CN101595110A - 用于免疫抑制的7-取代嘌呤衍生物 - Google Patents

用于免疫抑制的7-取代嘌呤衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101595110A
CN101595110A CNA2006800567754A CN200680056775A CN101595110A CN 101595110 A CN101595110 A CN 101595110A CN A2006800567754 A CNA2006800567754 A CN A2006800567754A CN 200680056775 A CN200680056775 A CN 200680056775A CN 101595110 A CN101595110 A CN 101595110A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
group
amino
heterocyclic radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800567754A
Other languages
English (en)
Inventor
迈克尔·欧梅耶
阿道夫·波恩斯泰特
希丽亚·金斯伯里
何国根
乔治·奎因特若
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacopeia LLC
Original Assignee
Pharmacopeia LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacopeia LLC filed Critical Pharmacopeia LLC
Publication of CN101595110A publication Critical patent/CN101595110A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

本发明提供了用于预防和治疗自身免疫疾病、炎性疾病、肥大细胞介导的疾病和移植排斥反应的新颖的6－羟基嘌呤及相关衍生物。所述化合物为通式(III)的化合物。

Description

用于免疫抑制的7-取代嘌呤衍生物
发明领域
本发明涉及用作免疫抑制剂的6-羟基嘌呤衍生物。
发明背景
免疫抑制反应是治疗自身免疫疾病和防止器官和组织排斥反应的一种重要的临床途径。包括硫唑嘌呤、环孢霉素和他克莫司在内的临床可利用的免疫抑制剂尽管有效，却常常引起不合需要的副作用，包括中毒性肾损害、高血压、胃肠功能障碍和牙龈炎。已知酪氨酸激酶Jak3的抑制剂被用作免疫抑制剂(参见美国专利6,313,129)。
非受体胞内酪氨酸激酶的Janus激酶(Jak)家族成员是细胞因子信号转导的组分。至今已有四个家族成员被识别：Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2。所述Jak在通过细胞因子受体介导的胞内信号传导中扮演了关键的角色。一旦细胞因子和它们的受体结合后，Jak被激活且使受体磷酸化，创造出与其它信号传导分子特别是信号转导子成员和转录激活子(STAT)家族的对接部位。当Jak1、Jak2和Tyk2的表达相对普遍存在时，Jak3表达则受时间和空间控制。Jak3在造血干细胞中占支配地位地表达；在自然杀伤(NK)细胞和胸腺细胞中结构性地表达且在T细胞、B细胞和骨髓细胞中是可诱导的(在Ortmann等，1999和Yamaoka等，2004中回顾)。Jak3也在肥大细胞中表达，其酶活性通过IgE受体/FcεRI交联得以提高(Malaviya和Uckun，1999)。
已显示具体的、口服活性的Jak3抑制剂CP-690，550可作为一种有效的免疫抑制剂，且其在心脏移植的鼠科模型和肾移植的灵长类模型中延长了动物的存活时间(Changelian等，2003)。
此外，异常的Jak3活性已与白血病形式的皮肤T细胞淋巴瘤(Sezary综合征)和急性淋巴细胞白血病(ALL)联系起来，其为孩童时期癌症的最普遍的形式。Jak3抑制剂的识别为治疗白血病和淋巴瘤提供了新的临床途径的基础(在Uckun等，2005中回顾)。两种二甲氧基喹唑啉衍生物WHI-P131(JANEX-1)和WHI-P154(JANEX-2)已被报道为白血病细胞中Jak3的选择性抑制剂(Sudbeck等，1999)。
据显示，Jak3还在肥大细胞介导的变态反应和炎性疾病中起作用，且在诸如哮喘和过敏反应的适应证中作为目标靶。
因此，抑制Jak3的化合物可用于诸如白血病和淋巴瘤的适应证、器官和骨髓移植排斥反应、肥大细胞介导的变态反应和炎性疾病和病症。
发明概述
已发现通式III的化合物是Jak3有效的和选择性的抑制剂：
Figure A20068005677500161
这些化合物中，
Q1和Q2独立地选自CX1、CX2和氮，其中Q1和Q2不都是氮；
Q3为N或CH；
X1和X2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基和硝基；
R1选自氢和(C1-C6)烷基；
y为零或选自1、2和3的整数；
对每一次出现的(CR2R3)，R2和R3独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R4选自烷基、杂环基、芳基、杂芳基、取代的烷基、取代的杂环基、取代的芳基、取代的杂芳基；以及
R5选自烷基、杂环基、杂环基和C1-C6烷基，其中
(a)一个或两个CH2被选自NH和N(烷基)的基团置换；
(b)一个或两个CH2被O置换；
(c)一个或两个CH2被(C＝O)置换；
(d)两个CH2被CH＝CH或C≡C置换；或
(e)(a)、(b)、(c)和(d)化学稳定的任意组合；
及其中0至3个氢被选自以下的取代基置换：
(a)卤素、羟基、氰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰基氨基、酰氨基、芳氨基、低级烷氧基；
(b)杂环基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基和烷氧基羰基的取代基所取代的杂环基；
(c)苯基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基、酰氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、卤代烷基和杂环基的取代基所取代的苯基；以及
(d)杂芳基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基和烷氧基羰基的取代基所取代的杂芳基。
这类成员在抑制Jak3活性上是有用的且同样地在需要临床免疫抑制反应的适应证中和血液系统肿瘤的治疗中是有用的。所述化合物对Jak3比对Aurora A激酶更具选择性，且比R5为氢的相应化合物更具选择性。
另一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的至少一种通式III的化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体。
另一方面，本发明涉及通过改变Jak3酪氨酸激酶介导的响应来治疗疾病的方法。所述方法包括使Jak3与至少一种通式III的化合物接触。
另一方面，本发明还涉及抑制需要该方法的个体的免疫系统的方法，其包括将治疗有效量的至少一种通式III的化合物给予所述个体。
另一方面，本发明涉及用于治疗需要该方法的个体的选自自身免疫疾病、炎性疾病、肥大细胞介导的疾病、恶性血液病和器官移植排斥反应的疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的至少一种通式III的化合物给予所述个体。
免疫系统活性的抑制对预防或治疗移植手术后组织或器官排斥反应，以及对预防或治疗由免疫系统异常活性引起的疾病和病症尤其是自身免疫病症和疾病是合适的。示例性的自身免疫疾病包括移植物抗宿主病(GVHD)、胰岛素依赖型糖尿病(I型)、Hashimoto甲状腺炎和格雷夫斯病、恶性贫血、艾迪生病、慢性活动性肝炎、克隆病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、银屑病、硬皮病以及重症肌无力。
本发明的化合物在预防和治疗与肥大细胞介导的变态反应和诸如干燥性角膜结膜炎的炎症相关的疾病和病症中是有用的。
Jak3抑制剂在其中有用的其它适应证包括白血病和淋巴瘤。
发明详述
本说明书中的取代基在引入时被定义且保持它们的定义。
一方面，本发明涉及具有通式III的6-羟基嘌呤和咪唑并吡啶酮：
Figure A20068005677500181
类III的成员可以基于Q的涵义方便地被划分成亚类。当Q1为氮且Q2为碳时，产生连接有咪唑并[4，5-c]吡啶的6-羟基嘌呤和咪唑并[4，5-b]吡啶酮的亚类咪唑并[咪唑并[。当Q1为碳且Q2为氮时，产生连接有咪唑并[5，4-c]吡啶的6-羟基嘌呤和咪唑并[4，5-b]吡啶酮的亚类咪唑并[咪唑并[。当Q1和Q2都为碳时，产生连接有苯并咪唑的6-羟基嘌呤和咪唑并[4，5-b]吡啶酮的亚类咪唑并[。所述类能够基于Q3类似地划分。当Q3为氮时，产生6-羟基嘌呤的亚类，所述6-羟基嘌呤连接有咪唑并[4，5-c]吡啶、咪唑并[5，4-c]吡啶或苯并咪唑。当Q3为碳时，产生咪唑并[4，5-b]吡啶酮的亚类，所述咪唑并[4，5-b]吡啶酮连接有咪唑并[4，5-c]吡啶、咪唑并[5，4-c]吡啶或苯并咪唑。这些亚类的结构显示如下：
Figure A20068005677500191
在某些实施方案中，X1和X2选自氢、氰基、氯基、氟基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲基；在其它实施方案中，R1为H。在一细分中，y为零；在另一细分中，y为1或2并且R2和R3为氢或甲基。R4的实例包括：环戊基、环己基、哌啶、环氧己烷(oxepane)、苯并环氧己烷、二氢环戊二烯并吡啶、苯基、苄基、四氢萘、茚满、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢吲哚、异喹啉、四氢异喹啉、喹啉、四氢喹啉、苯并二氢吡喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、二氢吡喃、二氢苯并呋喃、四氢苯并呋喃、四氢苯并噻吩、呋喃、二氢吡喃并[2，3-b]吡啶(参见下面的实施例)、四氢喹喔啉、四氢噻喃(tetrahydrothiopyran)(四氢噻喃(thiane))、二氢苯并噻喃(thiochroman)(二氢苯并噻喃(dihydrobenzothiin))或载有1-3个额外的诸如卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、羟基、氧代、氧化物和乙酰基的取代基的任一前述环。其中R4为烷基或取代的烷基的其它实例包括R4为氧杂烷基(烷氧基烷基)的亚类。
在类III的某些实施方案中，y为1或2；R2和R3为氢或甲基且R4为苯基、喹啉、吡啶、吡嗪或取代的苯基、取代的喹啉、取代的吡啶或取代的吡嗪。在类III的其它实施方案中，y为零且R4为环戊基、环己基、苯基、茚满、哌啶、环氧己烷、苯并环氧己烷、二氢环戊二烯并吡啶、四氢萘、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢吲哚、异喹啉、四氢异喹啉、喹啉、四氢喹啉、苯并二氢吡喃、吡啶、嘧啶、二氢吡喃、二氢苯并呋喃、四氢苯并呋喃、四氢苯并噻吩、呋喃、二氢吡喃并[2，3-b]吡啶、四氢喹喔啉、四氢噻喃(四氢噻喃)、二氢苯并噻喃(二氢苯并噻喃)或以上列出的取代环。在另外的实施方案中，(a)y为零且R4选自被羟基、氧基或卤素任选取代的环己基，环氧己烷，四氢萘，茚满，二氢环戊二烯并吡啶，四氢吡喃，四氢喹啉，苯并二氢吡喃，二氢苯并呋喃，四氢苯并呋喃，二氢吡喃并[2，3-b]吡啶和四氢喹喔啉；或(b)y为1或2，R2和R3为被卤素任选取代的氢或甲基且R4选自苯基，吡啶和吡嗪。当y为零时，R4可以是四氢吡喃-4-基、4-羟基环己基、4-氧代环己基、环氧己-4-基、苯并二氢吡喃-4-基、3，4-二氢萘-1(2H)-酮-4-基、2，3-二氢茚-1-酮-4-基及它们的氟取代的对应物。虽然两个对映异构体都具有活性，但是似乎在苯并二氢吡喃4位上的碳为(R)构象的化合物具有更高的效力。y为零的某些前述亚类也可以通过以下表示所描述，其中R4为
Figure A20068005677500201
根据这种表示，W为CH2、C＝O或O；p为1、2或3；且A为包含1或2个氮原子的六元芳杂环或被一或两个氟任选取代的苯环。波浪线表示连接于6-羟基嘌呤的位点。其中用星号标记的碳为(R)构象的化合物似乎比它们相应的(S)对映异构体更有效。
Figure A20068005677500211
其它的实施方案包括其中y为1且R4选自二氟苯基、氟苯基、氯苯基、氯代氟苯基、吡啶-3-基及吡嗪-3-基的化合物。
在类III的某些实施方案中，X1和X2选自氢、氰基、氯基、氟基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲基。在稍窄的实施方案中，X1选自氢、氰基和氟基；Q1和Q2为CX1；Q3为N且R1为H。在某些实施方案中，y为零且R4选自被羟基、氧代或卤素任选取代的环己基，四氢萘，茚满，环氧己烷，二氢环戊二烯并吡啶，四氢吡喃，四氢喹啉，苯并二氢吡喃，二氢苯并呋喃，四氢苯并呋喃，二氢吡喃并[2，3-b]吡啶和四氢喹喔啉。在其它实施方案中，y为1或2，R2和R3为氢或甲基且R4选自被卤素任选取代的苯基，吡啶和吡嗪。
在某些实施例中，R5为进行了某些置换和取代的C1-C6烷基。在一实施方案(a)中，一个或两个CH2可以被NH或N(烷基)所置换。这些基团也被称为氮杂烷基。这种R5的一个实例是-CH2CH2CH2N(CH3)CH2CN，其可以被看作是其中一个CH2被N(CH3)置换的5-氰基戊烷。在一实施方案(b)中，一个或两个CH2可以被O所置换。这些基团也被称为氧杂烷基。在一实施方案(c)中，一个或两个CH2可以被(C＝O)所置换。这种R5的一个实例是其可以被看作是其中一个CH2被C＝O置换的2-(4-吗啉基)乙基。在一实施方案(d)中，两个CH2被CH＝CH或C≡C所置换。这种R5的一个实例是3-甲基丁-2-烯-1-基[-CH2CH＝C(CH3)2]。另一实施方案包括(e)，其为(a)、(b)、(c)和(d)的化学稳定的任意组合。这种R5的一个实例是-CH2CH2CH2NHC(＝O)CH2CN，其可以被看作是其中一个CH2被NH置换、一个CH2被C＝O置换的6-氰基己烷。术语“化学稳定的”是本化学领域技术人员容易理解的。它包括可被分离及纯化的化合物和在生理pH的水溶液中无可测量程度的分解或在室温下一小时后仍有＞99％残余的未分解的化合物。在所有这些化合物中，零至三个氢可以被选自以下的取代基置换：
(a)卤素、羟基、氰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰基氨基、酰氨基、芳氨基、低级烷氧基；
(b)杂环基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基和烷氧基羰基的取代基所取代的杂环基；
(c)苯基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基、酰氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、卤代烷基和杂环基的取代基所取代的苯基。
上述C1-C6烷基的取代基的某些实例包括但不限于：
Figure A20068005677500221
在类III的某些实施例中，Q1为CX1、Q2为CX2、X1为氢、X2为在苯并咪唑的6位上的取代基且X2选自氢、氟基和氰基。
属于上述母类和它们的亚类的全部化合物均可用作Jak3抑制剂。
定义
为了方便和清楚，说明书、实施例和权利要求中采用的某些术语在此被描述。
烷基旨在包括直链的、支链的或环状的烃结构及其组合。低级烷基是指1至6个碳原子的烷基基团。低级烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基等。优选的烷基基团为C20或以下的基团；更优选为C1-C8烷基。环烷基是烷基的亚类，其包括3至8个碳原子的环状的烃基团。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。
C1至C20烃包括烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基及其组合。实例包括苯乙基、环己基甲基、樟脑基和萘乙基。
烷氧基(alkoxy)或烷氧基(alkoxy1)是指通过氧原子连接于母体结构的1至8个碳原子，直链的、支链的、环状的构型及其组合的基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。低级烷氧基是指包含一至四个碳原子的基团。术语氧杂烷基按照本领域所理解的那样被定义[参见Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts(化学文摘中化学物质的命名和索引)，美国化学会出版，
Figure A20068005677500232
但无
Figure A20068005677500233
的限制]，即它是指其中氧通过单键连接于其相邻的原子(形成醚键)的化合物；它不涉及如在羧基基团中存在的以双键键合的氧。
酰基是指通过羰基官能团连接于母体结构的1至8个碳原子，直链的、支链的、环状的构型，饱和，不饱和和芳香及其组合的基团。酰基基团的一个或多个碳原子可以被氮、氧或硫置换，只要连接于母体的位点在羰基上即可。实例包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。低级酰基是指包含一至四个碳原子的基团。
芳基和杂芳基表示包含0-3个选自O、N或S的杂原子的五元或六元芳环或杂芳环；包含0-3个选自O、N或S的杂原子的双环九元或十元芳环或杂芳环；或包含0-3个选自O、N或S的杂原子的三环十三元或十四元芳环或杂芳环。所述芳族的六元至十四元碳环包括例如苯和萘，并且为了本发明的目的，诸如四氢萘(1，2，3，4-四氢化萘)、茚满和氟的稠合部分，其中一个或多个环为芳香性，但并不是全部环都必须为芳香性。所述五元至十元芳族杂环包括例如咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
芳烷基是指其中芳基基团通过烷基连接于母体结构的取代基。实例为苄基、苯乙基等。杂芳烷基是指其中杂芳基基团通过烷基连接于母体结构的取代基。实例包括例如吡啶基甲基、吡啶基乙基等。
杂环表示其中一至三个碳被选自N、O和S的杂原子所置换的环烷基。所述氮和硫杂原子可以任选地被氧化。在某些语境中(非本文)，术语杂环可以被理解为包括杂芳基；为了本申请的目的，杂环为饱和杂环且不包括杂芳基。当杂芳基被涉及时，其被指定地命名。杂环的实例包括吡咯烷、吗啉、二噁烷、四氢呋喃等。杂环基基团的实例还另外包括哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧-吡咯烷基、4-哌啶基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜和噻吗啉砜。含氮杂环为环中包含至少一个氮的杂环；它可以包括另外的氮以及其它杂原子。
取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基等是指其中每一基团中高至三个H原子被以下基团所置换的烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基：卤素、卤代烷基、羟基、低级烷氧基、羟基低级烷基、羧基、烷氧羰基(carboalkoxy)(也被称为烷氧基羰基(alkoxycarbonyl))、酰胺基(也被称为烷基氨基羰基)、杂环基羰基、氰基、羰基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、低级烷氧基氨基、芳基氨基羰基、巯基、烷基硫代、亚砜、亚砜氨基、砜、酰氨基、脒基、烯基、环烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、杂芳基、苯氧基、苯磺酰基、苄氧基或杂芳氧基。当母体为允许这种取代的杂环时，所述术语还包括氧化物，例如吡啶-N-氧化物、噻喃亚砜和噻喃-S，S-二氧化物。如上所述，单个碳上的两个氢可以被羰基置换以形成含氧衍生物。值得注意的氧取代的芳基基团包括四氢萘酮(3，4-二氢萘-1(2H)-酮)和茚满酮(2，3-二氢茚-1-酮)。
术语“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
本文描述的某些化合物可以包含一个或多个不对称中心，且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，所述立体异构形式可以按照绝对立体化学定义为(R)或(S)。本发明旨在包括全部这些可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备，或用常规技术拆分。当本文描述的化合物包含烯双键或其它几何不对称中心时，除非另外明确说明，其意指包括E和Z几何异构体。同样地，也旨在包括全部的互变异构形式。本文出现的任一碳碳双键的构型仅是为了方便而被选择且不旨在指定为特定的构型；因此本文任意描述的反式碳碳双键可以是Z、E或此二者任意比例的混合物。
本文使用的外消旋、ambiscalemic和scalemic或对映异构上纯的化合物取自Maehr J.Chem.Ed.62，114-120(1985)；实心楔和虚线楔用来表示手性元素的绝对构象；波浪线表示其代表的键能够形成的任一立体化学含义的否定；粗体实线和虚线为表示所显示的相对构象而非表示外消旋性质的几何描述符；楔形轮廓及圆点线或虚线表示不确定绝对构型的对映异构上纯的化合物。
应当理解，本发明的化合物能够以放射性标记的形式存在，即所述化合物可以含有一个或多个原子，该原子含有不同于常在自然界发现的原子量或质量数的原子量或质量数。氢、碳、磷、氟、氯和碘的放射性同位素分别包括3H、14C、35S、18F、36Cl和125I。包含那些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物在本发明的范围内。氚，即3H和碳-14，即14C放射性同位素因其易于制备和检测而特别优选。本发明的放射性标记的化合物一般能够通过本领域技术人员熟知的方法来制备。方便地，这种放射性标记化合物能够通过实施例中公开的方法进行制备，所述方法中用易于得到的放射性标记试剂取代非放射性标记试剂。由于对JAK3酶活性位点的高亲和性，本发明的放射性标记化合物可用于JAK3测定。
在一实施方案中，R4为杂环。实施例中出现的杂环为单环和双环杂环或被一个或两个取代基取代的单环和双环杂环。当y不为零时，杂芳基是R4杂环基的优选的亚类。示例性的含氮杂环包括哌啶、吡啶、吡嗪、嘧啶、吡啶、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉和它们各种取代的衍生物，诸如
Figure A20068005677500261
含氧杂环为环中至少含有一个氧的杂环；它可以包含另外的氧以及其它杂原子。示例性的含氧杂环包括四氢吡喃、苯并二氢吡喃和它们各种取代的衍生物，诸如：
Figure A20068005677500271
化学合成
贯穿于本申请存在着涉及“保护性的”、“去保护性的”和“被保护的”官能团的术语。这种术语可被本领域技术人员很好地理解且用于包括用一系列试剂顺序处理的方法的背景中。在该背景中，保护性基团是指在方法步骤中用来掩盖官能团的基团，其中如果不掩盖它会反应，但这种反应并不是合乎需要的。所述保护性基团在那个步骤防止了反应，但随后可以移除以显露原有的官能团。移除或“去保护”在反应完成或所述官能团会干预的反应后发生。因此，当一系列试剂被列出时，如在本发明的方法中，普通技术人员可以轻易地预想出那些适合作为“保护性基团”的基团。用于此目的的合适的基团在化学领域的标准教科书，诸如T.W.Greene著的Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护性基团)[John Wiley & Sons，New York，1991]中有讨论，在此将其引入作为参考。
有机化学家采用的缩写的全面列表在Journal of Organic Chemistry每一卷的第一期中出现。典型地以题为“Standard List of Abbreviations(缩写的标准列表)”的表格呈现的所述列表在此被引入作为参考。
通常，本发明的化合物可以通过在例如如下所述的一般反应方案中说明的方法或通过其变化，采用容易得到的起始原料、试剂和常规合成方法来制备。在这些反应中，也有可能利用已知的它们的变体，但此处没有提到。所述起始原料，例如在合适取代的苯并咪唑环化合物的例子中，或者是可商购的、或者是按照实施例中所述而合成的、或者可以通过本领域技术人员熟知的方法得到。
本发明进一步提供了包含作为活性剂的本文所述的化合物的药物组合物。
本文所使用的“药物组合物”是指一种或多种本文所述的化合物、或其生理可接受的盐或溶剂与诸如生理适合的载体和赋形剂的其它化学组分形成的制剂。
本发明所用的药物组合物因此可以使用一种或多种包含赋形剂和辅料的生理可接受的载体以常规方式配制，这有助于将活性化合物加工成能够药物使用的制剂。合适的配制取决于所选择的给药途径。
抑制Jak-3的化合物可以被配制成药物组合物且以适合于所选择的给药途径的各种形式(即口服或肠胃外的)通过静脉内、肌肉内、局部、经皮或皮下途径向诸如人类病患的哺乳动物个体给药。
对于口服给药，所述化合物能够通过使所述活性化合物和本领域熟知的药物可接受的载体组合而被容易地配制。这样的载体使本发明的化合物能配制成患者口服摄食的片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆体、混悬液等。可通过下述方法获得用于口服的药物制剂：使用固体赋形剂，任选地研磨所得到混合物，且如果需要在加入合适的辅料后加工颗粒混合物以得到片剂或锭剂核。特别合适的赋形剂有诸如糖的填充剂，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或生理可接受的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
此外，肠溶衣可以是有用的，因其可以在防止本发明的化合物暴露于胃内环境中是合乎需要的。
能够口服使用的药物组合物包括明胶制成的推入配合胶囊，以及明胶和诸如甘油或山梨糖醇的增塑剂制成的软的、密封的胶囊。所述推入配合胶囊可以包含活性成分，混合诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂、诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂及任选的稳定剂。
在软胶囊中，所述活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液态聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。用于口服给药的全部配方应该在适合于所选择的给药途径的剂量。
对于注射，本发明的化合物可以在水溶液中配制，优选在生理相容的缓冲液，例如Hank或Ringer溶液或生理盐水缓冲液。对于跨粘膜给药和经皮给药，适合于透过屏障的的渗透剂可以用于组合物中。包括例如DMSO或聚乙二醇在内的这样的渗透剂在本领域是已知的。
对于吸入给药，使用的本发明的化合物方便地从增压包或喷雾器中以气溶胶存在的形式、结合使用合适的推进剂来进行递送，所述推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供递送测定量的阀来确定。在吸入器或吹药器中使用的诸如明胶的胶囊和弹射剂可以配制成包含所述化合物和诸如乳糖或淀粉的合适粉末基质的粉末混合物。
用于肠胃外给药的药物组合物包括活性成分以水溶性形式存在的水溶液。此外，活性化合物的混悬液可以制备成合适的油性注射混悬液。合适的亲脂溶剂或载体包括诸如芝麻油的脂肪油、或诸如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体的合成性脂肪酸酯。水相注射混悬液可以含有增加该混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖。任选地，所述混悬液还可以含有合适的稳定剂或增加所述化合物溶解度以允许制备高浓缩溶液的药剂。
本发明的化合物还可以配制成诸如栓剂或保留灌肠剂的直肠组合物，使用，例如，诸如可可脂或其它甘油酯的常规栓剂基质。
取决于待治疗疾病状态的严重性和响应性，按剂量给药也能够是缓释组合物的单一给药，治疗进程持续几天至几周或直到治疗生效或达到疾病状态减轻。被给药的组合物的量显然将取决于很多因素，包括待治疗的个体、痛苦的严重性、给药方式和处方医生的判断。本发明的化合物可以口服给药或通过以每天0.001至2500mg/kg的剂量注射给药。成人的剂量范围通常为每天0.005mg至10g。片剂或其它形式的以离散单位提供的剂型可以方便地包含一定量的本发明化合物，例如包含5mg至500mg，通常为约10mg至200mg的单位的剂量或多项相同的剂量是有效的。给予患者的化合物的精确量是所属医生的责任。然而，采用的剂量将取决于很多因素，包括患者的年龄和性别、待治疗的精确病症和其严重性。给药的途径也可以变化，这取决于疾病状态及其严重性。
本文使用的，且能被本领域技术人员所理解的“化合物”旨在包括该化合物的盐、溶剂化物和包合配合物。术语“溶剂化物”是指固态的通式I或II化合物，其中合适溶剂的分子以晶格引入。用于治疗给药的合适的溶剂的给药剂量是生理可忍受的。用于治疗给药的合适的溶剂实例为乙醇和水。当水为溶剂时，所述溶剂化物被称为水合物。一般地，溶剂化物通过在合适的溶剂中溶解所述化合物，并通过冷却或使用反溶剂分离该溶剂化物来形成。所述溶剂化物通常在环境条件下干燥或共沸。包合配合物在Remington：The Science and Practice ofPharmacy(雷明顿：制药科学和实践)第19版(1995)卷1，页176-177中有描述，在此将其引入作为参考。最通常采用的包合配合物是具有环式糊精的那些包合配合物，且全部环式糊精配合物(天然的和合成的)特别地被包含在权利要求书中。
术语“药物可接受的盐”是指从药物可接受的无毒的酸或碱中制备的盐，包括无机酸和碱及有机酸和碱。当本发明的化合物为碱性时，盐可以从药物可接受的无毒的酸中制备，所述酸包括无机酸和有机酸。用于本发明化合物的合适的药物可接受的酸加成盐包括乙酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonic)(苯磺酸盐(bestlate))、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙烯磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、硝酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。当所述化合物包含酸性侧链时，用于本发明化合物的合适的药物可接受的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐或由赖氨酸、N，N’-二苄乙烯二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。
本文使用的术语“预防”是指预先给予药物以预先阻止或缓和疾病侵袭。(本发明方法权利要求所涉及的)药学领域普通技术人员理解术语“预防”不是一个绝对的术语。在药学领域它被理解为药物的预防给药以充分降低疾病状态状态的可能性或严重性，这也是本文意图表达的含义。
应当理解，除了上文特别提及的成分外，本发明的配方可以包括关于要考虑配方型的领域的常规其它药剂，例如适合口服给药的那些配方可以包含调味剂。
所述组合物可以以包装装置或分配器呈现，所述包装装置或分配器可以包一种或多种含有活性成分的单位剂型。包装装置的实例包括金属或塑料箔，如泡罩包装和用于吸入的喷雾器。所述包装装置或分散器可以附有给药说明书。包含在相容的药物载体中配制的本发明化合物的组合物还可以置于合适的容器中且标明用于指定的疾病状态的治疗。
适应证
本发明的化合物可用于抑制Jak3的活性或抑制Jak3介导的活性且可用作包括骨髓移植在内的组织和器官移植的免疫抑制剂，以及用于自身免疫和炎性疾病的治疗和由此出现的并发症的治疗。
超急性、急性和慢性器官移植排斥反应可以被治疗。超急性排斥反应在移植的几分钟内发生。急性排斥反应一般在移植的六至十二月内发生。超急性和急性排斥反应在用免疫抑制剂治疗时通常为可逆的。以器官功能的逐渐丧失为特征的慢性排斥反应是不断受到移植接受者的关注，因为排斥反应在移植后随时可能发生。
现有已知约75种不同的自身免疫病症，其可以分成两种类型，即器官特异性(主要涉及一个器官)和非器官特异性(影响多个器官)。
器官特异性自身免疫病症的实例有影响胰腺的胰岛素依赖型糖尿病(I型)、影响甲状腺的Hashimoto甲状腺炎和格雷夫斯病、影响胃的恶性贫血、影响肾上腺的库欣病和艾迪生病、影响肝的慢性活动性肝炎；多囊卵巢综合征(PCOS)、腹腔性疾病、银屑病、炎性肠病(IBD)和强直性脊柱炎。
非器官特异性自身免疫病症的实例有类风湿关节炎、多发性硬化、系统性狼疮和重症肌无力。
I型糖尿病继自身反应性T细胞选择攻击胰岛的胰岛素分泌β细胞而发生。把疾病中的Jak3作为目标是基于以下观察：已知通过Jak途径传送信号的多个细胞因子参与T细胞介导的β细胞的自身免疫破环。的确，Jak3抑制剂JANEX-1在I型糖尿病的NOD小鼠模型中显示出能阻止自发性自身免疫糖尿病的发展。
移植物抗宿主病(GVHD)是供体T细胞引发的病理状态，其常跟随着异源骨髓移植(BMT)。大量的实验和临床研究已证实供体T细胞是GVHD主要的介质和效应子。Jak3在GVHD的诱导中扮演关键的角色，并且使用Jak3抑制剂JANEX-1的治疗显示出减弱GVHD的严重性(在Cetkovic-Cvrlje和Ucken，2004中回顾)。
肥大细胞表达Jak3和Jak3是IgE介导的包括炎性介质释放在内的肥大细胞响应的关键调节剂。据显示，Jak3是在肥大细胞介导的变态反应治疗中的有效靶。
和肥大细胞活化有关的变应性病症包括I型速发型超敏反应，例如变应性鼻炎(干草热)、变应性荨麻疹(荨麻疹)、血管性水肿、变应性哮喘和过敏反应(即“过敏性休克”)。这些病症通过抑制Jak3活性，例如通过本发明所述的Jak3抑制剂的给药来加以治疗或预防。
如本发明所述，所述Jak3抑制剂可以预防性地给药，即在急性变态反应发作前给药，或者可以在反应发作后给药，或者在这两个时间都给药。
组织和器官的炎症发生于宽范围的疾病状况和疾病及某些变化中，它们产生于受体细胞因子家族的活化。与Jak3活化有关的示例性炎性疾病以非限制性方式包括由于辐射暴露的皮肤炎症、哮喘、变态炎症和慢性炎症。
本发明的Jak3抑制剂也可用于治疗某些恶性肿瘤，包括皮肤癌和诸如淋巴瘤和白血病的恶性血液病。
下列实施例将进一步描述本发明，它们仅用于说明的目的，而不应该将其看作是限制公开的本发明。
实施例
下列缩写和术语通篇均具有所指定的含义：
Ac＝乙酰基
Bu＝丁基
DCM＝二氯甲烷(dichloromethane)＝二氯甲烷(methylenechloride)＝CH2Cl2
DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯
DIC＝二异丙基碳二亚胺
DIEA＝N，N-二异丙基乙胺
DMF＝N.N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
EA(EtOAc)＝乙酸乙酯
GC＝气相色谱
h＝小时
HOAc＝乙酸
HOBt＝羟基苯并三唑
Me＝甲基
Pd(dppf)2Cl2＝二氯[1，1’-双(二苯膦基二茂铁)]钯
Ph＝苯基
PhOH＝苯酚
RT＝室温
Sat’d＝饱和的
s-＝仲
t-＝叔
TBDMS＝叔丁基二甲基硅基
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TMOF＝原甲酸三甲酯
TMS＝三甲基硅基
tosyl＝对甲苯磺酰基
Trt＝三苯基甲基
实施例1-15描述了本发明某些前驱体和中间体的合成。
实施例1.3，4-二氨基苯甲腈的合成
Figure A20068005677500341
4-氨基-3-硝基苯甲腈(1)(3.0g)的乙醇(80mL)溶液用氮气搅动5分钟。加入Pd/C(10％，300mg)，用氢气饱和混合物。将所述混合物在氢气球下搅拌数小时。将所述混合物用氮气搅动，通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩以提供标题化合物3，4-二氨基苯甲腈(2)。
实施例2：3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成
将3，4-二氨基苯甲腈(2)(1.0g)和(乙氧基亚甲基)丙二腈(1.4g)的混合物在50mL异丙醇中回流16小时。将所述混合物在真空中浓缩以提供标题化合物3H-苯并[d]咪唑-5-腈(3)。
实施例3：6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑的合成
Figure A20068005677500342
使用与从4-氨基-3-硝基苯甲腈(1，实施例1，2)制备3H-苯并[d]咪唑-5-腈(3)相同的方法在两步内制备6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑(4)从2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(5)。
实施例4：5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑的合成
Figure A20068005677500351
用包含6g Na2S2O4和3g NaHCO3的30mL水溶液处理4，5-二氟-2-硝基苯胺(6)(1.0g)的30mL THF溶液。在加入水溶液后再加入甲醇(10mL)以使得混合物保持均相。将所述混合物搅拌2小时，然后用100mL乙酸乙酯和100mL水稀释。分离有机层，再用100mL二氯甲烷萃取水相层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩以提供4，5-二氟苯-1，2-二胺(7)的粗中间体。将所述中间体用25mL异丙醇中的(乙氧亚甲基)丙二腈(1.1g)回流16小时。将所述混合物在真空中浓缩，将得到的粗产物悬浮在水中并过滤。将沉淀用水洗涤并风干以提供380mg的5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(8)。
实施例5：5，6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑的合成
Figure A20068005677500352
通过微波在220℃加热在甲酸中的二氢氯化4，5-二甲氧基-1，2-苯二胺(9)，接着在真空中浓缩来制备标题化合物5，6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(10)。
实施例6：6-氟-1H-苯并[d]咪唑(11)和6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(12)的合成
按照本发明人中一些人在美国申请公开号2004/0087601所描述的来制备标题化合物
Figure A20068005677500361
实施例7：苯并咪唑(13)、5-氮杂苯并咪唑(14)、6-氯-5-氟苯并咪唑(15)和5-甲基苯并咪唑(16)
标题化合物是可商购获得的。
实施例8：伯胺、吡嗪-2-基甲胺的合成
Figure A20068005677500363
用THF和甲醇仔细清洗阮内镍催化剂以保证催化剂保持湿润。所述湿催化剂洗后的重量为2.5g。将此物质加入到吡嗪腈(17)(3.0g)的7N甲醇氨溶液(120mL)中。将混合物在50p.s.i.氢气气氛中振荡1.5小时。过滤混合物，将滤液在真空中浓缩以提供粗的标题化合物。通过将粗胺用过量的在二氯甲烷中的二碳酸二叔丁酯转化成氨基甲酸叔丁酯来完成纯化。柱色谱(70∶27∶3己烷∶乙酸乙酯∶甲醇)提供0.50g的纯吡嗪-2-基甲基氨基甲酸叔丁酯。用1∶1TFA/CH2Cl2将氨基甲酸酯去保护，得到纯吡嗪-2-基甲胺(18)的TFA盐。
实施例9：3-氨基甲基-2-氟吡啶的合成
Figure A20068005677500371
将0.3g(2.46mM)的3-氰基-2-氟吡啶(19)装入圆底烧瓶，然后用20mL EtOH稀释。溶液用氩气冲刷，然后在一层氩气下，加入60mg的10％Pd/C(20wt％)。然后用隔膜密封系统并置于真空中。然后加入氢气球，将反应搅拌三小时(然后TLC)。将反应再次置于真空中，然后暴露于空气中，过滤(保持催化剂润湿)。干燥并蒸发得到的溶液以获得0.28g(90％)的标题化合物3-氨基甲基-2-氟吡啶(20)。
实施例10：3-氨基甲基-6-甲氧基吡啶(21)、3-氨基甲基-6-甲基吡啶(22)和3-氨基甲基喹啉(23)的合成
用与从3-氰基-2-氟吡啶得到3-氨基甲基-2-氟吡啶(20)同样的方法(参见实施例9)从相应的腈得到标题胺。
Figure A20068005677500372
实施例11：3-氨基甲基-2-甲氧基吡啶的合成
Figure A20068005677500373
将0.44g(3.23mM)的2-甲氧基-3-吡啶甲醛(24)、1.24g(16.15mM)的乙酸铵和0.61g(19.69mM)的氰基硼氢化钠装入圆底烧瓶。然后用氩气冲刷烧瓶，用注射器加入50mL干MeOH。将反应搅拌2天，此时MeOH刚好蒸发掉。加入25mL水，用浓HCl将混合物的pH调为2。用EtOAc萃取2次以除去醇端产物。用氢氧化钠颗粒将混合物的pH调为10，用NaCl饱和，用DCM萃取两次，EtOAc萃取一次。干燥并蒸发合并的有机相以获得0.31g(69％)的3-氨基甲基-2-甲氧基吡啶(25)。
实施例12：3-(α-氨基乙基)-2-氯吡啶(26)的合成
Figure A20068005677500381
用与从2-甲氧基-3-吡啶甲醛(24；实施例11)得到3-氨基甲基-2-甲氧基吡啶同样的方法从相应的酮得到标题胺。
实施例13：3-氨基甲基-4-甲基吡啶的合成
Figure A20068005677500382
将0.45g(3.30mM)的4-甲基烟酰胺(27)装入圆底烧瓶。用氩气冲刷，用注射器加入50mL干THF。将得到的溶液冷却到0℃，并加入2.5mL(4.96mM)2M硼烷二甲基硫醚配合物的溶液(在THF中)。接上起泡器，允许溶液升温至RT过夜。用MeOH猝灭溶液，干燥并蒸发以获得0.38g(95％)的3-氨基甲基-4-甲基吡啶(28)。
实施例14：5-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-胺的合成
Figure A20068005677500391
4-(2-氟苯基)丁酸甲酯(2-(4-丁酸甲酯)氟苯，30)。
用橡胶隔膜密封圆底烧瓶，用氩气冲刷，然后装入5.32mL的3-丁烯酸甲酯(29)和100mL、0.5M的9-BBN的THF溶液。将溶液在RT下搅拌三小时。将2颈圆底烧瓶配备冷凝器并用氩气冲刷，然后装入7.36g甲醇钠和1.11g的Pd(dppf)2Cl2。向所述混合物中加入20mL干THF和5.22mL的1-氟-2-碘苯。通过导管加入硼氢化反应溶液并将得到的混合物回流16小时。将溶液冷却到RT，用150mL水稀释，用乙醚萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发。柱色谱(5％EtOAc/己烷)提供1.79g的4-(2-氟苯基)丁酸甲酯(30)。
4-(2-氟苯基)丁酸(31)。
将溶解于17mL MeOH的1.79g的2-(4-丁酸甲酯)氟苯装入圆底烧瓶。向该溶液中加入含1g氢氧化钠溶液。得到的混合物在RT下搅拌20小时。将溶剂蒸发，用15mL、0.5M HCl稀释粗产物。用DCM萃取三次，得到1.17g(92％)的4-(2-氟苯基)丁酸(31)。
5-氟-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(32)。
将溶解在20mL DCM且冷却到0℃的0.15g的4-(2-氟苯基)丁酸装入圆底烧瓶中。加入草酰氯(0.15mL)，接着加入1滴DMF。接上干燥的试管，将溶液在0℃搅拌两小时。加入氯化铝(0.121g)，允许溶液缓慢升温至RT过夜。将混合物倒至冰水中，用DCM萃取三次。用0.5M NaOH和盐水洗涤合并的有机层。将有机层干燥、蒸发并用柱色谱纯化(用20％EtOAc/己烷洗脱)，得到0.07g(53％)的5-氟-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(32)。
5-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(34)。
将0.5g 5-氟-3，4-二氢萘-1(2H)-酮、0.28g盐酸羟胺和0.34g乙酸钠装入圆底烧瓶。接上冷凝器，用氩气清洗烧瓶。加入20mL干EtOH并将混合物在回流下搅拌18小时。溶液冷却至RT，用EtOAc稀释且用水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并蒸发，获得0.5g中间体5-氟-3，4-二氢萘-1(2H)-酮肟(33)，所述中间体在EtOH中的Pd/C上用氢气(50psi)还原，获得0.43g(86％)的5-氟-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(34)。
实施例15：8-氟苯并二氢吡喃-4-胺的合成
3-(2-氟苯氧基)丙酸(36)。
将2-氟苯酚(35)(15g)、3-溴丙酸(20g)和NaOH(11g)的混合物在50mL水中回流。将溶液冷却至RT，用3M HCl酸化至pH为2。过滤分离所得到的沉淀以获得9.27g呈白色固体的标题化合物。滤液用EtOAc萃取三次，得到2.5g较少量纯化合物(36)。
8-氟苯并二氢吡喃-4-酮(37)。
将草酰氯(8.79mL)和一滴DMF加入到3-(2-氟苯氧基)丙酸(9.27g)的DCM(50mL)冰冷溶液中。将溶液在0℃搅拌两小时，加入氯化铝(7.39g，55.42mM)且将溶液在RT搅拌16小时。将混合物倒至冰水中并用DCM萃取三次。合并的有机相用0.5M NaOH和盐水洗涤、干燥、蒸发且用柱色谱纯化(用20％EtOAc/己烷洗脱)，得到8-氟苯并二氢吡喃-4-酮(37)(8.20g，98％)。
8-氟苯并二氢吡喃-4-胺(39)。
将8-氟苯并二氢吡喃-4-酮(8.2g)、盐酸羟胺(3.78g)和乙酸钠(4.46g)装入圆底烧瓶。加上回流冷凝器，用氩气清洗烧瓶，加入干EtOH(20mL)，将混合物在回流下搅拌18小时。将溶液冷却至RT，用EtOAc稀释且用水洗涤。干燥并蒸发有机相以得到中间体8-氟苯并二氢吡喃-4-酮肟(38)，使其于50PSI下在EtOH中用阮内镍还原，得到标题胺(39)(4.69g，57％)。
8-氟苯并二氢吡喃-4-胺的解析。
Figure A20068005677500411
简而言之，将8-氟苯并二氢吡喃-4-胺(3.40g)、2-甲氧基乙酸甲酯(2.44g)和Novozyme 435(Aldrich，0.68g)的混合物在氩气气氛下于无水叔丁基甲基醚(75mL)中加热回流两小时(此时酰化产物对未酰化产物的比例通过HPLC确定为1∶1)。冷却时形成的固体通过过滤收集并溶解在EtOAc中。过滤混合物以除去生物催化剂并用0.5M HCl洗涤一次以除去任何残留的(S)-胺。蒸发溶剂，产物在叔丁基甲基醚中重结晶以获得(R)-N-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲氧基乙酰胺(0.78g)。反应溶剂和重结晶母液用0.5M HCl洗涤三次并浓缩，得到额外的(R)-N-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲氧基乙酰胺(0.83g)。合并的酸化水层用NaOH碱化且用DCM萃取，获得(S)-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺(39a)(1.6g)。将在8M HCl中的(R)-N-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲氧基乙酰胺(0.78g)的EtOH溶液(50mL)在回流下加热四小时。将溶剂从冷却的反应混合物中除去，将得到的固体溶解在50mL、0.5M的NaOH中，用NaCl(S)盐析且用DCM萃取四次，得到(R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺(0.48g(87％)))(39b)。对映异构体过量百分值(％ee)通过手性HPLC检测：CHIRALCEL OD-H(0.46×25cm分析柱，Daicel Chemical Industries)方法：等强度5％(0.05％TFA/EtOH)95％(0.05％TFA/己烷)，Rt＝7.2min(S)-对映异构体，Rt＝9.2min(R)-对映异构体。
实施例16：2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成
Figure A20068005677500421
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺。
将(R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺(60mg，实施例15)在-78℃下加入到2，4-二氯-5-硝基嘧啶(70mg)和DIEA(0.14mL)的THF(5mL)溶液中。将反应混合物在-78℃下继续搅拌15min，然后从冷浴中移出并允许升温至RT。将一摩尔的苯并咪唑钠盐溶液(0.7mL，原液通过向苯并咪唑的THF溶液中加入氢化钠来制备)加入到反应中间体((R)-2-氯-N-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺)中，得到的混合物在RT下搅拌过夜。通过柱色谱(用1MeOH/DCM洗脱)纯化以获得标题化合物(120mg)，MH+＝407。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
将连二亚硫酸钠(tech，0.5g)和碳酸氢钠(0.25g)在水(5mL)中新鲜制备的溶液加入到上述硝基化合物(120mg)的THF(10mL)溶液中。将混合物剧烈搅拌30分钟，然后用EtOAc(2×)和DCM(2×)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，过滤和浓缩，得到中间体2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N4-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)嘧啶-4，5-二胺，所述中间体在下一步使用。
将羰基二咪唑(0.2g)加入到上述胺的THF(10mL)溶液中。将得到的混合物在RT搅拌过夜，加入硅胶，然后减压除去溶剂且用柱色谱纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到标题产物(28mg)，MH+＝403，1HNMR(CDCl3)δ10.6(s，1H)，8.9(s，1H)，8.3(s，1H)，7.8(m，2H)，7.3(m，2H)，7.0(m，1H)，6.7(m，1H)，5.9(dd，1H)，4.7(m，1H)，4.4(t，1H)，2.7(m，1H)，2.3(m，1H)ppm，19F NMRδ-135.7(m)。手性HPLC--没有其它对映异构体的证据，方法；CHIRALCEL OD-H(0.46×25cm分析柱，Daicel ChemicalIndustries)等强度15％(0.05％TFA/EtOH)85％(0.05％TFA/己烷)，Rt＝19.5min(R)-对映异构体，Rt＝22.4min(S)-对映异构体。
实施例17：苯并咪唑6-羟基嘌呤衍生物的非区域特异性合成：5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-胺(42)和5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-胺(44)的合成。
Figure A20068005677500441
2-氯-5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-4-胺(41)。
将2，4-二氯-5-硝基嘧啶(40)(5g)的二氯甲烷(60mL)溶液冷却到-78℃且用3-(氨基甲基)吡啶(2.8g)处理。混合物在-78℃下搅拌六小时，在RT下在真空中浓缩以提供粗2-氯-5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-4-胺(41)，其无需进一步纯化即被使用。
5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-胺(42)和5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-胺(44)。
将粗2-氯-5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-4-胺(52mg)的乙腈(10mL)混悬液用6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑(40mg)和碳酸钾(0.5g)处理，在80℃下加热四小时。将混合物用水稀释且用二氯甲烷萃取。分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。柱色谱(70∶22∶8二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇)提供12mg的5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-胺作为第一次洗脱异构体和15mg的5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-胺作为第二次洗脱异构体。
高Rf异构体：1H-NMR(CDCl3)δ9.2(s，1H)，8.9(s，1H)，8.8(m，1H)，8.6(s，1H)，8.5(d，1H)，8.2(d，1H，分配：苯并咪唑环的H-7)，7.6(d，1H)，7.6(s，1H，分配：苯并咪唑环的H-4)，7.2(dd，1H)，4.9(d，2H)。
低Rf异构体：1H-NMR(CDCl3)δ9.2(s，1H)，8.9(s，1H)，8.8(m，1H)，8.6(s，1H)，8.5(d，1H)，8.2(s，1H，分配：苯并咪唑环的H-7)，7.7(d，IH，分配：苯并咪唑环的H-4)，7.6(d，1H)，7.2(dd，1H)，7.1(d，1H)，4.9(d，2H)。
实施例18：苯并咪唑6-羟基嘌呤衍生物的非区域特异性合成：9-(吡啶-3-基甲基)-2-(6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(43)和9-(吡啶-3-基甲基)-2-(5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(45)的合成。
用与将(R)-2，4-二甲氧基苄基(5-硝基-6-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(R)-2，4-二甲氧基苄基(2-氧-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(67；下面的实施例22)相同的方法从5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(6-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-胺(42)和5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-胺(44)中合成标题化合物。
6-三氟甲氧基异构体(非盐)：1H-NMR(CD3OD)δ9.3(s，1H)，8.8(br s，1H)，8.6(s，1H，分配：苯并咪唑环的H-7)，8.6(m，1H)，8.4(s，1H)，8.1(d，1H)，7.9(d，1H，分配：苯并咪唑环的H-4)，7.5(dd，1H)，7.4(dd，1H)，5.4(s，2H)。
5-三氟甲氧基异构体(非盐)：1H-NMR(CD3OD)δ9.3(s，1H)，8.8(s，1H)，8.7(d，1H，分配：苯并咪唑环的H-7)，8.5(d，1H)，8.3(s，1H)，7.9(d，1H)，7.6(s，1H，分配：苯并咪唑环的H-4)，7.4(dd，1H)，7.3(dd，1H)，5.3(s，2H)。
实施例19：氧代咪唑并吡啶和咪唑并吡啶衍生物的非区域特异性合成：5-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(50)的合成。
Figure A20068005677500461
6-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺(48)。
将2，6-二氯-3-硝基吡啶(46)(0.5g)的乙腈(20mL)溶液冷却到0℃并用三乙基胺(0.36mL)和3-(氨基甲基)吡啶(0.26mL)依次处理。将混合物在0℃下搅拌30分钟，在RT下搅拌八小时。将得到的含有中间体6-氯-3-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺(47)的溶液转移到含有苯并咪唑(0.84g)和碳酸钾(3g)的密封的试管中，在70℃下加热16h。将混合物冷却并过滤。沉淀物用水洗涤并风干以提供239mg的标题化合物(48)。
5-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(50)和5-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(吡啶-3-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(51)。
用1mL水中的Na2S2O4(300mg)溶液处理1ml DMSO中的6-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺(48)(50mg)溶液。将混合物搅拌两小时，用50mL乙酸乙酯稀释。混合物用50mL等份的饱和氯化钠溶液洗涤三次，经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩以提供中间体6-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N2-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2，3-二胺(49)。取一半中间体溶解在二氯甲烷(2mL)中，在RT下用1，1’-羰基二咪唑(46mg)处理16h。得到的粗混合物用制备性TLC(1000微米，5％MeOH/CH2Cl2)纯化以提供7.1mg的5-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(50)：1H-NMR(CDCl3)δ10.0(br s，1H)，8.9(s，1H)，8.6(d，1H)，8.5(s，1H)，7.9(m，2H)，7.8(m，1H)，7.6(d，1H)，7.4(m，2H)，7.4(m，1H)，7.3(d，1H)，5.2(s，2H)。
实施例20：区域特异性合成：3-(9-(2，6-二氟苄基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成
N2-(2，4-二甲氧基苄基)-N4-(2，6-二氟苄基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(53)。
在一分钟内将2，6-二氟苄胺(0.24mL)逐滴加入至处于-78℃冷浴的2，4-二氯-5-硝基嘧啶(40)(0.388g)和DIEA(0.77mL)的THF溶液中。将反应混合物在-78℃下继续搅拌15min，然后从冷浴中移出并允许升温至RT。将额外的DIEA(0.77mL)加入至反应中间体(N-(2，6-二氟苄基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-胺)(52)中，接着加入2，4-二甲氧基苄胺(0.30mL)，得到的混合物在RT搅拌过夜。通过柱色谱(用1％和2.5％MeOH/DCM洗脱)纯化得到N2-(2，4-二甲氧基苄基)-N4-(2，6-二氟苄基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(53)(0.80g)，MH+＝432。
2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-9-(2，6-二氟苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(55)。
在氩气冲刷下将阮内Ni加入到N2-(2，4-二甲氧基苄基)-N4-(2，6-二氟苄基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(0.80g)的THF(50mL)溶液中。将混悬液抽空，充入氢气(球)并搅拌16小时。得到的溶液用THF和MeOH充分浸润过的硅藻土塞过滤，得到N2-(2，4-二甲氧基苄基)-N4-(2，6-二氟苄基)嘧啶-2，4，5-三胺(54)，其在下一步反应中使用。
将羰基二咪唑(0.93g)加入到N2-(2，4-二甲氧基苄基)-N4-(2，6-二氟苄基)嘧啶-2，4，5-三胺(54)的THF(20mL)溶液，得到的混合物在RT搅拌过夜，然后减压除去溶剂，在EtOAc中溶解，用水洗涤两次。将有机相干燥，过滤和蒸发且通过柱色谱纯化，用2.5％和4％MeOH/DCM洗脱，得到2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-9-(2，6-二氟苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(55)(0.58g)，MH+＝428。
9-(2，6-二氟苄基)-2-氨基-8-氧-8，9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯(57)。
将TFA/DCM(10mL)的1∶1溶液加入到2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-9-(2，6-二氟苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(55)(0.58g)并搅拌30min，然后加入三乙基硅烷(2mL)且将混合物再搅拌4小时。真空除去溶剂，在极少量MeOH中溶解残余物并用Et2O研磨，得到呈橙红色固体的9-(2，6-二氟苄基)-2-氨基-7H-嘌呤-8(9H)-酮(56)的TFA盐，MH+＝278。
将9-(2，6-二氟苄基)-2-氨基-7H-嘌呤-8(9H)-酮(0.55g)溶解在MeOH/CAN/DCM(40mL)的混合物中，加入Et3N(2mL)和二碳酸二叔丁酯(0.61g)并将混合物在RT搅拌过夜。除去反应溶剂，将粗物质溶解在DCM中且用H2O洗涤，蒸发且通过柱色谱纯化，用2％和3％MeOH/DCM洗脱，得到标题产物(57)(0.36g)，MH+＝378，也观察到MH+-BOC＝278(主要的)、(M+Na)+＝400和(2M+Na)+＝777。
9-(2，6-二氟苄基)-2-(5-氰基-2-硝基苯基氨基)-8-氧-8，9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯(58)。
在氩气冲刷下于-40℃将氢化钠(88mg，95％)加入到9-(2，6-二氟苄基)-2-氨基-8-氧-8，9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯(57)(191mg)和3-氟-4-硝基苄腈(415mg)的DMF(5mL)溶液中。反应混合物允许在3小时内升温至-20℃，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭，一旦达到RT混合物即用EtOAc稀释并分离。有机相用盐水(3×)洗涤，干燥，过滤和蒸发，通过柱色谱纯化(用DCM以及1％和2.5％MeOH/DCM洗脱)，得到9-(2，6-二氟苄基)-2-(5-氰基-2-硝基苯基氨基)-8-氧-8，9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯(58)(288mg)，MH+＝524。
9-(2，6-二氟苄基)-2-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧-8，9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯(60)。
将连二亚硫酸钠(tech，1g)和碳酸氢钠(0.5g)在H2O(10mL)中新鲜制备的溶液加入到上述硝基化合物(58)(288mg)的THF(10mL)溶液中。将混合物剧烈搅拌5min，用DCM萃取(3×)，合并的有机相用盐水洗涤，干燥，过滤和浓缩，得到中间体9-(2，6-二氟苄基)-2-(2-氨基-5-氰基苯基氨基)-8-氧-8，9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯(59)，其在下一步被使用。
将催化剂量的对甲苯磺酸单水合物加入到上述胺中间体和原甲酸三甲酯(3mL)的MeOH(10mL)溶液中。1小时后粗物质吸附到硅胶上且用柱色谱纯化(用1％和2％MeOH/DCM洗脱)，得到9-(2，6-二氟苄基)-2-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧-8，9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯(60)(164mg)，MH+＝504和MH+-BOC＝404。
3-(9-(2，6-二氟苄基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈(61)。
将TFA/DCM(10mL)的1∶1溶液加入到9-(2，6-二氟苄基)-2-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧-8，9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯(60)中并搅拌1小时。溶剂在真空中除去，得到的固体用Et2O研磨，悬浮在6N HCl中。溶剂的除去和用Et2O对得到固体的研磨提供标题化合物(61)的HCl盐(68mg)，MH+＝404，1HNMR(d6-DMSO)δ11.8(s，1H)，9.2(s，1H)，8.8(s，1H)，8.0(s，1H)，7.9(d，1H)，7.8(宽s，1H)，7.4(d，1H)，7.4(五重峰，1H)，7.1(m，2H)，5.2(s，2H)ppm，19FNMRδ-114.3(m)。
实施例21：3-(8-氧-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈(62)的合成
Figure A20068005677500511
能够使用与合成3-(9-(2，6-二氟苄基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈(61，实施例20)所描述的同样的方法来合成标题化合物。
1HNMR(d6-DMSO)11.71(s，1H)，9.34(s，1H)，8.94(d，J＝1.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，4.57(m，1H)，4.04(m，2H)，3.50(m，2H)，2.59(m，2H)，1.79(m，2H)；质谱(MH+)362.1。
实施例22：氧代咪唑吡啶衍生物的区域特异性合成：3-(2-氧-3-((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成
(R)-N6-(2，4-二甲氧基苄基)-3-硝基-N2-(1-(吡啶-3-基)乙基)吡啶-2，6-二胺(64)。
将2，6-二氯-5-硝基吡啶(46)(0.5g)的THF(20mL)溶液冷却到0℃并用1.6mL三乙基胺和(R)-1-吡啶-3-基-乙胺(300μL)依次处理。将混合物搅拌1.5h，然后升温至RT，再搅拌20h。加入2，4-二甲氧基苄胺(0.8mL)，在50℃对混合物加热四小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤两次。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。柱色谱(在己烷中的50％→100％乙酸乙酯)提供761mg的(R)-N6-(2，4-二甲氧基苄基)-3-硝基-N2-(1-(吡啶-3-基)乙基)吡啶-2，6-二胺(64)。
(R)-2，4-二甲氧基苄基(5-硝基-6-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(65)。
将(R)-N6-(2，4-二甲氧基苄基)-3-硝基-N2-(1-(吡啶-3-基)乙基)吡啶-2，6-二胺(64)(367mg)的二氯甲烷(20mL)溶液用二碳酸二叔丁酯(1.0g)和4-二甲基氨基吡啶(22mg)处理。将混合物搅拌16h并在真空中浓缩。柱色谱(在己烷中的50％→100％乙酸乙酯)提供500mg的(R)-2，4-二甲氧基苄基(5-硝基-6-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(65)。
(R)-2，4-二甲氧基苄基(2-氧-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(67)。
将(R)-2，4-二甲氧基苄基(5-硝基-6-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)的THF(25mL)溶液用在20mL水中由2gNa2S2O4和1g NaHCO3组成的溶液和1mL甲醇依次处理。将混合物搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供中间体(R)-2，4-二甲氧基苄基(5-氨基-6-(1-(吡啶-3-基)乙基氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(66)。将中间体溶解于THF(50mL)中，并在50℃下用1，1’-羰基二咪唑(0.5g)处理20h。将混合物浓缩，用柱色谱(在二氯甲烷中的2％→5％MeOH)纯化，提供413mg的(R)-2，4-二甲氧基苄基(2-氧-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(67)。
(R)-5-氨基-2-氧-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(69)。
将(R)-2，4-二甲氧基苄基(2-氧-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷(15mL)溶液用TFA(15mL)和三乙基硅烷(1.0mL)处理一小时。将混合物浓缩以提供中间体(R)-5-氨基-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(68)，将其溶解在乙腈(50mL)中且用二碳酸二叔丁酯(1.0g)和碳酸钾(3.0g)剧烈搅拌2h。加入二氯甲烷(200mL)和水(100mL)，分离有机层。水层用另外100mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。柱色谱(在二氯甲烷中的2％→3％→4％MeOH)提供235mg的(R)-5-氨基-2-氧-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(69)。
(R)-5-(5-氰基-2-硝基苯基氨基)-2-氧-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(70)。
将(R)-5-氨基-2-氧-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(94mg)和3-氟-4-硝基苄腈(225mg)的DMF溶液冷却到-25℃，并用NaH(在矿物油中60％w/w，75mg)处理，允许缓慢升温至-15℃。将混合物在-20℃和-15℃℃之间搅拌四小时，然后用EtOAc稀释且用饱和氯化铵溶液猝灭。将有机相用盐水洗涤三次，分离，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。柱色谱(在二氯甲烷中2％MeOH)提供100mg的(R)-5-(5-氰基-2-硝基苯基氨基)-2-氧-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(70)。
5-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧-3-((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(72)。
将(R)-5-(5-氰基-2-硝基苯基氨基)-2-氧-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(70)(100mg)的THF(5mL)溶液用在5mL水中由0.5g Na2S2O4和0.25g NaHCO3组成的水溶液处理。混合物迅速从红色变为浅黄色，其表明了硝基的还原。将混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供中间体(R)-5-(2-氨基-5-氰基苯基氨基)-2-氧-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(71)。将中间体溶解于THF(5mL)、DMF(1mL)和原甲酸三甲酯(2mL)中。混合物用10mg对甲苯磺酸处理并搅拌20h。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤一次，用饱和NaCl溶液洗涤二次。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。柱色谱(在二氯甲烷中2％MeOH)提供57mg的5-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧-3-((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(72)。
3-(2-氧-3-((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈(73)。
将5-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧-3-((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(72)(57mg)的二氯甲烷(1mL)溶液用TFA(1mL)处理一小时。将混合物浓缩，并将得到的TFA盐通过溶解于5mL EtOH、加入0.5mL浓HCl、然后在真空中浓缩溶液转化成HCl盐。重复此过程，将得到的残渣余物溶解于最少量的甲醇中且加入乙醚研磨。3次研磨后，分离出呈棕黄色固体的3-(2-氧-3-((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈(73)HCl盐(39mg)：1H-NMR(CD3OD)δ9.9(br s，1H)，9.2(s，1H)，9.0(m，2H)，8.5(s，1H)，8.3(m，1H)，8.2(m，1H)，8.1(d，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，6.3(q，1H)，2.3(d，3H)。
实施例24.2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(顺-3-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成
Figure A20068005677500551
2-氯-N-(顺-3-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺。
在-78℃下向0.24g的顺-3-甲基-四氢-2H-吡喃-4-胺(WO2004/041161)的盐酸盐和DIEA(1.5mL)的THF(10mL)混悬液中加入2，4-二氯-5-硝基嘧啶(0.72g)。允许混合物缓慢达至室温并搅拌16小时。用EtOAc稀释混合物且用盐水洗涤3次。将有机层分离，经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。柱色谱(20％→40％EtOAc/己烷)提供289mg标题化合物。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(顺-3-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺。
向2-氯-N-(顺-3-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(115mg)的乙腈(5mL)溶液中加入碳酸钾(300mg)和苯并咪唑(150mg)。将混合物在70℃下搅拌2.5小时。用70mL EtOAc稀释后，将混合物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。柱色谱(50％→100％EtOAc/己烷)提供99mg标题化合物。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(顺-3-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
向2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(顺-3-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(51mg)的THF(10mL)溶液中加入连二亚硫酸钠(300mg)和碳酸氢钠(150mg)的水(10mL)溶液。混合物短暂变为蓝色接着变成无色。加入甲醇(1mL)以保持溶液的均相性。混合物用70mL EtOAc稀释并用盐水洗涤两次。水相洗涤液用另外50mL EtOAc萃取，然后合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N4-(顺-3-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4，5-二胺。将二胺中间体溶解于THF(5mL)中且在50℃下用1，1’-羰基二咪唑(80mg)处理16小时。混合物用50mL EtOAc稀释且用盐水洗涤3次。将有机层分离，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。柱色谱(2％→4％MeOH/DCM)提供19.3mg标题化合物。1H-NMR(300MHz，在CDCl3中5％CD3OD)δ8.9(s.1H)，8.5(d，1H)，8.2(s，1H)，7.8(d，1H)，7.4(t，1H)，7.3(t，1H)，4.7(m，1H)，4.2(d(br)，1H)，3.9(d，1H)，3.7(d，1H)，3.5(m，2H)，2.3(t(br)，1H)，1.8(d(br)，1H)，1.2(d，3H)。
实施例25.
Figure A20068005677500571
2-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
将(R)-2-氯-N-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺的乙腈溶液用5，6-二氯苯并咪唑和碳酸钾处理。将混合物在回流下搅拌6小时，冷却至室温，用150mL EtOAc稀释，用每次30mL水洗涤两次。将有机层分离，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(2％MeOH/DCM)的纯化给出中间体硝基嘧啶胺。标题化合物从中间体硝基嘧啶胺通过实施例24描述的方法而合成。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.7(s，1H)，8.3(s，1H)，8.2(s，1H)，7.8(t，1H)，7.0(t，1H)，6.6(m，2H)，5.9(t，1H)，4.6(m，1H)，4.4(m，1H)，3.0(m，1H)，2.3(m，1H)。
Figure A20068005677500572
2-(5，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
通过实施例25中描述的方法从5，6-二氯苯并咪唑合成标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.6(s，1H)，8.8(s，1H)，8.3(s，1H)，8.0(s，1H)，7.6(s，1H)，7.0(t，1H)，6.7(m，1H)，5.9(t，1H)，4.7(m，1H)，4.5(m，1H)，3.2(m，2H)，2.4(d，6H)。
Figure A20068005677500581
9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮和9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
通过实施例25中描述的方法从5-三氟甲基苯并咪唑(US2004/0087601)合成标题化合物。通过柱色谱(2％MeOH/DCM)的纯化首先洗脱出6-三氟甲基异构体(1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(d，2H)，8.4(s，1H)，7.9(d，1H)，7.6(d，2H)，7.0(t，1H)，6.7(m，2H)，5.9(t，1H)，4.7(m，1H)，4.4(m，1H)，3.0(m，1H)，2.4(m，1H).)，接着是5-三氟甲基异构体(1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.0(s，1H)，8.4(s，1H)，8.1(s，1H)，8.0(d，1H)，7.6(d，2H)，7.0(m，1H)，6.8(m，2H)，5.9(t，1H)，4.7(m，1H)，4.4(m，1H)，2.9(m，1H)，2.4(m，1H).)。
Figure A20068005677500582
N-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺和N-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-5-硝基嘧啶-4-胺。
通过实施例25中描述的方法由5-氮杂苯并咪唑合成标题化合物。通过柱色谱(1％MeOH/DCM)的纯化提供作为第一洗脱异构体的N-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺：(1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.8(s，1H)，9.4(s，1H)，9.2(s，1H)，8.9(d，1H)，8.6(d，1H)，7.8(d，1H)，7.1(m，2H)，6.9(m，1H)，5.8(q，1H)，4.6(m，1H)，4.4(m，1H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H).)；第二洗脱产物的N-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-5-硝基嘧啶-4-胺：(1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.4(s，1H)，9.2(s，1H)，9.1(s，1H)，8.9(d，1H)，8.6(d，1H)，8.4(d，1H)，7.1(m，2H)，6.9(m，1H)，5.7(q，1H)，4.5(m，1H)，4.4(m，1H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H).)。
Figure A20068005677500591
9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
通过实施例24中描述的方法由N-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺合成标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.8(s，1H)，9.4(s，1H)，8.6(d，1H)，8.3(m，2H)，7.0(t，1H)，6.7(m，2H)，5.9(t，1H)，4.6(m，1H)，4.4(m，1H)，2.8(m，1H)，2.4(m，1H)。
9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
通过实施例24中描述的方法由N-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-5-硝基嘧啶-4-胺合成标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.3(d，2H)，8.4(d，1H)，8.3(d，2H)，7.0(t，1H)，6.7(m，2H)，5.9(t，1H)，4.6(m，1H)，4.4(m，1H)，2.8(m，1H)，2.4(m，1H)。
实施例26：3-(9-((R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成：
Figure A20068005677500601
4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-3-硝基苯甲腈。
将4-氟-3-硝基苯甲腈(5.0g)的THF(100mL)溶液用DIEA(6.3mL)和2，4-二甲氧基苄胺(5.0mL)处理，然后搅拌24h。蒸发溶剂，将粗混合物溶于EtOAc(100mL)中。将该溶液用1M HCl洗涤一次并用饱和水性NaCl溶液洗涤两次(每次100mL)。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱(20％EtOAc/DCM)提供9.25g标题化合物。
Figure A20068005677500602
4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-3-氨基苯甲腈。
将4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-3-硝基苯甲腈(4.54g)的THF(400mL)溶液用连二亚硫酸钠(20g)和碳酸氢钠(10g)的蒸馏水(350mL)溶液处理。立即加入足量的甲醇以保持溶液的均相性。15分钟后，加入EtOAc(500mL)和饱和水性NaCl溶液(500mL)并分离有机层。用400mL EtOAc再次萃取水相层。合并的有机层用饱和水性氯化钠溶液(500mL)洗涤并分离。有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供4.33g标题化合物。
Figure A20068005677500611
4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-3-(5-硝基-4-硫氰酸嘧啶-2-基氨基)苯甲腈。
将4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-3-氨基苯甲腈(3.9g)的乙腈(100mL)溶液冷却到0℃，用碳酸钾(6.3g)和含有3g的2-氯-5-硝基-4-硫氰酸嘧啶(WO 2003/032994)的乙腈(50mL)溶液依次处理。将混合物在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌30分钟，得到沉淀物。混合物通过加入4％乙酸(150mL)在0℃猝灭，过滤。将沉淀物在100mL乙腈中搅拌，再次过滤。沉淀物用乙腈洗涤，导致产物缓慢溶解于滤液中。风干后，1.5g标题化合物保持为块状沉淀物。滤液用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱(0％→20％EtOAc/DCM)和从乙腈中重结晶提供0.415g额外的标题化合物。
Figure A20068005677500612
(R)-4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-3-(4-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基氨基)苯甲腈。
将4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-3-(5-硝基-4-硫氰酸嘧啶-2-基氨基)苯甲腈(415mg)在40mL乙腈中的部分混悬液用(R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-胺HCl盐(320mg)的DMSO(10mL)溶液和碳酸钾(1.0g)依次处理。将混合物搅拌24小时，然后用EtOAc(200mL)稀释。混合物用饱和水性氯化铵溶液(200mL)洗涤一次，用饱和水性NaCl洗涤3次(每次200mL)。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱(20％→40％EtOAc/己烷)提供358mg标题化合物。
Figure A20068005677500621
(R)-4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-3-(9-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)苯甲腈。
将(R)-4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-3-(4-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基氨基)苯甲腈(358mg)的THF(25mL)溶液用在20mL蒸馏水中的连二亚硫酸钠(1.5g)和碳酸氢钠(1.5g)溶液处理。加入甲醇(5mL)以保持均相溶液。15分钟后，将混合物用EtOAc(100mL)稀释且用饱和水性NaCl溶液(2×100mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供中间体(R)-4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-3-(5-氨基-4-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯甲腈。将中间体溶解于THF(5mL)中，用羰基二咪唑(0.55g)处理16小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释且用饱和水性NaCl溶液(2×100mL)洗涤两次。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱(2％→3％MeOH/DCM)提供230mg标题化合物。
3-(9-((R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-苯甲腈。
将(R)-4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-3-(9-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)苯甲腈(230mg)的DCM(5mL)溶液用TFA(5mL)和三乙基硅烷(1mL)处理16h。将混合物在真空中浓缩以提供中间体(R)-4-氨基-3-(9-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)苯甲腈。将中间体溶解于5mL的THF中且用3mL原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸(3mg)依次处理。1小时后，混合物用EtOAc(100mL)稀释且用饱和水性碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤一次。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱(50％→100％EtOAc/己烷)提供78mg标题化合物。1H-NMR(300MHz，在CDCl3中的5％CD3OD)δ8.8(s，1H)，8.7(s，1H)，8.2(s，1H)，7.8(d，1H)，7.6(dd，1H)，6.8(td，1H)，6.4(dd，1H)，5.8(dd，1H)，4.6(m，1H)，4.4(td，1H)，2.9(m，1H)，2.3(m，1H)。
Figure A20068005677500632
3-(9-((R)-苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-乙腈。
通过实施例26中描述的方法由(R)-苯并二氢吡喃-4-胺合成标题化合物。1H-NMR(300MHz，在CDCl3中的5％CD3OD)δ8.8(s，1H)，8.5(s，1H)，8.2(s，1H)，7.8(d，1H)，7.5(dd，1H)，7.1(m，2H)，6.8(d，1H)，6.7(td，1H)，5.8(dd，1H)，4.5(m，1H)，4.3(td，1H)，2.8(m，1H)，2.3(m，1H)。
Figure A20068005677500641
3-[9-(8-氟-苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-3H-苯并咪唑-5-乙腈。
通过实施例26中描述的方法由(R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺合成标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(s，1H)，8.6(s，1H)，8.2(s，1H)，7.8(d，1H)，7.6(d，1H)，7.0(t，1H)，6.6(m，2H)，5.8(t，1H)，4.6(m，1H)，4.4(m，1H)，2.8(m，1H)，2.4(m，1H)。
Figure A20068005677500642
3-(9-((R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-乙腈。
通过实施例26中描述的方法由(R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-胺合成标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3+5％CD3OD)：δ8.86(s，1H)，8.41(s，1H)，8.18(s，1H)，7.72(d，1H)，7.51(d，1H)，7.0-7.1(m，1H)，6.8-6.9(m，1H)，6.49(dd，1H)，5.76(br t，1H)，4.4-4.5(m，1H)，4.24(br t，1H)，2.7-2.9(m，1H)，2.2-2.3(m，1H)。引入苯并二氢吡喃基胺的条件改进如下：
Figure A20068005677500651
(R)-4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-3-(4-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基氨基)苯甲腈。
将4-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-3-(5-硝基-4-硫氰酸嘧啶-2-基氨基)苯甲腈(139mg)的无水DMSO(3mL)溶液加入到(R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐(79mg)的无水DMSO(3mL)和DIEA(0.21mL)溶液中，将得到的暗红色溶液在RT下和Ar气氛中搅拌直至溶液变浅成黄色。一旦反应完成后，用冰浴将混合物冷却至0℃，加入水(25mL)(放热)。得到的黄色固体通过过滤收集，用额外的水洗涤，风干，然后溶解于CH2Cl2中，将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，获得标题化合物(定量)，NMR CDCl3 1Hδ9.0(s，1H)，8.6(d，1H)，7.7(br s，1H)，7.4(dd，1H)，7.1(d，1H)，7.0-6.8(m，4H)，6.5-6.4(m，2H)，5.2(br s，1H)，4.3(s，2H)，4.2(br s，2H)，3.8(s，6H)，2.2(br s，1H)，1.8(br s，1H)；19Fδ-123ppm；MH+＝572。
用实施例26中所述的相同的方法使用此物质以得到3-(9-((R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-乙腈。
Figure A20068005677500652
3-(9-((R)-7-氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈。
通过实施例26中描述的方法由(R)-7-氟苯并二氢吡喃-4-胺合成标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3+5％CD3OD)：δ8.86(s，1H)，8.58(s，1H)，8.19(s，1H)，7.79(d，1H)，7.56(d，1H)，6.7-6.9(m，2H)，6.4-6.5(m，1H)，5.78(br t，1H)，4.5-4.6(m，1H)，4.32(br t，1H)，2.7-2.9(m，1H)，2.2-2.4(m，1H)。
Figure A20068005677500661
3-[9-(5，8-二氟-苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并咪唑-5-腈。
通过实施例26中描述的方法由(R)-5，8-二氟苯并二氢吡喃-4-胺合成标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(s，1H)，8.7(s，1H)，8.2(s，1H)，7.8(d，1H)，7.6(d，1H)，7.0(m，1H)，6.4(m，1H).5.9(t，1H)，4.6(m，1H)，4.4(m，1H)，2.5(m，2H)。
实施例27.2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟-苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成：
Figure A20068005677500662
4-氟-2-硝基-苯基亚胺二碳酸二叔丁酯。
将催化剂量的DMAP加入到4-氟-2-硝基苯胺(0.78g)和二碳酸二叔丁酯(2.18g)混合物的DCM(20mL)溶液中，在室温下搅拌15小时。将混合物用H2O稀释且用DCM萃取两次，将合并的有机层干燥、过滤和蒸发，得到所述双-BOC物质(定量)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.8(dd，1H)，7.3(m，2H)，1.4(s，18H)。
4-氟-2-硝基苯基二碳酸叔丁酯。(方法：Connell，R.D.；Rein，Y.；Akermark，B.；Helquist，P.J.J.Org.Chem.1988，53，3845)
向搅动中的双-BOC物质的DCM(20mL)溶液中加入TFA(0.58mL)。3小时后用水性NaHCO3溶液(5mL)猝灭反应，加入盐水，将混合物分离且用额外的DCM萃取。将合并的有机层蒸发，通过柱色谱纯化(用7.5％EtOAc/己烷洗脱)，得到标题产物(1.12g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.5(br 1H)，8.5(dd，1H)，7.9(dd，1H)，7.3(m，1H)，1,5(s，9H)。
2-氨基-4-氟苯基二碳酸叔丁酯。
向4-氟-2-硝基苯基二碳酸叔丁酯(0.34g)的THF(30mL)溶液中加入在水(50mL)中的连二亚硫酸钠(2g)和碳酸氢钠(1g)预混合溶液。还加入MeOH(10mL)以帮助混合物的溶解，在室温下搅拌30min，同时加入氯化钠以饱和溶液。得到的混合物用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层干燥、过滤和蒸发，得到用于下一步反应的标题化合物(定量)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.5(dd，1H)，6.6(dd，1H)，6.5(m，1H)，6.4(br 1H)，4.7(br 2H)，1.5(s，9H)；MH+＝227(少量)127(-BOC)，171(-tBu)。
Figure A20068005677500671
2-氯-5-硝基-4-硫氰酸嘧啶。(已知化合物，例如WO 2003/032994)
将硫氰酸钾(0.97g，10mM)加入到通过冰浴冷却到0℃的2，4-二氯-5-硝基嘧啶(1.94g，10mM)的EtOH(40mL)中。将溶液在0℃搅拌30min，然后移除冰浴，得到的混悬液允许用60min达到室温，然后加入水(100mL)。沉淀通过过滤收集，用冰冷水洗涤，DCM溶解，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到标题化合物(1.7g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.4(s，1H)。
4-氟-2-(5-硝基-4-硫氰酸嘧啶-2-基氨基)苯基二碳酸叔丁酯。
将碳酸钾(207mg)加入到搅动中的2-氯-5-硝基-4-硫氰酸嘧啶(108mg)和4-氟-2-硝基苯基二碳酸叔丁酯(113mg)的ACN(5mL)溶液中，搅拌15小时。将溶液用盐水稀释且用EtOAc萃取(2×)。将合并的有机层蒸发且通过柱色谱纯化，用30％EtOAc/己烷洗脱以得到标题化合物(144mg，71％收率)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.5(br s，1H)，9.3(br s，1H)，8.9(br s，1H)，7.7-7.4(m，2H)，7.1(br s，1H)，1.5(s，9H)，1.5(s，9H)；MH+＝407，307(-BOC)，351(-tBu)。
Figure A20068005677500681
(R)-4-氟-2-(4-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基氨基)苯基二碳酸叔丁酯。
将(R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐(104mg)的DMSO(2mL)溶液和碳酸钾(141mg)加入到搅动中的4-氟-2-(5-硝基-4-硫氰酸嘧啶-2-基氨基)苯基二碳酸叔丁酯(140mg)的ACN(10mL)中。将混合物在室温下搅拌15小时，然后在盐水和EtOAc中分配，分离。将水层用额外的EtOAc洗涤，将合并的有机层蒸发，通过柱色谱纯化，用20-30％EtOAc/己烷洗脱，得到标题产物，收率为83％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.1(s，1H)，8.7(m，1H)，8.2(br s，1H)，7.7(m，1H)，7.3(m，1H)，7.3-6.8(m，4H)，6.5(s，1H)，5.5(br s，1H)，4.4(m 2H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)，1.5(s，9H)；MH+＝515，459(-tBu)。
(R)-4-氟-2-(9-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)苯基二碳酸叔丁酯。
向(R)-4-氟-2-(4-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基氨基)苯基二碳酸叔丁酯(141mg)的THF(20mL)溶液中加入在水(50mL)中的连二亚硫酸钠(0.6g)和碳酸氢钠(0.3g)的预混合溶液。还加入甲醇(5mL)以帮助混合物的溶解，在室温下搅拌30min，然后加入氯化钠以使溶液饱和。得到的混合物用EtOAc萃取(2×)，将合并的有机层干燥、过滤和蒸发，的得到用于下一步反应的(R)-2-(5-氨基-4-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-氟苯基二碳酸叔丁酯，MH+＝485。
向搅动中的上述物质的THF(5mL)溶液中加入CDI(131mg)。15小时后加入盐水和EtOAc，分离混合物。水层用额外的EtOAc洗涤，将合并的有机层蒸发，通过柱色谱纯化(用3％MeOH/DCM洗脱)，得到标题产物(86mg，两步收率为62％)。1H-NMR(300MHz，在CDCl3中的5％CD3OD)δ7.9(s，1H)，7.4(dd，1H)，7.3(m，1H)，6.9(dd，1H)，6.7-6.5(m，3H)，5.7(dd，1H)，4.6(m 1H)，4.3(td，1H)，2.9(m，1H)，2.2(m，1H)，1.5(s，9H)；MH+＝511，411(-BOC)，455(-tBu)。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
将新鲜制备的30％TFA/DCM溶液(5mL)加入到(R)-4-氟-2-(9-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)苯基二碳酸叔丁酯中，在室温下将溶液搅拌60min，然后在真空中去除溶剂，获得即时使用的(R)-2-(2-氨基-5-氟苯基氨基)-9-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮，MH+＝411。
向上述二胺中加入MeOH(2mL)、原甲酸三甲酯(2mL)和p-TsOH(催化剂)。将混合物在RT下搅拌60min，然后除去溶剂，得到的物质在DCM和盐水中分配，分离。粗产物通过柱色谱纯化(用4％MeOH/DCM洗脱)，得到标题化合物(46mg)。1H-NMR(300MHz，在CDCl3中的5％CD3OD)δ8.7(s，1H)，8.1(s，1H)，7.5(m，2H)，6.9(m，2H)，6.6(m，2H)，5.8(dd，1H)，4.6(m 1H)，4.3(td，1H)，2.8(m，1H)，2.3(m，1H)；MH+＝421。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
通过实施例27中描述的方法由(R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-胺合成标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3+5％CD3OD)δ8.72(s，1H)，8.16(s，1H)，7.5-7.7(m，2H)，6.9-7.0(m，2H)，6，8-6.9(m，1H)，6.54(dd，1H)，5.78(br t，1H)，4.4-4.5(m，1H)，4.26(m，1H)，2.7-2.8(m，1H)，2.2-2.3(m，1H)。
Figure A20068005677500702
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
通过实施例27中描述的方法由4-氨基四氢吡喃合成标题化合物。1HNMR(d6-DMSO)δ11.65(s，1H)，9.13(s，1H)，8.34(s，1H)，8.28(m，1H)，7.82(m，1H)，7.25(td，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.03(dd，J＝11.1，3.9Hz，2H)，3.50(t，J＝11.1Hz，2H)，2.59(m，2H)，1.78(m，2H)。
2-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
通过实施例27中描述的方法由(R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺和4-氯-2-硝基苯胺合成标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3+5％CD3OD)：δ8.7(s，1H)，8.2(s，1H)，8.1(s，1H)，7.6(d，1H)，7.2(dd，1H)，6.9(td，1H)，6.7-6.5(m，2H).5.8(dd，1H)，4.6(m 1H)，4.4(td，1H)，2.9(m，1H)，2.3(m，1H)。
实施例28：2-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成：
Figure A20068005677500712
N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-硝基苯胺。
将2，4-二氟-1-硝基苯(1.1mL)、2，4-二甲氧基苄胺(1.5mL)和DIEA(5.2mL)的THF(40mL)溶液在60℃加热60min，允许冷却至RT，在EtOAc和H2O之间分配，分离，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到呈黄色固体的标题化合物(3.14g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.5(br s，1H)，7.2(dd，1H)，7，2(d，1H)，6.6-6.4(m，3H)，6.3(m，1H)，4.3(d，2H)，3.9(s，3H)，3.8(s，3H)。
N1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氟苯-1，2-二胺。
在Ar冲刷下，将催化剂量阮内Ni的水溶液加入到N-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-硝基苯胺(0.5g)的THF(20mL)溶液中。用隔膜封住烧瓶，在真空系统和通过气球添加的氢气下蒸发。得到的混悬液在RT下搅拌16小时，然后将H2气球移除，蒸发混合物且通过经THF和MeOH充分浸润的硅藻土塞过滤，得到即时使用的标题二胺。
Figure A20068005677500721
(R)-2-氯-N-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺。
将(R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐(1.02g)和DIEA(2.6mL)的DCM(10mL)溶液在-78℃缓慢加入到2，4-二氯-5-硝基嘧啶(0.97g)的THF(25mL)溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌30min，然后允许升温至RT过夜。通过加入饱和NH4Cl溶液(1mL)猝灭反应，在真空中减少溶剂体积，得到的混合物在EtOAc和水中分配，然后分离。粗物质通过柱色谱纯化，用30％EtOAc/己烷洗脱，得到标题产物(1.43g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.1(s，1H)，8.6(br d，1H)，7.1-6.8(m，3H)，5.6(dd，1H)，4.4(m 1H)，4.3(m，1H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)。
(R)-N2-(2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-4-氟苯基)-N4-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺。
将(R)-2-氯-N-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(32mg)、N1-(2，4-二甲氧基苄基)-5-氟苯-1，2-二胺(28mg)和K2CO3(41mg)在CAN中的混合物在65℃加热3小时，冷却至RT，用盐水稀释且用EtOAc萃取(2×)。将合并的有机层蒸发，通过柱色谱纯化(用30％EtOAc/己烷洗脱)，得到标题产物(21mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.0(s，1H)，8.6(br d，1H)，7.2-6.8(m，6H)，6.5-6.3(m，4H)，4.4-4.2(m，4H)，3.8(s，6H)，2.3-2.2(m，2H)。
(R)-2-(2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-4-氟苯基氨基)-9-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
在Ar气氛下，将催化剂量的阮内Ni的水溶液加入到(R)-N2-(2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-4-氟苯基)-N4-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(21mg)的THF溶液中。用隔膜封住烧瓶，在真空系统和通过气球添加的氢气下蒸发。得到的混悬液在RT下搅拌2小时，然后移除H2气球，将混合物蒸发且通过经THF和MeOH充分浸润的硅藻土塞过滤，得到直接使用的(R)-N2-(2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-4-氟苯基)-N4-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)嘧啶-2，4，5-三胺。
向搅动中的上述物质的THF(5mL)溶液中加入CDI(12mg)。18小时后加入盐水和EtOAc，并将混合物分离。将有机层蒸发且通过柱色谱(4％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到标题化合物(14mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3+5％CD3OD)：δ7.8(s，1H)，7.3(s，1H)，7.1(d，1H)，6.9(m，2H)，6.7-6.2(m，6H)，5.7(dd，1H)，4.5(m 1H)，4.2(m，1H)，4.1(s，2H)，3.8(s，3H)，3.7(s，3H)，2.8(m，1H)，2.2(m，1H)。
2-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
将(R)-2-(2-(2，4-二甲氧基苄基氨基)-4-氟苯基氨基)-9-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(14mg)和TFA(1mL)的混合物搅拌60min，然后加入三乙基硅烷(0.5mL)。将得到的溶液在RT下搅拌16小时，然后在真空中减少溶剂以得到即时使用的(R)-2-(2-氨基-4-氟苯基氨基)-9-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
将催化剂量的p-TsOH加入到上述胺的原甲酸三甲酯(2mL)溶液中。将混合物在RT下搅拌15小时，然后减少溶剂，得到的物质在DCM和盐水中分配，分离。粗产物通过柱色谱(用5％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到标题化合物(9mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.0(s，1H)，8.9(s，1H)，8.3(s，1H)，7.8(dd，1H)，7.4(d，1H)，7.1(m，2H)，6.8(m，2H)，5.9(dd，1H)，4.7(m 1H)，4.4(td，1H)，2.9(m，1H)，2.4(m，1H)。
实施例29：8-氟苯并二氢吡喃-4-胺的合成和拆分：
Figure A20068005677500741
3-(2-氟苯氧基)丙酸。
将2-氟苯酚(15g)、3-溴丙酸(20g)和NaOH(11g)的混合物在50mL水中回流。溶液冷却至室温，用3M HCl酸化至pH为2。得到的沉淀通过过滤分离，得到9.27g呈白色固体的标题化合物。将滤液用EtOAc萃取3次，得到2.5g较少量纯化合物。
8-氟苯并二氢吡喃-4-酮。
将草酰氯(8.79mL)和1滴DMF加入到3-(2-氟苯氧基)丙酸(9.27g)的DCM(50mL)冰冷溶液中。将溶液在0℃搅拌2小时，然后加入氯化铝(7.39g，55.42mM)且将溶液在室温下搅拌16小时。将混合物倒至冰水，用DCM萃取三次。将合并的有机层用0.5M NaOH和盐水洗涤，然后干燥、蒸发和通过柱色谱(用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到标题化合物(8.20g，98％)。
8-氟苯并二氢吡喃-4-胺。
将8-氟苯并二氢吡喃-4-酮(8.2g)、盐酸羟胺(3.78g)和乙酸钠(4.46g)装入圆底烧瓶。添加回流冷凝器，用氩气清洗烧瓶，加入干EtOH(20mL)，将混合物在回流下搅拌18小时。将溶液冷却至室温，用EtOAc稀释且用水洗涤。将有机相干燥并蒸发，得到中间体8-氟苯并二氢吡喃-4-酮肟，其在50PSI下于EtOH中用阮内镍还原以得到标题胺(4.69g，57％)。
Figure A20068005677500751
8-氟苯并二氢吡喃-4-胺的拆分。(基于US0157739的方法)。
将8-氟苯并二氢吡喃-4-胺(3.40g)、2-甲氧基乙酸甲酯(2.44g)和Novozyme 435(Aldrich，0.68g)混合物的无水叔丁基甲基醚(75mL)溶液在氩气气氛下回流2小时(此时酰基化产物对未酰基化产物的比例通过HPLC确定为1∶1)。冷却时形成的固体通过过滤收集且溶于EtOAc中。将混合物过滤以移除生物催化剂，用0.5M HCl洗涤一次以移除任何残留的(S)-胺。将溶剂蒸发，产物从叔丁基甲基醚中重结晶，得到(R)-N-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲氧基乙酰胺(0.78g)。将反应溶剂和重结晶母液用0.5M HCl洗涤3次并浓缩以获得额外的(R)-N-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲氧基乙酰胺(0.83g)。合并的酸性水层通过NaOH调成碱性且用DCM萃取，得到(S)-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺(1.6g)。将(R)-N-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲氧基乙酰胺(0.78g)在8M HCl里的EtOH(50mL)溶液在回流下加热4小时。从冷却的反应混合物里移除溶剂，得到的固体在50mL、0.5M的NaOH中溶解，用NaCl(s)盐析，用DCM萃取4次，得到(R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺(0.48g(87％))。对映异构体过量百分比通过手性HPLC检测：CHIRALCEL OD-H(0.46×25cm分析柱，Daicel Chemical Industries)方法：等强度5％(0.05％TFA/EtOH)95％(0.05％TFA/己烷)，Rt＝7.2min(S)-对映异构体，Rt＝9.2min(R)-对映异构体。
实施例30.苯并二氢吡喃-4-胺、5-氟苯并二氢吡喃-4-胺、6-氟苯并二氢吡喃-4-胺、6-氯苯并二氢吡喃-4-胺、6-甲基苯并二氢吡喃-4-胺、6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-胺、7-氟苯并二氢吡喃-4-胺、5，8-二氟苯并二氢吡喃-4-胺和6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-胺
Figure A20068005677500761
通过实施例29中描述的用于合成8-氟苯并二氢吡喃-4-胺的方法来制备这些胺。作为用于合成苯并二氢吡喃-4-胺、6-氟苯并二氢吡喃-4-胺、6-氯苯并二氢吡喃-4-胺、6-甲基苯并二氢吡喃-4-胺和6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-胺的高级中间体，其相应的苯并二氢吡喃-4-酮为商业可获得的。对于合成5-氟苯并二氢吡喃-4-胺，中间体5-氟苯并二氢吡喃-4-酮利用GB 2355264的方法获得，此方法也提供了7-氟苯并二氢吡喃-4-酮。7-氟苯并二氢吡喃-4-酮可以用在7-氟苯并二氢吡喃-4-胺的合成中。通过实施例29中描述的用于拆分8-氟苯并二氢吡喃的方法来拆分苯并二氢吡喃-4-胺、5-氟苯并二氢吡喃-4-胺、6-氟苯并二氢吡喃-4-胺、7-氟苯并二氢吡喃-4-胺、5，8-二氟苯并二氢吡喃-4-胺和6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-胺。
实施例31.1-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-4-胺
Figure A20068005677500771
通过实施例29中描述的由8-氟苯并二氢吡喃-4-酮获得8-氟苯并二氢吡喃-4-胺的方法由1-甲基-6，7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮(Hetercycles(1984)，22，2313)获得标题化合物。
实施例32.5，6-二氟苯并二氢吡喃-4-胺的合成
Figure A20068005677500772
3-(2-溴-4，5-二氟苯氧基)丙酸。
将在5mL水中的1.68g NaOH(42mmol)溶液缓慢加入到2.29mL(20mmol)的2-溴-4，5-二氟苯酚和3.07g(20mmol)的3-溴丙酸的混悬液中。将混合物在油浴中于100℃下加热5小时，然后允许冷却至室温。加入水以完全溶解任何固体物质，用浓HCl将反应混合物调成酸性。将产物萃取进乙醚中(3次)，将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发，得到3.7g(66％)呈浅棕色固体的标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.4(t，1H)，6.8(q，1H)，4.3(t，2H)，2.9(t，2H)。
8-溴-5，6-二氟-2，3-二氢苯并吡喃-4-酮。
将草酰氯(1.7mL，20mmol)加入到在40mL无水DCM中的2.8g(10mmol)的3-(2-溴-4，5-二氟苯氧基)-丙酸溶液中，接着加入一滴DMF。1.5小时后，接上干燥管且将溶液放在冰-水浴中冷却。加入AlCl3(1.5g，11mmol)，在搅拌16h时，允许暗红色溶液缓慢达至室温。将混合物倒入冰中，分离有机层。水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用0.5N NaOH和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。用己烷和EtOAc的该残余物的柱色谱提供1.9g呈灰白色固体的标题化合物(73％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.6(t，1H)，4.65(t，2H)，2.85(t，2H)。
8-溴-5，6-二氟-2，3-二氢苯并吡喃-4-酮肟。
向在40mL乙醇中的8-溴-5，6-二氟-2，3-二氢苯并吡喃-4-酮(7.2mmol)溶液中加入盐酸羟胺(0.55g，7.9mmol)和乙酸钠(0.65g，7.9mmol)。将混合物在回流下加热20小时。将混合物冷却，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。浓缩溶剂以提供呈白色固体的标题化合物(1.9g)。1HNMR(300MHz，在CDCl3中的10％CD3OD)：δ7.3(t，1H)，4.2(t，2H)，2.9(t，2H)。
5，6-二氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-胺。
将阮内Ni(在水中的5mL泥浆)加入到在200mL MeOH中的8-溴-5，6-二氟-2，3-二氢苯并吡喃-4-酮肟(1.9g)溶液中。将混合物在50psi下氢化24小时，提供8-溴-5，6-二氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-胺。向混合物中加入Pd/C(0.3g)，在50psi下保持氢化4小时。过滤后获得标题化合物并在真空中浓缩。1HNMR(300MHz，在CDCl3中的10％CD3OD)：δ7.15(q，1H)，6.6(m，1H)，4.6(bm，1H)，4.25(bm，2H)，2.2-2.4(m，2H)。
实施例33.4-氨基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-腈的合成：
Figure A20068005677500791
4-氨基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-腈。
将260mg 4-氧-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-8-乙腈(通过实施例29中描述的方法由2-羟基苄腈制备)、乙酸铵(1.2g)和3A分子筛(1.5g)在10mL甲醇中的混合物搅拌5天。将混合物通过硅藻土过滤，滤液在真空中浓缩。粗残余物用100mL、1M的HCl处理且用乙基醚萃取(3×100mL)。水层用饱和NaOH调成碱性至pH为10，用DCM萃取(3×100mL)。将合并的DCM层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，且在真空中浓缩以提供150mg标题化合物。
Figure A20068005677500792
4-氨基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-腈。
通过与实施例33中所描述同样的方法由6-氰基-4-苯并二氢吡喃酮(Syntech)制备标题化合物。
Figure A20068005677500793
4-氨基-1，2，3，4-四氢萘-1-基乙酸盐。
通过与实施例33中所描述相同的方法由4-氧-1，2，3，4-四氢萘-1-基乙酸盐(Tetrahedron：Asymmetry 2001，12，2283)制备标题化合物。
Figure A20068005677500801
6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-胺。
如WO 03/045924所述来制备标题化合物。
实施例34.(R)-5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-胺的合成：
Figure A20068005677500802
(R)-乙酰(5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯。
将含有483mg的(R)-N-(5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基)乙酰胺(J.Org.Chem.(2003)，68，3546)的乙腈溶液(20mL)用Boc2O(3g)和DMAP(5mg)处理。将混合物于60℃加热1.5h，然后在真空中浓缩。柱色谱(50％EtOAc/己烷)提供293mg标题化合物。
(R)-5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基氨基甲酸叔丁酯。
将(R)-乙酰(5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(293mg)的甲醇(10mL)溶液用水合肼(0.5mL)处理1.5h。混合物用EtOAc稀释且用饱和氯化钠水溶液洗涤两次。将有机层分离，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，提供238mg标题化合物。
(R)-5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-胺。
将在10mL 1∶1TFA/DCM中的(R)-5，6，7，8-四氢喹喔啉-5-基氨基甲酸叔丁酯(238mg)的溶液搅拌30分钟。将混合物在真空中浓缩，提供标题化合物的TFA盐。
实施例35.2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成：
Figure A20068005677500811
1-(苯磺酰基)-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚。
向NaOH(4.44g)的1，2-二氯乙烷(250mL)混悬液中加入4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚(5.0g)。然后将混合物冷却至0℃，搅拌30min，接着在30min内逐滴加入苯磺酰氯(5.7mL)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液。搅拌30分钟后，反应混合物允许达至室温并搅拌过夜。反应通过倒入蒸馏水(100mL)猝灭。将有机层分离，水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物用蒸馏水洗涤至中性，经MgSO4干燥并在真空中浓缩以提供7.0g标题化合物。
1-(苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-4-胺。
通过实施例29中所描述的由8-氟苯并二氢吡喃-4-酮获得8-氟苯并二氢吡喃-4-胺的方法由1-(苯磺酰基)-4-氧-4，5，6，7-四氢吲哚获得标题化合物。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(1-(苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
通过实施例24中所描述的方法由1-(苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-4-胺获得标题化合物。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
向2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(1-(苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(50mg)的MeOH(1mL)溶液中加入4N NaOH(1mL)，将混合物回流过夜并冷却。减压除去挥发物，产物用4N HCl中和。过滤白色沉淀，用少量水洗涤并在真空中干燥，提供36mg的标题化合物。1HNMR(d6-DMSO)δ11.6(s，1H)，10.7(s，1H)，8.86(s，1H)，8.27(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(m，2H)，6.53(t，J＝2.4Hz，1H)，5.64(t，J＝2.4Hz，1H)，5.54(m，1H)，2.72(m，2H)，2.30(m，1H)，2.07(m，2H)，1.84(m，1H)。
实施例36和37(二氢苯并呋喃)：2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2，3-二氢苯并呋喃-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮和2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(4-氟-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
Figure A20068005677500821
2-氟-6-甲氧基苯氧基氯。
将草酰氯(0.56mL，6.4mmol)加入到在5mL无水CH2Cl2中的1.0g(5.9mmol)的2-氟-6-甲氧基苯甲酸的溶液中。然后加入一滴DMF。一小时后，当缓慢冒泡停止时，减压除去挥发物以提供1.1g(95％)呈浅黄色液体的酰基氯。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(q，1H)，6.7-6.8(m，2H)，3.9(s，3H)。
4-氟苯并呋喃-3(2H)-酮。
将黄色的(三甲基硅烷基)重氮甲烷醚溶液(2.0M，3.7mL)搅拌加入到0.57g(3.0mmol)的上述酰基氯中。3小时后，蒸发溶剂。将黄色残余物溶解于3mL乙酸中(强烈气体和热放出，用水浴冷却烧瓶一分钟)，在室温下搅拌15min。将溶剂在真空中移除，红色残余物溶解于2mLCH2Cl2中，用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。该粗产物通过柱色谱(用在己烷中10％的EtOAc洗脱)纯化，得到0.24g(53％)呈白色固体的4-氟苯并呋喃-3(2H)-酮。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(m，1H)，6.92(br d，1H)，6.71(t，1H)，4.65(s，2H)。
(Z)-4-氟苯并呋喃-3(2H)-酮肟。
将上述酮(0.70g，4.6mmol)溶解于5ml乙醇中，然后加入0.64g(9.2mmol)盐酸羟胺和0.75g(9.2mmol)乙酸钠。将此混悬液回流1小时。将混合物冷却至室温，加入4mL水以溶解过量的试剂。抽滤，然后用少量冰水洗涤固体块，提供0.48g(63％)期望呈白色针状结晶的肟。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.38(s，1H)，7.38(q，1H)，6.6-6.8(m，2H)，5.21(s，2H)。
4-氟-2，3-二氢苯并呋喃-3-胺。
在氩气中将上述肟(0.48g)溶解于40mL无水THF中。迅速加入新鲜制备的铝汞齐(通过将1g擦光的铝箔依次浸入2％HgCl2水溶液、水和THF)，在氩气中将混合物回流24小时。烧瓶底部出现闪亮水银珠。混合物允许冷却至室温，通过一层硅藻土过滤。将烧瓶和固体块用THF洗涤三次，然后用甲醇洗涤三次。将合并的滤液旋转蒸发以获得0.41g黄色固体，其为约(通过NMR确定)20％期望胺和80％起始肟的混合物。此混合物无需纯化用于下一步。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.18(q，1H)，6.5-6.7(m，2H)，4.8-4.9(m，1H)，4.69(t，1H)，4.2-4.3(m，1H)。
Figure A20068005677500841
上述外消旋2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2，3-二氢苯并呋喃-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮能够在手性CHIRALCEL OD-H柱(在5μm硅胶底物上的三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸)纤维素酯)上分离，用85∶15己烷∶乙醇(两者均含有0.1％二乙胺)洗脱。一对映异构体具有25min的保留时间，另一个为33.5min。
7-烷基化6-羟基嘌呤类似物的方法和NMR数据。
Figure A20068005677500842
实施例38：2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
将2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(5mg)、聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(30mg，2.2mM/g)和碘代甲烷(5μL)的ACN混悬液在RT下搅拌1小时，然后通过经MeOH充分浸润过的硅藻土短塞过滤。溶剂蒸发和硅胶色谱(用4％MeOH/DCM洗脱)提供标题化合物(4mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.7(s，1H)，8.2(s，1H)，7.7(m，2H)，7.0(m，2H)，6.7(m，2H)，5.9(dd，1H)，4.7(m 1H)，4.4(td，1H)，3.6(s，3H)，2.9(m，1H)，2.4(m，1H)。
Figure A20068005677500851
实施例39：3-[9-苯并二氢吡喃-4-基-7-(2-甲氧基-乙基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-3H-苯并咪唑-5-腈。
将3-(9-((R)-苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈(10mg)的乙腈(10mL)溶液用2-溴乙基甲基醚(23μL)和聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(500mg，2.2mmol碱/g)处理。将混合物在室温下搅拌16小时，然后通过硅藻土过滤。用乙腈和甲醇洗涤硅藻土，然后将收集到的滤液用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱(1％MeOH/DCM)的纯化得到4mg标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(s，1H)，8.6(s，1H)，8.4(s，1H)，7.9(d，1H)，7.6(d，1H)，7.2(m，2H)，6.9(d，1H)，6.8(d，1H)，5.9(t，1H)，4.6(m，1H)，4.4(m，1H)，4.2(m，2H)，3.8(m，2H)，3.4(s，3H)，2.8(m，1H)，2.4(m，1H)。
Figure A20068005677500852
实施例40：2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7-(2-羟基乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
向在1mL无水乙腈中的5mg的2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7-(2-羟基乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的溶液中加入50mg(过量)聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(2.2mmol碱/g，Fluka)，然后加入10μL(过量)的2-碘乙醇。将混合物在室温下搅拌24小时。用CH2Cl2中3％MeOH的柱色谱和制备性HPLC提供3mg期望的产物的TFA盐。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.14(s，1H)，8.40(s，1H)，7.7-7.9(m，2H)，7.1-7.2(m，1H)，7.0-7.1(m，1H)，6.9-7.0(m，1H)，6.59(dd，1H)，5.88(br t，1H)，4.5-4，6(m，1H)，4.32(t，1H)，4.0-4.2(m，4H)，2.7-2.9(bs+m，2H)，2.2-2.3(m，1H)。
实施例41：3-[9-苯并二氢吡喃-4-基-7-(2-二甲基氨基-乙基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-3H-苯并咪唑-5-腈。
将3-(9-((R)-苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈(65mg)的乙腈(10mL)溶液用2-氯-N，N-二甲基乙基胺盐酸盐(25mg)和聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(325mg，2.2mmol碱/g)处理。将混合物在室温下搅拌16小时，然后通过硅藻土过滤。用乙腈和甲醇洗涤硅藻土，然后将收集到的滤液用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱(2％MeOH/DCM)的纯化得到21mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.9(s，1H)，8.5(s，1H)，8.4(s，1H)，7.8(d，1H)，7.60(d，1H)，7.2(m，2H)，6.9(d，1H)，6.8(d，1H).5.9(t，1H)，4.4(m，4H)，3.6(m，3H)，3.0(s，6H)，2.2(m，1H)。
Figure A20068005677500871
实施例42：3-(9-苯并二氢吡喃-4-基-7-氰基甲基-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并咪唑-5-腈。
将3-(9-((R)-苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈(10mg)的乙腈(10mL)溶液用溴代乙腈(17μL)和聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(500mg，2.2mmol碱/g)处理。将混合物在室温下搅拌16小时，然后通过硅藻土过滤。用乙腈和甲醇洗涤硅藻土，然后将收集到的滤液用硫酸镁干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱(1％MeOH/DCM)的纯化得到11mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(s，1H)，8.5(s，1H)，8.4(s，1H)，7.8(d，1H)，7.6(d，1H)，7.2(m，2H)，6.8(m，2H)，5.9(t，1H)，5.0(s，2H)，4.6(m，1H)，4.4(m，1H)，2.8(m，1H)，2.4(m，1H)。
Figure A20068005677500872
实施例43：2-(2-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢嘌呤-7-基)乙酸甲酯。
将3-(9-((R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈(10mg)的乙腈(2mL)溶液用溴代乙酸甲酯(90mg)和聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(100mg，2.2mmol碱/g)处理。将混合物在室温下搅拌48小时，然后过滤。将收集到的滤液在真空中浓缩。制备性TLC(5％MeOH/DCM)和柱色谱依次纯化以获得6mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.94(s.1H)，8.78(m，1H)，8.21(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.42(m，1H)，5.89(m，1H)，4.77(s，2H)，4.68(m，1H)，4.41(m，1H)，3.87(s，3H)，2.98(m，1H)，2.40(m，1H)。
Figure A20068005677500881
实施例44：2-(2-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢嘌呤-7-基)乙酸。
在0℃下向2-(2-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢嘌呤-7-基)乙酸甲酯(4mg)的MeOH(0.75mL)和THF(0.25mL)溶液中加入氢氧化锂(2mg)的水(0.25mL)溶液。反应允许升温至室温，搅拌2h。减压浓缩后，将残余物用水稀释且用2N HCl酸化至pH为4。将沉淀物固体过滤，用少量冷水洗涤，用MeOH(0.5mL)中的1N HCl处理并在真空中浓缩以提供2mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.04(s，1H)，8.75(m，1H)，8.46(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.70(m，1H)，5.97(m，1H)，4.77(s，2H)，4.63(m，1H)，4.44(m，1H)，2.91(m，1H)，2.42(m，1H)。
实施例45.2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7-(哌啶-4-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成
Figure A20068005677500891
将树脂结合的三苯基膦(264mg，2.15mM/g，Argonaut)和4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(24mg)加入到2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的二氯乙烷(6mL)溶液中，在加入氮杂二羧酸二异丙酯(64μL)时将混合物搅拌10min。18小时后，过滤所述物质，所述树脂用ACN和MeOH充分浸润，将合并的有机层蒸发并通过RP-HPLC(蒸发时TFA除去Boc)纯化，得到标题化合物的TFA盐(16mg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3+5％CD3OD)δ9.0(s，1H)，8.6(s，1H)，8.3(dd，1H)，7.7(dd，1H)，7.1(td，1H)，4.7-4.4(m，2H)，4.2(dd，2H)，3.6(t，2H)，3.3(br d，2H)，2.9-2.7(m，4H)，2.4-2.2(m，4H)，2.9(m，1H)，1.9(d，2H)，1.8(d，2H)；19Fδ-76，-117ppm；MH+＝438；IR(CDCl3)1726(C＝O伸缩振动)。
Figure A20068005677500892
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
通过实施例38中描述的方法合成该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(s，1H)，8.2(s，1H)，8.1(m，1H)，7.8(m，2H)，7.3(m，2H)，7.0(m，1H)，6.7(m，2H)，5.9(t，1H)，4.7(m 1H)，4.4(td，1H)，3.6(s，3H)，2.9(m，1H)，2.4(m，1H)。
Figure A20068005677500901
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
通过实施例38中所描述的方法合成该化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.80(s，1H)，8.19(s，1H)，7.96(d，1H)，7.78(d，1H)，7.2-7.4(m，2H)，6.8-7，1(m，2H)，6.61(dd，1H)，5.88(br t，1H)，4.54(m，1H)，4.32(m，1H)，3.56(s，3H)，2.84(m，1H)，2.30(m，1H)。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-5，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
通过实施例38中所描述的方法合成该化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.7(s，1H)，8.2(s，1H)，8.0(d，1H)，7.9(d，1H)，7.4(m，2H)，7.0(t-d，1H)，6.5(t-d，1H)，6.0(t，1H)，4.6(m，1H)，4.4(m，1H)，3.5(s，3H)，2.6(m，1H)，2.5(m，1H)。
Figure A20068005677500903
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-5，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-7-乙基-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
通过实施例38中所描述的方法用碘代乙烷合成该化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.8(s，1H)，8.2(s，1H)，8.0(d，1H)，7.9(d，1H)，7.4(m，2H)，7.0(t-d，1H)，6.5(t-d，1H)，6.0(t，1H)，4.6(m，1H)，4.4(m，1H)，4.0(m，2H)，2.6(m，1H)，2.5(m，1H)，1.5(t，3H)。
Figure A20068005677500911
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-5，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-7-丙基-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
通过实施例38中所描述的方法用碘代丙烷合成该化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.8(s，1H)，8.2(s，1H)，8.0(d.1H)，7.9(d，1H)，7.4(m，2H)，7.0(t-d，1H)，6.5(t-d，1H)，6.0(t，1H)，4.6(m，1H)，4.4(m，1H)，4.0(m，2H)，2.6(m，1H)，2.5(m，1H)，1.9(m，2H)，1.0(t，3H)。
Figure A20068005677500912
9-((R)-5，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
通过实施例38中所描述的方法合成该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.7(s，1H)，8.0(m，1H)，7.7(dd，1H)，7.1(m，2H)，6.5(td，1H)，5.9(dd，1H)，4.6(m 1H)，4.5(m，1H)，3.5(s，3H)，2.6(m，1H)，2.5(m，1H)。
Figure A20068005677500921
9-((R)-5，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7-(2-甲氧基乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
通过实施例39中所描述的方法合成该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.7(s，1H)，8.4(s，1H)，8.0(m，1H)，7.8(dd，1H)，7.2-7.0(m，2H)，6.5(td，1H)，6.0(t，1H)，4.6(m 1H)，4.5(m，1H)，4.1(t，2H)，3.7(t，2H)，3.4(s，3H)，2.7(m，1H)，2.4(m，1H)。
Figure A20068005677500922
9-((R)-5，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-7-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
通过实施例41中所描述的方法合成该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.2(s，1H)，8.5(s，1H)，7.9(m，1H)，7.8(dd，1H)，7.2(td，1H)，7.1(td，1H)，6.5(td，1H)，5.9(t，1H)，4.6(m 1H)，4.5(m，3H)，3.6(m，2H)，3.0(s，6H)，2.7(m，1H)，2.5(m，1H)。
Figure A20068005677500931
2-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7-甲基-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
通过实施例38中所描述的方法合成该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.7(s，1H)，8.3(m，1H)，8.2(s，1H)，7.7(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.0(td，1H)，6.8-6.6(m，2H)，5.9(dd，1H)，4.7(m 1H)，4.5(td，1H)，3.6(s，3H)，3.0(m，1H)，2.4(m，1H)。
Figure A20068005677500932
3-(7-甲基-8-氧-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈。
通过实施例38中所描述的方法合成该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.37(s，1H)，8.90(m，1H)，8.58(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7，79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，4.63(m，1H)，4.03(m，2H)，3.51(m，2H)，3.44(s，3H)，2.58(m，2H)，1.80(m，2H)。
Figure A20068005677500933
3-(9-苯并二氢吡喃-4-基-7-甲基-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并咪唑-5-腈。
通过实施例38中所描述的方法合成该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(s，1H)，8.5(s，1H)，8.2(s，1H)，7.8(d，1H)，7.6(d，1H)，7.2(m，2H)，6.9(d，1H)，6.8(d，1H)，5.9(t，1H)，4.6(m，1H)，4.4(m，1H)，3.6(s，3H)，2.8(m，1H)，2.4(m，1H)。
Figure A20068005677500941
3-[9-(8-氟-苯并二氢吡喃-4-基)-7-甲基-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-3H-苯并咪唑-5-腈。
通过实施例38中所描述的方法合成该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(d，2H)，8.2(s，1H)，7.8(d，1H)，7.6(d，1H)，7.0(t，1H)，6.6(m，2H)，5.9(t，1H)，4.6(m，1H)，4.4(m，1H)，3.6(s，3H)，2.8(m，1H)，2.4(m，1H)。
Figure A20068005677500942
3-(9-((R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7-甲基-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈。
通过实施例38中所描述的方法合成该化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.90(s，1H)，8.52(s，1H)，8.21(s，1H)，7.84(d，1H)，7.59(d，1H)，7.1-7.2(m，1H)，6.9-7.0(m，1H)，6.59(dd，1H)，5.89(br t，1H)，4.5-4.6(m，1H)，4.34(br t，1H)，3.59(s，3H)，2.8-2.9(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)。
Figure A20068005677500951
3-(9-((R)-7-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7-甲基-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈。
通过实施例38中所描述的方法合成该化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.90(s，1H)，8.62(s，1H)，8.19(s，1H)，7.84(d，1H)，7.59(d，1H)，6.8-7.0(m，2H)，6.4-6.6(m，1H)，5.86(br t，1H)，4.5-4.6(m，1H)，4.36(br t，1H)，3.59(s，3H)，2.8-2.9(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)。
Figure A20068005677500952
3-(9-((R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-7-甲基-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈。
通过实施例38中所描述的方法合成该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.9(s，1H)，8.8(s，1H)，8.2(s，1H)，7.9(d，1H)，7.6(dd，1H)，6.8(td，1H)，6.4(dd，1H)，5.9(dd，1H)，4.7(m，1H)，4.4(td，1H)，3.6(s，3H)，3.0(m，1H)，2.4(m，1H)。
Figure A20068005677500961
3-[9-(5，8-二氟-苯并二氢吡喃-4-基)-7-甲基-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-3H-苯并咪唑-5-腈。
通过实施例38中所描述的方法合成该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(s，1H)，8.7(s，1H)，8.2(s，1H)，7.8(d，1H)，7.6(d，1H)，7.0(m，1H)，6.5(m，1H)，5.9(t，1H)，4.5(m，2H)，3.5(s，3H)，2.5(m，2H)。
Figure A20068005677500962
3-[7-乙基-9-(8-氟-苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-3H-苯并咪唑-5-腈。
通过实施例38中所描述的方法采用碘代乙烷合成该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(s，2H)，8.2(s，1H)，7.9(d，1H)，7.6(d，1H)，7.0(t，1H)，6.7(m，2H)，5.9(t，1H)，4.6(m，1H)，4.4(m，1H)，4.0(q，2H)，2.9(m，1H)，2.4(m，1H)，1.4(t，3H)。
Figure A20068005677500963
3-(7-乙基-9-((R)-7-氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈。
通过实施例38中所描述的方法采用碘代乙烷合成该化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.62(s，1H)，8.21(s，1H)，7.84(d，1H)，7.59(d，1H)，6.8-7.0(m，2H)，6.4-6.6(m，1H)，5.86(br t，1H)，4.5-4.6(m，1H)，4.36(br t，1H)，4.0-4.1(m，2H)，2.8-2.9(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，1.48(t，3H)。
Figure A20068005677500971
3-(9-((R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-7-乙基-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈。
通过实施例38中所描述的方法采用碘代乙烷合成该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.9(s，1H)，8.8(s，1H)，8.2(s，1H)，7.9(d，1H)，7.6(dd，1H)，6.8(td，1H)，6.4(dd，1H)，5.9(dd，1H)，4.7(m，1H)，4.4(td，1H)，4.1(q，2H)，3.0(m，1H)，2.4(m，1H)，1.5(t，3H)。
Figure A20068005677500972
3-[9-(5，8-二氟-苯并二氢吡喃-4-基)-7-乙基-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-3H-苯并咪唑-5-腈。
通过实施例38中所描述的方法采用碘代乙烷合成该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(s，1H)，8.7(s，1H)，8.2(s，1H)，7.9(d，1H)，7.6(d，1H)，7.0(m，1H)，6.4(m，1H)，5.9(t，1H)，4.6(m，1H)，4.4(m，1H)，4.0(q，2H)，2.5(m，2H)，1.4(t，3H)。
Figure A20068005677500981
3-[9-(5，8-二氟-苯并二氢吡喃-4-基)-7-异丁基-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-3H-苯并咪唑-5-腈。
通过实施例38中所描述的方法采用异丁基碘合成该化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.9(s，1H)，8.8(s，1H)，8.2(s，1H)，7.9(d，1H)，7.6(d，1H)，7.1(m，1H)，6.5(m，1H)，5.9(t，1H)，4.6(m，1H)，4.4(m，1H)，3.8(q，2H)，2.7(m，1H)，2.5(m，1H)，2.3(q，1H)，1.0(s，6H)。
Figure A20068005677500982
3-(7-苄基-8-氧-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈。
通过实施例38中所描述的方法采用溴化苄合成该化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.30(s，1H)，9.01(m，1H)，8.23(s，1H)，7.89(m，1H)，7.66(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.40-7.32(m，5H)，5.16(s，2H)，4.75(m，1H)，4.18(m，2H)，3.63(m，2H)，2.81(m，2H)，1.90(m，2H)。
Figure A20068005677500991
3-(9-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-7-(3-羟基丙基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-3H-苯并[d]咪唑-5-腈。
通过实施例40中所描述的方法采用3-碘丙醇合成该化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.92(s，1H)，8.77(m，1H)，8.38(s，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.38(m，1H)，5.88(m，1H)，4.67(m，1H)，4.41(m，1H)，4.19(t，J＝6.5Hz，2H)，3.74(t，J＝5.6Hz，2H)，2.93(m，1H)，2.40(m，1H)，2.08(m，2H)。
Figure A20068005677500992
3-(7-(2-(二乙基氨基)乙基)-9-((R)-7-氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧-8，9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈。
通过实施例41中所描述的方法采用2-氯-N，N-二乙基乙胺盐酸盐合成该化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.91(s，1H)，8.64(s，1H)，8.28(s，1H)，7.84(d，1H)，7.59(d，1H)，6.8-7.0(m，2H)，6.4-6.6(m，1H)，5.86(br t，1H)，4.5-4.7(m，1H)，4.3-4.4(m，1H)，4.0-4.1(m，2H)，2.8-3.0(m，3H)，2.58(q，4H)，2.3-2.4(m，1H)，0.96(t，6H)。
Jak3激酶测定
将人类Jak3 cDNA通过PCR倍增。编码Jak3催化域(508aa至1124aa)的片段在5’端连于GST。将该融合的GST-Jak3 DNA片段克隆进供体质粒pFastBac1(Life Technologies#10359-016)的EcoRI部位。昆虫细胞(Sf9)的转化、变换和转染均按照生产商的指示进行。包含重组GST-Jak3的细胞溶解液用于激酶测定。在4℃下将抗-GST抗体(10μg/ml，Sigma#G1417)包被入384孔板中过夜。将包含GST-Jak3的细胞溶解液(1∶100稀释)加入抗-GST包被的培养板中，GST-Jak3通过固定化的抗-GST抗体捕捉。将测试化合物和底物混合物(50mMHEPES，pH 7，0.5mM Na3VO4，25mM MgCl2，1mM DTT，0.005％BSA，1μM ATP和4.5μg/ml聚-Glu、Ala、Tyr生物素)加入培养板中以开始反应。60min孵育后，反应通过4mM EDTA停止，且利用均相时间分辨荧光(HTRF)技术用17μg/ml的Cy5-链霉亲和素(Amersham，#PA92005)和2.7μg/ml的铕缀合抗磷酸酪氨酸抗体(PerkinElmer#AD0069)检测聚-Glu、Ala、Tyr生物素的磷酸化。
Jak3细胞测定
将小鼠F7前B淋巴细胞株用于细胞Jak3测定。人类IL-2RβccDNA在F7细胞里稳定地表达(Kawahara等，1995)。将F7细胞保持在增补有10％胎牛血清和IL-3的RPMI 1640培养基中。将无血清培养基中的细胞(30,000细胞/孔)播种于96孔板中用于细胞增殖测定。将测试化合物加入细胞中，接着加入IL-2(最终20ng/ml)。24h孵育后，存活细胞的数目通过CellTiter-Glo发光法细胞活力检测试剂盒(Promega，#G7573)根据生产商的指示来确定。
代表物种的测试结果如下所示。表1中的化合物表现出小于100nM的IC50。表2中的化合物表现出介于101nM和1μM之间的IC50。
Figure A20068005677501011
Figure A20068005677501021
Figure A20068005677501031
Figure A20068005677501041
Figure A20068005677501051
Figure A20068005677501061
Figure A20068005677501081
Figure A20068005677501091
Figure A20068005677501101
Figure A20068005677501111
Figure A20068005677501131
Figure A20068005677501141
Figure A20068005677501151
Figure A20068005677501171
Figure A20068005677501181
Figure A20068005677501191
Figure A20068005677501201
Figure A20068005677501221
代表物种的测试结果在如下所示。表1中的化合物表现出小于100nM的IC50。表2中的化合物表现出介于101nM和1μM之间的IC50。
Figure A20068005677501222
Figure A20068005677501231
Figure A20068005677501241
Figure A20068005677501251
Figure A20068005677501271
Figure A20068005677501301
Figure A20068005677501311
Figure A20068005677501321
Figure A20068005677501331
Figure A20068005677501341
Figure A20068005677501351
Figure A20068005677501361
Figure A20068005677501371
Figure A20068005677501381
Figure A20068005677501391
Figure A20068005677501401
Figure A20068005677501421
Figure A20068005677501431
Figure A20068005677501441
小鼠内IL-2诱导的IFN-γ产生
由于细胞因子的NK分泌，IL-2的给药导致了小鼠血清IFN-γ的提高，(Thornton S，Kuhn KA，Finkelman FD和Hirsch R.NK cells secretehigh levels of IFN-γin response to in vivo administration of IL-2(NK细胞分泌高水平的IFN-γ以响应IL-2体内给药的反应).Eur J Immunol2001 31：3355-3360)。实验基本上按照Thornton等人的方法进行并给予测试化合物以确定达到的抑制水平。总之，使雌性BALB/c小鼠在研究开始前禁食12-18小时但是却一直可以自由饮水。在IL-2的腹腔内注射前一小时将测试化合物通过管饲法给予并捕获抗体。研究停止时，通过二氧化碳吸入杀死小鼠，通过心脏穿刺收集停止时的血液样品并制备血清。按照试剂盒生产商(BD PharmingenTM，San Diego，CA)的描述将血清冰冻保存直至其用于IFN-γ的测定。
采用上述方法，实验实施例16、28和表1实施例501、504和505的化合物在30mg/kg下显示出抑制小鼠体内IL-2诱导的IFN-γ产生达到＞40％。在此次筛选中，参考化合物CP690550在30mg/kg下展示出96％的抑制。
所述7-取代的6-羟基嘌呤相较于它们的7-未取代的同源物显示出对Jak3增高的选择性。
采用荧光偏极格式进行Aurora A激酶测定。将荧光素标记的FAMPKAtide(分子装置)的100nM溶液、Aurora A的底物(UpstateBiotechnology)与Aurora A(80ng/ml)和30mM ATP在合适浓度的测试抑制剂存在下于室温培育1小时。根据生产商的指示(分子装置)通过添加IMAP渐进结合试剂(IMAP Progressive Binding Reagent)混合物停止反应。极化信号采用Aquest(分子装置)检测。
某些对比实施例如下所示。左边是7-未取代的化合物及其Jak3对Aurora A抑制的比例，以“x-倍”选择性给出。右边则显示7-取代的同源物及其选择性。Jak3的全部IC50均低于100nM。
              7-未取代                                    7-取代
Figure A20068005677501461
Figure A20068005677501471
尽管出于说明的目的已详尽地描述了前述发明，但对本领域技术人员显而易见的是，可以在不偏离本文所述的发明范围下进行改变和修饰。

Claims (44)

1.通式III的化合物
Figure A2006800567750002C1
其中，
Q1和Q2独立地选自CX1、CX2和氮，其中Q1和Q2不都是氮；
Q3为N或CH；
X1和X2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基和硝基；
R1选自氢和(C1-C6)烷基；
y为零或选自1、2和3的整数；
对每一次出现的(CR2R3)，R2和R3独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R4选自烷基、杂环基、芳基、杂芳基、取代的烷基、取代的杂环基、取代的芳基、取代的杂芳基；以及
R5选自烷基、杂环基、取代的杂环基和C1-C6烷基，其中
(a)一个或两个CH2被选自NH和N(烷基)的基团置换；
(b)一个或两个CH2被O置换；
(c)一个或两个CH2被(C＝O)置换；
(d)两个CH2被CH＝CH或C≡C置换；或
(e)(a)、(b)、(c)和(d)化学稳定的任意组合；
及其中0至3个氢被选自以下的取代基置换：
(a)卤素、羟基、氰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰基氨基、酰氨基、芳氨基、低级烷氧基；
(b)杂环基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基和烷氧基羰基的取代基所取代的杂环基；
(c)苯基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基、酰氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、卤代烷基和杂环基的取代基所取代的苯基；以及
(d)杂芳基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基和烷氧基羰基的取代基所取代的杂芳基。
2.如权利要求1所述的通式化合物
Figure A2006800567750003C1
3.如权利要求2所述的通式化合物
4.如权利要求2所述的通式化合物
Figure A2006800567750004C1
5.如权利要求1所述的通式的化合物
Figure A2006800567750004C2
6.如权利要求5所述的通式化合物
Figure A2006800567750004C3
7.如权利要求5所述的通式化合物
8.如权利要求1所述的通式化合物
Figure A2006800567750005C1
9.如权利要求8所述的通式化合物
Figure A2006800567750005C2
10.如权利要求8所述的通式化合物
Figure A2006800567750005C3
11.如权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物，其中X1和X2独立地选自氢、氰基、氯、氟、甲基、三氟甲基和三氟甲氧基。
12.如权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物，其中R1为H。
13.如权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物，其中y为1或2且R2和R3为氢或甲基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R4选自苯基、喹啉、吡啶、吡嗪及其取代的对应物。
15.如权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物，其中y为零。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R4选自环戊基、环己基、苯基、茚满、四氢萘、哌啶、环氧己烷、苯并环氧己烷、二氢环戊二烯并吡啶、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢吲哚、异喹啉、四氢异喹啉、喹啉、四氢喹啉、苯并二氢吡喃、吡啶、嘧啶、二氢吡喃、二氢苯并呋喃、四氢苯并呋喃、四氢苯并噻吩、呋喃、二氢吡喃并[2，3-b]吡啶、四氢喹喔啉、四氢噻喃(四氢噻喃)、二氢苯并噻喃(二氢苯并噻喃)及其取代的对应物。
17.如权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物，其中(a)y为零且R4选自被羟基、氧代或卤素任选取代的环己基，四氢萘，茚满，环氧己烷，苯并环氧己烷，二氢环戊二烯并吡啶，四氢吡喃，四氢喹啉，苯并二氢吡喃，二氢苯并呋喃，四氢苯并呋喃，二氢吡喃并[2，3-b]吡啶和四氢喹喔啉；或(b)y为1或2，R2和R3为氢或甲基且R4选自被卤素任选取代的苯基，吡啶和吡嗪。
18.如权利要求17所述的化合物，其中y为0且R4选自苯并二氢吡喃-4-基；3，4-二氢萘-1(2H)-酮-4-基；2，3-二氢茚-1-酮-4-基及其氟取代的对应物。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R4为苯并二氢吡喃-4-基且所述苯并二氢吡喃的4位上的碳为(R)构象。
20.如权利要求17所述的化合物，其中y为0且R4为
Figure A2006800567750007C1
其中，
W为CH2、C＝O或O；
p为1、2或3；
A为包含1或2个氮的六元杂芳环或被一或两个氟任选取代的苯环；以及
波浪线为与6-羟基嘌呤的连接点。
21.如权利要求20所述的化合物，其中用星号标记的所述碳为所述(R)构象
22.如权利要求17所述的化合物，其中y为1且R4选自二氟苯基、氟苯基、氯苯基、氯代氟苯基、吡啶-3-基和吡嗪-3-基。
23.如权利要求17所述的化合物，其中y为零且R4选自四氢吡喃-4-基、4-羟基环己基、4-氧代环己基和环氧己-4-基。
24.如权利要求10所述的化合物，其中X1和X2独立地选自氢、氰基、氯和氟且R1为H。
25.如权利要求24所述的化合物，其中(a)y为零且R4选自被羟基、氧代或卤素任选取代的环己基，四氢萘，茚满，环氧己烷，苯并环氧己烷，二氢环戊二烯并吡啶，四氢吡喃，四氢喹啉，苯并二氢吡喃，二氢苯并呋喃，四氢苯并呋喃，二氢吡喃并[2，3-b]吡啶和四氢喹喔啉；或(b)y为1或2，R2和R3为氢或甲基且R4选自被卤素任选取代的苯基，吡啶和吡嗪。
26.如权利要求25所述的化合物，其中R5为C1-C6烷基，其中
(a)一个或两个CH2被选自NH和N(烷基)的基团置换；
(b)一个或两个CH2被O置换；
(c)一个或两个CH2被(C＝O)置换；
(d)两个CH2被CH＝CH或C≡C置换；或
(e)(a)、(b)、(c)和(d)化学稳定的任意组合；
及其中0至3个氢被选自以下的取代基置换：
(a)卤素、羟基、氰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰基氨基、酰氨基、芳氨基、低级烷氧基；
(b)杂环基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基和烷氧基羰基的取代基所取代的杂环基；
(c)苯基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基、酰氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、卤代烷基和杂环基的取代基所取代的苯基；以及
(d)杂芳基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基和烷氧基羰基的取代基所取代的杂芳基。
27.如权利要求26所述的化合物，其中y为0且R4为
Figure A2006800567750008C1
其中用星号标记的所述碳为所述(R)构象；
W为CH2、C＝O或O；
p为1、2或3；
A为包含1或2个氮的六元杂芳环或被一或两个氟任选取代的苯环；以及
所述波浪线为与6-羟基嘌呤的连接点。
28.如权利要求27所述的化合物，其中X1为氢、X2为所述苯并咪唑的6位上的取代基且X2选自氢、氟和氰基。
29.如权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物，其中R5为C1-C6烷基或C1-C6氟烷基。
30.如权利要求29所述的化合物，其中y为0且R4为
Figure A2006800567750009C1
其中用星号标记的所述碳为所述(R)构象；
W为CH2、C＝O或O；
p为1、2或3；
A为包含1或2个氮的六元杂芳环或被一或两个氟任选取代的苯环；以及
所述波浪线为与6-羟基嘌呤的连接点。
31.如权利要求1-10中任一权利要求所述的化合物，其中R5为C1-C6烷基且其中零至三个氢被选自以下的取代基置换：羟基、羧基、氰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰基氨基、酰氨基、芳氨基和低级烷氧基。
32.如权利要求31所述的化合物，其中y为0且R4为
Figure A2006800567750010C1
其中用星号标记的所述碳为所述(R)构象；
W为CH2、C＝O或O；
p为1、2或3；
A为包含1或2个氮的六元杂芳环或被一或两个氟任选取代的苯环；以及
所述波浪线为与6-羟基嘌呤的连接点。
33.药物组合物，其包含药物可接受的载体和治疗有效量的至少一种权利要求1-32中任一权利要求所述的化合物。
34.治疗病症的方法，所述病症取决于Janus激酶3的抑制，所述方法包括向需要这种治疗的个体给予治疗有效量通式III的化合物，
Figure A2006800567750010C2
其中，
Q1和Q2独立地选自CX1、CX2和氮，其中Q1和Q2不都是氮；
Q3为N或CH；
X1和X2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基和硝基；
R1选自氢和(C1-C6)烷基；
y为零或选自1、2和3的整数；
对每一次出现的(CR2R3)，R2和R3独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R4选自烷基、杂环基、芳基、杂芳基、取代的烷基、取代的杂环基、取代的芳基、取代的杂芳基；以及
R5选自烷基、杂环基、取代的杂环基和C1-C6烷基，其中，
(a)一个或两个CH2被选自NH和N(烷基)的基团置换；
(b)一个或两个CH2被O置换；
(c)一个或两个CH2被(C＝O)置换；
(d)两个CH2被CH＝CH或C≡C置换；或
(e)(a)、(b)、(c)和(d)化学稳定的任意组合；
及其中0至3个氢被选自以下的取代基置换：
(a)卤素、羟基、氰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰基氨基、酰氨基、芳氨基、低级烷氧基；
(b)杂环基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基和烷氧基羰基的取代基所取代的杂环基；
(c)苯基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基、酰氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、卤代烷基和杂环基的取代基所取代的苯基；以及
(d)杂芳基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基和烷氧基羰基的取代基所取代的杂芳基。
35.治疗病症的方法，所述病症取决于Janus激酶3的抑制，所述方法包括向需要这种治疗的个体给予治疗有效量通式III的化合物，
Figure A2006800567750011C1
其中，
Q1和Q2独立地选自CX1、CX2和氮，其中Q1和Q2不都是氮；
Q3为N或CH；
X1和X2独立地选自氢、氰基、氯和氟；
R1为氢；
y为零或选自1、2和3的整数；
对每一次出现的(CR2R3)，R2和R3独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R4选自烷基、杂环基、芳基、杂芳基、取代的烷基、取代的杂环基、取代的芳基、取代的杂芳基；以及
R5选自烷基、杂环基、取代的杂环基和C1-C6烷基，其中，
(a)一个或两个CH2被选自NH和N(烷基)的基团置换；
(b)一个或两个CH2被O置换；
(c)一个或两个CH2被(C＝O)置换；
(d)两个CH2被CH＝CH或C≡C置换；或
(e)(a)、(b)、(c)和(d)化学稳定的任意组合；
及其中0至3个氢被选自以下的取代基置换：
(a)卤素、羟基、氰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰基氨基、酰氨基、芳氨基、低级烷氧基；
(b)杂环基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基和烷氧基羰基的取代基所取代的杂环基；
(c)苯基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基、酰氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、卤代烷基和杂环基的取代基所取代的苯基；以及
(d)杂芳基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基和烷氧基羰基的取代基所取代的杂芳基。
36.如权利要求34或35所述的方法，其中所述病症选自自身免疫疾病、炎性疾病、肥大细胞介导的疾病、恶性血液病和器官移植排斥反应。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述病症是骨髓移植排斥反应。
38.如权利要求36所述的方法，其中所述恶性血液病选自白血病和淋巴瘤。
39.如权利要求36所述的方法，其中所述病症是哮喘。
40.如权利要求36所述的方法，其中所述自身免疫疾病选自器官特异性和非器官特异性自身免疫疾病。
41.如权利要求36所述的方法，其中所述病症是干燥性角膜结膜炎。
42.如权利要求36所述的方法，其中所述恶性血液病是慢性髓性白血病。
43.如权利要求34或35所述的方法，其中所述病症选自白血病形式的皮肤T细胞型淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。
44.治疗选自自身免疫疾病、炎性疾病、肥大细胞介导的疾病、恶性血液病和器官移植排斥反应的病症的方法，所述方法包含向需要这种治疗的个体给予治疗有效量的通式III的化合物，
Figure A2006800567750013C1
其中，
Q1和Q2独立地选自CX1、CX2和氮，其中Q1和Q2不都是氮；
Q3为N或CH；
X1和X2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基和硝基；
R1选自氢和(C1-C6)烷基；
y为零或选自1、2和3的整数；
对每一次出现的(CR2R3)，R2和R3独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R4选自烷基、杂环基、芳基、杂芳基、取代的烷基、取代的杂环基、取代的芳基、取代的杂芳基；以及
R5选自烷基、杂环基、取代的杂环基和C1-C6烷基，其中，
(a)一个或两个CH2被选自NH和N(烷基)的基团置换；
(b)一个或两个CH2被O置换；
(c)一个或两个CH2被(C＝O)置换；
(d)两个CH2被CH＝CH或C≡C置换；或
(e)(a)、(b)、(c)和(d)化学稳定的任意组合；
及其中0至3个氢被选自以下的取代基置换：
(a)卤素、羟基、氰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、烷氧基氨基、磺酰基氨基、酰氨基、芳氨基、低级烷氧基；
(b)杂环基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基和烷氧基羰基的取代基所取代的杂环基；
(c)苯基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基、酰氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、卤代烷基和杂环基的取代基所取代的苯基；以及
(d)杂芳基和用一至三个选自卤素、羟基、烷氧基、烷基和烷氧基羰基的取代基所取代的杂芳基。
CNA2006800567754A 2006-11-16 2006-11-16 用于免疫抑制的7-取代嘌呤衍生物 Pending CN101595110A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2006/061004 WO2008060301A1 (en) 2006-11-16 2006-11-16 7-substituted purine derivatives for immunosuppression

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101595110A true CN101595110A (zh) 2009-12-02

Family

ID=38578618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800567754A Pending CN101595110A (zh) 2006-11-16 2006-11-16 用于免疫抑制的7-取代嘌呤衍生物

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP2099800A1 (zh)
JP (1) JP2010510211A (zh)
KR (1) KR20100014271A (zh)
CN (1) CN101595110A (zh)
AU (1) AU2006350748A1 (zh)
BR (1) BRPI0622030A2 (zh)
CA (1) CA2669686A1 (zh)
CR (1) CR10870A (zh)
IL (1) IL198761A0 (zh)
MX (1) MX2009005194A (zh)
WO (1) WO2008060301A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104640861A (zh) * 2012-01-31 2015-05-20 药品循环公司 作为激酶抑制剂的嘌呤酮化合物
CN110621652A (zh) * 2017-05-17 2019-12-27 株式会社德山 二氨基苯化合物的制造方法

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7884109B2 (en) * 2005-04-05 2011-02-08 Wyeth Llc Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
US7989459B2 (en) * 2006-02-17 2011-08-02 Pharmacopeia, Llc Purinones and 1H-imidazopyridinones as PKC-theta inhibitors
ES2665277T3 (es) 2009-03-13 2018-04-25 Katholieke Universiteit Leuven K.U. Leuven R&D Análogos de purina y su uso como agentes inmunosupresores
CA2758614A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
WO2011029807A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
TW201125867A (en) 2009-10-20 2011-08-01 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors
TWI478714B (zh) 2009-10-29 2015-04-01 Vectura Ltd 作為Ｊａｎｕｓ激酶３（ＪＡＫ３）抑制劑之含氮雜芳基衍生物類
SG184989A1 (en) 2010-04-30 2012-11-29 Cellzome Ltd Pyrazole compounds as jak inhibitors
GB201012889D0 (en) 2010-08-02 2010-09-15 Univ Leuven Kath Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles
NZ603643A (en) 2010-05-31 2014-07-25 Ono Pharmaceutical Co Purinone derivative
WO2012003576A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Université de Montréal Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US9040545B2 (en) 2010-08-20 2015-05-26 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors
KR101227388B1 (ko) * 2010-09-09 2013-01-30 주식회사 만도 3웨이 형식의 저압 배기가스 재순환 밸브 구조
GB201015411D0 (en) 2010-09-15 2010-10-27 Univ Leuven Kath Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles
CA2825098C (en) 2011-01-27 2020-03-10 Universite De Montreal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
KR20140047092A (ko) 2011-07-28 2014-04-21 셀좀 리미티드 Jak 억제제로서의 헤테로시클릴 피리미딘 유사체
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013025628A1 (en) 2011-08-15 2013-02-21 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Janus kinase inhibitor compounds and methods
JP2014531449A (ja) 2011-09-20 2014-11-27 セルゾーム リミティッド キナーゼ阻害剤としてのピラゾロ［４，３―ｃ］ピリジン誘導体
RU2750538C2 (ru) 2011-11-29 2021-06-29 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Гидрохлорид производного пуринона
KR20140114344A (ko) 2011-12-23 2014-09-26 셀좀 리미티드 키나제 억제제로서의 피리미딘-2,4-디아민 유도체
WO2014013014A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations
WO2015089218A1 (en) 2013-12-10 2015-06-18 David Wustrow Monocyclic pyrimidine/pyridine compounds as inhibitors of p97 complex
SG11201605699QA (en) 2014-01-20 2016-08-30 Cleave Biosciences Inc FUSED PYRIMIDINES AS INHIBITORS OF p97 COMPLEX
WO2015146159A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Prophylactic agent and/or therapeutic agent for diffuse large b-cell lymphoma
ES2955554T3 (es) 2015-04-09 2023-12-04 Ono Pharmaceutical Co Proceso para producir un derivado de purinona
SG11201804098TA (en) 2015-11-20 2018-06-28 Forma Therapeutics Inc Purinones as ubiquitin-specific protease 1 inhibitors
WO2018041989A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2
WO2020201362A2 (en) 2019-04-02 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
US20220202820A1 (en) 2019-04-16 2022-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels
KR102516260B1 (ko) * 2020-07-10 2023-03-31 울산과학기술원 Trap1 선택적 억제제로서의 화합물 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
KR102579424B1 (ko) * 2021-02-19 2023-09-18 울산과학기술원 미토콘드리아 내부 축적이 증가된 trap1 선택적 억제제로서의 화합물 및 이의 용도
WO2023222565A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1704145B1 (en) * 2004-01-12 2012-06-13 YM BioSciences Australia Pty Ltd Selective kinase inhibitors
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
ATE420883T1 (de) * 2005-02-03 2009-01-15 Vertex Pharma Pyrrolopyrimidine verwendbar als protein kinase inhibitoren
RU2007140903A (ru) * 2005-04-05 2009-05-20 Фармакопия, Инк. (Us) Производные пурина и имидазопиридина для иммуносупрессии

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104640861A (zh) * 2012-01-31 2015-05-20 药品循环公司 作为激酶抑制剂的嘌呤酮化合物
CN104640861B (zh) * 2012-01-31 2016-08-24 药品循环公司 作为激酶抑制剂的嘌呤酮化合物
CN110621652A (zh) * 2017-05-17 2019-12-27 株式会社德山 二氨基苯化合物的制造方法

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0622030A2 (pt) 2014-04-22
KR20100014271A (ko) 2010-02-10
CA2669686A1 (en) 2008-05-22
EP2099800A1 (en) 2009-09-16
AU2006350748A2 (en) 2009-08-06
JP2010510211A (ja) 2010-04-02
CR10870A (es) 2009-12-01
IL198761A0 (en) 2010-02-17
WO2008060301A1 (en) 2008-05-22
MX2009005194A (es) 2009-11-10
AU2006350748A1 (en) 2008-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101595110A (zh) 用于免疫抑制的7-取代嘌呤衍生物
US11512087B2 (en) BRK inhibitory compound
CN101362765B (zh) 具有PDE-5抑制活性的5,7-二氨基吡唑并[4,3-d]嘧啶
EP3461821B1 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
US11053197B2 (en) Carbazole derivatives
CA3149900A1 (en) Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
KR102345381B1 (ko) 키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물
US10023534B2 (en) Carbazole and tetrahydrocarbazole compounds useful as inhibitors of BTK
CA3011201C (en) 6,7,8,9-tetrahydro-5h-pyrido[2,3-d]azepine dopamine d3 ligands
KR20130083389A (ko) 야누스 키나아제 억제제로서 헤테로사이클릭 화합물
CA3064938A1 (en) Pyrazolopyrimidine pde9 inhibitors
JP6977038B2 (ja) Ｇｓｋ−３阻害剤
CN101203516A (zh) 用于免疫抑制的嘌呤及咪唑并吡啶衍生物
ES2942442T3 (es) Derivados de [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-ona
CN103443107B (zh) 噻唑并嘧啶化合物
NZ739695B2 (en) Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20091202