CN103443107B - 噻唑并嘧啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的新的吡咯并吡嗪衍生物的用途，其中所有变量取代基如本文所述的定义，所述衍生物为SYK抑制剂并且可用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病。
Description
发明领域
蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程；特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的醇部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶活性抑制剂来调节细胞功能的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞靶标。
SYK(脾酪氨酸激酶)是非受体酪氨酸激酶，其对于经BCR信号的B细胞活化很重要。在与磷酸化的BCR结合后SYK变为活化的，并因此在BCR活化之后启动早期信号传导事件。SYK缺陷的小鼠表现出B细胞发育的早期阻断。因此，抑制细胞中SYK的酶活性被建议用于治疗自身免疫疾病，这是通过其在自身抗体生成中的作用而达到。
除了SYK在BCR信号传导和B细胞活化中的作用外，其还在FcεRI介导的肥大细胞脱颗粒作用和嗜酸性粒细胞活化中起关键作用。因此，SYK涉及包括哮喘在内的过敏性病症，SYK通过其SH2域结合于FcγRI的磷酸化的γ链上，并且对于下游信号传导是必要的。SYK缺陷的肥大细胞表现出有缺陷的脱颗粒、花生四烯酸和细胞因子分泌。还显示了在肥大细胞中的抑制SYK活性的药理学药物。用SYK反义寡核苷酸的治疗抑制在哮喘动物模型中抗原诱发的嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的浸润。SYK缺陷的嗜酸性粒细胞还显示出响应于FcεR刺激的受损的活化。因此，SYK的小分子抑制剂将可用于治疗过敏诱发的包括哮喘在内的炎性疾病。
考虑到预期受益于涉及调节SYK途径的治疗的多种病症，很明显的是，调节SYK途径的新化合物和使用这些化合物的方法将为很多患者提供实质上的治疗益处。本文所提供的是新化合物，其用于治疗针对SYK途径或抑制SYK激酶的病症，并且其在治疗自身免疫疾病和炎性疾病中是治疗有效的。
本申请提供了式I化合物或其可药用盐
I
其中：
R1是苯基，其任选被一个或多个低级烷基、低级卤代烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、卤素、硝基、氨基、氨基烷基、酰氨基、氰基、氧代或R1’取代；
R1’是杂环烷基或螺杂环烷基，其各自任选被一个或多个R1”取代；
R1”是羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或低级卤代烷基；
B是苯基、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基；
X是OH、低级烷氧基、NHC(=O)Y、C(=O)NH2、C(=O)NHY、C(=O)X’、C(=O)Y、CH2NHY、CH2CH2Y、CF=CHY、CH=CHY、CH2OH、C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2或C(=O)NHCH2CH2Y；
X’是OH或低级烷氧基；
Y是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个Y3取代；
Y3是羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、氧代、低级卤代烷基、羟基低级烷基、氨基、酰氨基、C(=O)NH(CH3)、C(=O)OH、C(=O)OY4或杂芳基，其任选被一个或多个低级烷基、氧代或SH取代；
Y4是低级烷基。
本申请提供了治疗炎性病症或自身免疫病症的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-12中任意一项的化合物。
定义
如本文使用的短语“一(a)”或“一(an)”种实体是指一种或多种该实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一种(a)”(或“一种(an)”)，“一种或多种”和“至少一种”可以在本文中可交换使用。
短语“如上文定义”是指如本发明概述或最宽权利要求中提供的每个基团的最宽定义。在下面提供的所有的其它实施方案中，可以在每个实施方案中存在并且没有明确定义的取代基保留在发明概述中提供的最宽定义。
如在此说明书中使用的，不管在过渡性短语中或在权利要求的主体中，术语“包含”和“包括”应当被解释为具有开放式的含义。即，该术语应当被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当在方法的上下文中使用时，术语“包括”是指该方法至少包括所述的步骤，但是可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术语“包含”是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是还可以包括另外的特征或组分。
如本文中所用的，除非另外具体指出，单词“或”的使用是“和/或”的“包括”意思，而不是“或/或”的“排它”意思。
本文中使用的术语“独立地”是指变量被用于任何一种情况，而不考虑在相同的化合物内存在或不存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R”出现两次并且被定义为“独立地为碳或氮”的化合物中，两个R”可以是碳，两个R”可以是氮，或者一个R”可以是碳并且另一个是氮。
在描绘或描述本发明中采用的或要求保护的化合物的任何部分或结构式中，任何变量出现多于一次时，其在每一次出现时的定义独立于其在每一次另外出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合只有在这些化合物导致稳定的化合物的情况下才是允许的。
在键末端处的符号“＊”或划过键的“------”分别是指官能团或其它化学部分与其作为一部分的分子的余下部分的连接点。因此，例如：
MeC(=O)OR4其中
划入环体系中的键(与在明确的顶点处连接相反的)是指该键可以连接到任何适合的环原子上。
如本文中所用的术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以、但不是必须发生，并且是指该描述包括事件或情形发生的情况，和它不发生的情况。例如，“任选取代的”是指任选取代的部分可以结合氢原子或取代基。
短语“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且是指该描述包括单键、双键或三键。如果取代基被指定为是“键”或“不存在”，则连接到该取代基上的原子直接连接。
本文使用的术语“约”是指大致地、在......的附近、粗略地或大约。当术语“约”与数值范围一起使用时，它通过将边界延伸高于和低于所列出的数值而改变该范围。通常，本文使用的术语“约”将数值改变到高于和低于所述的值至20%的差异的程度。
某些化合物可以显示出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或更多种可以相互转化的种类存在。质子转移的互变异构体由共价结合的氢原子在两个原子之间的迁移得到。互变异构体通常存在着平衡并且分离单个互变异构体的尝试通常制备出其化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于在分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮例如乙醛的情况下，酮形式占优势，而在酚中，烯醇形式占优势。常见的质子转移的互变异构体包括酮/烯醇(-C(=O)-CH-与-C(-OH)=CH-)、酰胺/亚氨酸(-C(=O)-NH-与-C(-OH)=N-)和脒(-C(=NR)-NH-与-C(-NHR)=N-)互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中是特别常见的，并且本发明包括化合物的所有互变异构形式。
本文使用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域内的技术人员所通常理解的含义，除非另外定义。本文参考本领域技术人员已知的多种方法和材料。列出药理学的通用原理的标准参考书包括Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第10版，McGrawHillCompaniesInc.，NewYork(2001)。可以将本领域技术人员已知的任何适合的材料和/或方法用于实施本发明。但是，描述的是优选的材料和方法。在下面的说明和实施例中涉及的材料、试剂等可获自商业来源，除非另外指出。
本文所述的定义可以被附加以形成化学上相关的组合，例如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，例如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一至两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”是指具有1至2个苯基取代基的烷基，并且因此包括苄基、苯基乙基和联苯。“烷基氨基烷基”是具有1至2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因而，如本文中所用的，术语“羟基烷基”用来定义下面定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂(hetero))芳基或(杂(het))芳基是指芳基或杂芳基。
如本文中所用的术语“螺环烷基”是指螺环的环烷基，诸如，例如螺[3.3]庚烷。如本文中所用的术语螺杂环烷基是指螺环的杂环烷基，诸如，例如2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷。
如本文中所用的术语“酰基”表示式-C(=O)R的基团，其中R是氢或如本文中定义的低级烷基。如本文中所用的术语“烷基羰基”表示式-C(=O)R的基团，其中R是如本文中定义的烷基。术语C1-6酰基是指基团-C(=O)R，其含6个碳原子。如本文中所用的术语“芳基羰基”表示式C(=O)R的基团，其中R是芳基；如本文中所用的术语“苯甲酰基”是其中R是苯基的“芳基羰基”。
如本文中所用的术语“酯”表示式-C(=O)OR的基团，其中R是如本文所定义的低级烷基。
如本文中所用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的非支链或支链的饱和一价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。如本文中所用的“C1-10烷基”是指由1至10个碳构成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一至两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”表示基团R’R”-，其中R’是苯基，并且R”是如本文中定义的亚烷基，其中理解的是苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但是不限于苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。术语“芳基烷基”或“芳烷基”被类似地解释，不同之处在于R’是芳基。术语“(杂)芳基烷基”或“(杂)芳烷基”被类似地解释，不同之处在于R’任选是芳基或杂芳基。
术语“卤代烷基”或“卤代-低级烷基”或“低级卤代烷基”是指含1至6个碳原子的直链或支链烃残基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。
如本文中所用的术语“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”表示1至10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)，除非另外指出。除了在亚甲基的情况下之外，亚烷基的开放价态不连接到相同的原子上。亚烷基的实例包括但是不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
如本文中所用的术语“烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基如上定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。如本文中所用的“低级烷氧基”表示具有如上面定义的“低级烷基”基团的烷氧基。如本文中所用的“C1-10烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基是C1-10。
术语“PCy3”是指被三个环状部分三取代的膦。
术语“卤代烷氧基”或“卤代-低级烷氧基”或“低级卤代烷氧基”是指低级烷氧基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。
如本文中所用的术语“羟基烷基”表示如本文中定义的烷基，其中在不同碳原子上的1至3个氢原子被羟基替代。
如本文中所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”是指式-S(=O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文中定义。如本文中所用的术语“杂烷基磺酰基”表示式-S(=O)2R的基团，其中R是如本文中定义的“杂烷基”。
如本文中所用的术语“烷基磺酰基氨基”和“芳基磺酰基氨基”是指式-NR’S(=O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基，R’是氢或C1-3烷基，并且烷基和芳基如本文中所定义。
如本文中所用的术语“环烷基”是指含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。如本文中所用的“C3-7环烷基”是指由在碳环中的3至7个碳构成的环烷基。
如本文中所用的术语羧基-烷基是指烷基部分，其中一个氢原子已经被羧基替代，其中应理解，杂烷基的连接点是通过碳原子。术语“羧基(carboxy或carboxyl)”是指-CO2H部分。
如本文中所用的术语“杂芳基”或“杂芳族”是指5至12个环原子的单环或二环基团，其具有至少一个芳族或部分不饱和的环，每个环含有4至8个原子，结合有一个或多个N、O或S杂原子，其余环原子是碳，其中理解的是杂芳基的连接点将在芳族或部分不饱和的环上。如本领域中技术人员周知的，杂芳基环比它们的全碳副本(counterparts)具有更低的芳族特性。因此，对于本发明的目的而言，杂芳基只需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环，包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、4，5-二氢-唑基、5，6-二氢-4H-[1，3]唑基、异唑、噻唑、异噻唑、三唑啉、噻二唑和二唑啉(oxadiaxoline)，它们可以任选被1个或多个，优选1或2个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基和氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。二环部分的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑、苯并异唑、苯并噻唑、萘啶基、5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶基和苯并异噻唑。二环部分可以在任一环上任选取代，但是连接点在含有杂原子的环上。
如本文中所用的术语“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环”表示由一个或多个环，优选1至2个环(包括螺环环系)组成的一价饱和环状基团，每个环3至8个原子，其结合有一个或多个环杂原子(选自N、O或S(O)0-2)，并且其可以任选独立地被一个或多个、优选1个或2个取代基取代，所述的取代基选自羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基及其离子形式，除非另外指出。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、六氢氮杂基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、唑烷基、噻唑烷基、异唑烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、奎宁环基和咪唑啉基及其离子形式。实例还可以是二环的，诸如，例如3，8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷或八氢-吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪。
SYK抑制剂
在一些实施方案中，本申请提供了式I化合物或其可药用盐
I
其中：
R1是苯基，其任选被一个或多个低级烷基、低级卤代烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、卤素、硝基、氨基、氨基烷基、酰氨基、氰基、氧代或R1’取代；
R1’是杂环烷基或螺杂环烷基，其各自任选被一个或多个R1”取代；
R1”是羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或低级卤代烷基；
B是苯基、吡咯烷基或哌啶基；
X是OH、NHC(=O)Y、C(=O)NH2、C(=O)NHY、C(=O)X’、C(=O)Y、CH2NHY、CH2CH2Y、CF=CHY、CH=CHY、CH2OH、C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2或C(=O)NHCH2CH2Y；
X’是OH或低级烷氧基；
Y是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其各自任选被一个或多个Y3取代；
Y3是羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、氧代、低级卤代烷基、羟基低级烷基、氨基、酰氨基、C(=O)OH或C(=O)OY4；
Y4是低级烷基。
本申请提供了上述式I化合物，其中B是苯基。
本申请还提供了上述式I化合物，其中B是吡咯烷基。
本申请还提供了上述式I化合物，其中B是哌啶基。
本申请提供了式I化合物，其中X是NHC(=O)Y、C(=O)NH2、C(=O)NHY、C(=O)X’、C(=O)Y、C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2或C(=O)NHCH2CH2Y。
本申请提供了式I化合物，其中X是NHC(=O)Y、C(=O)NHY、CH2NHY或CH2OH。
本申请提供了式I化合物，其中X是NH，并且Y是C=O。
本申请提供了式I化合物，其中B是吡咯烷基，X是NH，并且Y是C=O。
本申请提供了式I化合物，其中B是哌啶基，X是NH，并且Y是C=O。
本申请提供了式I化合物，其中X是C=O，并且Y是NH。
本申请提供了式I化合物，其中B是苯基，X是C=O，并且Y是NH。
本申请提供了式I化合物，其中R1是3，4-二甲氧基-苯基。
本申请提供了式I化合物，其中Y是苯基、吡啶基或吲唑基，其任选被一个或多个Y3取代。
本申请提供了式I化合物，其中Y是苯基，其任选被一个或多个Y3取代。
本申请提供了式I化合物，其中Y是杂芳基，其任选被一个或多个Y3取代。
本申请提供了式I化合物，其中Y是杂环烷基，其任选被一个或多个Y3取代。
本申请提供了式I化合物，其中Y3是羟基、低级烷氧基、C(=O)OH或C(=O)OY4。
本申请提供了选自如下的化合物：
3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；
[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-{3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯基}-甲酮；
3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)苯甲酰胺；
4-{3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酰基氨基}-苯甲酸；
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯甲酸；
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-基氨基甲酰基)苯甲酸；
4-({1-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-哌啶-3-羰基}-氨基)-苯甲酸；
N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酰胺；
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-羟基苯甲酸；
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯甲酸；
N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺；
N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-氨基-N-{1-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-吡咯烷-3-基}-烟酰胺；
N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-N-[4-(5-巯基-[1，3，4]二唑-2-基)-苯基]-苯甲酰胺；
4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸；
3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-N-[4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-N-(1H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺；
3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-N-(1H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺；
4-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺；
4-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-N-[2-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺；
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌啶-3-甲酰胺；
3-(7-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯；
3-[7-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；
3-{7-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基}-苯甲酸；
4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苄基氨基)苯甲酸叔丁酯；
4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苄基氨基)苯甲酸；
4-((E)-2-{3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯基}-2-氟-乙烯基)-苯甲酸；
(E)-4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯乙烯基)苯甲酸；
4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯乙基)苯甲酸；
3-{7-[(1R，5S)-3-(8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-苯基氨基]-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基}-苯甲酸；
N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)-5-(3-((哌啶-4-基氨基)甲基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺；
N5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)吡啶-2，5-二甲酰胺；
5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯；
5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)吡啶甲酸；
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-氧代二氢吲哚-5-基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1H-吲唑-5-基)哌啶-3-甲酰胺；
5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨基)吡啶甲酸；
4-({1-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-哌啶-3-羰基}-氨基)-2-甲氧基-苯甲酸；
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)苯基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1H-吲唑-6-基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1-氧代异二氢吲哚-5-基)哌啶-3-甲酰胺；
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(5-氧代吡咯烷-3-基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(吡嗪-2-基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1，3-二氧代异二氢吲哚-5-基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-巯基-1，3，4-二唑-2-基)苯基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-3-甲酰胺；
3-{7-[3-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-苯基氨基]-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基}-苯甲酸；
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰氨基)苯甲酸；
4-(1-(7-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯甲酸；
3-(7-(3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯；
3-[7-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；
3-[7-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酰胺；
1-(7-(3-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-醇；
4-{7-[3-甲氧基-5-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基}-苯甲酰胺；
(S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺；
4-{7-[3-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基}-苯甲酰胺；
3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-N-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基)-苯基]-苯甲酰胺；
4-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酰胺；
(S)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(7-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺；
{3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯基}-甲醇；和
3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酰胺。
本申请提供了治疗炎性病症或自身免疫病症的方法，该方法包含给需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了上述的方法，其进一步包括施用另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的活性剂、治疗糖尿病的活性剂或治疗免疫缺陷障碍的活性剂。
本申请提供了治疗炎性病症的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了治疗哮喘的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了治疗免疫障碍的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的式I化合物，所述的免疫障碍包括狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、器官移植并发症、异种移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克隆病、阿尔茨海默病和白血病。
本申请提供了治疗炎性病症的方法，该方法包括给需要的患者联合施用治疗有效量的抗炎化合物和式I化合物。
本申请提供了治疗免疫障碍的方法，该方法包括给需要的患者联合施用治疗有效量的免疫抑制化合物和式I化合物。
本申请提供了药物组合物，该药物组合物包含与至少一种可药用载体、赋形剂或稀释剂混合的式I化合物。
本申请提供了上述药物组合物，其进一步包含另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的活性剂、治疗糖尿病的活性剂和治疗免疫缺陷障碍的活性剂。
本申请提供了式I化合物在制备用于治疗与Syk相关的障碍的药物中的用途。
本申请提供了式I化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
如本文所述的化合物、方法或组合物。
化合物
以下的表中提供了本发明所包括的和在本发明的范围内的代表性化合物的实施例。以下提供这些实施例和制备例是为了使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被理解为限制本发明的范围，而仅仅是其举例说明和代表。
通常，本申请中所用的命名法是基于AUTONOMTMv.4.0即用于生成IUPAC系统命名法的BeilsteinInstitute电脑化系统或Struct=Name即应用。如果在绘制的结构和结构所给的名称之间存在不一致，以绘制的结构为准。此外，如果结构或部分结构的立体化学没有用例如粗体或虚线标明，则将该结构或部分结构解释为包括其全部立体异构体。
表I描述了根据通式I的吡啶酮化合物的实例。
表I.
合成
流程图
可以使用一般流程图I-III合成本文公开的化合物：
流程图描述
I
在上述流程图中，R1可以是芳基，其任选被一个或多个低级烷基、羟基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、氨基烷基、酰氨基、氰基、氧代或卤代-低级烷基取代，W可以是CH或N，n可以是0或1，m可以是1或2，X可以是NH、CH2、C=O、CH或CF，Y可以是O、N、C或C=O，R2可以是H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，并且R3可以是H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。详细的有代表性的反应流程图如以下流程图IV和V所示。
药物组合物和施用
可以将本发明化合物配制到多种口服施用剂型和载体中。口服施用的形式可以是片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂。本发明化合物当由其它的施用途径(包括连续(静脉滴注)局部非肠道、肌内、静脉内、皮下、经皮(其可以包括渗透增强剂)、经颊、经鼻、吸入和栓剂施用等)施用时是有效的。优选的施用方式通常是使用方便的每日给药方案的口服，能够根据痛苦的程度和患者对活性成分的响应对其进行调节。
可以将本发明化合物及其可药用盐与一种或多种常规的赋形剂、载体或稀释剂一起制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分组成，具有或没有另外的活性化合物或物质，并且单位剂型可以含有与预计使用的每日剂量范围相匹配的任何适合的有效量的活性成分。药物组合物可以以口服的固体(例如片剂或填充的胶囊剂)、半固体、粉末、缓释制剂或液体(例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充的胶囊剂)使用；或者以用于直肠或阴道施用的栓剂的形式；或者以非肠道使用的无菌注射液的形式。典型的制剂将含有约5%至约95%的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”旨在包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域的技术人员将理解活性成分可以取决于靶器官或组织以及需要的剂量和药物代谢动力学参数而存在于不同的制剂中。
本文所用的术语“赋形剂”是指用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全的、无毒的并且既不是生物学上的也不是其它方面不希望的，并且其包括可兽用和可人药用的赋形剂。本发明化合物可以单独施用，但是通常与根据预计的施用途径和标准的制药实践选择的一种或多种适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合施用。
“可药用的”是指其可用于制备药物组合物，其通常是安全的、无毒的并且既不是生物学上的也不是其它方面不希望的，并且其包括可兽用和可人药用。
活性成分的“可药用盐”形式也可以最初赋予活性成分在非盐的形式中所没有的需要的药物代谢动力学性质，并且甚至可以在其体内治疗活性方面正面地影响活性成分的药效学。用语化合物的“可药用盐”是指可药用的并且具有需要的母体化合物的药理活性的盐。所述盐包括：(1)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)形成的或与有机酸(例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等)形成的酸加成盐；或(2)当母体化合物中所存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)代替或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等)一起时所形成的盐。
固体形式制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常以适合的比例与具有必要的结合容量的载体混合，并且压制成需要的形状和尺寸。适合的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除了活性组分，固体形式制剂还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂也适用于口服施用，液体制剂包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水混悬剂。这些包括预计在使用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中、例如在丙二醇水溶液中进行制备，或者其可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可以通过将活性组分溶解于水中并且加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂进行制备。水混悬剂可以通过将细碎的活性组分分散于含有粘性材料(例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂)的水中进行制备。
本发明化合物可以配制用于非肠道施用(例如通过注射，例如推注或连续输注)并且其可以是在安瓿、预填充注射器、小容量输液中或在具有添加的防腐剂的多剂量容器中的单位剂型。组合物可以采用如混悬剂、溶液剂或在油性或水性载体中的乳剂的形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且其可以含有配方剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是在使用前用适合的溶媒(例如无菌、无热源的水)重构的粉末形式，其通过无菌固体的无菌分离或通过溶液的冷冻干燥而得到。
本发明化合物可以配制用于以软膏剂、乳膏剂或洗剂或者以透皮贴剂向表皮局部施用。例如，软膏剂和乳膏剂可以与添加了适合的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基进行配制。洗剂可以与水性或油性基进行配制并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于在口中局部施用的制剂包括：在矫味的基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基质(例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂；和在适合的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
本发明化合物可以配制用于以栓剂施用。首先将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)熔化并且使活性组分均匀分散，例如通过搅拌。然后将熔融的均匀的混合物倒入常规尺寸的模具，使其冷却和固化。
本发明化合物可以配制用于阴道施用。本领域已知，除了活性成分、还含有这些载体的阴道栓剂、填塞剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适合的。
本发明化合物可以配制用于经鼻施用。通过常规的方法，例如用滴管、吸量管或喷雾器，溶液剂或混悬剂可以直接应用于鼻。可以以单或多剂量形式提供制剂。在滴管或吸量管的后一种情况中，这可以通过患者施用适合的、预定体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾器的情况中，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明化合物可以配制用于气雾剂施用、特别是向呼吸道施用，并且其包括鼻内施用。化合物通常具有小粒径，例如5微米或更小的量级。该粒径可以通过本领域已知的方法得到，例如通过微粉化。以具有适合的抛射剂的加压包装提供活性成分，抛射剂例如氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适合的气体。气雾剂也可以适合地含有表面活性剂，例如卵磷脂。通过量阀可以控制药物的剂量。或者可以以干粉的形式提供活性成分，例如在适合的粉末基质(例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(例如羟丙甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))中的化合物的粉末混合物。粉末载体在鼻中将形成凝胶。粉末组合物可以是单位剂型，例如以如明胶的胶囊或药盒或泡罩包装，可以通过吸入器从其中施用粉末。
当需要的时候，制剂可以用适合于活性成分的缓释或控释施用的肠包衣进行制备。例如，本发明化合物可以配制到经皮或皮下药物递送装置中。当化合物的缓释是必需的时和当患者对治疗方案顺应性是至关重要的时，这些递送系统是有优势的。在经皮递送系统中的化合物经常附着到粘附皮肤的固体支撑物上。目的化合物也能够与渗透增强剂(例如氮酮(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮))组合。通过手术或注射将缓释递送系统皮下插入到皮下层。皮下植入物在脂溶性膜(例如硅酮橡胶)或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)中包裹化合物。
具有药物载体、稀释剂和赋形剂的适合的制剂描述于由E.W.Martin编辑的Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy1995，MackPublishingCompany，第19版，Easton，宾夕法尼亚州。有经验的制剂科学家在说明书的教导下可以修饰制剂从而提供用于特定的施用途径的多种制剂，但不会致使本发明组合物不稳定或损害其治疗活性。
例如，通过微小的修饰(成盐、酯化等)可以容易地实现本发明化合物的修饰从而使其在水或其它溶媒中更稳定，这属于本领域的普通技术。为了控制本发明化合物的药物代谢动力学从而使患者体内的有益效果最大化，可修饰特别的化合物的施用途径和剂量方案，这也属于本领域的普通技术。
本文所用的术语“治疗有效量”是指为了减少个体中的疾病的症状所需的量。根据每一种特别的情况中的个体需求调整剂量。剂量可以在宽限制内变化，这取决于多种因素，例如所治疗的疾病的严重性、患者的年龄和总体健康状况、患者接受治疗的同时所用的其它药物、施用途径和形式以及参与的医师的偏好和经验。对于口服施用，在每天约0.01至约1000mg/kg体重之间的每日剂量应当适用于单一治疗和/或联合治疗。优选的每日剂量是在约0.1至约500mg/kg体重之间，更优选的是在每天0.1至约100mg/kg体重之间，并且最优选的是在每天1.0至约10mg/kg体重之间。因此，对于向70kg的人施用，剂量范围将是每天约7mg至0.7g。每日剂量可以以单一剂量或分开的剂量施用，通常每天施用在1和5个剂量之间。通常，治疗以低于化合物的最佳剂量的较小的剂量开始。其后，以小的增量来增加剂量直至达到个体患者的最佳效果。治疗本文所述的疾病的普通技术人员不需要过度的实验，依赖其个人的知识、经验和本申请的公开内容，将能够确定对给定的疾病和患者的本发明化合物的治疗有效量。
药物制剂优选是单位剂型。以这种形式，将制剂再分成含有适合的量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述的包装含有离散数量的制剂，例如包裹的片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型本身也可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂，或者其可以是以包装形式的适合数量的任意的这些形式。
制剂
如下表中所示配制通过多种途径递送的药物制剂。表中所用的“活性成分”或“活性化合物”是指式I的一种或多种化合物。
用于口服施用的组合物
| 成分 | %wt./wt. |
| 活性成分 | 20.0% |
| 乳糖 | 79.5% |
| 硬脂酸镁 | 0.5% |
将这些成分混合，并且分配在胶囊中，每个胶囊含有约100mg；一粒胶囊接近于总的每日剂量。
用于口服施用的组合物
| 成分 | %wt./wt. |
| 活性成分 | 20.0% |
| 硬脂酸镁 | 0.5% |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.0% |
| 乳糖 | 76.5% |
| PVP(聚乙烯吡咯烷酮) | 1.0% |
将这些成分合并，并且使用溶剂例如甲醇制粒。然后将制剂干燥，并且用适合的压片机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。
用于口服施用的组合物
| 成分 | 量 |
| 活性化合物 | 1.0g |
| 富马酸 | 0.5g |
| 氯化钠 | 2.0g |
| 对羟基苯甲酸甲酯 | 0.15g |
| 对羟基苯甲酸丙酯 | 0.05g |
| 颗粒糖 | 25.5g |
| 山梨醇(70%溶液) | 12.85g |
| Veegum K(Vanderbilt Co.) | 1.0g |
| 矫味剂 | 0.035mL |
| 着色剂 | 0.5mg |
| 蒸馏水 | 适量至100mL |
将这些成分混合，形成口服施用的混悬剂。
非肠道制剂
| 成分 | %wt./wt. |
| 活性成分 | 0.25g |
| 氯化钠 | 适量以等渗 |
| 注射用水 | 100mL |
将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液补足重量，用0.2微米膜过滤器过滤，并且在无菌条件下包装。
栓剂制剂
| 成分 | %wt./wt. |
| 活性成分 | 1.0% |
| 聚乙二醇1000 | 74.5% |
| 聚乙二醇4000 | 24.5% |
在蒸气浴上将这些成分一起熔化并且混合，并且倾倒入容纳2.5g总重量的模具中。
局部制剂
| 成分 | 克 |
| 活性化合物 | 0.2-2 |
| Span60 | 2 |
| Tween60 | 2 |
| 矿物油 | 5 |
| 凡士林 | 10 |
| 对羟基苯甲酸甲酯 | 0.15 |
| 对羟基苯甲酸丙酯 | 0.05 |
| BHA(丁羟茴醚) | 0.01 |
| 水 | 适量至100 |
合并除水以外的所有成分，在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下加入约在60℃的足够量的水，以乳化这些成分，然后加入水适量至约100g。
鼻喷雾剂
将包含约0.025-0.5%活性化合物的几种水性混悬剂制备成鼻喷雾剂。该制剂任选包含非活性成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖等。可以加入盐酸以调整pH。可以通过鼻喷雾计量泵递送鼻喷雾剂，典型地每次启动递送约50-100微升制剂。典型的给药方案是每隔4-12小时喷2-4次。
适应证和治疗方法
本文所述的化合物是激酶抑制剂，特别是SYK抑制剂。这些抑制剂可以用于治疗哺乳动物中一种或多种对激酶抑制有响应的疾病，包括对SYK抑制和/或B-细胞增殖抑制有响应的疾病。不希望受到任何特定理论约束，认为本发明化合物与SYK的相互作用导致SYK活性抑制并且由此导致这些化合物的药物用途。因此，本发明包括治疗具有对SYK活性抑制和/或抑制B-细胞增殖有响应的疾病的哺乳动物例如人的方法，该方法包括给有这种疾病的哺乳动物施用有效量的至少一种本文提供的化学实体。有效浓度可以例如通过分析化合物血浓度经试验确定，或者在理论上可以通过计算生物利用度确定。除SYK外可以受到影响的其它激酶包括但不限于其它酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。
激酶在控制基本细胞进程例如增殖、分化和死亡(细胞凋亡)的信号传到途径中起重要作用。异常激酶活性牵连广泛的疾病，包括多种癌症、自身免疫疾病和/或炎性疾病和急性炎性反应。激酶在关键细胞信号传导途径中的多面性作用提供了鉴定靶向激酶和信号传导途径的新药物的重要机会。
本申请提供了治疗炎性病症或自身免疫病症的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了上述的方法，其进一步地包括施用另外的治疗剂，所述的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的活性剂、治疗糖尿病的活性剂或治疗免疫缺陷障碍的活性剂。
本申请提供了治疗炎性病症的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了治疗类哮喘的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本申请提供了治疗免疫障碍的方法，该方法包括给需要的患者施用治疗有效量的式I化合物，所述的免疫障碍包括狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、器官移植并发症、异种移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克隆病、阿尔茨海默病和白血病。
本申请提供了治疗炎性病症的方法，该方法包括给需要的患者联合施用治疗有效量的抗炎化合物和式I化合物。
本申请提供了治疗免疫障碍的方法，该方法包括给需要的患者联合施用治疗有效量的免疫抑制化合物和式I化合物。
实施例
缩略语
常用的缩略语包括：乙酰基(Ac)、偶氮-双-异丁腈(AIBN)、大气压(Atm)、9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)、叔丁氧基羰基(Boc)、焦碳酸二叔丁酯或Boc酸酐(Boc2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄基氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二乙基氨基三氟化硫(DAST)、二亚苄基丙酮(dba)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、1，1’-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1，1’-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、乙基异丙基醚(EtOiPr)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并三唑(HOBt)、高压液相色谱(HPLC)、异丙醇(IPA)、异丙基氯化镁(iPrMgCl)、六甲基二硅烷基胺(HMDS)、液相色谱法质谱法(LCMS)、六甲基二硅烷基胺锂(LiHMDS)、间-氯过氧基苯甲酸(m-CPBA)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲基四氢呋喃(MeTHF)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、正-丁基锂(nBuLi)、N-羧基酸酐(NCA)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、氯铬酸吡啶(PCC)、二氯-((双-二苯基膦基)二茂铁)钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、重铬酸吡啶(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、磅每平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、1，2，3，4，5-五苯基-1’-(二-叔丁基膦基)二茂铁(Q-Phos)、室温(环境温度、rt或RT)、仲-丁基锂(sBuLi)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、四-正-丁基氟化铵(TBAF)、三乙胺(TEA或Et3N)、2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酸基或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1，1’-双-2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、薄层色谱法(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)和N-尿烷-N-羧基酸酐(UNCA)。常用的命名(包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新)当其与烷基部分一起使用时具有其常规的含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，NomenclaureinOrganicChemistry，IUPAC1979PergamonPress，Oxford)。
一般条件
除非另有描述，否则所有温度包括熔点(即MP)以摄氏度计(℃)。应理解，产生所示和/或期望的产物的反应不一定直接由最初添加的两种试剂的组合产生，即在混合物中可以存在一种或多种产生的中间体，最终导致形成所示和/或期望的产物。下列缩略语可以用于制备例和实施例。所有名称使用Autonom和ChemDraw生成。
给出下列制备例和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应将它们视为限定本发明的范围，而仅为其示例性的和代表性的。
制备实施例
制备例1
(5-氯-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺
将5，7-二氯-噻唑并[5，4-d]嘧啶(0.925g，4.49mmol)、3，4-二甲氧基-苯基胺(0.89g，5.83mmol)和DIEA(0.86g，6.73mmol)在12mLDMSO中的混合物在室温搅拌2小时。将该混合物倾入50mL水中并且过滤；用水(50mL)洗涤得到的固体，得到粗产物，通过硅胶色谱法纯化(硅胶200-300目，乙酸乙酯作为洗脱液)，得到(5-氯-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺(0.92g，63.8%)，为固体。LC-MS：323.1[M+H]+，tR=1.56分钟。
制备例2
3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸甲酯
方法：
在室温向搅拌的(5-氯-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺(0.90g，2.79mmol)和3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(0.95g，3.62mmol)在100mL1，4-二烷中的溶液中加入Na2CO3(0.93g，8.8mmol)和5mL水。然后将该混合物用氮气脱气15分钟。一次加入Pd(PPh3)4(0.32g，0.279mmol)，并且将该反应混合物在100℃在氮气下搅拌16小时。蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(硅胶200-300目，CH2Cl2:甲醇=100:1)，得到3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸甲酯(0.95g，81%)，为黄色固体。LC-MS：423.1[M+H]+，tR=1.68分钟。
实施例1
3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸
方法：
在室温向搅拌的3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸甲酯(0.85g，2mmol)在20mLTHF和20mL甲醇中的溶液中加入NaOH(0.08g，20mmol)在2mL水中的溶液。然后将该反应在该温度搅拌16小时。蒸发溶剂，并且将残留物混悬于50mLTHF中，然后用6NHCl处理至pH=3。蒸发溶剂，然后溶于30mLTHF中，过滤。蒸发滤液，得到3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸(0.8g，97.5%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ13.15(s，1H)，10.18(s，1H)，9.38(s，1H)，8.98(s，1H)，8.61(d，1H，J=8.1Hz)，8.06(d，1H，J=7.5Hz)，7.84(d，1H，J=2.4Hz)，7.64(t，1H，J=7.8Hz)，7.42(dd，1H，J1=8.7Hz，J2=2.1Hz)，6.98(d，1H，J=8.7Hz)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)。LC-MS：409[M+H]+，839[2M+Na]+，tR=1.74分钟。HPLC：98.38%，在214nm，97.29%，在254nm，tR=3.44分钟。
实施例2
[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-{3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]
嘧啶-5-基]-苯基}-甲酮
步骤1
4-{3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酰
基}-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
方法：
在室温向搅拌的3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸(95mg，0.23mmol)在10mLTHF中的溶液中加入DIEA(30mg，0.23mmol)。然后加入1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.3mmol)、BOP-Cl(76mg，0.3mmol)和DIEA(59mg，0.46mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌16小时。蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(硅胶200-300目，甲醇:CH2Cl2=1:100)，得到4-{3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酰基}-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(130mg，95.7%)，为黄色固体。LC-MS：591.2[M+H]+，tR=1.81分钟
步骤2
[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-{3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]
嘧啶-5-基]-苯基}-甲酮
方法：
在室温向搅拌的4-{3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酰基}-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.22mmol)在10mLCH2Cl2中的溶液中缓慢地加入CF3COOH(4mL)。然后将混合物在室温搅拌16小时。蒸发溶剂，并且通过制备型HPLC纯化残留物(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始20%乙腈/80%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至45%乙腈/55%水(0.1%TFAV/V))，然后加入1MHCl(0.5mL)并且搅拌，然后减压除去溶剂，得到[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-{3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯基}-甲酮，为HCl盐(35mg，30.2%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.18(s，1H)，9.38(s，1H)，9.05(brs，2H)，8.46-8.44(m，2H)，7.86(s，1H)，7.60-7.59(m，2H)，7.42(dd，1H，J1=8.7Hz，J2=2.7Hz)，6.99(d，1H，J=8.7Hz)，3.85(brs，2H)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H)，3.44(brs，2H)，3.30(brs，2H)，3.20(brs，2H)，2.02-1.96(m，2H)。LC-MS：491.2[M+H]+，tR=1.51分钟。HPLC：99.24%，在214nm，98.23%，在254nm，tR=4.65分钟。
实施例3
3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(甲基氨基
甲酰基)苯基)苯甲酰胺
方法：
在室温向3-[7-(3，4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸(170mg，0.41mmol)在10mLDMF中的溶液中加入4-氨基-N-甲基-苯甲酰胺(81mg，0.54mmol)、HATU(205mg，0.54mmol)和DIEA(79mg，0.61mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌16小时。蒸发溶剂，得到固体，为粗产物。通过制备型HPLC纯化(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始40%乙腈/60%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至70%乙腈/30%水(0.1%TFAV/V))，得到3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)苯甲酰胺(66mg，29.7%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.66(s，1H)，10.21(s，1H)，9.39(s，1H)，8.93(s，1H)，8.59(d，1H，J=7.2Hz)，8.38-8.37(m，1H)，8.05(d，1H，J=8.7Hz)，7.89-7.82(m，6H)，7.71-7.68(m，12H)，7.54-7.50(m，1H)，6.97(d，1H，J=8.7Hz)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，2.78(d，1H，J=3.9Hz)。LC-MS：541.1[M+H]+，tR=1.72分钟。HPLC：96.60%，在214nm，97.75%，在254nm，tR=6.68分钟。
实施例4
4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)苯
甲酸
步骤1
4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)苯
甲酸叔丁酯
方法：
将3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸(130mg，0.32mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁甲酯(185mg，0.96mmol)、EDC(122mg，0.64mmol)和DMAP(78mg，0.64mmol)在10mLDMF中的混合物在室温搅拌2小时。减压除去过量的DMF，并且将残留物溶于100mL乙酸乙酯中，用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。通过硅胶色谱法纯化粗残留物(200-300目，用乙酸乙酯洗脱)，得到4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)苯甲酸叔丁酯(130mg，70%)，为白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.76(s，1H)，10.18(s，1H)，9.41(s，1H)，8.97(s，1H)，8.62(d，1H，J=8.1Hz)，8.10(d，1H，J=7.8Hz)，7.95(s，4H)，7.85(s，1H)，7.71(t，1H，J=7.7Hz)，7.54(dd，1H，J1=9.0Hz，J2=2.4Hz)，6.99(d，1H，J=9.0Hz)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，1.57(s，3H)。LC-MS：584[M+H]+，tR=1.78分钟。HPLC：98.03%，在214nm，98.38%，在254nm，tR=7.05分钟。
步骤2
4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)苯
甲酸
方法：
通过滴加TFA(2mL)处理在10mLDCM中的叔丁基-4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)苯甲酸酯(45mg，0.077mmol)。将得到的黄色溶液在环境温度搅拌过夜。减压除去过量的溶剂，将残留物与正己烷一起研磨，滗析，并且干燥，得到4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)苯甲酸(27mg，66.4%)。1HNMR(300MHz，DMSO):δ12.80(brs，1H)，10.76(s，1H)，10.19(s，1H)，9.41(s，1H)，8.96(s，1H)，8.62(d，1H，J=7.8Hz)，8.09(d，1H，J=7.8Hz)，7.97(s，4H)，7.84(s，1H)，7.71(t，1H，J=7.7Hz)，7.54(dd，1H，J1=8.7Hz，J2=2.1Hz)，6.99(d，1H，J=8.7Hz)，3.81(s，3H)，3.74(s，3H)。LC-MS：528[M+H]+，tR=1.54分钟。HPLC：96.02%，在214nm，95.94%，在254nm，tR=6.62分钟。
实施例5
步骤1
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基
甲酸叔丁酯
方法：
在室温在氮气下向搅拌的(5-氯-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺(150mg，0.46mmol)、吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.69mmol)、X-Phos(115mg，0.24mmol)和Cs2CO3(580mg，1.78mmol)在60mL干二烷中的溶液中一次加入Pd2(dba)3(60mg，0.065mmol)。然后将该反应混合物用氮气脱气15分钟。将最终混合物在95℃在氮气下搅拌24小时。蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化粗品(硅胶200-300目，石油醚:乙酸乙酯=1:2)，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(191mg，87.8%)，为固体。LC-MS：473.2[M+H]+，tR=1.56分钟。
步骤2
5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺
盐酸盐
方法：
将1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(191mg，0.40mmol)在50mL饱和HCl(在二烷中)中的溶液在室温搅拌24小时。减压蒸发溶剂，得到5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺盐酸盐(165mg，100%)，为固体。将其不经进一步纯化用于下一步。LC-MS：373.1[M+H]+，tR=1.15分钟。
步骤3
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨
基甲酰基)苯甲酸甲酯
方法：
将5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺盐酸盐(165mg，0.4mmol)、4-(甲氧基羰基)苯甲酸(94mg，0.52mmol)、HATU(197mg，0.52mmol)和DIEA(154.8mg，1.2mmol)在10mLDMF中的溶液在室温搅拌2小时。根据LCMS分析检测少量期望的产物。然后一次加入EDCI.HCl(76.4mg，0.42mmol)和DMAP(49mg，0.4mmol)，并且将该溶液在室温再搅拌4天。在80℃真空蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(硅胶200-300目，二氯甲烷:甲醇=20:1)，得到4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(190mg，87.8%)，为黄色固体。LC-MS：535.1[M+H]+，tR=1.48分钟。
步骤4
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨
基甲酰基)苯甲酸
方法：
将4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(190mg，0.255mmol)和LiOH.H2O(149mg，3.55mmol)在2mL水、10mL甲醇和15mLTHF中的溶液在室温搅拌2小时。用2NHCl将该溶液酸化至pH=2后蒸发溶剂，并且将残留物溶于50mLTHF中，过滤以除去盐。蒸发滤液，并且通过制备型HPLC纯化残留物(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始25%乙腈/75%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至45%乙腈/55%水(0.1%TFAV/V))，得到4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯甲酸(86mg，46.5%)，为固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ9.63(s，1H)，8.36-8.79(m，2H)，8.02-7.88(m，5H)，7.60-7.50(m，1H)，6.93(d，1H，J=8.7Hz)，4.61-4.59(m，1H)，3.95-3.66(m，10H)，2.28-2.10(m，2H)。LC-MS：521[M+H]+；518.8[M-H]-，tR=1.36分钟。HPLC：99.85%，在214nm，99.84%，在254nm，tR=4.67分钟。
实施例6
步骤1
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-基氨基甲
酸叔丁酯
方法：
在室温在氮气下向搅拌1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.433mmol)、哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.649mmol)、X-Phos(115mg，0.24mmol)和Cs2CO3(580mg，1.78mmol)在60mL干二烷中的溶液中一次加入Pd2(dba)3(60mg，0.065mmol)。然后将该反应混合物用氮气脱气15分钟。此后，将该混合物在95℃在氮气下搅拌24小时。蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(硅胶200-300目，石油醚:乙酸乙酯=1:2)，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(195mg，92.8%)，为固体。LC-MS：487.1[M+H]+，tR=1.67分钟。
步骤2
5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺盐
酸盐
方法：
将1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(195mg，0.4mmol)在85mL饱和HCl(在二烷中)中的溶液在室温搅拌24小时。在40℃减压蒸发溶剂，得到5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺盐酸盐(200mg，粗品)，为黄色固体。将其不经进一步纯化用于下一步。LC-MS：387.0[M+H]+，tR=1.19分钟。
步骤3
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-基氨基
甲酰基)苯甲酸甲酯
方法：
将5-(3-氨基哌啶-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺盐酸盐(200mg，0.47mmol)、4-(甲氧基羰基)苯甲酸(111mg，0.61mmol)、HATU(231mg，0.61mmol)和DIEA(182mg，1.41mmol)在10mLDMF中的溶液在室温搅拌2小时。通过LCMS分析仅检测到少量期望的产物。一次加入EDCI.HCl(90mg，0.47mmol)和DMAP(57mg，0.47mmol)，并且将该溶液在室温再搅拌4天。在80℃真空蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(硅胶200-300目，二氯甲烷:甲醇=20:1)，得到4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(250mg，96.1%)，为固体。LC-MS：549.2[M+H]+，tR=1.56分钟。
步骤4
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-基氨基
甲酰基)苯甲酸
方法：
将4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(250mg，0.45mmol)和LiOH.H2O(191mg，4.5mmol)在2mL水、12mL甲醇和30mLTHF中的溶液在室温搅拌1小时。蒸发溶剂，并且将残留物混悬于30mLTHF中，然后用2NHCl处理至pH=2。蒸发溶剂，并且将残留物溶于50mLTHF中，过滤以除去盐。蒸发滤液，并且通过制备型HPLC纯化粗品(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始28%乙腈/72%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至50%乙腈/50%水(0.1%TFAV/V))，得到4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-基氨基甲酰基)苯甲酸(45mg，18.4%)，为固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ13.20(brs，1H)，9.63(s，1H)，8.85(s，1H)，8.04-7.95(m，4H)，7.63(s，1H)，7.41-7.32(m，2H)，6.88-6.85(m，1H)，5.34-5.31(m，1H)，4.71-4.52(m，2H)，3.70(s，3H)，3.67(s，3H)，3.04-2.97(m，2H)，2.04-1.96(m，4H)。LC-MS：535[M+H]+；532.9[M-H]-，tR=1.43分钟。HPLC：99.26%，在214nm，99.79%，在254nm，tR=5.37分钟。
实施例7
步骤1
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸甲酯
方法：
向(5-氯-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺(80mg，0.25mmol)在10mL二烷中的溶液中加入哌啶-3-甲酸甲酯(107mg，0.75mmol)、Cs2CO3(163mg，0.50mmol)、X-Phos(47.6mg，0.1mmol)。在氮气下脱气3次后，加入Pd2(dba)3(28mg，0.05mmol)。将得到的混合物再脱气1次，并且回流搅拌过夜。减压除去过量的二烷，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(200-300目，石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸甲酯(60mg，56%)，为油状物，静置过夜后固化。1HNMR(300MHz，CDCl3):δ8.41(s，1H)，7.77(s，1H)，7.64(s，1H)，7.08(d，1H，J=9.0Hz)，6.88(d，1H，J=8.7Hz)，4.92-4.87(m，1H)，4.68-4.64(m，1H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.71(s，3H)，3.30-3.22(m，1H)，3.10-3.09(m，1H)，2.60-2.59(m，1H)，2.11-2.06(m，1H)，1.85-1.60(m，3H)。LC-MS：430.1[M+H]+，452.1[M+Na]+，tR=1.63分钟。
步骤2
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸
方法：
在室温向搅拌的1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸甲酯(0.06g，0.139mmol)在5mLTHF和5mL甲醇中的溶液中加入NaOH(0.056g，1.39mmol)在1mL水中的溶液。添加后，将该反应在该温度搅拌24小时。蒸发溶剂，并且将残留物混悬于10mLTHF中，然后用HCl处理至pH=2。蒸发溶剂，然后溶于30mLTHF中，过滤。蒸发滤液，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸(0.057g，98%)，为固体。LC-MS：416.1[M+H]+，tR=1.57分钟。
步骤3
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨
基)苯甲酸叔丁酯
方法：
将1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸(57mg，0.137mmol)、叔丁基-4-氨基苯甲酸酯(34.4mg，0.178mmol)、HATU(67.6mg，0.178mmol)和DIEA(53mg，0.411mmol)在10mLDMF中的混合物在室温搅拌72小时。蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(硅胶200-300目，乙酸乙酯:石油醚=1:1)，得到4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨基)苯甲酸叔丁酯(75mg，92%)，为固体。LC-MS：591.2[M+H]+，tR=1.77分钟。
步骤4
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨
基)苯甲酸
方法
在室温向搅拌的4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨基)苯甲酸叔丁酯(75mg，0.127mmol)在5mLDCM中的溶液中滴加TFA(2mL)。然后将该反应混合物在室温搅拌24小时。在40℃减压蒸发溶剂，并且通过制备型HPLC纯化残留物(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始30%乙腈/70%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至55%乙腈/45%水(0.1%TFAV/V))，得到4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨基)苯甲酸(25mg，36.8%)，为白色固体。1HNMR(300MHz，CD3OD):δ8.71(s，1H)，7.99-7.96(m，2H)，7.68-7.65(m，2H)，7.51(s，1H)，7.27-7.23(m，1H)，6.86(d，1H，J=8.4Hz)，3.79(s，3H)，3.70(s，3H)，2.67(brs，3H)，2.19-1.87(m，6H)。LC-MS：535[M+H]+；533[M-H]-，tR=1.47分钟。HPLC：96.74%，在214nm，97.85%，在254nm，tR=5.46分钟。
实施例8
N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-
基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酰胺
方法：
将5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺盐酸盐(82mg，0.2mmol)、2-氧代二氢吲哚-6-甲酸(36mg，0.2mmol)、EDCI(76mg，0.4mmol)和N-甲基咪唑(50mg，0.6mmol)在5mLDCM中的混合物在室温搅拌16小时。用(4mL)洗涤该混合物。用Na2SO4干燥有机层。过滤和浓缩后，通过制备型TLC纯化残留物(硅胶，20cm×20cm，用EtOAc分离，用DCM:MeOH=1:20，v/v洗脱)，得到N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酰胺(25mg，23.5%)。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.52(s，1H)，9.56(s，1H)，8.81(s，1H)，8.61(d，1H，J=6.3Hz)，7.90(brs，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.28-7.25(m，2H)，6.93-6.90(m，1H)，4.54(brs，1H)，3.77-3.34(m，11H)，2.50-2.34(m，1H)，2.07-1.99(m，2H)。LC-MS：532[M+H]+，530[M-H]-，tR=1.35分钟。HPLC：97.39%，在214nm，97.05%，在254nm，tR=4.54分钟。
实施例9
步骤1
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨
基甲酰基)-2-羟基苯甲酸甲酯
方法：
将5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺盐酸盐(164mg，0.4mmol)、3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯甲酸(78mg，0.4mmol)、EDCI(153mg，0.8mmol)和N-甲基咪唑(100mg，1.2mmol)在5mLDCM中的混合物在室温搅拌16小时。用水(4mL)洗涤该混合物。用Na2SO4干燥有机层。过滤和浓缩后，通过柱色谱法纯化残留物(硅胶，100%DCM至DCM:MeOH=50:1)，得到4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-羟基苯甲酸甲酯(100mg，收率45%)。LC-MS：551[M+H]+，tR=1.61分钟。
步骤2
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨
基甲酰基)-2-羟基苯甲酸
方法：
在室温向搅拌的4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-羟基苯甲酸甲酯在5mLTHF和5mL甲醇中的溶液中加入1NNaOH溶液(5mL)。添加后，将该反应在该温度搅拌16小时。蒸发溶剂，并且用水稀释残留物，并且用HCl(水溶液)调整至pH=2。过滤该混悬液并且干燥。通过制备型HPLC纯化粗品(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始20%乙腈/80%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至45%乙腈/55%水(0.1%TFAV/V))，得到4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-羟基苯甲酸(15mg，历经两步14%)。1HNMR(300MHz，DMSO):δ9.72(s，1H)，8.85(s，1H)，8.76(d，1H，J=6.0Hz)，7.86(s，1H)，7.84(s，1H)，7.43-7.37(m，3H)，6.92(d，1H，J=8.4Hz)，4.56(brs，1H)，3.77-3.73(m，11H)，2.27-2.23(m，1H)，2.09-2.07(m，1H)。LC-MS：537[M+H]+，tR=1.37分钟。HPLC：99.62%，在214nm，99.22%，在254nm，tR=3.53分钟。
实施例10
步骤1
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨
基甲酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
方法：
在室温向4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-羟基苯甲酸甲酯(100mg，0.18mmol)在2mLDMF中的混合物中加入MeI(38mg，0.27mmol)和K2CO3(37mg，0.27mmol)，然后将该混合物搅拌16小时。将该混合物倾入水中，并且用EtOAc(3×5mL)萃取。用0.1NHCl(5mL)和盐水洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层。过滤和浓缩后，得到粗4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯，并且不经进一步纯化用于下一步(80mg，78%)。LC-MS：565[M+H]+，tR=1.48分钟。
步骤2
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨
基甲酰基)-2-甲氧基苯甲酸
方法：
在室温向搅拌的4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(80mg，0.14mmol)在5mLTHF和5mL甲醇中的溶液中加入1NNaOH溶液(5mL)。添加后，将该反应在该温度下搅拌16小时。蒸发溶剂，并且用水稀释残留物，并且用HCl(水溶液)调整至pH=2。过滤该混悬液并且干燥。通过制备型HPLC纯化粗品(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始20%乙腈/80%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至55%乙腈/45%水(0.1%TFAV/V))，得到4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg，39%)，为白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ9.66(s，1H)，8.83(s，1H)，8.74-8.72(m，1H)，7.88(brs，1H)，7.66(d，1H，J=7.8Hz)，7.50-7.46(m，3H)，6.91(d，1H，J=8.7Hz)，4.59(brs，1H)，3.87(s，4H)，3.76-3.72(m，8H)，2.27(brs，1H)，2.09(brs，1H)。LC-MS：550.8[M+H]+，tR=1.38分钟。HPLC：98.09%，在214nm，96.40%，在254nm，tR=4.64分钟。
实施例11
N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-
基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
方法：
将5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺盐酸盐(100mg，0.245mmol)、1H-吲唑-6-甲酸(40mg，0.245mmol)、EDCI(97mg，0.49mmol)和N-甲基咪唑(60mg，0.735mmol)在10mLDCM中的混合物在室温搅拌16小时。用水(5mL)洗涤该混合物。用Na2SO4干燥有机层。过滤和浓缩后，通过制备型HPLC纯化残留物(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始25%乙腈/75%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至50%乙腈/50%水(0.1%TFAV/V))，得到N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(45mg，36%)，为白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ9.69(s，1H)，8.84(s，1H)，8.74(d，1H，J=6.3Hz)，8.14(s，1H)，8.06(s，1H)，7.89(s，1H)，7.81(d，1H，J=8.4Hz)，7.63-7.44(m，2H)，6.92(d，1H，J=9.0Hz)，4.62-4.25(m，2H)，3.96-3.66(m，10H)，2.35-2.11(m，3H)。LC-MS：516.9[M+H]+，tR=1.38分钟。HPLC：100%，在214nm，100%，在254nm，tR=5.76分钟。
实施例12
N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)
吡嗪-2-甲酰胺
方法：
将5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺盐酸盐(40mg，0.1mmol)、吡嗪-2-甲酸(14mg，0.11mmol)、EDCI(38mg，0.2mmol)和N-甲基咪唑(25mg，0.3mmol)在3mLDCM中的混合物在室温搅拌15小时。用水(5mL)洗涤该混合物。用Na2SO4干燥有机层。过滤和浓缩后，通过制备型TLC纯化残留物(硅胶，20cm×20cm，用EtOAc分离，用DCM:MeOH=1:20，v/v洗脱)，得到N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(35mg，73%)，为白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ9.56(s，1H)，9.18(s，1H)，9.12(d，1H，J=7.8Hz)，8.86(d，1H，J=2.4Hz)，8.80(s，1H)，8.71(s，1H)，7.85(s，1H)，7.50-7.27(m，1H)，6.90(d，1H，J=8.4Hz)，4.64-4.62(m，1H)，3.75-3.64(m，10H)，2.27-2.16(m，2H)。LC-MS：479[M+H]+，477[M-H]-，tR=1.39分钟。HPLC：97.06%，在214nm，96.92%，在254nm，tR=4.63分钟。
实施例13
6-氨基-N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯
烷-3-基)烟酰胺
方法：
将5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺盐酸盐(100mg，0.245mmol)、6-氨基烟酸(40mg，0.27mmol)、EDCI(97mg，0.49mmol)和N-甲基咪唑(60mg，0.735mmol)在5mLDCM中的混合物在室温搅拌16小时。用(5mL)水洗涤该混合物。用Na2SO4干燥有机层。过滤和浓缩后，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，用CH2Cl2和甲醇的混合物(100:1→15:1)洗脱，得到6-氨基-N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)烟酰胺(40mg，33%)。1HNMR(300MHz，DMSO):δ9.57(s，1H)，8.81(s，1H)，8.475-8.46(m，1H)，8.27-8.25(m，2H)，7.60-7.25(m，2H)，6.92(d，1H，J=8.7Hz)，6.47-6.39(m，3H)，4.54-4.52(m，1H)，3.76-3.58(m，10H)，2.34-2.04(m，2H)。LC-MS：247[M/2+H]+，493[M+H]+，491[M-H]-，tR=1.22分钟。HPLC：95.20%，在214nm，95.06%，在254nm，tR=5.64分钟。
实施例14
N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-
基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
方法：
将5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺盐酸盐(100mg，0.245mmol)、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(48mg，0.27mmol)、EDCI(97mg，0.49mmol)和N-甲基咪唑(60mg，0.735mmol)在10mLDCM中的混合物在室温搅拌16小时。用(5mL)水洗涤该混合物。用Na2SO4干燥有机层。过滤和浓缩后，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，用CH2Cl2和甲醇的混合物(100:1至20:1，V/V)洗脱，得到N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(25mg，19%)，为白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ9.57(s，1H)，8.81(s，1H)，8.475-8.46(m，1H)，8.27-8.25(m，2H)，7.60-7.25(m，2H)，6.92(d，1H，J=8.7Hz)，6.47-6.39(m，3H)，4.54-4.52(m，1H)，3.76-3.58(m，10H)，2.27-2.05(m，2H)。LC-MS：247[M/2+H]+，493[M+H]+，491[M-H]-，tR=1.22分钟。HPLC：95.20%，在214nm，95.06%，在254nm，tR=5.64分钟。
实施例15
3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-巯基
-1，3，4-
二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺
方法：
将3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸(100mg，0.245mmol)、5-(4-氨基苯基)-1，3，4-二唑-2-硫醇(53mg，0.27mmol)、EDCI(94mg，0.49mmol)和DMAP(90mg，0.735mmol)在5mLDMF中的混合物在室温搅拌40小时。将该混合物倾入水中，并且用EtOAc(3×10mL)萃取。使水层静置过夜，然后过滤，得到3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-巯基-1，3，4-二唑-2-基)苯基)苯甲酰胺(28mg，19.5%)，为白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.67(s，1H)，10.20(s，1H)，9.41(s，1H)，8.96(s，1H)，9.61(d，1H，J=7.8Hz)，8.10(d，1H，J=8.1Hz)，7.96-7.93(m，3H)，7.83-7.68(m，4H)，7.55(d，1H，J=6.6Hz)，6.99(d，1H，J＝9.0Hz)，3.81(s，3H)，3.74(s，3H)。LC-MS：584[M+H]+，582[M-H]-，tR=1.61分钟。HPLC：96.43%，在214nm，96.83%，在254nm，tR=4.60分钟。
实施例16
4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰氨
基)-2-甲氧基苯甲酸
步骤1
2-甲氧基-4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨
基)苯甲酸甲酯
方法：
将3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(600mg，2.4mmol)、4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(362mg，2mmol)、EDCI(764mg，4mmol)和DMAP(488mg，4mmol)在10mLDMF中的混合物在室温搅拌38小时。将该混合物倾入水中，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。用盐水洗涤有机层，并且用Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，用(石油醚:EtOAc=4:1)洗脱，得到2-甲氧基-4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(180mg，22%)，为固体。1HNMR(300MHz，CD3OD):δ8.31(s，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.81(d，1H，J=8.7Hz)，7.71(d，1H，J=1.8Hz)，7.53(d，1H，J=7.5Hz)，7.37(dd，1H，J1=8.7Hz，J2=2.1Hz)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)。
步骤2
4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰氨
基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
方法：
在氮气下和搅拌下向5-氯-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(155mg，0.48mmol)和2-甲氧基-4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯(180mg，0.44mmol)在10mL1，4-二烷和1mL水中的溶液中加入Na2CO3(140mg，1.32mmol)，然后加入Pd(PPh3)4(26mg)。将该混合物在氮气下回流15小时。冷却后，通过旋转蒸发蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，用(石油醚:EtOAc=1:1)洗脱，得到4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(160mg，64%)，为固体。LC-MS：572[M+H]+，tR=1.62分钟。
步骤3
4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰氨
基)-2-甲氧基苯甲酸
方法：
在室温向搅拌的4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(100mg，0.175mmol)在20mLTHF和5mL甲醇中的溶液中加入1NNaOH溶液(2mL)。添加后，将该反应在该温度搅拌16小时。蒸发溶剂，并且用水稀释残留物，并且用HCl(水溶液)调整至pH=2。通过旋转蒸发浓缩该混合物。通过制备型HPLC纯化残留物(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始20%乙腈/80%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至70%乙腈/30%水(0.1%TFAV/V))，得到4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg，31%)。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.70(s，1H)，10.21(s，1H)，9.41(s，1H)，8.96(s，1H)，8.62(d，1H，J=7.5Hz)，8.09(d，1H，J=7.8Hz)，7.84(s，1H)，7.77-7.70(m，3H)，7.54(d，1H，J=8.4Hz)，6.99(d，1H，J=9.0Hz)，3.84(s，3H)，3.81(s，3H)，3.74(s，3H)。LC-MS：558[M+H]+，tR=1.54分钟。HPLC：100%，在214nm，100%，在254nm，tR=6.02分钟。
实施例17
3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-氧代
-4，5-二氢-1，2，4-
二唑-3-基)苯基)苯甲酰胺
方法：
向3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸(40mg，0.1mmol)和3-(4-氨基苯基)-1，2，4-二唑-5(4H)-酮盐酸盐(22mg，0.1mmol)在3mLDCM中的混合物中加入EDCI(58mg，0.3mmol)，然后加入N-甲基咪唑(25mg，0.3mmol)。将该混合物在室温搅拌16小时。减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，用EtOAc洗脱，得到3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)苯基)苯甲酰胺(15mg，26%)，为白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.82(s，1H)，10.22(s，1H)，9.43(s，1H)，8.98(s，1H)，8.64(d，1H，J=8.1Hz)，8.12-8.02(m，3H)，7.87-7.54(m，5H)，7.01(d，1H，J=9.0Hz)，3.82(s，3H)，3.76(s，3H)。LC-MS：568[M+H]+，tR=1.54分钟，HPLC：97.16%，在214nm，96.94%，在254nm，tR=2.86分钟。
实施例18
3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1H-吲唑-5-基)
苯甲酰胺
方法：
向3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸(82mg，0.2mmol)和1H-吲唑-5-胺(27mg，0.2mmol)在5mLDCM中的混合物中加入EDCI(80mg，0.6mmol)，然后加入N-甲基咪唑(50mg，0.6mmol)。将该混合物在室温搅拌16小时。减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，用EtOAc洗脱，得到3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺(20mg，19%)，为白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ13.01(s，1H)，10.46(s，1H)，10.14(s，1H)，9.42(s，1H)，8.99(s，1H)，8.62(d，1H，J=7.8Hz)，8.29(s，1H)，8.13-8.10(m，2H)，7.88(s，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.58-7.55(m，2H)，7.01(d，1H，J=8.7Hz)，3.84(s，3H)，3.75(s，3H)。LC-MS：524[M+H]+，tR=1.50分钟。HPLC：95.85%，在214nm，95.63%，在254nm，tR=4.60分钟。
实施例19
3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1H-吲唑-6-基)
苯甲酰胺
方法：
向3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸(82mg，0.2mmol)和1H-吲唑-6-胺(27mg，0.2mmol)在5mLDCM中的混合物中加入EDCI(80mg，0.6mmol)，然后加入N-甲基咪唑(50mg，0.6mmol)。将该混合物在室温搅拌16小时。减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，用EtOAc洗脱，得到3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1H-吲唑-6-基)苯甲酰胺(30mg，28%)，为白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ12.96(s，1H)，10.57(s，1H)，10.15(s，1H)，9.42(s，1H)，8.99(s，1H)，8.63(d，1H，J=8.1Hz)，8.33(s，1H)，8.12(d，1H，J=7.8Hz)，8.03(s，1H)，7.87(s，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.57(dd，1H，J1=8.7Hz，J2=2.4Hz)，7.45(dd，1H，J1=8.7Hz，J2=1.5Hz)，7.01(d，1H，J=9.0Hz)，3.84(s，3H)，3.74(s，3H)。LC-MS：524[M+H]+，tR=1.52分钟。HPLC：97.61%，在214nm，97.19%，在254nm，tR=4.75分钟。
实施例20
4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(吡啶-4-基)
乙基)苯甲酰胺
步骤1
N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)
苯甲酰胺
方法：
在室温向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(150mg，0.60mmol)在30mLDCM中的溶液中加入2-(吡啶-4-基)乙胺(110mg，0.9mmol)、HATU(274mg，0.72mmol)和DIEA(232mg，1.80mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌过夜。用饱和NaHCO3(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤该溶液，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(250mg)，不经进一步纯化使用。LC-MS：353[M+H]+，tR=1.22分钟。
步骤2
4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(吡啶-4-基)
乙基)苯甲酰胺
方法：
在室温向搅拌的5-氯-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(100mg，0.31mmol)和N-(2-(吡啶-4-基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(140mg，0.4mmol)在25mL1，4-二烷中的溶液中加入Na2CO3(64mg，0.6mmol)和3mL水。然后将该混合物用氮气脱气15分钟。一次加入Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)，并且将该反应混合物在氮气下回流加热16小时。蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(200-300目，用EtOAc洗脱)，得到4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺(50mg，31%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.15(s，1H)，9.37(s，1H)，8.68(t，1H，J=5.3Hz)，8.46-8.42(m，4H)，7.94-7.91(m，2H)，7.81(d，1H，J=2.7Hz)，7.52-7.47(m，1H)，7.27-7.26(m，2H)，7.00(d，1H，J=8.7Hz)，4.02(s，3H)，4.00(s，3H)，3.58-3.52(m，2H)，2.89(t，2H，J=7.0Hz)。LC-MS：513[M+H]+，511[M-H]-，tR=1.32分钟。HPLC：97.72%，在214nm，96.31%，在254nm，tR=4.19分钟。
实施例21
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(吡啶-4-基)
乙基)哌啶-4-甲酰胺
步骤1
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸甲酯
方法
将5-氯-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(200mg，0.62mmol)、哌啶-4-甲酸甲酯(177mg，1.24mmol)、Cs2CO3(404mg，1.24mmol)、X-Phos(20mg，0.042mmol)、Pd(dba)2(20mg，0.035mmol)在30mL二烷中的混合物在100°在N2气氛下搅拌18小时。减压除去过量的二烷，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(用石油醚和乙酸乙酯的混合物=3:1洗脱)，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸甲酯(150mg，56%)，为黄色固体。LC-MS：430[M+H]+，tR=1.63分钟。
步骤2
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸
方法：
在室温向搅拌的1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸甲酯(150mg，0.35mmol)在7.5mL1，4-二烷和7.5mLH2O中的溶液中加入NaOH(140mg，3.5mmol)。然后将该反应在60℃搅拌3小时。蒸发溶剂，并且将残留物混悬于50mLH2O，然后用1NHCl处理至pH=5。出现白色固体，然后过滤，干燥该固体，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸(130mg，90%)，为黄色固体。
步骤3
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(吡啶-4-基)
乙基)哌啶-4-甲酰胺
方法：
将1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸(50mg，0.12mmol)、2-(吡啶-4-基)乙胺(22mg，0.18mmol)、EDCI(69mg，0.36mmol)和1-甲基-1H-咪唑(50mg，0.60mmol)在25mLDCM中的混合物在室温搅拌16小时。减压除去过量的DCM，并且用H2O(30mL)和EtOAc(20mL)洗涤残留物，减压干燥，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺(30mg，48%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，CD3OD):δ8.62(s，1H)，8.44-8.42(m，2H)，7.61(d，1H，J=2.4Hz)，7.31-7.18(m，3H)，6.95(d，1H，J=8.7Hz)，4.82-4.77(m，2H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.47(t，2H，J=6.9Hz)，2.95-2.92(m，2H)，2.86(t，2H，J=6.9Hz)，2.44(brs，1H)，1.74-1.62(m，4H)。LC-MS：520[M+H]+，260[M/2+H]+，518[M-H]-，tR=1.29分钟。HPLC：97.06%，在214nm，97.32%，在254nm，tR=3.47分钟。
实施例22
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(2-氧代
-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺
步骤1
2-甲氧基-4-甲基吡啶
方法：
将2-氯-4-甲基吡啶(20g，0.156mol)和NaOCH3(9.3g，0.172mol)在DMSO(200mL)中的混合物在100℃搅拌4小时。将该溶液加入到H2O中，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用H2O(300mL)、盐水(300mL)洗涤有机层，并且干燥，浓缩，得到2-甲氧基-4-甲基吡啶(9g，46%)。LC-MS：124[M+H]+，tR=1.21分钟。
步骤2
3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸
方法：
将在液氨(150mL)中的氨基钠(4g，103mmol)和2-甲氧基-4-甲基吡啶(9g，73mmol)在-50℃搅拌30分钟。谨慎地用2-氯乙酸钠(9g，78mmol)处理深橙色混合物。1.5小时后，加入第二部分的2-氯乙酸钠(8g，69mmol)。总反应时间3.5小时后，用氯化铵(13g，245mmol)处理该反应混合物。蒸发氨，并且用水(200mL)处理固体残留物，并且用DCM(50mL×3)萃取。用浓盐酸将水层酸化至pH=1，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用40%w/v氢氧化钠水溶液将水层碱化至pH4.5，然后冷却至0-5℃，并且在该温度下搅拌2小时。减压过滤该混合物，并且用水(5mL)洗涤滤饼，并且干燥，得到3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸(3.2g，24%)，为白色固体。LC-MS：182[M+H]+，tR=1.10分钟。
步骤3
2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙胺盐酸盐
方法：
将3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸(2.5g，18.3mmol)加入到浓H2SO4(10mL)中，并且在70℃搅拌。当该溶液变澄清时，历经2小时缓慢地加入叠氮化钠(1.8g，27.6mmol)。将该混合物在70℃搅拌2小时，然后在室温搅拌16小时，然后倾倒在冰上。用饱和NaHCO3碱化该溶液，并且用DCM(3×100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，并且减压蒸发，将油状残留物溶于无水EtOH，并且将在二烷中的HCl加入到该溶液中。减压蒸发溶剂，得到2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙胺盐酸盐(1.3g，50%)，为黄色固体。LC-MS：153[M+H]+，tR=0.36分钟。
步骤4
4-(2-氨基乙基)吡啶-2(1H)-酮氢溴酸盐
方法：
将2-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙胺盐酸盐(0.8g，4.23mmol)溶液溶于45%HBr(7mL)和HOAc(7mL)中。将该混合物加热至回流达4小时，然后减压除去溶剂。用THF(20mL)洗涤残留物，并且干燥，得到4-(2-氨基乙基)吡啶-2(1H)-酮氢溴酸盐(0.8g86%)，为灰色固体。LC-MS：139[M+H]+，tR=0.28分钟。
步骤5
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(2-氧代
-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺
方法：
将1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-4-甲酸(70mg，0.22mmol)、4-(2-氨基乙基)吡啶-2(1H)-酮氢溴酸盐(70mg，0.32mmol)、EDC(170mg，0.89mmol)和1-甲基-1H-咪唑(108mg，1.32mmol)在20mLDCM中的混合物在室温搅拌过夜。减压除去过量的DCM，并且将残留物与H2O(30mL)和EtOAc(20mL)一起研磨，然后减压干燥，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺(25mg，40%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，CD3OD):δ8.62(s，1H)，7.61(d，1H，J=2.4Hz)，7.35(d，1H，J=7.2Hz)，7.20(dd，1H，J1=8.7Hz，J2=2.4Hz)，6.95(d，1H，J=8.7Hz)，6.36-6.32(m，2H)，4.83-4.79(m，2H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.44(t，2H，J=6.8Hz)，3.00-2.92(m，2H)，2.70(t，2H，J=6.8Hz)，2.45(brs，1H)，1.80-1.64(m，4H)。LC-MS：536[M+H]+，534[M-H]-，tR=1.38分钟。HPLC：95.70%，在214nm，96.10%，在254nm，tR=3.65分钟。
实施例23
4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(2-氧代
-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
步骤1
N-(2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂
硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
方法：
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(100mg，0.4mmol)、4-(2-氨基乙基)吡啶-2(1H)-酮氢溴酸盐(96mg，0.44mmol)、HATU(182mg，0.48mmol)和DIEA(155mg，1.20mmol)在30mLDCM中的混合物在室温搅拌过夜。用饱和NaHCO3(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤该溶液，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗N-(2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(160mg)，并且不经进一步纯化使用。LC-MS：369[M+H]+，tR=1.35分钟。
步骤2
4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(2-氧代
-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
方法：
在N2气氛下，将5-氯-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(100mg，0.31mmol)、N-(2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(140mg，0.38mmol)、Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)加入至20mL1，4-二烷中。加入在3mL水中的Na2CO3(100mg，0.94mmol)，然后将该混合物回流搅拌18小时。减压除去溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物，用DCM/MeOH(20/1)洗脱，得到4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺(15mg，9%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ11.34(s，1H)，10.15(s，1H)，9.38(s，1H)，8.67-8.65(m，1H)，8.45(s，1H)，8.43(s，1H)，7.95-7.81(m，3H)，7.51-7.47(m，1H)，7.26(d，1H，J=6.6Hz)，7.01(d，1H，J=8.7Hz)，6.15(s，1H)，6.08(d，1H，J=6.6Hz)，3.83(s，3H)，3.78(s，3H)，3.50-3.48(m，2H)，2.72-2.65(m，2H)。LC-MS：528.9[M+H]+，tR=1.35分钟。HPLC：98.40%，在214nm，99.86%，在254nm，tR=5.18分钟。
实施例24
4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(1-甲基-2-
氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
步骤1
2-(2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮
方法：
将4-(2-氨基乙基)吡啶-2(1H)-酮氢溴酸盐(400mg，1.83mmol)、异苯并呋喃-1，3-二酮(271mg，1.83mmol)和DIEA(472mg，3.66mmol)在30mL二甲苯中的混合物在140℃搅拌6小时。减压除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残留物，用DCM/MeOH(30/1)洗脱，得到2-(2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(370mg，76%)，为白色固体。LC-MS：269[M+H]+，tR=1.23分钟。
步骤2
2-(2-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮
方法：
将2-(2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(300mg，1.1mmol)、CH3I(1.0g，7mmol)和K2CO3(700mg，5mmol)在30mLDCM和10mLDMF中的混合物在室温搅拌3天。加入30mLDCM。用H2O(3×30mL)洗涤该混合物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-(2-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(230mg，73%)，为白色固体。LC-MS：283[M+H]+，tR=1.29分钟。
步骤3
4-(2-氨基乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
方法：
将在浓HCl(25mL)中的2-(2-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(230mg，0.8mmol)在95℃搅拌18小时。加入H2O(20mL)，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。减压浓缩水层，得到4-(2-氨基乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(130mg，85%)。LC-MS：153[M+H]+，tR=0.42分钟。
步骤4
N-(2-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-
二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
方法：
将4-(2-氨基乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(76mg，0.4mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(100mg，0.4mmol)、HATU(190mg，0.5mmol)和DIEA(260mg，2mmol)在25mLDCM和5mLDMF中的混合物在室温搅拌过夜。用饱和NaHCO3(2×20mL)、盐水(2×20mL)洗涤该溶液，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗N-(2-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(230mg)，并且不经进一步纯化用于下一步。LC-MS：383[M+H]+，tR=1.41分钟。
步骤5
4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(1-甲基-2-
氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
方法：
在N2气氛中，将在3mL水中的5-氯-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(150mg，0.47mmol)、N-(2-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(220mg，粗品)、Pd(PPh3)4(40mg，0.035mmol)和Na2CO3(100mg，0.94mmol)加入30mL1，4-二烷中。将该混合物回流搅拌18小时。减压除去溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物，用DCM/MeOH(20/1，v/v)洗脱，得到4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺(30mg，12%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，CD3OD):δ9.13(s，1H)，8.52-8.50(m，2H)，7.89-7.80(m，3H)，7.58(d，1H，J=6.9Hz)，7.40(dd，1H，J1=8.4Hz，J2=2.4Hz)，7.03(d，1H，J=8.7Hz)，6.46(s，1H)，6.38(dd，1H，J1=6.6Hz，J2=1.8Hz)，3.94(s，3H)，3.88(s，3H)，3.66(t，2H，J=7.0Hz)，3.54(s，3H)，2.84(t，2H，J=7.0Hz)。LC-MS：543[M+H]+，541[M-H]-，tR=1.37分钟。HPLC：100%，在214nm，100%，在254nm，tR=5.36分钟。
实施例25
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(吡啶-4-基)
乙基)哌啶-3-甲酰胺
方法：
将1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸(50mg，0.12mmol)、2-(吡啶-4-基)乙胺(50mg，0.41mmol)、EDC(50mg，0.26mmol)和1-甲基-1H-咪唑(50mg，0.61mmol)在25mLDCM中的混合物在室温搅拌过夜。减压除去过量的DCM，并且通过硅胶色谱法纯化残留物，用石油醚和乙酸乙酯(3:1)洗脱，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌啶-3-甲酰胺(25mg，39%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ9.64(s，1H)，8.85(s，1H)，8.46-8.44(m，2H)，8.02-8.01(m，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.33-7.21(m，3H)，6.92(d，1H，J=9.0Hz)，4.64-4.63(m，2H)，3.75(s，3H)，3.73(s，3H)，3.35-3.30(m，2H)，2.98-2.91(m，2H)，2.77-2.75(m，2H)，2.51(brs，1H)，1.82-1.42(m，4H)。LC-MS：520[M+H]+，260[M/2+H]+，518[M-H]-，tR=1.29分钟。HPLC：97.55%，在214nm，97.72%，在254nm，tR=3.51分钟。
实施例26
3-(7-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸
步骤1
5-氯-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺
方法：
将5，7-二氯噻唑并[5，4-d]嘧啶(200mg，0.97mmol)、3-(甲基磺酰基)苯胺(182mg，1.07mmol)和DIEA(375g，2.91mmol)在20mLDMSO中的混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倾入150mL水中并且过滤，用石油醚洗涤得到的固体，干燥，得到粗产物，通过硅胶色谱法纯化(硅胶200-300目)，用乙酸乙酯洗脱，得到5-氯-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(220mg，66%)，为黄色固体。LC-MS：341[M+H]+，3621[M+Na]+，tR=1.48分钟。
步骤2
3-(7-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯
方法：
在N2气氛中，将在5mL水中的5-氯-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(200mg，0.59mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(183mg，0.7mmol)、Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)和Na2CO3(127mg，1.2mmol)加入5mL水和50mL1，4-二烷的溶剂混合物中。将该混合物回流搅拌18小时。减压除去溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物，用石油醚和乙酸乙酯(3:1)洗脱，得到3-(7-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(150mg，58%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.76(s，1H)，9.45(s，1H)，8.99-8.98(m，1H)，8.93(s，1H)，8.73(d，1H，J=7.8Hz)，8.21-8.18(m，1H)，8.09(d，1H，J=7.8Hz)，7.69-7.65(m，3H)，3.91(s，3H)，3.26(s，3H)。LC-MS：441[M+H]+，903[2M+Na]+，439[M-H]-，tR=1.61分钟。HPLC：98.78%，在214nm，97.72%，在254nm，tR=8.14分钟。
实施例27
3-(7-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸
方法：
将在3mL1，4-二烷和3mLH2O中的3-(7-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(130mg，0.29mmol)和NaOH(130mg，3.25mmol)在室温搅拌3小时，然后用浓HCl处理至pH=3-4。减压除去溶剂，通过制备型HPLC纯化残留物(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始40%乙腈/60%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至55%乙腈/45%水(0.1%TFAV/V))，得到3-(7-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸(50mg，40%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ13.18(brs，1H)，10.76(s，1H)，9.45(s，1H)，8.99-8.95(m，2H)，8.72(dt，1H，J1=7.8Hz，J2=1.5Hz)，8.22-8.18(m，1H)，8.08(dt，1H，J1=8.1Hz，J2=1.4Hz)，7.69-7.61(m，3H),3.24(s，3H)。LC-MS：427[M+H]+，tR=1.48分钟。HPLC：98.42%，在214nm，99.23%，在254nm，tR=5.75分钟。
实施例28
3-(7-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)
苯甲酸盐酸盐
步骤1
2-(甲氧基甲基)-1-(3-硝基苯基)吡咯烷
方法：
在N2气氛下，将1-溴-3-硝基苯(300mg，1.48mmol)、2-(甲氧基甲基)吡咯烷(187mg，1.63mmol)、Cs2CO3(800mg，2.45mmol)、X-Phos(50mg，0.1mmol)、Pd(dba)2(50mg，0.087mmol)在50mL二烷中的混合物搅拌回流过夜。减压除去过量的二烷，并且通过硅胶色谱法纯化残留物，用石油醚和乙酸乙酯的混合物(5:1)洗脱，得到2-(甲氧基甲基)-1-(3-硝基苯基)吡咯烷(250mg，72%)，为黄色固体。LC-MS：237[M+H]+，tR=1.71分钟。
步骤2
3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯胺
方法：
将2-(甲氧基甲基)-1-(3-硝基苯基)吡咯烷(200mg，0.85mmol)、Pd/C(50mg，10%)在50mLMeOH中的混合物在室温在H2气氛下搅拌18小时。过滤出Pd/C，并且减压浓缩滤液，得到粗3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯胺(170mg)，为油状物。LC-MS：207[M+H]+，tR=1.15分钟。
步骤3
5-氯-N-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺
方法：
将5,7-二氯噻唑并[5,4-d]嘧啶(170mg，0.83mmol)、3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯胺(170mg，0.83mmol)和DIEA(214g，1.66mmol)在15mLDMSO中的混合物在室温搅拌过夜。加入100mL水，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取该混合物。用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤有机层，减压浓缩，得到5-氯-N-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(200mg，64%)，为黄色固体。LC-MS：376[M+H]+，tR=1.75分钟。
步骤4
3-(7-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)
苯甲酸甲酯
方法：
在N2气氛下，向在5mL水中的5-氯-N-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(200mg，0.53mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(153mg，0.58mmol)、Pd(PPh3)4(40mg，0.035mmol)和Na2CO3(112mg，1.06mmol)加入30mL1，4-二烷中。将该混合物回流搅拌18小时。减压除去溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物，用石油醚和乙酸乙酯(3:1)洗脱，得到3-(7-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(150mg，59%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3):δ9.13(s，1H)，8.82(s，1H)，8.68(d，1H，J=7.8Hz)，8.14(d，1H，J=7.8Hz)，8.06(s，1H)，7.54(t，1H，J=7.8Hz)，7.35(s，1H)，7.28(t，1H，J=7.2Hz)，7.16(d，1H，J=7.8Hz)，6.49(d，1H，J=7.5Hz)，3.96(brs，4H)，3.57-3.50(brs，2H)，3.32(s，3H)，3.25-3.19(m，2H)，2.11-2.02(m，5H)。LC-MS：476[M+H]+，tR=1.93分钟。HPLC：98.15%，在214nm，97.85%，在254nm，tR=5.24分钟。
步骤5
3-(7-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)
苯甲酸盐酸盐
方法：
将在3mL1，4-二烷和3mLH2O中的3-(7-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(100mg，0.21mmol)和NaOH(100mg，2.5mmol)在室温搅拌3小时，然后用浓HCl处理至pH=3-4。减压除去溶剂，通过制备型HPLC纯化残留物(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始50%乙腈/50%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至80%乙腈/20%水(0.1%TFAV/V))，得到3-(7-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸盐酸盐(30mg，31%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.28(s，1H)，9.41(s，1H)，8.98(s，1H)，6.62(d，1H，J=7.5Hz)，8.08(d，1H，J=7.5Hz)，7.66-7.62(m，2H)，7.47(brs，1H)，7.28(brs，1H)，3.95(brs，1H)，3.54-3.51(m，2H)，3.32-3.27(m，2H)，3.19(s，3H)，2.03-1.19(m，4H)。LC-MS：462[M+H]+，tR=1.66分钟。HPLC：96.12%，在214nm，96.76%，在254nm，tR=6.84分钟。
实施例29
4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苄基氨基)苯甲
酸盐酸盐
步骤1
4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基氨基)苯甲酸叔
丁酯
方法：
将3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(100mg，0.43mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁酯(83mg，0.43mmol)、NaHB(OAc)3(273g，1.29mmol)和AcOH(2滴)在30mLDCM中的混合物在室温搅拌过夜。用饱和NaHCO3(30mL)、水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤该混合物，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基氨基)苯甲酸叔丁酯(130mg)，为黑色油状物。LC-MS：410[M+H]+，tR=1.92分钟。
步骤2
4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苄基氨基)苯甲
酸叔丁酯
方法：
在N2气氛下，向在5mL水中的5-氯-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(100mg，0.31mmol)、4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基氨基)苯甲酸叔丁酯(150mg，粗品)、Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)和Na2CO3(150mg，1.41mmol)加入30mL1，4-二烷中。将该混合物回流搅拌18小时。减压除去溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物，用石油醚和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苄基氨基)苯甲酸叔丁酯(72mg，41%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ8.87(s，1H)，8.54-8.47(m，2H)，7.86-7.82(m，3H)，7.49-7.28(m，2H)，7.27-7.23(m，1H)，6.94(d，1H，J=8.7Hz)，6.65-6.62(m，2H)，4.49(s，2H)，4.16(s，3H)，4.13(s，3H)。LC-MS：570[M+H]+，tR=1.83分钟。HPLC：98.31%，在214nm，98.91%，在254nm，tR=8.06分钟。
实施例30
4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苄基氨基)苯甲
酸盐酸盐
方法：
在室温向搅拌的4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苄基氨基)苯甲酸叔丁酯(45mg，0.08mmol)在10mLCH2Cl2中的溶液中加入CF3COOH(4mL)。然后将该混合物在室温搅拌16小时。蒸发溶剂，并且通过制备型HPLC纯化残留物(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始20%乙腈/80%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至50%乙腈/50%水(0.1%TFAV/V))，得到相应的三氟乙酸盐。将该盐混悬于MeOH(10mL)，并且滴加浓HCl(0.5mL)，将该混合物搅拌10分钟。然后减压浓缩该混合物，得到4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苄基氨基)苯甲酸盐酸盐(25mg，57%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.05(s，1H)，9.36(s，1H)，8.43(s，1H)，8.36(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.67-7.48(m，5H)，7.00(d，1H，J=8.7Hz)，6.65(d，1H，J=9.0Hz)，4.44(s，2H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)。LC-MS：514[M+H]+，tR=1.53分钟。HPLC：96.98%，在214nm，96.99%，在254nm，tR=4.45分钟。
实施例31
(Z)-4-(2-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-
氟乙烯基)苯甲酸
步骤1
(3-溴苯基)(羟基)甲基膦酸二乙酯
方法：
将3-溴苯甲醛(22.2g，0.12mol)和膦酸二乙酯(13.8g，0.1mol)的混合物在100-110℃在N2气氛下搅拌15小时。通过硅胶色谱法纯化该混合物(用石油醚和乙酸乙酯的混合物=10-0:1洗脱)，得到(3-溴苯基)(羟基)甲基膦酸二乙酯(22g，68%)，为无色油状物。LC-MS：323[M+H]+，347[M+Na]+，669[2M+Na]+，tR=1.41分钟。
步骤2
(3-溴苯基)氟甲基膦酸二乙酯
方法：
在-78℃在N2气氛下通过注射器将(3-溴苯基)(羟基)甲基膦酸二乙酯(5g，15mmol)在40mLDCM中的溶液滴加到DAST(2.9g，18mmol)在20mLDCM中的溶液中。将该混合物温至室温，并且再搅拌2小时，然后通过倾入EtOH(50mL)和吡啶(3mL)溶液谨慎地猝灭。减压除去溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(用石油醚和乙酸乙酯的混合物=3:1-1:1洗脱)，得到(3-溴苯基)氟甲基膦酸二乙酯(4.7g，94%)，为无色油状物。LC-MS：327[M+H]+，349[M+Na]+，673[2M+Na]+，tR=1.62分钟。
步骤3
(Z)-4-(2-(3-溴苯基)-2-氟乙烯基)苯甲酸甲酯
方法：
在-78℃在N2气氛下通过注射器将(3-溴苯基)氟甲基膦酸二乙酯(2.1g，6.5mmol)在50mLTHF中的溶液滴加到LDA(5mL，10mmol)在THF中的溶液中。在该温度下30分钟后，通过注射器滴加在50mLTHF中的4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.1g，6.5mmol)，然后在该温度下搅拌30分钟，然后历经4小时温至室温，并且搅拌过夜。将该混合物倾入H2O(300mL)，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。浓缩合并的有机层，通过硅胶色谱法纯化(用石油醚和乙酸乙酯的混合物=50:1洗脱)，得到(Z)-4-(2-(3-溴苯基)-2-氟乙烯基)苯甲酸甲酯(0.73g，33.6%)，为黄色固体。
步骤4
(Z)-4-(2-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙
烯基)苯甲酸甲酯
方法：
将(Z)-4-(2-(3-溴苯基)-2-氟乙烯基)苯甲酸甲酯(700mg，2.1mmol)、双(频哪醇合)二硼(600mg，2.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(150mg，0.2mmol)和KOAc(620mg，6.3mmol)在30mLDMSO中的混合物在80℃在N2气氛下搅拌过夜。向该混合物中加入200mL乙酸乙酯，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到(Z)-4-(2-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙烯基)苯甲酸甲酯(500mg，粗品)，为油状物，不经进一步纯化用于下一步。
步骤5
(Z)-4-(2-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-
氟乙烯基)苯甲酸甲酯
方法：
在室温向搅拌的5-氯-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(100mg，0.31mmol)和(Z)-4-(2-氟-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙烯基)苯甲酸甲酯(150mg，0.39mmol)在25mL1，4-二烷中的溶液中加入Na2CO3(64mg，0.6mmol)和3mL水。然后将该混合物用氮气脱气15分钟。一次加入Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)，并且将该反应混合物在氮气下回流搅拌18小时。蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(200-300目，用石油醚和乙酸乙酯的混合物=1:1洗脱)，得到(Z)-4-(2-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-氟乙烯基)苯甲酸甲酯(70mg，42%)，为黄色固体。543[M+H]+，tR=1.88分钟。
步骤6
(Z)-4-(2-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-
氟乙烯基)苯甲酸
方法：
在室温向搅拌的(Z)-4-(2-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-氟乙烯基)苯甲酸甲酯(50mg，0.09mmol)在3mL1，4-二烷和3mLH2O中的溶液中加入NaOH(140mg，3.5mmol)。然后将该反应在室温搅拌过夜，然后用浓HCl处理至pH=3-4。减压除去溶剂，通过制备型HPLC纯化残留物(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始40%乙腈/60%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至55%乙腈/45%水(0.1%TFAV/V))，得到(Z)-4-(2-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-氟乙烯基)苯甲酸(25mg，51%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ12.94(brs，1H，可被D2O交换)，10.18(s，1H，可被D2O交换)，9.40(s，1H)，8.54-8.49(m，2H)，7.82-7.74(m，3H)，7.41-7.31(m，5H)，6.90-6.78(m，2H)，3.80(s，6H)。LC-MS：529[M+H]+，527[M-H]-，tR=1.71分钟。HPLC：96.85%，在214nm，95.49%，在254nm，tR=5.08分钟。
实施例32
(E)-4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯乙烯基)
苯甲酸
步骤1
(4-(甲氧基羰基)苄基)三苯基磷
溴化物
方法：
将4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5g，22mmol)和PPh3(5.77g，22mmol)在150mL甲苯中的混合物在120℃搅拌5小时。将该混合物冷却至室温，并且过滤，干燥，得到(4-(甲氧基羰基)苄基)三苯基磷溴化物(8.8g，82%)，为白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ7.92-7.63(m，17H)，7.11-7.08(m，2H)，5.32-5.26(m，2H)，3.32(s，3H)。
步骤2
(E)-4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙烯基)苯甲
酸甲酯
方法：
在-78℃在N2气氛下通过注射器将(4-(甲氧基羰基)苄基)三苯基磷溴化物(2.9g，6mmol)在50mLTHF中的溶液滴加到LDA(5mL，10mmol)在THF中的溶液中。在该温度30分钟后，通过注射器滴加在50mLTHF中的3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(1.4g，6mmol)，然后在该温度搅拌30分钟，然后历经4小时温至室温，并且搅拌过夜。将该混合物倾入H2O(300mL)中，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。浓缩合并的有机层，并且通过硅胶色谱法纯化(用石油醚和乙酸乙酯的混合物=50:1洗脱)，得到(E)-4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙烯基)苯甲酸甲酯(0.9g，41%)，为无色油状物。LC-MS：365[M+H]+，tR=1.98分钟。
步骤3
(E)-4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯乙烯基)
苯甲酸甲酯
方法：
在室温向搅拌的5-氯-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(150mg，0.46mmol)和(E)-4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙烯基)苯甲酸甲酯(200mg，0.55mmol)在25mL1，4-二烷中的溶液中加入Na2CO3(100mg，0.94mmol)和3mL水。然后将该混合物用氮气脱气15分钟。一次加入Pd(PPh3)4(40mg，0.035mmol)，并且将该反应混合物在氮气下回流搅拌18小时。蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(200-300目，用石油醚和乙酸乙酯的混合物=1:1洗脱)，得到(E)-4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯乙烯基)苯甲酸甲酯(90mg，37%)，为黄色固体。LC-MS：525[M+H]+，tR=1.89分钟。
步骤4
(E)-4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯乙烯基)
苯甲酸
方法：
在室温向搅拌的(E)-4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯乙烯基)苯甲酸甲酯(90mg，0.17mmol)在3mL1，4-二烷和3mLH2O中的溶液中加入NaOH(140mg，3.5mmol)。然后将该反应在室温搅拌过夜，然后用浓HCl处理至pH=3-4。减压除去溶剂，通过制备型HPLC纯化残留物，得到(E)-4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯乙烯基)苯甲酸(33mg，38%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ12.95(brs，1H)，10.09(s，1H)，9.38(s，1H)，8.37-8.30(m，2H)，7.82-7.78(m，3H)，7.47-7.32(m，5H)，6.92-6.78(m，3H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)。LC-MS：511[M+H]+，509[M-H]-，tR=1.71分钟。HPLC：99.30%，在214nm，99.65，在254nm，tR=4.98分钟。
实施例33
4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯乙基)苯甲酸
步骤1
4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙基)苯甲酸甲酯
方法：
将(E)-4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙烯基)苯甲酸甲酯(200mg，0.55mmol)和PtO2(50mg，0.22mmol)在30mLMeOH中的混合物在室温在H2气氛下搅拌18小时。蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(200-300目，用石油醚和乙酸乙酯的混合物=50:1洗脱)，得到4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙基)苯甲酸甲酯(90mg，50%)，为无色油状物。
步骤2
4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯乙基)苯甲酸
甲酯
方法：
在室温向搅拌的5-氯-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(88mg，0.27mmol)和4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙基)苯甲酸甲酯(100mg，0.27mmol)在25mL1，4-二烷中的溶液中加入Na2CO3(100mg，0.94mmol)和3mL水。然后将该混合物用氮气脱气15分钟。一次加入Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)，并且将该反应混合物在氮气下回流搅拌18小时。蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(200-300目，用石油醚和乙酸乙酯的混合物洗脱=1:1)，得到4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯乙基)苯甲酸甲酯(80mg，56%)，为黄色固体。LC-MS：527[M+H]+，tR=1.87分钟。
步骤3
4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯乙基)苯甲酸
方法：
在室温向搅拌的4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯乙基)苯甲酸甲酯(70mg，0.13mmol)在3mL1，4-二烷和3mLH2O中的溶液中加入NaOH(140mg，3.5mmol)。然后将该反应在室温搅拌过夜，然后用浓HCl处理至pH=3-4。减压除去溶剂，将残留物与H2O(3×10mL)和乙酸乙酯(3×10mL)一起研磨，然后干燥，得到4-(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯乙基)苯甲酸(35mg，51%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.13(s，1H)，9.39(s，1H)，8.32-8.24(m，2H)，7.89-7.84(m，3H)，7.52-7.40(m，5H)，7.03(d，1H，J=8.7Hz)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，3.37(brs，4H)。LC-MS：513[M+H]+，tR=1.67分钟。HPLC：97.30%，在214nm，97.09%，在254nm，tR=5.16分钟。
实施例34
3-(7-(3-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基氨基)噻唑并
[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸
步骤1
(1R，5S)-3-(3-硝基苯基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷
方法：
将1-溴-3-硝基苯(0.15g，0.743mmol)、(1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(0.122g，0.82mmol)、Pd2(dba)3(0.043g，0.074mmol)、X-Phos(0.071g，0.15mmol)和Cs2CO3(0.727g，2.23mmol)在二烷(30mL)中的混合物在N2气氛下加热至100℃达16小时。然后浓缩至干。通过柱色谱法纯化残留物(硅胶，200～300目，用乙酸乙酯:石油醚=1:8洗脱)，得到(1R，5S)-3-(3-硝基苯基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.12g，69%)，为棕色固体。LC-MS：235[M+H]+，tR=1.57分钟。
步骤2
3-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯胺
方法：
在25℃向搅拌的(1R，5S)-3-(3-硝基苯基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(0.08g，0.341mmol)和Zn(0.223g，3.41mmol)在二烷(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中滴加浓HCl(0.34mL，3.41mmol)达2小时。通过添加固体NaHCO3调整至pH=8。过滤，并且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取滤液，并且浓缩滤液至干。通过柱色谱法纯化残留物(硅胶，200～300目，用乙酸乙酯:石油醚=1:2洗脱)，得到3-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯胺(0.061g，88%)，为黄色油状物。LC-MS：205[M+1]+，tR=1.09分钟。
步骤3
N-(3-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基)-5-氯噻唑并
[5，4-d]嘧啶-7-胺
方法：
将3-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯胺(0.061g，0.3mmol)、5，7-二氯噻唑并[5，4-d]嘧啶(0.061g，0.3mmol)和DIPEA(0.046g，0.36mmol)在DMSO(10mL)中的混合物加热至30℃达2小时。然后用水稀释，并且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，干燥有机层并且浓缩。通过柱色谱法纯化残留物(硅胶，200～300目，用MeOH:DCM=1:80洗脱)，得到N-(3-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基)-5-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(0.095g，86%)，为黄色固体。LC-MS：374[M+H]+，tR=1.66分钟。
步骤4
3-(7-(3-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基氨基)噻唑并
[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯
方法：
将N-(3-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基)-5-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(0.095g，0.254mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.073g，0.28mmol)、Pd(PPh3)4(0.015g，0.013mmol)和Na2CO3(0.081g，0.762mmol)在二烷(20mL)和H2O(5mL)中的混合物在N2气氛下加热至100℃达16小时。然后浓缩至干。通过柱色谱法纯化残留物(硅胶，200～300目，用乙酸乙酯:石油醚=1:2洗脱)，得到3-(7-(3-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(0.094g，78%)，为黄色固体。LC-MS：474[M+H]+，tR=1.84分钟。
步骤5
3-(7-(3-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基氨基)噻唑并
[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸
方法：
将3-(7-(3-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(0.094g，0.2mmol)和NaOH(0.079g，2.0mmol)在二烷(10mL)和H2O(5mL)中的混合物在30℃搅拌2小时。浓缩，用水稀释残留物，用醚(2×5mL)洗涤，并且通过添加浓HCl将水层调整至pH=4，然后过滤形成的固体，并且通过重结晶纯化(15mL，MeOH:EtOAc:醚=5:20:100，v/v/v)，得到3-(7-(3-((1R，5S)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸(0.042g，46%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ13.23(s，1H)，10.15(s，1H)，9.42(s，1H)，8.98(s，1H)，8.61(d，1H，J=7.8Hz)，8.09(d，1H，J=7.8Hz)，7.68-7.62(m，2H)，7.41(d，1H，J=8.1Hz)，7.23(t，1H，J=8.4Hz)，6.65(d，1H，J=8.4Hz)，4.44(s，2H)，3.43-3.36(m，2H)，2.89(d，1H，J=9.3Hz)，1.86(s，4H)。LC-MS：460[M+1]+，tR=1.64分钟。HPLC：95.36%，在214nm，96.48%，在254nm，tR=5.20分钟。
实施例35
N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-
基)-1H-吲唑-5-甲酰胺
方法：
向5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(100mg，0.27mmol)和1H-吲唑-5-甲酸(44mg，0.27mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入1-甲基-1H-咪唑(88mg，1.1mmol)和EDCI(206mg，1.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌15小时，通过过滤收集反应过程中形成的固体，并且用MeOH洗涤，得到N-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺(78mg，56.1%)，为类白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ13.25(s，1H)，9.58(s，1H)，8.81(s，1H)，8.61(d，1H，J=6.3Hz)，8.36(s，1H)，8.19(s，1H)，7.88-7.86(m，2H)，7.56(d，1H，J=8.7Hz)，7.50(s，1H)，6.91(d，1H，J=8.4Hz)，4.61-4.59(m，1H)，3.73(s，3H)，3.65(s，3H)，3.62(brs，3H)，2.28-2.09(m，2H)。LC-MS：517[M+H]+，tR=1.34分钟。HPLC：95.89%，在214nm，97.39%，在254nm，tR=4.52分钟。
实施例36
(S)-N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)-5-(3-((哌啶-4-基氨基)甲基)苯基)噻
唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺2，2，2-三氟乙酸盐
步骤1
(S)-2-甲基-1-(3-硝基苯基)吡咯烷
方法：
在氮气下和搅拌下向1-溴-3-硝基苯(2.02g，0.01mol)和(S)-2-甲基吡咯烷(1.02g，0.012mol)在20mL1，4-二烷中的溶液中加入Cs2CO3(6.5g，0.02mol)，然后加入Pd(dba)2(1.15g，0.002mmol)和X-Phos(476mg，0.001mol)。将该混合物在氮气下回流16小时。冷却后，过滤该混合物，然后通过旋转蒸发蒸发滤液。用水稀释残留物，并且用EtOAc(3×30mL)萃取。用盐水洗涤有机层，并且用Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，用(石油醚:EtOAc=10:1)洗脱，得到(S)-2-甲基-1-(3-硝基苯基)吡咯烷(1.2g，57%)，为油状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.47-7.44(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，6.86-6.83(m，1H)，3.95-3.91(m，1H)，3.50-3.44(m，1H)，3.26-3.18(m，1H)，2.18-1.99(m，3H)，1.80-1.72(m，1H)，1.21(d，2H，J=6.3Hz)。LC-MS：207[M+H]+，tR=1.75分钟。
步骤2
(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯胺
方法：
向(S)-2-甲基-1-(3-硝基苯基)吡咯烷(1.2g，5.83mmol)和Zn粉(5.68g，87.4mmol)在20mL1，4-二烷中的溶液中滴加HCl(水溶液)(5mL)，将该混合物在室温搅拌1小时。减压除去溶剂。用水稀释残留物，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。用盐水洗涤有机层，并且用Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将残留物不经纯化用于下一步。LC-MS：177[M+H]+，tR=1.10分钟。
步骤3
(S)-5-氯-N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺
方法：
将5，7-二氯噻唑并[5，4-d]嘧啶(1g，4.85mmol)、(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯胺和DIEA(1.25g，9.7mmol)在15mLDMSO中的混合物在室温搅拌2小时。将该混合物倾入水中，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。用盐水洗涤有机层，并且用Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将残留物不经纯化用于下一步。LC-MS：346[M+H]+，tR=1.79分钟。
步骤4
叔丁基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯
方法：
向哌啶-4-酮盐酸盐(1.53g，0.01mol)在20mLMeOH中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.62g，0.012mol)和三乙胺(2.02g，0.02mol)，将该混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂。用水稀释残留物，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。用盐水洗涤有机层，并且用Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，将残留物(1.5g，75%)不经纯化用于下一步。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.71(t，4H，J=6.3Hz)，2.44(t，4H，J=6.3Hz)，1.49(s，9H)。
步骤5
4-(3-溴苄基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
方法：
向(3-溴苯基)甲胺(670mg，3.6mmol)、4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，6mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液中加入乙酸(360mg，6mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。通过柱色谱法纯化残留物(硅胶，用石油醚:EtOAc=3:1洗脱)，得到4-(3-溴苄基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.9g，68%)，为油状物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.48-7.47(m，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.25-7.17(m，2H)，4.10(brs，1H)，3.79(s，2H)，2.85-2.76(m，2H)，2.67-2.61(m，1H)，1.87-1.82(m，2H)，1.45(s，9H)，1.37-1.29(m，2H)。
步骤6
叔丁基-4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基氨基)
哌啶-1-甲酸酯
方法：
在氮气下和搅拌下向4-(3-溴苄基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.36mmol)，4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(413mg，1.63mmol)和KOAc(266mg，2.71mmol)在10mLDMSO中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(43mg，0.04mmol)。将该混合物在80℃在氮气下加热15小时。冷却后，将该混合物倾入水中，并且用EtOAc(3×10mL)萃取。用盐水(2×10mL)洗涤有机层，并且用MgSO4干燥。过滤和浓缩后，将残留物通过硅胶垫过滤，得到粗产物，不经进一步纯化用于下一步。LC-MS：417[M+H]+，tR=1.38分钟。
步骤7
(S)-叔丁基-4-(3-(7-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶
-5-基)苄基氨基)哌啶-1-甲酸酯
方法：
在氮气下和搅拌下向(S)-5-氯-N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(200mg，0.58mmol)和粗4-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在10mL1，4-二烷和2mL水中的溶液中加入Na2CO3(184mg，1.74mmol)，然后加入Pd(PPh3)4(184mg，0.03mmol)。将该混合物在氮气下回流15小时。冷却后，通过旋转蒸发减压蒸发溶剂。将残留物倾入水中，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。用盐水洗涤有机层，并且用Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，通过柱色谱法纯化残留物(硅胶，用EtOAc洗脱)，得到(S)-4-(3-(7-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苄基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，两步32%)。LC-MS：250.6[M/2+H]+，600[M+H]+，tR=1.57分钟。
步骤8
(S)-N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)-5-(3-((哌啶-4-基氨基)甲基)苯基)噻
唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺2，2，2-三氟乙酸盐
方法：
向搅拌的(S)-4-(3-(7-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苄基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.184mmol)在2mLDCM中的溶液中加入2mL2，2，2-三氟乙酸。将该溶液在室温搅拌过夜。用NaHCO3(水溶液)洗涤该混合物，浓缩有机层。通过制备型HPLC纯化残留物(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始40%乙腈/60%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至55%乙腈/45%水(0.1%TFAV/V))，得到(S)-N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)-5-(3-((哌啶-4-基氨基)甲基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺2，2，2-三氟乙酸盐(40mg，43%)，为油状物。1HNMR(300MHz，DMSO):δ9.18(s，1H)，8.60(s，1H)，8.51(dd，1H，J1=7.5Hz，J2=1.2Hz)，7.92(s，1H)，7.84(brs，1H)，7.68-7.52(m，3H)，7.15(brs，1H)，4.40(s，2H)，4.08-4.01(m，2H)，3.87-3.85(m，1H)，3.64-3.55(m，4H)，3.17-3.08(m，2H)，2.48-2.21(m，5H)，2.03-1.87(m，3h)，1.34(d，3H，J=6.3Hz)。LC-MS：250[M/2+H]+，500[M+H]+，tR=1.20分钟。HPLC：100%，在214nm，100%，在254nm，tR=4.59分钟。
实施例37
N5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)
吡啶-2，5-二甲酰胺盐酸盐
方法：
向5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(95mg，0.26mmol)和6-氨基甲酰基烟酸(42mg，0.26mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入1-甲基-1H-咪唑(85mg，1.04mol)和EDCI(199mg，1.04mol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌15小时，真空除去溶剂，并且用MeOH洗涤残留物，然后通过制备型HPLC纯化(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始20%乙腈/80%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至40%乙腈/60%水(0.1%TFAV/V))，得到相应三氟乙酸盐，与浓HCl交换，得到N5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)吡啶-2，5-二甲酰胺盐酸盐(25mg，16.2%)，为HCL盐，并且为橙色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ9.00-8.93(m，2H)，8.36-8.33(m，1H)，8.10(d，1H，J=8.1Hz)，7.73(s，1H)，7.45-7.38(m，1H)，6.95(d，1H，J=8.7Hz)，4.63(s，1H)，3.93-3.75(m，10H)，2.31-2.17(m，2H)。LC-MS：520.9[M+H]+，tR=1.33分钟。HPLC：98.94%，在214nm，98.61%，在254nm，tR=3.64分钟。
实施例38
5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨
基甲酰基)吡啶甲酸甲酯
方法：
向5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(80mg，0.22mmol)和6-(甲氧基羰基)烟酸(39mg，0.22mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入1-甲基-1H-咪唑(71mg，0.88mmol)和EDCI(164mg，0.88mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌15小时，通过过滤收集固体，并且用MeOH洗涤，得到5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯(90mg，80.3%)，为类白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ9.57(s，1H)，9.07(s，1H)，8.99(d，1H，J=6.3Hz)，8.79(s，1H)，8.36(dd，1H，J1=8.1Hz，J2=2.1Hz)，8.11(d，1H，J=8.1Hz)，7.86(s，1H)，7.45(s，1H)，6.90(d，1H，J=8.7Hz)，4.60-4.58(m，1H)，3.89(s，3H)，3.75(s，3H)，3.71(s，3H)，3.64(brs，4H)，2.28-2.24(m，1H)，2.11-2.06(m，1H).LC-MS：536[M+H]+，tR=1.37分钟。HPLC：95.95%，在214nm，96.44%，在254nm，tR=4.85分钟。
实施例39
5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨
基甲酰基)吡啶甲酸
方法：
向5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯(80mg，0.15mmol)在二烷/H2O(60mL/6mL)中的溶液中加入NaOH(60mg，1.5mol)，将该反应混合物在搅拌下加热至35℃达1小时，然后真空除去二烷，并且用浓HCl将水层调整至pH～4-5，通过过滤收集沉淀，并且用水(5mL)洗涤，并且干燥，得到5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)吡啶甲酸，为棕色固体(67mg，84.8%)。1HNMR(300MHz，DMSO):δ9.56(s，1H)，9.06(s，1H)，8.96(d，1H，J=6.3Hz)，8.79(s，1H)，8.33(dd，1H，J1=8.1Hz，J2=1.8Hz)，8.07(d，1H，J=8.1Hz)，7.86(s，1H)，7.50(brs，1H)，6.90(d，1H，J=8.7Hz)，4.60-4.58(brs，1H)，3.76-3.52(m，10H)，2.30-2.24(m，1H)，2.11-2.07(m，1H)。LC-MS：522[M+H]+，tR=1.31分钟。HPLC：98.03%，在214nm，97.82%，在254nm，tR=3.20分钟。
实施例40
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-氧代二氢
吲哚-5-基)哌啶-3-甲酰胺
方法：
向1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸(100mg，0.24mmol)和5-氨基二氢吲哚-2-酮(36mg，0.24mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入在二氯甲烷(10mL)中的1-甲基-1H-咪唑(79mg，0.96mmol)和EDCI(183mg，0.96mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15小时，通过过滤收集固体，并且用甲醇(4mL)洗涤，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-氧代二氢吲哚-5-基)哌啶-3-甲酰胺，为橙色固体(68mg，51.8%)。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.31(s，1H)，9.87(s，1H)，9.67(s，1H)，8.86(s，1H)，7.68(d，1H，J=2.4Hz)，7.53(s，1H)，7.37(s，1H)，7.35(s，1H)，6.83-6.81(m，1H)，6.75(d，1H，J=8.4Hz)，4.82-4.67(m，2H)，3.71-3.65(m，6H)，3.48(s，2H)，3.12-2.95(m，2H)，1.98-1.74(m，5H)。LC-MS：546[M+H]+，tR=1.493分钟。HPLC：98.74%，在214nm，98.67%，在254nm，tR=3.60分钟。
实施例41
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1H-吲唑-5-基)
哌啶-3-甲酰胺盐酸盐
方法：
向1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸(110mg，0.27mmol)和1H-吲唑-5-胺(36mg，0.27mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入1-甲基-1H-咪唑(87mg，1.08mol)和EDCI(203mg，1.08mol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌15小时，通过过滤收集沉淀，并且用甲醇洗涤，然后通过制备型HPLC纯化(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始30%乙腈/70%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至50%乙腈/50%水(0.1%TFAV/V))，得到相应三氟乙酸盐。将该盐混悬于二氯甲烷(8mL)中，并且滴加浓HCl(0.5mL)，将该混合物搅拌10分钟并且浓缩，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1H-吲唑-5-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(45mg，29.4%)，为带有HCl盐的橙色固体。1HNMR(300MHz，DMSO+H2O):δ8.85(d，1H，J=3.0Hz)，8.07(s，1H)，7.99(s，1H)，7.52-7.38(m，3H)，7.26(d，1H，J=8.7Hz)，6.79(brs，1H)，4.66-4.47(m，2H)，3.66-3.54(m，6H)，3.20(t，1H，J=12.6Hz)，3.09-3.01(m，1H)，2.60-2.53(m，1H)，2.02-1.99(m，1H)，1.82-1.70(m，2H)，1.51-1.47(m，1H)。LC-MS：531[M+H]+，tR=1.44分钟。HPLC：95.98%，在214nm，95.22%，在254nm，tR=4.55分钟。
实施例42
5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨
基)吡啶甲酸
步骤1
5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨
基)吡啶甲酸甲酯
方法：
向1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸(200mg，0.48mmol)和5-氨基吡啶甲酸甲酯(73mg，0.48mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入1-甲基-1H-咪唑(158mg，1.92mmol)和EDCI(368mg，1.92mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌15小时，真空除去溶剂，并且加入甲醇(6mL)，并且搅拌30分钟，通过过滤收集固体，并且用甲醇洗涤，得到5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨基)吡啶甲酸甲酯(230mg，87.1%)，为橙色固体。LC-MS：550[M+H]+，tR=1.58分钟。
步骤2
5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨
基)吡啶甲酸
方法：
向5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨基)吡啶甲酸甲酯(130mg，0.24mmol)在二烷/H2O(8mL/8mL)中的溶液中加入NaOH(70mg，1.75mmol)，将该反应混合物在搅拌下加热至35℃达30分钟，真空除去二烷，并且用浓HCl将水层调整至pH=4-5，通过过滤收集沉淀，并且用甲醇(5mL)洗涤，得到5-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨基)吡啶甲酸(98mg，76.2%)，为橙色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.58(s，1H)，9.68(s，1H)，8.87(s，2H)，8.24(dd，1H，J1=8.7Hz，J2=2.4Hz)，8.03(d，1H，J=8.7Hz)，7.67(d，1H，J=2.1Hz)，7.35(dd，1H，J1=8.7Hz，J2=2.1Hz)，6.82(brs，1H)，4.84-4.65(m，2H)，3.77-3.65(m，6H)，3.18-3.00(m，2H)，2.67-2.64(m，1H)，2.05-1.75(m，4H)。LC-MS：536[M+H]+，tR=1.50分钟。HPLC：97.47%，在214nm，97.48%，在254nm，tR=4.096分钟。
实施例43
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨
基)-2-甲氧基苯甲酸
步骤1
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨
基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
方法：
向1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸(110mg，0.27mmol)和4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(48mg，0.27mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入1-甲基-1H-咪唑(87mg，1.1mmol)和EDCI(203mg，1.1mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌15小时，真空除去溶剂，然后加入甲醇(5mL)，通过过滤收集沉淀，并且用甲醇(5mL)洗涤，得到4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(126mg，80.8%)，为橙色固体。LC-MS：579[M+H]+，tR=1.58分钟。
步骤2
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨
基)-2-甲氧基苯甲酸
向4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(126mg，0.22mmol)在二烷/H2O(8mL/8mL)中的溶液中加入NaOH(75mg，1.9mmol)，将该反应混合物在搅拌下加热至35℃达1小时，真空除去二烷，并且用浓HCl将水层调整至pH=4-5，通过过滤收集沉淀，并且用甲醇(5mL)洗涤，得到4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸(68mg，54.8%)，为类白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.23(s，1H)，9.63(s，1H)，8.83(s，1H)，7.63(d，1H，J=2.1Hz)，7.58(d，1H，J=8.4Hz)，7.46(s，1H)，7.33(dd，1H，J1=8.7Hz，J2=2.4Hz)，7.14(dd，1H，J1=8.4Hz，J2=1.5Hz)，6.80-6.78(m，1H)，4.79(d，1H，J=11.7Hz)，4.65(d，1H，J=12.6Hz)，3.68-3.61(m，9H)，3.10-2.89(m，2H)，2.58-2.54(m，1H)，2.03-1.99(m，1H)，1.78-1.71(m，2H)，1.48-1.44(m，1H)。LC-MS：585[M+H]+，tR=1.48分钟。HPLC：96.06%，在214nm，97.26%，在254nm，tR=5.66分钟。
实施例44
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-氧代
-4，5-二氢-1，2，4-
二唑-3-基)苯基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐
方法：
向1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸(50mg，0.12mmol)和3-(4-氨基苯基)-1，2，4-二唑-5(4H)-酮盐酸盐(26mg，0.12mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入1-甲基-1H-咪唑(40mg，0.48mmol)和EDCI(92mg，0.48mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌24小时，真空除去溶剂，加入甲醇(5mL)，通过过滤收集沉淀，然后通过制备型HPLC纯化(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始35%乙腈/65%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至50%乙腈/50%水(0.1%TFAV/V))，得到相应的三氟乙酸盐。将该盐混悬于二氯甲烷(8mL)中，并且滴加浓HCl(0.5mL)。将该混合物在室温搅拌15分钟，然后减压浓缩，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)苯基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(53mg，68.8%)，为橙色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ12.88(s，1H)，10.45(s，1H)，9.84(s，1H)，8.88(s，1H)，7.81-7.74(m，4H)，7.61(d，1H，J=2.1Hz)，7.32(dd，1H，J1=8.7Hz，J2=2.1Hz)，6.80(brs，1H)，4.77-4.59(m，2H)，3.68(s，3H)，3.62(s，3H)，3.18-2.97(m，2H)，2.72-2.64(m，1H)，2.05-2.02(m，1H)，1.90-1.69(m，2H)，1.22-1.18(m，1H)。LC-MS：575[M+H]+，tR=1.64分钟。HPLC：99.98%，在214nm，98.99%，在254nm，tR=6.29分钟。
实施例45
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1H-吲唑-6-基)
哌啶-3-甲酰胺盐酸盐
方法：
向1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸(80mg，0.19mmol)和1H-吲唑-6-胺(26mg，0.19mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入1-甲基-1H-咪唑(63mg，0.76mmol)和EDCI(147mg，0.76mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌24小时，真空除去溶剂，然后加入甲醇(5mL)，通过过滤收集沉淀，并且通过制备型HPLC纯化(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始30%乙腈/70%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至55%乙腈/45%水(0.1%TFAV/V))，得到相应的三氟乙酸盐。将该盐混悬于二氯甲烷(8mL)中，并且滴加浓HCl(0.5mL)。将该混合物在室温搅拌10分钟，然后减压浓缩，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1H-吲唑-6-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(25mg，21.9%)，为橙色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.19(s，1H)，9.81(s，1H)，8.87(s，1H)，8.16(s，1H)，7.96(s，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.34(dd，1H，J1=8.7Hz，J2=2.1Hz)，7.11(dd，1H，J1=8.4Hz，J2=1.5Hz)，6.80(brs，1H)，4.81-4.63(m，2H)，3.68(s，3H)，3.55(s，3H)，3.16-2.95(m，2H)，2.72-2.59(m，1H)，2.04-2.02(m，1H)，1.82-1.51(m，2H)，1.25-1.20(m，1H)。LC-MS：531[M+H]+，tR=1.60分钟。HPLC：99.21%，在214nm，98.92%，在254nm，tR=5.94分钟。
实施例46
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1-氧代异二
氢吲哚-5-基)哌啶-3-甲酰胺
方法：
向1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸(70mg，0.17mmol)和5-氨基异二氢吲哚-1-酮(25mg，0.17mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入1-甲基-1H-咪唑(55mg，0.68mmol)和EDCI(129mg，0.68mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌24小时，真空除去溶剂，然后加入甲醇(5mL)，通过过滤收集沉淀，并且用(3mL)甲醇洗涤，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1-氧代异二氢吲哚-5-基)哌啶-3-甲酰胺(48mg，51.8%)，为棕色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.29(s，1H)，9.64(s，1H)，8.84(s，1H)，8.38(s，1H)，7.96(s，1H)，7.64-7.53(m，3H)，7.33(dd，1H，J1=8.4Hz，J2=1.8Hz)，6.80(brs，1H)，4.81-4.63(m，2H)，4.33(s，2H)，3.68(s，3H)，3.59(s，3H)，3.14-2.92(m，2H)，2.65-2.60(m，1H)，2.04-2.00(m，1H)，1.81-1.69(m，2H)，1.49-1.45(m，1H)。LC-MS：545.9[M+H]+，tR=1.42分钟。HPLC：99.69%，在214nm，99.44%，在254nm，tR=4.87分钟。
实施例47
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨
基)-2-羟基苯甲酸盐酸盐
步骤1
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨
基)-2-羟基苯甲酸甲酯
方法：
向1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸(80mg，0.19mmol)和4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯(32mg，0.19mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入1-甲基-1H-咪唑(63mg，0.76mmol)和EDCI(147mg，0.76mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌24小时，真空除去溶剂，加入甲醇(5mL)，通过过滤收集沉淀，得到4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯(110mg，粗品)，不经进一步纯化直接用于下一步。LC-MS：tR=565[M+H]+，1.64分钟。
步骤2
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨
基)-2-羟基苯甲酸盐酸盐
方法：
向4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯(110mg，0.20mmol)在二烷/H2O(8mL/8mL)中的溶液中加入NaOH(100mg，2.5mmol)，将该反应混合物在搅拌下加热至40℃达5小时，真空除去二烷，并且用浓HCl将水层调整至pH=4-5，并且通过过滤收集沉淀，并且通过制备型HPLC纯化(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始10%乙腈/90%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至60%乙腈/40%水(0.1%TFAV/V))，得到相应的三氟乙酸盐。将该盐混悬于二氯甲烷(8mL)中，并且滴加浓HCl(0.5mL)。将该混合物搅拌10分钟，并且减压浓缩，得到4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸盐酸盐(25mg，21.9%)，为橙色固体。1HNMR(300MHz，DMSO+D2O):δ8.81(s，1H)，7.71(d，1H，J=8.7Hz)，7.54(s，1H)，7.33(d，1H，J=2.1Hz)，7.27(d，1H，J=8.4Hz)，7.05(dd，J1=8.7Hz，J2=2.1Hz)，6.80(brs，1H)，4.65(d，1H，J=13.2Hz)，4.52(d，1H，J=12.6Hz)，3.66(s，3H)，3.60(s，3H)，3.15(t，1H，J=11.7Hz)，3.01(t，1H，J=12.6Hz)，2.58-2.54(m，1H)，2.00-1.69(m，3H)，1.48-1.43(m，1H)。LC-MS：551[M+H]+，tR=1.532分钟。HPLC：99.65%，在214nm，99.71%，在254nm，tR=5.77分钟。
实施例48
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(5-氧代吡咯
烷-3-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐
方法：
向1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸(80mg，0.19mmol)和4-氨基吡咯烷-2-酮(19mg，0.19mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入1-甲基-1H-咪唑(63mg，0.76mmol)和EDCI(151mg，0.76mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌24小时，真空除去溶剂，然后加入甲醇(5mL)，通过过滤收集沉淀，并且通过制备型HPLC纯化(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始30%乙腈/70%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至55%乙腈/45%水(0.1%TFAV/V))，得到相应的三氟乙酸盐。将该盐混悬于二氯甲烷(8mL)中，并且滴加浓HCl(0.5mL)。将该混合物在室温搅拌10分钟，然后减压浓缩，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(5-氧代吡咯烷-3-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(33mg，28.2%)，为橙色固体。1HNMR(300MHz，DMSO+D2O):δ8.86(d，1H，J=3.0Hz)，7.57(s，1H)，7.27-7.24(m，1H)，6.89(d，1H，J=8.1Hz)，4.58-4.48(m，2H)，4.33(brs，1H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，3.59-3.46(m，1H)，3.11-2.94(m，3H)，2.45-2.33(m，2H)，2.04-1.97(m，1H)，1.89-1.84(m，1H)，1.76-1.60(m，2H)，1.44-1.21(m，1H)。LC-MS：498[M+H]+，tR=1.35分钟。HPLC：98.69%，在214nm，99.23%，在254nm，tR=4.27分钟。
实施例49
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(吡嗪-2-基)哌
啶-3-甲酰胺
方法：
在0℃向-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸(30mg，0.07mmol)和吡嗪-2-胺(7mg，0.07mmol)在吡啶(6mL)中的溶液中加入POCl3(0.2mL，2.19mmol)，将该反应混合物在室温搅拌15小时，缓慢地加入饱和NaHCO3溶液，真空除去溶剂，并且加入水(5mL)和甲醇(3mL)。通过过滤收集沉淀，并且用水(3mL)和甲醇(3mL)洗涤，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(吡嗪-2-基)哌啶-3-甲酰胺(30mg，87.2%)，为棕色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.87(s，1H)，9.62(s，1H)，9.30(s，1H)，8.83(s，1H)，8.39-8.33(m，2H)，7.61(d，1H，J=2.1Hz)，7.31(dd，1H，J1=8.7Hz，J2=2.4Hz)，6.82(d，1H，J=8.4Hz)，4.76(d，1H，J=11.4Hz)，4.60(d，1H，J=12.3Hz)，3.68(s，3H)，3.64(s，3H)，3.13(t，1H，J=10.8Hz)，3.01-2.93(m，1H)，2.79-2.71(m，1H)，2.04-2.00(m，1H)，1.81-1.67(m，2H)，1.46-1.42(m，1H)。LC-MS：493[M+H]+，tR=1.50分钟。HPLC：95.75%，在214nm，96.29%，在254nm，tR=5.38分钟。
实施例50
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1，3-二氧代异
二氢吲哚-5-基)哌啶-3-甲酰胺
方法：
在0℃向1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸(50mg，0.12mmol)和5-氨基异二氢吲哚-1，3-二酮(19mg，0.12mmol)在吡啶(8mL)中的溶液中加入POCl3(0.3mL，3.23mmol)，将该反应混合物在室温搅拌4小时，缓慢地加入饱和NaHCO3溶液，真空除去溶剂，加入水(5mL)和甲醇(2mL)。通过过滤收集沉淀，并且用水(5mL)和甲醇(5mL)洗涤，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(1，3-二氧代异二氢吲哚-5-基)哌啶-3-甲酰胺(27mg，40.0%)，为橙色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ11.20(s，1H)，10.59(s，1H)，9.64(s，1H)，8.83(s，1H)，8.13(s，1H)，7.86-7.73(m，2H)，7.63(s，1H)，7.38-7.29(m，1H)，6.78(s，1H)，4.77(d，1H，J=12.0Hz)，4.62(d，1H，J=12.3Hz)，3.66(s，3H)，3.61(s，3H)，3.16-2.94(m，2H)，2.60-2.55(m，1H)，2.04-2.01(m，1H)，1.76-1.72(m，2H)，1.52-1.41(m，1H)。LC-MS：560[M+H]+，tR=1.49分钟。HPLC：99.49%，在214nm，99.47%，在254nm，tR=5.33分钟。
实施例51
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-巯基
-1，3，4-
二唑-2-基)苯基)哌啶-3-甲酰胺
方法：
在0℃向1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸(50mg，0.12mmol)和5-(4-氨基苯基)-1，3，4-二唑-2-硫醇(23mg，0.12mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入POCl3(0.3mL，3.29mmol)，将该反应混合物在室温搅拌6小时，缓慢地加入饱和NaHCO3溶液，真空除去溶剂，加入甲醇(20mL)并且过滤。收集滤液，浓缩，并且通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶200-300目，用二氯甲烷:甲醇=40:1洗脱)，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-巯基-1，3，4-二唑-2-基)苯基)哌啶-3-甲酰胺(8.0mg，11.3%)，为白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.42(s，1H)，9.67(s，1H)，8.86(s，1H)，7.86-7.78(m，4H)，7.66(s，1H)，7.35(d，1H，J=8.7Hz)，6.81(brs，1H)，4.81(d，1H，J=11.7Hz)，4.66(d，1H，J=13.2Hz)，3.69(s，3H)，3.63(s，3H)，3.15-3.07(m，1H)，3.01-2.93(m，1H)，2.73-2.61(m，1H)，2.07-1.74(m，3H)，1.78-1.74(m，1H)。LC-MS：591[M+H]+，tR=1.56分钟。HPLC：97.80%，在214nm，97.26%，在254nm，tR=5.91分钟。
实施例52
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-巯基-4-
甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-3-甲酰胺
方法：
在0℃向1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酸(50mg，0.12mmol)和5-(4-氨基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(25mg，0.12mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入POCl3(0.3mL，3.29mmol)，将该反应混合物在室温搅拌8小时，缓慢地加入饱和NaHCO3溶液(15mL)，真空除去溶剂，加入二氯甲烷(40mL)并且过滤，收集滤液，浓缩，并且通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶200-300目，用二氯甲烷:甲醇=50:1洗脱)，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)哌啶-3-甲酰胺(24.0mg，33.1%)，为白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ13.88(s，1H)，10.34(s，1H)，9.68(s，1H)，8.87(s，1H)，7.82-7.66(m，5H)，7.38-7.35(m，1H)，6.83(brs，1H)，4.83(d，1H，J=12.0Hz)，4.68(d，1H，J=11.7Hz)，3.71(s，3H)，3.63(s，3H)，3.58(s，3H)，3.15-3.07(m，1H)，3.00-2.93(m，1H)，2.62-2.58(m，1H)，2.07-2.03(m，1H)，1.83-1.71(m，2H)，1.51-1.47(m，1H)。LC-MS：604[M+H]+，tR=1.50分钟。HPLC：99.39%，在214nm，99.39%，在254nm，tR=5.36分钟。
实施例53
3-(7-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-
基)苯甲酸
步骤1
6-(甲苯-4-磺酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
方法：
在室温向KOH(4.98g，0.089mol)和4-甲基苯磺酰胺(5.7g，0.033mol)在90mL乙醇中的溶液中加入3-溴-2，2-双(溴甲基)丙-1-醇(9g，0.0277mol)，并且将该反应混合物加热至回流达45小时。通过蒸发除去溶剂，加入75mL1MKOH，并且将白色混悬液在室温再搅拌2小时。过滤该混合物，并且用水冲洗白色滤饼至洗涤水呈中性。高度真空干燥滤饼，得到4.87g6-甲苯-4-磺酰基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(69%)，为白色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.68(m，2H)，7.36-7.34(m，2H)，4.58(s，4H)，3.90(s，4H)，2.45(s，3H)。
步骤2
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐
方法：
将6-(甲苯-4-磺酰基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(510mg，2mmol)和镁颗粒(336mg，14mmol)在甲醇(100mL)中超声1小时。用旋转转发器从灰色反应混合物中除去几乎全部溶剂，得到粘性灰色残留物。加入乙醚(10mL)和十水合硫酸钠(1g)，并且将得到的浅灰色混合物剧烈搅拌30分钟，然后过滤。用无水硫酸钠干燥滤液，并且将溶于乙醇(～0.5mL)的无水草酸(90mg，1mmol)加入到有机相中。即刻形成浓稠白色沉淀。过滤出来，并且真空干燥，得到2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(140mg，37%)，为类白色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.64(s，4H)，4.11(s，4H)。
步骤3
6-(3-硝基苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷
方法：
在氮气下和搅拌下向2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(144mg，0.766mmol)和1-溴-3-硝基苯(170mg，0.84mmol)在10mL1，4-二烷中的溶液中加入Cs2CO3(500mg，1.5mmol)，然后加入Pd(dba)2(88mg，0.15mmol)和X-Phos(37mg，0.076mmol)。将该混合物在氮气下回流16小时。冷却后，过滤该混合物，然后通过旋转蒸发蒸发滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，用(石油醚:EtOAc=2:1)洗脱，得到6-(3-硝基苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(130mg，77%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(dq，1H，J1=8.1Hz，J2=1.0Hz)，7.31(t，1H，J=8.0Hz)，7.20(t，1H，J=2.2Hz)，6.68(dq，1H，J1=8.0Hz)，4.85(s，4H)，4.10(s，4H)。
步骤4
3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯胺
方法：
向6-(3-硝基苯基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(130mg，0.59mmol)在5mLEtOH中的溶液中加入10%Pd/C(20mg)，将该混合物在室温在氢气气氛中搅拌15小时。除去不溶物，并且真空浓缩滤液，得到3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯胺(100mg，98%)。LC-MS：191[M+H]+，tR=0.99分钟。
步骤5
N-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-5-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺
方法：
将5，7-二氯噻唑并[5，4-d]嘧啶(108mg，0.526mmol)、3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯胺(100mg，0.526mmol)和DIEA(102mg，0.789mmol)在5mLDMSO中的混合物在室温搅拌16小时。将该混合物倾入水中，并且过滤沉淀。将粗N-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-5-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(160mg，85%)不经纯化用于下一步。LC-MS：360[M+H]+，tR=1.53分钟。
步骤6
3-(7-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-
基)苯甲酸甲酯
方法：
在氮气下和搅拌下向N-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基)-5-氯噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(160mg，0.5mmol)和3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(145mg，0.55mmol)在9mL1，4-二烷和1mL水中的溶液中加入Na2CO3(159mg，1.5mmol)，然后加入Pd(PPh3)4(58mg)。将该混合物在氮气下回流15小时。冷却后，通过旋转蒸发蒸发溶剂。将残留物倾入水中，并且用EtOAc(3×10mL)萃取。用盐水洗涤有机层，并且用Na2SO4干燥。过滤和浓缩后，通过硅胶柱色谱法纯化残留物，用(石油醚:EtOAc=1:1)洗脱，得到3-(7-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(70mg，30%)。LC-MS：460[M+H]+，tR=1.74分钟。
步骤7
3-(7-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-
基)苯甲酸
方法：
在室温向搅拌的3-(7-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(70mg，0.15mmol)在5mLTHF和5mL甲醇中的溶液中加入1NNaOH溶液(2mL)。添加后，将该反应在该温度搅拌15小时。蒸发溶剂，并且用水稀释残留物，并且用HCl(水溶液)调整至pH=2。过滤沉淀，通过制备型HPLC纯化滤饼(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始40%乙腈/60%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至70%乙腈/30%水(0.1%TFAV/V))，得到3-(7-(3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸(10mg，15%)。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.13(s，1H)，9.41(s，1H)，9.00(s，1H)，8.66(d，1H，J=8.1Hz)，8.12-8.10(m，1H)，7.70(t，1H，J=7.9Hz)，7.45(s，1H)，7.24-7.18(m，2H)，6.23(d，1H，J=7.5Hz)，4.75(s，4H)，4.03(s，4H)。LC-MS：446[M+H]+，tR=1.59分钟。HPLC：97.95%，在214nm，100%，在254nm，tR=7.31分钟。
实施例54
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰
氨基)苯甲酸
步骤1
5-氯-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺
方法：
将5，7-二氯噻唑并[5，4-d]嘧啶(0.925g，4.49mmol)、3，4-二甲氧基苯胺(0.89g，5.8mmol)和DIEA(0.86g，6.66mmol)在12mLDMSO中的混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物倾入50mL水中，过滤固体，并且用水(50mL)洗涤，得到粗产物，为固体。通过硅胶色谱法纯化(硅胶200-300目，用乙酸乙酯洗脱)，得到5-氯-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(1.2g，82.8%)，为灰色固体。LC-MS：322.9[M+H]+，tR=1.51分钟。
步骤2
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酸甲
酯
方法：
在室温在氮气下向5-氯-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(140mg，0.433mmol)、吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(107.7mg，0.65mmol)、X-Phos(115mg，0.24mmol)和Cs2CO3(580mg，1.78mmol)在60mL干二烷中的溶液中一次加入Pd2(dba)3(60mg，0.065mmol)。然后用氮气给该反应混合物脱气15分钟。然后将该混合物在95℃在氮气下搅拌24小时。在40℃减压蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(硅胶200-300目，用乙酸乙酯和石油醚的混合物(2:1)洗脱)，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(160mg，88.7%)，为黄色固体。LC-MS：416.1[M+H]+，tR=1.60分钟。
步骤3
1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酸
方法：
在室温向搅拌的1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(160mg，0.38mmol)在10mL甲醇中的溶液中加入氢氧化钠(154mg，3.8mmol)在2mL水中的溶液。然后将该反应混合物在该温度搅拌24小时。然后在40℃减压蒸发溶剂，并且将残留物混悬于30mLTHF中，然后用2NHCl处理至pH=2。蒸发溶剂，并且将残留物溶于50mLTHF中，然后过滤，并且蒸发滤液，得到1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酸(95mg，61.4%)，为黄色固体。LC-MS：402.1[M+H]+，tR=1.33分钟。
步骤4
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰
氨基)苯甲酸叔丁酯
方法：
将1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酸(95mg，0.236mmol)、4-氨基苯甲酸叔丁酯(59mg，0.306mmol)、HATU(116mg，0.306mmol)和DIEA(91mg，0.708mmol)在10mLDMF中的混合物在室温搅拌72小时。在80℃减压蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(硅胶200-300目，用乙酸乙酯和石油醚的混合物(1:1)洗脱)，得到4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰氨基)苯甲酸叔丁酯(105mg，77%)，为固体。LC-MS：577.2[M+H]+，tR=1.69分钟。
步骤5
4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰
氨基)苯甲酸
方法：
在室温向搅拌的4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰氨基)苯甲酸叔丁酯(105mg，0.18mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液中一次加入三氟乙酸(5mL)。然后将该反应混合物在该温度下搅拌24小时。在37℃减压蒸发溶剂，通过制备型HPLC纯化残留物(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始30%乙腈/70%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至60%乙腈/40%水(0.1%TFAV/V))，得到4-(1-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰氨基)苯甲酸(56mg，59%)，为白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.42(s，1H)，9.64(s，1H)，8.84(s，1H)，7.92-7.73(m，6H)，7.48(brs，1H)，6.93(d，1H，J=9.0Hz)，3.92-3.36(m，11H)，2.29-2.21(m，2H)。LC-MS：521[M+H]+，tR=1.38分钟。HPLC：99.34%，在214nm，99.25%，在254nm，tR=4.75分钟。
实施例55
4-(1-(7-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-
基氨基甲酰基)苯甲酸
步骤1
5-氯-N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺
方法：
将5，7-二氯噻唑并[5，4-d]嘧啶(300mg，1.45mmol)、5，6-二甲氧基吡啶-2-胺(269mg，1.74mmol)和DIEA(281mg，2.17mmol)在5mLDMSO中的溶液在室温搅拌24小时。然后将该混合物倾入30mL水，并且过滤形成的固体，并且用水洗涤。通过硅胶色谱法纯化得到的粗产物(硅胶200-300目，用乙酸乙酯洗脱)，得到5-氯-N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(344mg，73%)，为类白色固体。LC-MS：324.1[M+H]+，tR=1.69分钟。
步骤2
1-(7-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基
氨基甲酸叔丁酯
方法：
在室温在氮气下向搅拌的5-氯-N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(344mg，1.06mmol)、吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(289mg，1.55mmol)、X-Phos(256mg，0.53mmol)和Cs2CO3(1.3g，3.9mmol)在120mL二烷中的溶液中一次加入Pd2(dba)3(138mg，0.24mmol)。然后将该反应在95℃在氮气下搅拌4小时。蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(硅胶200-300目，用乙酸乙酯和石油醚的混合物(2:1)洗脱)，得到1-(7-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(260mg，51.7%)，为油状物。LC-MS：474.2[M+H]+，tR=1.67分钟。
步骤3
5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶
-7-胺盐酸盐
方法：
将1-(7-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.549mmol)在20mL饱和HCl(在二烷中)中的溶液在室温搅拌24小时。蒸发溶剂，得到5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺盐酸盐(283mg，粗品)，为黄色固体。不经进一步纯化直接用于下一步。LC-MS：187.6[M/2+H]+，374.0[M+H]+，tR=1.18分钟。
步骤4
4-(1-(7-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-
基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯
方法：
在室温向搅拌的5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺盐酸盐(283mg，0.69mmol)、4-(甲氧基羰基)苯甲酸(161mg，0.89mmol)在10mLDMF中的溶液中加入HATU(340mg，0.89mmol)、DIEA(267mg，2.07mmol)、EDCI(145mg，0.759mmol)和DMAP(93mg，0.76mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌24小时。在80℃减压蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(硅胶200-300目，用二氯甲烷和甲醇混合物(20:1)洗脱)，得到4-(1-(7-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(350mg，94%)，为黄色固体。LC-MS：536.1[M+H]+，tR=1.68分钟。
步骤5
4-(1-(7-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-
基氨基甲酰基)苯甲酸
方法：
在室温向搅拌的4-(1-(7-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(350mg，0.65mmol)在20mL甲醇和40mLTHF中的溶液中一次加入LiOH.H2O溶液(274mg，6.5mmol)。然后将该溶液在室温搅拌24小时。用1NHCl将该溶液酸化至pH=4。蒸发溶剂，并且通过制备型HPLC纯化残留物(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始30%乙腈/70%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至55%乙腈/45%水(0.1%TFAV/V))，得到4-(1-(7-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯甲酸(70mg，20.5%)，为淡黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ8.87-8.18(m，2H)，8.67(s，1H)，8.03-7.96(m，5H)，7.44(d，1H，J=8.7Hz)，4.66(brs，1H)，4.11(brs，2H)，3.90(s，3H)，3.78(s，3H)，3.68(brs，2H)，2.27(brs，1H)，2.08(brs，1H)。LC-MS：522[M+H]+，tR=1.44分钟。HPLC：99.68%，在214nm，99.31%，在254nm，tR=6.98分钟。
实施例56
3-(7-(3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯
步骤1
5-氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺
方法：
在室温向搅拌的5，7-二氯噻唑并[5，4-d]嘧啶(300mg，1.45mmol)和3-(三氟甲基)苯胺(304.8mg，1.89mmol)在10mLDMSO中的溶液中一次加入DIEA(282mg，2.18mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌5小时。将该反应混合物倾入40mL水中，并且过滤得到的固体，用水冲洗，并且干燥。得到期望的产物5-氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(356mg，74%)，为黄色固体。LC-MS：331.0[M+H]+，tR=1.70分钟。
步骤2
3-(7-(3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯
方法：
在室温在氮气下向搅拌的5-氯-N-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(330mg，1mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(314mg，1.2mmol)和Na2CO3(498mg，4.7mmol)在2mL水和20mL二烷中的溶液中一次加入Pd(PPh3)4(93mg，0.075mmol)。然后将该混合物在95℃在氮气下搅拌16小时。在40℃减压蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(硅胶200-300目，用石油醚和乙酸乙酯(4:1)的混合物洗脱)，得到3-(7-(3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(365mg，84.8%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ9.18(s，1H)，8.93(s，1H)，8.74(d，1H，J=7.8Hz)，8.61(s，1H)，8.21(brs，2H)，7.94(d，1H，J=7.8Hz)，7.65-7.60(m，2H)，7.48-7.46(m，1H)，4.01(s，3H)。LC-MS：431[M+H]+，429[M-H]-，tR=1.92分钟。HPLC：95.92%，在214nm，97.01%，在254nm，tR=5.14分钟。
实施例57
3-(7-(3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸
方法：
在室温向搅拌的3-(7-(3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(100mg，0.23mmol)在3mLTHF和3mL甲醇中的溶液中加入氢氧化钠(46.5mg，1.16mmol)在1mL水中的溶液。然后将该反应混合物在室温搅拌16小时。加入HCl至pH=4。在40℃减压蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(硅胶200-300目，用石油醚和乙酸乙酯的混合物(1:1)洗脱)，得到3-(7-(3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸(65mg，67.2%)，为淡黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ13.15(brs，1H)，10.65(s，1H)，9.46(s，1H)，9.00(s，1H)，8.67(s，1H)，8.60(d，1H，J=7.8Hz)，8.26(d，1H，J=7.8Hz)，8.10(d，1H，J=7.5Hz)，7.68-7.63(m，2H)，7.49(d，1H，J=7.8Hz)。LC-MS：417[M+H]+，415[M-H]-，tR=1.65分钟。HPLC：95.14%，在214nm，95.28%，在254nm，tR=7.71分钟。
实施例58
3-(7-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺
步骤1
5-氯-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺
方法：
在室温向搅拌的5，7-二氯噻唑并[5，4-d]嘧啶(200mg，0.97mmol)和3，4，5-三甲氧基苯胺(230mg，1.25mmol)在7mLDMSO中的溶液中一次加入DIEA(188mg，1.45mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物倾入40mL水中，并且过滤得到的固体，用水(10mL)洗涤，得到粗产物。通过硅胶色谱法纯化(硅胶200-300目，用乙酸乙酯洗脱)，得到5-氯-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(337mg，98.6%)，为黄色固体。LC-MS：353.0[M+H]+，726.9[2M+H]+，tR=1.56分钟。
步骤2
3-(7-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺
方法：
在室温在氮气下向搅拌的5-氯-N-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(337mg，0.95mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(190mg，1.15mmol)和Na2CO3(347mg，3.27mmol)在2mL水和50mL二烷中的溶液中一次加入Pd(PPh3)4(100mg，0.086mmol)。然后将该混合物在97℃在氮气下搅拌16小时。在40℃减压蒸发溶剂，并且通过硅胶色谱法纯化残留物(硅胶200-300目，用石油醚和乙酸乙酯的混合物(1:2)洗脱)，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始20%乙腈/80%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至45%乙腈/55%水(0.1%TFAV/V))，得到3-(7-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺(120mg，27.4%)，为固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.10(s，1H)，9.43(s，1H)，8.93(s，1H)，8.58(d，1H，J=8.1Hz)，8.03-8.00(m，2H)，7.65-7.60(m，3H)，7.50(brs，1H)，3.87(s，3H)，3.71(s，3H)，3.30(s，3H)。LC-MS：438[M+H]+，tR=1.43分钟。HPLC：99.77%，在214nm，99.84%，在254nm，tR=5.68分钟。
实施例59
1-(7-(3-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶
-3-醇盐酸盐
方法：
将(S)-5-氯-N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(138mg，0.4mmol)、哌啶-3-醇(50mg，0.48mmol)、Pd2(dba)3(24mg，0.04mmol)、X-Phos(78mg，0.16mmol)、Cs2CO3(392mg，1.2mmol)和二烷(10mL)的混合物在搅拌下在N2下加热至100℃达16小时。真空除去溶剂，并且首先通过柱色谱法纯化得到的混合物(石油醚:乙酸乙酯=5:1)，然后通过制备型HPLC(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始30%乙腈/70%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至50%乙腈/50%水(0.1%TFAV/V))纯化得到的混合物，得到相应的三氟乙酸盐。然后加入浓HCl(0.5mL)，并且将该混合物搅拌10分钟，并且减压浓缩，得到1-(7-(3-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-醇盐酸盐(93mg，51.8%)。1HNMR(300MHz，DMSO):δ8.99(s，1H)，8.19(s，1H)，7.88(d，1H，J=8.1Hz)，7.73(t，1H，J=8.1Hz)，7.61(d，1H，J=7.8Hz)，4.16-4.03(m，3H)，3.89-3.69(m，5H)，2.57-2.51(m，1H)，2.43-2.29(m，2H)，2.10-1.99(m，3H)，1.77-1.69(m，2H)，1.39(d，3H，J=6.3Hz)。LC-MS：411[M+H]+，tR=1.655分钟。HPLC：97.67%，在214nm，97.98%，在254nm，tR=4.983分钟。
实施例60
(S)-4-(7-(3-甲氧基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶
-5-基)苯甲酰胺
步骤1
(S)-1-(3-甲氧基-5-硝基苯基)-2-甲基吡咯烷
方法
将1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯(500mg，2.16mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷(200mg，2.37mmol)、Pd2(dba)3(248mg，0.43mmol)、BINAP(538mg，0.86mmol)、Cs2CO3(2.11g，6.48mmol)和二烷(20mL)的混合物在搅拌下在N2下加热至100℃达16小时。真空除去溶剂，并且通过柱色谱法纯化得到的残留物(石油醚:乙酸乙酯=5:1)，得到(S)-1-(3-甲氧基-5-硝基苯基)-2-甲基吡咯烷(430mg，85%)，为黄色油状物。LC-MS：237[M+H]+，tR=1.77分钟。
步骤2
(S)-3-甲氧基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯胺
方法
在室温向(S)-1-(3-甲氧基-5-硝基苯基)-2-甲基吡咯烷(430mg，1.82mmol)和锌(1.18g，18.2mmol)在二烷(20mL)和H2O(10mL)中的混悬液中滴加浓HCl(1.8mL)，并且将该混合物搅拌2小时。过滤该反应混合物，并且通过添加固体NaHCO3将滤液调整至pH～8，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层，浓缩，并且通过柱色谱法纯化残留物(石油醚:乙酸乙酯=20:1)，得到(S)-3-甲氧基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯胺(269mg，72%)，为黄色油状物。LC-MS：207[M+H]+，tR=1.193分钟。
步骤3
(S)-5-氯-N-(3-甲氧基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-
胺
方法
将5，7-二氯噻唑并[5，4-d]嘧啶(200mg，0.97mmol)、(S)-3-甲氧基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯胺(220mg，1.07mmol)和DIPEA(150mg，1.17mmol)在DMSO(50mL)中的混合物在搅拌下加热至30℃达16小时。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯(50mL)萃取，用水(10mL×4)、然后盐水(10mL×2)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，并且浓缩，得到残留物，通过柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯=20:1)，得到(S)-5-氯-N-(3-甲氧基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(280mg，77%)，为黄色油状物。LC-MS：376[M+H]+，tR=1.825分钟。
步骤4
(S)-4-(7-(3-甲氧基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶
-5-基)苯甲酸甲酯
方法
将(S)-5-氯-N-(3-甲氧基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(200mg，0.53mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(153mg，0.585mmol)、Pd2(dba)3(61mg，0.11mmol)、X-Phos(102mg，0.21mmol)和Na2CO3(169mg，1.6mmol)在二烷(20mL)和水(5mL)中的混合物在搅拌下在N2下加热至100℃达16小时。真空除去溶剂，并且通过柱色谱法纯化得到的残留物(石油醚:乙酸乙酯=20:1)，得到(S)-4-(7-(3-甲氧基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(121mg，48%)，为黄色油状物。LC-MS：476[M+H]+，tR=1.999分钟。
步骤5
(S)-4-(7-(3-甲氧基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶
-5-基)苯甲酸
方法
将(S)-4-(7-(3-甲氧基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(121mg，0.25mmol)和NaOH(102mg，2.54mmol)在二烷(20mL)和H2O(10mL)中的混合物加热至30℃达2小时。浓缩该反应混合物，并且通过添加浓HCl将水性残留物调整至pH～4。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取该溶液，然后用Na2SO4干燥合并的有机物，并且浓缩，得到(S)-4-(7-(3-甲氧基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸(50mg，粗品)，为黄色固体，不经进一步纯化用于下一步。LC-MS：462[M+H]+，tR=1.699分钟。
步骤6
(S)-4-(7-(3-甲氧基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶
-5-基)苯甲酰胺
方法
将(S)-4-(7-(3-甲氧基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸、EDCI(56mg，0.29mmol)、HOBt(39mg，0.29mmol)和Et3N(39mg，0.39mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温搅拌3小时，然后向该混合物中鼓入氨气3小时。过滤该混合物，并且浓缩滤液，得到残留物，通过柱色谱法纯化(DCM:MeOH=50:1)，得到(S)-4-(7-(3-甲氧基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺(12mg，10%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ9.99(s，1H)，9.40(s，1H)，8.49(s，1H)，8.46(s，1H)，8.12(s，1H)，8.01(s，1H)，7.98(s，1H)，7.49(s，1H)，7.15(s，1H)，7.05(s，1H)，5.88(s，1H)，3.93-3.90(m，1H)，3.79(s，3H)，3.43-3.40(m，1H)，3.18-3.15(m，1H)，2.06-1.98(m，3H)，1.69(s，1H)，1.15(d，3H，J=6.0Hz)。LC-MS：461[M+H]+，tR=1.6分钟。HPLC：95.06%，在214nm，95.01%，在254nm，tR=5.55分钟。
实施例61
(S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5，4-d]
嘧啶-7-胺
步骤1
(S)-2-甲基-1-(3-硝基苯基)吡咯烷
方法
将1-溴-3-硝基苯(1.43g，7.06mmol)、(S)-2-甲基吡咯烷(0.5g，5.88mmol)、Pd2(dba)3(0.34g，0.59mmol)、X-Phos(0.56g，1.18mmol)和碳酸钠(1.77g，16.74mmol)在1，4-二烷(20mL)和水(20mL)混合物中的混合物加热至回流16小时。然后加入水，用乙酸乙酯萃取，并且用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并且过滤。真空浓缩滤液。通过柱色谱法纯化粗产物(石油醚:乙酸乙酯=10:1)，得到(S)-2-甲基-1-(3-硝基苯基)吡咯烷(1.1g，91%)，为红色固体。LC-MS：207[M+1]+，tR=1.77分钟。
步骤2
(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯胺
方法
用H2净化(S)-2-甲基-1-(3-硝基苯基)吡咯烷(1.1g，5.34mmol)和Pd/C(0.2g)在MeOH(50mL)中的混合物，然后在H2气氛下搅拌16小时。通过过滤除去催化剂，并且浓缩滤液，得到粗(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯胺(1g，100%)，不经进一步纯化用于下一步。LC-MS：177[M+1]+，tR=1.09分钟。
步骤3
(S)-5-氯-N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺
方法
将(S)-3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯胺(0.9g，5.34mmol)、5，7-二氯噻唑并[5，4-d]嘧啶(1.1g，5.34mmol)、DIEA(1.4g，10.68mmol)在IPA(15mL)中的混合物加热至回流2小时。然后浓缩该反应混合物，并且通过柱色谱法纯化残留物(石油醚:乙酸乙酯=8:1)，得到(S)-5-氯-N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(1.6g，91.4%)，为黄色固体。LC-MS：346[M+1]+，tR=1.82分钟。
步骤4
(S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5，4-d]
嘧啶-7-胺
方法
将(S)-5-氯-N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(200mg，0.58mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(134mg，0.87mmol)、Pd2(dba)3(34mg，0.058mmol)、X-Phos(0.58mg，0.12mmol)和碳酸钠(185mg，1.74mmol)在1，4-二烷:水(5mL:5mL)中的混合物加热至回流16小时。然后加入水，用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥并且过滤。真空浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始20%乙腈/80%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至45%乙腈/55%水(0.1%TFAV/V))，得到(S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(60mg，24.8%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，CD3OD):δ9.19(s，1H)，9.08(s，1H)，8.63(dd，1H，J1=8.7Hz，J2=2.4Hz)，7.33(s，1H)，7.23-7.12(m，2H)，6.88(d，1H，J=8.7Hz)，6.42(d，1H，J=6.9Hz)，3.96(s，3H)，3.51-3.46(m，1H)，3.30-3.24(m，2H)，2.17-2.03(m，3H)，1.80-1.75(m，1H)，1.22(d，3H，J=6.3Hz)。LC-MS：419[M+H]+，tR=2.04分钟。HPLC：100%，在214nm，100%，在254nm，tR=6.299分钟。
实施例62
(S)-4-(7-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲
酰胺
步骤1
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺
方法
向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(200mg，0.746mmol)、EDCI(214mg，1.12mmol)、HOBt(151mg，1.12mmol)和Et3N(151mg，1.49mmol)在DCM(20mL)中的混合物中鼓入氨气至饱和。将该混合物在室温搅拌3小时，然后过滤，并且浓缩滤液，得到残留物，通过柱色谱法纯化(DCM:MeOH=50:1)，得到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(90mg，45%)，为黄色固体。LC-MS：248[M+1]+，tR=1.421分钟。
步骤2
(S)-4-(7-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲
酰胺
方法
将(S)-5-氯-N-(3-甲氧基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(100mg，0.29mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(77mg，0.29mmol)、Pd2(dba)3(33mg，0.058mmol)、X-Phos(55mg，0.116mmol)和Na2CO3(123mg，1.16mmol)在二烷(20mL)和水(5mL)中的混合物在搅拌下在N2下加热至100℃达16小时。真空除去溶剂，并且通过柱色谱法纯化得到的残留物(DCM:MeOH=80:1)，得到(S)-4-(7-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺(26mg，21%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.02(s，1H)，9.39(s，1H)，8.46-8.44(m，2H)，8.10(s，1H)，8.00-7.97(m，2H)，7.48-7.39(m，2H)，7.29-7.15(m，2H)，6.35(d，1H，J=7.8Hz)，3.91(brs，1H)，3.41-3.31(m，1H)，3.19-3.16(m，1H)，2.08-1.98(m，2H)，1.71(brs，1H)，1.15(d，3H，J=6.3Hz)。LC-MS：431[M+H]+，tR=1.57分钟。HPLC：95.67%，在214nm，95.15%，在254nm，tR=3.14分钟。
实施例63
3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(2，4-二氧代
噻唑烷-5-基)苯基)苯甲酰胺
方法
向3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸(100mg，0.25mmol)和5-(4-氨基苯基)噻唑烷-2，4-二酮(50mg，0.25mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入在DCM(5mL)中的1-甲基-1H-吲唑(indozole)(78mg，1.0mmol)和EDCI(129mg，1.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15小时。真空除去溶剂，并且通过柱色谱法(DCM:MeOH=50:1)、然后通过制备型HPLC(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始30%乙腈/70%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至45%乙腈/55%水(0.1%TFAV/V))纯化残留物，得到相应的三氟乙酸盐。将得到的盐混悬于二氯甲烷(8mL)中，并且滴加浓HCl(0.5mL)。将该混合物搅拌15分钟，然后减压浓缩，得到3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)苯基)苯甲酰胺(2.4mg，1.5%)，为HCl盐。1HNMR(300MHz，DMSO):δ12.29(s，1H)，10.57(s，1H)，10.19(s，1H)，9.41(s，1H)，8.95(s，1H)，8.59(d，1H，J=7.5Hz)，8.07(d，1H，J=7.8Hz)，7.84-7.81(m，2H)，7.69(t，1H，J=7.5Hz)，7.55(d，2H，J=9.0Hz)，7.42(d，1H，J=8.4Hz)，6.97(d，1H，J=8.4Hz)，5.74(s，1H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)。LC-MS：599[M+H]+，tR=1.54分钟。HPLC：95.59%，在214nm，95.99%，在254nm，tR=4.594分钟。
实施例64
4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺
方法
向4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸(210mg，0.52mmol)、EDCI(147mg，0.77mmol)、HOBt(104mg，0.77mmol)和Et3N(104mg，1.07mmol)在DCM(20mL)中的混合物中鼓入氨气至饱和。将该混合物在室温搅拌3小时，然后过滤，并且浓缩滤液，得到残留物，通过柱色谱法纯化(DCM:MeOH=50:1)，得到4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺(38mg，22%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ9.14(s，1H)，8.30(s，1H)，8.27(s，1H)，7.87(s，1H)，7.84(s，1H)，7.62(d，1H，J=2.4Hz)，7.32-7.28(m，1H)，6.92(d，1H，J=9.0Hz)，3.75(s，3H)，3.72(s，3H)。LC-MS：599[M+H]+，tR=1.54分钟。HPLC：95.59%，在214nm，95.99%，在254nm，tR=4.594分钟LC-MS：408[M+H]+，tR=1.392分钟。HPLC：95.38%，在214nm，96.23%，在254nm，tR=5.259分钟。
实施例65
(S)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(7-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻
唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺
方法
向(S)-4-(7-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸(80mg，0.19mmol)和N1，N1-二甲基乙-1，2-二胺(18mg，0.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入1-甲基-1H-吲唑(92mg，1.12mmol)和EDCI(217mg，1.12mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，并且通过柱色谱法纯化残留物(DCM:MeOH=50:1)，并且用浓HCl处理产物，得到(S)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(7-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺(22mg，24%)，为HCl盐。1HNMR(300MHz，CD3OD):δ9.15(s，1H)，8.37(s，1H)，8.34(s，1H)，8.27(s，1H)，7.97-7.91(m，3H)，7.63-7.57(m，1H)，7.41(d，1H，J=8.1Hz)，4.06-3.93(m，2H)，3.77-3.68(m，3H)，3.37-3.33(m，2H)，2.91(s，6H)，2.53-2.42(m，1H)，2.35-2.18(m，2H)，2.06-1.87(m，1H)，1.36(d，3H，J=6.6Hz)。LC-MS：502[M+H]+，tR=1.344分钟。HPLC：97.57%，在214nm，97.17%，在254nm，tR=4.793分钟。
实施例66
4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(二甲基氨
基)乙基)苯甲酰胺
方法
将4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸(158mg，0.387mmol)和N1，N1-二甲基乙-1，2-二胺(37mg，0.41mmol)、1-甲基-1H-吲唑(127mg，1.56mmol)和EDCI(296mg，1.56mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，并且通过柱色谱法(DCM:MeOH=50:1)、然后通过制备型HPLC(Gemini5uC18150×21.2mm；注射体积：3mL/注射，流速：20mL/分钟；波长：214nm和254nm；梯度条件是：起始20%乙腈/80%水(0.1%TFAV/V)，然后在9分钟后以线性方式进行至45%乙腈/55%水(0.1%TFAV/V))纯化残留物，得到相应的三氟乙酸盐。将该盐混悬于MeOH(10mL)，并且加入浓HCl(0.5mL)，将该混合物搅拌15分钟，并且减压浓缩，得到4-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺(49mg，25%)，为HCl盐。1HNMR(300MHz，DMSO):δ9.16(s，1H)，8.35(s，1H)，8.33(s，1H)，7.88(s，1H)，7.86(s，1H)，7.62(s，1H)，7.32-7.29(m，1H)，6.96(d，1H，J=9.0Hz)，3.76(s，3H)，3.72(s，3H)，3.62-3.59(m，2H)，3.26-3.23(m，2H)，2.79(s，6H)。LC-MS：479[M+H]+，tR=1.23分钟。HPLC：99.54%，在214nm，99.49%，在254nm，tR=4.884分钟。
实施例67
(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯基)甲醇
方法
将5-氯-N-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(200mg，0.62mmol)、3-(羟基甲基)苯基硼酸(104mg，0.68mmol)、Pd2(dba)3(71mg，0.12mmol)、X-Phos(118mg，0.25mmol)、Na2CO3(131mg，1.2mmol)在二烷(20mL)和H2O(5mL)中的混合物在搅拌下在N2下加热至90℃达16小时。真空除去溶剂，并且通过柱色谱法纯化得到的混合物(MeOH:DCM=1:80)，得到(3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯基)甲醇(51mg，21%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3):δ8.84(s，1H)，8.49(s，1H)，8.42(d，1H，J=6.9Hz)，7.97(s，1H)，7.87(s，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.18(dd，1H，J1=8.7Hz，J2=2.7Hz)，6.93(d，1H，J=8.4Hz)，4.79(s，2H)，4.00(s，3H)，3.93(s，3H)。LC-MS：395[M+H]+，tR=1.48分钟。HPLC：98.36%，在214nm，98.69%，在254nm，tR=6.086分钟。
实施例68
3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺
方法
向3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸(100mg，0.25mmol)、EDCI(70mg，0.37mmol)、HOBt(50mg，0.37mmol)和Et3N(49mg，0.49mmol)在DCM(20mL)中的混合物中鼓入氨气至饱和。将该混合物在室温搅拌3小时，然后过滤，并且浓缩滤液，得到残留物，通过柱色谱法纯化(DCM:MeOH=50:1)，得到3-(7-(3，4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺(22mg，14%)，为黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO):δ10.13(s，1H)，9.37(s，1H)，8.88(t，1H，J=1.5Hz)，8.51(d，1H，J=7.8Hz)，8.10(s，1H)，7.98(d，1H，J=7.5Hz)，7.86(d，1H，J=2.4Hz)，7.58(t，1H，J=7.8Hz)，7.49-7.44(m，2H)，7.99(d，1H，J=8.7Hz)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)。LC-MS：408[M+H]+，tR=1.39分钟。HPLC：97.78%，在214nm，97.42%，在254nm，tR=1.39分钟。LC-MS：408[M+H]+，tR=1.392分钟。HPLC：95.38%，在214nm，96.23%，在254nm，tR=3.53分钟。
生物学实施例
SYK试验信息
脾酪氨酸激酶(SYK)抑制的IC50测定：
SYK激酶试验是适用于孔板格式的标准激酶试验。本试验在96-孔格中进行以用8份样品测定IC50，所述8份样品代表了10个半对数稀释液和40μL反应体积。本试验测定放射性标记的33PATP掺入N-末端生物素化的肽底物的量，该底物衍生自天然存在的磷受体共有序列(生物素-11aaDY*E)。在终止与EDTA的反应并且添加链霉抗生物素包被的珠时检测磷酸化的产物。有代表性的结果如上表II中所示。
试验板：96-孔MultiScreen0.65um滤板(Millipore目录号：MADVNOB10)
链霉抗生物素包被的珠：链霉抗生物素琼脂糖TM，混悬液5.0mL，用50mMEDTA/PBS稀释(1:100)，(Amersham，目录号：17-5113-01)
化合物：10mM，在100%二甲亚砜(DMSO)中，终浓度：化合物0.003-100uM，在10%DMSO中
酶：脾酪氨酸激酶aa360-635的SYKRPA纯化的、截短的构建体，储备溶液1mg/mL，MW：31.2KDa，终浓度：0.0005μM
肽1：生物素化的肽衍生自天然存在的磷受体共有序列(生物素-EPEGDYEEVLE)，来自QCB的专用等级，储备溶液20mM，终浓度：5.0μM。
ATP：腺苷-5’-三磷酸20mM，(ROCHE，目录号：93202720)，终浓度：20μM
缓冲液：HEPES：2-羟基乙基哌嗪-2-乙磺酸(Sigma，目录号：H-3375)，终浓度：50mMHEPESpH7.5
BSA：牛血清白蛋白级分V，无脂肪酸(RocheDiagnosticsGmbH，目录号9100221)，稀释至终浓度0.1%
EDTA：EDTA储备溶液500mM，(GIBCO，目录号：15575-038)，终浓度：0.1mM
DTT：1，4-二硫苏糖醇(RocheDiagnosticsGmbH，目录号：197777)，终浓度：1mM
MgCl2×6H2O：MERCK，目录号：105833.1000，终浓度：10mM
试验稀释缓冲液(ADB)：50mMHEPES、0.1mMEGTA、0.1mM钒酸Na、0.1mMβ-甘油磷酸盐、10mMMgCl2、1mMDTT、0，1%BSA，pH7.5
珠洗涤缓冲液：10g/LPBS(磷酸缓冲盐溶液)，含有2MNaCl+1%磷酸。
试验方法：
在40μL体积中，将26μLADB稀释的纯化的重组人SYK360-635[0.5nM]与4μL10×浓度的试验化合物[通常100μM-0.003μM](在[10%]DMSO中)混合，并且将该混合物在RT温育10分钟。
通过添加包含DYE肽底物[0或5μM]、ATP[20μM]和33PγATP[2μCi/rxn]的10μL4×底物混合物启动激酶反应。在30℃温育15分钟后，通过将25μL反应样品转入在PBS中包含200μL5mMEDTA和20%链霉抗生物素包被的珠的96孔0.65μmMilliporeMADVNOB膜/板终止反应。
用3×250μL2MNaCl；2×250μL2MNaCl+1%磷酸；1×250μLH2O真空洗涤未结合的放射性核素。将最后的洗涤膜/板转至衔接板后，在60℃干热15分钟，并且将50μL闪烁混合物加入到各孔中，并且4小时后用顶端计数器计数放射性的量。
基于未抑制的酶比例计算抑制百分数：
%抑制=100/(1+(IC50/抑制剂浓度)n)
使用非线性曲线拟合与XLfit软件(IDBusinessSolutionLtd.，Guilford，Surrey，UK)计算IC50。
已经通过举例说明和实施例的方式比较详细地描述了上述发明，以用于澄清和理解的目的。对于本领域技术人员显而易见的是，可以在后附权利要求的范围内进行改变和修饰。因此，应该理解上述描述意在是举例说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围不应该参考上述描述而确定，而应该参考下列后附的权利要求以及由权利要求授权的等价物的全部范围而确定。
将本申请中引用的全部专利、专利申请和出版物的全部内容通过引用并入本文以满足全部目的到这样的程度，就如同每个专利，专利申请或出版物是分别指明的一样。
Claims (36)
1.式I化合物或其可药用盐
其中：
R1是苯基，其任选被一个或多个C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基或R1’取代；
R1’是吡咯烷基，其任选被一个或多个R1”取代；
R1”是C1-6烷基或C1-6烷氧基；
B是苯基、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基；
X是OH、C1-6烷氧基、NHC(＝O)Y、C(＝O)NH2、C(＝O)NHY、C(＝O)X’、C(＝O)Y、CH2NHY、CH2CH2Y、CF＝CHY、CH＝CHY、CH2OH、C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)2或C(＝O)NHCH2CH2Y；
X’是OH或C1-6烷氧基；
Y是杂环烷基、苯基或杂芳基，其各自任选被一个或多个Y3取代；
Y3是羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、酰氨基、C(＝O)NH(CH3)、C(＝O)OH、C(＝O)OY4或杂芳基，其任选被一个或多个C1-6烷基、氧代或SH取代；
Y4是C1-6烷基；
其中
“杂环烷基”是由1至2个环组成的一价饱和环状基团，每个环3至8个原子，其结合有一个或多个选自N、O或S(O)0-2的环杂原子；
“杂芳基”是5至12个环原子的单环或二环基团，其具有至少一个芳族或部分不饱和的环，每个环含有4至8个原子，结合有一个或多个N、O或S杂原子，其余环原子是碳。
2.权利要求1的式I化合物或其可药用盐
其中：
R1是苯基，其任选被一个或多个C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基或R1’取代；
R1’是吡咯烷基，其任选被一个或多个R1”取代；
R1”是C1-6烷基或C1-6烷氧基；
B是苯基、吡咯烷基或哌啶基；
X是OH、NHC(＝O)Y、C(＝O)NH2、C(＝O)NHY、C(＝O)X’、C(＝O)Y、CH2NHY、CH2CH2Y、CF＝CHY、CH＝CHY、CH2OH、C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)2或C(＝O)NHCH2CH2Y；
X’是OH或C1-6烷氧基；
Y是杂环烷基、苯基或杂芳基，其各自任选被一个或多个Y3取代；
Y3是羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、酰氨基、C(＝O)OH或C(＝O)OY4；
Y4是C1-6烷基；
其中
“杂环烷基”是由1至2个环组成的一价饱和环状基团，每个环3至8个原子，其结合有一个或多个选自N、O或S(O)0-2的环杂原子；
“杂芳基”是5至12个环原子的单环或二环基团，其具有至少一个芳族或部分不饱和的环，每个环含有4至8个原子，结合有一个或多个N、O或S杂原子，其余环原子是碳。
3.权利要求1的化合物，其中B是苯基。
4.权利要求2的化合物，其中B是苯基。
5.权利要求1的化合物，其中B是吡咯烷基。
6.权利要求2的化合物，其中B是吡咯烷基。
7.权利要求1的化合物，其中B是哌啶基。
8.权利要求2的化合物，其中B是哌啶基。
9.权利要求1至8中任意一项的化合物，其中X是NHC(＝O)Y、C(＝O)NH2、C(＝O)NHY、C(＝O)X’、C(＝O)Y、C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)2或C(＝O)NHCH2CH2Y。
10.权利要求1至8中任意一项的化合物，其中X是NHC(＝O)Y、C(＝O)NHY、CH2NHY或CH2OH。
11.权利要求9的化合物，其中X是NHC(＝O)Y、C(＝O)NHY、CH2NHY或CH2OH。
12.权利要求1至8和11中任意一项的化合物，其中R1是3,4-二甲氧基-苯基。
13.权利要求9的化合物，其中R1是3,4-二甲氧基-苯基。
14.权利要求10的化合物，其中R1是3,4-二甲氧基-苯基。
15.权利要求1至8和11中任意一项的化合物，其中Y是苯基，其任选被一个或多个Y3取代。
16.权利要求9的化合物，其中Y是苯基，其任选被一个或多个Y3取代。
17.权利要求10的化合物，其中Y是苯基，其任选被一个或多个Y3取代。
18.权利要求1至8和11中任意一项的化合物，其中Y是杂芳基，其任选被一个或多个Y3取代；
其中
“杂芳基”是5至12个环原子的单环或二环基团，其具有至少一个芳族或部分不饱和的环，每个环含有4至8个原子，结合有一个或多个N、O或S杂原子，其余环原子是碳。
19.权利要求9的化合物，其中Y是杂芳基，其任选被一个或多个Y3取代；
其中
“杂芳基”是5至12个环原子的单环或二环基团，其具有至少一个芳族或部分不饱和的环，每个环含有4至8个原子，结合有一个或多个N、O或S杂原子，其余环原子是碳。
20.权利要求10的化合物，其中Y是杂芳基，其任选被一个或多个Y3取代；
其中
“杂芳基”是5至12个环原子的单环或二环基团，其具有至少一个芳族或部分不饱和的环，每个环含有4至8个原子，结合有一个或多个N、O或S杂原子，其余环原子是碳。
21.权利要求1至8和11中任意一项的化合物，其中Y是杂环烷基，其任选被一个或多个Y3取代；
其中
“杂环烷基”是由1至2个环组成的一价饱和环状基团，每个环3至8个原子，其结合有一个或多个选自N、O或S(O)0-2的环杂原子。
22.权利要求9的化合物，其中Y是杂环烷基，其任选被一个或多个Y3取代；
其中
“杂环烷基”是由1至2个环组成的一价饱和环状基团，每个环3至8个原子，其结合有一个或多个选自N、O或S(O)0-2的环杂原子。
23.权利要求10的化合物，其中Y是杂环烷基，其任选被一个或多个Y3取代；
其中
“杂环烷基”是由1至2个环组成的一价饱和环状基团，每个环3至8个原子，其结合有一个或多个选自N、O或S(O)0-2的环杂原子。
24.化合物，其中所述化合物选自：
3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；
[1,4]二氮杂环庚烷-1-基-{3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-苯基}-甲酮；
3-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)苯甲酰胺；
4-{3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酰基氨基}-苯甲酸；
4-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯甲酸；
4-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-基氨基甲酰基)苯甲酸；
4-({1-[7-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-哌啶-3-羰基}-氨基)-苯甲酸；
N-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-2-氧代二氢吲哚-6-甲酰胺；
4-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-羟基苯甲酸；
4-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯甲酸；
N-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-6-甲酰胺；
N-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-氨基-N-{1-[7-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-吡咯烷-3-基}-烟酰胺；
N-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-N-[4-(5-巯基-[1,3,4]二唑-2-基)-苯基]-苯甲酰胺；
4-(3-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰氨基)-2-甲氧基苯甲酸；
3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-N-[4-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]二唑-3-基)-苯基]-苯甲酰胺；
3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-N-(1H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺；
3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-N-(1H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺；
4-[7-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲酰胺；
1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺；
1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)哌啶-4-甲酰胺；
4-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)苯甲酰胺；
4-[7-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-N-[2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-乙基]-苯甲酰胺；
1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌啶-3-甲酰胺；
3-(7-(3-(甲基磺酰基)苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯；
3-[7-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；
3-{7-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基}-苯甲酸；
4-(3-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)苄基氨基)苯甲酸叔丁酯；
4-(3-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)苄基氨基)苯甲酸；
4-((E)-2-{3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-苯基}-2-氟-乙烯基)-苯甲酸；
(E)-4-(3-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)苯乙烯基)苯甲酸；
4-(3-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)苯乙基)苯甲酸；
3-{7-[(1R,5S)-3-(8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-苯基氨基]-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基}-苯甲酸；
N-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)-5-(3-((哌啶-4-基氨基)甲基)苯基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺；
N5-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)吡啶-2,5-二甲酰胺；
5-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯；
5-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)吡啶甲酸；
1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-氧代二氢吲哚-5-基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-N-(1H-吲唑-5-基)哌啶-3-甲酰胺；
5-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨基)吡啶甲酸；
4-({1-[7-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-哌啶-3-羰基}-氨基)-2-甲氧基-苯甲酸；
1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)苯基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-N-(1H-吲唑-6-基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-N-(1-氧代异二氢吲哚-5-基)哌啶-3-甲酰胺；
4-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-甲酰氨基)-2-羟基苯甲酸；
1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-N-(5-氧代吡咯烷-3-基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-N-(吡嗪-2-基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-N-(1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-巯基-1,3,4-二唑-2-基)苯基)哌啶-3-甲酰胺；
1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-N-(4-(5-巯基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)哌啶-3-甲酰胺；
3-{7-[3-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-苯基氨基]-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基}-苯甲酸；
4-(1-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰氨基)苯甲酸；
4-(1-(7-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯甲酸；
3-(7-(3-(三氟甲基)苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯；
3-[7-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酸；
3-[7-(3,4,5-三甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酰胺；
1-(7-(3-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)哌啶-3-醇；
4-{7-[3-甲氧基-5-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基}-苯甲酰胺；
(S)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺；
4-{7-[3-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基}-苯甲酰胺；
3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-N-[4-(2,4-二氧代-噻唑烷-5-基)-苯基]-苯甲酰胺；
4-[7-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酰胺；
(S)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(7-(3-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
4-(7-(3,4-二甲氧基苯基氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺；
{3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-苯基}-甲醇；和
3-[7-(3,4-二甲氧基-苯基氨基)-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基]-苯甲酰胺。
25.权利要求1-24中任意一项的化合物在制备用于治疗炎性病症或自身免疫病症的药物中的用途。
26.权利要求1-24中任意一项的化合物和另外的治疗剂在制备用于治疗炎性病症或自身免疫病症的药物中的用途，所述的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的活性剂、治疗糖尿病的活性剂或治疗免疫缺陷障碍的活性剂。
27.权利要求1-24中任意一项的化合物在制备用于治疗炎性病症的药物中的用途。
28.权利要求1-24中任意一项的化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
29.权利要求1-24中任意一项的化合物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
30.权利要求1-24中任意一项的化合物在制备用于治疗免疫障碍的药物中的用途，所述免疫障碍选自狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、器官移植并发症、异种移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克隆病和阿尔茨海默病。
31.权利要求30的用途，其中糖尿病是I型糖尿病。
32.抗炎化合物与权利要求1-24中任意一项的化合物联合在制备用于治疗炎性病症的药物中的用途。
33.免疫抑制化合物与权利要求1-24中任意一项的化合物联合在制备用于治疗免疫障碍的药物中的用途。
34.药物组合物，该药物组合物包含与至少一种可药用的载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求1-24中任意一项的化合物。
35.权利要求34的药物组合物，其进一步包含另外的治疗剂，所述治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的活性剂、治疗糖尿病的活性剂和治疗免疫缺陷障碍的活性剂。
36.权利要求1-24中任意一项的化合物在制备用于治疗与Syk相关的障碍的药物中的用途。
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