CN101203516A - 用于免疫抑制的嘌呤及咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于预防和治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、肥大细胞介导的疾病以及移植排异反应的新的嘌呤和咪唑并吡啶衍生物。这些化合物具有通式(I)和(II)。
Description
技术领域
本发明涉及用作免疫抑制剂的嘌呤及咪唑并吡啶衍生物。
背景技术
在治疗自身免疫性疾病和预防器官与组织的排异反应中,免疫抑制是重要的临床方法。临床上可用的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、环孢菌素和他克莫司,它们虽然有效,但是经常引起不希望的副作用,包括肾毒性、高血压、胃肠病症以及牙龈发炎。已知酪氨酸激酶Jak3的抑制剂用作免疫抑制剂(参见美国专利6,313,129)。
非受体胞内酪氨酸激酶的Janus激酶(Jak)家族成员是细胞因子信号转导的成分。至今已识别了四个家族成员:Jak1、Jak2、Jak3以及Tyk2。所述Jaks在通过细胞因子受体介导的胞内信号转导中起重要作用。一旦细胞因子与它们的受体结合,Jaks就被激活并使所述受体磷酸化,产生其他信号分子,尤其是信号转导蛋白和转录激活物(STAT)家族的成员的停泊位点。虽然Jak1、Jak2以及Tyk2的表达相对普遍,但是Jak3的表达在时间上和空间上受调节。Jak3主要在造血谱系的细胞中表达;它在天然杀伤(NK)细胞和胸腺细胞中组成性表达,并在T细胞、B细胞以及骨髓细胞中可被诱导(综述于Ortmann等人,1999以及Yamaoka等人,2004)。Jak3也在肥大细胞中表达,并通过IgE受体/FcεRI的交联(Malaviya和Uckun,1999)提高它的酶活性。
已证明一种特异的、口服有效的Jak3抑制剂——CP-690,550,作为有效的免疫抑制剂起作用,并在心脏移植的鼠类模型和肾移植的灵长类模型中延长动物的存活时间(Changelian等人,2003)。
此外,异常的Jak3活性与皮肤T细胞淋巴瘤(Sezary综合征)和急性淋巴细胞白血病(ALL)的白血病形式(儿童期癌症的最普遍形式)有联系。Jak3抑制剂的识别为治疗白血病和淋巴瘤的新的临床方法提供基础(Cetkovic-Cvrlje,Marina;Uckun,Faith M.,Targeting Janus Kinase 3 in the treatment of Leukemiaand Inflammatory Diseases.Archivum hnmunologiae et TherapieExperimentalis(2004)和/或Uckun,Faith M.;Mao,Chen.Torosine kinases as newmolecular targets in treatment of inflammtory disorders and leukemia.CurrentParmaceutical Design(2004))。已报导了两个二甲氧基喹唑啉衍生物——WHI-P131(JANEX-1)和WHI-P154(JANEX-2),为白血病细胞中Jak3的选择性抑制剂(Sudbeck等人,1999)。
也已证明Jak3在肥大细胞介导的过敏性反应和炎性疾病中起作用,并在例如哮喘和过敏反应的适应证中作为靶标。
因此,抑制Jak3的化合物对例如白血病和淋巴瘤、器官及骨髓移植排异反应、肥大细胞介导的过敏性反应和炎性疾病及病症的适应证有用。
发明概述
现已发现,通式I和II的化合物是Jak3的有效和选择性的抑制剂:
和
在这些化合物中,
Q1和Q2独立地选自CX1、CX2和氮;
Q3为N或CH;
X1和X2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、硝基、酰胺基和甲磺酰基;
V1和V2独立地选自CH和N;
R1选自氢和甲基;
y为0或选自1、2和3的整数;
对于各次出现的(CR2R3),R2和R3独立地选自氢和(C1-C6)烷基;且
R4选自烷基、杂环基、芳基、取代烷基、取代杂环基和取代芳基。
这些类的成员用于抑制Jak3活性,并因而用于需要临床免疫抑制的适应证及血液癌症的治疗。
在另一方面,本发明涉及药物组合物,其包含治疗有效量的至少一种通式I或通式II的化合物,或其药学可接受的盐;以及药学可接受的载体。
在另一方面,本发明涉及通过改变由Jak3酪氨酸激酶介导的反应来治疗疾病的方法。所述方法包括将至少一种通式I或II的化合物与Jak3相接触。
在又一方面,本发明涉及在有需要的受试者中抑制免疫系统的方法,所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的至少一种通式I或II的化合物。
为了预防或治疗移植手术后的组织或器官排异反应,以及为了预防和治疗由免疫系统的异常活动而引起的疾病和病症,尤其是自身免疫病症和疾病,需要抑制免疫系统的活性。典型的自身免疫病症包括移植物抗宿主疾病(GVHD)、胰岛素依赖性糖尿病(I型)、桥本氏甲状腺炎和格雷夫斯病、恶性贫血、艾迪生病、慢性活动型肝炎、克隆病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、银屑病、硬皮病和重症肌无力。
本发明的化合物用于预防和治疗与肥大细胞介导的变态反应和炎症相关的疾病和病症。
使用Jak3抑制剂的其他适应证包括白血病和淋巴瘤。
发明详述
贯穿本说明书,当引入取代基时对其进行定义,并保持它们的定义。
在第一方面,本发明涉及具有通式I的嘌呤酮和咪唑并吡啶酮:
基于Q和V的不同涵义,可方便地将类I的成员分为各亚类(subgenus)。当Q1为碳,Q2为氮,V1为氮,且V2为碳时,形成具有连接的嘌呤的嘌呤酮和咪唑并[4,5-b]吡啶酮的亚类。当Q1为碳,Q2为氮,且V1和V2都为碳时,形成具有连接的咪唑并[5,4-c]吡啶的嘌呤酮和咪唑并[5,4-b]吡啶酮的亚类。当Q1和Q2为碳,且V1和V2都为碳时,形成具有连接的苯并咪唑的嘌呤酮和咪唑并[4,5-b]吡啶酮的亚类。当Q1和Q2为碳,V1为碳,且V2为氮时,形成具有连接的苯并三唑的嘌呤酮和咪唑并[4,5-b]吡啶酮的亚类。类似地,可以基于Q3划分所述类。当Q3为氮时,形成具有连接的嘌呤、咪唑并[5,4-c]吡啶、苯并咪唑或苯并三唑的嘌呤酮的亚类。当Q3为碳时,形成具有连接的嘌呤、咪唑并[5,4-c]吡啶、苯并咪唑或苯并三唑的咪唑并[4,5-b]吡啶酮的亚类。这些亚类的结构示于下文:
当Q3为氮时,形成具有连接的嘌呤、咪唑并[5,4-c]吡啶、苯并咪唑或苯并三唑的嘌呤酮的亚类。这些亚类的结构示于下文:
在另一方面,本发明涉及具有通式II的嘌呤和咪唑并吡啶:
基于Q和V的不同涵义,可类似地将类II的成员分为各亚类。当Q1为碳,Q2为氮,V1为氮,且V2为碳时,形成具有连接的嘌呤的嘌呤和咪唑并[4,5-b]吡啶的亚类。当Q1为碳,Q2为氮,且V1和V2都为碳时,形成具有连接的咪唑并[5,4-c]吡啶的嘌呤和咪唑并[4,5-b]吡啶的亚类。当Q1、Q2、V1和V2都为碳时,形成具有连接的苯并咪唑的嘌呤和咪唑并[4,5-b]吡啶的亚类。当Q1、Q2和V1为碳,且V2为氮时,形成具有连接的苯并三唑的嘌呤和咪唑并[4,5-b]吡啶的亚类。类似地,可以基于Q3划分所述类。当Q3为氮时,形成具有连接的嘌呤、咪唑并[5,4-c]吡啶、苯并咪唑或苯并三唑的嘌呤的亚类。当Q3为碳时,形成具有连接的嘌呤、咪唑并[5,4-c]吡啶、苯并咪唑或苯并三唑的咪唑并[4,5-b]吡啶的亚类。这些亚类的结构示于下文:
在某些实施方案中,X1和X2选自氢、氰基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、酰胺基和甲基;在其他实施方案中,R1为H。在一个子部分中,y为0;在另一个子部分中,y为1或2且R2和R3为氢或甲基。R4的实例包括:环戊基、环己基、哌啶、氧杂环庚烷(oxepane)、苯并氧杂环庚烷、二氢环戊吡啶(dihydrocyclopentapyridine)、苯基、四氢化萘、茚满、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢吲哚、异喹啉、四氢异喹啉、喹啉、四氢喹啉、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、二氢吡喃、二氢苯并呋喃、四氢苯并呋喃、四氢苯并噻吩、呋喃、二氢吡喃并[2,3-b]吡啶(参见下文实施例)、四氢喹喔啉、四氢噻喃(噻烷(thiane))、二氢苯并噻喃(dihydrobenzothiin)、二氢苯并噻喃-1,1-二氧化物、四氢化萘、氧杂二环辛烷、氧杂环辛烷(oxocane)、tetrathiohydropyran-1,1-dioxide、tetrathiohydropyranoxide,或者带有1-3个另外的取代基(例如:卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、羟基、氧代、氧化物和乙酰基)的任意的上述的环。其中R4为烷基或取代烷基的另外的实例包括R4为氧杂烷基(烷氧基烷基)的亚类。
在类I的某些实施方案中,y为1或2;R2和R3为氢或甲基,且R4为苯基、喹啉、吡啶、吡嗪或者取代的苯基、喹啉、吡啶或吡嗪。在类I的其他实施方案中,y为0且R4为环戊基、环己基、苯基、哌啶、氧杂环庚烷、苯并氧杂环庚烷、二氢环戊吡啶、四氢化萘、茚满、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢吲哚、异喹啉、四氢异喹啉、喹啉、四氢喹啉、苯并二氢吡喃、吡啶、嘧啶、二氢吡喃、二氢苯并呋喃、四氢苯并呋喃、四氢苯并噻吩、二氢苯并噻吩、呋喃、二氢吡喃并[2,3-b]吡啶、四氢喹喔啉、四氢噻喃(噻烷)、二氢苯并噻喃(dihydrobenzothiin)、二氢苯并噻喃-1,1-二氧化物、四氢化萘、氧杂二环辛烷、氧杂环辛烷、tetrathiohydropyran-1,1-dioxide、tetrathiohydropyranoxide,或者来自上述列表的取代的环。在其他实施方案中,(a)y为0且R4选自环戊基、环己基、氧杂环庚烷、二氢环戊吡啶、四氢吡喃、四氢喹啉、苯并二氢吡喃、二氢苯并呋喃、四氢苯并呋喃、二氢吡喃并[2,3-b]吡啶和四氢喹喔啉,它们各自任选被羟基、氧代或卤素取代;或者(b)y为1或2,R2和R3为氢或甲基,且R4选自苯基、吡啶和吡嗪,它们各自任选被卤素取代。当y为0时,R4可为四氢吡喃-4-基、4-羟基环己基、4-氧代环己基、氧杂环庚烷-4-基、苯并二氢吡喃-4-基或者氟取代的苯并二氢吡喃-4-基。虽然两种对映异构体都有活性,但其中苯并二氢吡喃的4位碳是(R)构型的化合物看起来具有更高效能。其中y为0的某些前述亚类也可用R4为以下结构的表示来描述:
根据该表示,W为CH2、C=O、CHOH或O;p为1、2或3;且A为含有1或2个氮原子的六元杂芳环、任选地被一或两个氟取代的苯环、或五元杂环。波形线表示与嘌呤酮的连结点。其中W为C=O的实例包括茚满酮、四氢萘酮和苯并环庚酮。其中W为CH2的实例包括茚满、四氢化萘和苯并环庚烷。其中W为CHOH的实例包括取代的四氢化萘。其中W为O的实例包括二氢苯并呋喃、苯并二氢吡喃、苯并吡喃和苯并氧杂环庚烷。如前所述,其中碳原子用星号标记的化合物
具有(R)构型的,看起来比它们相应的(S)对映异构体更有效。这样的化合物的一个实例是
该化合物比其相应的(S)对映异构体更有效
但是两者显示的Jak3激酶IC50都低于1微摩尔。以下实施例也包括其中y为1且R4选自二氟苯基、氟苯基、氯苯基、氯氟苯基、吡啶-3-基和吡嗪-3-基的化合物。
在类II的某些实施方案中,氮原子存在于6,5双环杂环的7位和9位;
X1选自氢、氰基和氟;Q1为N且R1为H。在一些实施方案中,y为0且R4选自苯基、四氢吡喃(例如:四氢吡喃-4-基)、异喹啉(例如:异喹啉-8-基)、四氢喹啉(例如:1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)及它们的取代的对应物。在其他实施方案中,y为1且R4选自二氟苯基、氟苯基、氯苯基、氯氟苯基、吡啶-3-基和吡嗪-3-基。
所有落入前述母体种类与它们的亚类中的化合物都用作Jak3抑制剂。
定义
为了方便和清楚,此处描述了用于本说明书、实施例和权利要求中的某些术语。
烷基意在包括直链的、支链的或者环状的烃结构及其组合。低级烷基指的是1至6个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括:甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基等。优选的烷基是C20或以下的那些;更优选的为C1-C8烷基。环烷基是烷基的子集,且包括3至8个碳原子的环烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基,或者其他桥连系统等。
C1至C20烃包括烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基及其组合。实例包括苯乙基、环己基甲基、樟脑基和萘乙基。
烷氧基指的是经由氧原子连接至母体结构的直链、支链、环状结构的1至8个碳原子的基团及其组合。实例包括:甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。低级烷氧基指的是含有一至四个碳的基团。氧杂烷基指的是其中一个或多个碳(以及与它们相连的氢)已被氧替代的烷基残基。实例包括甲氧基丙氧基、3,6,9-三氧杂癸基等。术语氧杂烷基意在如同现有技术中理解的[参见Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts,由American Chemical Society出版,196,但是没有127(a)的限制],即:它指的是其中氧经由单键与其相邻的原子成键(形成醚键)的化合物;它不是指如会见于羰基中的双键连接的氧。
酰基指的是经由羰基官能团连接至母体结构的饱和、不饱和及芳香性的1至8个碳原子的直链、支链、环状结构的基团及其组合。酰基残基中的一个或多个碳可被氮、氧或硫替代,只要在羰基上保留与母体的连接点。实例包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基等。低级酰基指的是含有一至四个碳的基团。
芳基和杂芳基指的是含有0-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元的芳香性的或杂芳香性的环;含有0-3个选自O、N或S的杂原子的双环的9-或10-元的芳香性的或杂芳香性的环系;或者含有0-3个选自O、N或S的杂原子的三环的13-或14-元的芳香性的或杂芳香性的环系。所述芳香性的6-至14-元的碳环包括,例如:苯和萘,且为了本发明的目的,还包括其中一个或多个环是芳香性的,但不需要所有都是的稠合基团例如四氢化萘(萘满)和茚满。5-至10-元芳香性的杂环包括,例如:咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
芳基烷基指的是其中芳基残基经由烷基与母体结构连接的取代基。实例为苄基、苯乙基等。杂芳基烷基指的是其中杂芳基残基经由烷基与母体结构连接的取代基。实例包括,例如:吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
杂环指的是环烷基或者芳基残基,其中一至三个碳被选自N、O和S的杂原子替代。所述氮和硫杂原子可任选被氧化,且所述氮杂原子可任选地被季铵化。杂环的实例包括:吡咯烷、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二烷、苯并二氧杂环戊二烯(当作为取代基出现时,通常称为亚甲基二氧苯基)、四唑、吗啉、噻唑、吡嗪、吡啶、哒嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、唑、唑啉、异唑、二烷、四氢呋喃等。更多的实例包括环醚(包括桥环醚)、内酯、内酰胺、环脲等。要注意的是杂芳基是其中杂环为芳香性的杂环的子集。杂环基残基的实例还包括哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、4-哌啶基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡嗪基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二唑基、三唑基和四氢喹啉基。含氮杂环是在环中含有至少一个氮的杂环;它可包含另外的氮,也可包含其他杂原子。含氮杂环可为单环、双环或多环的。
取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等指的是在各残基中,至多三个H原子被卤素、卤代烷基、羟基、低级烷氧基、羟基低级烷基、羧基、烷氧羰基、酰胺基(也称为烷基氨基羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、酰氨基、脒基、苯基、苄基、杂芳基、苯氧基、苯磺酰基、苄氧基或杂芳氧基取代的烷基、芳基、环烷基或杂环基。当母体是允许这样的取代的杂环时,该术语也包括氧化物,例如:吡啶-N-氧化物、噻喃亚砜和噻喃-S,S-二氧化物。如上所述,单个碳上的两个氢可被羰基替代以形成氧代衍生物。值得注意的氧取代的芳基残基包括四氢萘酮(3,4-二氢萘-1(2H)-酮)和茚满酮(2,3-二氢茚-1-酮)。
术语“卤素”和“卤代”指的是氟、氯、溴或碘。
本文描述的一些化合物可含有一个或多个不对称中心,并可因此产生对映异构体、非对映异构体和其他的立体异构形式,其可根据绝对立体化学,被定义为(R)-或(S)-。本发明意在包括所有这样的可能的异构体,以及它们的外消旋和旋光纯的形式。可使用手性合成子或手性试剂制备旋光活性的(R)-和(S)-异构体,或者使用常规技术进行拆分。当本文描述的化合物含有烯属双键或者其他几何不对称中心时,除非另有规定,其意指所述化合物包括E和Z两种几何异构体。同样地,也意在包括所有的互变异构形式。本文出现的任何碳碳双键构型是仅为方便起见而选择的,并非意在指定特定构型;因此,本文任意地以反式描述的碳碳双键可为Z、E或这两种以任何比例的混合物。
会认识到,本发明的化合物可按放射性标记的形式存在,即:所述化合物可含有一个或多个原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子。氢、碳、磷、氟、氯和碘的放射性同位素各自包括3H、14C、35S、18F、36Cl和125I。含有那些放射性同位素和/或其他原子的放射性同位素的化合物包括在本发明的范围内。特别优选含氚(即3H)和碳14(即14C)的放射性同位素,因为它们易于制备和检测。本发明的放射性标记的化合物通常可通过本领域技术人员熟知的方法制备。方便地,可通过进行实施例中公开的操作,用容易得到的放射性标记的试剂代替非放射性标记的试剂,来制备这样的放射性标记的化合物。因为对JAK3酶活性部位的高亲合力,所以本发明的放射性标记的化合物具有JAK3测定的用途。
在一个实施方案中,R4为选自含含氮杂环和含氧杂环的杂环。在实施例中出现的含氮杂环为单环和双环杂环或者被一个或两个取代基取代的单环和双环杂环。当y不为0时,对于R4,杂芳基是杂环基的优选的子集。典型的含氮杂环包括哌啶、吡啶、吡嗪、嘧啶、吡啶、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉,以及它们的不同取代的衍生物,例如
在另一实施方案中,R4为取代的环烷基。取代基包括羟基、烷氧基、羟烷基、氧代、酰胺基(氨基羰基)、羧基和烷氧羰基。取代的环烷基包括:
含氧杂环是在环中含有至少一个氧的杂环;其可包含另外的氧原子,以及其他杂原子。典型的含氧杂环包括四氢吡喃、苯并二氢吡喃、吡喃、氧杂环辛烷以及它们的不同取代的衍生物,例如:
化学合成
涉及“保护”、“脱保护”和“保护的”官能团的术语出现在本申请各处。这样的术语为本领域技术人员所熟知,并用于包括用一系列试剂连续处理的方法的情况下。在那种情况下,保护基指的是用于在方法步骤中掩蔽官能团的基团,否则该官能团在所述方法步骤中会发生反应,但该反应是不期望的。所述保护基防止了在该步骤的反应,但随后可将其去除以暴露最初的官能团。在所述官能团会产生干扰的该步反应或多步反应完成后,进行去除或者“脱保护”。因此,如在本发明的方法中,当明确了试剂的顺序,本领域普通技术人员能够容易地预想到适合作为“保护基”的那些基团。在化学领域的标准教科书中讨论了用于实现该目的的适当基团,例如T.W.Greene的ProtectiveGroups in Organic Synthesis[John Wiley & Sons,New York,1991],其在此引入作为参考。
在Journal of Organic Chemistry每一卷的第一期中都有有机化学家使用的缩写的一览表。将此表(其通常示于标题为“标准缩写表”的表格中)引入本文作为参考。
通常,可通过例如下述的一般反应路线中阐述的方法,或者通过其改进,使用易得的原料、试剂以及常规的合成操作来制备本发明的化合物。在这些反应中,也可以使用本身已知的,但这里没有提到的变体。所述原料,例如就适当取代的苯并咪唑环化合物来说,或者为可商购的、如实施例中所述的被合成,或者可以通过本领域技术人员熟知的方法得到。
本发明还提供药物组合物,其包含本文描述的化合物作为活性剂。
如本文使用的“药物组合物”指的是本文所述的一种或多种化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂与例如生理学上适合的载体和赋形剂的其他化学成分的制剂。
因此,可以按常规方法,使用一种或多种生理学可接受的载体来配制用于本发明的药物组合物,所述载体包含赋形剂和助剂,其促进活性化合物转变为药学上可用制剂的过程。适当的剂型取决于所选择的给药途径。
抑制Jak-3的化合物可被配制为药物组合物,并以多种形式向例如人类患者的哺乳动物受试者给药,这些形式适应于所选择的给药途径,即:口服或通过静脉、肌内、局部或皮下的非经肠的途径。
对于口服给药,可以通过将所述活性化合物与本领域熟知的药学可接受的载体结合容易地配制所述化合物。这样的载体使得本发明的化合物能被配制为用于患者口服摄取的片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、溶液剂(liquid)、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬剂等。可以使用固体赋形剂,任选地研磨得到的混合物,并且如果需要,在加入适当助剂后加工颗粒的混合物制得口服使用的药物制剂以获得片剂或锭芯。特别地,适当的赋形剂有,填充剂例如糖,包括:乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇;纤维素制品比如例如:玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠;和/或生理学可接受的聚合物,例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要,可以加入崩解剂,例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐,例如海藻酸钠。
此外,肠溶衣可能是有用的,因为它可以防止本发明化合物暴露于胃环境中。
可被口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入契合式(push-fit)胶囊,以及由明胶和例如甘油或山梨糖醇的增塑剂制成的软的密封胶囊。推入契合式胶囊可含有与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)、润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选使用的稳定剂混合的活性成分。
在软胶囊中,所述活性化合物可以溶解或悬浮在适当的液体中,例如脂肪油、液体石蜡或者液体聚乙二醇。此外,也可以加入稳定剂。用于口服给药的所有剂型应为适于所选择的给药途径的剂量。
对于注射,可以将本发明的化合物配制成水溶液,优选配制成生理学相容的缓冲液,例如汉克斯液或林格溶液或生理盐水缓冲液。对于经粘膜和经皮给药,在所述组合物中可以使用适于透过屏障的渗透剂。这样的渗透剂是现有技术中已知的,包括例如DMSO或聚乙二醇。
对于吸入给药,借助于适当的推进剂,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳,由加压包装或喷雾器以气雾剂喷雾器呈现的形式来方便地递送根据本发明使用的化合物。就加压的气雾剂来说,剂量单位可通过提供递送测定量的阀来确定。用于吸入器或吹入器中的胶囊和药筒例如明胶可被制成含有所述化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于非经肠给药的药物组合物包括水溶性形式活性成分的水溶液。此外,所述活性化合物的悬浮液可以被制备为适当的油性注射剂悬浮液。适当的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油,或者合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。含水注射剂悬浮液可以含有增加所述悬浮液的粘性的物质,例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地,所述悬浮液也可包含增加所述化合物的溶解度的合适的稳定剂或试剂,以允许制备高浓度的溶液。
本发明的化合物也可使用例如常规的栓剂基质(例如可可脂或其他甘油酯)配制成直肠组合物,例如栓剂或灌肠剂。
根据待治疗病症的严重性和反应性,给药也可为缓释组合物的单次给药,而疗程持续从几天到几周或者直至实现治愈或实现疾病状态减轻。当然,将被给药的组合物的量取决于许多因素,包括正被治疗的受试者、痛苦的严重程度、给药方式、处方医师的判断。本发明的化合物可按每天0.001至2500mg/kg的剂量口服或经注射给药。成人的剂量范围通常从0.005mg至10g/天。以分散的单位提供的片剂或其他呈现形式可方便地含有一定量的本发明化合物,其在这样的剂量下或在多倍这样的剂量下有效,例如含有5mg至500mg,通常在大约10mg至200mg的单位。将由巡诊医师负责向患者给药的化合物的准确量。然而,所使用的剂量会取决于很多因素,包括患者的年龄和性别,正被治疗的确切病症及其严重性。同样,给药途径也可以根据病症及其严重性而改变。
本领域技术人员会理解,本文使用的“化合物”的叙述意在包括该化合物的盐、溶剂合物和包合络合物。术语“溶剂合物”指的是适当溶剂分子进入品格的固态的式I或II的化合物。对于治疗给药的合适的溶剂在给药剂量下是生理学耐受的。对于治疗给药的合适的溶剂的实例是乙醇和水。当水为溶剂时,所述溶剂合物被称为水合物。通常,通过将所述化合物溶解在合适的溶剂中并通过冷却或使用反溶剂将该溶剂合物分离以形成溶剂合物。通常将溶剂合物在环境条件下干燥或共沸。在Remington:The Science and Practice ofPharmacy 19th ED.(1995)第1卷,p176-177中描述了包合配合物,其在此引入作为参考。最普遍使用的包合配合物是具有环糊精的包合配合物,且所有的环糊精包合物(天然的与合成的)都明确地包括在权利要求中。
术语“药学可接受的盐”指的是由药学可接受的无毒的酸或碱(包括无机酸和碱及有机酸和碱)制备的盐。当本发明化合物为碱性时,可以使用药学可接受的无毒的酸(包括无机酸和有机酸)来制备盐。本发明化合物的合适的药学可接受的酸加成盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙烯磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、硝酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。当所述化合物含有酸性侧链时,本发明的化合物合适的药学可接受的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐,或者由赖氨酸、N,N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。
本文使用的术语“预防”指的是预先将药物给药以防止或抑制发病。医学领域的普通技术人员(本方法权利要求所指的对象)认识到术语“预防”并非是个绝对术语。在医学领域,其被理解为指的是药物的预防性给药以基本上减少病症的可能性或者严重性,并且这是本文预期的观点。
应当理解,除了上述特别提到的成分外,考虑到讨论的制剂的类型,本发明的制剂可包含本领域常规的其他试剂,例如那些适于口服给药的制剂可包含调味剂。
可将所述组合物置于包装装置或分配器中,其可包含含有活性成分的一种或多种单位剂型。包装装置的例子包括金属或塑料薄膜,例如泡罩包装和用于吸入剂的喷雾器。所述包装装置或分配器可以附有关于给药的说明书。也可以将包含配置在相容的药物载体中的本发明化合物的组合物置于适当的容器中并且上标签,用于指定病症的治疗。
适应证
本发明的化合物用于抑制Jak3的活性或者抑制Jak3介导的活性,并可用作对于组织和器官移植(包括骨髓和肾移植)的免疫抑制剂,以及用于自身免疫和炎性疾病以及从这些疾病所引起的并发症的治疗。
可以治疗超急性、急性以及慢性器官移植排异反应。超急性排斥反应发生于移植的几分钟内。急性排斥反应通常发生于移植的六至十二个月内。在用免疫抑制剂治疗时,超急性排斥反应和急性排斥反应通常是可逆的。对于移植接受者来说,由于慢性排斥反应可以在移植之后的任何时间发生,所以以逐渐丧失器官功能为特征的慢性排斥反应是伴随的担忧。
已知有大约75种不同的自身免疫病症,它们可被分为两种类型:器官特异性(主要直接作用于一个器官)和非器官特异性(影响多个器官)。
器官特异性自身免疫病症的实例有:影响胰腺的胰岛素依赖型糖尿病(I型),影响甲状腺的桥本氏甲状腺炎和格雷夫斯病,影响胃的恶性贫血,影响肾上腺的库兴氏病和艾迪生病,影响肝的慢性活动型肝炎;多囊卵巢综合征(PCOS)、脂泻病、银屑病、炎性肠病(IBD)和强直性脊柱炎。
非器官特异性自身免疫病症的实例有:类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑性狼疮和重症肌无力。
I型糖尿病由自体反应性T细胞对胰岛的胰岛素分泌β细胞的选择性侵害所产生。在该疾病中靶向Jak3的基础是以下观察结果:已知通过Jak途经进行信号转导的多种细胞因子参与T细胞介导的β细胞的自身免疫破坏。实际上,证明了Jak3抑制剂——JANEX-1,在I型糖尿病的NOD鼠模型中阻止自发性自身免疫糖尿病的发展。
移植物抗宿主病(GVHD)是供体T细胞引发的病理状态,其经常在同种异基因骨髓移植(BMT)之后产生。重要的试验和临床研究已经证明,供体T细胞是GVHD的主要介质和效应器。在诱导GVHD中,Jak3起关键作用,并且,证明了用Jak3抑制剂——JANEX-1治疗能减弱GVHD的严重度(综述于Cetkovic-Cvrlje and Ucken,2004)。
肥大细胞表达Jak3,且Jak3是IgE介导的肥大细胞反应的关键调节剂,所述反应包括炎性介质的释放。证明了Jak3治疗肥大细胞介导的变态反应的有效靶标。
与肥大细胞活化有关的变态反应性疾病包括I型速发型超敏反应,例如变应性鼻炎(枯草热)、变应性荨麻疹(荨麻疹)、血管性水肿、变应性哮喘和过敏性反应,即:“过敏性休克”。这些病症通过Jak3活性的抑制,例如:通过进行本发明的Jak3抑制剂的给药得到治疗或者预防。
根据本发明,可以预防性的,即在急性变态反应发作前进行Jak3抑制剂的给药,或者可在反应发作后给药,或者在两个时间都给药。
由于受体细胞因子家族的激活,组织和器官的炎症发生在许多病症和疾病以及某些变异中。非限制性地,与Jak3活化有关的典型炎性病症包括:由于辐照产生的皮肤炎症、哮喘、变应性炎症和慢性炎症,例如干燥性角结膜炎。
本发明的化合物也可用于治疗某些恶性肿瘤,包括皮肤癌和骨髓恶性肿瘤(hematological malignancy),例如淋巴瘤和白血病。淋巴瘤的一个实例是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。由Lai,R.等人,Jak3 activation is significantlyassociated with ALK expression in anaplastic large cell lymphoma.HumanPathology(2005)36,939-944和Harrington等人,VX-680,a potent and selectivesmall-molecule inhibitor of the Aurora kinases,suppresses tumor growth in vivo;Nature Medicince(2004)3,262-267提出的研究已证明本发明的Jak3抑制剂用于治疗ALCL的有效性,在此将这两篇全文引入作为参考。
白血病的一个实例是慢性髓性白血病(CML)。由上文参考的Harrington等人所提出的研究已证明本发明的Jak3抑制剂用于治疗CML的有效性。上述研究进一步通过体内实验证明了其对急性髓性白血病(AML)的治疗。
本发明的化合物也可用于治疗非骨髓恶性肿瘤,包括胰腺和结肠癌。[参见前面为体内试验所引用的Harrington等人的文献]
本发明的Jak3抑制剂还在治疗心血管疾病中有用。
下述实施例会进一步描述本发明,这些实施例仅为举例的目的,且不应当被认作限制正被公开的发明。
实施例
在全文中,以下缩写和术语具有指定的意义:
Ac= 乙酰基
Bu= 丁基
DCM= 二氯甲烷=氯化亚甲=CH2Cl2
DEAD= 偶氮二羧酸二乙酯
DIC= 二异丙基碳二亚胺
DIEA= N,N′-二异丙基乙胺
DMF= N,N-二甲基甲酰胺
DMSO= 二甲亚砜
EA(EtOAc)=乙酸乙酯
GC= 气相色谱法
h= 小时
HOAc= 乙酸
HOBt= 羟基苯并三唑
Me= 甲基
Pd(dppf)2Cl2=二氯[1,1′-双(二苯基膦二茂铁)]钯
Ph= 苯基
PhOH= 苯酚
RT= 室温
sat′d= 饱和的
s-= 仲
t-= 叔
TBDMS= 叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA= 三氟乙酸
THF= 四氢呋喃
TMOF= 原甲酸三甲酯
TMS= 三甲基甲硅烷基
tosyl= 对甲苯磺酰基
Trt= 三苯甲基
实施例1-15描述了本发明的某些前体和中间体的合成。
实施例1:3,4-二氨基苄腈的合成
向4-氨基-3-硝基苄腈(1)(3.0g)在乙醇(80mL)中的溶液鼓入氮气5分钟。加入钯炭(10%,300mg),并且用氢气饱和该混合物。在氢气球下搅拌该混合物七小时。向该混合物鼓入氮气并用硅藻土过滤。滤液在真空中浓缩,得到标题化合物:3,4-二氨基苄腈(2)。
实施例2:3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成
将3,4-二氨基苄腈(2)(1.0g)和乙氧亚甲基丙二腈(1.4g)的混合物在50mL的异丙醇中回流16小时。在真空中浓缩该混合物,得到标题化合物:3H-苯并[d]咪唑-5-腈(3)。
实施例3:6-三氟甲氧基-1H-苯并[d]咪唑的合成
使用与用于从4-氨基-3-硝基苄腈(1)制备3H-苯并[d]咪唑-5-腈(3)的步骤相同的步骤(实施例1、2),从2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(5)分两步制备6-三氟甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(4)。
实施例4:5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑的合成
用在30mL的水中含有6g的Na2S2O4和3g NaHCO3的溶液处理4,5-二氟-2-硝基苯胺(6)(1.0g)在30mL的THF中的溶液。在加入该水溶液后加入甲醇(10mL)以使该混合物保持均相。将该混合物搅拌两小时,然后用100mL的乙酸乙酯和100mL的水稀释。分离有机层,并再次用100mL的二氯甲烷萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层,过滤并浓缩,得到粗制的中间体4,5-二氟苯-1,2-二胺(7)。将该中间体与乙氧亚甲基丙二腈(1.1g)在25mL的异丙醇中回流16小时。在真空中浓缩该混合物并将得到的粗制产物悬浮在水中,然后过滤。用水洗涤该沉淀物并将其空气干燥,得到380mg 5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(8)。
实施例5:5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑的合成
通过在微波中,在220℃加热甲酸中的4,5-二甲氧基-1,2-苯二胺二盐酸盐(9),随后在真空中浓缩制得标题化合物5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(10)。
实施例6:6-氟-1H-苯并[d]咪唑(11)以及6-三氟甲基-1H-苯并[d]咪唑(12)的合成
根据在本申请一些发明人的美国专利申请公开号2004/0087601中描述的方法制得标题化合物。
实施例7:苯并咪唑(13)、5-氮杂苯并咪唑(14)、6-氯-5-氟苯并咪唑(15)和5-甲基苯并咪唑(16)。
这些标题化合物可商购。
实施例8:伯胺——吡嗪-2-基甲胺的合成。
用THF和甲醇小心地洗涤阮内镍催化剂,确保催化剂保持湿润。洗涤后湿润催化剂的重量为2.5g。将该材料加至2-氰基吡嗪(17)(3.0g)的在7N甲醇氨(120mL)中的溶液中。在50p.s.i.的氢气氛下震摇该混合物1.5小时。将混合物过滤并在真空中浓缩滤液,得到粗制的标题化合物。通过用在二氯甲烷中的过量的二碳酸二叔丁酯将该粗制胺转化为氨基甲酸叔丁酯,实现纯化。通过柱色谱法(70∶27∶3己烷∶乙酸乙酯∶甲醇)得到0.50g的纯的吡嗪-2-基甲基氨基甲酸叔丁酯。使用1∶1的TFA/CH2Cl2进行氨基甲酸酯的脱保护,得到作为TFA盐的纯的吡嗪-2-基甲胺(18)。
实施例9:3-氨甲基-2-氟吡啶的合成
将0.3g(2.46mM)的3-氰基-2-氟吡啶(19)装入圆底烧瓶中,接着在20mLEtOH中稀释。向该溶液中通入氩气,然后在氩气层中,加入60mg的10%Pd/C(以重量计20%)。然后用隔膜将该系统封闭并置于真空中。接着添加氢气球,并将该反应搅拌三小时(随后进行TLC)。然后再次将该反应置于真空中,再暴露于空气中,并过滤(保持催化剂湿润)。干燥并蒸发得到的溶液,得到0.28g(90%)的标题化合物:3-氨甲基-2-氟吡啶(20)。
实施例10:3-氨甲基-6-甲氧基吡啶(21)、3-氨甲基-6-甲基吡啶(22)和及3-氨甲基喹啉(23)的合成。
使用与用于从3-氰基-2-氟吡啶得到3-氨甲基-2-氟吡啶(20)相同的方法(参见实施例9),由相应的腈得到标题胺。
实施例11:3-氨甲基-2-甲氧基吡啶的合成
将0.44g(3.23mM)的2-甲氧基-3-吡啶甲醛(24)、1.24g(16.15mM)的乙酸铵和0.61g(19.69mM)的氰基硼氢化钠装入圆底烧瓶中。然后在该烧瓶中充满氩气,接着通过注射器加入50mL的干燥甲醇。将该反应搅拌两天,随即蒸发除去甲醇。加入25mL的水,并用浓HCl将该混合物的pH调节至2。用EtOAc萃取该混合物两次以除去醇副产品。用氢氧化钠颗粒将该混合物的pH调节至10,用NaCl使其饱和,然后用DCM萃取两次并用EtOAc萃取一次。将合并的有机物干燥并蒸发得到0.3g(69%)的3-氨甲基-2-甲氧基吡啶(25)。
实施例12:3-(α-氨基乙基)-2-氯吡啶(26)的合成
使用与用于从2-甲氧基-3-吡啶甲醛(24)得到3-氨甲基-2-甲氧基吡啶相同的方法(实施例11),由相应的酮得到标题的胺。
实施例13:3-氨甲基-4-甲基吡啶的合成
将0.45g(3.30mM)的4-甲基烟酰胺(27)装入圆底烧瓶中。向该烧瓶中充满氩气,并通过注射器加入50mL的干燥THF。将所得溶液冷却至0℃,然后加入2.5mL(4.96mM)的硼烷-二甲硫醚复合物(在THF中)的2M溶液。连接鼓泡器,使得该溶液经整夜升温至室温。用甲醇将该溶液终止反应,然后干燥并蒸发,得到0.38g(95%)的3-氨甲基-4-甲基吡啶(28)。
实施例14:5-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的合成
4-(2-氟苯基)丁酸甲酯(2-(4-甲基丁酸酯)氟苯,30)。将圆底烧瓶用橡胶隔片(rubber septum)密封,充满氩气,然后装入5.32mL的3-丁酸甲酯(29)和100mL的9-BBN在THF中的0.5M溶液。室温搅拌该溶液3小时。将二颈圆底烧瓶装上冷凝器并充满氩气,然后装入7.36g的甲醇钠和1.11g的Pd(dppf)2Cl2。向该混合物中加入20mL的干燥THF及5.22mL的1-氟-2-碘苯。经套管加入硼氢化溶液,并将得到的混合物回流16小时。将溶液冷却至室温,用150mL的水稀释,再用乙醚萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层,干燥并蒸发。通过柱色谱法(5%EtOAc/己烷)得到1.79g的4-(2-氟苯基)丁酸甲酯(30)。
4-(2-氟苯基)丁酸(31)。在圆底烧瓶中装入溶解于17mL的甲醇中的1.79g的2-(4-甲基丁酸酯)氟苯。向该溶液中加入1g的氢氧化钠的溶液。室温搅拌得到的混合物20小时。蒸发溶剂并用15mL的0.5M HCl稀释该粗制原料。用DCM萃取三次,得到1.17g(92%)的4-(2-氟苯基)丁酸(31)。
5-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(32)。在圆底烧瓶中,装入0.15g溶于20mLDCM中并冷却至0℃的4-(2-氟苯基)丁酸。加入乙二酰氯(0.15mL),随后滴入1滴DMF。连接干燥管,并且将该溶液在0℃搅拌两小时。加入氯化铝(0.12g)并使得该溶液经整夜缓慢升温至室温。将该混合物倒在冰水上,并用DCM萃取三次。用0.5M NaOH和盐水洗涤合并的有机层。将该有机层干燥、蒸发,并通过柱色谱法(用20%EtOAc/己烷洗脱)纯化,得到0.07g(53%)的5-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(32)。
5-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(34)。将0.5 g的5-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮、0.28g的盐酸羟胺和0.34g的乙酸钠装入圆底烧瓶中。连接冷凝器,并用氩气吹扫该烧瓶。加入20mL的干燥EtOH,并在回流下搅拌该混合物18小时。将溶液冷却至室温,用EtOAc稀释,并用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并蒸发,得到0.5g的中间体5-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(33),将该中间体在EtOH中用Pd/C和氢气(50psi)还原,得到0.43g(86%)的5-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(34)。
实施例15:3-(9-((R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成
向(R)-4-(2,4-二甲氧基苄氨基)-3-(4-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基氨基)苄腈(由下述实施例26中的方法制备)在THF(5mL)中的溶液加入预混合的连二亚硫酸钠(100mg)和碳酸氢钠(50mg)在水(10mL)中的溶液。当加入氯化钠以饱和该溶液时,也可加入甲醇(1mL),并在室温搅拌30分钟来帮助该混合物溶解。所得的混合物用EtOAc萃取(两次),干燥合并的有机物,过滤并蒸发,得到直接用于下一步骤的(R)-4-(2,4-二甲氧基苄氨基)-3-(5-氨基-4-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苄腈,MH+=542。
向微波管形瓶中加入上述的胺、催化量的对甲苯磺酸一水合物、原甲酸三甲酯(0.5mL)及甲醇(1mL)。将该管形瓶加盖并且在Emrys Optimizer微波中于150℃加热5分钟。在真空中浓缩该混合物,并用RP HPLC纯化,得到4.6mg作为TFA盐的标题产物,NMR CDCl3 1Hδ9.5(br s,1H),9.3(s,1H),9.0(s,1H),8.2(br s,1H),8.0(d,1H),7.7(d,1H),7.1-7.0(m,2H),6.6(dd,1H),6.0(t,1H),4.4(m,1H),4.3(m,1H),2.7(m,2H);19F δ-121,-76ppm;MH+=412。
9-((R)-苯并二氢吡喃-4-基)-2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤的合成。
通过实施例15中描述的方法由(R)-2-(4-(苯并二氢吡喃-4-基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基氨基)-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯合成作为TFA盐的标题化合物。1HNMR(300MHZ,CDCl3):δ9.15(s,2H),8.27(dd,1H),7.89(s,1H),7.78(dd,1H),7.32(td,IH),7.32(td,1H),7.13(td,1H),7.1-6.9(m,3H),6.00(t,1H),4.4-4.3(m,2H),4.2-4.1(m,2H),2.7-2.5(m,2H)。19F NMR:δ-116.4。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤的合成。
通过实施例15中描述的方法由4-氟-2-(5-硝基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯合成作为TFA盐的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.73(s,1H),9.29(s,1H),8.5-8.6(m,1H),8.40(s,1H),7.9-8.1(m,IH),7.3-7.4(m,1H),4.8-5.0(m,1H),4.2-4.4(m,2H),3.7-3.8(m,2H),3.05(d,1H),2.2-2.4(m,3H)。19F NMR:δ-112.4。
实施例16:2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺。在-78℃,将(R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺(60mg,实施例29)加至2,4-二氯-5-硝基嘧啶(70mg)和DIEA(0.14mL)在THF(5mL)中的溶液中。在-78℃,再搅拌该反应混合物15分钟,然后除去低温浴槽并使其生物至室温。将苯并咪唑钠盐的一摩尔溶液(0.7ml,经由向在THF中的苯并咪唑溶液加入氢化钠制备的储备液)加至反应中间体((R)-2-氯-N-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺)中,并在室温将该混合物搅拌过夜。经由柱色谱法纯化(用1MeOH/DCM洗脱),得到标题化合物(120mg),MH+=407。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。将新鲜配制的连二亚硫酸钠(工业级,0.5g)和碳酸氢钠(0.25g)在H2O(5mL)中的溶液加至上述硝基化合物(120mg)在THF(10mL)中的溶液中。将该溶液剧烈搅拌30分钟,接着用EtOAc(2次)和DCM(2次)萃取,用盐水洗涤合并的有机物,干燥,过滤并浓缩,得到直接用于下一步骤的中间体2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N4-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺。
向上述胺在THF(10mL)中的溶液加入羰二咪唑(0.2g)。在室温搅拌得到的混合物过夜,加入硅胶,然后减压除去溶剂并通过柱色谱法纯化(用5%MeOH/DCM洗脱),得到标题产物(28mg),MH+=403,1H NMR(CDCl3)δ10.6(s,1H),8.9(s,1H),8.3(s,1H),7.8(m,2H),7.3(m,2H),7.0(m,1H),6.7(m,1H),5.9(dd,1H),4.7(m,1H),4.4(t,1H),2.7(m,1H),2.3(m,1H)ppm,19F NMRδ-135.7(m)。手性HPLC没有其他对映异构体的表征,方法;Chiralcel OD-H(0.46×25cm分析柱,Daicel Chemical Industries)等度15%(0.05%TFA/EtOH)85%(0.05%TFA/Hex),(R)-对映异构体保留时间(Rt)=19.5分钟,(S)-对映异构体保留时间(Rt)=22.4分钟。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
使用实施例16中概述的方法,从(R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-胺合成标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.28(s,1H),8.82(s,1H),8.28(s,1H),7.94(d,1H),7.79(d,1H),7.2-7.4(m,2H),6.8-7.1(m,2H),6.66(dd,1H),5.92(br t,1H),4.55(m,1H),4.33(m,1H),2.90(m,1H),2.31(m,1H)。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-5,6-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
使用实施例16中概述的方法,从(R)-5,6-二氟苯并二氢吡喃-4-胺(通过用实施例29中概述的拆分方法拆分(+/-)-5,6-二氟苯并二氢吡喃-4-胺得到)合成标题化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H),8.18(s,1H),8.0-8.1(m,1H),7.6-7.7(m,1H),7.2-7.3(m,1H),6.9-7.1(m,2H),6.7-6.8(m,1H),5.86(br t,1H),4.4-4.5(m,1H),4.2-4.3(m,1H),2.5-2.6(m,1H),2.3-2.4(m,1H)。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例16中描述的方法,从3-氨甲基-2-氟吡啶合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.2(s,1H),9.0(d,1H),8.4(m,1H),8.2(d,1H),7.8(m,2H),7.4(m,3H),7.2(t,1H),4.3(s,2H),ppm。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例16中描述的方法,从3-氨甲基-2-甲基吡啶合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.4(s,1H),8.6(d,1H),8.5(d,1H),8.4(d,1H),8.2(s,1H),7.7(d,1H),7.6(t,1H),7.4(m,2H),5.2(s,2H),2.9(s,3H),ppm。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例16中描述的方法,从3-氨甲基-2-甲氧基吡啶合成标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.1(s,1H),8.6(d,1H),8.2(s,1H),8.0(d,1H),7.7(s,1H),7.7(d,1H),7.5(d,1H),7.3(m,2H),6.80(t,1H),5.1(s,2H),3.9(s,3H),ppm。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((4-甲基吡啶-3-基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例16中描述的方法,从3-氨甲基-4-甲基吡啶合成标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.9(s,1H),8.5(s,1H),8.3(m,1H),8.2(m,1H),7.7(m,1H),7.6(m,1H),7.3(m,1H),7.0(m,2H),5.2(s,2H),2.5(s,3H),ppm。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例16中描述的方法,从6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-5-胺(WO2003/045924)合成标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.8(s,1H),8.6(d,1H),8.3(s,1H),7.8(dd,1H),7.6(dd,1H),7.4(d,1H),7.3-7.1(m,3H),6.3(t,IH),3.6-3.5(m,1H),3.4-3.2(m,1H),2.9-2.6(m,2H)ppm。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例16中描述的方法,从3-氨甲基-6-甲氧基吡啶合成标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.2(s,1H),8.5(d,1H),8.3(s,1H),8.2(s,1H),7.8(m,2H),7.4(t,2H),6.7(d,1H),5.1(s,2H),3.8(s,3H)ppm。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例16中描述的方法,从3-氨甲基-6-甲基吡啶合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ9.5(s,1H),9.2(s,1H),8.9(s,1H),8.7(d,1H),8.4(s,1H),8.1(d,1H),7.9(d,1H),7.5(m,2H),5.5(s,2H),2.6(s,3H)ppm。
实施例17:苯并咪唑嘌呤酮衍生物的非区域专一性合成:5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(6-三氟甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-胺(42)与5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(5-三氟甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-胺(44)的合成。
2-氯-5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-4-胺(41)。将2,4-二氯-5-硝基嘧啶(40)(5g)在二氯甲烷(60mL)中的溶液冷却到-78℃,并用3-氨甲基吡啶(2.8g)处理。在-78℃搅拌该混合物六小时,然后在室温真空浓缩,得到粗制的2-氯-5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-4-胺(41),其未经进一步纯化而使用。
5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(6-三氟甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-胺(42)和5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(5-三氟甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-胺(44)。用6-三氟甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(40mg)、碳酸钾(0.5g)处理粗制的2-氯-5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-4-胺(52mg)在乙腈(10mL)中的悬浮液,然后在80℃加热四小时。将该混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。分离有机层,用硫酸钠干燥,过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(70∶22∶8二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇)得到第一个洗脱出的异构体:12mg的5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(5-三氟甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-胺和第二个洗脱出的异构体:15mg的5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(6-三氟甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-胺。
高Rf值的异构体:1H-NMR(CDCl3)δ9.2(s,1H),8.9(s,1H),8.8(m,1H),8.6(s,1H),8.5(d,1H),8.2(d,1H,归属:苯并咪唑环的H-7),7.6(d,IH),7.6(s,1H,归属:苯并咪唑环的H-4),7.2(dd,1H),4.9(d,2H)。
低Rf值的异构体:1H-NMR(CDCl3)δ9.2(s,1H),8.9(s,1H),8.8(m,1H),8.6(s,1H),8.5(d,1H),8.2(s,1H,归属:苯并咪唑环的H-7),7.7(d,1H,归属:苯并咪唑环的H-4),7.6(d,1H),7.2(dd,1H),7.1(d,1H),4.9(d,2H)。
实施例18:苯并咪唑嘌呤酮衍生物的非区域专一性合成:9-(吡啶-3-基甲基)-2-(6-三氟甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(43)和9-(吡啶-3-基甲基)-2-(5-三氟甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(45)的合成。
使用与用于将(R)-2,4-二甲氧基苄基(5-硝基-6-(1-(吡啶-3-基)乙氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(R)-2,4-二甲氧基苄基(2-氧代-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(67;以下实施例22)相同的方法,从5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(6-三氟甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-胺(42)和5-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(5-三氟甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-胺(44)合成标题化合物。
6-三氟甲氧基异构体(非盐):1H-NMR(CD3OD)δ9.3(s,1IH),8.8(br s,1H),8.6(s,1H,归属:苯并咪唑环的H-7),8.6(m,1H),8.4(s,1H),8.1(d,1H),7.9(d,1H,归属:苯并咪唑环的H-4),7.5(dd,1H),7.4(dd,1H),5.4(s,2H)。
5-三氟甲氧基异构体(非盐):1H-NMR(CD3OD)δ9.3(s,1H),8.8(s,1H),8.7(d,1H,归属:苯并咪唑环的H-7),8.5(d,1H),8.3(s,1H),7.9(d,1H),7.6(s,1H,归属:苯并咪唑环的H-4),7.4(dd,1H),7.3(dd,1H),5.3(s,2H)。
实施例19:氧代咪唑并吡啶和咪唑并吡啶衍生物的非区域专一性合成:5-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(50)和5-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(吡啶-3-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(51)的合成。
6-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺(48)。将2,6-二氯-3-硝基吡啶(46)(0.5g)在乙腈(20mL)中的溶液冷却至0℃并用三乙胺(0.36mL)处理,接着用3-氨甲基吡啶(0.26mL)处理。在0℃将该混合物搅拌30分钟,再在室温搅拌八小时。将含有中间体6-氯-3-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺(47)的所得溶液转移到含有苯并咪唑(0.84g)和碳酸钾(3g)的密封管中并在70℃加热16小时。将该混合物冷却并过滤。用水洗涤沉淀物,并将其空气干燥,得到239mg的标题化合物(48)。
5-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(50)和5-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(吡啶-3-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(51)。用Na2S2O4(300mg)在1mL的水中的溶液处理6-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-硝基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺(48)(50mg)在1mL的DMSO中的溶液。将该混合物搅拌二小时并用50mL的乙酸乙酯稀释。用50mL等分的饱和氯化钠溶液将该混合物洗涤三次,用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩,得到中间体6-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N2-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2,3-二胺(49)。将一半的中间体溶于二氯甲烷(2mL)中并在室温用1,1′-羰二咪唑(46mg)处理16小时。通过制备薄层色谱法(1000微米,5%MeOH/CH2Cl2)纯化得到的粗制混合物,得到7.1mg的5-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(50):1H-NMR(CDCl3)δ10.0(br s,1H),8.9(s,1H),8.6(d,1H),8.5(s,1H),7.9(m,2H),7.8(m,1H),7.6(d,1H),7.4(m,2H),7.4(m,1H),7.3(d,1H),5.2(s,2H)。将另一半浓缩的(reduced)中间体溶于1mL的甲酸中,然后在微波中在220℃中加热10分钟。在真空中浓缩该混合物,用二氯甲烷稀释,并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层,用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。
通过制备薄层色谱法(1000微米,5%MeOH/CH2Cl2)纯化,得到3.5mg的5-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(吡啶-3-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(51):1H-NMR(CDCl3)δ8.8(s,1H),8.6(d,1H),8.6(s,1H),8.3(d,1H),8.2(s,1H),8.0(m,1H),7.9(m,1H),7.7(dd,1H),7.6(d,1H),7.4(m,2H),7.3(m,1H)。
实施例20:区域专一性合成:3-(9-(2,6-二氟苄基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成
N2-(2,4-二甲氧基苄基)-N4-(2,6-二氟苄基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺(53)。经1分钟将2,6-二氟苄胺(0.24mL)滴加到放置于设定至-78℃的低温浴槽中的2,4-二氯-5-硝基嘧啶(40)(0.388g)和DIEA(0.77mL)在THF的溶液中。在-78℃,再搅拌该反应混合物15分钟,然后除去低温沐槽并使其升温至室温。向该反应中间体(N-(2,6-二氟苄基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-胺)(52)中加入额外的DIEA(0.77mL),随后加入2,4-二甲氧基苄胺(0.30mL),并将得到的混合物在室温搅拌过夜。通过柱色谱法(用1和2.5%MeOH/DCM洗脱)纯化,得到N2-(2,4-二甲氧基苄基)-N4-(2,6-二氟苄基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺(53)(0.80g),MH+=432。
2-(2,4-二甲氧基苄氨基)-9-(2,6-二氟苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(55)。在充入氩气下,将阮内镍加至N2-(2,4-二甲氧基苄基)N4-(2,6-二氟苄基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺(0.80g)在THF(50mL)的溶液中。将悬浮液抽空,装入氢气(气球)并搅拌16小时。将所得混合物通过用THF和MeOH充分冲洗的硅藻土塞过滤,得到直接用于下一反应的N2-(2,4-二甲氧基苄基)-N4-(2,6-二氟苄基)嘧啶-2,4,5-三胺(54)。
将羰二咪唑(0.93g)加至N2-(2,4-二甲氧基苄基)-N4-(2,6-二氟苄基)嘧啶-2,4,5-三胺(54)在THF(20mL)中的溶液,并在室温搅拌得到的混合物过夜,然后减压除去溶剂并在EtOAc中吸收并用水洗涤两次。干燥有机物,过滤并蒸发,然后通过柱色谱法(用2.5和4%MeOH/DCM洗脱)纯化,得到2-(2,4-二甲氧基苄氨基)-9-(2,6-二氟苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(55)(0.58g),MH+=428。
9-(2,6-二氟苄基)-2-氨基-8-氧代-8,9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯(57)。将1∶1的TFA/DCM溶液(10mL)加至2-(2,4-二甲氧基苄氨基)-9-(2,6-二氟苄基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(55)(0.58g)中,并搅拌30分钟,在搅拌后加入三乙基硅烷(2mL)并将该混合物再搅拌4小时。在真空中除去溶剂,将残余物用少量MeOH吸收并将其与Et2O研磨,得到作为橙红色固体的9-(2,6-二氟苄基)-2-氨基-7H-嘌呤-8(9H)-酮(56)的TFA盐(0.55g),MH+=278。
将9-(2,6-二氟苄基)-2-氨基-7H-嘌呤-8(9H)-酮(0.55g)溶于MeOH/ACN/DCM的混合物(40mL)中,加入Et3N(2mL)以及二碳酸二叔丁酯(0.61g),并在室温搅拌该混合物过夜。除去反应溶剂,然后将粗制原料用DCM吸收并用H2O洗涤,蒸发,然后通过柱色谱法(用2和3%MeOH/DCM洗脱)纯化,得到标题产物(57)(0.36g),MH+=378,还观测到MH+-Boc=278(主峰),(M+Na)+=400和(2M+Na)+=777。
9-(2,6-二氟苄基)-2-(5-氰基-2-硝基苯基氨基)-8-氧代-8,9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯(58)。在-40℃,充入氩气下,将氢化钠(88mg,95%)加至9-(2,6-二氟苄基)-2-氨基-8-氧代-8,9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯(57)(191mg)和3-氟-4-硝基苄腈(415mg)在DMF(5mL)中的溶液中。经三小时使反应混合物升温至-20℃,然后通过加入饱和NH4Cl水溶液终止反应,一旦该混合物到达室温,就用EtOAc稀释并分离。将有机物用盐水洗涤(3次),干燥、过滤并蒸发,通过柱色谱法纯化(用DCM和1和2.5%MeOH/DCM洗脱),得到9-(2,6-二氟苄基)-2-(5-氰基-2-硝基苯基氨基)-8-氧代-8,9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁基(58)(288mg),MH+=524。
9-(2,6-二氟苄基)-2-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-8,9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯(60)。将连二亚硫酸钠(工业级,1g)和碳酸氢钠(0.5g)在H2O(10mL)中的新鲜制备的溶液加至在THF(10mL)中的上述硝基化合物(58)(288mg)的溶液中。剧烈搅拌该混合物5分钟,用DCM萃取(3次),将合并的有机物用盐水洗涤,干燥,过滤并浓缩,得到直接用于下一步骤的9-(2,6二氟苄基)-2-(2-氨基-5-氰基苯基氨基)-8-氧代-8,9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯(59)。
将催化量的对甲苯磺酸一水合物加至在甲醇(10mL)中的上述胺中间体和原甲酸三甲酯(3mL)的溶液中。一小时后将粗制原料吸附在硅胶上并通过柱色谱法纯化(用1和2%MeOH/DCM洗脱)纯化,得到9-(2,6-二氟苄基)-2-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-8,9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯(60)(164mg),MH+=504及MH+-BOC=404。
3-(9-(2,6-二氟苄基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈(61)。将1∶1的TFA/DCM溶液(10mL)加至9-(2,6-二氟苄基)-2-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-8,9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯(60)中,并搅拌1小时。在真空中除去溶剂,将得到的固体与Et2O研磨,再将其悬浮在6N HCl中。除去溶剂,并将得到的固体与Et2O研磨,得到作为HCl盐的标题化合物(61)(68mg),MH+=404,1H NMR(d6-DMSO)δ11.8(s,1H),9.2(s,1H),8.8(s,1H),8.0(s,1H),7.9(d,1H),7.8(br s,1H),7.4(d,1H),7.4(五重峰,1H),7.1(m,2H),5.2(s,2H)ppm,19F NMRδ-114.3(m)。
3-(8-氧代-9-((R)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成。
通过实施例20中概述的方法,从(R)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-胺(以类似于实施例29中描述的方式,经由Novozyme 435拆分得到(J.Org.Chem.,2003,68,3546))合成标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3+5%CD3OD)δ8.9(br s,1H),8.7(s,1H),8.6(m,1H),8.3(s,1H),7.8(d,1H),7.7(d,2H),7.6(d,1H),7.5(dd,1H),5.9(dd,1H),3.3(m 2H),2.7-2.5(m,1H),2.4-2.2(m,2H),2.1-2.0(m,1H);MH+=386409。
实施例21:3-(8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈(62)的合成。
可以使用与对于3-(9-(2,6-二氟苄基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈(61,实施例20)的合成所描述的相同的方法合成标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)11.71(s,1H),9.34(s,1H),8.94(d,J=1.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.00(d,J=8.1Hz,1H),7.79(dd,J=8.1,1.5 Hz,1H),4.57(m,1H),4.04(m,2H),3.50(m,2H),2.59(m,2H),1.79(m,2H);质谱(MH+)362.1。
实施例22:氧代咪唑并吡啶衍生物的区域专一性合成:3-(2-氧代-3-((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成。
(R)-N6-(2,4-二甲氧基苄基)-3-硝基-N2-(1-(吡啶-3-基)乙基)吡啶-2,6-二胺(64)。将2,6-二氯-5-硝基吡啶(46)(0.5g)在THF(20mL)中的溶液冷却至0℃,并用1.6mL三乙胺,接着用(R)-1-吡啶-3-基乙胺(300μL)处理。将该混合物搅拌1.5小时,然后升温至室温并再搅拌20小时。加入2,4-二甲氧基苄胺(0.8mL),并在50℃将该混合物加热四小时。用乙酸乙酯稀释该混合物并用饱和氯化钠溶液洗涤两次。分离有机层,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过柱色谱法(50→100%乙酸乙酯的己烷溶液)得到761mg的(R)-N6-(2,4-二甲氧基苄基)-3-硝基-N2-(1-(吡啶-3-基)乙基)吡啶-2,6-二胺(64)。
(R)-2,4-二甲氧基苄基(5-硝基-6-(1-(吡啶-3-基)乙氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(65)。用二碳酸二叔丁酯(1.0g)以及4-二甲氨基吡啶(22mg)处理(R)-N6-(2,4-二甲氧基苄基)-3-硝基-N2-(1-(吡啶-3-基)乙基)吡啶-2,6-二胺(64)(367mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将该混合物搅拌16小时并在真空中浓缩。通过柱色谱法(50→100%乙酸乙酯的己烷溶液)得到500mg(R)-2,4-二甲氧基苄基(5-硝基-6-(1-(吡啶-3-基)乙氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(65)。
(R)-2,4-二甲氧基苄基(2-氧代-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(67)。用在20mL水中含有2g的Na2S2O4和1g NaHCO3的水溶液处理在THF(25mL)中的(R)-2,4-二甲氧基苄基(5-硝基-6-(1-(吡啶-3-基)乙氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg)的溶液,随后用1mL甲醇处理。将该混合物搅拌30分钟,接着用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。分离有机层,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到中间体(R)-2,4-二甲氧基苄基(5-氨基-6-(1-(吡啶-3-基)乙氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(66)。将该中间体溶于THF(50mL)中并在50℃用1,1′-羰二咪唑(0.5g)处理20小时。将该混合物浓缩并通过柱色谱法(2→5%MeOH的二氯甲烷溶液)纯化,得到413mg的(R)-2,4-二甲氧基苄基(2-氧代-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(67)。
(R)-5-氨基-2-氧代-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(69)。用TFA(15mL)和三乙基硅烷(1.0mL)将(R)-2,4-二甲氧基苄基(2-氧代-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷(15mL)中的溶液处理一小时。将该混合物浓缩,得到中间体(R)-5-氨基-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(68),将该中间体溶于乙腈(50mL)中并与二碳酸二叔丁酯(1.0g)及碳酸钾(3.0g)一起剧烈搅拌2小时。加入二氯甲烷(200mL)和水(100mL),并分离有机层。用另外100mL的二氯甲烷萃取水层。分离合并的有机层,经硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过柱色谱法(2→3→4%甲醇的二氯甲烷溶液)得到235mg(R)-5-氨基-2-氧代-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(69)。
(R)-5-(5-氰基-2-硝基苯基氨基)-2-氧代-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(70)。将(R)-5-氨基-2-氧代-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(94mg)和3-氟-4-硝基苄腈(225mg)在DMF(6mL)中的溶液冷却至-25℃并用NaH(60%w/w在矿物油中,75mg)处理,然后使其缓慢升温至-15℃。在-20℃和-15℃之间搅拌该混合物四小时,然后用EtOAc稀释并用饱和氯化铵溶液终止反应。用盐水洗涤有机相三次,分离、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过柱色谱法(2%甲醇在二氯甲烷中)得到100mg(R)-5-(5-氰基-2-硝基苯基氨基)-2-氧代-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(70)。
5-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代-3-((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(72)。用包含0.5g的Na2S2O4和0.25gNaHCO3在5mL的水中的水溶液处理(R)-5-(5-氰基-2-硝基苯基氨基)-2-氧代-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(70)(100mg)在THF(5mL)中的溶液。该混合物迅速地由红色变为淡黄色,这表明硝基被还原。用乙酸乙酯稀释该混合物并且用饱和氯化钠溶液洗涤。分离有机层,经硫酸钠干燥、过滤并浓缩,得到中间体(R)-5-(2-氨基-5-氰基苯基氨基)-2-氧代-3-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(71)。将该中间体溶于THF(5mL)、DMF(1mL)和原甲酸三甲酯(2mL)中。用10mg的对甲苯磺酸处理该混合物并搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释该混合物,再用饱和碳酸氢钠洗涤一次,并用饱和NaCl溶液洗涤两次。分离有机层,经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过柱色谱法(2%甲醇的二氯甲烷溶液)得到57mg 5-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代-3-((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(72)。
3-(2-氧代-3-((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈(73)。用TFA(1mL)处理5-(6-氰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代-3-((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(72)(57mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液一小时。浓缩该混合物,并通过将得到的TFA盐溶解于5mL EtOH中并加入0.5mL的浓HCl,接着在真空中浓缩该溶液,使其转化为HCl盐。重复该操作,然后将得到的残余物溶于最少量的甲醇中,并加入乙醚研磨。在研磨3次之后,分离作为褐色固体的3-(2-氧代-3-((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈(73)HCl盐(39mg):1H-NMR(CD3OD)δ9.9(br s,1H),9.2(s,1H),9.0(m,2H),8.5(s,1H),8.3(m,1H),8.2(m,1H),8.1(d,1H),7.9(d,1H),7.8(d,1H),6.3(q,1H),2.3(d,3H)。
实施例23:区域专一性合成:9-(2,6-二氟苄基)-2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤(78)的合成
N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(5-氟-2-硝基苯基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺(75)。在室温,氩气氛下,将氢化钠(100mg)加至N-(2,6-二氟苄基)-2-氯-5-硝基嘧啶-4-胺(150mg)和5-氟-2-硝基苯胺(78mg)在THF(10mL)中的溶液中。将该混合物搅拌30分钟,通过加入饱和NH4Cl水溶液终止反应,用DCM萃取并通过制备HPLC纯化,得到低产率的N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(5-氟-2-硝基苯基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺(75)(24mg),MH+=421。
9-(2,6-二氟苄基)-2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤(78)。将新鲜制备的连二亚硫酸钠(工业级,100mg)和碳酸氢钠(50mg)在H2O(5mL)中的溶液加至N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(5-氟-2-硝基苯基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺(75)(24mg)在THF(5mL)中的溶液中。剧烈搅拌该混合物30分钟并用DCM萃取(三次)。用盐水洗涤合并的有机物,干燥、过滤并浓缩,得到用于下一步骤中的中间体N4-(2,6-二氟苄基)-N2-(2-氨基-5-氟苯基)嘧啶-2,4,5-三胺(76)。将催化量的对甲苯磺酸一水合物加至该中间体和原甲酸三甲酯(1mL)在甲醇(2mL)中的溶液中,在2小时后加入浓HCl(1mL)并在50℃加热该混合物4小时。除去反应溶剂,粗制原料经由制备HPLC纯化,得到低产率(0.8mg)的作为TFA盐的9-(2,6-二氟苄基)-2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9H-嘌呤(78):MH+=404,1H-NMR(5%CD3OD/CDCl3)δ9.1(s,1H),9.0(s,1H),8.3(d,1H),8.2(s,1H),7.6(m,1H),7.0(t,1H),6.9(m,2H),5.5(s,2H)ppm,19F NMRδ-76.6(s,TFA),-114.5(m),-117.1(m)。
实施例24:2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(顺-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
2-氯-N-(顺-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺。在-78℃,向0.24g的顺-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(WO2004/041161)和DIEA(1.5mL)在THF(10mL)中的悬浮液中加入2,4-二氯-5-硝基嘧啶(0.72g)。使该混合物缓慢地达到室温并搅拌16小时。用EtOAc稀释该混合物并用盐水洗涤3次。分离有机层,用硫酸钠干燥,并真空浓缩。通过柱色谱法(20→40%EtOAc/己烷)得到289mg的标题化合物。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(顺-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺。向2-氯-N-(顺-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(115mg)在乙腈(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(300mg)和苯并咪唑(150mg)。在70℃搅拌该混合物2.5小时。在用70mL EtOAc稀释后,用盐水洗涤该混合物,经硫酸钠干燥并真空中浓缩。通过柱色谱法(50→100%EtOAc/己烷)得到99mg的标题化合物。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(顺-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。向2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(顺-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(51mg)在THF(10mL)中的溶液中加入连二亚硫酸钠(300mg)和碳酸氢钠(150mg)在水(10mL)中的溶液。该混合物短暂地变蓝后变成无色。加入甲醇(1mL)以维持该溶液的均一性。用70mL EtOAc稀释该混合物并用盐水洗涤两次。用另外50mL的EtOAc萃取水性洗液,接着经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空中浓缩,得到2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N4-(顺-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺。将该二胺中间体溶于THF(5mL)中并在50℃用1,1′-羰二咪唑(80mg)处理16小时。用50mL EtOAc稀释该混合物并用盐水洗涤3次。分离有机层,经硫酸钠干燥,并真空浓缩。通过柱色谱法(2→4%MeOH/DCM)得到19.3mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz,5%CD3OD在CDCl3中)δ8.9(s,1H),8.5(d,1H),8.2(s,1H),7.8(d,1H),7.4(t,1H),7.3(t,1H),4.7(m,1H),4.2(d(br),1H),3.9(d,1H),3.7(d,1H),3.5(m,2H),2.3(t(br),1H),1.8(d(br),1H),1.2(d,3H)。
4-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-腈的合成。
通过实施例24中描述的方法,由4-氨基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-8-腈合成标题化合物。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.87(s,1H),8.57(s,1H),7.70(m,3H),7.31(m,3H),6.94(t,J=7.8 Hz,1H),5.90(m,1H),4.61(m,2H),2.73(m,1H),2.33(m,1H);质谱(MH+)410.1。
顺/反-4-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酸酯的合成。
通过实施例24中描述的方法,由4-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酸酯合成标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.56(s,0.66H),10.48(s,0.34H),8.87(s,0.66H),8.83(s,0.34H),8.30(s,0.66H),8.27(s,0.34H),7.76-7.02(m,8H),6.35(m,0.34H),6.17(m,0.66H),5.93(s,0.34H),5.79(m,0.66H),2.90-2.01(m,7H);质谱(MH+)441.0。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例24中描述的方法,从1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-4-胺合成标题化合物。1H NMR(CD3OD)δ8.90(s,1H),8.25(s,1H),7.88(m,1H),7.68(m,1H),7.32(m,2H),6.51(d,J=2.7Hz,1H),5.66(m,2H),3.65(s,3H),2.80(m,2H),2.46(s,1H),2.19(m,2H),1.96(m,1H);质谱(MH+)386.0。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(氧杂环庚烷-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例24中描述的方法,由氧杂环庚烷-4-胺合成标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.0(s,1H),8.5(d,1H),8.1(s,1H),7.7(d,1H),7.3(m,2H),4.6(t,1H),3.9(m,2H),3.8(m,2H),2.7(m,2H),2.0(m,4H)ppm。
4-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)苯并二氢吡喃-6-腈的合成。
通过实施例24中描述的方法,由4-氨基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-腈合成标题化合物。TFA盐的1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.4(s,1H),9.2(s,1H),8.4(s,1H),8.0(d,1H),7.9(d,1H),7.4-7.6(m,3H),7.1-7.2(m,2H),5.8-6.0(m,1H),4.6-4.7(m,1H),4.4-4.5(m,1H),2.8-3.0(m,1H),2.2-2.4(m,1H)。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例24中描述的方法,由4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺(实施例37中制备的)合成标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3+5%CD3OD)δ8.7(s,1H),8.1-8.2(m,1H),8.1(s,1H),7.6-7.7(m,1H),7.1-7.3(m,3H),6.7(d,1H),6.5(d,1H),6.3-6.4(m,1H),4.8-4.9(m,2H)。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2,3,4,5-四氢苯并[b]庚-5-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
通过实施例24中描述的方法,由2,3,4,5-四氢苯并[d]庚-5-胺(使用与制备4-氨基苯并二氢吡喃相同的方法由相应的酮(J.Med.Chem.,2004,47,5612)得到)合成标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3+5%CD3OD)δ8.8(s,1H),8.2(s,1H),8.0(dd,1H),7.6-7.7(m,1H),6.95-7.2(m,3H),6.9(t,1H),6.6(d,1H),5.9(d,1H),4.4-4.5(m,1H),3.7-3.9(m,1H),2.8-3.0(m,1H),2.0-2.3(m,3H)。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(1-(2-氯吡啶-3-基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例24中描述的方法,由3-(α-氨基乙基)-2-氯吡啶合成标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.8(s,1H),8.4(d,1H),8.3(d,1H),8.2(d,1H),8.1(s,1H),7.7(d,1H),7.3(m,3H),3.4(m,1H),2.0(d,3H),ppm。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(5-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例24中描述的方法,由5-氟-1,2,3,4-四氢萘-1-胺合成标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ8.7(s,1H),8.1(s,1H),7.6(d,1H),7.5(d,1H),7.2(q,2H),6.9(m,2H),6.7(d,1H),5.7(m,1H),3.3(s,2H),2.8(m,2H),2.4(q,1H),2.1(m,1H),1.8(m,1H),ppm。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(喹啉-3-基甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例24中描述的方法,由3-氨甲基喹啉合成标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.8(s,1H),9.4(s,1H),8.9(s,1H),8.6(d,1H),8.3(m,2H),8.1(d,1H),7.9(m,2H),7.8(d,1H),7.5(t,2H),5.5(s,2H)ppm。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(3-甲氧基丙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例24中描述的方法,由3-甲氧基丙-1-胺合成标题化合物。1HNMR(CD3OD)δ9.71(s,1H),8.81(d,1H),8.30(s,1H),7.83(d,1H),7.57(m,2H),4.15(t,2H),3.50(t,2H),3.28(s,3H),2.13(m,2H);MS(MH+)325.2。
9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-三氟甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例24中描述的方法,由3-甲氧基丙-1-胺合成标题化合物。1HNMR(CD3OD+CHCl3)δ9.49(s,1H),9.04(s,1H),8.33(s,1H),7.94(d,1H),7.72(m,1H),4.67(m,1H),4.17(m,2H),3.61(m,2H),2.81(m,2H),1.85(m,2H);MS(MH+)405.1。
2-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(吡啶-3-基甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例24中描述的方法,由5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(实施例4)合成标题化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ9.2(s,1H),9.0(br,1H),8.7(br,1H),8.6(d,1H),8.4(dd,1H),8.3(s,1H),7.9(dd,1H),7.6(m,2H),5.4(s,2H)。
2-(6-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(1-(吡啶-3-基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例24中描述的方法,由6-氯-5-氟苯并咪唑合成标题化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ9.2(bs,1H),9.0(m,1H),8.9-8.5(m,2H),8.4(m,2H),7.9(m,2H),7.7(m,1H),6.2(q,1H),2.2(d,3H)。
2-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(吡啶-3-基甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例24中描述的方法,由5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑合成标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.6(s,1H),8.5(S,1H),8.4(S,1H),8.0(s,1H),7.9(s,1H),7.5(d,1H),7.3(d,1H),6.9(t,1H),4.8(s,2H),3.7(s,6H)。
合成2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(8-氟异苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的方法。
8-氟-3,4-二氢-1H-异苯并二氢吡喃-4-胺。
(2-氟-6-碘苯基)甲醇。向搅拌的2-氟-6-碘苯甲酸(10mmol)在THF(6.5mL)和硼酸三甲酯(3.25mL)中的溶液中缓慢地加入硼烷二甲硫醚(12mmol),将内部温度保持在20-25℃。在室温继续再搅拌16小时,然后小心地加入甲醇(1.44mL)。在真空中蒸发所得溶液,得到2.5g浅黄色油状的标题化合物。
2-烯丙氧甲基-1-氟-3-碘苯。在室温,向(2-氟-6-碘苯基)甲醇(10mmol)在50mL的THF溶液中加入少部分的NaH(12mmol)。加毕,通过注射器缓慢地加入烯丙基溴(12mmol)。在室温将该反应混合物搅拌16小时。用水将所得白色非均匀混合物冷却,然后用100mL的Et2O稀释,接着用水和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层,然后在真空中将其浓缩至干,得到2.8g的标题化合物。
8-氟-4-亚甲基-3,4-二氢-1H-异苯并吡喃。将2-烯丙氧甲基-1-氟-3-碘苯(1g)溶于20mL的CH3CN和2.4mL的Et3N中。将该反应溶液真空脱气三次,随后加入Pd(OAc)2(37.6mg)和PPh3(89.8mg)。在80℃将所得混合物加热16小时。将该反应混合物冷却到室温并用Et2O稀释。用1N HCl、10%NaHCO3溶液、盐水洗涤有机层,然后经Na2SO4干燥。过滤后,将滤液浓缩至干,得到棕色油,通过快速层析进行纯化,得到200mg的标题化合物。
8-氟-1H-异苯并吡喃-4(3H)-酮。将8-氟-4-亚甲基-3,4-二氢-1H-异苯并吡喃(400mg)溶于MeOH/DCM为1∶1(50mL)的溶液中,并加入1mL的吡啶。将该混合物冷却到-78℃并且在该混合物中鼓入臭氧40分钟。用TLC监测该反应。在-78℃用氮气吹扫该混合物10分钟,然后用PPh3进行处理。在浓缩后,用制备TLC纯化所得残余物,得到300mg的标题化合物。
8-氟-3,4-二氢-1H-异苯并吡喃-4-胺。通过实施例29中描述的方法,由8-氟-1H-异苯并吡喃-4(3H)-酮制备标题化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.4(m,1H),7.3(d,1),7.2(m,1H),5.0(d,1H),4.7(d,1H),4.4(s,1H),4.2(d,1H)3.9(d,1H)ppm。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(8-氟异苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。通过实施例24中描述的方法,由8-氟异苯并二氢吡喃-4-胺合成标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.7(bs,1H),8.2(s,1H),7.6(m,2H),7.3-6.9(m,4H),6.8(d,1H),5.8(t,1H),5.0(s,2H),4.2(m,2H)。
实施例25
2-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。用5,6-二氯苯并咪唑和碳酸钾处理(R)-2-氯-N-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺在乙腈中的溶液。回流下搅拌该混合物6小时,冷却至室温,用150mL的EtOAc稀释,并且用30mL一份的水洗涤两次。分离有机层,用硫酸镁干燥,过滤,然后在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(2%MeOH/DCM),得到中间体硝基嘧啶胺。通过实施例24中描述的方法,由硝基嘧啶胺合成标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.7(s,1H),8.3(s,1H),8.2(s,1H),7.8(t,1H),7.0(t,1H),6.6(m,2H),5.9(t,1H),4.6(m,1H),4.4(m,1H),3.0(m,1H),2.3(m,1H)。
2-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。通过实施例25所描述的方法,由5,6-二氯苯并咪唑合成标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.6(s,1H),8.8(s,1H),8.3(s,1H),8.0(s,1H),7.6(s,1H),7.0(t,1H),6.7(m,1H),5.9(t,1H),4.7(m,1H),4.5(m,1H),3.2(m,2H),2.4(d,6H)。
9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(6-三氟甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮和9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(5-三氟甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。通过实施例25中描述的方法,由5-三氟甲基苯并咪唑(US 2004/0087601)合成标题化合物。用柱色谱法(2%MeOH/DCM)纯化首先洗脱得到6-三氟甲基异构体(1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.8(d,2H),8.4(s,1H),7.9(d,1H),7.6(d,2H),7.0(t,1H),6.7(m,2H),5.9(t,1H),4.7(m,1H),4.4(m,1H),3.0(m,1H),2.4(m,1H)。)然后得到5-三氟甲基异构体(1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.0(s,1H),8.4(s,1H),8.1(s,1H),8.0(d,1H),7.6(d,2H),7.0(m,1H),6.8(m,2H),5.9(t,1H),4.7(m,1H),4.4(m,1H),2.9(m,1H),2.4(m,1H)。
N-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺和N-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺。通过实施例25中描述的方法,由5-氮杂苯并咪唑合成标题化合物。由柱色谱法(1%MeOH/DCM)纯化,得到第一个洗脱出的异构体N-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺:(1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.8(s,1H),9.4(s,1H),9.2(s,1H),8.9(d,1H),8.6(d,1H),7.8(d,1H),7.1(m,2H),6.9(m,1H),5.8(q,1H),4.6(m,1H),4.4(m,1H),2.6(m,1H),2.4(m,1H)。)。又洗脱出N-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-5-硝基嘧啶-4-胺:(1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.4(s,1H),9.2(s,1H),9.1(s,1H),8.9(d,1H),8.6(d,1H),8.4(d,1H),7.1(m,2H),6.9(m,1H),5.7(q,1H),4.5(m,1H),4.4(m,1H),2.6(m,1H),2.4(m,1H)。)。
9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基-7H-嘌呤-8(9H)-酮。通过实施例24所描述的方法,由N-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺合成标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.8(s,1H)5 9.4(s,1H)3 8.6(d,1H),8.3(m,2H),7.0(t,1H),6.7(m,2H),5.9(t,1H),4.6(m,1H),4.4(m,1H),2.8(m,1H),2.4(m,1H)。
9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。通过实施例24所描述的方法,由N-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-5-硝基嘧啶-4-胺合成标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.3(d,2H),8.4(d,1H),8.3(d,2H),7.0(t,1H),6.7(m,2H),5.9(t,1H)3 4.6(m,1H),4.4(m,1H),2.8(m,1H),2.4(m,1H)。
2-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例25中描述的方法,由5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(实施例4)合成标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.2(s,1H),8.8(s,1H),8.3(s,1H),7.8(t,1H),7.6(t,1H),7.1(t,1H),6.8(m,1H),5.9(t,1H),4.7(m,1H),4.4(m,1H),3.6(s,3H),2.9(m,1H),2.4(m,1H)ppm。
9-(R)-苯并二氢吡喃-4-基-2-(6-甲磺酰基苯并咪唑-1-基)-7,9-二氢嘌呤-8-酮和9-(R)-苯并二氢吡喃-4-基-2-(5-甲磺酰基苯并咪唑-1-基)-7,9-二氢嘌呤-8-酮的合成。
通过实施例25所描述的方法,由5-甲磺酰基苯并咪唑(按照实施例4和5制备)合成标题化合物。由柱色谱法(2%MeOH/DCM)纯化,得到第一个洗脱出的异构体9-(R)-苯并二氢吡喃-4-基-2-(6-甲磺酰基-苯并咪唑-1-基)-7,9-二氢嘌呤-8-酮:1H-NMR(CDCl3)δ9.2(s,1H),8.8(s,1H),8.3(s,1H),7.9(d,2H),7.2(t,1H),7.0(d,1H),6.9(d,1H),6.8(t,1H),5.9(t,1H),4.6(m,1H),4.4(t,1H),3.1(s,3H),2.9(m,1H),2.4(m,1H)ppm,和第二个洗脱出的异构体9-(R)-苯并二氢吡喃-4-基-2-(5-甲磺酰基-苯并咪唑-1-基)-7,9-二氢嘌呤-8-酮:1H NMR(CDCl3)δ8.9(s,1H),8.4(s,1H),8.3(s,1H),8.0(d,1H),7.8(d,1H),7.2(m,1H),7.1(d,1H),6.9(d,1H),6.8(t,1H),5.9(t,1H),4.5(m,1H),4.4(t,1H),3.1(s,3H),2.9(m,1H),2.4(m,1H)ppm。
9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(7H-嘌呤-7-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例25中描述的方法,由7H-嘌呤合成标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.4(s,1H),9.2(s,1H),9.1(s,1H),8.3(s,1H),7.8(s,1H),7.0(m,1H),6.8(d,2H),5.9(t,1H),4.6(m,1H),4.4(m,1H),2.9(m,1H),2.4(m,1H)ppm。
2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例25中描述的方法,由1H-苯并[d][1,2,3]三唑合成标题化合物。1H-NMR(5%CD3OD在CDCl3中)δ8.4(br s,1H),8.0(d,1H),7.5-7.3(m,3H),7.0-6.9(m,1H),6.7(m,2H),5.9(dd,1H),4.5(dt,1H),4.3(td,1H),2.9-2.8(m,1H),2.4-2.2(m,1H)ppm。
实施例26:3-(9-((R)-6,8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成:
4-(2,4-二甲氧基苄氨基)-3-硝基苄腈。用DIEA(6.3mL)和2,4-二甲氧基苄胺(5.0mL)处理4-氟-3-硝基苄腈(5.0g)在THF(100mL)中的溶液,然后搅拌24小时。蒸发溶剂,并将粗制混合物溶于EtOAc(100mL)中。将该溶液用1MHCl洗涤一次并用饱和NaCl水溶液洗涤2次(每次100mL)。分离有机层,经Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩。由柱色谱法(20%EtOAc/DCM)得到9.25g的标题化合物。
4-(2,4-二甲氧基苄氨基)-3-氨基苄腈。用连二亚硫酸钠(20g)和碳酸氢钠(10g)在蒸馏水(350mL)中的溶液处理4-(2,4-二甲氧基苄氨基)-3-硝基苄腈(4.54g)在THF(400mL)中的溶液。立即加入足够的甲醇(50mL)使溶液保持均匀。15分钟后,加入EtOAc(500mL)和饱和NaCl水溶液(500mL)并分离有机层。再次用400mL EtOAc萃取水层。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(500mL)洗涤并分离。有机相经Na2SO4干燥、过滤,并在真空中浓缩,得到4.33g的标题化合物。
4-(2,4-二甲氧基苄氨基)-3-(5-硝基-4-氰硫基嘧啶-2-基氨基)苄腈。将4-(2,4-二甲氧基苄氨基)-3-氨基苄腈(3.9g)在乙腈(100mL)中的溶液冷却到0℃,并且用碳酸钾(6.3g),然后再用含有3g的2-氯-5-硝基-4-氰硫基嘧啶(WO2003/032994)在乙腈(50mL)中的溶液对其进行处理。在0℃搅拌该混合物30分钟,然后在室温搅拌30分钟,导致形成沉淀。通过加入4%乙酸(150mL)使该混合物在0℃冷却并过滤。该沉淀在100mL乙腈中涡动,并再次过滤。用乙腈洗涤该沉淀,这使得产品缓慢地溶解至滤液中。在空气干燥后,保留作为沉淀块的1.5g的标题化合物。用EtOAc萃取滤液,经Na2SO4干燥,过滤,并真空浓缩。通过柱色谱法(0→20%EtOAc/DCM)并从乙腈中重结晶,得到0.415g额外的标题化合物。
(R)-4-(2,4-二甲氧基苄氨基)-3-(4-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基氨基)苄腈。用(R)-6,8-二氟苯并二氢吡喃-4-胺HCl盐(320mg)在DMSO(10mL)中的溶液,再用碳酸钾(1.0g)处理4-(2,4-二甲氧基苄氨基)-3-(5-硝基-4-氰硫基嘧啶-2-基氨基)苄腈(415mg)在40mL的乙腈中部分悬浮液。搅拌该混合物24小时,然后用EtOAc(200mL)稀释。将该混合物用饱和氯化铵水溶液(200mL)洗涤一次,并且用饱和NaCl水溶液洗涤两次(每次200mL)。分离有机层,经Na2SO4干燥、过滤,并真空浓缩。通过柱色谱法(20→40%EtOAc/己烷)得到358mg的标题化合物。
(R)-4-(2,4-二甲氧基苄氨基)-3-(9-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)苄腈。用连二亚硫酸钠(1.5g)和碳酸氢钠(1.5g)在20mL的蒸馏水溶液处理(R)-4-(2,4-二甲氧基苄氨基)-3-(4-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基)苄腈(358mg)在THF(25mL)中的溶液。加入甲醇(5mL)以保持均匀溶液。15分钟后,用EtOAc(100mL)稀释该混合物并用饱和NaCl水溶液洗涤(2×100mL)。分离有机层,经Na2SO4干燥、过滤,并真空浓缩,得到中间体(R)-4-(2,4-二甲氧基苄氨基)-3-(5-氨基-4-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苄腈。将该中间体溶于THF(5mL)中并用羰二咪唑(0.55g)处理16小时。用EtOAc(100mL)稀释该混合物并用饱和NaCl水溶液洗涤两次(2×100mL)。分离有机层,经Na2SO4干燥、过滤,并真空浓缩。通过柱色谱法(2→3%MeOH/DCM)得到230mg的标题化合物。
3-(9-((R)-6,8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈。用TFA(5mL)和三乙基硅烷(1mL)处理(R)-4-(2,4-二甲氧基苄氨基)-3-(9-(6,8-二氟苯并二氢吡喃)-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)苄腈(230mg)在DCM(5mL)中的溶液16小时。真空浓缩该混合物,得到中间体(R)-4-氨基-3-(9-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)苄腈。将该中间体溶于5mL THF中并用3mL原甲酸三甲酯,随后用对甲苯磺酸(3mg)进行处理。1小时后,用EtOAc(100mL)稀释该混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤一次。分离有机层,经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(50→100%EtOAc/己烷)得到78mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz,5%CD3OD在CDCl3中)δ8.8(s,1H),8.7(s,1H),8.2(s,1H),7.8(d,1H),7.6(dd,1H),6.8(td,1H),6.4(dd,1H),5.8(dd,1H),4.6(m,1H),4.4(td,1H),2.9(m,1H),2.3(m,1H)。
3-(9-((R)-苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈。通过实施例26中描述的方法,由(R)-苯并二氢吡喃-4-胺合成标题化合物。1H-NMR(300MHz,5%CD3OD在CDCl3中)δ8.8(s,1H),8.5(s,1H),8.2(s,1H),7.8(d,1H),7.5(dd,1H),7.1(m,2H),6.8(d,1H),6.7(td,1H),5.8(dd,1H),4.5(m,1H),4.3(td,1H),2.8(m,1H),2.3(m,1H)。
3-[9-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-3H-苯并咪唑-5-腈。通过实施例26中描述的方法,由(R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺合成标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.8(s,1H),8.6(s,1H),8.2(s,1H),7.8(d,1H),7.6(d,1H),7.0(t,1H),6.6(m,2H),5.8(t,1H),4.6(m,1H),4.4(m,1H),2.8(m,1H),2.4(m,1H)。
3-(9-((R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈。通过实施例26中描述的方法,由(R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-胺合成标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3+5%CD3OD):δ8.86(s,1H),8.41(s,1H),8.18(s,1H),7.72(d,1H),7.51(d,1H),7.0-7.1(m,1H),6.8-6.9(m,1H),6.49(dd,1H),5.76(br t,1H),4.4-4.5(m,1H),4.24(br t,1H),2.7-2.9(m,1H),2.2-2.3(m,1H)。如下所述,引入苯并二氢吡喃基胺的条件被改善:
(R)-4-(2,4-二甲氧基苄氨基)-3-(4-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基氨基)苄腈。将4-(2,4-二甲氧基苄氨基)-3-(5-硝基-4-氰硫基嘧啶-2-基氨基)苄腈(139mg)在无水DMSO(3mL)中的溶液加至(R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐(79mg)在无水DMSO(3mL)和DIEA(0.21mL)的溶液中,在室温及氩气氛中,搅拌得到的暗红溶液直至溶液变亮至黄色。当反应一完成,就用冰浴将混合物冷却到0℃,并且加入水(25mL)(放热)。通过过滤收集得到的黄色固体,用另外的水冲洗,空气干燥,接着溶解于CH2Cl2中,干燥(MgSO4)有机容易,过滤并蒸发以得到标题化合物(定量),NMR CDCl3 1H δ9.0(s,1H),8.6(d,1H),7.7(br s,1H),7.4(dd,1H),7.1(d,1H),7.0-6.8(m,4H),6.5-6.4(m,2H),5.2(br s,1H),4.3(s,2H),4.2(br s,2H),3.8(s,6H),2.2(br s,1H),1.8(br s,1H);19Fδ-123ppm;MH+=572。
使用与实施例26中所概述的相同的方法,采用该原料得到3-(9-((R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈。
3-(9-((R)-7-氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈。通过实施例26中描述的方法,由(R)-7-氟苯并二氢吡喃-4-胺合成标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3+5%CD3OD):δ8.86(s,1H),8.58(s,1H),8.19(s,1H),7.79(d,1H),7.56(d,1H),6.7-6.9(m,2H),6.4-6.5(m,1H),5.78(br t,1H),4.5-4.6(m,1H),4.32(br t,1H),2.7-2.9(m,1H),2.2-2.4(m,1H)。
3-[9-(5,8-二氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基]-3H-苯并咪唑-5-腈。通过实施例26中描述的方法,由(R)-5,8-二氟苯并二氢吡喃-4-胺合成标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.8(s,1H),8.7(s,1H),8.2(s,1H),7.8(d,1H),7.6(d,1H),7.0(m,1H),6.4(m,1H),5.9(t,1H),4.6(m,1H),4.4(m,1H),2.5(m,2H)。
3-(8-氧代-9-((R)-5,6,7,8-四氢喹喔啉-5-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成。
通过实施例26中描述的方法,由(R)-5,6,7,8-四氢喹喔啉-5-胺(实施例34)合成标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.8(br,1H),8.9(s,1H),8.6(s,1H),8.4(s,1H),8.3(s,1H),8.2(s,1H),7.9(d,1H),7.6(d,2H),5.9(dd,2H),3.2-3.5(m,2H),2.8(q,1H),2.3-2.5(m,2H),2.1(m,1H)。
3-(9-氧杂环庚烷-4-基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并咪唑-5-腈的合成。
通过实施例26所描述的方法,由氧杂环庚烷-4-胺(通过按照实施例29的肟还原从氧杂环庚烷-4-酮得到(Chemische Berichte,1958,91,1589))合成标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.2(s,1H),9.0(s,1H),8.2(s,1H),7.9(d,1H),7.6(d,1H),4.7(t,1H),3.8(m,6H),2.7(m,2H),2.0(m,2H)ppm。
3-(8-氧代-9-(4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成。
通过实施例26所描述的方法,由4,5,6,7-四氢苯并呋喃-4-胺(按照实施例33,通过6,7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮的还原胺化得到)合成标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.0(s,1H),8.3(s,1H)5 8.2(s,1H),7.9(d,1H),7.6(d,1H),7.3(s,1H),6.0(s,1H),5.6(t,1H),3.0(m,1H),2.8(d,2H),2.3(m,3H),2.0(m,1H)ppm。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例26中描述的方法,由4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-4-胺(按照实施例33,通过6,7-二氢苯并[b]噻吩-4(5H)-酮的还原胺化得到)合成标题化合物。1H-NMR(5% CD3OD在CDCl3中)δ9.2(s,1H),8.2(s,1H),7.8-7.7(m,2H),7.4(m,2H),7.0(d,1H),6.6(d,1H),5.7(dd,1H),3.0(br s,2H),2.4-2.0(m,4H)ppm。
9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例26中描述的方法,由(R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺和4-氟-3-硝基甲苯合成标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ9.0(s,1H),8.2(s,1H),7.6(d,1H),7.5(s,1H),7.1(d,1H),6.9(m,2H),5.8(t,1H),4.6(m,1H),4.4(m,1H),2.8(m,1H),2.4(s,3H),2.3(m,1H)ppm。
实施例27 2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮:
4-氟-2-硝基苯基亚氨二碳酸二叔丁酯。将催化量的DMAP加至4-氟-2-硝基苯胺(0.78g)和二碳酸二叔丁酯(2.18g)在DCM(20mL)的混合物中,并在室温搅拌15小时。用H2O稀释该混合物并用DCM萃取两次,干燥合并的有机物,过滤并蒸发,得到双-BOC物质(定量)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.8(dd,1H),7.3(m,2H),1.4(s,18H)。
4-氟-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯。(方法:Connell,R.D.;Rein,T.;Akermark,B.;Helquist,P.J.J.Org.Chem.1988,53,3845)向搅拌的双-BOC原料在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(0.58mL)。3小时后用NaHCO3水溶液(5mL)使该反应终止,加入盐水,分离该混合物并且用额外的DCM萃取。蒸发合并的有机物,用柱色谱法纯化(用7.5%EtOAc/Hex洗脱),得到标题产物(1.12g)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.5(br 1H),8.5(dd,1H),7.9(dd,1H),7.3(m,1H),1.5(s,9H)。
2-氨基-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯。将连二亚硫酸钠(2g)和碳酸氢钠(1g)在水(50mL)中的预混合溶液加至4-氟-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯(0.34g)在THF(30mL)中的溶液中。当加入氯化钠使该溶液饱和时,也加入甲醇(10mL),并将该混合物在室温搅拌30分钟以帮助溶解。用EtOAc(2次)萃取所得混合物。干燥合并的有机物,过滤并蒸发,得到直接用于下一步骤的标题化合物(定量)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.5(dd,1H),6.6(dd,1H),6.5(m,1H),6.4(br1H),4.7(br 2H),1.5(s,9H);MH+=227(minor)127(-BOC),171(-tBu)。
2-氯-5-硝基-4-氰硫基嘧啶。(已知化合物,例如WO2003/032994)。将硫氰酸钾(0.97g,10mM)加至通过冰浴冷却至0℃的2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1.94g,10mM)在EtOH(40mL)中的溶液中。当加入水(100mL)时,在0℃搅拌该溶液30分钟,然后除去冰浴并经60分钟使得到的悬浮液回复至室温。通过过滤收集沉淀,用冰冷的水洗涤,用DCM溶解,干燥(MgSO4),过滤并蒸发得到标题化合物(1.7g)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.4(s,1H)。
4-氟-2-(5-硝基-4-氰硫基嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。将碳酸钾(207mg)加至搅拌的2-氯-5-硝基-4-硫氰基嘧啶(108mg)和4-氟-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯(113mg)在ACN(5mL)中的溶液中并搅拌15小时。用盐水稀释该溶液并用EtOAc萃取(2次)。蒸发合并的有机物并通过柱色谱法纯化,用30%EtOAc/Hex洗脱得到标题化合物(144mg,产率71%)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.5(br s,1H),9.3(br s,1H),8.9(br s,1H),7.7-7.4(m,2H),7.1(brs,1H),1.5(s,9H),1.5(s,9H);MH+407,307(-BOC),351(-tBu)。
(R)-4-氟-2-(4-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。向搅拌的4-氟-2-(5-硝基-4-硫氰基嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(140mg)在ACN(10mL)中的溶液中加入(R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐(104mg)在DMSO(2mL)中的溶液和碳酸钾(141mg)。室温搅拌该混合物15小时并将其在盐水和EtOAc之间分配并分离。将水层用另外的EtOAc洗涤,蒸发合并的有机物并且通过柱色谱法纯化,用20-30%EtOAc/H洗脱得到标题产物,产率83%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.1(s,1H),8.7(m,1H),8.2(br s,1H),7.7(m,1H),7.3(m,1H),7.3-6.8(m,4H),6.5(s,1H),5.5(br s,1H),4.4(m 2H),2.4(m,1H),2.2(m,1H),1.5(s,9H);MH+=515,459(-tBu)。
(R)-4-氟-2-(9-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。将连二亚硫酸钠(0.6g)和碳酸氢钠(0.3g)在水(50mL)中的预混合溶液加至(R)-4-氟-2-(4-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(141mg)在THF(20mL)中的溶液中。当加入氯化钠使该溶液饱和时,也加入甲醇(5mL),并将该混合物在室温搅拌30分钟以帮助溶解。用EtOAc萃取(两次)所得混合物,干燥合并的有机相,过滤并蒸发,得到直接用于下一步骤的(R)-2-(5-氨基-4-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯,MH+=485。
向搅拌的上述物质在THF(5mL)中的溶液中加入CDI(131mg)。在15小时后加入盐水和EtOAc,并且分离该混合物。将水层用额外的EtOAc洗涤并蒸发合并的有机物,然后通过柱色谱法(用3%MeOH/DCM洗脱)纯化以得到标题产物(86mg,两步产率为62%)。1H-NMR(300MHz,5%CD3OD在CDCl3中)δ7.9(s,1H),7.4(dd,1H),7.3(m,1H),6.9(dd,1H),6.7-6.5(m,3H),5.7(dd,1H),4.6(m 1H),4.3(td,1H),2.9(m,1H),2.2(m,1H),1.5(s,9H);MH+=511,411(-BOC),455(-tBu)。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。将新鲜制备的30%TFA/DCM(5mL)的溶液加至(R)-4-氟-2-(9-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯中,并在室温搅拌该溶液60分钟,然后在真空中除去溶剂,得到直接使用的(R)-2-(2-氨基-5-氟苯基氨基)-9-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮,MH+=411。
在上述二胺中加入MeOH(2mL)、原甲酸三甲酯(2mL)和p-TsOH(催化剂)。在室温搅拌该混合物60分钟然后浓缩溶剂,并将所得物质在DCM和盐水间分配并分离。通过柱色谱法纯化该粗制产物(用4%MeOH/DCM洗脱)以得到标题化合物(46mg)。1H-NMR(300MHz,5%CD3OD在CDCl3中)δ8.7(s,1H),8.1(s,1H),7.5(m,2H),6.9(m,2H),6.6(m,2H),5.8(dd,1H),4.6(m 1H),4.3(td,1H),2.8(m,1H),2.3(m,1H);MH+=421。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。通过实施例27中描述的方法,由(R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-胺合成标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3+5%CD3OD):δ8.72(s,1H),8.16(s,1H),7.5-7.7(m,2H),6.9-7.0(m,2H),6.8-6.9(m,1H),6.54(dd,1H),5.78(br t,1H),4.4-4.5(m,1H),4.26(m,1H),2.7-2.8(m,1H),2.2-2.3(m,1H)。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。通过实施例27所描述的方法,由4-氨基四氢吡喃合成标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ11.65(s,1H),9.13(s,1H),8.34(s,1H),8.28(m,1H),7.82(m,1H),7.25(td,J=9.0,2.4Hz,1H),4.56(m,1H),4.03(dd,J=11.1,3.9Hz,2H),3.50(t,J=11.1Hz,2H),2.59(m,2H),1.78(m,2H)。
2-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。通过实施例27中描述的方法,由(R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺和4-氯-2-硝基苯胺合成标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3+5%CD3OD):δ8.7(s,1H),8.2(s,1H),8.1(s,1H),7.6(d,1H),7.2(dd,1H),6.9(td,1H),6.7-6.5(m,2H),5.8(dd,1H),4.6(m 1H),4.4(td,1H),2.9(m,1H),2.3(m,1H)。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(吡嗪-2-基甲基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例27中描述的方法,由吡嗪-2-基甲胺合成标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3+5%CD3OD)δ8.9(br,1H),8.7(s,1H),8.5(s,1H),8.5(s,1H)8.2(s,1H),8.2(dd,1H),7.7(dd,1H),7.0(td,1H),5.3(s,2H)。
2-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例27中描述的方法,由4-氨基四氢吡喃和4-氯-2-硝基苯胺合成标题化合物。1H NMR(CD3OD+CHCl3)δ9.15(s,1H),8.67(d,1H),8.27(s,1H),7.70(d,1H),7.37(dd,1H),4.64(m,1H),4.18(m,2H),3.61(m,2H),2.81(m,2H),1.85(m,2H);MS(MH+)371.1。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成方法。
3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-胺的合成
3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-氯吡啶-3-基)丙-1-醇。(类似于文献Murtiashaw,C.W.等人,J.Org.Chem.,1992,57,1930-1933的方法制备)。在-78℃,通过双头针缓慢地将3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙醛(2.3g,通过根据Li,X.,;Lantrip,D.;Fuchs,P.L.,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,14262-14263的斯韦恩(Swern)氧化,由3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-1-醇制备)在THF(10mL)中的溶液加至2-氯-3-吡啶锂(由新鲜制备的LDA(11.4mM)和2-氯吡啶(11.4mM)根据Gribble,G.W.;Saulnier,M.G.,Tet.Lett.1980,21,4137-4140制备)在THF(25mL)中的溶液中。经15小时使所得混合物缓慢升至室温,通过加入饱和NH4Cl(2mL)终止反应并在真空中除去溶剂。将所得浆液收集在EtOAc中,用盐水洗涤,并通过柱色谱法(用15、20和25%EtOAc/Hex洗脱)纯化以得到标题产物(1.0g),NMR CDCl3 1H δ8.3(dd,1H),8.0(dd,1H),7.3(dd,1H),5.2(d,1H),4.5(m,1H),4.0-3.8(m,2H),2.1(m,1H),1.8(m,1H)0.9(s,9H),0.1(s,6H);MH+=302/304。
1-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-1,3-二醇。将四丁基氟化铵在THF(1M,3.3mL)中的溶液加至3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-氯吡啶-3-基)丙-1-醇在THF(5mL)中的溶液中并搅拌60分钟,然后加入硅胶并且减压除去溶剂。将所有烧瓶内含物加至经制备的柱中并用75%ETOAC/Hex洗脱,得到标题产物(0.49g),NMR CD3OD 1Hδ8.3(dd,1H),8.0(dd,1H),7.4(dd,1H),5.1(dd,1H),3.8(m,2H),2.0(m,1H),1.8(m,1H);MH+=188/190。
3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-醇。将叔丁醇钾(0.88g)加至1-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-1,3-二醇(0.49g)在叔丁醇中的溶液中并在回流下加热该溶液3小时,使该溶液冷却至室温,通过加入饱和NH4Cl(2mL)终止反应,减少溶剂然后加入硅胶,并在真空中除去剩余的溶剂。将该物质加至硅胶柱内,用EtOAc和1%MeOH/EtOAc洗脱,得到标题产物(0.35g)。NMR CDCl3 1Hδ8.1(dd,1H),7.7(dd,1H),6.9(dd,1H),4.9(dd,1H),4.5(m,2H),2.1(m,2H);MH+=152。
4-叠氮基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶。(制备参照:Phompson,A.S.等人,J.Org.Chem.,1993,58,5886-5888)。将叠氮磷酸二苯酯(0.81mL)加至3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-醇(0.37g)在干燥甲苯(10mL)中的悬浮液中,然后将该混合物在氩气氛下冷却至0℃。加入纯净DBU(0.56mL)并且将得到的两相混合物在0℃搅拌2小时然后在室温搅拌15小时。用饱和NaHCO3稀释该两相溶液并用DCM萃取(2次)。浓缩合并的有机物并通过使用10,25以及50%EtOAc/Hex洗脱液的硅胶色谱法进行纯化以得到标题产物(0.31g)。NMR CDCl3 1H δ8.2(dd,1H),7.6(dd,1H),7.0(dd,1H),4.7(dd,1H),4.4(m,2H),2.2(m,1H),2.1(m,1H);MH+=177。
3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-胺。将催化量的Pd/C(9mg)加至4-叠氮基-3,4-二氢-2H-吡喃[2,3-b]吡啶(88mg)在甲醇(5mL)中的溶液中。用隔膜将烧瓶密封,在室真空(house vacuum)下抽空并通过气球加入氢气。将所得悬浮液在室温搅拌60分钟,当除去H2气球时,通过用MeOH彻底冲洗的硅藻土塞抽空并过滤混合物。除去溶剂,得到标题化合物(73mg),NMR CDCl3 1Hδ8.1(dd,1H),7.7(dd,1H),6.9(dd,1H),4.5-4.3(m,2H),4.1(dd,1H),2.2(m,1H),1.9(m,1H),1.6(br s,2H);MH+=151。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。以与实施例19中描述的相同的方法,由3,4-二氢-2H-吡喃[2,3-b]吡啶-4-胺合成标题化合物。1H NMR(CDCl3+5%CD3OD)δ8.8(s,1H),8.2(s,1H),8.1(m,1H),7.7(m,2H),7.3(m,2H),6.8(dd,2H),5.9(dd,1H),4.7(m 1H),4.5(td,1H),2.9(m,1H),2.3(m,1H);MH+=386。
实施例28:2-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成:
N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-硝基苯胺。在60℃,将2,4-二氟-1-硝基苯(1.1mL)、2,4-二甲氧基苄胺(1.5mL)和DIEA(5.2mL)在THF(40mL)中的溶液加热60分钟,使其冷却至室温,将其在EtOAc和H2O之间分配,分离,干燥(MgSO4),过滤并蒸发以得到作为黄色固体的标题产物(3.14g)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.5(br s,1H),7.2(dd,1H),7.2(d,1H),6.6-6.4(m,3H)3 6.3(m,1H),4.3(d,2H),3.9(s,3H),3.8(s,3H)。
N1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟苯-1,2-二胺。在充氩下,将催化量的阮内镍在水中的溶液加至N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟-2-硝基苯胺(0.5g)在THF(20mL)中的溶液中。用隔膜将烧瓶密封,在室真空下抽空并通过气球加氢。将所得悬浮液在室温搅拌16小时,在除去H2气球时,通过用THF和MeOH彻底冲洗的硅藻土塞抽空并过滤混合物,得到直接使用的标题二胺。
(R)-2-氯-N-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺。在-78℃,将(R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐(1.02g)和DIEA(2.6mL)在DCM(10mL)中的溶液缓慢地加至2,4-二氯-5-硝基嘧啶(0.97g)在THF(25mL)中的溶液中。在-78℃,将该反应混合物搅拌30分钟,然后使其升温至室温过夜。通过加入饱和NH4Cl(1mL)使该反应终止,真空下减少溶剂体积,并将得到的混合物分配于EtOAc和水之间,然后分离。粗制物质通过柱色谱法纯化,用30%EtOAc/Hex洗脱,得到标题产物(1.43g)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.1(s,1H)5 8.6(brd,1H),7.1-6.8(m,3H),5.6(dd,1H),4.4(m,1H),4.3(m,1H),2.4(m,1H),2.2(m,1H)。
(R)-N2-(2-(2,4-二甲氧基苄氨基)-4-氟苯基)-N4-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺。在65℃,将(R)-2-氯-N-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(32mg)、N1-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氟苯-1,2-二胺(28mg)和KCO3(41mg)在can中的混合物加热3小时,冷却至室温,用盐水稀释并用EtOAc萃取(2次)。蒸发合并的有机物,通过柱色谱法纯化(用30%EtOAc/Hex洗脱),得到标题产品(21mg)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.0(s,1H),8.6(brd,1H),7.2-6.8(m,6H),6.5-6.3(m,4H),4.4-4.2(m,4H),3.8(s,6H),2.3-2.2(m,2H)。
(R)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄氨基)-4-氟苯基氨基)-9-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。在氩气氛下,将催化量的阮内镍在水中的溶液加至(R)-N2-(2-(2,4-二甲氧基苄氨基)-4-氟苯基)-N4-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺(21mg)在THF中的溶液中。用隔膜将烧瓶密封,在室真空下抽空并且通过气球加入氢气。在室温搅拌得到的悬浮液2小时,当除去H2气球时,通过用THF和MeOH彻底冲洗的硅藻土塞将混合物抽空并过滤,得到直接使用的(R)-N2-(2-(2,4-二甲氧基苄氨基)-4-氟苯基)-N4-(氟苯并二氢吡喃-4-基)嘧啶-2,4,5-三胺。
向搅拌的上述物质在THF(5mL)中的溶液中加入CDI(12mg)。在18小时后,加入盐水和EtOAc,并分离该混合物。蒸发有机层并通过柱色谱法(用4%MeOH/DCM洗脱)纯化,得到标题产物(14mg)。1H NMR(300MHz,CDCl3+5%CD3OD):δ7.8(s,1H),7.3(s,1H),7.1(d,1H),6.9(m,2H),6.7-6.2(m,6H),5.7(dd,1H),4.5(m 1H),4.2(m,1H),4.1(s,2H),3.8(s,3H),3.7(s,3H),2.8(m,1H),2.2(m,1H)。
2-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
当向(R)-2-(2-(2,4-二甲氧基苄氨基)-4-氟苯基氨基)-9-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(14mg)和TFA(1mL)的混合物加入三乙基硅烷(0.5mL)时,搅拌60分钟。将所得溶液在室温搅拌16小时,然后在真空中减少溶剂,得到直接使用的(R)-2-(2-氨基-4-氟苯基氨基)-9-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。
将催化量的p-TsOH加入上述胺在原甲酸三甲酯(2mL)中的溶液中。在室温搅拌该混合物15小时然后减少溶剂,并将所得物质分配在DCM和盐水之间,然后分离。通过柱色谱法纯化该粗制产物(用5%MeOH/DCM洗脱),得到标题化合物(9mg)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ10.0(s,1H),8.9(s,1H),8.3(s,1H),7.8(dd,1H),7.4(d,1H),7.1(m,2H),6.8(m,2H),5.9(dd,1H),4.7(m1H),4.4(td,1H)5 2.9(m,1H),2.4(m,1H)。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
(R)-4-氟-2-(4-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。将4-氟-2-(5-硝基-4-氰硫基嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(2.0g)加至(R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐(1.1克)和N,N-二异丙基乙胺(2.2mL)在THF(无水的,50mL)中的溶液中。在室温搅拌该混合物6小时,然后将其分配在水和EtOAc之间并分离。用额外的EtOAc洗涤水层,并经Na2SO4干燥合并的有机物,且在真空中浓缩以得到产率为94%的标题产物。MH+=515,459(-tBu)。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺。将新鲜制备的30%TFA/DCM(100mL)的溶液加至(R)-4-氟-2-(4-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯中并且在室温搅拌该溶液60分钟。在真空中除去溶剂,得到不进行进一步纯化而直接使用的(R)-N2-(2-氨基-5-氟苯基)-N4-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-2,4-二胺。MH+=415。
向上述二胺中加入MeOH(50mL)和原甲酸三甲酯(50mL)。在室温将该混合物搅拌30分钟,然后在真空中除去溶剂,得到粗制的2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺,产率94%(2步)。MH+=425。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。向2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-5-硝基嘧啶-4-胺在EtOAc(20mL)中的溶液中加入以5%存在于活性碳粉末上的5mol%的铂,硫化物,5%S(作为硫化物)(45.6mg)。用氩气喷射该混合物,将其转移到Parr氢化装置中,然后用氢气以吹扫/充满的顺序进行处理(重复5次)。在40psi下氢化该混合物18小时。经过硅藻土垫过滤并浓缩滤液,得到直接使用而不需要进一步纯化的粗制的2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)N4-((R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺。MH+=425。
在室温,向上述二胺在THF(50mL)中的溶液中滴加在甲苯的20%的碳酰氯溶液。立即形成浅褐色沉淀。在室温继续搅拌额外30分钟,并在真空中除去溶剂以得到标题化合物。从热EtOAc中结晶粗制产物,得到作为类白色固体的1.10g(53%,2步骤)标题化合物。用5mL甲醇和5mL的HCl(浓,水溶液)对其进行处理,得到作为类白色固体的1.25g的盐酸盐。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ10.0(s,1H),8.4(s,1H),7.9-7.8(m,2H),7.5(td,1H),7.0-6.9(m,1H),6.7-6.6(m,2H),5.9(dd,1H),4.6(dt,1H),4.4(td,1H),2.9-2.8(m,1H),2.4-2.3(m 1H);MH+=421。
实施例29 8-氟苯并二氢吡喃-4-胺的合成与拆分:
3-(2-氟苯氧基)丙酸。将2-氟苯酚(15g)、3-溴丙酸(20g)和NaOH(11g)在50mL的水中回流。将该溶液冷却至室温并用3M HCl将其酸化至pH2。通过过滤分离所得沉淀,得到作为白色固体的9.27g的标题化合物。用EtOAc萃取该滤液3次,得到2.5g纯度较低的化合物。
8-氟苯并二氢吡喃-4-酮。将乙二酰氯(8.79mL)和1滴的DMF加至冰冷的3-(2-氟苯氧基)丙酸(9.27g)在DCM(50mL)中的溶液中。在0℃搅拌该溶液2小时,然后加入氯化铝(7.39g,55.42mM)并在室温搅拌该溶液16小时。将该混合物倒在冰水上,然后用DCM萃取三次。用0.5M NaOH和盐水洗涤合并的有机物,然后干燥、蒸发,并通过柱色谱法(用20%EtOAc/Hex洗脱)纯化从而得到标题化合物(8.20g,98%)。
8-氟苯并二氢吡喃-4-胺。将8-氟苯并二氢吡喃-4-酮(8.2g)、盐酸羟胺(3.78g)和乙酸钠(4.46g)加至圆底烧瓶中。连接回流冷凝器,用氩气吹扫烧瓶,加入干燥的EtOH(20mL),并在回流下搅拌该混合物18小时。将溶液冷却至室温,用EtOAc稀释,并用水洗涤。干燥有机相并蒸发以得到中间体8-氟苯并二氢吡喃-4-酮肟,将该中间体在50PSI,在EtOH中用阮内镍还原,得到标题胺(4.69g,57%)。
8-氟苯并二氢吡喃-4-胺的拆分。(基于美国公布的申请2004/0157739的方法)。将8-氟苯并二氢吡喃-4-胺(3.40g)、2-甲氧基乙酸甲酯(2.44g)和Novozyme435(Aldrich,0.68g)在无水叔丁基甲醚(75mL)中的混合物在氩气中加热回流2小时(此时由HPLC测得酰化和非酰化产物的比率为1∶1)。通过过滤收集冷却时形成的固体并且将其溶于EtOAc中。将混合物过滤除去生物催化剂并且用0.5M HCl洗涤一次以除去任何残留的(S)-胺。蒸发溶剂并将产物用叔丁基甲醚重结晶,得到(R)-N-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲氧基乙酰胺(0.78g)。用0.5M HCl将反应溶剂和重结晶母液洗涤3次并浓缩,得到额外的(R)-N-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲氧基乙酰胺(0.83g)。用NaOH将合并的酸性水层调节到碱性并且用DCM萃取,得到(S)-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺(1.6g)。将(R)-N-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-甲氧基乙酰胺(0.78g)在EtOH(50mL)中的8M HCl溶液加热回流4小时。从冷却的反应混合物中除去溶剂,将所得固体用50mL的0.5M NaOH吸收,用NaCl(S)盐析,并用DCM萃取4次,得到(R)-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺(0.48g(87%))。通过手性HPLC检测%ee:ChiralcelOD-H(0.46×25cm分析柱,Daicel Chemical Industries)方法:等度5%(0.05%TFA/EtOH)95%(0.05%TFA/Hex),(S)-对映异构体保留时间=7.2分钟,(R)-对映异构体保留时间=9.2分钟。
实施例30苯并二氢吡喃-4-胺、5-氟苯并二氢吡喃-4-胺、6-氟苯并二氢吡喃-4-胺、6-氯苯并二氢吡喃-4-胺、6-甲基苯并二氢吡喃-4-胺、6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-胺、7-氟苯并二氢吡喃-4-胺、5,8-二氟苯并二氢吡喃-4-胺和6,8-二氟苯并二氢吡喃-4-胺。
通过实施例29所描述的用于合成8-氟苯并二氢吡喃-4-胺的方法来制备这些胺。作为合成苯并二氢吡喃-4-胺、6-氟苯并二氢吡喃-4-胺、6-氯苯并二氢吡喃-4-胺、6-甲基苯并二氢吡喃-4-胺和6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-胺的高级中间体的相应——苯并二氢吡喃-4-酮是可商购的。对于合成5-氟苯并二氢吡喃-4-胺,可以使用GB 2355264的方法得到中间体5-氟并二氢吡喃-4-酮,该文献也提供了7-氟并二氢吡喃-4-酮的合成方法。7-氟并二氢吡喃-4-酮可用于合成7-氟并二氢吡喃-4-胺。通过实施例29中所描述的用于拆分8-氟苯并二氢吡喃-4-胺的方法来拆分苯并二氢吡喃-4-胺、5-氟苯并二氢吡喃-4-胺、6-氟苯并二氢吡喃-4-胺、7-氟苯并二氢吡喃-4-胺、5,8-二氟苯并二氢吡喃-4-胺和6,8-二氟苯并二氢吡喃-4-胺。
实施例31 1-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-4-胺。
通过实施例29中描述的用于由8-氟苯并二氢吡喃-4-酮来制备8-氟苯并二氢吡喃-4-胺的方法,由1-甲基-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮(Heterocycles(1984),22,2313)获得标题化合物。
实施例32 5,6-二氟苯并二氢吡喃-4-胺的合成:
3-(2-溴-4,5-二氟苯氧基)丙酸。将1.68g的NaOH(42mmol)在5mL的水溶液中缓慢地加至2.29mL(20mmol)2-溴-4,5-二氟苯酚和3.07g(20mmol)3-溴丙酸的悬浮液中。在油浴中在100℃加热该混合物5小时,然后将其冷却至室温。加入水以完全溶解所有固体物质,并用浓HCl将该反应混合物调节至酸性。将该产物萃取入醚中(3次),并且用Na2SO4干燥合并的有机层,然后蒸发得到作为浅褐色固体的3.7g(66%)的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.4(t,1H),6.8(q,1H),4.3(t,2H),2.9(t,2H)。
8-溴-5,6-二氟-2,3-二氢苯并吡喃-4-酮。将乙二酰氯(1.7mL,20mmol)加至2.8g(10mmol)的3-(2-溴-4,5-二氟苯氧基)丙酸在40mL的无水DCM中的溶液中,随后加入-滴DMF。1.5小时之后,连接干燥管并且在冰水浴中冷却该溶液。加入AlCl3(1.5g,11mmol)并且搅拌该暗红溶液16小时使其缓慢地达到室温。将该混合物倒入冰中并分离有机层。用DCM萃取水层两次。用0.5N NaOH和盐水洗涤合并的有机层,然后用Na2SO4干燥并且浓缩。对该残余物使用己烷和EtOAc进行柱色谱法纯化,得到作为类白色固体的1.9g标题化合物(73%)。1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ 7.6(t,1H),4.65(t,2H),2.85(t,2H)。
8-溴-5,6-二氟-2,3-二氢苯并吡喃-4-酮肟。向8-溴-5,6-二氟-2,3-二氢苯并吡喃-4-酮(7.2mmol)在40mL的乙醇中的溶液中加入盐酸羟胺(0.55g,7.9mmol)和乙酸钠(0.65g,7.9mmol)。将该混合物加热回流20小时。冷却该混合物,用EtOAc稀释,用水和盐水洗涤,然后经Na2SO4干燥。浓缩溶剂,得到作为白色固体的标题化合物(1.9g)。1H NMR(300MHz,10%CD3OD在CDCl3中):δ7.3(t,1H),4.2(t,2H),2.9(t,2H)。
5,6-二氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-胺。将阮内镍(5mL在水中的浆液)加至8-溴-5,6-二氟-2,3-二氢苯并吡喃-4-酮肟(1.9g)在200mL MeOH中的溶液中。在50psi下氢化该混合物24小时,得到8-溴-5,6-二氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-胺。在该混合物中加入Pd/C(0.3g)并且在50psi下继续氢化4小时。在过滤和真空浓缩之后得到标题化合物。1H NMR(300MHz,10%CD3OD在CDCl3中):7.15(q,1H),6.6(m,1H),4.6(bm,1H),4.25(bm,2H),2.2-2.4(m,2H)。
实施例33 4-氨基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-8-腈的合成:
4-氨基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-8-腈。将260mg的4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-8-腈(通过实施例29中描述的方法,由2-羟基苄腈制得)、乙酸铵(1.2g)和3A分子筛(1.5g)在10mL的甲醇中的混合物搅拌5天。将该混合物通过硅藻土过滤并且在真空中浓缩滤液。将粗制残余物用100mL的1M HCl处理并且用乙醚萃取(3×100mL)。水层用饱和NaOH调节碱性至pH10并且用DCM萃取(3×100mL)。用盐水洗涤合并的DCM层,用硫酸镁干燥,并且在真空中浓缩,得到150mg标题化合物。
4-氨基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-腈。通过实施例33中描述的相同方法,由6-氰基-4-苯并二氢吡喃-4-酮(Syntech)来制备标题化合物。
4-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酸酯。通过实施例33所描述的相同方法,由4-氧代-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酸酯(Tetrahedron:Asymmetry 2001,12,2283)来制备标题化合物。
6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-5-胺。用WO 03/045924中所述的方法来制备标题化合物。
实施例34(R)-5,6,7,8-四氢喹喔啉-5-胺的合成:
(R)-乙酰基(5,6,7,8-四氢喹喔啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯。用BoC2O(3g)以及DMAP(5mg)处理含有483mg的(R)-N-(5,6,7,8-四氢喹喔啉-5-基)乙酰胺(J.Org.Chem.(2003),68,3546)在乙腈(20mL)中的溶液。在60℃加热该混合物1.5小时,然后在真空中浓缩。通过柱色谱法(50%EtOAc/己烷)得到293mg的标题化合物。
(R)-5,6,7,8-四氢喹喔啉-5-基氨基甲酸叔丁酯。用水合肼(0.5mL)处理(R)-乙酰基(5,6,7,8-四氢喹喔啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯(293mg)在甲醇(10mL)中的溶液1.5小时。用EtOAc稀释该混合物并且用饱和氯化钠水溶液洗涤两次。用分离有机层,用硫酸钠干燥,并且在真空中浓缩,得到238mg的标题化合物。
2,3-二氢苯并呋喃-3-胺。向苯并呋喃-3(2H)-酮肟(1.0g,通过所述从4-氟苯并呋喃-3(2H)-酮合成4-氟苯并呋喃-3(2H)-酮肟的方法,由可商购的苯并呋喃-3(2H)-酮制得)的50mL甲醇溶液中加入10%以活性炭为载体的钯(0.1g)。将混合物抽空然后充满H2,重复三次。最后在H2气球下将肟还原24小时。用硅藻土垫过滤混合物,并且用MeOH洗涤滤饼两次。在真空下除去溶剂之后,得到0.99g所需胺的棕黄色残余物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.32(d,1H),7.19(t,1H),6.94(t,1H),6.82(d,1H),4.5-4.7(m,1H),4.64(s,1H),4.1-4.2(m,1H)。
(R)-5,6,7,8-四氢喹喔啉-5-胺。将(R)-5,6,7,8-四氢喹喔啉-5-基氨基甲酸叔丁酯的10ml 1∶1 TFA/DCM溶液搅拌30分钟。在真空中浓缩该混合物,从容得到作为TFA盐的标题化合物。
实施例35 2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成:
1-(苯磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚。向NaOH(4.44g)的1,2-二氯乙烷(250mL)悬浮液中加入4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚(5.0g)。然后将该混合物冷却至0℃并且搅拌30分钟,随后在30分钟的时间内滴加苯磺酰氯(5.7mL)在1,2-二氯乙烷(50mL)中的溶液。在搅拌30分钟之后,将该反应混合物回复至室温并且搅拌过夜。通过将其倒到蒸馏水(100mL)上以使反应终止。分离有机层,并且用二氯甲烷萃取水层(3×50mL)。用蒸馏水洗涤合并的有机萃取物至中性,用MgSO4干燥,并在真空中浓缩,得到7.0g的标题化合物。
1-(苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-4-胺。通过实施例29中所描述的用于由8-氟苯并二氢吡喃-4-酮而得到8-氟苯并二氢吡喃-4-胺的方法,由1-(苯磺酰基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吲哚来制备标题化合物。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(1-(苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。通过实施例24中描述的方法,由1-(苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-4-胺合成标题化合物。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。向2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(1-(苯磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(50mg)在MeOH(1mL)中的溶液中加入4N NaOH(1mL),并且将该混合物回流过夜然后冷却。减压除去挥发物,并且用4N HCl中和生成物。过滤得到白色沉淀,用少量水洗涤,并且在真空中干燥从而得到36mg标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ11.6(s,1H),10.7(s,1H),8.86 (s,1H),8.27(s,1H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.58(d,J=8.1Hz,1H)3 7.33(m,2H),6.53(t,J=2.4Hz,1H),5.64(t,J=2.4Hz,1H)5 5.54(m,1H),2.72(m,2H),2.30(m,1H),2.07(m,2H),1.84(m,1H)。
实施例36和37(二氢苯并呋喃):2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮以及2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
2-氟-6-甲氧苯甲酰氯。将乙二酰氯(0.56mL,6.4mmol)加入1.0g(5.9mmol)2-氟-6-甲氧基苯酸的5mL无水CH2Cl2溶液中。然后加入一滴DMF。一小时后,当停止缓慢鼓泡时,减压除去挥发物,得到1.1g(95%)酸性氯化物的浅黄色液体。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45(q,1H),6.7-6.8(m,2H),3.9(s,3H)。
4-氟苯并呋喃-3(2H)-酮。在0.57g(3.0mmol)上述酸性氯化物中搅拌加入黄色(三甲硅烷基)重氮甲烷醚溶液(2.0M,3.7mL)。3小时后蒸发溶剂。将黄色残余物溶于3mL乙酸(放出大量的气体和热量,用水浴来冷却烧瓶一会儿)中,并且在室温搅拌15分钟。在真空下除去溶剂,并且将红色残余物置于2mL CH2Cl2中,用水洗涤两次,然后用盐水洗涤,并且用Na2SO4干燥。用柱色谱法(用10%EtOAc的己烷溶液洗脱)纯化粗产物,得到作为白色固体的0.24g(53%)4-氟苯并呋喃-3(2H)-酮。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.58(m,1H),6.92(br d,1H),6.71(t,1H),4.65(s,2H)。
(Z)-4-氟苯并呋喃-3(2H)-酮肟。将上述酮(0.70g,4.6mmol)溶于5ml乙醇中,然后加入0.64g(9.2mmol)盐酸羟胺和0.75g(9.2mmol)乙酸钠。将该悬浮液回流1小时。将混合物冷却至室温并且加入4mL水以溶解过量试剂。抽吸过滤,然后用少量冷水洗涤固体块,得到作为白色针状晶体0.48g(63%)所需肟。1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.38(q,1H),6.6-6.8(m,2H),5.21(s,2H)。
4-氟-2,3-二氢苯并呋喃-3-胺。在氩气下,将上述肟(0.48g)溶于40mL无水THF中。迅速地加入新鲜制备的铝汞齐(通过将1g磨光铝箔依次浸入2%HgCl2水溶液、水和最后THF中而得到)并且在氩气下将该混合物回流24小时。烧瓶底部出现向上爬的汞珠。使该混合物冷却至室温并且用硅藻土垫过滤。用THF洗涤烧瓶和固体块结三次,然后用甲醇洗涤三次。旋转蒸发合并的滤液,得到0.41g约20%所需胺和80%起始肟(由NMR测定)混合物的黄色固体。该混合物用于下一步骤而未经纯化。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.18(q,1H),6.5-6.7(m,2H),4.8-4.9(m,1H),4.69(t,1H),4.2-4.3(m,1H)。
2,3-二氢苯并呋喃-3-胺。向苯并呋喃-3(2H)-酮肟(1.0g,通过所述从4-氟苯并呋喃-3(2H)-酮合成4-氟苯并呋喃-3(2H)-酮肟的方法,由可商购的苯并呋喃-3(2H)-酮制得)的50mL MeOH溶液中加入10%的钯炭(0.1g)。将混合物抽空然后充满H2,重复三次。最后在H2气球下将肟还原24小时。用硅藻土垫过滤混合物,并且用MeOH洗涤滤饼两次。在真空下除去溶剂之后,得到0.99g所需胺的棕黄色残余物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.32(d,1H),7.19(t,1H),6.94(t,1H),6.82(d,1H),4.5-4.7(m,1H),4.64(s,1H),4.1-4.2(m,1H)。
可以在手性CHIRALCEL OD-H柱(以5μm硅胶基质为载体的纤维素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯))上用85∶15 己烷∶乙醇(两者都含有0.1%二乙胺)洗脱来分离上述外消旋的2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。一个对映异构体的保留时间为25分钟,另一个为33.5分钟。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-4-羟基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
反-4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基氨基)环己醇。在-78℃,用DIEA(0.9mL)以及反-4-氨基环己醇(345mg)处理2,4-二氯-5-硝基嘧啶(930mg)在DCM(40mL)中的溶液6小时。使该混合物缓慢地加温到室温然后搅拌12小时以上。蒸发溶剂,并且用硅胶色谱法(DCM∶EtOAc 70∶30)纯化粗制混合物,得到630mg的标题化合物。
反-4-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)环己醇。在60℃,将反-4-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基氨基)环己醇(310mg),苯并咪唑(390mg),以及碳酸钾(0.5g)的混合物在乙腈中加热2小时。将混合物浓缩至硅胶上并且用柱色谱法(DCM∶EtOAc∶MeOH 70∶22∶8)纯化,得到350mg的标题化合物。
反-4-(5-氨基-2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-基氨基)环己醇。用连二亚硫酸钠(500mg)和NaHCO3(500mg)在20mL的水中的溶液处理反-4-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)环己醇(162mg)的THF(20ml)溶液,并且搅拌25分钟。用200mL EtOAc稀释该混合物并且用饱和氯化钠洗涤两次。用Na2SO4干燥有机相,过滤,并且在真空中浓缩,得到150mg的标题化合物。
反-1H-咪唑-1-羧酸4-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)环己酯。用羰二咪唑(250mg)处理反-4-(5-氨基-2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-基氨基)环己醇(150mg)在DCM(15mL)中的溶液过夜。将该混合物用100mL DCM稀释并且用盐水洗涤一次,然后用水洗涤两次。用Na2SO4干燥有机层,过滤,并且在真空中浓缩。通过柱色谱法(DCM∶EtOAc∶MeOH 70∶22∶8)得到30mg的标题化合物。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-4-羟基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。t将1H-咪唑-1-羧酸反-4-(2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)环己酯(30mg)溶于DMSO(6mL)中并且在50℃用1N HCl(5ml)处理3小时。用EtOAc稀释该混合物并且用盐水洗涤3次。用Na2SO4干燥有机层,过滤,并且在真空中浓缩,得到16mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ10.0(s,1H),8.9(dd,1H),8.2(s,1H),7.9(dd,1H),7.6(dd,2H),4.4(m,1H),4.1(s,1H),2.9(m,2H),2.0(m,2H),1.6(m,4H)。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(4-氧环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-4-羟基环己基)-8-氧代-8,9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯。将粗2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-4-羟基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(16mg)溶于DCM中并且用BoC2O(150mg)和Et3N(1ml)进行处理。将该混合物搅拌2小时,然后用DCM稀释并且用盐水洗涤3次。用Na2SO4干燥有机层,过滤,并且在真空中浓缩。通过柱色谱法(DCM∶EtOAc∶MeOH,70∶25∶5)得到17mg标题化合物。可以通过以下方法来得到起始物质2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-4-羟基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的纯样品:用1∶1 TFA/DCM将标题化合物再脱保护一小时,接着用10%甲醇化HCl处理所得物质一小时,然后在真空中浓缩。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(4-氧环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。将乙二酰氯(6.4mg)的DCM(0.5ml)溶液冷却至-60℃并且用DMSO(8mg)的DCM(0.5ml)溶液进行处理。将该混合物搅拌2分钟,然后用2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-4-羟基环己基)-8-氧代-8,9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯(4mg)在DCM(0.5ml)中的溶液进行处理。15分钟之后,加入三乙胺(0.4mL)并且在室温搅拌该混合物30分钟。用10mL DCM稀释该混合物并且用15mL水洗涤。用Na2SO4干燥有机层,过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物,得到2.3mg的2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-9-(4-氧环己基)-8,9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯,用TFA/DCM(6ml,1∶1)对其进行脱保护1小时。浓缩混合物并且将残余物与乙醚一起研磨,得到1.8mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.0(s,1H),8.5(dd,1H)5 8.4(s,1H),7.9(dd,1H),7.4(m,2H),4.9(m,1H),3.0(m,2H),2.6(m,4H),2.3(m,2H)。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-4-羟基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
4-氟-2-(4-(反-4-羟基环己基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。将碳酸钾(105mg)加至搅拌的4-氟-2-(5-硝基-4-氰硫基嘧啶-2-基氨基)苯基-氨基甲酸叔丁酯(101mg)在乙腈(5ml)中的混合物中,然后加入反-4-羟基环己基胺(44mg)。将该反应混合物搅拌16小时,然后用DCM稀释并且用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层,过滤,并在真空中浓缩,得到110mg的标题化合物。
2-(5-氨基-4-(反-4-羟基环己基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯。用含有连二亚硫酸钠(600mg的20ml H2O溶液)以及碳酸氢钠(10ml,饱和的)的混合物处理4-氟-2-(4-(反-4-羟基环己基氨基)-5-硝基嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(110mg)在THF(30mL)中的溶液。搅拌所得混合物5分钟,在此期间,混合物的颜色由黄色变为近似无色。加入饱和氯化钠并且用EtOAc将混合物萃取两次。用饱和氯化钠洗涤合并的有机层然后分离。用Na2SO4干燥有机相,过滤,并在真空中浓缩,得到111mg的标题化合物。
反-1H-咪唑-1-羧酸4-(2-(2-(叔丁氧基羰基)-5-氟苯基氨基)-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)环己酯。用羰二咪唑处理2-(5-氨基-4-(反-4-羟基环己基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(111mg)的DCM(10mL)溶液过夜。用DCM(10mL)稀释该反应混合物并且用水洗涤。用Na2SO4干燥有机层,过滤,并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法得到100mg的标题化合物。
反-1H-咪唑-1-羧酸4-(2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)环己酯。将反-1H-咪唑-1-羧酸4-(2-(2-(叔丁氧羰基)-5-氟苯基氨基)-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)环己酯(100mg)在TFA/DCM(18ml,1∶1)中的溶液搅拌1小时。在真空中浓缩该混合物以得到95mg物质。将该物质溶于THF(30ml)中并且用CH(OCH3)3(1ml)处理,然后再用对甲苯磺酸(5mg)处理。将该混合物搅拌3小时,然后用EtOAc(100ml)稀释并且用盐水洗涤三次。用Na2SO4干燥有机层并且浓缩溶剂,得到22mg的标题化合物。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-4-羟基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。用浓HCl(1ml)处理反-1H-咪唑-1-羧酸4-(2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)环己酯(30mg)在DMSO(5ml)中的溶液。在50℃将所得混合物加热3小时。用EtOAc稀释该混合物并且用3N NaOH(10ml)将其调节至碱性。用盐水洗涤有机层三次,经Na2SO4干燥、过滤并浓缩,得到20mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ10.5(s,1H),8.8(dd,1H),8.6(s,1H),8.1(dd,1H),7.7(td,1H),4.6(m,1H),4.7(m,1H),4.0(m,1H),2.7(m,2H),2.3(m,2H),2.1(m,2H),1.7(m,2H)。
3-(9-(反-4-羟基环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成。
使用与所描述的由4-氟-2-(5-硝基-4-氰硫基嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯合成2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-4-羟基环己基)-7H-嘌呤8(9H)的相同方法,由4-(2,4-二甲氧基苯基氨基)-3-(4,5-二氨基嘧啶-2-基氨基)苄腈来得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ9.8(s,1H),9.1(s,1H),8.3(s,1H),8.0(d,1H),7.8(d,1H),4.4(m,1H),3.8(m,1H),2.5(q,2H),2.2(d,2H),1.9(d,2H),1.5(q,2H)。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(4-氧环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
使用与由2-(1H苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-4-羟基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮合成2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(4-氧环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的相同方法,由2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-4-羟基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.8(s,1H),9.2(s,1H),9.1(s,1H),7.6(dd,1H),7.8(dd,1H),4.8(m,1H),2.8(m,2H),2.5(m,4H),2.1(m,2H)。
3-(8-氧代-9-(4-氧环己基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成。
使用与由2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-4-羟基环己基)-7H-嘌呤-8-(9H)-酮合成2-(1H)苯并[d]咪唑-1-基)-9-(4-氧环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的相同方法,由3-(9-(反-4-羟基环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ9.3(s,1H),9.2(s,1H),8.5(s,1H),8.1(d,1H),7.8(d,1H),4.6(m,1H),2.9(m,2H),2.6(m,4H),2.2(m,2H)。
3-(9-(3-羟基环己基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成。
使用与由4-氟-2-(5-硝基-4-氰硫基嘧啶-2-氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯合成2(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-4-羟基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的相同方法,由4(2,4-二甲氧基苯氨)-3-(4,5-二氨基嘧啶-2-基氨基)苄腈得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ9.4(s 1H),9.2(s,1H),8.4(s,1H),8.1(d,1H),7.9(d,1H),4.6(m,1H),3.9(m,1H),2.5(m,2H),2.2(m,2H),2.1(m,2H),1.6(m,2H)。
3-(8-氧代-9-(3-氧环己基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成。
使用与从2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-反-4-羟基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮合成2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9(4-氧环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的相同方法,由3-(9-(3-羟基环己基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ9.2(s,1H),8.6(s,1H),8.5(s,1H),8.1(d,1H),7.9(d,1H),5.0(m,1H),3.8(m,1H),3.7(m,1H),2.9(m,2H),2.6(m,2H),2.3(m,2H)。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-4-甲氧基环己烷)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
用过量BoC2O和三乙胺处理2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-4-羟基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(112mg)的DCM溶液,直到薄层色谱法分析显示起始物料消耗完毕(4小时)为止。混合物用盐水洗涤,Na2SO4干燥,浓缩。剩余的残留物溶解于THF中,用过量碘代甲烷处理,然后用NaH(10当量)处理。混合物搅拌6小时,然后通过加入饱和氯化铵终止反应。中间体用EtOAc提取、干燥并浓缩。硅胶色谱法纯化得到2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-4-甲氧基环己烷)-8-氧代-8,9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯,其在1∶1TFA/DCM中脱保护基16小时,真空浓缩得到标题化合物。通过用0.5mL的浓HCl处理甲醇溶液(10mL),接着蒸发溶剂,得到盐酸盐。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.0(s,1H),8.3(dd,1H),8.1(s,1H),7.6(dd,1H),7.1(td,1H),4.4(m,1H),3.8(m,1H),2.5(m,2H),2.1(m,2H),1.9(m,2H),1.5(m,2H)。
反-4-(2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)环己烷羧酸甲酯的合成。
通过实施例27所描述的方法,由4-氟-2-(5-硝基-4-氰硫基嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯和反-4-氨基环己基羧酸甲酯合成标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.0(s,1H),8.4(s,1H),8.3(dd,1H),7.8(dd,1H),7.2(td,1H),4.5(m,1H),2.6(m,3H),2.3(m,2H),2.0(m,2H),1.7(m,2H)。
反-4-(2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)环己烷羧酸的合成。
反-4-(2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)环己烷羧酸甲酯(5mg)在THF中的溶液用2mL KOH水溶液处理。混合物在50℃加热12小时。混合物用TFA酸化并浓缩。硅胶色谱法(60∶30∶10 DCM∶乙酸乙酯∶甲醇)得到4.3mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.0(s,1H),8.3(dd,1H),8.1(s,1H),7.7(dd,1H),7.1(td,1H),4.3(m,1H),2.4(m,3H),2.2(m,2H),1.9(m,2H),1.6(m,2H)。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-4-(羟甲基)环己基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
在-10℃,用10当量1M LiAlH4的THF溶液处理反-4-(2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)环己烷羧酸甲酯(6mg)的DCM溶液。混合物在-10℃搅拌12小时,然后在0℃再搅拌2小时。混合物用碳酸氢钠水溶液终止反应,然后用乙酸乙酯萃取。硅胶色谱法得到3.0mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.0(s,1H),8.3(dd,1H),8.1(s,1H),7.7(dd,1H),7.1(td,1H),4.3(m,1H),3.3(d,2H),2.4(m,2H),1.9(m,4H),1.6(m,2H)。
反-4-(2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺的合成。
将反-4-(2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)环己烷羧酸在DCM中的混悬液用6滴DMF,继之以3倍当量乙二酰氯处理。混合物搅拌45分钟,然后用氨气球鼓泡10分钟。浓缩混合物,通过HPLC纯化得到1.7mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ9.1(s,1H),8.3(dd,1H),8.2(s,1H)7.7(dd,1H),7.1(td,1H),4.4(m,1H),2.5(m,2H),2.4(m,1H),2.1(m,2H),1.9(m,2H),1.7(m,2H)。
反-4-(2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)-N-甲基环己烷甲酰胺的合成。
使用与合成4-(2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)环己烷甲酰胺的相同方法,由反-4-(2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)环己基-羧酸和2M甲胺在THF中的溶液来得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,具有5%CD3OD的CDCl3)δ9.0(s,1H),8.3(dd,1H),8.2(s,1H),7.7(dd,1H),7.1(td,1H),4.4(m,1H),2.8(s,3H)2.5(m,2H),2.3(m,1H),2.1(m,2H),2.0(m,2H),1.8(m,2H)。
9-(8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(6-氟-1H-苯[d]咪唑-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
用与实施例27中描述的方法,由4-氟-2-(5-硝基-4-氰硫基嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯和8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-3-胺(WO 2004/041161)来得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.4(bs,1H),9.0(s,1H),8.4(dd,1H),8.3(s,1H),7.8(dd,1H),7.1(td,1H),4.9(m,1H),4.6(m,2H),2.9(m,2H),2.2(m,2H),2.0(m,2H),1.8(m,2H)。
(+/-)-2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-2-苯基-四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
反-2-苯基-四氢-2H-吡喃-4-胺。在0℃,将硫酸(80%,16.5g)滴加到丁-3-烯-1-醇(13.6g)和苯甲醛(10g)的混合物中。然后混合物在室温搅拌16小时。将混合物倒入冰水中,用1N NaOH碱化(pH8-10),乙酸乙酯萃取,干燥,然后浓缩,硅胶色谱法得到9g的顺-2-苯基四氢-2H-吡喃-4-醇。
将顺-2-苯基-四氢-2H-吡喃-4-醇(1g)在DCM(20ml)中的溶液在冰-盐水浴中冷却,然后用DIEA(2.2g)和甲基磺酰氯处理2小时,混合物用DCM(50ml)稀释,然后用水和盐水洗涤。有机层干燥,浓缩。通过制备TLC得到0.9g的反-2-苯基-四氢-2H-吡喃-4-基甲基磺酸酯。
反-2-苯基-四氢-2H-吡喃-4-基甲基磺酸酯(0.8g)在DMF(10ml)中的溶液用叠氮化钠(0.8g)处理处理,然后用水和盐水洗涤。有机层干燥,浓缩。制备TLC得到0.5g的反-4-叠氮-2-苯基-四氢-2H-吡喃。
通过催化氢化(Pd-C,H2)反-4-叠氮-2-苯基-四氢-2H-吡喃得到标题化合物。
(+/-)-2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(反-2-苯基-四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。通过实施例27中概述的方法,由4-氟-2-(5-硝基-4-氰硫基嘧啶-2-基胺)苯基氨基甲酸叔丁酯和反-2-苯基四氢-2H-吡喃-4-胺得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3 with 5%CD3OD)δ9.0(s,1H),8.2(dd,1H),8.1(s,1H),7.6(dd,1H),7.4(d,2H),7.3(t,2H),7.2(t,1H),7.0(td,1H),5.2 (br s,1H),4.7(m,1H),3.9-3.8(m,1H),3.7(td,1H),3.1-2.8(m,2H),2.4(br d,1H),1.7(br d,1H)。
3-(9-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基)-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈的合成。
2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺。2′-羟基乙酰苯(5.0mL)、丙酮(4.7mL)和四氢吡咯(5.4mL)在150mL的甲醇中搅拌66小时。浓缩混合物,用HCl(pH<1)水溶液处理。酸性层用乙醚萃取两次,然后干燥浓缩得到2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮。2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮溶解在300ml的甲醇中然后用醋酸铵(65g)和氰基硼氢钠(2.5g)处理24小时,所得到的混合物浓缩至100ml然后用300ml水稀释。将高浓度HCl慢慢加入直至pH小于1,然后酸性混合物用乙醚萃取。酸性相用KOH碱化,然后用乙醚萃取。将碱性萃取物干燥得到标题化合物。
3-(9-(2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-腈。通过实施例26中概述的方法,由4-(2,4-二甲氧基苯胺)-3-(4,5-二氨基嘧啶-2-基胺)氰苯和2,2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.6(s,1H),9.0(s,1H),8.5(bs,1H),8.3(s,1H),7.8(d,1H),7.6(dd,1H),7.2(m,2H),6.8(d,1H),6.7(td,1H),5.9(dd,1H),2.9(t,1H),2.2(dd,1H),1.6(s,3H),1.5(s,3H)。
2-(6-氟-1H-苯并[d]嘧啶-1-基)-9-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
4-氟-2-(8-氧代-9-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(通过实施例27中概述的方法,由4-氟-2-(5-硝基-4-氰硫基嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯和1,2,3,4-四氢喹啉-6-胺(J.Org.Chem.(2002),67,7890)得到)溶液在1∶1 TFA/DCM中搅拌45分钟,浓缩得到2-(2-氨基-5-氟苯基氨基)-9-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。2-(2-氨基-5-氟苯基氨基)-9-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮在原甲酸三甲酯中搅拌15分钟,浓缩得到6-(2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-7,8-二氢嘌呤-9-基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲醛,其通过硅胶色谱法纯化(2-->5%甲醇在DCM中)。物料在11∶2的1M HCl∶MeOH中回流1小时得到作为HCl盐的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ10.0(s,1H),8.4(s,1H),8.4(dd,1H),7.8(dd,1H),7.8(s,1H),7.8(d,1H),7.5(d,1H),7.4(td,1H),3.6(dd,2H),3.1(t,2H),2.2(m,2H)。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(5,6,7,8-四氢喹啉-6-基)-7H嘌呤-8(9H)-酮的合成。
通过实施例27中描述的方法,由4-氟-2-(5-硝基-4-氰硫基嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯和5,6,7,8-四氢喹啉-6-胺(J.Org.Chem.(2002),67,7890)得到标题化合物。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ9.3(s,1H),8.6(d,1H),8.5(dd,1H),8.1(dd,1H),7.9(dd,1H),7.4(td,1H),5.2(m,1H),4.2(dd,1H),3.6(m,3H),3.2(m,1H),2.6(m,1H)。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(四氢-1-环氧-2H-硫代吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基-8-氧代-9-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-8,9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯(8mg,通过实施例16中概述的方法,由四氢硫代吡喃-4-基胺来得到,然后用合成2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基-8-氧代-9-(反-4-羟基环己基)-8-氧代-8,9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯中概述的方法保护)的MeOH/H2O(10ml,1∶1)溶液用KIO4(50mg)处理,然后搅拌3小时。反应混合物用10ml饱和NaHCO3稀释,然后用DCM萃取3次。有机层用Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。色谱柱(DCM∶EtOAc;MeOH 75∶25∶5)纯化得到5.6mg 2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(四氢-1-环氧-2H-硫代吡喃-4-基)-8,9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯。物料用TFA/DCM(6ml,1∶1)处理1小时然后浓缩。Et2O研碎得到3.3mg的标题化合物,1H NMR(300MHz CDCl3)δ9.1(br,1H),8.5(m,1H),8.2(s,1H),7.8(m,1H),7.4(m,2H),4.6(m,1H),3.6(m,2H),2.9(m,4H),2.2(m,2H)。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(四氢-1-二氧化-2H-硫代吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
用MCPBA(13mg)处理2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-9-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)-8,9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯(8mg)在DCM(10mL)中的溶液,搅拌16小时。混合物用盐水洗涤3次。有机层Na2SO4干燥,过滤,真空浓缩。色谱柱(DCM∶EtOAc;MeOH 75∶25∶5)纯化得到2.2mg的2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-8-氧代-9-(四氢-1,1-二环氧-2H-硫代吡喃-4-基)-8,9-二氢嘌呤-7-羧酸叔丁酯。物料用TFA/DCM(6ml,1∶1)处理1小时然后浓缩。Et2O研碎得到1.3mg的标题化合物。1H NMR(300MHz CDCl3)δ9.2(br,1H),8.7(d,1H),7.8(d,1H),7.5(t,1H),7.4(t,1H),4.6(m,1H),3.0-3.5(m,6H),2.2(m,2H)。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(二氢苯并噻喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
二氢苯并噻喃-4-胺。向二氢苯并噻喃-4-胺在EtOH(100mL)中的溶液中加入NH4OAc(8.2g),混合物加热至50℃维持35分钟。然后冷却至室温,用Na(CN)BH4(0.96g)处理。混合物在室温搅拌64小时,然后真空去除反应溶剂。残余物溶解在EtOAc中用4N HCl洗涤4次。合并水溶液用3NNaOH碱化,然后用EtOAc萃取5次。合并有机层Na2SO4干燥,浓缩得到1.4g的标题化合物。
2-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(二氢苯并噻喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。通过实施例16概述的方法,由二氢苯并噻喃-4-胺合成标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.1(s,1H),8.5(s,1H),8.3(m,1H),7.8(m,1H),7.4 (m,3H),7.3(m,1H),7.0-7.2(m,2H),6.0(m,1H),3.4(m,2H),3.1(m,1H),2.6 (m,1H)。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-4-氧代-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-(1R,4R)-4-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮和2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基-9-((1R,4S)-4-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮的合成。
(R)-2-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮。在0℃,向(R)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺(6.0g)在THF(150mL)中的溶液中加入TEA(18.5mL)和邻苯二甲酰氯(8.2g),所得到的混合物室温下搅拌整晚然后在70℃搅拌3小时。混合物用CH2Cl2稀释,饱和NaHCO3洗涤,经MgSO4干燥,真空浓缩,得到的粗品经硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷,5/95-30/70)纯化得到8.2g的标题化合物。
(R)-2-(4-氧代-1,2,3,4-四氢萘-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮。在0℃,向(R)-2-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(3.9g)在丙酮(60mL)中的溶液中加入MgSO4·7H2O(11.5g)和水(20mL)。然后在2小时内分批加入KMnO4(11.5g),室温下持续搅拌过夜。滤出褐色固体,滤液用饱和偏亚硫酸氢钠处理,过滤并CH2Cl2萃取。合并有机层用蒸馏水和饱和盐水洗涤,经MgSO4干燥并真空浓缩。得到的产物在硅胶(乙酸乙酯/己烷,25/75)上色谱层析得到0.14g的标题化合物。
(R)-2-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮的1,3-二氧戊环。向(R)-2-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮、原甲酸三乙酯(0.3mL)和1,2-乙二醇(1.5mL)的混合物中加入四丁铵三溴化合物(12mg)。反应混合物在室温搅拌过夜,然后在90℃搅拌3小时。冷却后用CH2Cl2稀释混合物,用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤,经MgSO4干燥,真空浓缩。残余物PTLC(乙酸乙酯/己烷,1/2)纯化得到150mg的标题化合物。
(R)-4-氨基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的1,3-二氧戊环。(R)-2-(4-氧代-1,2,3,4-四氢萘-1-基)异二氢吲哚-1,3-二酮的1,3-二氧戊环的0.4M甲醇化肼溶液(40mL)在室温搅拌过夜。蒸发除去溶剂和过量肼,向残余物中加入少量CH2Cl2。过滤白色固体,得到的滤液真空浓缩得到85mg的标题化合物。
(R)-4-氟-2-(5-硝基-4(4-氧代-1,2,3,4-四氢萘-1-氨基)嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯的1,3-二氧戊环。(R)-4-氟-2-(5-硝基-4氰硫基嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(170mg)、(R)-4-氨基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的1,3-二氧戊环(85mg)和TEA(0.2mL)在DMF(5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释,用饱和盐水洗涤,经MgSO4干燥,真空浓缩。残留物PTLC(乙酸乙酯/己烷,50/50)纯化得到150mg的标题化合物。
(R)-4-(2-(2-氨基-5-氟苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮。(R)-4-氟-2-(5-硝基-4-(4-氧代-1,2,3,4-四氢萘-1-基氨基)嘧啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯的1,3-二氧戊环(145mg)溶液和TFA(2.5mL)在CH2Cl2(5mL)中室温下搅拌1小时。真空去除挥发物,所得的粗品(120mg)直接用于下一步而未经进一步纯化。
(4R)-4-(2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮。将(4R)-4-(2-(2-氨基-5-氟苯基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(120mg)和CH(OMe)3(2.5mL)在MeOH/THF(2.5mL/10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。真空去除挥发物,所得的残余物通过PTLC(EtOAc)纯化得到80mg的标题化合物。
(4R)-4-(5-氨基-2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-基氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮。向(4R)-4-(2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(80mg)的THF(10mL)溶液中加入Na2S2O4(480mg)和NaHCO3(240mg)的H2O溶液(10mL),然后在室温持续搅拌1.5小时。反应混合物用CH2Cl2稀释,用饱和盐水洗涤,经MgSO4干燥,然后真空浓缩。粗品(32mg)直接用于下一步而未经进一步纯化。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-4-氧代-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。(4R)-4-(5-氨基-2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)嘧啶-4-基氨基)-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(32mg)和CDI(100mg)在THF(6mL)中的溶液在室温搅拌过夜,回流2.5小时。真空下去除挥发物然后残留物通过制备HPLC纯化得到作为TFA盐的9mg的标题化合物。1H NMR(CD3OD)δ9.20(s,1H),8.36(s,1H),8.20(m,1H),7.68(m,1H),7.58-7.47(m,3H),7.20-7.14(m,2H),6.10(m,1H),3.09-2.93(m,3H),2.49(m,1H);MS(MH+)415.1。
2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((1R,4R)-4-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮和2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((1R,4S)-4-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。在0℃,向2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((R)-4-氧代-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮(6mg)的MeOH(2.5mL)溶液中加入NaBH4(4.5mg),在0℃持续搅拌3小时。通过加入饱和NH4Cl终止反应,然后用CH2Cl2萃取。合并有机萃取物通过MgSO4干燥,真空浓缩。残余物通过制备HPLC纯化得到作为TFA盐的标题化合物。2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((1R,4R)-4-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。3mg,Rf=0.28(MeOH/DCM,5/95);1H NMR(CD3OD)δ8.97(s,1H),8.30(s,1H),7.80(d,1H),7.66(dd,1H),7.56(dd,1H),7.30(t,1H),7.13(m,2H),6.95(d,1H),5.85(dd,1H),5.11(dd,1H),2.63(m,1H),2.43(m,1H),2.32(m,1H)5 1.94(m,1H);MS(MH+)417.0。2-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-9-((1R,4S)-4-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。2mg,Rf=0.33(MeOH/DCM,5/95);1H NMR(CD3OD)δ9.01(s,1H),8.33(s,1H),8.00(m,1H),7.67-6.94(m,6H),5.72(m,1H),4.91(m,1H),2.99(m,1H),2.42-2.05(m,3H);MS(MH+)417.0。
Jak3激酶分析
人类Jak3 cDNA通过PCR扩增。Jak3的编码催化区的片段(508aa至1124aa)在5’端连接GST。将这种融合的GST-Jak3 DNA片段克隆进供体质粒pFastBac 1(Life Technologies#10359-016)的EcoRI位点。根据制造指令执行昆虫细胞(Sf9)的转化、转位和转染。含有重组GST-Jak3的细胞溶解产物用于激酶测定。在4℃,在384孔板上涂铺抗-GST抗体(10μg/ml,Sigma#G1417)过夜。向抗-GST涂铺的板中加入含GST-Jak3(1∶100稀释)的细胞溶解产物,并通过固定抗-GST抗体来捕获GST-Jak3。向板中加入测试化合物和基质混合物(50mM HEPES,pH7,0.5mM Na3VO4,25mM MgCl2,1mM DTT,0.005%BSA,1μM ATP和4.5μg/ml生物素基聚-Glu/Ala/Tyr)以引发反应。培养60分钟之后,用4mM EDTA终止反应,并利用均相时间分辨荧光分析(HTRF)技术,使用17μg/mlCy5-抗生蛋白链菌素(Amersham,#PA92005)和2.7μg/ml结合铕的抗磷酸酪氨酸抗体(PerkinElmer#AD0069)来测定生物素基聚-Glu/Ala/Tyr的磷酸化。
Jak3细胞分析
小鼠F7前B淋巴细胞系用于细胞Jak3测定。人类IL-2RβccDNA在F7细胞中稳定表达(Kawahara等人,1995)。F7细胞保持在补充有10%胎牛血清加IL-3的RPMI 1640介质中。将无血清介质中的细胞(30,000细胞/孔)接种在用于细胞增殖测定的96孔板中。向细胞中加入测试化合物,然后加入IL-2(最终为20ng/ml)。培养24小时后,通过CellTiter-Glo萤光细胞活性检测试剂盒(Promega,#G7573)根据操作指令测定活细胞的数目。
代表种的试验结果示于下文。表1中的化合物显示IC50小于100nM。表2中的化合物显示IC50在101nM和1μm之间。表3的化合物显示IC50在1μm和10μm之间。
在小鼠中IL-2-诱导的IFN-γ产生
由于细胞因子的NK分泌,IL-2的给药导致在小鼠中血清IFN-γ增加(Thornton S,Kuhn KA,Finkelman FD和Hirsch R.NK cells secrete highlevels of IFN-γ in response to in vivo administration of IL-2.Eur J Immunol2001 31:3355-3360)。试验基本上根据Thornton等人的方案进行,并给药测试化合物以确定获得的抑制水平。概括地说,研究之前对雌性BALB/c小鼠禁食12-18小时但一直自由摄取水。腹腔注射IL-2一个小时之前灌胃给药测试化合物并获得抗体。研究结束时通过吸入二氧化碳处死小鼠,通过心脏穿刺收集末端血样,产生血清。血清冷冻保存直至分析IFN-γ,如试剂盒制造商(BD Pharmingen(TM),San Diego,CA)所描述的。
使用上述方法,表1的化合物114、120、135、137、138、139、142、143、151和162在小鼠体内在30mg/kg显示出对IL-2-诱导的IFN-γ生成抑制>40%。在该表中,参比物——CP690550,在30mg/kg显示出96%的抑制。
尽管为了说明的目的已对上述发明作出了某些详细的描述,但在不背离本文描述的本发明的范围的情况下,会作出变化和修饰,这对于本领域技术人员来说是显而易见的。
Claims (76)
4.下式的根据权利要求2的化合物:
8.下式的根据权利要求1的化合物:
10.下式的根据权利要求8的化合物:
17.根据权利要求1-16中任一项的化合物,其中X1和X2独立地选自氢、氰基、氯、氟、甲基、三氟甲基和三氟甲氧基、酰胺基。
18.根据权利要求8-13中任一项的化合物,其中X1为氢且X2选自氢、氰基、氯、氟、甲基、酰胺基和三氟甲基。
19.根据权利要求1-16中任一项的化合物,其中R1为H。
20.根据权利要求1-16中任一项的化合物,其中y为1或2且R2和R3为氢或甲基。
21.根据权利要求20的化合物,其中R4选自苯基、喹啉、吡啶、吡嗪及它们的取代的对应物。
22.根据权利要求1-16中任一项的化合物,其中y为0。
23.根据权利要求22的化合物,其中R4选自含有至少一个氧原子或氮原子的单环、双环或取代的单环或取代的双环。
24.根据权利要求22的化合物,其中R4选自环戊基、环己基、苯基、四氢化萘、哌啶、氧杂环庚烷、苯并氧杂环庚烷、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢吲哚、四氢异喹啉、喹啉、四氢喹啉、苯并二氢吡喃、吡啶、二氢环戊[b]吡啶、二氢苯并呋喃、四氢苯并呋喃、四氢苯并噻吩、二氢苯并噻吩、二氢吡喃并[2,3-b]吡啶、四氢喹喔啉、四氢噻喃(噻烷)、二氢苯并噻喃(dihydrobenzothiin)、二氢苯并噻喃-1,1-二氧化物、四氢化萘、氧杂二环辛烷、氧杂环辛烷、tetrathiohydropryan-1,1-dioxide、tetrathiohydropryanoxide及它们的取代的对应物。
25.根据权利要求22的化合物,其中R4为被OH、烷氧基、羟烷基、氧代、酰胺基、羧基或烷氧羰基取代的环烷基。
26.根据权利要求22的化合物,其中R4选自环戊基、环己基、苯基、茚满、四氢化萘、哌啶、氧杂环庚烷、苯并氧杂环庚烷、二氢环戊吡啶、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢吲哚、异喹啉、四氢异喹啉、喹啉、四氢喹啉、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、吡啶、二氢环戊[b]吡啶、嘧啶、二氢吡喃、二氢苯并呋喃、四氢苯并呋喃、四氢苯并噻吩、二氢苯并噻吩、呋喃、二氢吡喃并[2,3-b]吡啶、四氢喹喔啉、四氢噻喃(噻烷)、二氢苯并噻喃(dihydrobenzothiin)、二氢苯并噻喃-1,1-二氧化物、四氢化萘、氧杂二环辛烷、氧杂环辛烷、四氢噻喃-1,1-二氧化物、四氢噻喃氧化物及它们的取代的对应物。
27.根据权利要求1-16中任一项的化合物,其中:
(a)y为0且R4选自环己基、四氢化萘、茚满、氧杂环庚烷、苯并氧杂环庚烷、二氢环戊吡啶、四氢吡喃、四氢喹啉、苯并二氢吡喃、二氢苯并呋喃、四氢苯并呋喃、二氢吡喃并[2,3-b]吡啶和四氢喹喔啉,它们各自任选地被羟基、氧代或卤素取代;或者
(b)y为1或2,R2和R3为氢或甲基,且R4选自苯基、吡啶和吡嗪,它们各自任选地被卤素取代。
28.根据权利要求27的化合物,其中y为0且R4选自苯并二氢吡喃-4-基、3,4-二氢萘-1(2H)-酮-4-基、2,3-二氢茚-1-酮-4-基及它们的氟取代的对应物。
29.根据权利要求28的化合物,其中R4为苯并二氢吡喃-4-基且在所述苯并二氢吡喃4位的碳为(R)构型。
32.根据权利要求1的化合物,其中Y为0且R4为任选地被一个或多个OH、烷氧基、羟烷基、氧代、酰胺基、羧基和烷氧羰基取代的单环碳环或桥连双环碳环。
33.根据权利要求1的化合物,其中Y为0且R4为包含至少一个氮原子并任选地被OH、烷氧基、羟烷基、氧代、酰基、酰胺基、羧基和烷氧羰基取代的杂环。
34.根据权利要求33的化合物,其中R4为单环杂环。
35.根据权利要求27的化合物,其中y为1且R4选自二氟苯基、氟苯基、氯苯基、氯氟苯基、吡啶-3-基和吡嗪-3-基。
36.根据权利要求27的化合物,其中y为0且R4选自四氢吡喃-4-基、4-羟基环己基、4-低级烷氧基环己基、4-氧代环己基和氧杂环庚烷-4-基。
42.下式的根据权利要求41的化合物:
46.下式的根据权利要求44的化合物:
47.下式的根据权利要求37的化合物:
53.根据权利要求37-52中任一项的化合物,其中X1和X2独立地选自氢、氰基、氟、甲基、三氟甲基、酰胺基和三氟甲氧基。
54.根据权利要求37-52中任一项的化合物,其中R1为H。
55.根据权利要求37-52中任一项的化合物,其中y为1或2且R2和R3为氢或甲基。
56.根据权利要求55的化合物,其中R4选自苯基、吡啶、吡嗪、喹啉及它们的取代的对应物。
57.根据权利要求37-52中任一项的化合物,其中y为0。
58.根据权利要求57的化合物,其中R4选自含有至少一个氧原子或氮原子的单环、双环或取代的单环或取代的双环。
59.根据权利要求57的化合物,其中R4选自苯并二氢吡喃、四氢吡喃、喹啉、四氢喹啉和苯基。
60.根据权利要求57的化合物,其中R4选自苯基、四氢化萘、茚满、异喹啉、四氢喹啉、四氢吡喃及它们的取代的对应物。
61.根据权利要求55的化合物,其中y为1且R4选自二氟苯基、氟苯基、氯苯基、氯氟苯基、吡啶-3-基和吡嗪-3-基。
62.根据权利要求55的化合物,其中y为0且R4选自苯并二氢吡喃-4-基、3,4-二氢萘-1(2H)-酮-4-基、2,3-二氢茚-1-酮-4-基及它们的氟取代的对应物。
63.根据权利要求55的化合物,其中y为0且R4为异喹啉-8-基或1,2,3,4-四氢喹啉-5-基。
64.药物组合物,其包含药学可接受的载体和治疗有效量的至少一种根据权利要求1-16或37-52中任一项的化合物。
65.一种依靠抑制Janus激酶3来治疗病症的方法,其包括向需要这样的治疗的受试者给药治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
66.一种依靠抑制Janus激酶3来治疗病症的方法,其包括向需要这样的治疗的受试者给药治疗有效量的根据权利要求37的化合物。
67.根据权利要求65或66的方法,其中所述病症选自自身免疫性疾病、炎性疾病、肥大细胞介导的疾病、癌症、骨髓恶性肿瘤、器官移植排异反应和心血管疾病。
68.根据权利要求67的方法,其中所述病症为器官移植排异反应。
69.根据权利要求67的方法,其中所述器官移植为肾移植。
70.根据权利要求65或66的方法,其中所述病症为非骨髓恶性肿瘤。
71.根据权利要求70的方法,其中所述病症为结肠癌、胰腺癌或淋巴瘤。
72.根据权利要求67的方法,其中所述病症为银屑病或类风湿性关节炎。
73.根据权利要求67的方法,其中所述病症为干燥性角结膜炎。
74.根据权利要求67的方法,其中所述病症为心血管疾病。
75.根据权利要求67的方法,其中所述血液性恶性肿瘤为慢性髓性白血病或间变性大细胞淋巴瘤。
76.根据权利要求65或66的方法,其中所述病症为哮喘。
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CN110248944A (zh) * | 2016-12-12 | 2019-09-17 | 悉尼大学 | 非肽催产素受体激动剂 |
CN112094182A (zh) * | 2020-09-22 | 2020-12-18 | 中国海洋大学 | 一种医药中间体苯并环己酮化合物的绿色合成方法 |
CN114302887A (zh) * | 2019-09-05 | 2022-04-08 | 伯尔尼大学 | 三环Janus激酶(JAK)抑制剂及其在治疗自身免疫性疾病中的用途 |
-
2006
- 2006-04-05 CN CNA2006800193370A patent/CN101203516A/zh active Pending
-
2007
- 2007-10-05 ZA ZA200708549A patent/ZA200708549B/xx unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN110248944A (zh) * | 2016-12-12 | 2019-09-17 | 悉尼大学 | 非肽催产素受体激动剂 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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