｄ）；１２９．８（２Ｃ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｂ’）；１２８．８（２Ｃ、Ｃ−ｃ、Ｃ−ｃ’）；１２７．５（Ｃ−４ａ）；１２６．９（Ｃ−６）；１２６．８（Ｃ−８）；１６．０（Ｍｅ）

ＥＭ（ＥＳ）：ｍ/ｚ＝２８５（Ｍ＋Ｈ）＋、３０７（Ｍ＋Ｎａ）＋、５９１（２Ｍ＋Ｎａ）＋

Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｓ２の構成要素分析：
Figure 2010522226
 理論値：Ｃ％６３．３５ Ｈ％４．２５ Ｎ％９．８５ Ｓ％２２．５５

実測値：Ｃ％６３．５８ Ｈ％４．７６ Ｎ％９．８３ Ｓ％２２．３０

ＨＰＬＣ：純度＝９８％

−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．１）
上記の化合物は前述の一般方法で得られる。

試薬：３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ２．４３）（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（１４９．５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トルエン（５．３６ｍＬ）。反応時間：８時間。純化：ヘキサン/酢酸エチル（７：１）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィ。生成物：黄色固形物（４８．００ｍｇ、６１％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：８．７１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、１．３及び０．５Ｈｚ、Ｈ−５）；７．７７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、７．１及び１．３Ｈｚ、Ｈ−７）；７．６４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９、１．１及び０．５Ｈｚ、Ｈ−８）；７．５８−７．５２（ｍ、１Ｈ、Ｈ−ｄ）；７．４３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、７．１及び１．１Ｈｚ、Ｈ−６）；７．１６−７．１０（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｃ、Ｈ−ｃ’）、２．５９（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：１８９．２（Ｃ−４）；１５８．２（ｄｄ、２Ｃ、Ｊ＝２５３．７及び４．０Ｈｚ、Ｃ−ｂ、Ｃ−ｂ’）；１５６．６（Ｃ−２）；１４２．８（Ｃ−８ａ）；１３５．２（Ｃ−７）；１３２．２（ｔ、１Ｃ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、Ｃ−ｄ）；１３１．１（Ｃ−５）；１２７．１（Ｃ−６）；１２７．１（Ｃ−４ａ）；１２６．９（Ｃ−８）；１１７．２（ｔ、１Ｃ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、Ｃ−ａ）；１１２．５（ｄｄ、２Ｃ、Ｊ＝１９．３及び３．５Ｈｚ、Ｃ−ｃ、Ｃ−ｃ’）；１５．５（Ｍｅ）

ＥＭ（ＥＳ）：ｍ/ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋

Ｃ１５Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｓ２の構成要素分析：
Figure 2010522226
理論値：Ｃ％５６．２３ Ｈ％３．１５ Ｎ％８．７４ Ｓ％２０．０２

実測値：Ｃ％５５．９８ Ｈ％３．５６ Ｎ％８．４５ Ｓ％１９．９２

−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ．２．５１）
上記の化合物は前述の一般方法で得られる。

試薬：３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ２．４１）（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（１４１．１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トルエン（５．０６ｍＬ）。反応時間：７時間。純化：ヘキサン/酢酸エチル（６：１）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィ。生成物：黄色固形物（４６．８０ｍｇ、６０％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：８．６８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、１．３及び０．４Ｈｚ、Ｈ−５）；７．７７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、７．１及び１．３Ｈｚ、Ｈ−７）；７．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１及び０．９Ｈｚ、Ｈ−８）；７．４４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、７．１及び０．９Ｈｚ、Ｈ−６）；７．２３−７．１３（ｍ、１Ｈ、Ｈ−ｃ）、７．１１−７．０４（ｍ、１Ｈ、Ｈ−ｂ）；２．４９（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：１８９．６（Ｃ−４）；１５６．５（Ｃ−２）；１５２．４（ｄｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝２５３．２、９．８及び３．０Ｈｚ、Ｃ−ｄ）；１４７．６（ｄｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝２５５．５、１０．９及び４．１Ｈｚ、Ｃ−ｂ’）；１４２．６（Ｃ−８ａ）；１４１．０（ｄｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝２５３．０、１５．９及び１３．５Ｈｚ、Ｃ−ｃ’）；１３５．３（Ｃ−７）；１３１．１（Ｃ−５）；１２７．２（Ｃ−６）；１２７．２（Ｃ−４ａ）；１２６．９（Ｃ−８）；１２４．９（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝１０．５及び４．１Ｈｚ、Ｃ−ａ）；１２４．６（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝８．２及び４．０Ｈｚ、Ｃ−ｂ）；１１２．７（ｄｄ、１Ｃ、Ｊ＝１８．６及び３．８Ｈｚ、Ｃ−ｃ）；１５．８（Ｍｅ）

ＥＭ（ＥＳ）：ｍ/ｚ＝３１９（Ｍ−Ｆ）＋、３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、６７７（２Ｍ＋Ｈ）＋

Ｃ１５Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｓ２の構成要素分析：
Figure 2010522226
理論値：Ｃ％５３．２４ Ｈ％２．６８ Ｎ％８．２８ Ｓ％１８．９５

実測値：Ｃ％５３．２８ Ｈ％２．７３ Ｎ％８．８７ Ｓ％１８．９９

−３−（２−ブロモフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．１３）
上記の化合物は前述の般方法で得られる。

試薬：３−（２−ブロモフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（ＴＣ３．１１）（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（１２２．２４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トルエン（４．３８ｍＬ）。反応時間：６日間；純化：ヘキサン/酢酸エチル（５：１）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィ。生成物：黄色固形物（３２．３０ｍｇ、４５％）

１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：８．７３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２及び０．９Ｈｚ、Ｈ−５）；７．７９−７．７３（ｍ、２Ｈ、Ｈ−ｃ’、Ｈ−７）；７．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ｈ−８）；７．５３（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５及び１．３Ｈｚ、Ｈ−ｃ）；７．４５−７．３５（ｍ、３Ｈ、Ｈ−ｂ、Ｈ−６、Ｈ−ｄ）；２．５７（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）

１３Ｃ−ＲＭＮ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：１８８．８（Ｃ−４）；１５６．８（Ｃ−２）；１４２．８（Ｃ−８ａ）；１３９．２（Ｃ−ａ）；１３５．０（Ｃ−７）；１３４．０（Ｃ−ｃ’）；１３１．３（Ｃ−６）；１３１．１（Ｃ−５）；１３０．８（Ｃ−ｄ）；１２８．９（Ｃ−ｃ）；１２７．４（Ｃ−４ａ）；１２７．０（Ｃ−ｂ）；１２６．９（Ｃ−８）；１２３．２（Ｃ−ｂ’）；１５．９（Ｍｅ）

ＥＭ（ＥＳ）：ｍ/ｚ＝２８３（Ｍ−Ｂｒ）＋

Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＮ２Ｓ２の構成要素分析：
Figure 2010522226
理論値：Ｃ％４９．５９ Ｈ％３．０５ Ｎ％７．７１ Ｓ％１７．６５

実測値：Ｃ％４９．８７ Ｈ％３．１５ Ｎ％７．３７ Ｓ％１７．２５

ＨＰＬＣ：純度＝９５％
生物学研究
ＰＤＥ阻害試験
ＰＤＥ７Ａ１（ａa．１３０−４８２）及びＰＤＥ４Ｄ２（ａａ．１−５０７）の完全酵素の触媒ドメインはｐＥＴベクター内でサブクローン化され、Ｅ．ｃｏｌｉ株ＢＬ２１内で過剰発現され、参考文献（Ｈワン、Ｙリュー、Ｙチェン、Ｈロビンソン及びＨケイの「多重要素が環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ４及び７の阻害選択性を共同で決定する」生物化学２００５年２８０号３０９４９〜３０９５５頁）に解説されているように均質に純化された。ＰＤＥ７Ａ１とＰＤＥ４Ｄ２の酵素活性は、５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ８．５）と、５０ｍＭのＭｇＣｌ２と、５ｍＭのＤＴＴと、３Ｈ−ｃＡＭＰ（２００００ｃｐｍ/試験、シグマオールドリッチ社）とを含む１００μｌの反応混合物との、それら酵素の室温における１０分間の培養を通して試験された。反応は２０％から５０％のｃＡＭＰが加水分解されたときに２００μｌの０．２ＭのＺｎＳＯ４を添加することで実施された。反応生成物である３Ｈ−ＡＭＰは、非反応３Ｈ−ＡＭＰｃが上澄み液内に残留しているとき２００μｌの０．２５ＭのＢａ（ＯＨ）２（シグマオールドリッチ社）を添加することで沈殿された。上澄み液の放射能は、放射能カウンターＬＫＢラックベータ１２１４を使用してシンチレーション液（シンチセーフプラスＴＭ５０％、フィッシャサイエンティフィック社）の混合物で測定された。
阻害測定のため、Ｋｍの１/１０に等しい基剤濃縮物と、基剤の５０％を加水分解する酵素濃縮物との存在下で６つの阻害物質濃縮物が使用された。Ｃ１５０は、５０％だけ酵素活性を阻害する化合物の濃縮物として定義される。全試験は２回づつ実行された。
Figure 2010522226
 細胞毒性の測定
同時的に本発明の式（Ｉ）の化合物の細胞毒性が測定された。
細胞死を判定するためにヨウ化プロピジウムを使用した細胞毒性試験はフローサイトメトリーを介してＴｈ２リンパ球のクローン（Ｄ１０．Ｇ４．１）に対して実行された。この技術は、膜が損傷を受けているためにヨウ化プロピジウムが侵入できることを利用した細胞の定量化に基づく。全細胞又は正常細胞は核酸内に点在するこの蛍光色素を通過させない。
使用された細胞密度は、異なる密度の阻害物質の存在下に４８時間放置された２００μｌ（最終量）内で１ｘ１０６細胞/ｍｌであった。その後、それら細胞は洗浄され、１分間、５μｇ/ｍｌのヨウ化プロピジウムで培養された。このように処理されたサンプルはＢＤ・ＦＡＣＳＣａｎｔｏＴＭ装置を使用してサイトメトリによって分析された。これらの実験は２つの商業品質阻害物質であるロリプラム（ＰＤＥ４阻害物質）及びＢＲＬ５０４８１（ＰＤＥ７阻害物質）で並行的に実施された。
この新合成化合物の分析から、最も毒性が弱いものはＴＣ３．６、ＴＣ３．１４及びＴＣ３．１５であると推定することが可能である。
Figure 2010522226
細胞内ｃＡＭＰ量の研究
ＰＤＥ阻害物質はｃＡＭＰの劣化が防止されるため、ｃＡＭＰを増加させる直接的な効果を有する。Ｔリンパ球の細胞系に対するこの効果を確認するため、式（Ｉ）の２つの本発明化合物が選択された。すなわちＴＣ３．６及びＴＣ３．１４が選択された。ｃＡＭＰ密度はアメルシャムバイオサイエンス社のｃＡＭＰバイオトラック酵素免疫分析キットを使用して測定された。図５で示すように、ＰＤＥ４の阻害を通じて、検出される細胞内ｃＡＭＰ量を相当程度増加させる共力作用によってロリプラムとＰＤＥ７阻害物質の組み合わせではさらに大きな増加が観察されるが、細胞内ｃＡＭＰ量はコントロールよりもＰＤＥ７阻害物質により統計学的に大きく増加した。
これら阻害物質で処理されたＴリンパ球の細胞内ｃＡＭＰ量の決定は、ＰＤＥ７の阻害が大量のｃＡＭＰを発生させることはないが、ＰＤＥ４の阻害で発生する効果を共同的に増強させることができることを証明した。

Claims (7)

  1. 炎症又は自己免疫症の治療に有効である薬剤組成物又は医薬の製造のための下記式（Ｉ）のうちの少なくとも一種の化合物の利用であって、該化合物は酵素ＰＤＥ７及び/又はＰＤＥ４の二重活性阻害作用を備えており、薬学的に受容可能な基剤、アジュバント又は賦形剤と共に利用されるものであり、
    Figure 2010522226
     式（Ｉ）
    式中、
    Ａは飽和あるいは非飽和である５個、６個又は７個の構成要素を有する炭素環または選択的に置換された縮合複素環であり、二重結合であってもよく、
    ＸとＹは、水素、アルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｎ（アルキル）、−Ｎ（アリール）、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｓ−アルキル及び−Ｓ−アリールで成る群からそれぞれ独立的に選択されるものであり、
    Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、（Ｚ）ｎ−アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−（Ｚ）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３及び−Ｓ（Ｏ）ｔ−で成る群からそれぞれ独立的に選択されるものであり（ｎは０以上、ｔは１又は２）、あるいは薬学的に受容可能なそれらの塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物または立体異性体であり、前記誘導体とは薬学的に受容可能な化合物、すなわち、薬剤の製造に利用可能な式（Ｉ）の化合物の誘導体と、薬学的に受容可能な化合物の製造に有益な薬学的に受容不能な化合物とを含む概念であり、前記プロドラッグとは、患者に投与されると、式（Ｉ）の化合物の生体内利用性を有効に増強させるか、生物コンパートメント内に式（Ｉ）の化合物の放出を促す式（Ｉ）の化合物から派生する化合物のことであり、
    例外として、Ａが置換しないベンゼンであるときには、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓであり、Ａが置換しないベンゼンであるときには、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｏであり、Ａが置換しないベンゼンであるときには、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓ−Ｍｅであり、Ａが置換しないチオフェンであるときには、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓであり、Ａが置換しないベンゾチオフェンであるときには、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓであることを特徴とする利用。
  2. ２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（化合物Ｉｄ）であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  3. 下記化合物群に属していることを特徴とする請求項２記載の化合物：

    −３−フェニル−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ヒドロキナゾリン；
    −３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ヒドロキナゾリン；
    −３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ヒドロキナゾリン；及び
    −３−（２−ブロモフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ヒドロキナゾリン。
  4. 治療効果量の式（１）の化合物又はその混合物と、薬学的に受容可能なその塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物又は立体異性体とを、薬学的に受容可能な基剤、アジュバント又は賦形剤と共に含んでいることを特徴とする薬剤組成物。
  5. 式（Ｉ）の化合物は下記化合物属のうちの１以上に属していることを特徴とする請求項４記載の薬剤組成物：

    −４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（化合物Ｉａ）；
    −２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（化合物Ｉｂ）；
    −２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（化合物Ｉｃ）；及び
    −２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン（化合物Ｉｄ）、
    又はそのＲ、Ｓ鏡像異性体及び/又はそのラセミ混合物。
  6. 式（Ｉ）の化合物又は混合物は下記化合物群に属していることを特徴とする請求項５記載の薬剤組成物：
    −６−ブロモ−３−フェニル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン；
    −６−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン；
    −６−ブロモ−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン；
    −６−ブロモ−３−（２−ブロモフェニル）−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン；
    −３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン（ＴＣ３．１６）、
    −３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−８−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン；
    −３−（２−ブロモフェニル）−８−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン；
    −６−ブロモ−３−フェニル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン；
    −６−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン；
    −６−ブロモ−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン；
    −６−ブロモ−３−（２−ブロモフェニル）−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン；
    −３−フェニル−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン；
    −３−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン；
    −３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン；
    −３−（２−ブロモフェニル）−８−メチル−２−メチルチオ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン；
    −３−フェニル−２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン；
    −３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン；
    −３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン；
    −３−フェニル−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン；
    −３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン；
    −３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン；及び
    −３−（２−ブロモフェニル）−２−メチルチオ−４−チオキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン。
  7. 炎症又は自己免疫症は、腸炎、関節炎、アトピー性皮膚炎および他の皮膚炎、神経炎、脳炎、脳髄膜炎および中枢神経を冒す炎症（多発性硬化症）または末端神経症、筋肉炎、血管炎、全身性エリテマトーデス、喘息、慢性閉塞性肺疾患、炎症症状を伴う炎症、移植物宿主拒絶反応、結膜炎及び眼、耳、および粘膜の炎症で成る群に属することを特徴とする請求項１記載の利用。
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