KR20160141855A - 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피라진 유도체 - Google Patents

포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피라진 유도체 Download PDF

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그레이엄 찰스 블룸필드
이안 브루스
앤드류 제임스 컬쇼
에드워드 찰스 홀
그레고리 홀링워스
제임스 니프
매튜 스펜디프
시몬 제임스 왓슨
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 PI 3-키나제 감마 이소형의 활성을 억제하고, PI 3-키나제 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 아미노 피라진 유도체 {AMINO PYRAZINE DERIVATIVES AS PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE INHIBITORS}
본 발명은 PI 3-키나제 감마 이소형 선택적 억제제인 신규 아미노 피라진 유도체, 그의 제조법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 의약 및 PI 3-키나제 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되는 질환 및 장애, 특히 천식에서의 그의 용도에 관한 것이다.
이노시톨 고리의 3'-OH의 인산화를 촉매하는 효소의 패밀리인 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI 3-키나제)는 대사, 생존, 운동성 및 세포 활성화를 포함한 넓은 범위의 세포 과정을 조절하는데 중추적 역할을 한다 (Vanhaesebroeck, B. et al., Annu. Rev. Biochem. 2001, 70, 535). 이들 지질 키나제는 그의 구조 및 시험관내 기질 특이성에 따라, 3종의 주요 부류 I, II & III으로 분류된다 (Wymann, M. et al.; Biochem. Biophys. Acta, 1998, 1436, 127). 가장 넓게 이해되는 부류 I 패밀리는 추가로 하위부류 IA 및 IB로 세분된다. 부류 IA PI 3-키나제는 85 kDa 조절/어댑터 단백질 및 티로신 키나제 시스템에서 활성화되는 3종의 110 kDa 촉매 서브유닛 (p110α, p110β 및 p110δ)으로 이루어지고, 부류 IB는 G 단백질-커플링된 수용체에 의해 활성화되는 단일 p110γ 이소형 (PI 3-키나제 감마 이소형)으로 이루어진다. 부류 II PI 3-키나제의 3종의 구성원 (C2α, C2β 및 C2γ) 및 부류 III PI 3 키나제 (Vps34)의 단일 구성원은 보다 덜 충분히 이해된다. 또한, 4종의 PI 4-키나제 및 DNA-PK, mTOR, ATM 및 ATR을 포함한 여러 PI 3-키나제 관련 단백질 키나제 (PIKK 또는 부류 IV로 칭함)가 있으며, 이들 모두는 유사한 촉매 도메인을 갖는다 (Abraham R.T. et al.; DNA repair 2004, 3(8-9), 883).
백혈구 활성화, 백혈구 화학주성 및 비만 세포 탈과립화와 같은 과정에서 PI 3-키나제 감마 이소형에 대한 주요 역할이 제시된 바 있으며, 그에 의해 이러한 표적에서 자가면역 및 염증성 장애의 치료를 위한 관심이 발생하였다 (Ghigo et al., Bioessays, 2010, 32, p185-196; Reif et al., J. Immunol., 2004, 173, p2236-2240; Laffargue et al., Immunity, 2002, 16, p441-451; Rommel et al., Nature Rev. Immunology, 2007, 7, p191; Cushing et al., J. Med. Chem., 2012, 55, p8559; Bergamini et al., Nature Chem. Biol., 2012, 8, p576). 구체적으로, 수많은 공개는 천식의 치료를 위한 PI3 키나제 감마 이소형 억제제의 잠재적 유용성을 제안한다 (예를 들어 문헌 [Thomas et al., Immunology, 2008, 126, p413; Jiang et al., J. Pharm. Exp. Ther., 2012, 342, p305; Takeda et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 2010, 152 (suppl 1), p90-95]). PI 3-키나제 감마 이소형의 억제를 수많은 다른 적응증 예컨대 암 (Beagle and Fruman, Cancer Cell, 2011, 19, p693; Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, p715; Xie et al., Biochem. Pharm., 2013, 85, p1454; Subramaniam et al., Cancer Cell, 2012, 21, p459), 당뇨병 (Kobayashi et al., Proc.Nat. Acad.Sci, 2011, 108, p5753; Azzi et al., Diabetes, 2012, 61, p1509), 심혈관 질환 (Fougerat et al., Clin. Sci., 2009, 116, p791; Fougerat et al., Circulation, 2008, 117, p1310; Chang et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2007, 104, p8077; Fougerat et al., Br. J. Pharm., 2012, 166, p1643), 비만 (Becattini et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2011, 108, pE854), 알츠하이머병 (Passos et al., Brain, Behaviour and Immunity, 2010, 24, 493) 및 췌장염 (Lupia et al., Am. J. Path, 2004, 165, p2003)에서 잠재적 치료 가치를 갖는 것으로서 연결하는 보고가 또한 있다. 약물 표적으로서의 PI 3-키나제 이소형의 최근 종설은 문헌 [Blajecka et al., Current Drug Targets, 2011, 12, p1056-1081]에 주어져 있다.
WO2009/115517 (노파르티스(Novartis))은 PI 3-키나제 억제제로서의 아미노 피라진 및 피리딘 유도체를 기재하고 있다.
WO2009/013348 (노파르티스)은 PI 3-키나제 억제제로서의 아미노 피리미딘 유도체를 기재하고 있다.
WO2003/093297 (엑셀릭시스(Exelixis))은 단백질 키나제 조정제 및 이러한 조정제의 사용 방법을 기재하고 있다.
문헌 [Leahy et al., J. Med. Chem., 2012, 55 (11), pp 5467-5482]는 PI 3-키나제 감마 이소형 억제제를 기재하고 있다.
따라서, PI 3-키나제 감마 이소형의 강력한 선택적 억제제에 대한 필요가 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
E는 N 및 CRE로부터 선택되고;
R1, R2 및 RE는 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되고;
R3은
(i) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -C3-7 시클로알킬 또는 -O-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vii) H
로부터 선택되고;
R4는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-7 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 임의로 스피로 융합되고, 상기 C3-7 헤테로시클릴 및 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
Y는 5-6-원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, C1-4 히드록시알킬, -(C0-3 알킬)-NR'R", -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 및 -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-NR'R", -(C0-3 알킬)-페닐 및 -(C0-3 알킬)-5-6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R' 및 R"는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 PI 3-키나제 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에서의 이러한 제1 측면의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태 1에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00002
여기서
E는 N 및 CRE로부터 선택되고;
R1, R2 및 RE는 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되고;
R3은
(i) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬 (여기서, C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -C3-7 시클로알킬 또는 -O-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vii) H
로부터 선택되고;
R4는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-7 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 임의로 스피로 융합되고, 상기 C3-7 헤테로시클릴 및 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
Y는 5-6-원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, C1-4 히드록시알킬, -(C0-3 알킬)-NR'R", -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 및 -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-NR'R", -(C0-3 알킬)-페닐 및 -(C0-3 알킬)-5-6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R' 및 R"는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태 1.1에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00003
여기서
E는 N 및 CRE로부터 선택되고;
R1, R2 및 RE는 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R3은
(i) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, -NR3aR3b 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 옥소, -NR3aR3b 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시 (여기서 C3-6 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -C3-6 시클로알킬 또는 -O-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴에 스피로 융합된 -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴은 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴은 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R4는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-6 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-6 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬에 임의로 스피로 융합되고, 상기 C3-6 헤테로시클릴 및 C3-6 시클로알킬은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
Y는 5-6-원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 및 -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
정의
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도일 수 있다.
본원에 사용된 "C1-4 알킬"은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 의미한다. C6 또는 C3과 같이, 상이한 수의 탄소 원자가 명시되는 경우에, 정의는 그에 따라 보정되어야 하며, 예컨대 "C1-C4 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타낼 것이다.
본원에 사용된 "C1-4 알콕시"는 C1-4 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 것인 -O-C1-4 알킬 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시 등을 포함한다. 알킬에 관해서 특정한 구조가 명시되지 않는 한, 용어 프로폭시, 부톡시 등은 적절한 수의 탄소 원자를 갖는 모든 직쇄 및 분지쇄 형태를 포함하며, 예를 들어 프로폭시는 n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
본원에 사용된 "C1-4 할로알콕시"는 C1-4 알킬이 본원에 정의된 바와 같고 1개 이상의 할로겐 기로 치환된 -O-C1-4 알킬 기, 예를 들어 -O-CF3을 지칭한다.
본원에 사용된 "C1-4 할로알킬"은 1-4개의 탄소 원자를 가지며 할로겐으로 치환된 적어도 1개의 수소를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 의미한다. C6 또는 C3과 같이 상이한 수의 탄소 원자가 명시되는 경우에, 정의는 그에 따라 보정되어야 하며, 예컨대 "C1-C4 할로알킬"은 할로겐으로 치환된 적어도 1개의 수소를 갖는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 예컨대 할로겐이 플루오린인 경우에는 CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 또는 CF3CF2CF2CF2-를 나타낼 것이다.
본원에 사용된 "C3-7 시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 상이한 수의 탄소 원자가 명시되는 경우에, 정의는 그에 따라 보정되어야 한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 "C1-4 히드록시알킬"은 1-4개의 탄소 원자를 가지며 히드록시 기로 치환된 적어도 1개의 수소를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 의미한다. C6 또는 C3과 같이 상이한 수의 탄소 원자가 명시되는 경우에, 정의는 그에 따라 보정되어야 하며, 예컨대 "C1-C4 히드록시알킬"은 히드록시로 치환된 적어도 1개의 수소를 갖는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타낼 것이다.
"C3-7 헤테로시클릴 고리"는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 지방족 고리계를 지칭한다. 이러한 고리계의 적합한 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리닐, 티에닐 또는 옥사졸리닐을 포함한다.
"5-6원 헤테로아릴"은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 방향족 고리계를 지칭한다. 이 경우에 5-원 헤테로아릴 고리의 예는 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티오페닐, 또는 피라졸릴을 포함한다. 6-원 헤테로아릴 고리의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 트리아지닐을 포함한다.
"옥소"는 =O를 지칭한다.
본 발명의 문맥에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수형 용어 및 유사한 용어는 본원에 달리 나타내거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 대증적 및 예방적 치료 둘 다, 특히 대증적 치료를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 한 실시양태가 용어 "중 어느 하나에 따른", 예를 들어 "실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른"을 사용함으로써 여러 다른 실시양태를 지칭하는 경우에, 상기 실시양태는 1 및 2와 같은 정수에 의해 나타낸 실시양태 뿐만 아니라 1.1, 1.2 또는 2.1, 2.2, 2.3과 같은 소수 성분을 갖는 수에 의해 나타낸 실시양태도 지칭한다. 예를 들어, "실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른"은 실시양태 1, 1.1, 2, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7 중 어느 하나에 따른 것을 의미한다. 예시된 화합물을 지칭하는 경우에도 동일한 것이 적용된다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재된다. 각각의 실시양태에 명시된 특색은 다른 명시된 특색과 조합되어 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본 발명의 실시양태 2에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ia>
Figure pct00004
여기서
R1은 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, CF3 및 메틸로부터 선택되고;
R3은
(i) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -C3-7 시클로알킬 또는 -O-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vii) H
로부터 선택되고;
R4는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-7 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 임의로 스피로 융합되고, 상기 C3-7 헤테로시클릴 및 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
Y는
- 티아졸릴,
- 티아디아졸릴,
- 이소티아졸릴,
- 피라졸릴,
- 피리딜,
- 트리아졸릴,
- 이미다졸릴,
- 옥사디아졸릴,
- 이속사졸릴,
- 옥사졸릴,
- 피롤릴,
- 티에닐, 및
- 푸라닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
이들 각각은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, C1-4 히드록시알킬, -(C0-3 알킬)-NR'R", -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 및 -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-NR'R", -(C0-3 알킬)-페닐 및 -(C0-3 알킬)-5-6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R' 및 R"는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태 2.1에서,
E가 N 및 CRE로부터 선택되고;
R1, R2 및 RE가 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R3이
(i) 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, -NR3aR3b 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1 -4 알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 옥소, -NR3aR3b 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시 (여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -C3-6 시클로알킬 또는 -O-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴에 스피로 융합된 -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 제2 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴이 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬에 융합되고, 여기서 상기 제2 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬이 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되고;
R3a 및 R3b가 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R4가 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-6 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-6 헤테로시클릴이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬에 임의로 스피로 융합되고, 상기 C3-6 헤테로시클릴 및 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
Y가 5-6-원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 및 -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인
실시양태 1.1에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 2.2에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ia>
Figure pct00005
여기서
R1은 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, CF3 및 메틸로부터 선택되고;
R3은
(i) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(ii) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iii) -C3-7 시클로알킬 또는 -O-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vii) H
로부터 선택되고;
R4는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-7 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 임의로 스피로 융합되고, 상기 C3-7 헤테로시클릴 및 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
Y는
- 티아졸릴,
- 티아디아졸릴,
- 이소티아졸릴,
- 피라졸릴,
- 피리딜,
- 트리아졸릴,
- 이미다졸릴,
- 옥사디아졸릴,
- 이속사졸릴,
- 옥사졸릴,
- 피롤릴,
- 피리미디닐,
- 티에닐, 및
- 푸라닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
이들 각각은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, C1-4 히드록시알킬, -(C0-3 알킬)-NR'R", -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 및 -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-NR'R", -(C0-3 알킬)-페닐 및 -(C0-3 알킬)-5-6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R' 및 R"는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태 3에서,
R1이 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R2가 H, 할로겐, C1-4 할로알킬 및 메틸로부터 선택되고;
R3이
(i) 히드록시, 할로겐, -NR3aR3b, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬;
(ii) 비치환되거나 또는 히드록시, 할로겐, -NR3aR3b, C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시;
(iii) -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vii) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되고;
R4가 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-7 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-7 헤테로시클릴이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 임의로 스피로 융합되고, 상기 C3-7 헤테로시클릴 및 C3-7 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R3a 및 R3b가 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Y가
- 티아졸릴,
- 티아디아졸릴,
- 이소티아졸릴,
- 피라졸릴,
- 피리딜,
- 트리아졸릴,
- 이미다졸릴,
- 옥사디아졸릴,
- 이속사졸릴,
- 옥사졸릴;
- 피롤릴,
- 티에닐, 및
- 푸라닐
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4히드록시알킬, -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C0-3 알킬)-NR'R", -(C=O)-NR'R", -(C0-3 알킬)-페닐 및 -(C0-3 알킬)-피리딜로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R' 및 R"가 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된 것인
실시양태 1 또는 2에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 3.1에서, E가 CRE이고, RE가 H인 실시양태 1.1 또는 2.1에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 4에서,
Y가
- 옥사졸-2-일,
- 옥사졸-5-일,
- 옥사졸-4-일,
- 티아졸-5-일,
- 티아졸-4-일,
- 1,3,4-티아디아졸-2-일,
- 이소티아졸-5-일,
- 피라졸-4-일,
- 피라졸-3-일,
- 피라졸-1-일,
- 피리드-4-일,
- 피리드-3-일,
- 피리드-2-일,
- 1,2,4-트리아졸-1-일,
- 1,2,3-트리아졸-4-일,
- 이미다졸-1-일,
- 1,2,4-옥사디아졸-5-일,
- 1,3,4-옥사디아졸-2-일,
- 1,2,4-옥사디아졸-3-일,
- 이속사졸-5-일,
- 이속사졸-3-일,
- 이속사졸-4-일,
- 피롤-3-일,
- 티엔-2-일,
- 티엔-3-일, 및
- 푸란-3-일
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4히드록시알킬, -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C0-3 알킬)-NR'R", -(C=O)-NR'R", -(C0-3 알킬)-페닐 및 -(C0-3 알킬)-피리딜로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R' 및 R"가 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 4.1에서, R1이 C1-4 알킬 및 H로부터 선택된 것인 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 5에서,
Y가
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 5.1에서, R1이 메틸 및 H, 특히 메틸로부터 선택된 것인 실시양태 4.1에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 6에서,
Y가
Figure pct00010
Figure pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 6.1에서, R2가 H, C1-4 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 것인 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 7에서,
Y가
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 7.1에서, R2가 H, 플루오로, 클로로 및 메틸, 특히 H 및 플루오로, 보다 특히 H로부터 선택된 것인 실시양태 6.1에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 8에서,
R3이
(i) 히드록실, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬;
(ii) 비치환되거나 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시;
(iii) -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 C3-7 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 C3-7 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 옥소, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vii) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(viii) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 8.1에서,
R3이
(i) 히드록시, C1-4 알킬, 할로겐, 옥소, 및 -NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬;
(ii) 히드록시, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시;
(iii) -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 C3-6 시클로알킬이 히드록시, C1-4 히드록시알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 시클로알킬에 스피로 융합된 -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 (여기서 제2 C3-6 시클로알킬이 히드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시 및 C1-4 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택되고;
R3a 및 R3b가 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R4가 H 및 C1- 4알킬로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-6 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인
실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 9에서,
R3이
(i) 히드록실, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬;
(ii) 비치환되거나 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시;
(iii) -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 C3-7 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, 옥소 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vi) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 C3-7 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 옥소, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(vii) 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴에 스피로 융합된 -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 옥소, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 9.1에서, R3이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, -NR3aR3b 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬이고, 여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 10에서,
R3이
(i) 히드록실, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬;
(ii) 비치환되거나 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시;
(iii) -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 C3-7 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(v) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 10.1에서, R3이 히드록시, C1-4 알킬, 할로겐, -NR3aR3b 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 프로필, 부틸 및 펜틸로부터 선택된 것인 실시양태 9.1에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 11에서,
R3이
(i) 히드록실, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬;
(ii) 비치환되거나 또는 히드록실, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1 -4 알콕시;
(iii) -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 C3-7 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
(iv) -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 11.1에서, R3이
3-히드록시프로필-;
3-히드록시-2,2-디메틸프로필-;
3-히드록시-3-메틸부틸-;
2-히드록시-2-메틸프로필-;
4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸-;
2,2-디플루오로에틸-;
3,3-디메틸-2-옥소-부틸; 및
3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필-
로부터 선택된 것인
실시양태 9.1에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 12에서,
R3이
(i) 히드록실, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬;
(ii) 비치환되거나 또는 히드록실 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 12.1에서, R3이
3-히드록시프로필-;
3-히드록시-2,2-디메틸프로필-;
2-히드록시-2-메틸프로필; 및
3-히드록시-3-메틸부틸-
로부터 선택된 것인
실시양태 11.1에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 13에서,
R3이
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 13.1에서, R3이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 옥소, -NR3aR3b 및 C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시이고, 여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 14에서,
R3이
Figure pct00016
Figure pct00017
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 14.1에서, R3이 히드록시, C1-4 알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시로부터 선택된 것인 실시양태 13.1에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 15에서,
R3이
Figure pct00018
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 15.1에서, R3이 2-히드록시-2-메틸프로폭시-인 실시양태 14.1에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 16에서,
R3이
Figure pct00019
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 16.1에서, R3이 -C3-6 시클로알킬 또는 -O-C3-6 시클로알킬이고, 여기서 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 17에서,
R3이
Figure pct00020
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 17.1에서, R3이 -(C0-3 알킬)-시클로헥실, -(C0-3 알킬)-시클로부틸 및 -(C0-3 알킬)-시클로프로필로부터 선택되고, 여기서 시클로헥실, 시클로부틸 및 시클로프로필이 히드록시, C1-4 히드록시알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인 실시양태 16.1에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 18에서,
R3이
Figure pct00021
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 18.1에서, R3이
4-히드록시시클로헥실-;
3-히드록시시클로부틸-메틸-;
1-히드록시시클로부틸-메틸-;
1-(히드록시메틸)시클로프로필; 및
1-히드록시시클로프로필-메틸-
로부터 선택된 것인 실시양태 17.1에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 19에서,
R3이
Figure pct00022
로부터 선택된 것인
실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 19.1에서, R3이
4-히드록시시클로헥실-
로부터 선택된 것인 실시양태 17.1에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 20에서,
R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00023
로부터 선택된 고리를 형성하는 것인
실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 20.1에서, R3이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴에 스피로 융합된 -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬이고, 여기서 C3-6 시클로알킬 또는 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인 실시양태 1 내지 7중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 21에서, R3이 스피로[3.3]헵탄-2-일, 스피로[3.4]옥탄-6-일, 스피로[4.4]노난-2-일 및 스피로[3.4]운데칸-3-일로부터 선택되고, 이것이 히드록시 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인 실시양태 20.1에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 22에서, R3이 6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일인 실시양태 21에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 23에서, R3이 -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
또는 -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴 (여기서 C3-6 헤테로시클릴이 O 및 N으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 C3-6 헤테로시클릴이 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-6 헤테로시클릴 또는 C3-6 시클로알킬이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)인
실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 24에서, R3이 -(C0-3 알킬)-테트라히드로푸라닐, -(C0-3 알킬)-옥세타닐, -(C0-3 알킬)-피롤리디닐, 및 -(C0-3 알킬)-테트라히드로피라닐로부터 선택되고, 이들 각각이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 알킬 및 C1-4 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인 실시양태 23에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 25에서, R3이
- (1-에틸피롤리딘-2-일)메틸,
- (테트라히드로-2H-피란-4-일,
- (3-히드록시옥세탄-3-일)메틸,
- (3-메틸옥세탄-3-일)메틸,
- (4-히드록시-테트라히드로피란)메틸,
- (3-히드록시메틸-옥세탄-3-일)메틸, 및
- (테트라히드로푸란-3-일)메틸
로부터 선택된 것인 실시양태 24에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 26에서, R4가 H 또는 메틸인 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 27에서, R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-6 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 28에서, R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 아제티디닐을 형성하고, 이것이 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인 실시양태 27에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 29에서, R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
- 3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일,
- 3,3-디플루오로피페리딘-1-일, 또는
- 1-(히드록시메틸)아제티딘-3-일
을 형성하는 것인 실시양태 28에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 30에서, Y가
- 티아졸릴,
- 피라졸릴,
- 피리딜,
- 트리아졸릴,
- 이미다졸릴,
- 옥사디아졸릴,
- 피리미디닐,
- 이속사졸릴,
- 옥사졸릴, 및
- 티에닐
로부터 선택되고;
이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, -NR3aR3b, -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 및 -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인
실시양태 1 내지 29 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 31에서, Y가
- 티아졸-5-일,
- 피라졸-4-일,
- 피라졸-5-일,
- 피라졸-1-일,
- 피리드-4-일,
- 피리드-3-일,
- 1,2,4-트리아졸-1-일,
- 1,2,3-트리아졸-4-일,
- 이미다졸-1-일,
- 1,2,4-옥사디아졸-5-일,
- 1,3,4-옥사디아졸-2-일,
- 이속사졸-5-일,
- 피리미딘-5-일,
- 티엔-3-일
로부터 선택되고,
이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시 및 -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인
실시양태 30에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 32에서, Y가
- 티아졸-5-일,
- 피라졸-4-일,
- 피라졸-5-일,
- 피라졸-1-일,
- 피리드-4-일,
- 피리드-3-일,
- 1,2,4-트리아졸-1-일,
- 1,2,3-트리아졸-4-일,
- 이미다졸-1-일,
- 1,2,4-옥사디아졸-5-일,
- 이속사졸-5-일,
- 피리미딘-5-일,
- 티엔-3-일
로부터 선택되고,
이들 각각이 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, CF3, 히드록시에틸, 메톡시에틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인
실시양태 31에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 33에서, Y가
- 5-모르폴린-4-일메틸-티엔-3-일,
- 3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일,
- 2-시클로프로필-티아졸-5-일,
- 2,5-디메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일,
- 2-메틸티아졸-5-일,
- 1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일,
- 1,2,4-트리아졸-1-일,
- 3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일,
- 1-메틸-1H-피라졸-4-일,
- 1H-피라졸-1-일,
- 3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일,
- 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일,
- 1H-피라졸-4-일,
- 3-메틸이속사졸-5-일,
- 2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일,
- 1H-1,2,4-트리아졸-1-일,
- 3-프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일,
- 피리미딘-5-일,
- 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일,
- 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일,
- 1-메틸-1H-피라졸-5-일,
- 피리드-3-일,
- 피리드-4-일,
- 2-메틸-피리드-4-일,
- 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일,
- 2-메틸티아졸-4-일,
- 4-메틸-1H-이미다졸-1-일,
- 1-에틸-1H-피라졸-4-일,
- 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일,
- 3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일,
- 3-메틸이속사졸-5-일,
- 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일,
- 1H-1,2,4-트리아졸-1-일,
- 1-프로필-1H-피라졸-4-일,
- 4-메톡시피리딘-3-일,
- 피라졸-3-일,
- 3-메틸이속사졸-5-일, 및
- 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일
로부터 선택된 것인 실시양태 30에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 34에서, Y가
- 티아졸릴,
- 피라졸릴,
- 피리딜, 및
- 트리아졸릴
로부터 선택되고,
이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -(C0-3 알킬)-C3-6 시클로알킬 및 -(C0-3 알킬)-C3-6 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 것인
실시양태 1 내지 29 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 35에서, Y가
- 티아졸-5-일,
- 피라졸-4-일,
- 피라졸-5-일,
- 피라졸-1-일,
- 피리드-4-일,
- 피리드-3-일,
- 1,2,4-트리아졸-1-일,
- 1,2,3-트리아졸-4-일
로부터 선택되고,
이들 각각이 비치환되거나 또는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인
실시양태 34에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 특정한 실시양태 36에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00024
여기서
E는 N 및 CRE로부터 선택되고;
R1, R2 및 RE는 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되고;
Y는
Figure pct00025
Figure pct00026
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 H이고, R3은
Figure pct00027
Figure pct00028
로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00029
로 이루어진 군으로부터 선택된 C3-7 헤테로시클릴을 형성한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태 37에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ib>
Figure pct00030
여기서
R1은 H 또는 C1-4 알킬, 특히 C1-4 알킬, 보다 특히 메틸이고;
Y는
Figure pct00031
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은
Figure pct00032
Figure pct00033
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태 38에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ib>
Figure pct00034
여기서
R1은 H 또는 C1-4 알킬, 특히 C1-4 알킬, 보다 특히 메틸이고;
Y는
Figure pct00035
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은
Figure pct00036
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 특정한 실시양태 39에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ib>
Figure pct00037
여기서
R1은 H 또는 C1-4 알킬, 특히 C1-4 알킬, 보다 특히 메틸이고;
Y는
Figure pct00038
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은
Figure pct00039
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 특정한 실시양태 40에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ib>
Figure pct00040
여기서
R1은 H 또는 C1-4 알킬, 특히 C1-4 알킬, 보다 특히 메틸이고;
Y는
Figure pct00041
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은
Figure pct00042
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 특정한 실시양태 41에서, 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 Ib>
Figure pct00043
여기서
R1은 H 또는 C1-4 알킬, 특히 C1-4 알킬, 보다 특히 메틸이고;
Y는
Figure pct00044
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3은
Figure pct00045
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태 42에서, 하기로부터 선택된 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
3-[5-아미노-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피라진-2-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-4-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(2-메틸-티아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-N-(6-히드록시-스피로[3.3]헵트-2-일)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-4-메틸-N-[(R)-1-(테트라히드로푸란-3-일)메틸]-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-4-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피라진-2-일]-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(2,5-디메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피라진-2-일]-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(2-메틸-티아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-시클로부틸메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(2-시클로프로필-티아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-피리딘-3-일-피라진-2-일)-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠 술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠 술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-피라진-2-일]-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-N-((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-N-(1-히드록시-시클로프로필메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-4-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(5-모르폴린-4-일메틸-티오펜-3-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-N-(4-히드록시-테트라히드로피란-4-일메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
N-(2-아미노-에틸)-3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-N-(2,2-디플루오로-에틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-N-(3-히드록시메틸-옥세탄-3-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드; 및
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-N-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드.
본 발명의 실시양태 42.1에서, 하기로부터 선택된 실시양태 1에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
3-[5-아미노-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피라진-2-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-4-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(2-메틸-티아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-N-(6-히드록시-스피로[3.3]헵트-2-일)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-4-메틸-N-[(R)-1-(테트라히드로푸란-3-일)메틸]-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-4-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피라진-2-일]-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(2,5-디메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피라진-2-일]-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(2-메틸-티아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-시클로부틸메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(2-시클로프로필-티아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-피리딘-3-일-피라진-2-일)-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠 술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠 술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-피라진-2-일]-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-N-((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-N-(1-히드록시-시클로프로필메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-4-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-벤젠술폰아미드;
3-[5-아미노-6-(5-모르폴린-4-일메틸-티오펜-3-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-N-(4-히드록시-테트라히드로피란-4-일메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
N-(2-아미노-에틸)-3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-N-(2,2-디플루오로-에틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-N-(3-히드록시메틸-옥세탄-3-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드; 및
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-N-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-클로로-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(푸란-3-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2,5-디메틸티아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일)벤젠술폰아미드;
(1-(3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐술포닐)아제티딘-3-일)메탄올;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-((4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2,4-디메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3,4-디메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)벤젠술폰아미드;
5-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-메틸피리딘-3-술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(피리미딘-5-일)피라진-2-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-플루오로피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1s,4s)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(4-메틸티아졸-2-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-메틸이속사졸-5-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-메틸이속사졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피라진-2-일)-N-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
2-(3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐술포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올;
3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(5-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)피라진-2-아민;
3-(5-아미노-6-(1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-시클로프로필티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(티아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메톡시티아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-에톡시-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-tert-부톡시-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-이소프로폭시-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-이소부톡시-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일옥시)벤젠술폰아미드;
5-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-2-플루오로-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-2-플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-2-플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-((디메틸아미노)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일술포닐)페닐)-3-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-아민;
3-(5-아미노-6-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-플루오로피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(4-메톡시피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메톡시피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메톡시피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-클로로피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(5-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(5-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-플루오로피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-플루오로피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-이소프로폭시피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(6-에톡시피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(푸란-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(6-플루오로피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(피리미딘-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(6-모르폴리노피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-이소펜틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(5-(히드록시메틸)티오펜-2-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸옥사졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-피라졸-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(4-메틸티오펜-2-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(5-메틸티오펜-2-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(티오펜-2-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(5-시클로프로필티오펜-2-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
5-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,4-디메틸벤젠술폰아미드;
5-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드;
5-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-2-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸옥사졸-5-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드;
5-(5-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민;
5-(5-(3-플루오로피롤리딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민;
5-(5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민;
5-(5-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민;
5-(5-(3-플루오로아제티딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(4-(히드록시메틸)시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
5-(2-메틸-5-(3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘-1-일술포닐)페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(5-히드록시펜틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3-메톡시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1-히드록시시클로헥실)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일)벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드;
(S)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로펜틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-플루오로에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3-플루오로프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(2-옥소테트라히드로푸란-3-일)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(2-메틸-2-모르폴리노프로필)벤젠술폰아미드;
5-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민;
5-(5-(4-플루오로피페리딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1-히드록시시클로펜틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-(1-히드록시시클로헥실)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2,2-디플루오로프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(3-메틸부탄-2-일)벤젠술폰아미드;
(1-(3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐술포닐)아제티딘-3-일)메탄올;
1-(3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐술포닐)-3-메틸아제티딘-3-올;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(1-시아노-2-히드록시에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(2-옥소테트라히드로티오펜-3-일)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1-(히드록시메틸)시클로헥실)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-시클로프로필-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-시클로부틸-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-시클로펜틸-4-메틸벤젠술폰아미드;
1-((3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐술폰아미도)메틸)시클로프로판카르복스아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(피롤리딘-3-일메틸)벤젠술폰아미드;
(S)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(피롤리딘-3-일메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(모르폴린-3-일메틸)벤젠술폰아미드;
(S)-3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(모르폴린-3-일메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(모르폴린-2-일메틸)벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(4-(히드록시메틸)시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(3,3-디플루오로시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(5-히드록시펜틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-((1-히드록시시클로헥실)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-((1-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(1-히드록시부탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(1-히드록시부탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(S)-3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(3-메톡시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-메틸부틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(3-(디에틸아미노)프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(2-메틸-2-모르폴리노프로필)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)벤젠술폰아미드;
4-((3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐술폰아미도)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(2-(메틸아미노)에틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(2-아미노에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(피롤리딘-3-일메틸)벤젠술폰아미드;
(S)-3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(피롤리딘-3-일메틸)벤젠술폰아미드;
5-(5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-아민;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-((1S,2S)-2-아미노시클로펜틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-((1R,2R)-2-아미노시클로펜틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-5-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-아민;
5-(5-(4-아미노피페리딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)-3-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-아민;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(((1S,3R)-3-(아미노메틸)시클로헥실)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
2-(3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(2-옥소피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(아제티딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(1-(3-(5-아미노-6-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐술포닐)피페리딘-4-일)메탄올;
시스-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
트랜스-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
(S)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드;
(R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일)벤젠술폰아미드;
(S)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일)벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드;
3-(5-아미노-6-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드.
본 발명의 실시양태 43에서, 의약에 사용하기 위한 실시양태 1-42 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 44에서, PI 3-키나제 감마 이소형 (p110-γ)의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 실시양태 1-42 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 45에서, 염증성, 폐쇄성 또는 알레르기성 상태의 치료에 사용하기 위한 실시양태 1-42 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 46에서, 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 패혈성 쇼크, 증식성 장애 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식편 거부, 당뇨병, 졸중, 비만 및 재협착의 치료에 사용하기 위한 실시양태 1-42 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 47에서, 호흡기 질환, 특히 천식, COPD, COAD, COLD, 만성 기관지염, 호흡곤란 또는 기종, 보다 특히 천식의 치료에 사용하기 위한 실시양태 1-42 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 48에서, PI 3-키나제 감마 이소형 (p110-γ)의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 실시양태 1-42 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 실시양태 49에서, 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 패혈성 쇼크, 증식성 장애 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식편 거부, 당뇨병, 졸중, 비만 및 재협착의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 실시양태 1-42 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 실시양태 50에서, 호흡기 질환, 특히 천식, COPD, COAD, COLD, 만성 기관지염, 호흡곤란 또는 기종, 보다 특히 천식의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 실시양태 1-42 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 실시양태 51에서, PI 3-키나제 감마 이소형 (p110-γ)의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위한, 실시양태 1-42 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 실시양태 52에서, 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 패혈성 쇼크, 증식성 장애 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식편 거부, 당뇨병, 졸중, 비만 및 재협착의 치료를 위한, 실시양태 1-43 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 실시양태 53에서, 호흡기 질환, 특히 천식, COPD, COAD, COLD, 만성 기관지염, 호흡곤란 또는 기종, 보다 특히 천식의 치료를 위한, 실시양태 1-42 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 실시양태 54에서, 치료 유효량의 실시양태 1-42 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 PI 3-키나제 감마 이소형 (p110-γ)의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, PI 3-키나제 감마 이소형 (p110-γ)의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 실시양태 55에서, 치료 유효량의 실시양태 1-36 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 패혈성 쇼크, 증식성 장애 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식편 거부, 당뇨병, 졸중, 비만 및 재협착의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 패혈성 쇼크, 증식성 장애 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식편 거부, 당뇨병, 졸중, 비만 및 재협착을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 실시양태 56에서, 치료 유효량의 실시양태 1-42 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 호흡기 질환, 특히 천식, COPD, COAD, COLD, 만성 기관지염, 호흡곤란 또는 기종, 보다 특히 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환, 특히 천식, COPD, COAD, COLD, 만성 기관지염, 호흡곤란 또는 기종, 보다 특히 천식을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 실시양태 57에서, 치료 유효량의 실시양태 1-42 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 실시양태 58에서, 치료 유효량의 실시양태 1 내지 42 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제2 활성제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
본 발명의 실시양태 59에서, 제2 활성제가 항염증제, 기관지확장제 또는 항히스타민제 약물 물질로부터 선택된 것인 실시양태 58에 따른 제약 조합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 개별 화합물은 하기 실시예 섹션에 열거된 것들이다.
용어 "본 발명의 화합물들" 또는 "본 발명의 화합물"은 실시양태 1-42 중 어느 하나에 정의된 화합물을 지칭한다.
실시양태 1-42에 정의된 화합물은 하기 일반적 합성 경로에 의해 합성될 수 있으며, 그의 구체적 예는 실시예에 보다 상세히 기재되어 있다.
<반응식 1>
Figure pct00046
여기서 X1은 할로겐 예컨대 Br 또는 I이고, Y, R1, R2, R3, R4 및 E는 실시양태 1에 정의된 바와 같고, X는 할로겐 예컨대 I, Br 또는 Cl이다.
반응식 1에 제시된 바와 같이 화학식 I의 화합물을 형성하기 위한 할로피라진 II과 보론산 또는 보론산 에스테르 III 사이의 반응은 적합한 용매 또는 용매의 혼합물, 예컨대 1,2-디메톡시에탄 (DME), DME/에탄올, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 또는 톨루엔/에탄올 중에서 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)2Cl2, Pd-118 (PdCl2(dtbpf)), Pd(dppf)Cl2 또는 디클로로메탄과의 그의 부가물을 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 전형적으로 염기, 예컨대 수성 탄산나트륨, 수성 인산칼륨 또는 일부 경우에 아세트산칼륨을 필요로 하고, 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 가열을 사용하여 승온에서 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 상업적 공급업체로부터 입수되거나, 또는 반응식 2b, 3a, 6, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 8 또는 10에 기재된 바와 같이 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 III의 화합물은 상업적 공급업체로부터 입수되거나 또는 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 가열을 사용하여 승온에서 붕소 공급원 예컨대 비스(피나콜레이토)디보론에 의한 화학식 IV의 아릴 할라이드의 보릴화에 의해 제조될 수 있다 (방법 A). 이러한 반응은 전형적으로 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2에 의해 촉매되고, 적절한 용매 예컨대 DME 또는 디옥산 중에서 적합한 염기 예컨대 아세트산칼륨을 이용한다. 반응식 1의 변형에서, III을 형성하기 위한 IV의 이러한 보릴화는 화합물 I을 형성하기 위한 '원-포트' 절차에서 화합물 II와의 후속 커플링에 의해 III의 단리 없이 이어질 수 있다. 반응식 1의 추가 변형에서, '원-포트' 절차는 II의 보릴화 및 IV와의 후속 커플링에 의해 수행될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 또한 할로겐-금속 교환에 의해, 이어서 생성된 유기금속과 붕소 공급원의 반응에 의해 제조될 수 있다 (방법 B). 전형적으로 이러한 반응은 적절한 용매 예컨대 THF 중에서 냉각시키면서 (예를 들어 -78℃로) 적절한 유기금속 종 예컨대 n-부틸 리튬을 사용하여 화학식 IV의 화합물의 리튬화에 의해 수행될 수 있다. 이어서 생성된 종을 계내에서 적절한 붕소 공급원 예컨대 트리이소프로필 보레이트와 반응시킬 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 상업적 공급업체로부터 입수되거나, 또는 반응식 4a 및 9에 기재된 바와 같이, 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00047
여기서 Y, R1, R2, R3, R4 및 E는 실시양태 1에 정의된 바와 같고, X는 할로겐 예컨대 I, Br 또는 Cl이다.
Y가 탄소-탄소 결합에 의해 피라진 고리에 부착되는 경우에, 화학식 I의 화합물은 화합물 V와 보론산 또는 보론산 에스테르 VI 사이의 반응을 통해 반응식 2에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 이와 같은 스즈키 커플링을 위한 적절한 조건은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 반응식 1에 기재된 것을 포함한다.
<반응식 2a>
Figure pct00048
여기서 Y, R1, R2, R3, R4 및 E는 실시양태 1에 정의된 바와 같고, X는 할로겐 예컨대 I, Br 또는 Cl이다.
Y가 탄소-탄소 결합에 의해 피라진 고리에 부착되는 경우에, 화학식 I의 화합물은 화합물 V와 스탄난 Sn-VI (예를 들어, 임의로 치환된 4-(트리부틸스탄닐)티아졸) 사이의 반응을 통해 반응식 2a에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다. 이는 임의로 적절한 첨가제 예컨대 아이오딘화구리 (I)의 존재 하에, 승온에서 적합한 용매 예컨대 THF 중에서 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd-118을 사용하여 수행될 수 있다. 이와 같은 스틸 커플링을 위한 대안적 조건은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
<반응식 2b>
Figure pct00049
여기서 Y는 실시양태 1에 정의된 바와 같고, X1은 할로겐 예컨대 I, Br 또는 Cl 이고, X는 수소 또는 할로겐이다.
Y가 탄소-탄소 결합에 의해 피라진 고리에 부착된 화학식 II의 화합물은 반응식 2b에 제시된 바와 같이 화학식 VII의 화합물과 화학식 VI의 화합물 사이의 팔라듐 매개 교차 커플링 반응을 통해 제조될 수 있다. 적절한 조건은 반응식 1에 기재된 것 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 것을 포함한다. X=H인 경우에, 이는 할로겐화 조건에 의해 X=할로겐으로 전환될 수 있다. 이 반응을 위한 다양한 조건은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 승온에서 적절한 용매 예컨대 아세토니트릴 중, 할로겐화제 예컨대 NBS의 사용에 의한 브로민화이다. 화합물 VII, 예컨대 3-브로모-5-클로로피라진-2-아민은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 형성될 수 있다.
<반응식 2c>
Figure pct00050
여기서 R1, R2, R3, R4 및 E는 실시양태 1에서의 것으로부터 선택되고, X1은 할로겐 예컨대 I, Br 또는 Cl이고, X는 수소 또는 할로겐이다.
반응식 2c에 제시된 바와 같이, 화학식 III의 보론산 또는 보론산 에스테르와 화학식 VII'의 화합물 사이의 반응을 통해, 화학식 V의 화합물을 제조하는데 동일한 일반적 방법이 사용될 수 있다. X=H인 경우에, 이는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 X=할로겐으로 전환될 수 있다. 전형적으로 할로겐화는 적절한 용매 예컨대 DCM 중에서 할로겐화제 예컨대 N-브로모숙신이미드를 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 VI, VII, VII'의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00051
여기서 Y, R1, R2, R3, R4 및 E는 실시양태 1에 정의된 바와 같고, 여기서 Y는 질소-탄소 결합에 의해 피라진 고리에 부착될 수 있고, X는 할로겐이다.
Y가 질소-탄소 결합에 의해 피라진 고리에 부착될 수 있는 화학식 I의 화합물은 화합물 V와 NH 기를 함유하는 적절한 헤테로아릴 Y, 예컨대 (임의로 치환된) 1,2,4-트리아졸, 이미다졸 또는 피라졸과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 예를 들어 마이크로웨이브 가열을 사용하여 180℃까지의 승온에서, 임의로 적절한 촉매 시스템 예컨대 CuI 및 N,N-디메틸글리신의 존재 하에, 적합한 용매 예컨대 디메틸 아세트아미드 (DMA) 중에서, 적합한 염기 (예컨대 아민, 알칼리 금속 수소화물 또는 탄산염, 예를 들어 수소화나트륨 또는 탄산세슘)의 존재 하에 전형적으로 수행된다. 사용된 헤테로아릴은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 3a>
Figure pct00052
여기서 Y가 질소-탄소 결합에 의해 피리딘 고리에 부착된 경우에 Y는 실시양태 1에 정의된 바와 같고, X1은 할로겐 예컨대 I, Br 또는 Cl이고, X는 수소 또는 할로겐이다.
화학식 II의 화합물은 반응식 3a에 제시된 바와 같이 화학식 VII의 화합물, 예컨대 5-브로모-3-클로로피라진-2-아민과 NH 기를 함유하는 적절한 헤테로아릴, 예컨대 (임의로 치환된) 1,2,4-트리아졸, 이미다졸 또는 피라졸 사이의 반응을 통해 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 반응식 3에 기재된 바와 같은 촉매 시스템의 사용, 또는 예를 들어 염기 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 적절한 용매 예컨대 DMF 중에서 가열함으로써, 화합물 VII의 적절한 헤테로아릴과의 직접 반응을 포함한다. X=H인 경우에, 이는 관련 기술분야에 공지된 할로겐화 조건에 의해 X=할로겐으로 전환될 수 있다.
<반응식 3b>
Figure pct00053
여기서 Y, R1, R2, R3, R4 및 E는 실시양태 1에 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.
특정 경우에, 화합물 I은 반응식 3b에 제시된 바와 같은 팔라듐 촉매된 C-H 활성화 프로토콜을 사용하여 아미노피라진 할라이드 V 및 헤테로사이클, 예컨대 옥사졸로부터 (Y가 옥사졸-5-일 또는 옥사졸-2-일인 I를 제공하기 위해) 직접 제조될 수 있다. 적합한 조건은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예컨대 승온 예컨대 110℃에서 가열한 용매 예컨대 디메틸아세트아미드 중에서, 염기 예컨대 탄산칼륨 및 첨가제 예컨대 피발산과 함께, 부가된 리간드 예컨대 디(아다만트-1-일)-n-부틸 포스핀을 갖는 아세트산팔라듐의 사용이다.
<반응식 4>
Figure pct00054
여기서 Y, R1, R2, R3, R4 및 E는 실시양태 1에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 적합한 용매 예컨대 DCM, THF, 피리딘 또는 디메틸아세트아미드 중에서, 적합한 염기 예컨대 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 술포닐 클로라이드 VIII을 아민 IX와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
<반응식 4a>
Figure pct00055
여기서 X1은 할로겐 예컨대 Br 또는 I이고, Y, R1, R2, R3, R4 및 E는 실시양태 1에 정의된 바와 같다.
반응식 4a에 제시된 바와 같이 술포닐 클로라이드 VIII*로부터 화학식 IV의 화합물을 제조하는데 동일한 방법이 사용될 수 있다. 화학식 IX의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00056
여기서 J는 할로겐 예컨대 Br 또는 I, 또는
Figure pct00057
이고, 여기서 Y, R1, R2 및 E는 실시양태 1의 것으로부터 선택된 적절한 기이다.
화학식 VIII의 화합물 (J=
Figure pct00058
)은 주위 온도에서 또는 예컨대 0℃로 냉각시키면서 적절한 용매 예컨대 클로로포름 중에서 전형적으로 클로로술폰산을 사용하여 화학식 X의 화합물의 클로로술폰화 (방법 C)에 의해 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. 형성된 술포닐 클로라이드 VIII / VIII'를 반응식 4 및 4a에 기재된 바와 같은 단리 또는 정제 없이 아민 IX와 직접 반응시켜 화합물 I / IV를 형성할 수 있다. 화합물 VIII의 대안적 제조는 디아조화 / 클로로술폰화 순서에 의해 반응식 5 (방법 D)에 제시된다 (예를 들어 문헌 [Meerwein, H. et al., Chem. Ber., 90: 841-852] 참조). 예시적인 조건은 물 중에서 냉각시키면서 (전형적으로 0℃) 산 (예를 들어, 아세트산 및 진한 HCl의 혼합물)의 존재 하에 화합물 NH2-X와 아질산나트륨의 반응, 이어서 생성된 혼합물을 이산화황 기체를 빙초산으로 버블링하여 제조된 혼합물의 녹색 상청액의 교반 용액에 첨가하는 것, 이어서 물 중 CuCl2의 첨가를 포함한다. 화학식 VIII'의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 동일한 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 X 또는 NH2-X의 화합물은 상업적 공급업체로부터 입수되거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00059
여기서 R은 실시양태 1에서 Y의 정의에 열거된 치환기로부터 선택된 적절한 기이고, X1은 할로겐 예컨대 브로모, 클로로 또는 아이오도이고, X는 할로겐 또는 수소이다.
Y가 3-치환된-이속사졸-5-일인 화학식 II의 화합물은 화학식 XI의 화합물의 화학식 XII의 알킨과의 반응에 의해 반응식 6에 제시된 경로에 따라 제조될 수 있다. 이러한 변형을 위한 전형적인 조건은 주위 온도에서 질소 분위기 하에, 적절한 용매 혼합물 예컨대 t-BuOH 및 물 중에서 황산구리 (II), 아스코르브산나트륨 및 중탄산나트륨의 사용이다. 화학식 XI의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 계내 제조될 수 있다. 예를 들어 화학식 XI의 화합물은 알데히드 옥심의 할로겐화에 의해 제조될 수 있다. 적절한 용매 혼합물 (예를 들어 t-부탄올 물) 중에서 알데히드, 히드록실아민 히드로클로라이드, 및 염기 (예를 들어 수산화나트륨)의 혼합물에 클로라민-T, 구리 분말 및 황산구리 (II)를 첨가하고, 이어서 알킨 XII의 첨가 및 가열에 의해, 화합물 II를 형성할 수 있다. X=H인 경우에, 이는 관련 기술분야에 공지된 할로겐화 조건에 의해 X=할로겐으로 전환될 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 TMS-아세틸렌을 사용한 소노가시라 커플링에 이어서 탈보호를 사용하여 제조될 수 있다.
<반응식 6a>
Figure pct00060
여기서 R 및 X는 반응식 6에 정의된 바와 같고, X1은 브로모 또는 아이오도이고, Alk는 알킬 기 예컨대 메틸 또는 에틸이다.
Y가 3-치환된-이속사졸-5-일인 화학식 II의 화합물은 또한 반응식 6a에 제시된 바와 같이 아세틸렌계 옥심의 고리화이성질화에 의해 형성될 수 있다.
공지된 방법에 의한 케톤 XIII으로부터의 옥심 형성 후에, 화합물 II를 형성하기 위한 단계 4에서의 고리화는 전형적으로 문헌 [Synlett, 2010, No. 5, pp 0777-0781]에 기재된 바와 같이 산 (예컨대 AcOH 중 수성 HCl)에 의해 또는 금 촉매에 의해 촉매된다. 화학식 II*의 화합물 (Y가 3-치환된-이소티아졸-5-일인 화학식 II의 화합물) 또한 예를 들어 적절한 용매 혼합물 예컨대 THF/물 중 히드록실아민-O-술폰산, 중탄산나트륨 및 황화수소나트륨에 의한 처리에 의해, 케톤 XIII으로부터 형성될 수 있다. 케톤 XIII은 예를 들어 프로파르길 알콜 XIV를 사용한 소노가시라 커플링에 이어서 산화제 예컨대 이산화망가니즈를 사용한 산화에 의해, 반응식 6a에 제시된 바와 같은 공지된 방법을 사용하여 디할로아미노피라진 예컨대 3-브로모-5-클로로피라진-2-아민으로부터 형성될 수 있다.
Y가 3-치환된-이속사졸-5-일인 화합물 II의 추가의 대안적 제조는 반응식 6a에 제시되고, 에스테르 Alk-XVI과 옥심의 이음이온 (전형적으로 건조 용매 예컨대 THF 중에서 냉각시키면서 n-부틸리튬 2 당량으로의 옥심 (예컨대 아세톤 옥심)의 처리에 의해 형성됨)과의 반응, 이어서 탈수 고리화 (예를 들어 황산 사용)를 이용하여 화합물 II를 제공한다. X=H인 경우에, 이는 관련 기술분야에 공지된 할로겐화 조건에 의해 X=할로겐으로 전환될 수 있다.
화학식 XIV의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 6b>
Figure pct00061
여기서 R 및 X는 반응식 6에 정의된 바와 같다.
Y가 3-치환된-[1,2,4]옥사디아졸-5-일인 화학식 II의 화합물은 반응식 6b에 제시된 바와 같이 아미드옥심 XV 및 산 XVI의 축합 및 탈수에 의해 제조될 수 있다. X=H인 경우에, 이는 관련 기술분야에 공지된 할로겐화 조건에 의해 X=할로겐으로 전환될 수 있다. 축합 및 탈수를 위한 적합한 시약은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 적절한 염기 예컨대 DIPEA의 존재 하에, 적절한 용매 예컨대 DCM, THF 또는 톨루엔 중 고세츠 시약, T3P®, DCC 및 HOBt, 또는 HATU를 포함한다.
<반응식 6c>
Figure pct00062
여기서 R 및 X는 반응식 6에 정의된 바와 같다.
반응식 6c에 제시된 관련 반응에서, 화학식 II**의 화합물 (Y= 5-치환된-1,3,4-옥사디아졸-2-일인 화학식 II의 화합물)은 관련 기술분야에 공지된 조건을 사용하여 화합물 XVI 및 XVII의 축합 및 탈수에 의해 제조된다. 이는 예를 들어 적절한 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 아미드 커플링 시약 예컨대 HATU 또는 T3P를 사용하는 1 또는 2 단계 공정, 이어서 예를 들어 적합한 용매 예컨대 DCM 중에서, 적절한 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 토실 클로라이드를 서용하는 탈수 고리화에 의해 수행될 수 있다. 다른 탈수제는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예컨대 POCl3이다. 유사하게, 아미드 형성 / 축합 후, 생성된 N-아실히드라지드를 라웨슨 시약으로 처리하여 화학식 II***의 화합물 (Y= 5-치환된-1,3,4-티아디아졸-2-일인 화학식 II의 화합물)을 제조할 수 있다. X=H인 경우에, 화합물 II** 및 II***는 관련 기술분야에 공지된 할로겐화 조건에 의해 X=할로겐으로 전환될 수 있다. 화학식 XV, XVI, Alk-XVI 및 XVII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 6d>
Figure pct00063
여기서 R 및 X는 반응식 6에 정의된 바와 같고, Ra는 수소 또는 실시양태 1에서 Y의 정의에 열거된 치환기로부터 선택된 적절한 기이다.
화학식 II의 화합물 (여기서 Y는 5 및 1 또는 2 위치에서 임의로 치환된 1,2,3-트리아졸-4-일임)은 반응식 6d에 제시된 바와 같이, 알킨 XII'의 트리메틸실릴 아지드와의 반응, 이어서 1 또는 2 위치 치환이 요구되는 경우에 임의의 알킬화에 의해 제조된다. 이러한 변형의 제1 단계를 위한 전형적인 조건은 승온 예컨대 90℃에서, 적절한 용매 혼합물 예컨대 t-BuOH 및 물 중에서 황산구리 (II), 아스코르브산나트륨 및 중탄산나트륨을 사용한다. 생성된 트리아졸 (여기서 R=H)은 적합한 용매 예컨대 아세토니트릴 또는 THF 중에서, 적절한 염기/첨가제 (예컨대 TBAF 또는 금속 탄산염 예컨대 탄산세슘)의 존재 하에 알킬화제 (예컨대 아이오도메탄, 아이오도에탄, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 또는 다른 알킬 할라이드 또는 술포네이트)를 사용하여 알킬화시켜 화학식 II의 화합물을 N1 및 N2 알킬화 생성물의 혼합물로 제공할 수 있으며, 이는 공지된 방법에 의해 분리가능할 수 있다. X=H인 경우에, 이들은 관련 기술분야에 공지된 할로겐화 조건에 의해 X=할로겐으로 전환될 수 있다. 화합물 XII'는 상업적 공급업체로부터 입수되거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 소노가시라 커플링에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 6e>
Figure pct00064
여기서 X는 할로겐 또는 수소이다.
화학식 II의 화합물 (여기서 Y=옥사졸-2-일)은 산 XVI으로부터 공지된 조건을 사용하여 프로파르길 아미드의 형성에 의해, 이어서, 예를 들어 용매 예컨대 DCM 중에서 염화금 (III)을 사용하는 고리화에 의해 제조될 수 있다. X=H인 경우에, 이는 관련 기술분야에 공지된 할로겐화 조건에 의해 X=할로겐으로 전환될 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00065
여기서 R은 실시양태 1에서 치환기의 적절한 목록으로부터 선택된 적절한 기이다.
화학식 IX'의 화합물은 알콜 XVIII (상업적으로 입수되거나 또는 공지된 방법에 의해 제조됨)로부터 관련 기술분야에 공지된 미츠노부-유형 조건 하에 (예를 들어 용매 예컨대 THF 중에서 PS-트리페닐포스핀 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트를 사용하여) N-히드록시프탈아미드에 의한 처리에 의해, 이어서 전형적으로 히드라진에 의한 처리에 의한, 공지된 조건을 사용한 프탈아미드 기의 탈보호에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00066
여기서 X는 수소 또는 할로겐이고, R, Ra는 실시양태 1에 정의된 바와 같고, X1은 할로겐이다.
화학식 IIa의 화합물 (Y = 2 또는 2,5-치환된-티아졸-4-일인 화학식 II의 화합물)은 알파-할로 케톤 XXI로부터 승온 예컨대 50-70℃에서 적합한 용매 예컨대 에탄올 중에서 티오아미드와의 반응에 의해 반응식 8에 따라 제조될 수 있다. 유사하게, 화학식 IIb의 화합물 (Y = 5 또는 4,5-치환된-티아졸-2-일인 화학식 II의 화합물)은 티오아미드 XXII 및 알파-할로 케톤 (공지된 방법에 의해 제조되거나 상업적으로 입수됨)으로부터 제조될 수 있다. 화합물 XXI은 관련 기술분야에 공지된 조건, 예컨대 승온에서 피리디늄 트리브로마이드 (임의로 중합체 지지체 상의) 및 아세트산 중 HBr에 의한 처리에 의해 케톤 XX의 할로겐화에 의해 제조될 수 있다. 케톤 XX은 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 산 XIX (상업적으로 입수되거나 또는 공지된 방법에 의해 제조됨)로부터의 웨인렙 아미드의 형성에 의해, 이어서 그리냐르 시약의 첨가에 의해 제조될 수 있다. 티오아미드 XXII는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 적절한 1급 아미드 (상업적으로 입수되거나 또는 공지된 방법에 의해 제조됨)의 라웨슨 시약에 의한 처리에 의해 제조될 수 있다. X=H인 경우에, IIa 또는 IIb는 관련 기술분야에 공지된 할로겐화 조건에 의해 X=할로겐인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 9>
Figure pct00067
여기서 E, R1, R2, R3, R4는 실시양태 1에 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 특정 화합물은 승온 하에 염기 (예를 들어 수성 탄산나트륨), 적절한 촉매 (예를 들어 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 디클로라이드)의 존재 하에 적절한 용매 예컨대 1,4-디옥산 중에서, 화합물 XXIV의 적절한 보론산 (예컨대 메틸 보론산)과의 교차 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 화합물 XXIV (여기서 E = N)는 화합물 XXIII으로부터 술폰아미드 형성 (조건에 대해서는 반응식 4 참조)에 이어 아이오딘화에 의해 2 단계로 제조될 수 있으며, 상기 아이오딘화는 전형적으로 적절한 용매 예컨대 아세토니트릴 중에서 아이오다이드 공급원 예컨대 트리메틸실릴아이오다이드 (또는 트리메틸실릴 클로라이드 플러스 아이오딘화나트륨)에 의한 처리에 의해 수행될 수 있다. 화합물 XXIII은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 10>
Figure pct00068
여기서 X=수소 또는 할로겐이고, R은 어떤 것이다.
화학식 II의 화합물 (여기서 Y는 5-치환된-1,2,4-옥사디아졸-3-일임)은 공지된 조건을 사용하여 아미드옥심 XXV와 산 클로라이드의 반응에 이어서 탈수 고리화에 의해 제조될 수 있다. 이러한 종류의 고리화를 위한 조건은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 승온에서 아세트산 중 헥사클로로에탄의 사용을 포함한다. 화합물 XXV는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 염기 (예컨대 트리에틸아민) 및 적절한 용매 예컨대 메탄올의 존재 하에, 상업적으로 입수가능한 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르보니트릴의 히드록실아민 히드로클로라이드와의 반응에 의해 형성될 수 있다.
<반응식 11>
Figure pct00069
여기서 Y는 실시양태 1에서 정의된 군으로부터 선택된 적절한 기이고, X1은 할로겐 예컨대 I, Br 또는 Cl이고, X는 H 또는 할로겐이다.
화학식 II의 화합물은 카르복실산 XXVI (상업적 공급업체로부터 입수되거나 또는 공지된 방법에 의해 제조됨)의 화합물 VII과의 탈카르복실화 교차-커플링에 의해 제조될 수 있다. 커플링을 위한 시약은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 승온에서 적절한 용매 예컨대 NMP 중에 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)2Cl2 및 염기 (우선적으로 은 염 예컨대 탄산은)를 포함한다. X=H인 경우에, 이는 공지된 조건을 사용하는 할로겐화에 의해 X=할로겐으로 전환될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 방법의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 스테이지에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
본문의 범주 내에서, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 목적하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 용이하게 제거가능한 기는 "보호기"로 지정된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, 및 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해 또는 대안적으로 생리학적 조건 하에 (예를 들어 효소적 절단에 의해) 용이하게 (즉 원치 않는 2차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다.
적어도 1개의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어, 화합물을 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 과량의 염-형성제가 사용된다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식으로, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은, 예를 들어 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나, 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 유리 화합물로 전환될 수 있다. 금속 및 암모늄 염은, 예를 들어, 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어, 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있고; 부분입체이성질체는, 예를 들어 다상 용매 혼합물 사이의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는, 예를 들어, 광학적으로 순수한 염-형성 시약에 의한 염 형성, 및 예를 들어 분별 결정화에 의해 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의한 이와 같이 수득가능한 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 사용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
하기는 상기 및 하기 본원에 언급된 모든 방법에 일반적으로 적용된다.
모든 상기 언급된 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 반응 조건 하에, 예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함한 용매 또는 희석제의 부재 하에 또는 통상적으로는 존재 하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 반응 및/또는 반응물의 성질에 따라 예컨대 양이온 교환체, 예를 들어, H+ 형태의 부재 또는 존재 하에, 저하된 온도, 정상 온도 또는 승온에서, 예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들어 -80 내지 -60℃에서, 실온에서, -20 내지 40℃에서, 또는 환류 온도에서를 포함한 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃의 온도 범위에서 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우에 압력 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 스테이지에서, 형성된 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 "추가의 공정 단계" 하에 기재된 방법과 유사하게, 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
임의의 특정한 반응에 적합한 용매로부터의 용매는 구체적으로 언급된 것들, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어, 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산, 또는 그러한 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한 것으로부터 선택될 수 있다. 이러한 용매 혼합물은 또한 후처리에서, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의해 사용될 수 있다.
염을 포함한 본 발명의 화합물은 또한 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정은, 예를 들어, 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다. 상이한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 공정의 임의의 스테이지에서 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 공정 단계가 수행되는 공정, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태로 또는 염의 형태로 사용되는 공정, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 제조되고 추가로 계내 가공되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법 (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)에 의해 제조될 수 있다.
용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 제시된 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분해된 화합물은, 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 이에 따라 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한 모든 이러한 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 이에 따라, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
게다가, 염을 포함한 본 발명의 화합물은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
염, 수화물 및 용매화물을 포함한 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하며, 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있고, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염일 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되며; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 비-수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어, 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 제시된 임의의 화학식은 또한 본 발명의 화합물의 비표지된 형태뿐 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 제시된 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본 발명의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물, 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C에 의해), 반응 동역학 연구 (예를 들어 2H 또는 3H에 의해), 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비-표지 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 생성되는 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 본 발명의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 나타내어진 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 결정화 조건 하에 용액 중에서 본 발명의 화합물을 공-결정 형성제와 함께 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물은 PI 3-키나제 감마 이소형의 강력한 억제제이다. 이는 표 4, 검정 E에 제시되어 있다. 게다가 및 중요하게, 본 발명의 화합물은 다른 부류 1 PI 3-키나제 이소형 알파, 베타 및 델타에 비해 (이는 표 4, 검정 A, B 및 F에 제시되어 있다), 및 관련 지질 키나제 Vps34 및 PI 4-키나제 베타에 비해 (이는 표 4, 검정 C 및 D에 제시되어 있다), 및 또한 PI 3-키나제 관련 단백질 키나제 예컨대 mTOR (표 4, 검정 G)에 비해 PI 3-키나제 감마 이소형에 대해 선택적이다. PI 3-키나제 감마 이소형에 대한 선택성은 환자를 치료할 때 가능한 원치 않는 부작용을 회피하기 위해 바람직하다. 특히, PI 3-키나제 알파 이소형에 비해 PI 3-키나제 감마 이소형에 대한 선택성은 PI 3-키나제 알파 이소형이 체내에서 널리 발현되고, 인슐린 수용체 신호전달에서 중요한 것으로 나타나기 때문에 바람직하다.
본 발명의 화합물의 표적 효소, 즉 PI 3-키나제 감마 이소형은 세포내 표적이다. 따라서, 세포 환경 내에서 그의 활성을 유지하는 본 발명의 화합물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 화합물을 세포 검정에서 시험하였다 (표 5, 검정 H1, H2, I1, I2, J1, J2, K1 및 K2 참조). 검정 K1 및 K2에서, 화합물을 U937 인간 세포주에서의 PI 3-키나제 감마 이소형-의존성 프로세스에서 생성된 인산화 AKT (단백질 키나제 B)의 생산을 억제하기 위한 그의 능력에 대하여 시험하였다. 세포 검정에서 특정한 화합물의 활성은 표적에서의 그 화합물의 효력 (표 4 참조), 화합물의 용해도, LogP 및 투과성과 같은 다양한 상이한 인자에 의존한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 우수한 세포 활성은 분자 특성의 우수한 전체 균형을 전달하는 구조적 특색의 조합에 기인한다. 일반적으로, 본 발명의 바람직한 화합물은 표적에서 높은 효력을 갖고 (표 4 참조), 세포 검정에서 우수한 활성을 나타낸다 (표 5).
생체내 시스템에서 PI 3-키나제 감마 이소형 표적 (백혈구에 존재함)을 효과적으로 억제하기 위해서, 약물 화합물은 바람직하게는 전혈에서 충분한 활성을 나타내는 것이 필요할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물을 인간 전혈에서, PI 3-키나제 감마 이소형-의존성 사건인 화학주성 인자 인터류킨-8 (IL-8)에 반응하는 호중구 형상 변화를 억제하는 그의 능력에 대하여 시험하였다 (표 5, 검정 L). 전혈에서의 활성은 특정한 화합물의 추가의 인자 예컨대 혈장 단백질 결합 및 혈장 안정성에 의존한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 화합물은 PI 3-키나제 감마 이소형 표적에서의 효력 (표 4) 및 충분한 세포 효력 (표 5) 이외에 또한 검정 L에서 시험한 바와 같은 인간 전혈에서의 충분한 활성을 갖는다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 이러한 인간 전혈 검정에서 <1 μM의 IC50 값을 갖는다.
온-타켓 효력 (표 4, 검정 E)), 선택성 (표 4, 검정 A, B, C, D, F 및 G), 세포 검정에서의 활성 (표 5, 검정 H1, H2, I1, I2, J1, J2, K1 및 K2) 및 인간 전혈 검정 (표 5, 검정 L)에 추가적으로, 표적을 억제하기 위한 경구 투여 후 생체내 충분한 약물 농도의 유지가 요구된다. 이러한 약동학적 특성은 다양한 인자 예컨대 LogP, 투과성, 수용해도 및 산화적 대사에 대한 안정성에 의존한다. 본 발명의 화합물을 시험관내 마이크로솜 안정성 검정 (표 5, 검정 M)을 사용하여 산화적 대사에 대한 안정성에 대해 시험하였다. 본 발명의 바람직한 화합물은 이러한 간 마이크로솜 검정에서 충분한 안정성을 나타낸다. 게다가, 본 발명의 바람직한 화합물은 또한 충분한 수용해도를 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물은 PI 3-키나제 감마 이소형의 활성화에 의해 매개된 상태, 특히 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하며, 이는 예를 들어, 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민반응, 재형성 또는 질환 진행의 감소를 일으킨다. 본 발명이 적용가능한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 둘 다, 경도 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유발성 천식, 직업성 천식, 및 박테리아 감염에 따라 유발된 천식을 포함한 모든 유형 또는 발생의 천식을 포함한다. 천식의 치료는 또한, 예를 들어 천명 증상을 나타내고 "천명성 유아" (주요 의학적 관심의 확립된 환자 카테고리이며, 현재는 초기 또는 조기 천식으로 종종 확인됨)로 진단되었거나 진단가능성이 있는 4 또는 5세 미만의 대상체의 치료를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. (편의를 위해, 이러한 특정한 천식 상태를 "천명성 유아 증후군"으로 지칭함.)
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 감소된 빈도 또는 중증도, 폐 기능의 개선 또는 개선된 기도 과민성에 의해 입증될 것이다. 이는 다른 대증 요법, 즉 증후성 발작이 발생했을 때 이를 제한 또는 중단시키기 위한, 또는 제한 또는 중단하고자 하는 요법, 예를 들어 항염증제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장제에 대한 감소된 요구에 의해 추가로 입증될 수 있다. 천식에서의 예방적 이익은 특히 "아침 악화"의 경향이 있는 대상체에서 명백할 수 있다. "아침 악화"는 상당한 백분율의 천식환자에게 공통이고, 예를 들어 오전 약 4시 내지 6시 사이, 즉 임의의 선행 투여된 증후성 천식 요법과 보통 실질적으로 다른 시간에 천식 발작을 특징으로 하는 인식된 천식 증후군이다.
본 발명이 적용가능한 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 상태는 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 예를 들어 만성 기관지염 또는 그와 연관된 호흡곤란, 기종, 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민성의 악화를 포함한다. 본 발명은 또한, 예를 들어, 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 포함한 모든 유형 또는 발생의 기관지염의 치료에 적용가능하다. 본 발명이 적용가능한 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은, 예를 들어, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐증 및 면폐증을 포함한, 모든 유형 또는 발생의 진폐증 (빈번히 만성 또는 급성 기도 폐쇄를 수반하며, 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 폐의 염증성, 통상적으로 직업성 질환)을 포함한다.
특히 호산구 활성화의 억제와 관련된 그의 항염증 활성과 관련하여, 본 발명의 화합물은 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 과다호산구증가증을 포함한 기도의 호산구-관련 장애 (예를 들어, 폐 조직의 병적 호산구성 침윤 수반) 뿐만 아니라, 예를 들어 뢰플러 증후군을 초래하거나 또는 이를 수반하는 기도의 호산구-관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생동물 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (처그-스트라우스 증후군 포함), 호산구성 육아종, 및 약물-반응에 의해 일어나는 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애의 치료에 또한 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 및 피부의 다른 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 질환 또는 상태, 특히 염증 요인을 갖는 질환 또는 상태의 치료, 예를 들어, 눈의 질환 및 상태 예컨대 결막염, 건성 각결막염, 및 춘계 결막염, 알레르기성 비염을 포함한 코에 영향을 미치는 질환, 및 자가면역 혈액 장애 (예를 들어 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증)를 포함한 자가면역 반응과 연루되거나 자가면역 요인 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 전신 홍반성 루푸스, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 결장염 및 크론병), 내분비 안병증, 그레이브병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐장염, 다발성 경화증, 리슈마니아증, 원발성 담즙성 간경변증, 포도막염 (전방 및 후방), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (예를 들어 특발성 신증후군 또는 미세변화 신병증을 포함한 신증후군을 동반하거나 동반하지 않음)의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 다른 질환 또는 상태는 혈전증, 고혈압, 심장 허혈 및 췌장염 (Nature review Nov 2006 Vol 5), 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈 및 순수 적혈구 빈혈을 포함한 빈혈 (WO 2006/040318), 패혈성 쇼크, 류마티스성 관절염, 골관절염, 증식성 질환 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식편 거부, 졸중, 비만, 재협착, 당뇨병, 예를 들어 제I형 당뇨병 (소아 당뇨병) 및 제II형 당뇨병, 설사 질환, 허혈/재관류 손상, 망막병증, 예컨대 당뇨병성 망막병증 또는 고압 산소-유도된 망막병증, 및 상승된 안내압 또는 안구 방수 분비를 특징으로 하는 상태, 예컨대 녹내장을 포함한다.
본 발명의 작용제는 심부전 예컨대 (급성 및 만성) 울혈성 심부전, 심장 수축 장애를 포함한 좌심실 기능장애, 비대성 심근병증, 당뇨병성 심근병증 및 다른 유형의 유해한 심장 기능장애 및 재형성의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 내장 장애, 염증성 장 질환, 염증성 장 장애, 방광염, 예를 들어 간질성 방광염 및 방광 배뇨근 반사항진 및 방광 과민성을 포함한 요실금의 치료에 유용할 수 있다.
예를 들어 염증성 기도 질환에서, 염증성 상태를 억제하는데 있어서 본 발명의 작용제의 유효성은, 예를 들어 문헌 [Szarka et al., J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; 및 Cernadas et al., (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8]에 의해 기재된 바와 같이, 기도 염증 또는 다른 염증성 상태의 동물 모델, 예를 들어 마우스 또는 래트 모델에서 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 알레르기성 천식에서 또는 면역-매개 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염 또는 다발성 경화증에서, PI 3-키나제 델타 억제제와 조합으로 사용하기 위한 공동치료제로서 유용하다. 이러한 효과는 잠재적으로 PI 3-키나제 감마 이소형의 선택적 억제제와 PI 3-키나제 델타 이소형의 선택적 억제제의 공-투여를 통해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 예컨대 상기 언급된 것의 치료에서, 다른 약물 물질 예컨대 항염증제, 기관지확장제 또는 항히스타민제 약물 물질과 조합으로 사용하기 위한 공동치료제로서, 예를 들어 이러한 약물의 치료 활성의 강화제로서 또는 이러한 약물의 요구되는 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용제는 다른 약물 물질과 함께 고정 제약 조성물 내에 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물 물질과 개별적으로, 그 전에, 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 본 발명의 작용제와 항염증제, 기관지확장제 또는 항히스타민제 약물 물질의 조합물을 포함하고, 상기 본 발명의 작용제 및 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 존재한다.
PI 3-키나제 억제제와 항염증제 약물과의 유용한 조합물은 케모카인 수용체의 길항제, 예를 들어, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 and CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플라우 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D; 다케다 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸-페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770); 및 USP6,166,037 (특히 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히 청구항 8), WO 00/66559 (특히 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제를 함유하는 것이다.
적합한 항염증제 약물은 하기를 포함한다: 스테로이드, 특히, 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo)® 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline))), 로플루밀라스트 (빅 굴덴(Byk Gulden)),V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플라우(Schering-Plough)), 아로필린 (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파크-데이비스(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 핫코 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것; 아데노신 A2B 수용체 길항제 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것; 및 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히, 포르모테롤, 카르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 본원에 참조로 포함된 문헌인 WO 0075114의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 인다카테롤에 상응하는 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00070
및 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태), 및 또한 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 및 WO 04/108676의 화합물.
적합한 기관지확장제 약물은 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염 및 CHF 4226 (키에시(Chiesi)), 및 글리코피롤레이트, 및 또한 EP 424021, USP 3,714,357, USP 5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 및 WO 04/05285에 기재된 것들을 포함한다.
적합한 이중 항염증제 및 기관지확장제 약물은 이중 베타-2 아드레날린수용체 효능제/무스카린성 길항제 예컨대 USP 2004/0167167, WO 04/74246 및 WO 04/74812에 개시된 것들을 포함한다.
적합한 항히스타민제 약물 물질은 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 뿐만 아니라 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 개시된 것들을 포함한다
Pi3 키나제 억제제, 예를 들어 본 발명의 화합물은 안지오텐신 수용체 차단제, 예를 들어 발사르탄 (안지오텐신 수용체 차단제)와 조합될 수 있고, 발사르탄 단독의 투여보다 큰 치료 효과를 달성할 수 있다. 조합 요법은 또한 놀랍게도 심장, 신장 및 뇌 종말-기관 손상의 진행율을 감소시킨다. 상기 조합물은 증진된 항고혈압 효과 (악성, 본태성, 신-혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기, 또는 다른 속발성 유형의 고혈압 모두) 및 맥압의 감소를 도출한다. 상기 조합물은 또한 심실상성 및 심실성 부정맥, 심방 세동, 심방 조동 또는 유해한 혈관 재형성을 치료하는데 효과적이다. 상기 조합물이 심근경색 및 그의 후유증의 치료 및 예방에 유익하고, 아테롬성동맥경화증, 협심증 (안정형 또는 불안정형 모두), 신기능부전 (당뇨병성 및 비-당뇨병성), 말초 혈관 질환, 인지 기능장애 및 졸중을 치료하는데 있어서 유용하다는 것이 추가로 제시될 수 있다. 게다가, 조합 요법에 의한 내피 기능의 개선은 정상 내피 기능이 파괴된 질환 예컨대 심부전, 협심증 및 당뇨병에 있어서 이익을 제공한다. 게다가, 상기 조합물은 원발성 및 속발성 폐고혈압, 신부전 상태, 예컨대 당뇨병성 신병증, 사구체신염, 경피증, 사구체 경화증, 원발성 신질환의 단백뇨, 및 또한 신혈관성 고혈압, 당뇨병성 망막병증의 치료 또는 예방, 다른 혈관 장애, 예컨대 편두통, 말초 혈관 질환, 레이노병, 관강내 증식증, 인지 기능장애 (예컨대, 알츠하이머병), 녹내장 및 졸중의 관리를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 이식에서, 림프구 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예컨대 세포, 조직 또는 기관 동종이식편 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부 또는 지연된 이식편 기능, 이식편 대 숙주 질환, 자가면역 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 제I형 또는 제 II형 당뇨병 및 그와 연관된 장애, 혈관염, 악성 빈혈, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 그레이브스 안병증, 원형 탈모증 등, 임의로 내재성 이상 반응을 갖는 염증성 질환, 예를 들어 염증성 장 질환, 크론병 또는 궤양성 결장염, 내인성 천식, 염증성 폐 손상, 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 아테롬성동맥경화증, 골관절염, 및 추가의 습진성 피부염, 지루성 피부염, 면역학적으로 매개되는 장애의 피부 징후, 염증성 안질환, 심근염 또는 간염, 장 허혈, 외상성 쇼크, 암, 예를 들어 유방암, T 세포 림프종 또는 T 세포 백혈병, 감염성 질환, 예를 들어 독성 쇼크 (예를 들어, 초항원 유발), 패혈성 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군 또는 바이러스 감염, 예를 들어 AIDS, 바이러스성 간염, 만성 박테리아 감염, 또는 노인성 치매의 치료에 유용할 수 있다. 세포, 조직 또는 실질 기관 이식의 예는, 예를 들어 췌장섬, 줄기 세포, 골수, 각막 조직, 뉴런 조직, 심장, 폐, 심장-폐 조합, 신장, 간, 장, 췌장, 기관 또는 식도를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 다른 약물 예를 들어 면역억제제 또는 면역조정제 또는 다른 항염증제에 대한 아주반트로서 이와 함께, 예를 들어 동종이식편 또는 이종이식편 급성 또는 만성 거부 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위해 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의, 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A 또는 FK 506; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, CCI779, ABT578, AP23573, 비올리무스-7 또는 비올리무스-9; 면역-억제 특성을 갖는 아스코마이신, 예를 들어 ABT-281 또는 ASM981; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산 또는 염; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 면역억제 동족체, 유사체 또는 그의 유도체; PKC 억제제, 예를 들어 WO 02/38561 또는 WO 03/82859에 개시된 것들, 예를 들어 실시예 56 또는 70의 화합물; JAK3 키나제 억제제, 예를 들어 N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-]N-벤질신남아미드 (티르포스틴 AG 490), 프로디지오신 25-C (PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] WHI-P97, KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴과, 예를 들어 모노-시트레이트 (또한 CP-690,550이라 칭함), 또는 WO 04/052359 또는 WO 05/066156에 개시된 바와 같은 화합물; S1P 수용체 효능제 또는 조정제, 예를 들어 임의로 인산화된 FTY720 또는 그의 유사체, 예를 들어 임의로 인산화된 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판디올 또는 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염; 면역억제 모노클로날 항체, 예를 들어, 백혈구 수용체에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86 또는 그의 리간드; 다른 면역조정 화합물, 예를 들어 CTLA4의 세포외 도메인의 적어도 부분 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 CTLA4의 적어도 세포외 부분 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어 ATCC 68629로 지정됨) 또는 그의 돌연변이체를 갖는 재조합 결합 분자, 예를 들어 LEA29Y; 부착 분자 억제제, 예를 들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제 또는 VLA-4 길항제와 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구로 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로; 비경구로, 예를 들어 정맥내로; 예를 들어 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서 흡입에 의해; 예를 들어 알레르기성 비염의 치료에서 비강내로; 예를 들어 아토피성 피부염의 치료에서 피부에 국소로; 또는 예를 들어 염증성 장 질환의 치료에서 직장으로 투여될 수 있다.
따라서, 추가 측면에서, 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 추가 실시양태에서, 요법은 PI 3-키나제 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 요법은 PI 3-키나제 감마 이소형을 억제함으로써 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 PI 3-키나제 델타 이소형에 비해 PI 3-키나제 감마 이소형을 선택적으로 억제함으로써 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 호전, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) PI 3-키나제, 특히 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되거나, 또는 (ii) PI 3-키나제 감마 이소형 활성과 연관되거나, 또는 (iii) PI 3-키나제 감마 이소형의 활성 (정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 호전시키는데; 또는 (2) PI 3-키나제 감마 이소형의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에, PI 3-키나제 감마 이소형의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 제시된 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 프로세스의 기저 활성의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애의 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 호전 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함한 적어도 1종의 물리적 파라미터에서의 완화 또는 호전을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 실행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 용어 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 양호하게 명확히 하기 위해 의도된 것이고, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 제기하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 약품으로서 유용하고, 이에 따라 통상적으로 제약 조성물의 형태로 제제화된다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지될 것인 바와 같이, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
제약 조성물은 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약 작업에 적용될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합물로 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 가치있는 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되고, 약 0.1-75%, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 예방적 사용을 위해 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 화장품을 포함한, 관련 기술분야에 널리 공지된 국소 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이러한 것은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물 형태로 전달될 수 있다.
활성 성분의 흡입가능한 형태가 에어로졸 조성물인 경우, 흡입 장치는 계량된 용량, 예컨대 조성물 10 내지 100 μl, 예를 들어 25 내지 50 μl를 전달하도록 적합화된 밸브가 구비된 에어로졸 바이알, 즉 계량 용량 흡입기로 공지된 장치일 수 있다. 적합한 이러한 에어로졸 바이알 및 압력 하에서 그의 내부에 에어로졸 조성물을 수용하기 위한 절차는 흡입 요법의 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에어로졸 조성물은, 예를 들어 EP-A-0642992에 기재된 바와 같이 코팅된 캔으로부터 투여될 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 분무가능한 수성, 유기 또는 수성/유기 분산액인 경우에, 흡입 장치는 공지된 네뷸라이저, 예를 들어 통상적인 공압 네뷸라이저 예컨대 에어젯 네뷸라이저, 또는 초음파 네뷸라이저 (이는 예를 들어 분산액 1 내지 50 ml, 통상적으로 1 내지 10 ml를 함유할 수 있다); 또는 때때로 소프트 미스트 또는 소프트 스프레이 흡입기로 지칭되는 수동 네뷸라이저, 예를 들어 전기 제어 장치 예컨대 AERx (애러다임(Aradigm) (미국)) 또는 에어로도즈(Aerodose) (에어로겐(Aerogen)), 또는 기계적 장치 예컨대 레스피마트(RESPIMAT) (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)) 네뷸라이저 (이는 통상적인 네뷸라이저보다 훨씬 적은 네뷸라이징 부피, 예를 들어 10 내지 100 μl를 가능하게 함)일 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 미분된 미립자 형태인 경우에, 흡입 장치는, 예를 들어, (A) 및/또는 (B)의 투여 단위를 포함하는 건조 분말을 함유하는 캡슐 또는 블리스터로부터 건조 분말을 전달하도록 적합화된 건조 분말 흡입 장치, 또는 예를 들어 작동당 (A) 및/또는 (B)의 투여 단위를 포함하는 건조 분말 3-25 mg을 전달하도록 적합화된 다중용량 건조 분말 흡입 (MDPI) 장치일 수 있다. 건조 분말 조성물은 바람직하게는 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 수분으로 인한 제품 성능 저하를 막도록 보조하는 화합물, 예를 들어 스테아르산마그네슘을 함유한다. 적합한 이러한 건조 분말 흡입 장치는 US 3991761 (에어로라이저(AEROLIZER)™ 장치 포함), WO 05/113042, WO 97/20589 (서티할러(CERTIHALER)™ 장치 포함), WO 97/30743 (트위스트할러(TWISTHALER)™ 장치 포함) 및 WO 05/37353 (자이로할러(GYROHALER)™ 장치 포함)에 개시된 장치를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 (A) 흡입가능한 형태의, 본 발명의 작용제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (B) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 흡입가능한 형태의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입가능한 형태의 이러한 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 이러한 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
본 발명을 실시하는데 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량은 물론, 예를 들어, 치료될 특정한 상태, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에 적합한 1일 투여량은 대략 0.0001 내지 30 mg/kg, 전형적으로 환자당 0.01 내지 10 mg이며, 경구 투여에 적합한 1일 용량은 대략 0.01 내지 100 mg/kg이다.
물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장되어 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제 예컨대 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다.
추가 측면에서, 예를 들어, 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위해, 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 요법은 PI 3-키나제, 특히 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료이다. 제약 조합물로서 제공되는 생성물은 동일한 제약 조성물 내에 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트 형태로 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조합물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 1종은 본 발명의 화합물을 함유하는 것인 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 유지하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다.
키트는 다양한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여용 지침서를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg 대상체에 대해 약 1-1000 mg 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 본 발명의 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 의존한다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 단리된 기관, 조직 및 표본을 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 사이, 또는 약 1-100 mg/kg 사이의 범위일 수 있다.
PI 3-키나제 길항제 예컨대 본 발명의 화합물은 제2 활성제 예컨대 예를 들어 유기 니트레이트 및 NO-공여자, 예컨대 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입 NO; 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 열화를 억제하는 화합물, 예컨대 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필; 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성이나, 헴-의존성인 자극제, 예컨대 특히 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물; 구아닐레이트 시클라제의 NO- 및 헴-비의존성 활성화제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물; 인간 호중구성 엘라스타제를 억제하는 화합물, 예컨대 시베레스타트 또는 DX-890 (렐트란(Reltran)); 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예컨대 티로신 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 특히 이마티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 소라페닙 및 수니티닙; 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예를 들어 및 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘; 예를 들어 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질을 포함하는 군으로부터의 항혈전제; 예를 들어 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 II 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알도스테론 신타제 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, Rho-키나제 억제제 및 이뇨제를 포함하는 군으로부터의 혈압을 강하시키기 위한 활성 물질; 및/또는 예를 들어 및 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제를 포함하는 군으로부터의 지질 대사를 변경하는 활성 물질, 콜레스테롤 합성의 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 HMG-CoA-리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성의 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제와 조합으로 사용하기 위한 공동치료제로서, 특히 상기 언급된 것들과 같은 PAH 또는 질환 또는 장애의 치료에서, 예를 들어, 이러한 약물의 치료 활성의 강화제로서 또는 이러한 약물의 요구되는 투약 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 제2 작용제를 포함하며, 여기서 제2 작용제는 PDE 5 억제제 또는 중성 엔도펩티다제 억제제인 제약 조합물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 고정 제약 조성물에서 제2 작용제와 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물 물질과 개별적으로, 그 전에, 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있다.
특히, 본 발명은 추가 측면에서 PI 3-키나제 억제제 예컨대 본 발명의 화합물과 삼투제 (고장성 염수, 덱스트란, 만니톨, 크실리톨), ENaC 차단제, 항염증제, 기관지확장제, 항히스타민제, 진해제, 항생제 및/또는 DNase 약물 물질의 조합물을 포함하며, 여기서 TPH1 길항제 및 추가의 약물 물질이 동일하거나 상이한 제약 조성물 내에 있을 수 있다.
적합한 항생제는 마크롤리드 항생제, 예를 들어, 토브라마이신 (토비(TOBI)™)을 포함한다.
적합한 DNase 약물 물질은 DNA를 선택적으로 절단하는 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I (rhDNase)의 고도로 정제된 용액인 도르나제 알파 (풀모자임(Pulmozyme)™)를 포함한다. 도르나제 알파는 낭성 섬유증을 치료하는데 사용된다.
따라서, 본 발명은 추가 측면으로서 PI 3-키나제 억제제 예컨대 본 발명의 화합물과 IP 수용체 효능제, 특히 WO2012/007539에 개시된 화합물인 제2 작용제의 조합물을 포함한다.
따라서, 본 발명은 추가 측면으로서 PI 3-키나제 억제제 예컨대 본 발명의 화합물과 다중-키나제 억제제, 예컨대 이마티닙 메실레이트, 글리벡(Gleevec)인 제2 작용제의 조합물을 포함한다. 이마티닙은 다수의 티로신 키나제 효소의 특이적 억제제로 기능한다. 이는 TK 활성 부위를 차지하며, 이는 활성의 감소로 이어진다. 체내의 TK 효소는 인슐린 수용체를 포함한다. 이마티닙은 아벨슨(Abelson) 원종양유전자, c-kit 및 PDGF-R (혈소판-유래 성장 인자 수용체) 내의 TK 도메인에 대해 특이적이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 포스포디에스테라제 V 억제제, 중성 엔도펩티다제 1 억제제, ALK-5 억제제, rho-키나제 억제제, TPH1 억제제, 다중-키나제 억제제, 엔도텔린 길항제, 이뇨제, 알도스테론 수용체 차단제, 및 엔도텔린 수용체 차단제로부터 선택된 제2 활성제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 포스포디에스테라제 V 억제제, 중성 엔도펩티다제 1 억제제, ALK-5 억제제, rho-키나제 억제제, TPH1 억제제, 다중-키나제 억제제로부터 선택된 제2 활성제를 포함하는 제약 조합물이 제공된다.
R3 및 R4 둘 다가 H 인 실시양태 1-42 중 어느 하나에 따른 화합물은 본 발명의 화합물의 대사물인 것으로 밝혀졌다.
실험
본 발명은 하기 예시된 화합물에 의해 설명된다.
상기로부터, 본 발명의 구체적 실시양태가 예시의 목적을 위해 본원에 기재되었지만, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있는 것으로 인지될 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않는다.
일반적 조건:
질량 스펙트럼을 전기분무 이온화를 사용하여 LCMS 시스템 상에서 실행하였다. 이들은 애질런트(Agilent) 1100 HPLC/마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) 질량 분광계 조합 또는 SQD 질량 분광계를 갖는 워터스(Waters) 액퀴티(Acquity) UPLC였다. [M+H]+는 단일-동위원소 분자량을 지칭한다.
NMR 스펙트럼을 ICON-NMR을 사용하여 브루커 아반스(Bruker AVANCE) 400MHz 또는 500MHz NMR 분광계 상에서 실행하였다. 스펙트럼을 298K에서 측정하고, 용매 피크를 사용하여 참조하였다.
관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, R1 = 메틸인 실시양태 1-42 중 어느 하나에 따른 화합물에 대해 중수소화 DMSO 중에서 1H NMR을 실행할 때, 상기 메틸 양성자의 신호는 대략 2.5 ppm의 δ에서의 DMSO 용매 피크로 인해 종종 가려진다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되고, 이에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도로 제시된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 30 mm Hg (= 20-133 mbar) 하에 실행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것들이다. 정의되지 않은 경우에, 용어는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
약어:
AcOH 아세트산
ACN 아세토니트릴
aq. 수성
br 넓음
BuOH 부탄올
conc. 진한
d 이중선
dd 이중 이중선
DCM 디클로로메탄
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DCE 1,2-디클로로에탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hex 헥산
HOBt.H2O 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소-프로필 알콜
KOAc 아세트산칼륨
KOtBu 포타슘 tert-부톡시드
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
MeOH 메탄올
MeCN 아세토니트릴
MS 질량 분광측정법
m 다중선
min 분
ml 밀리리터
m/z 질량 대 전하 비
NBS N-브로모숙신이미드
NMR 핵 자기 공명
NOESY 핵 오버하우저 효과 분광분석법
Pd-118 디클로로 [1,1' 비스(디-tert-부틸포스피노)]페로센 팔라듐 (II)
PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 [1,1-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물
Pd(PPh3)2Cl2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드
ppm 백만분율
PS 중합체 지지됨
PS-TBD 1,5,7-트리아자비시클로[4.4.0]데스-5-엔 폴리스티렌
Rt 체류 시간
RT 실온
s 단일선
sat. 포화
SCX-2 강한 양이온 교환 (예를 들어 바이오타지(Biotage)로부터의 이솔루트(Isolute)® SCX-2 칼럼)
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
Si-TMT Si-TMT는 2,4,6-트리메르캅토트리아진의 실리카 결합 등가물이고, 예를 들어 바이오타지로부터 상업적으로 입수가능하다.
t 삼중선
TBME 메틸-tert-부틸 에테르
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
T3P® 프로필포스폰산 무수물
이어지는 실시예를 참조하여, 바람직한 실시양태의 화합물을 본원에 기재된 방법, 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법을 사용하여 합성하였다.
바람직한 실시양태의 다양한 출발 물질, 중간체 및 화합물은 적절한 경우에 통상적인 기술 예컨대 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류, 및 크로마토그래피를 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 입수되고 추가 정제 없이 사용된다. 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화합물로부터 제조될 수 있다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질 현상을 나타낼 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서 내의 화학 구조가 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 바람직한 실시양태는 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
마이크로웨이브 가열이 사용된 경우에, 이는 제시된 온도에서 나타내어진 시간 동안 전용 반응 바이알에서 바이오타지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator Sixty) 마이크로웨이브를 사용하여 수행하였다.
달리 나타내지 않는 한, 분석용 LCMS 조건은 하기와 같다:
방법 A
칼럼: 시너지(Cynergi) 2.5uM맥스(Max)-RP100A(20 x 4.0)mm.
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B:아세토니트릴
구배 0.0-0.5분 20%B, 2.5-4.5분 95% B, 5.0분 20% B
방법 2minLC_v003
칼럼 워터스 BEH C18 50 x 2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.8 ml/분
구배 0.20분 5% B; 1.30분 내에 5%에서 95% B, 0.25분 95% B
방법 2min저pH
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 5%B, 0.2-1.3분 5-98%B, 1.3-1.55분 98%B, 1.55-1.6분 98-5%B
방법 2min저pHv01
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 5%B, 0.2-1.55분 5-98%B, 1.55-1.75분 98%B, 1.75-1.8분 98-5%B
방법 2min저pHv02
칼럼: 액퀴티 CSH C18 50x2.1mm
온도: 50℃
용리액 A: 물 B: 아세토니트릴, 둘 다 +0.1% TFA 함유
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 5%B, 0.2-1.55분 5-98%B, 1.55-1.75분 98%B, 1.75-1.8분 98-5%B
방법 2min저pHv03:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 5%B, 0.2-1.8분 5-98%B, 1.8-2.1분 98%B, 2.1-2.3분 98%B
방법 10min저pH
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 100mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 0.7mL/분
구배: 0.0분 2%B, 0.5-8.0분 2-98%B, 8.0-9.0분 98%B, 9.0-9.1분 98-2%B
방법 10min저pHv01:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 100mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 0.7mL/분
구배: 0.0분 2%B, 0.5-8.0분 2-98%B, 8.0-9.0분 98%B, 9.0-9.1분 98-2%B
방법10min고pH
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 100mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 암모니아 B: 아세토니트릴 +0.1% 암모니아
유량: 0.7mL/분
구배: 0.0분 2%B, 0.5-8.0분 2-98%B, 8.0-9.0분 98%B, 9.0-9.1분 98-2%B
방법 2min저pH_TFA
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% TFA
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 5%B, 0.2-1.3분 5-98%B, 1.3-1.55분 98%B, 1.55-1.6분 98-5%B
방법 저pH_v002
칼럼 페노메넥스(Phenomenex) 제미니(Gemini) C18 50x4.6 mm, 3.0 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 메탄올, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 1.0 mL/분
구배 2.0분 내 5%에서 95% B, 0.2분 95% B
방법 8min저pHv01:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 100mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 0.7mL/분
구배: 0.0분 2%B, 0.3-6.5분 2-98%B, 6.5-7.5분 98%B, 7.5-8.0분 5-98%B
방법 2min고pHv03:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 암모니아 B: 아세토니트릴 +0.1% 암모니아
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 5%B, 0.2-1.8분 5-98%B, 1.8-2.1분 98%B, 2.1-2.3분 98-5%B
달리 나타내지 않는 한, 정제용 HPLC를 적절한 칼럼 및 적절한 구배를 갖는 아세토니트릴 중 0.1% TFA 및 0.1% 수성 TFA의 이동상을 사용하여 수행하였다.
실시예 1:
트랜스-3-[5-아미노-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피라진-2-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00071
디옥산 (10 ml) 중 트랜스-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드 3-보론산 (중간체 B5a) (0.15 g, 0.47 mmol), 5-브로모-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C1) (0.122 g, 0.47 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.14 g, 1.43 mmol)의 교반 혼합물을 혼합물을 통해 10분 동안 아르곤을 버블링함으로써 탈기하였다. 비스(디페닐포스피노페로센) 디클로로팔라듐 (39 mg, 0.047 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 추가로 탈기한 후, 혼합물을 110℃로 5시간 동안 가열하였다. 차가운 물 (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 고정상으로서 실리카겔 (GF 254) 및 이동상으로서 석유 에테르 중 70% EtOAc를 사용하여 정제용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;
LC-MS: [M+H]+ = 445.2 방법 A
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.70 (2H, m), 7.55 (1H, d), 4.50 (1H, m), 3.30 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.42 (3H, s), 1.70 (2H, m), 1.58 (2H, m), 1.00-1.23 (4H, m). 보이지 않는 1개의 양성자는 DMSO 및/또는 물 피크에 의해 가려졌을 수 있다.
실시예 2
트랜스-3-[5-아미노-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00072
표제 화합물을 실시예 1의 것과 유사한 조건 하에 5-브로모-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C2a) 및 트랜스-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드 3-보론산 (중간체 B5a)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 1.79분 MS m/z 445 [M+H]+: 방법 A
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.49 (1H, d), 6.5-7.5 (2H, br s), 4.36 (1H, m), 3.59 (1H, br mult), 3.22 (1H, br mult), 2.55 (6H, 2 x s), 1.95 (4H, mult.) 1.2-1.4 (4H, mult). 보이지 않는 1개의 양성자는 넓을 수 있거나 또는 물 피크에 의해 가려졌을 수 있다.
실시예 3
3-[5-아미노-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00073
표제 화합물을 실시예 1의 것과 유사한 조건 하에 5-브로모-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C2a) 및 N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드-3-보론산 (중간체 B3a)을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.80 (2H, br s), 7.75 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.45 (1H, m), 4.25 (1H, s), 2.85 (2H, mult.), 2.52 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.54 (2H, mult.), 1.03 (6H, s).
실시예 4
트랜스-3-[5-아미노-6-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00074
표제 화합물을 실시예 5의 것과 유사한 조건을 사용하여 트랜스-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드 3-보론산 (중간체 B5a) 및 5-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C3)으로부터 제조하였다.
LCMS MS m/z 444.2 [M+H]+: 방법 A
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.52 (1H, d), 6.95 (1H, s), 6.92 (2H, br s), 4.45 (1H, s), 3.31 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.55-1.75 (4H, m), 1.00-1.25 (4H, m).
실시예 5
3-[5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-4-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-벤젠술폰아미드
Figure pct00075
DME (2 ml) 중 4-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B4) (116 mg, 0.303 mmol) 및 5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-아민 (중간체 C4) (70 mg, 0.275 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (11.25 mg, 0.014 mmol)을 첨가하고, 바이알을 N2로 수회 탈기한 후 2M 수성 Na2CO3 (0.413ml, 0.826 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석한 다음, 염수로 세척하였다. 유기 상을 상 분리기를 사용하여 분리하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 4g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 0%에서 100% i-hex:EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: RT 0.86분; MS m/z 429.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.98 (2H, s), 7.80 (1H, d), 7.45 (1H, d), 4.98 (2H, br s), 4.83 (1H, t), 4.39 (4H, dd), 4.02 (3H, s), 3.18 (2H, dd), 2.53 (3H, s), 1.33 (3H, s).
실시예 6:
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00076
N2 하에 DME (2543 μL) 중 3-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 A2)(164 mg, 0.509 mmol), KOAc (74.9 mg, 0.763 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (20.77 mg, 0.025 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (129 mg, 0.509 mmol)을 포함하는 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 5-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민 (중간체 C5)(100 mg, 0.509 mmol), 2M 수성 Na2CO3 (763 μl, 1.526 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (20.77 mg, 0.025 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 사용하여 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 ml)에 첨가하고, EtOAc (2 x 50ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, Si-TMT로 처리하여 Pd를 제거하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐 때때로 와류시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 생성된 유기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% [MeOH 중 2M NH3]의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 고체를 뜨거운 EtOAc (~1 ml)/Et2O로부터 재결정화하고, 밤새 실온에 정치되도록 하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.81분; MS m/z 404.3 [M+H]+; 방법 2min저pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.37 (2H, br s), 4.51(1H, s), 2.61 (2H, d), 2.50 (3H, s), 1.05 (6H, s).
실시예 7
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00077
표제 화합물을 실시예 6의 것과 유사한 조건 하에 3-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 A2) 및 5-클로로-3-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C6)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt = 0.87분; MS m/z 434.2 [M+H]+; 방법 10min저pH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.45 (1H, t), 6.74 (2H, s), 4.40 (1H, s), 2.69 (3H, s), 2.65 (2H, d), 2.50 (3H, s), 1.07 (6H, s).
실시예 8
3-[5-아미노-6-(2-메틸-티아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00078
표제 화합물을 실시예 6의 것과 유사한 조건 하에 3-브로모-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 A9) 및 5-클로로-3-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C6)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.92분; MS m/z 448.2 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.86 (1H,d), 7.70 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.74 (2H, s), 4.44 (1H, t), 3.10 (2H, d), 2.49 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.59 (2H, d), 0.79 (6H, s).
실시예 9a 및 실시예 9b: (R)- 및 (S)-3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-N-(6-히드록시-스피로[3.3]헵트-2-일)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00079
라세미 3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-N-(6-히드록시-스피로[3.3]헵트-2-일)-4-메틸-벤젠술폰아미드를 실시예 6의 것과 유사한 조건 하에 3-브로모-N-(6-히드록시-스피로[3.3]헵트-2-일)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 A8) 및 5-브로모-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C7)으로부터 제조하였다.
라세미 혼합물을 키랄 분리에 의해 분리하여 개별 이성질체를 수득하였다:
칼럼: 2 x 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 250 x 10 mm, 5 um @ 35degC,
이동상: 35% 이소프로판올 + 0.1% v/v DEA / 65% CO2,
유량: 10 ml/분,
검출: UV @ 220 nm,
기기: 베르게르 미니그램(Berger Minigram) SFC1)
실시예 9a:
제1 용리 화합물: SFC 체류 시간 = 7.14분 (R)-3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-N-(6-히드록시-스피로[3.3]헵트-2-일)-4-메틸-벤젠술폰아미드 또는 (S)-3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-N-(6-히드록시-스피로[3.3]헵트-2-일)-4-메틸-벤젠술폰아미드
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 469.6 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.82 (2H, m), 7.64 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 6.28 (2H, s), 4.82 (1H, d), 3.84 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.50 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.20 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.71 (4H, m).
실시예 9b:
제2 용리 화합물: SFC 체류 시간 = 7.93분 (R)-3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-N-(6-히드록시-스피로[3.3]헵트-2-일)-4-메틸-벤젠술폰아미드 또는 (S)-3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-N-(6-히드록시-스피로[3.3]헵트-2-일)-4-메틸-벤젠술폰아미드
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 469.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.84-7.79 (2H, m), 7.63 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 6.28 (2H, s), 4.82 (1H, d), 3.84 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.50 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.20 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.89 (1H, m), 1.70 (4H, m).
실시예 10
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00080
MeCN (882 μL) 중 N-(3-히드록시프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B1) (62.7 mg, 0.176 mmol)의 용액에 5-클로로-3-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C6) (40 mg, 0.176 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (6.19 mg, 8.82 μmol) 및 2M Na2CO3 (265 μl, 0.529 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 ml)에 첨가하고, EtOAc (2 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% [MeOH 중 2M NH3]로 용리시키면서 정제하여 녹색 고체를 수득하였으며, 이를 TBME (2 ml) 중에서 초음파처리하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS; Rt 0.82분; MS m/z 420.2 [M+H]+; 방법 2min저pH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.49 (1H, t), 6.73 (2H, s), 4.41 (1H, t), 3.37 (2H, q), 2.81 (2H, q), 2.68 (3H, s), 2.48 (3H, s), 1.54 (2H, m).
실시예 11:
트랜스-3-(5-아미노-6-(피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00081
트랜스-3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 D1) (40 mg, 0.101 mmol)의 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (24.80 mg, 0.121 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (3.54 mg, 5.04 μmol) 및 2M Na2CO3 수성(151 μL, 0.302 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 포화 Na2CO3 (40 ml)에 첨가하고, EtOAc (2 x 40ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.74분; MS m/z 440.0 [M+H]+; 방법 2minLC_v003.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (2H, d), 8.29 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.77 (2H, d), 7.71 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.51 (1H, d), 6.67 (2H, s), 4.48 (1H, d), 3.34-3.25 (1H, m), 2.97-2.86 (1H, m), 2.49 (3H, s), 1.73-1.58 (4H, m), 1.23-1.02 (4H, m).
실시예 12:
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00082
표제 화합물을 실시예 11의 것과 유사한 조건 하에 (MeCN 대신에 용매로서 DME/EtOH 사용) 3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸 벤젠술폰아미드 (중간체 D3) 및 3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 제조하였다.
LC-MS: Rt. 0.81분; m/z 445.2 [M+H]+; 방법 2min저pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.08 (1H, s); 8.06 (1H, s); 7.84 (1H, d); 7.66 (1H, dd); 7.51 (1H, d); 7.39 (1H, t); 6.27 (2H, s); 4.26 (1H, s); 3.82 (3H, s); 2.82 (2H, m); 2.47 (3H, s, 용매와 부분적으로 중첩됨); 2.29 (3H, s); 1.49 (2H, m); 1.00 (6H, s).
실시예 13
3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00083
표제 화합물을 실시예 11의 것과 유사한 조건 하에 (MeCN 대신에 용매로서 DME 사용) 3-(5-아미노-6-클로로-피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 D2) 및 3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 제조하였다.
LCMS: Rt 3.24분; m/z 431.5 [M+H]+; 방법 10min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s); 8.06 (1H, s); 7.87 (1H, d); 7.68 (1H, dd); 7.50 (1H, d); 7.44 (1H, t); 6.33 (2H, br); 3.82 (3H, s); 3.17 (1H, s); 2.62 (2H, d); 2.47 (3H, s, 용매 피크와 부분적으로 중첩됨); 2.30 (3H, s); 1.05 (6H, s).
실시예 14:
트랜스-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00084
표제 화합물을 실시예 11의 것과 유사한 조건 하에 트랜스-3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 D1) 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-티아졸로부터 제조하였다.
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 460.2 [M+H]+; 방법 2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.51 (1H, d), 6.73 (2H, s), 4.48 (1H, d), 3.35-3.25 (1H, m), 2.98-2.87 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.48 (3H, s), 1.77-1.58 (4H, m), 1.24-1.03 (4H, m).
실시예 15:
트랜스-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00085
DMA (1260 μl) 중 트랜스-3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(4-히드록시시클로헥실)-4-메틸 벤젠술폰아미드 (중간체 D1) (50 mg, 0.126 mmol), 1H-[1,2,4]트리아졸 (52.2 mg, 0.756 mmol), N,N-디메틸글리신 (1.299 mg, 0.013 mmol), Cs2CO3 (123 mg, 0.378 mmol) 및 CuI (2.399 mg, 0.013 mmol)를 포함하는 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 180℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 포화 Na2CO3 (50 ml)에 첨가하고, EtOAc (2 x 50ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% [MeOH 중 2M NH3]로 용리시키면서 정제하여 오일을 수득하였다. 이 오일에 Et2O (2 ml)를 첨가하고, 미세한 침전물이 생성될 때까지 혼합물을 초음파처리하였다. 과량의 Et2O를 제거하고, 고체를 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.86분; MS m/z 430.3 [M+H]+; 방법 2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.38 (2H, s), 4.47 (1H, d), 3.30 (1H, m), 2.92 (1H, m), 2.51 (3H, s, DMSO 피크와 중첩됨), 1.68 (4H, m), 1.12 (4H, m).
실시예 16
3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-4-메틸-N-[(R)-1-(테트라히드로-푸란-3-일)메틸]-벤젠술폰아미드
Figure pct00086
EtOH/ 톨루엔 (1.5ml; 1:2) 중 (R)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B7) (60mg, 0.157mmol)의 용액에 5-브로모-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C7) (35.2mg, 0.157mmol)에 이어서 Pd(PPh3)2Cl2 (5.52mg, 7.87μmol) 및 2M Na2CO3 (0.236ml, 0.472mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 추가로 촉매 0.05 당량을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 추가로 1시간 동안 가열하였다. 추가의 촉매 (5.52mg, 7.87μmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 (12g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 TBME/ MeOH 구배 (0-10%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS Rt 0.86, 100%, MS m/z 443.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.09 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.68 (2H, m), 7.52 (1H, d), 6.28 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.60 (3H, m), 3.32 (1H, m, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.72 (2H, t), 2.48 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.27 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.48 (1H, m).
실시예 17
3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-4-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-벤젠술폰아미드
Figure pct00087
DME (8 ml) 중 4-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-3-(4,4,5,5)테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일)-벤젠술폰아미드 (중간체 B4) (511 mg, 1.341 mmol) 및 5-클로로-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C7) (200 mg, 0.894 mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (36.5 mg, 0.045 mmol)을 첨가하고, 바이알을 N2로 수회 탈기한 후 2N 수성 탄산나트륨 (1.34 ml, 2.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석한 다음, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Pd 스캐빈저 수지 (중합체 지지된 트리메르캅토트리아진)와 함께 교반하였다. 유기 상을 상 분리기를 사용하여 분리하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 0%에서 15% TBME/ MeOH 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.86, 100%, MS m/z 443.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.45 (1H, d), 4.89 (2H, br s), 4.75 (1H, t), 4.37 (4H, dd), 3.93 (3H, s), 3.16 (2H, d), 2.52 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.30 (3H, s).
실시예 18
3-[5-아미노-6-(2-메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피라진-2-일]-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00088
0.5-2ml 마이크로웨이브 바이알에 DME (1.5ml) 중 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (87 mg, 0.235 mmol), 5-브로모-3-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-아민 (중간체 C8)(60 mg, 0.235 mmol), 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (9.60 mg, 0.012 mmol) 및 2M 수성 탄산나트륨 (0.372ml, 0.745mmol)을 첨가하였다. 반응물을 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에 로딩하고, 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 TBME:메탄올 (0-10%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 뜨거운 에탄올에 녹이고 재결정화하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다;
LCMS Rt 0.98분 m/z 418.1 [M+H]+; 방법 2min저pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.32 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.47 (1H, t), 7.30 (2H, 넓은 s), 4.40 (1H, s), 4.30 (3H, s), 2.62 (2H, d), 2.50 (3H, s), 1.06 (6H, s).
실시예 19
3-[5-아미노-6-(2,5-디메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피라진-2-일]-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00089
DME (4ml) 중 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (240 mg, 0.650 mmol), 5-브로모-3-(2,5-디메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-아민 (중간체 C9) (175 mg, 0.325 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (11.41 mg, 0.016 mmol) 및 2M 수성 탄산나트륨 (0.406ml, 0.813mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 90분 동안 가열하였다. 추가의 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (120mg, 0.325mmol, 0.5당량)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에 로딩하고, 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소 헥산:에틸 아세테이트 (0-100%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 DMSO에 녹이고 질량 지정 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 생성물을 DCM으로 추출하고, 포화 NaHCO3으로 세척하여 모든 미량의 TFA를 제거하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 최소의 뜨거운 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 1.01분 MS m/z 432.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.46 (1H, 넓음), 7.34 (2H, 넓음), 4.41 (1H, 넓음), 4.21 (3H, s), 2.62 (2H, 넓음), 2.56 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.05 (6H, s).
실시예 20a: 시스-3-[5-아미노-6-(2-메틸-티아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-시클로부틸메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 및 실시예 20b: 트랜스-3-[5-아미노-6-(2-메틸-티아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-시클로부틸메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00090
라세미 3-[5-아미노-6-(2-메틸-티아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-시클로부틸메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드를 실시예 6의 것과 유사한 조건 하에 5-클로로-3-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C6) 및 3-브로모-N-(3-히드록시-시클로부틸메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 A10)로부터 제조하였다.
입체이성질체를 키랄 SFC를 사용하여 분리하였다.
제1 용리 피크: 실시예 20a: 시스-3-[5-아미노-6-(2-메틸-티아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-시클로부틸메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
LCMS: Rt 0.85분; MS m/z 446.3 [M+H]+; 방법: 2min저pH
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.54 (2H, m), 6.73 (2H, br s), 4.89 (1H, d), 3.84 (1H, m), 2.74 (2H, t), 2.68 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.17 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.41 (2H, m).
제2 용리 피크: 실시예 20b: 트랜스-3-[5-아미노-6-(2-메틸-티아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-시클로부틸메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
LCMS: Rt 0.85분; MS m/z 446.3 [M+H]+; 방법: 2min저pH
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.60 (1H, t), 7.52 (1H, d), 6.73 (2H, br s), 4.90 (1H, d), 4.09 (1H, m), 2.78 (2H, t), 2.68 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.12 (1H, m), 1.92 (2H, m), 1.82 (2H, m).
시스 또는 트랜스로서의 화합물의 할당을 NOESY를 포함한 2D NMR 실험을 사용하여 수행하였다.
실시예 21
3-[5-아미노-6-(2-시클로프로필-티아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00091
표제 화합물을 실시예 25의 것과 유사한 조건 하에 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) 및 5-클로로-3-(2-시클로프로필-티아졸-5-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C10)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 1.03분; MS m/z 460.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.07 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.65 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 6.27 (2H, br s), 3.81 (3H, s), 3.59 (3H, m), 3.34 (1H, m), 2.71 (1H, t), 2.46 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.25 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.47 (1H, m).
실시예 22
트랜스-3-(5-아미노-6-피리딘-3-일-피라진-2-일)-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸 벤젠술폰아미드
Figure pct00092
표제 화합물을 실시예 11의 것과 유사한 조건을 사용하여 트랜스-3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠 술폰아미드 (중간체 D1) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘으로부터 제조하였다.
LCMS: Rt 0.74분; MS m/z 440.2 [M+H]+; 방법 2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (1H, d); 8.65 (1H, dd); 8.25 (1H, s); 8.15 (1H, dt); 7.90 (1H, d); 7.70 (1H, dd); 7.60 (1H, d); 7.55-7.49 (2H, m); 6.60 (2H, s); 4.46 (1H, d); 3.28 (1H, br m); 2.90 (1H, br m); 2.49 (3H, s); 1.74-1.58 (4H, m); 1.23-1.00 (4H, m)
실시예 23
3-[5-아미노-6-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠 술폰아미드
Figure pct00093
표제 화합물을 트랜스-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드 3-보론산 (중간체 B5a) 및 5-브로모-3-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C2b)을 사용하여 실시예 2와 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt 1.94분; MS m/z 473 [M+H]+: 방법 A
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.83 (2H, br s), 7.77 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.48 (1H, s), 3.32 (1H, mult.) 3.20 (1H, m), 2.95 (1H, br s), 2.45 (3H, s), 1.68 (4H, mult.), 1.37 (6H, d), 1.15 (4H, mult).
실시예 24
트랜스-3-[5-아미노-6-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠 술폰아미드
Figure pct00094
표제 화합물을 트랜스-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드 3-보론산 (중간체 B5a) 및 5-브로모-3-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C2c)을 사용하여 실시예 2와 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt 1.94분; MS m/z 471.1 [M+H]+: 방법 A
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.65 (2H, br s), 7.55 (1H, d), 4.48 (1H, s), 3.32 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.25 (1H, m), 1.93 (1H, s), 1.68 (4H, m), 1.1 (8H, m).
실시예 25
3-[5-아미노-6-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-피라진-2-일]-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00095
DME (3920 μL) 중 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (319 mg, 0.862 mmol)의 용액에 5-브로모-3-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민 (중간체 C12, 200 mg, 0.784 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (27.5 mg, 0.039 mmol) 및 Na2CO3 (수성 2.0M) (1176 μL, 2.352 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 오븐에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 물 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 60ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 및 Si-TMT 상에서 건조시켜 Pd를 제거하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 때때로 와류시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM으로 로딩한 12g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하여 고체를 수득하였으며, 이를 뜨거운 EtOAc (~3ml)로부터 재결정화하였다. 냉각되면, 생성물이 황색 고체로서 결정화되었다.
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 418.6 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (1H, s); 8.37 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.72 (1H, d); 7.53 (1H, d); 7.49 (1H, m); 7.42 (2H, s); 4.41 (1H, s); 2.63 (2H, d); 2.50 (3H, s), 2.45 (3H, s); 1.07 (6H, s)
실시예 26
3-[5-아미노-6-(3-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00096
DMA (3248 μL) 중 3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 D3) (250 mg, 0.650 mmol), 3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸 (213 mg, 1.949 mmol), N,N-디메틸글리신 (6.70 mg, 0.065 mmol), Cs2CO3 (635 mg, 1.949 mmol), 및 CuI (12.37 mg, 0.065 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 Na2CO3 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 40ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 자동화 플래쉬 크로마토그래피에 의해 12g 실리카 칼럼을 사용하여 구배 (디클로로메탄 중 2M 메탄올성 NH3 0-10%)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 EtOAc로부터 결정화하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.95분; MS m/z 458.5[M+H]+; 방법 2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (1H, s); 8.35 (1H, s); 7.87 (1H, d); 7.71 (1H, dd); 7.55 (1H, d); 7.44 (1H, br); 7.41 (2H, s); 4.28 (1H, s); 2.83 (2H, br m); 2.50 (3H, s, DMSO에 의해 부분적으로 가려짐), 2.18 (1H, m): 1.51 (2H, m); 1.03 (2H, m) (1.02 (6H, s)와 중첨됨); 0.95 (2H, m).
실시예 27
3-[5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일]-N-((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00097
표제 화합물을 실시예 16의 것과 유사한 조건을 사용하여 N-((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠술폰아미드 (중간체 B6) 및 5-클로로-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C7)으로부터 제조하였다. 메탄올성 HCl을 사용하여 HCl 염을 형성하였다.
LCMS: RT 0.64분; MS m/z 470.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) (HCl 염) δ 10.1 (1H br s), 8.15 (2H, mult), 7.89 (1H, s), 7.72 (1H, d), 7.55 (1H, d), 6.55 (1H, br s), 3.82 (3H, s), 3.50 (2H, mult), 3.47 (1H, mult), 3.20 (1H, mult), 3.15 (3H, s), 3.12 (1H, mult), 3.05 (2H, mult), 2.49 (2H, s), 2.29 (3H, s), 2.12 (1H, mult), 1.95 (1H, mult), 1.85 (1H, mult), 1.78 (1H, mult), 1.23 (3H, t).
실시예 28:
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-N-(1-히드록시-시클로프로필메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00098
마이크로웨이브 바이알에서, DME (1.5 ml) 중 5-브로모-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민 (중간체 C11, 100 mg, 0.415 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (116 mg, 0.456 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (33.9 mg, 0.041 mmol) 및 아세트산칼륨 (61mg, 0.622mmol)의 혼합물을 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응물에 2M Na2CO3 용액 (0.519ml, 1.037mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (17mg, 0.02mmol) 및 3-브로모-N-(1-히드록시-시클로프로필메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 A11, 133mg, 0.415mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 90℃에서 60분 동안, 이어서 100℃에서 추가 60분 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 12g 실리카 카트리지를 사용하여 자동화 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 15분에 걸쳐 TBME 중 MeOH (0-10%)의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 황색 고체 (51mg)를 수득하였으며, 이를 정제용 LCMS를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 402.2 [M+H]+;. 방법 저pH_v002
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.34 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.93 (1H, d,), 7.73-7.71 (1H, dd), 7.67-7.64 (1H, m), 7.54-7.52 (1H, d), 7.38 (2H, 넓은 s), 5.32 (1H, s), 2.87-2.86 (2H, d), 2.50 (3H, s), 0.50 (2H, m), 0.46 (2H, m).
실시예 29:
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-4-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-벤젠술폰아미드
Figure pct00099
THF (5ml) 중 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E1, 100 mg, 0.285 mmol)의 용액에 DIPEA (100μl, 0.57mmol) 및 (3-메틸-옥세탄-3-일)-메틸아민(29 mg, 0.285 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석한 다음, 시트르산에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였으며, 이는 추가의 정제를 필요로 하지 않았다;
LCMS: Rt 0.84분; MS m/z 416.2 [M+H]+: 방법 저pH_v002
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.42 (2H, mult), 7.93 (1H, d), 7.83 (1H, mult), 7.74 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.38 (2H, br), 4.31 (2H, d), 4.16 (2H, d), 2.92 (2H, d), 2.50 (3H, s), 1.20 (3H, s).
실시예 30:
3-[5-아미노-6-(5-모르폴린-4-일메틸-티오펜-3-일)-피라진-2-일]-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00100
실시예 11의 것과 유사한 조건을 사용하여 3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸 벤젠술폰아미드 (중간체 D3) 및 4-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-일)메틸)모르폴린으로부터 제조하였다.
LCMS: Rt 0.63분; MS m/z 532.3 [M+H]+: 방법 2min저pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (1H, s), 7.98 (1H, m), 7.83 (1H, m), 7.69 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.47 (1H, s), 7.43 (1H, t), 6.47 (2H, br s), 4.27 (1H, s), 3.72 (2H, s), 3.59 (4H, m), 2.83 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.44 (4H, m), 1.51 (2H, m), 1.02 (6H, s).
실시예 31:
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00101
DCM (5 ml) 중 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E1, 200 mg, 0.570 mmol) 및 1-(아미노옥시)-2-메틸프로판-2-올 (200 mg, 1.90 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 피리딘 (1mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트와 5% 시트르산 사이에 분배하였다. 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트에 이어서 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 상 분리기를 통과시켜 건조시킨 다음, 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 진공 하에 건조시켜 회백색 고체 100mg을 수득하였다. 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: Rt 0.92분; MS m/z 420.3 [M+H]+: 방법 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1H, s), 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.95 (1H, br s), 7.78 (1H, br d), 7.61 (1H, d), 7.40 (2H, s), 4.47 (1H, s), 3.73 (2H, s), 2.54 (3H, s), 1.04 (6H, s).
실시예 32
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-N-(4-히드록시-테트라히드로피란-4-일메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00102
4-아미노메틸-테트라히드로-피란-4-올 (20mg, 0.15 mmol)을 DMA (1ml) 중에 용해시키고, DMA (2ml) 중 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E1, 35mg, 0.1mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.035ml, 0.2mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 진탕시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 이어서, 조 물질을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.87분 MS m/z 428 [M-OH]+: 방법 2min저pHv02
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (1H, s), 8.40 (2H, d), 7.93 (1H, s), 7.72 (1H, m), 7.54 (2H, d), 7.40 (2H, br), 3.56 (2H, d), 2.66 (2H, d), 2.52 (3H, s), 1.54 (2H, m), 1.32 (2H, m)
실시예 33
N-(2-아미노-에틸)-3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-4-메틸-벤젠술폰아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00103
tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (21mg, 0.128mmol)를 DMA (1ml) 중에 용해시키고, DMA (1.5ml) 중 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E1,30mg, 0.086mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.030ml, 0.171mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 진탕시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 이어서, 조 물질을 DCM (2ml) 중에 현탁시키고, TFA (0.15ml, 1.97mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 조 물질을 정제용 HPLC를 통해 개질제로서 0.1% TFA와 함께 용리액으로서 아세토니트릴 및 물을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.60분 MS m/z 375.2 [M+H]+: 방법 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (1H, s), 8.40 (2H, d), 7.90 (2H, m), 7.80 (2H, br), 7.74 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.40 (2H, br), 2.95 (2H, m), 2.87 (2H, m), 2.52 (3H, s)
실시예 34
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-N-(2,2-디플루오로-에틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00104
표제 화합물을 실시예 32의 것과 유사한 조건을 사용하여 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E1) 및 2,2-디플루오로에탄아민으로부터 제조하였다. 이 경우에, 정제를 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA 용매 구배에 의해 정제용 HPLC를 사용하여 수행하였다.
LCMS: Rt 1.0분 MS m/z 396.0 [M+H]+: 방법 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (1H, s), 8.41 (2H, d), 8.22 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.75 (1H, m), 7.55 (1H, d), 7.40 (2H, br), 6.00 (1H, t), 3.23 (2H, t), 2.51 (3H, s).
실시예 35
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-N-(3-히드록시메틸-옥세탄-3-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00105
표제 화합물을 실시예 32의 것과 유사한 조건을 사용하여 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E1) 및 (3-아미노메틸-옥세탄-3-일)-메탄올로부터 제조하였다. 이 경우에, 정제를 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA 용매 구배에 의해 정제용 HPLC를 사용하여 수행하였다.
LCMS: Rt 0.83분 MS m/z 432.2 [M+H]+: 방법 2min저pHv02
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (1H, s), 8.40 (2H, d), 7.94 (1H, s), 7.80 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.40 (2H, br), 4.30 (2H, d), 4.25 (2H, d), 3.52 (2H, m), 2.29 (2H, d), 2.51 (3H, s). 1개의 교환가능한 양성자는 명확히 관찰되지 않음.
실시예 36
3-(5-아미노-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피라진-2-일)-N-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00106
표제 화합물을 실시예 32의 것과 유사한 조건을 사용하여 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E1) 및 1-아미노-3,3-디메틸-부탄-2-온으로부터 제조하였다. 이 경우에, 정제를 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA 용매 구배에 의해 정제용 HPLC를 사용하여 수행하였다.
LCMS: Rt 1.06분 MS m/z 430.2 [M+H]+: 방법 2min저pHv02
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (1H, s), 8.40 (2H, dd), 7.92 (1H, s), 7.80 (1H, m), 7.73 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.40 (2H, br), 4.00 (2H, d), 2.52 (3H, s), 1.00 (9H, s).
실시예 37:
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드
Figure pct00107
단계 1: 3-브로모-4-클로로벤젠-1-술포닐 클로라이드
클로로술포닐화 시약을 이산화황 기체 74 g을 빙초산 740 mL에 버블링하고, 이어서 물 35-40 mL 중 CuCl2 30 g을 첨가하여 제조하였다. 이 혼합물을 침강되도록 하고, 녹색 상청액을 반응에 사용하였다.
절차:
아세트산 (8 mL) 및 진한 염산 (8 mL) 중 3-브로모-4-클로로아닐린 (1 g, 4.84 mmol)의 교반 현탁액에, 0°에서 물 (5 mL) 중 아질산나트륨 (368 mg, 5.33 mmol)의 차가운 (0℃) 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 차가운 (0℃) 교반 클로로술포닐화 시약 (40 mL)을 함유하는 플라스크에 차가운 상태에서 적가하였다. 혼합물은 흑/갈색이 되었고, 이를 이어서 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였으며, 이때 이는 황/녹색 용액이 되었다. 분쇄 얼음을 첨가하고, 이것이 녹았을 때, 형성된 침전물을 여과에 의해 회수하고, 펌프에서 건조시켰다. 이를 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ H 8.32 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 7.73 (1H, d).
단계 2: 3-브로모-4-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드
실온에서 건조 THF (10 mL) 중 3-브로모-4-클로로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (단계 1) (500 mg, 1.72 mmol) 및 트리에틸아민 (0.385 mL, 2.76 mmol)의 교반 용액에 건조 THF (5 mL) 중 4-아미노-2-메틸부탄-2-올 (231 mg, 2.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50% 수성 염화암모늄 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.72 (1H, br s), 4.45 (1H, br s), 2.65 (2H, s), 1.05 (6H, s).
단계 3: 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드
5-브로모-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민 (중간체 C11) (200 mg, 0.83 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (263 mg, 1.04 mmol), 아세트산칼륨 (122 mg, 1.25 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (34 mg, 0.041 mmol)의 혼합물을 DME (5 mL) 중에 용해시키고, 90℃에서 5시간 동안 가열한 후, 3-브로모-4-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드 (단계 2) (284 mg, 0.83 mmol), 2M 수성 탄산나트륨 (1.25 mL, 2.5 mmol) 및 추가의 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (34 mg, 0.041 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 칼럼 상에 건식 로딩을 위해 실리카 겔 상에 직접 흡수시켰다. 혼합물을 실리카 겔 (24 g 칼럼) 상에서 크로마토그래피에 의해 20분에 걸쳐 이소헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시킨 다음, 100% EtOAc를 추가 3분 동안 유지시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시켰다. EtOAc로의 연화처리 및 여과에 의해 표제 화합물을 연황색 분말로서 수득하였다;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δH 9.33 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.11 (1H, m), 7.82 (2H, m), 7.71 (1H, br s), 7.49 (2H, br s), 4.45 (1H, br s), 2.67 (2H, s), 1.06 (6H, s).
LCMS: Rt 0.86분; MS m/z 424/426[M+H]+: 방법 2min저pH
실시예 38:
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-클로로-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00108
표제 화합물을 실시예 37의 합성에 사용된 것과 유사한 조건을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.08 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 7.67 (1H, br s), 7.49 (2H, br s), 4.28 (1H, br s), 2.87 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.02 (6H, s).
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 438/440[M+H]+: 방법 2min저pH
실시예 39:
3-(5-아미노-6-(푸란-3-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00109
DME (3 mL) 중 3-(5-아미노-6-클로로-피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 D2) (200 mg, 0.54 mmol), 푸란-3-일보론산 (78 mg, 0.7 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (22 mg, 0.027 mmol)의 교반 혼합물에 탄산나트륨 (2M 수용액 0.81 mL, 1.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 인산수소칼륨 (5 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 크로마토그래피 전에 실리카 겔 상에 직접 흡수시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (24 g) 상에서 크로마토그래피에 의해 10분에 걸쳐 용리액으로서 이소헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 피크를 100% EtOAc에서 용리시켰다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (1H, m), 8.17 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.82 (1H, m), 7.69 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.47 (1H, t), 7.04 (1H, m), 6.42 (2H, br s), 4.39 (1H, s), 2.63 (2H, d), 2.49 (3H, s, DMSO-d6 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.06 (6H, s).
LC-MS: Rt 0.98분; MS m/z 403.6 MH+; 방법 2min저pHv01
실시예 40:
3-(5-아미노-6-(2,5-디메틸티아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00110
단계 1: 3-아미노-6-브로모-N-메톡시-N-메틸피라진-2-카르복스아미드
실온에서 DMF (295 mL) 중 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실산 (45 g, 206 mmol) 및 O,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (20.13 g, 206 mmol)의 교반 현탁액에 N2 공급 하에 트리에틸아민 (115 mL, 826 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이 황색 현탁액에 T3P® (EtOAc 중 50%) (151 g, 237 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다 (T 10℃ 미만으로 유지함 - 발열). 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2-3시간 동안 교반하였다. 반응 동안, 내용물은 고체가 겔로 되었다. 플라스크를 추가의 DMF 200 ml로 희석하고, 40℃로 가온하고, 밤새 두었다. 추가의 트리에틸아민 (50 mL, 0.4 당량), O,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (10 g, 0.5 당량) 및 T3P® (80 g, 0.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 가온하고, 2-3시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 2M HCl (100 mL)의 첨가에 의해 후처리하고, 에틸 아세테이트 (1 L) 및 물 (500 mL)로 희석하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 수성 층을 2M NaOH (~ 150 mL)로 염기성화시키고, 유기 추출물을 다시 첨가하고, 2상 혼합물을 진탕시켰다. 유기부를 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 황색 오일을 750 g 칼럼 (DCM ~ 20 mL 중) 상에 직접 로딩하고, 이소-Hex / EtOAc (0-70% 구배)로 용리시켰다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 디에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하고, 이를 진공 하에 증발시켜 연황색 고체를 수득하였다;
LC-MS: Rt 0.88분; MS m/z 263.1 MH+; 방법 2minLC_v003
단계 2: 1-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일)프로판-1-온
질소 하에 빙조에서 냉각된 건조 THF (50ml) 중 3-아미노-6-브로모-N-메톡시-N-메틸피라진-2-카르복스아미드 (단계 1) (4g, 15.32mmol)의 교반 용액에 THF 중 1M 에틸마그네슘 브로마이드 (46.0ml, 46.0mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 물을 적가하여 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 수층을 추가의 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기부를 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 갈색 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 진공 하에 여과하고, 건조시켰다.
LC-MS: Rt 1.06분; MS m/z 230.0/232.0 [M+H]+ 방법 2min저pHv01
단계 3: 1-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일)-2-브로모프로판-1-온
실온에서 빙초산 (75 mL) 중 1-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일)프로판-1-온 (단계 2) (3.04 g, 13.2 mmol)의 용액에 중합체 지지된 피리디늄 트리브로마이드 (로딩 2 mmol/g 14.2 g, 28.4 mmol)에 이어서 아세트산 중 33% HBr (4.35 mL, 26.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 대략 4:1 생성물 대 출발 물질을 나타내었다. 가열을 70℃에서 추가로 30분 동안 계속하였다. 냉각되면, 휘발성물질 (AcOH 포함)을 감압 하에 제거하였다. 나머지 암갈색 시럽을 EtOAc (약 150 mL) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 (150 mL)으로 세척하였다. EtOAc 추출물을 분리하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 Et2O (50 mL)로 연화처리하고, 이소헥산 (200 mL)을 첨가하여 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 회수하고, 건조시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, s), 8.05 (2H, br s), 5.86 (1H, q), 1.77 (3H, d); 대략 90% 순도.
단계 4: 5-브로모-3-(2,5-디메틸티아졸-4-일)피라진-2-아민
EtOH (25 mL) 중 1-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일)-2-브로모프로판-1-온 (단계 3) (782 mg, 2.53 mmol) 및 티오아세트아미드 (399 mg, 5.32 mmol)의 교반 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반되도록 하였다. 휘발성물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하고, 추가의 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 40 g 칼럼 및 용리액으로서 이소헥산 중 0-100% EtOAc을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 화합물은 대략 35% EtOAc에서 용리되는 첫번째 것이었다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 연황색 고체를 수득하였다;
LC-MS: Rt 1.24분; MS m/z 285.4/287.4 [M+H]+; 방법 2min저pH_v01
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (1H, s), 6.57 (2H, br s), 2.76 (3H, s), 2.68 (3H, s).
단계 5: 3-(5-아미노-6-(2,5-디메틸티아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
교반기 막대가 구비된 5 mL 튜브 중 DME (2 mL) 중 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (95 mg, 0.26 mmol), 5-브로모-3-(2,5-디메틸티아졸-4-일)피라진-2-아민 (단계 4) (67 mg, 0.24 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (19 mg, 0.023 mmol)의 혼합물에 탄산나트륨 (2M 수용액 352 μL, 0.705 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하고, 추가의 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 최소량의 DCM 중에 용해시키고, 4g 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 이소헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 연황색 오일을 수득하였으며, 이를 DCM:Et2O (1:10)를 사용하여 연화처리하였다. 수득된 황색 분말을 여과에 의해 회수하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LC-MS: Rt 1.07분; MS m/z 448.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (1H, s), 7.99 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 6.73 (2H, br s), 5.01 (1H, t), 2.94 (2H, d), 2.78 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.53 (3H, s), 1.27 (6H, s). OH 양성자는 교환으로 인해 누락됨.
실시예 41:
(R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00111
Pd-118 (13.58 mg, 0.022 mmol)을 5-클로로-3-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C6) (100 mg, 0.441 mmol), N-((R)-1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠술폰아미드 (중간체 B6) (198 mg, 0.485 mmol), 인산칼륨 (187 mg, 0.882 mmol), 1,4-디옥산 (1765 μl) 및 물 (441 μl)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 첨가하고, EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 로딩한 4 g 실리카 칼럼을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 오일을 Et2O로 연화처리하여 고체를 수득하였으며, 이를 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.74분; MS m/z 473.6 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.48 (1H, br s), 6.73 (2H, br s), 2.94 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.61-2.57 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.39 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.59-1.54 (3H, m), 0.92 (3H, t).
실시예 42:
(R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00112
표제 화합물을 실시예 41의 것과 유사한 조건 하에 5-클로로-3-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C6) 및 의 (R)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B7)를 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 1.07분; MS m/z 446.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 43:
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00113
표제 화합물을 실시예 41의 것과 유사한 조건 하에 5-클로로-3-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C6) 및 N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (3-아미노시클로부탄올로부터 출발하여 중간체 B1와 유사하게 제조함)를 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 1.02분; MS m/z 432.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 43a: 시스-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 및 실시예 43b: 트랜스-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00114
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 (실시예 43)의 부분입체이성질체 혼합물을 하기 조건 하에 키랄 SFC에 의해 분리하였다:
방법 세부사항:
칼럼: 페노메넥스 룩스(LUX) A2 250 x 100 mm 5 um @ 35degC
이동상: 45% IPA + 0.1% DEA / 55% CO2
유량: 10 ml/분
2종의 분리된 분획을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 실온에서 정치되도록 한 다음, 진공 오븐에서 50℃에서 주말에 걸쳐 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 43a: 시스-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
피크 1: SFC 체류 시간 = 8.36분
LCMS: Rt = 0.97분, MS m/z 432.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 43b: 트랜스-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
피크 2: SFC 체류 시간 = 10.73분
LCMS: Rt = 0.97분, MS m/z 432.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
1H NMR - AV81762 - (400 MHz, MeOD) - 은 제안된 구조와 일치하였다.
시스/트랜스 할당을 NMR 분석에 의해 확인하였다.
실시예 44:
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00115
표제 화합물을 실시예 41의 것과 유사한 조건 하에 5-클로로-3-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C6) 및 N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (3-(아미노메틸)옥세탄-3-일)메탄올로부터 출발하여 중간체 B1과 유사하게 제조함)를 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 1.00분; MS m/z 462.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 45:
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00116
DMA (656 μl) 중 에탄올아민 (11.89 μl, 0.197 mmol), DIPEA (57.3 μl, 0.328 mmol)의 교반 용액에 3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E) (50 mg, 0.131 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 (50 ml)에 첨가하고, EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM 및 MeOH로 로딩한 4g 실리카 칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% MeOH의 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 오일을 Et2O로 연화처리하여 고체를 수득하였으며, 이를 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.99분; MS m/z 406.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.57 (1H, t), 7.53 (1H, d), 6.73 (2H, br s), 4.67 (1H, t), 3.38 (2H, q), 2.81 (2H, q), 2.68 (3H, s), 2.48 (3H, s).
하기 실시예를 3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E) 및 적절한 상업적으로 입수가능한 아민으로부터 실시예 45와 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 45.1:
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00117
LCMS: Rt 1.06분; MS m/z 432.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 45.2:
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00118
LCMS: Rt 1.15분; MS m/z 460.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 45.3:
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00119
LCMS: Rt 1.06분; MS m/z 446.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 45.4:
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00120
LCMS: Rt 1.20분; MS m/z 460.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 45.5:
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00121
LCMS: Rt 1.22분; MS m/z 444.8 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 45.6:
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00122
LCMS: Rt 1.14분; MS m/z 446.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 45.6a 및 45.6b:
(R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드 및 (S)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00123
이 경우에, 라세미 혼합물을 키랄 분리에 의해 분리하여 개별 이성질체를 수득하였다:
칼럼: 키랄팩 AS-H, 250 x 10 mm, 5 um @ 35degC,
이동상: 50% 이소프로판올 + 0.1% v/v DEA / 50% CO2,
유량: 10 ml/분,
검출: UV @ 220 nm,
기기: 베르게르 미니그램 SFC1
실시예 45.6a:
제1 용리 화합물: SFC 체류 시간 = 7.00분. (R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드 또는 (S)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드
LCMS: Rt 1.13분; MS m/z 446.1 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 45.6b:
제2 용리 화합물: SFC 체류 시간 = 8.73분. (R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드 또는 (S)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드
LCMS: Rt 1.15분; MS m/z 446.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 45.7:
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00124
LCMS: Rt 1.09분; MS m/z 432.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 45.7a 및 45.7b:
(R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일)벤젠술폰아미드 및 (S)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00125
이 경우에, 라세미 혼합물을 키랄 분리에 의해 분리하여 개별 이성질체를 수득하였다:
칼럼: 키랄팩 IC, 250 x 10 mm, 5 um @ 35degC,
이동상: 50% 메탄올 + 0.1% v/v DEA / 50% CO2,
유량: 10 ml/분,
검출: UV @ 220 nm,
기기: 베르게르 미니그램 SFC1
실시예 45.7a:
제1 용리 화합물: SFC 체류 시간 = 11.74분. (R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일)벤젠술폰아미드 또는 (S)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일)벤젠술폰아미드
LCMS: Rt 1.06분; MS m/z 432.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 45.7b:
제2 용리 화합물: SFC 체류 시간 = 13.42분. (R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일)벤젠술폰아미드 또는 (S)-3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(테트라히드로푸란-3-일)벤젠술폰아미드
LCMS: Rt 1.06분; MS m/z 432.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 45.8:
(1-((3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐)술포닐)아제티딘-3-일)메탄올
Figure pct00126
LCMS: Rt 1.00분; MS m/z 432.1 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 45.9:
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-((4-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00127
LCMS: Rt 1.05분; MS m/z 490.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 45.10:
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-((4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00128
LCMS: Rt 1.03분; MS m/z 476.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 45.11:
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-((3-히드록시옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00129
LCMS: Rt 1.00분; MS m/z 448.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 45.12:
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00130
LCMS: Rt 0.71분; MS m/z 475.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 46:
3-(5-아미노-6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00131
DME (0.75 ml) 및 2M 수성 탄산나트륨 (0.25 mL, 0.500 mmol) 중 3-(5-아미노-6-클로로-피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 D2) (60 mg, 0.162 mmol), 1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (40 mg, 0.180 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 디클로라이드 (5 mg, 7.12 μmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 DCM 중 10% 메탄올로 희석하고, 추가의 DCM 중 10% 메탄올로 세척하면서 1g 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12g 실리카, TBME 중 0-20% 메탄올 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 증발시키고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 갈색-오렌지색 고체로서 수득하였다;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (1H, s); 7.86 (1H, s); 7.72 (1H, s); 7.67 (1H, dd); 7.49 (1H, d); 7.44 (1H, br m); 6.23 (2H, s); 4.38 (1H, s); 3.80 (3H, s); 2.61 (2H, d); 2.46 (3H, s); 2.36 (3H, s); 1.05 (6H, s)
LCMS: Rt 0.89분; MS m/z 431.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
실시예 46.1:
3-(5-아미노-6-(2,4-디메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00132
표제 화합물을 2,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸로부터 출발하여 실시예 46의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
LCMS: Rt 0.91분; MS m/z 448.0 [M+H]+; 446.2 [M-H]-; 방법: 2min저pHv01
실시예 46.2:
3-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00133
표제 화합물을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하여 실시예 46의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 417.3 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.26 (1H, s); 8.07 (1H, s); 8.00 (1H, s); 7.93 (1H, d, J ~ 2Hz); 7.80 (1H, dd, J ~ 8 및 2 Hz); 7.53 (1H, d, J ~ 8 Hz); 4.01 (3H, s); 2.81 (2H, s); 2.51 (3H, s); 1.19 (6H, s)
실시예 47:
3-(5-아미노-6-(3,4-디메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00134
표제 화합물을 실시예 15의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방법에 의해 3,4-디메틸-1H-피라졸 및 3-(5-아미노-6-클로로-피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 D2)로부터 제조하였다.
LCMS: Rt 1.16분; MS m/z 431.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
실시예 48:
3-(5-아미노-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00135
표제 화합물을 실시예 15의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방법에 의해 3,5-디메틸-1H-피라졸 및 3-(5-아미노-6-클로로-피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 D2)로부터 제조하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.19 (1H,s); 7.94 (1H, d, J ~ 2 Hz); 7.78 (1H, dd, J ~ 8 및 2 Hz); 7.52 (1H, d, J ~ 8 Hz); 6.15 (1H, s); 2.81 (2H, s); 2.51 (3H, s); 2.46 (3H, s); 2.31 (3H, s); 1.18 (6H, s)
LCMS: Rt 1.06분; MS m/z 431.3 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
실시예 49:
3-(5-아미노-6-(3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00136
표제 화합물을 실시예 15의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방법에 의해 3,5-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸 및 3-(5-아미노-6-클로로-피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 D2)로부터 제조하였다.
LCMS: Rt 0.88분; m/z 430.2 [M-H]-; 방법: 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (1H, s); 7.86 (1H, d, J ~ 2 Hz); 7.71 (1H, dd, J ~ 8 및 2 Hz); 7.53 (1H, d, J ~ 8 Hz); 7.47 (1H, t, J ~ 6.5 Hz); 6.98 (2H, br); 2.62 (2H, d, J 6.5 Hz); 2.47 (3H, s); 2.33 (3H, s); 1.05 (6H, s). OH가 보이지 않고 (물 피크 아래/교환됨?) 1개의 메틸 기가 보이지 않음 (이는 종종 관련 화합물에서 용매 피크에 의해 가려짐). 트리아졸 상의 비-동일한 메틸 기는 메틸 기 사이에 N을 통해 부착된 것보다는 도시된 바와 같은 생성물을 제안한다.
실시예 50:
3-(5-아미노-6-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00137
표제 화합물을 실시예 15의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방법에 의해 2,4-디메틸-1H-이미다졸 및 3-(5-아미노-6-클로로-피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 D2)로부터 제조하였다.
LCMS: Rt 0.64분; MS m/z 431.3 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
실시예 51:
3-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00138
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (45 mg, 0.216 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (14 mg, 0.020 mmol), 3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)벤젠술폰아미드 (중간체 D4) (85 mg, 0.200 mmol), 2M 탄산나트륨 (0.300 ml, 0.600 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (1 ml)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃로 1시간 동안 가열한 다음, DCM과 물 사이에 분배하고, 상 분리기 칼럼을 사용하여 분리하였다. 유기 상을 감압 하에 증발시켜 갈색 검을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 실리카에 결합시킨 다음, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (2g 실리카, TBME 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 오렌지색 검을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 결정화하여 적색빛 고체를 수득하였다;
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.21 (1H, s); 8.05 (1H, s); 8.03 (1H, s); 7.90 (1H, d); 7.78 (1H, dd); 7.53 (1H, d); 4.02 (1H, br m) (4.00 (3H, s)과 중첩됨); 3.07 (2H, m); 2.51 (3H, s); 1.83 (1H, m); 1.68 (1H, m).
LC-MS: Rt 0.83분; MS m/z 471.4 [M+H]+; 방법: 2min저pH
실시예 52a:
(R)-3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)벤젠술폰아미드 또는 (S)-3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00139
1,2-디메톡시에탄 (0.5 ml) 및 2M 탄산나트륨 (150 μL, 0.300 mmol) 중 3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)벤젠술폰아미드 (미지의 배위의 단일 거울상이성질체, 중간체 D4a) (45 mg, 0.106 mmol), 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (25 mg, 0.113 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (4 mg, 5.70 μmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 DCM 중 10% 메탄올로 희석하고, 추가의 DCM 중 10% 메탄올로 세척하면서 1g 셀라이트®를 통해 여과한 다음, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12g 실리카, TBME 중 0-20% 메탄올)에 의해 정제하여 오렌지색 유리질 고체 35mg을 수득하였다;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (1H, s); 8.06 (1H, s); 7.85 (1H, d, J~2Hz); 7.67 (1H, dd, ~2 및 8Hz) (7.72-7.59 (대략, 1H, 매우 넓음)과 중첩됨); 7.52 (1H, d, J~8Hz); 6.28 (2H, s); 6.17 (1H, 매우 넓음); 3.99 (1H, 넓은 m); 3.82 (3H, s); 2.90 (2H, m); 2.47 (3H, s); 2.29 (3H, s); 1.69 (1H, 넓은 m); 1.57 (1H, 넓은 m).
LCMS: Rt 0.98분; MS m/z 485.5 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
키랄 SFC: Rt 5.51분; DAD에 의한 100% 순도;
방법: 키랄팩 AD-3, 150 x 2.1 mm 3 um @ 40C, 0.7 ml/분, UV @ 220nm 및 254nm
A = CO2, B = 메탄올 + 0.1%v/v DEA; 구배: 0-1.5분 5%B; 1.5-6.0분 5-50%B; 6.0-9.0분 50%B
실시예 52b:
(R)-3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)벤젠술폰아미드 또는 (S)-3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00140
표제 화합물을 중간체 D4b로부터 실시예 52a와 유사하게 제조하였다;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (1H, s); 8.06 (1H, s); 7.85 (1H, d, J~2Hz); 7.69-7.60 (2H, m); 7.52 (1H, d, J~8Hz); 6.28 (2H, s); 6.16 (1H, d, J~6.5Hz); 3.98 (1H, m); 3.81 (3H, s); 2.89 (2H, m); 2.47 (3H, s); 2.29 (3H, s); 1.73-1.51 (2H, m).
LCMS: Rt 0.93분; m/z 485.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
키랄 SFC: Rt 5.15분; DAD에 의한 97.4% 순도 (따라서 ~95% ee);
방법: 키랄팩 AD-3, 150 x 2.1 mm 3 um @ 40C, 0.7 ml/분, UV @ 220nm 및 254nm
A = CO2, B = 메탄올 + 0.1%v/v DEA; 구배: 0-1.5분 5%B; 1.5-6.0분 5-50%B; 6.0-9.0분 50%B.
실시예 53:
5-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-메틸피리딘-3-술폰아미드
Figure pct00141
단계 1: 5-브로모-6-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-3-술폰아미드
빙조에서 냉각시킨 THF (6mL) 중 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (0.306 g, 3.44 mmol) 및 DIPEA (0.62 mL, 3.55 mmol)의 용액에 THF (6mL) 중 5-브로모-6-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드 (1 g, 3.44 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 (30mL)을 첨가하고, 혼합물을 필요에 따라 1M HCl / 1M 중탄산나트륨을 사용하여 pH 4-5로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (25mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 연황색 고체를 수득하였으며, 이를 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 1.03분; MS m/z 345.0 및 343.0 (Br 동위원소) [M+H]+; 방법: 2min저pHv03
단계 2: 5-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-아이오도피리딘-3-술폰아미드
아세토니트릴 (40 mL) 중 5-브로모-6-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-3-술폰아미드 (단계 1로부터)(500 mg, 1.455 mmol)의 용액에 트리메틸실릴클로라이드 (375 μL, 2.93 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 아이오딘화나트륨 (1 g, 6.67 mmol)을 2 부분으로 첨가하였다. 생성된 오렌지색 탁한 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 빙수 (~50g)에 부었다. 수산화나트륨 (1M 용액, 5mL)을 첨가하고, pH를 1M HCl (pH 3에 도달함)에 이어서 1M 중탄산나트륨을 사용하여 pH7로 조정하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 소수성 막을 통과시켜 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로 연화처리하여 회백색 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 1.08분; MS m/z 435.1 및 437.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv03
단계 3: 5-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-메틸피리딘-3-술폰아미드
1,4-디옥산 (1.3 mL) 중 메틸보론산 (9 mg, 0.150 mmol), 5-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-아이오도피리딘-3-술폰아미드 (단계 2로부터) (60 mg, 0.138 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 디클로라이드 (5 mg, 7.12 μmol)의 혼합물에 탄산나트륨 2M (44 mg, 0.415 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 90분 동안, 80℃에서 1시간 동안, 이어서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 메틸보론산 (9mg)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 메틸보론산 (9mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 추가로 5.5시간 동안 교반하고, 메틸보론산의 추가의 부분 (20mg)을 3시간 후에 첨가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 추가의 메탄올 및 DCM으로 세척하면서 이솔루트® Si-TMT 칼럼 (1g)에 통과시켰다. 합한 유기부를 감압 하에 증발시키고, 실리카 겔에 결합시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4g 실리카, 이소헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.94분; MSm/z 323.4 [M+H]+; 방법: 2min저pHv03
단계 4: 5-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-메틸피리딘-3-술폰아미드
1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.25 mL) 중 5-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-메틸피리딘-3-술폰아미드 (단계 3으로부터) (30 mg, 0.093 mmol), 5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일보론산 (실시예 121의 제조로부터의 단계 1 참조) (20 mg, 0.097 mmol), [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (3 mg, 4.60 μmol) 및 인산칼륨 (40 mg, 0.188 mmol)의 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 메탄올 : DCM (~1:2)으로 희석하고, 500mg 이솔루트® Si-TMT 칼럼을 통해 여과하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (4g 실리카, DCM 중 0-10% 7M 메탄올성 암모니아)에 의해 정제하였다. 생성물을 ~7%에서 용리시키고, 수집하고, 감압 하에 증발시켜 연베이지색 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 0.83분; MS m/z 405.3 [M+H]+; 방법: 2min저pHv03
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (1 H, s), 8.83 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 8.29 (1 H, s), 7.73 (1 H, br. s.), 7.50 (2 H, br. s.), 4.45 (1 H, br. s.), 2.74 (3 H, s), 2.69 (2 H, s), 1.07 (6 H, s)
실시예 54:
3-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00142
표제 화합물을 실시예 11의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방법에 의해, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 D1과 유사하게 제조함)를 사용하여 제조하였다;
LC-MS: Rt 4.18분; MS m/z 463.3 [M+H]+; 방법 10min저pH
실시예 55:
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00143
표제 화합물을 실시예 11의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 방법에 의해, 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 및 3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 D1과 유사하게 제조함)를 사용하여 제조하였다;
LC-MS: Rt 4.65분; MS m/z 480.2 [M+H]+; 방법 10min저pH
실시예 56:
트랜스-3-(5-아미노-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-일)-N-(-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00144
표제 화합물을 4-메틸-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt 0.75분; MS m/z 443.3 [M+H]+; 방법: 2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.87 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.34 (1H, s), 6.71 (2H, s), 4.46 (1H, d), 3.29 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.70 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.23-1.00 (4H, m).
실시예 57:
3-(5-아미노-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00145
4-메틸-1H-이미다졸 및 3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 B1을 사용하여 중간체 D1과 유사하게 제조함)를 사용하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt 0.54분; MS m/z 403.2 [M+H]+; 방법: 2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.68 (1H, dd), 7.53 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.34 (1H, s), 6.70 (2H, s), 4.40 (1H, s), 3.35 (2H, m), 2.78 (2H, t), 2.46 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.52 (2H, m).
실시예 58:
트랜스-3-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00146
실시예 22의 것과 유사한 조건을 사용하여, 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.81분; MS m/z 443.0 [M+H]+; 방법: 2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.50 (1H, d), 6.32 (2H, s), 4.47 (1H, d), 3.92 (3H, s), 3.29 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.48 (3H, s), 1.71 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.24-1.01 (4H, m).
실시예 59:
트랜스-3-(5-아미노-6-(피리미딘-5-일)피라진-2-일)-N-(-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00147
실시예 22의 것과 유사한 조건을 사용하여, 피리미딘-5-일보론산을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.80분; MS m/z 441.3 [M+H]+; 방법: 2minLC_v003
실시예 60:
트랜스-3-(5-아미노-6-(2-플루오로피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00148
실시예 22의 것과 유사한 조건을 사용하여, 2-플루오로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 458.3 [M+H]+; 방법: 2minLC_v003
실시예 61:
3-(5-아미노-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00149
실시예 26의 것과 유사한 조건을 사용하여, 1H-이미다졸을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.62분; MS m/z 417.4 [M+H]+; 방법: 2minLC_v003
실시예 62:
3-(5-아미노-6-(1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00150
실시예 26의 것과 유사한 조건을 사용하여, 1H-피라졸을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.97분; MS m/z 417.2 [M+H]+; 방법: 2min저pH
실시예 63:
3-(5-아미노-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00151
실시예 26의 것과 유사한 조건을 사용하여, 4-메틸-1H-이미다졸을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.61분; MS m/z 431.3 [M+H]+; 방법: 2minLC_v003
실시예 64:
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00152
실시예 26의 것과 유사한 조건을 사용하여, 1H-1,2,4-트리아졸을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.83분; MS m/z 418.3 [M+H]+; 방법: 2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.38 (2H, d), 4.27 (1H, s), 2.83 (2H, m), 2.51 (3H, s, DMSO 아래), 1.51 (2H, m), 1.02 (6H, s).
실시예 65:
3-(5-아미노-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00153
실시예 26의 것과 유사한 조건을 사용하여, 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 432.3 [M+H]+; 방법: 2minLC_v003.
실시예 66:
3-(5-아미노-6-(3-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00154
실시예 26의 것과 유사한 조건을 사용하여, 3-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.99분; MS m/z 460.3 [M+H]+; 방법: 2minLC_v003
실시예 67:
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00155
실시예 29의 것과 유사한 조건을 사용하여, 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-올.HCl을 사용하여 제조하였으며, 이는 MeOH 중 1.25M HCl을 사용하여 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 (6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트의 탈보호에 의해 제조한 것이었다.
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 442.3 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.88 (2H, m), 7.69 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.38 (2H, d), 4.82 (1H, d), 3.85 (1H, m), 3.53 (1H, m), 2.51 (3H, s, DMSO 아래), 2.21 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.91 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.68 (2H, m).
실시예 68:
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00156
실시예 29의 것과 유사한 조건을 사용하여, 테트라히드로-2H-피란-4-아민을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.92분; MS m/z 416.3 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
실시예 69a: 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드 및 실시예 69b: 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(시스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00157
실시예 29의 것과 유사한 조건을 사용하여, 4-아미노-1-메틸시클로헥산올을 사용하여 제조하였다. 생성된 입체이성질체 혼합물을 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
방법 세부사항:
칼럼: 키랄팩 IC 250 x 10 mm, 5 um;
이동상: 50% MeOH + 0.1%v/v DEA / 50% CO2;
유량: 10 ml/분; 검출: UV @ 220 nm; 시스템: 베르게르 미니그램 SFC 2
실시예 69a: 제1 용리 피크, RT 6.2분, 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드로서
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 444.5 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.95 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.38 (2H, s), 4.11 (1H, s), 3.06 (1H, m), 2.51 (3H, s, DMSO 아래), 1.60 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.32-1.20 (4H, m), 1.06 (3H, s).
실시예 69a: 제2 용리 피크, RT 10.67분, 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1s,4s)-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드로서
LCMS: Rt 0.94분; MS m/z 426.5 (마이너스 OH) [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.41, (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.38 (2H, s), 3.98 (1H, s), 2.93 (1H, m), 2.51 (3H, s, DMSO 아래), 1.53 (2H, m), 1.40 (2H, m), 1.25-1.12 (4H, m), 1.01 (3H, s).
NOESY NMR 분광법에 의해 시스/트랜스 입체화학을 확인하였다.
실시예 70a: (R)- 또는 (S)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 및 실시예 70b: (R)- 또는 (S)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00158
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 (실시예 67)를 키랄 SFC에 의해 그의 이성질체로 분리하였다.
방법 세부사항: 칼럼: 키랄팩 AD-H 250 x 10 mm, 5 um @ 35degC; 이동상: 40%; 이소프로판올 + 0.1% v/v DEA / 60% CO2; 유량: 10 ml/분; 검출: UV @ 220 nm; 기기: 베르게르 미니그램 SFC1
실시예 70a:
제1 용리 피크, 11.87분: (S)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 또는 (R)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
LCMS: Rt 0.88분; MS m/z 442.5 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.90-7.85 (2H, m), 7.69 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.39 (2H, s), 4.82 (1H, d), 3.84 (1H, m), 3.53 (1H, m) 2.51 (3H, s, DMSO 아래), 2.21 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.92 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.69 (2H, s).
실시예 70b:
제2 용리 피크, 14.41분: (S)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드 또는 (R)-3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
LCMS: Rt 0.90분; MS m/z 442.3 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.91-7.86 (2H, m), 7.69 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.38 (2H, s), 4.82 (1H, d), 3.85 (1H, m), 3.53 (1H, m) 2.51 (3H, s, DMSO 아래), 2.21 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.92 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.69 (2H, s)
실시예 71a: 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 및 실시예 71b: 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00159
실시예 29의 것과 유사한 조건을 사용하여, 3-아미노시클로부탄올을 사용하여 제조하였다.
입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
방법 세부사항: 칼럼: 키랄팩 AD-H, 250 x 10 mm, 5 um @ 35degC; 이동상: 50% 메탄올 + 0.1% v/v DEA / 50% CO2; 유량: 10 ml/분; 검출: UV @ 220 nm; 기기: 베르게르 미니그램 SFC1
실시예 71a: 제1 용리 피크, RT 4.41분; 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 또는 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
LCMS: Rt 0.83분; MS m/z 402.4 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.90 (1H, br s), 7.88 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.39 (2H, s), 4.92 (1H, d), 4.14 (1H, m), 3.75 (1H, m), 2.51 (3H, s, DMSO 아래), 1.98 (2H, m), 1.89 (2H, m).
실시예 71b: 제2 용리 피크, RT 5.88분; 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1r,3r)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 또는 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
LCMS: Rt 0.82분; MS m/z 402.5 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.86 (1H, br s), 7.70 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7.39 (2H, s), 4.99 (1H, d), 3.66 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.51 (3H, s, DMSO 아래), 2.24 (2H, m), 1.60 (2H, m).
시스/트랜스 입체화학은 NOESY NMR 분광법에 의해 확인하였다.
실시예 72:
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00160
실시예 6의 것과 유사한 조건을 사용하여, 시스-3-브로모-N-(3-히드록시-시클로부틸메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 A10) 및 5-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민 (중간체 C5)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.80분; MS m/z 416.3 [M+H]+; 방법: 2min저pH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.60-7.52 (2H, m), 7.39 (2H, s), 4.89 (1H, s), 3.84 (1H, m), 2.74 (2H, t), 2.51 (3H, s, DMSO 아래), 2.17 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.41 (2H, m).
실시예 73:
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00161
실시예 6의 것과 유사한 조건을 사용하여, 3-브로모-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 A9) 및 5-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민 (중간체 C5)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.86분; MS m/z 418.2 [M+H]+; 방법: 2min저pH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.43-7.35 (3H, m), 4.45 (1H, t), 3.10 (2H, d), 2.57 (2H, d), 2.51 (3H, s, DMSO 아래), 0.77 (6H, s).
실시예 74:
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00162
실시예 6의 것과 유사한 조건을 사용하여, 3-브로모-N-(6-히드록시-스피로[3.3]헵트-2-일)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 A8) 및 5-브로모-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C7)을 사용하여 제조하였다.
LCMS Rt 0.87분; MS m/z 469.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.48 (1H, d), 6.28 (2H, s), 4.82 (1H, d), 3.84 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.50 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.18 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.88 (1H, m), 1.69 (4H, m).
실시예 75:
3-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00163
실시예 18의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 조건에 의해 N-((시스)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B8) 및 5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-아민 (1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하여 중간체 C6과 유사하게 제조함)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.80분 MS m/z 443.3 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.70-7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.0Hz), 7.59-7.57 (1H, d, J = 6.7Hz), 7.50-7.48 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.32 (2H, 넓은 s), 3.91 (3H, s), 3.56 (1H, 넓은 m), 2.97 (1H, 넓은 m), 2.48 (3H, s), 1.58-1.49 (4H, m), 1.38-1.32 (4H, m).
실시예 76:
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00164
실시예 18의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 조건에 의해 N-((시스)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B8) 및 5-클로로-3-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-아민 (2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 출발하여 중간체 C6과 유사하게 제조함)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.63분 MS m/z 454.3 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.57-8.56 (1H, d, J = 5.2Hz), 8.26 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.72-7.69 (1H, dd, J = 1.8, 8.0Hz), 7.63 (1H, s), 7.59-7.55 (2H, m), 7.51-7.49 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.64 (2H, s), 4.32 (1H, 넓은 s), 3.55 (1H, m), 2.96 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.47 (3H, s), 1.55-1.50 (4H, m), 1.37-1.31 (4H, m).
실시예 77:
3-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00165
실시예 18의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 조건에 의해 N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B3) 및 5-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라진-2-아민) (1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하여 중간체 C6과 유사하게 제조함)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.83분 MS m/z 431.2 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.70-7.67 (1H, dd, J = 2.0, 8.0Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.54-7.52 (1H, d, J = 8.10Hz), 7.44-7.41 (1H, m), 6.70 (1H, d), 6.50 (2H, s), 4.26 (1H, s), 3.91 (3H, s), 2.85-2.79 (2H, m), 2.48 (3H, s), 1.51-1.47 (2H, m), 1.00 (6H, s).
실시예 78:
3-(5-아미노-6-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00166
실시예 18의 것과 유사한 조건에 의해 N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B3) 및 5-클로로-3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C13)을 사용하여 제조하였다.
LCMS:Rt 0.98분 MS m/z 458.4 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.44 (1H, t), 6.91 (2H, br s), 6.81 (1H, s), 4.25 (1H, 매우 넓은 s), 2.83 (2H, mult), 2.47 (3H, s), 2.09 (1H, mult), 1.51 (2H, mult), 1.06 (2H, mult), 1.02 (6H, s), 0.89 (2H, mult).
실시예 79:
3-(5-아미노-6-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00167
실시예 18의 것과 유사한 조건에 의해 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) 및 5-클로로-3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 1.06분 MS m/z 444.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.47 (1H, t), 6.91 (2H, br s), 6.81 (1H, s), 4.39 (1H, s), 2.62 (2H, d), 2.46 (3H, s), 2.09 (1H, mult), 1.06 (6H, s), 1.05 (2H, mult), 0.90 (2H, mult).
실시예 80:
3-(5-아미노-6-(4-메틸티아졸-2-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00168
단계 1: 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르보티오아미드
100ml 플라스크에 THF (30 ml) 중 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르복스아미드 (1.5 g, 6.91 mmol) 및 라웨슨 시약 (4.19 g, 10.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 24g 실리카 칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 Hex/EtOAc (0-40%)로 30분에 걸쳐 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 0.88분 MS m/z 233.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
단계 2: 5-브로모-3-(4-메틸티아졸-2-일)피라진-2-아민
10ml 플라스크에 EtOH (7 ml) 중 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르보티오아미드 (단계 1) (300 mg, 1.287 mmol) 및 1-클로로프로판-2-온 (0.154 ml, 1.931 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc (10ml)로 추출하고, 포화 Na2CO3 (10ml), 염수 (10ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 15분에 걸쳐 Hex/EtOAc (0-60%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 1.23분 MS m/z 273.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.27 (1H, s), 7.99 (2H, br s), 7.50 (1H, m), 2.48 (3H, s)
단계 3: 3-(5-아미노-6-(4-메틸티아졸-2-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
실시예 18의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 조건에 의해 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) 및 5-브로모-3-(4-메틸티아졸-2-일)피라진-2-아민 (단계 2)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 1.17분 MS m/z 434.1 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, CDCl3), δ 8.24 (1H, s), 7.98 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.05 (1H, s), 4.90 (1H, t), 2.97 (2H, d), 2.59 (3H, s), 2.57 (3H, s), 1.29 (6H, s). 3개의 교환가능한 양성자가 보이지 않음.
실시예 81:
3-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00169
단계 1: 5-브로모-3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-아민,
THF (20 ml) 중 5-브로모-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-아민 (중간체 C8 합성, 단계 3 참조) (1 g, 4.15 mmol) 및 탄산칼륨 (1.720 g, 12.45 mmol)의 현탁액에 아이오도메탄 (778μl, 12.45mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 DMSO (10ml) 중에 용해시키고, 질량 지정 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.87분 MS m/z 255.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.73 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.54 (2H, br s), 4.15 (3H, s).
단계 2: 3-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
0.5-2ml 마이크로웨이브 바이알에 DME (1.5ml) 중 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (57.9 mg, 0.157 mmol), 5-브로모-3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-아민 (단계 1로부터) (40 mg, 0.157 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (5.50 mg, 7.84 μmol) 및 탄산나트륨 (0.196ml, 0.392mmol)을 첨가하였다. 반응물을 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에 로딩하고, 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 TBME:메탄올 (0-10%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 연황색 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 0.92분 MS m/z 418.6 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 7.52 (3H, mult), 7.45 (1H, 넓음), 4.40 (1H, s), 4.16 (3H, s), 2.62 (2H, s), 2.49 (3H, s), 1.06 (6H, s).
실시예 82:
3-(5-아미노-6-(2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00170
5-브로모-3-(2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-아민 (중간체 C8b) 및 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2)로부터 출발하여 실시예 81의 제조를 위한 것과 유사한 조건에 의해 제조하였다.
LCMS:Rt 1.05분 MS m/z 432.6 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.47 (1H, 넓음), 7.31 (2H, 넓음), 4.59 (2H, q), 4.40 (1H, s), 2.63 (2H, 넓음), 2.51 (3H, s), 1.54 (3H, t), 1.07 (6H, s).
실시예 83:
3-(5-아미노-6-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00171
5-브로모-3-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-아민 (중간체 C8a) 및 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2)로부터 출발하여 실시예 81의 제조를 위한 것과 유사한 조건에 의해 제조하였다.
LCMS: Rt 0.98분 MS m/z 432.6 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.54 (3H, mult), 7.45 (1H, 넓음), 4.50 (2H, q), 4.40 (1H, s), 2.62 (2H, 넓음), 2.48 (3H, s), 1.50 (3H, t), 1.06 (6H, s).
실시예 84:
3-(5-아미노-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00172
실시예 18의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 조건에 의해 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) 및 5-브로모-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-아민 (중간체 C8c)을 사용하여 제조하였다;
LCMS: Rt 1.11분 MS m/z 486.6 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.47 (1H, 넓음), 7.33 (2H, 넓음), 5.73 (2H, q), 4.40 (1H, s), 2.63 (2H, 넓음), 2.50 (3H, s), 1.06 (6H, s).
19F NMR (400MHz, DMSO-d6) δ -69.51 (CF3).
실시예 85:
3-(5-아미노-6-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00173
실시예 18의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 조건에 의해, N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B3) 및 5-브로모-3-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-아민 (중간체 C8)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.98분 MS m/z 432.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7.43 (1H, mult), 7.30 (2H, 넓음), 4.30 (3H, s), 4.27 (1H, s), 2.83 (2H, mult), 2.50 (3H, s), 1.51 (2H, mult), 1.02 (6H, s).
실시예 87:
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00174
실시예 18의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 조건에 의해, N-시스-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B8) 및 5-클로로-3-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C6)을 사용하여 제조하였다;
LCMS: Rt 0.88분 MS m/z 460.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
실시예 88:
3-(5-아미노-6-(3-메틸이속사졸-5-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00175
실시예 18의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 조건에 의해 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) 및 5-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C3)을 사용하여 제조하였다;
LCMS: Rt 0.98분 MS m/z 418.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.47 (1H, t), 6.96 (1H, s), 6.93 (2H, br s), 4.39 (1H, s), 2.63 (2H, d), 2.48 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.06 (6H, s).
실시예 89:
3-(5-아미노-6-(3-메틸이속사졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00176
실시예 18의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 조건에 의해 N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B3) 및 5-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C3)을 사용하여 제조하였다;
LCMS: Rt 1.00분 MS m/z 432.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.44 (1H, t), 6.96 (1H, s), 6.93 (2H, br s), 4.27 (1H, s), 2.84 (2H, mult), 2.49 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.51 (2H, mult), 1.02 (6H, s).
실시예 90:
3-(5-아미노-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00177
실시예 18의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 조건에 의해 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) 및 5-브로모-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C1)을 사용하여 제조하였다;
LCMS Rt 0.89분 MS m/z 419.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.50 (1H, s), 7.86 (1H, m), 7.75 (1H, dd), 7.71 (2H, br s), 7.55 (1H, d), 7.48 (1H, t), 4.39 (1H, s), 2.63 (3H, s), 2.62 (2H, m), 2.46 (3H, s), 1.06 (6H, s). 3개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 91:
3-(5-아미노-6-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00178
단계 1: 3-아미노-6-브로모-N'-히드록시피라진-2-카르복스이미드아미드
20ml 플라스크에 MeOH (12 ml) 중 3-아미노-6-브로모피라진-2-카르보니트릴 (600 mg, 3.01 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 히드록실아민 히드로클로라이드 (210 mg, 3.01 mmol) 및 트리에틸아민 (0.420 ml, 3.01 mmol)을 첨가하고, 침전물이 형성될 때 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 침전물을 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 고체를 MeOH로 연화처리하여 생성물의 제2 수확물을 수득하였다. 고체를 다시 MeOH로 연화처리하고, 현탁액이 형성될 때까지 15분 동안 초음파처리하였다. 고체를 여과하고, 진공 오븐에서 40℃에서 3시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 10.38 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.64 (2H, br s), 5.88 (2H, s).
단계 2: 5-브로모-3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-아민
10ml 플라스크에 DCM (7 ml) 중 3-아미노-6-브로모-N'-히드록시피라진-2-카르복스이미드아미드 (단계 1로부터) (290 mg, 1.250 mmol) 및 트리에틸아민 (0.192 ml, 1.375 mmol)을 첨가하고, <5℃로 냉각시켰다. 이 교반 혼합물에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.113 ml, 1.250 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.028 ml, 0.312mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 계속하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 MeOH로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 40℃에서 3시간 동안 건조시킨 다음, AcOH (6 ml) 중 헥사클로로에탄 (483 mg, 2.039 mmol)과 합하고, 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브에서 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 헥사클로로에탄 (241 mg, 1.020 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 다시 가열하였다. 반응물을 NaOH (1M)를 첨가하여 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 연오렌지색 고체를 진공 오븐에서 40℃에서 3시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS: Rt 0.93분 MS m/z 282.0 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.37 (1H, s), 7.34 (2H, br s), 2.46 (1H, m), 1.35 (2H, m), 1.25 (2H, m)
단계 3: 3-(5-아미노-6-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
0.5-2ml 마이크로웨이브 바이알에 DME (1.4 ml) 중 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (131 mg, 0.354 mmol), 5-브로모-3-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피라진-2-아민 (단계 2로부터) (100 mg, 0.354 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (14.47 mg, 0.018 mmol) 및 Na2CO3 (0.532 ml, 1.063 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 물 (10ml)과 합하고, EtOAc (10ml)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수 (10ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 반응물을 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 15분에 걸쳐 헥산/EtOAc (0-100%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 감압 하에 농축시킨 후, 진공 오븐에서 40℃에서 3시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 1.04분 MS m/z 445.4[M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.46 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.30 (2H, s), 4.39 (1H, s), 2.63 (2H, d), 2.47 (1H, m), 2.45 (3H, s), 1.32 (2H, m), 1.25 (2H, m), 1.06 (6H, s).
실시예 92:
3-(5-아미노-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00179
표제 화합물을 실시예 28의 것과 유사한 조건 하에 3-브로모-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 A9) 및 5-브로모-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C2a)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.95분 MS m/z 433.2[M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.61 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.81 (2H, br s), 7.74 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.42 (1H, t), 4.44 (1H, t), 3.10 (2H, d), 2.58 (2H, d), 2.49 (3H, s), 0.77 (6H, s). 1개의 메틸 기가 관찰되지 않음; 용매 피크에 의해 가려진 듯함.
실시예 93:
3-(5-아미노-6-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00180
표제 화합물을 실시예 28의 것과 유사한 조건 하에 3-브로모-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 A9) 및 5-브로모-3-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C2c)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.96분; MS m/z = 457.2 [M+H]+; 방법 2min저pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.60 (1H,s), 7.89 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.72 (2H, br s), 7.56 (1H, d), 7.41 (1H, t), 4.44 (1H, t), 3.10 (2H, d), 2.58 (2H, d), 2.48 (3H, s), 2.27 (1H, m), 1.14 (4H, m), 0.77 (6H, s).
실시예 94:
3-(5-아미노-6-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00181
표제 화합물을 실시예 28의 것과 유사한 조건 하에 시스-3-브로모-N-(3-히드록시-시클로부틸메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 A10) 및 5-브로모-3-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C2c)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.96분; MS m/z = 457.2 [M+H]+; 방법 2min저pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.60 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.71 (2H, br s), 7.57 (1H, d), 4.89 (1H, d), 3.84 (1H, m), 2.74 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.26 (1H, m), 2.17 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.41 (2H, m), 1.13 (4H, m).
실시예 95:
3-(5-아미노-6-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00182
표제 화합물을 실시예 28의 것과 유사한 조건 하에 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 A2) 및 5-브로모-3-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C2c)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.98분 MS m/z 445.4[M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.60 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.73 (2H, br, s), 7.55 (1H, d), 7.49 (1H, t), 4.39 (1H, s), 2.63 (2H, d), 2.48 (3H, s), 2.26 (1H, m), 1.14 (4H, m), 1.06 (6H, s).
실시예 96:
3-(5-아미노-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00183
표제 화합물을 실시예 28의 것과 유사한 조건 하에 시스-3-브로모-N-(3-히드록시-시클로부틸메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 A10) 및 5-브로모-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C2a)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.97분 MS m/z 431.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.81 (2H, br s), 7.73 (1H, dd), 7.58 (2H, m), 4.89 (1H, d), 3.84 (1H, m), 2.75 (2H, t), 2.49 (3H, s), 2.16 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.41 (2H, m). NMR에서 1개의 메틸 기가 관찰되지 않음; 용매 피크 아래 있는 듯함.
실시예 97:
3-(5-아미노-6-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00184
표제 화합물을 실시예 18의 것과 유사한 조건 하에 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) 및 5-브로모-3-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C2b)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 1.14분 MS m/z 445.3[M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.82 (2H, br s), 7.75 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.49 (1H, t), 4.40 (1H, s), 3.22 (1H, m), 2.64 (2H, d), 2.49 (3H, s), 1.37 (6H, d), 1.06 (6H, s).
실시예 98:
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00185
표제 화합물을 실시예 18의 것과 유사한 조건 하에 N-(1-(히드록시메틸)시클로프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B1의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 조건에 의해 2 단계로 그 자체로 제조함) 및 5-브로모-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민 (중간체 C11)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.88분 MS m/z 424.1 [M+Na]+; 방법 저pH_v002
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.72-7.69 (1H, dd), 7.54-7.52 (1H, d), 7.41 (2H, 넓은 s), 4.67-4.64 (1H, m), 3.30-3.28 (2H, d), 2.52 (3H, s), 0.60-0.57 (2H, m), 0.53-0.50 (2H, m).
실시예 99:
3-(5-아미노-6-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00186
표제 화합물을 실시예 28의 것과 유사한 조건 하에 3-브로모-N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 A9) 및 5-클로로-3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C13)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 1.11분 MS m/z 458.5 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.91 (2H, br s), 6.81 (1H, s), 4.44 (1H, mult), 3.09 (2H, d), 2.56 (2H, d), 2.46 (3H, s), 2.08 (1H, mult), 1.06 (2H, mult), 0.89 (2H, mult), 0.77 (6H, s).
실시예 100:
3-(5-아미노-6-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피라진-2-일)-N-(((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00187
표제 화합물을 실시예 28의 것과 유사한 조건 하에 시스-3-브로모-N-(3-히드록시-시클로부틸메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 A10) 및 5-클로로-3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C13)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 0.94분 MS m/z 456.4 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.57 (1H, t), 7.53 (1H, d), 6.91 (2H, br s), 6.81 (1H, s), 4.88 (1H, d), 3.84 (1H, mult), 2.74 (2H, t), 2.46 (3H, s), 2.16 (2H, mult), 2.09 (1H, mult), 1.74 (1H, mult), 1.40 (2H, mult), 1.06 (2H, mult), 0.89 (2H, mult).
실시예 101:
2-(3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐술포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올
Figure pct00188
단계 1: 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-온
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (600 mg, 2.84 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl (10ml)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다.
반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농후한 백색 현탁액이 형성되었다.
조 반응물을 감압 하에 여과하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다;
단계 2: 2-(3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐술포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-온
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM (15 ml) 중 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E1) (200 mg, 0.570 mmol) 및 TEA (0.167 ml, 1.197 mmol)를 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 교반 용액에 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-온 (단계 1로부터) (84mg, 0.570mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였으며, 그 후 이는 균질해졌다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 시트르산, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 질량 지정 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, DCM으로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 오일을 최소 부피의 에틸 아세테이트로 희석하고, 실온에서 밤새 증발되도록 하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.94분 MS m/z 426.3 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.40 (2H, br s), 3.94 (4H, s), 3.12 (4H, s). 2.55 (3H, s).
단계 3: 2-(3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐술포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (2 ml) 중 2-(3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐술포닐)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-온 (40 mg, 0.094 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (5.34 mg, 0.141 mmol)을 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 5분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 황색 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 질량-지정 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
요구되는 분획을 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 백색 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 0.89분 MS m/z 428.4 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.40 (2H, br s), 4.97 (1H, d), 3.84 (1H, mult), 3.71 (2H, s), 3.66 (2H, s), 2.55 (3H, s), 2.14 (2H, mult), 1.76 (2H, mult).
실시예 102:
3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(5-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일술포닐)-2-메틸페닐)피라진-2-아민
Figure pct00189
DCM (5 ml) 중 3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (165 mg, 0.437 mmol), 및 TEA (0.183 ml, 1.310 mmol)의 용액에 3-메톡시-3-메틸아제티딘 히드로클로라이드 (60mg, 0.437mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 상에 로딩하고, 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 TBME:메탄올 (0-10%)로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.95분 MS m/z 443.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.84 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.61 (1H, d), 6.31 (2H, br s), 3.82 (3H, s), 3.60 (2H, d), 3.55 (2H, d), 2.94 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.30 (3H, s).
실시예 103:
3-(5-아미노-6-(1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00190
표제 화합물을 피라졸로부터 출발하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt 0.92분; MS m/z 429.4 [M+H]+; 방법: 2minLC_v003
실시예 106:
(R)-3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(피롤리딘-2-일메틸)벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00191
표제 화합물을 3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) 및 (R)-tert-부틸 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 출발하여 실시예 128과 유사하게 제조하였다. 생성된 생성물을 DCM:TFA 3:1 v/v 중에서 실온에서 4시간 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다. 정제 후 히드로클로라이드 염을 디옥산 중 4N HCl에 의한 처리에 의해 제조하였다.
LCMS: Rt 0.65분; MS m/z 442.3 [M+H]+; 방법: 2min저pHv03
실시예 107:
3-(5-아미노-6-(2-시클로프로필티아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00192
N2 하에 DME (1949 μL) 중 5-브로모-2-시클로프로필티아졸 (80 mg, 0.390 mmol), KOAc (57.4 mg, 0.585 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (15.91 mg, 0.019 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (109 mg, 0.429 mmol)의 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸 벤젠술폰아미드 (중간체 D3) (150 mg, 0.390 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 Na2CO3 (585 μL, 1.169 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (15.91 mg, 0.019 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 45분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 50ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 12g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 변경된 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하고, 이어서 질량 지정 역상 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.97분; MS m/z 472.3 [M-H]-; 방법: 2min저pH
실시예 108:
3-(5-아미노-6-(티아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00193
THF (1299 μl) 중 3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸 벤젠술폰아미드 (중간체 D3) (100 mg, 0.260 mmol)의 용액에 4-(트리부틸스탄닐)티아졸 (146 mg, 0.390 mmol), CuI (2.474 mg, 0.013 mmol) 및 Pd-118 (8.47 mg, 0.013 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 추가의 4-(트리부틸스탄닐)티아졸 (146 mg, 0.390 mmol), Pd-118 (8.47 mg, 0.013 mmol) 및 CuI (2.474 mg, 0.013 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 생성된 혼합물을 물 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 40ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 및 이솔루트® Si-TMT 수지 상에서 건조시켜 Pd를 제거하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 12g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하고, 이어서 질량 지정 역상 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 1.04분; MS m/z 432.2[M-H]-; 방법: 2min저pHv01
실시예 109:
3-(5-아미노-6-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00194
DME (3913 μL) 중 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (318 mg, 0.861 mmol)의 용액에 5-브로모-3-(3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민 (3-시클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸로부터 출발하여 중간체 C11과 유사하게 제조함) (220 mg, 0.783 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (27.5 mg, 0.039 mmol) 및 Na2CO3 (수성 2.0M) (1174 μL, 2.348 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다.
혼합물을 물 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 60ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 및 Si-TMT 수지 상에서 건조시켜 Pd를 제거하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 12g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 고체를 뜨거운 EtOAc (~3ml)로부터 재결정화하였다. TBME를 뜨거운 상태로 천천히 첨가하였다 (~3ml). 냉각되면, 황색 고체가 결정화되었다. 이를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 1.00분; MS m/z 444.6 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
실시예 110:
3-(5-아미노-6-(2-메톡시티아졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00195
2-메톡시-4-(트리부틸스탄닐)티아졸로부터 출발하여 실시예 108과 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt 1.13분; MS m/z 464.5 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
실시예 111:
3-(5-아미노-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라진-2-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00196
표제 화합물을 4-메틸-1H-피라졸로부터 출발하여 실시예 15와 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt 1.06분; MS m/z 443.3 [M+H]+; 방법: 2minLC_v003
실시예 112:
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-에톡시-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00197
DCM (5 ml) 중 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E1) (100 mg, 0.285 mmol) 및 O-에틸히드록실아민 히드로클로라이드 (83 mg, 0.855 mmol)의 혼합물. 피리딘 (1 ml, 12.36 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 MeOH 중에 용해시키고, 생성물이 침전될 때까지 물을 첨가하였다. 이를 물 및 헥산으로 세척하면서 여과하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 3.96분; MS m/z 376.4 [M+H]+; 방법 10min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (1H, s), 9.33 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.93 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.40 (2H, s), 3.92 (2H, q), 2.53 (3H, s), 1.10 (3H, t).
하기 실시예를 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E1) 및 적절한 아민 (달리 언급되지 않는 한 상업적으로 입수가능)으로부터 실시예 112와 유사하게 제조하였다.
실시예 112.1:
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(tert-부톡시)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00198
LCMS: Rt 4.48분; MS m/z 404.5 [M+H]+; 방법 10min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (1H, s), 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.92 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.39 (2H, s), 2.53 (3H, s), 1.16 (9H, s).
실시예 112.2:
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00199
LCMS: Rt 2.24분; MS m/z 419.7 [M+H]+; 방법 10min저pHv01
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 9.35 (1H, s), 8.33 (2H, s), 8.02 (1H, d), 7.86 (1H, dd), 7.57 (1 H, d), 4.14 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.58 (3H, s), 2.30 (6H, s).
실시예 112.3:
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-이소프로폭시-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00200
LCMS: Rt 4.23분; MS m/z 390.5 [M+H]+; 방법 10min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (1 H, s), 9.32 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 8.39 (1H, s), 7.92 (1 H, d), 7.77 (1 H, dd), 7.59 (1 H, d), 7.40 (2 H, s), 4.11 (1 H, m), 2.53 (3 H, s), 1.11 (6 H, d).
실시예 112.4:
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-이소부톡시-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00201
LCMS: Rt 4.62분; MS m/z 404.5 [M+H]+; 방법 10min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (1 H, s), 9.32 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 8.39 (1 H, s), 7.93 (1 H, d), 7.77 (1 H, dd), 7.60 (1 H, d), 7.40 (2 H, s), 3.67 (2 H, d), 2.53 (3 H, m), 1.79 - 1.89 (1 H, m), 0.83 (6 H, d).
실시예 112.5:
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)벤젠술폰아미드
Figure pct00202
O-(테트라히드로푸란-3-일)히드록실아민 (중간체 F)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 3.60분; MS m/z 418.3 [M+H]+; 방법 10min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1H, s), 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.40 (2H, s), 4.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.63 (3H, m), 2.53 (3H, s), 1.97 (2H, m).
실시예 113:
5-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-2-플루오로-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00203
5-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-2-플루오로-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 D5) 및 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸로부터 실시예 11과 유사하게 제조하였다. 생성된 고체를 EtOAc/ Et2O (화합물을 최소량의 뜨거운 EtOAc 중에 용해시키고 Et2O로 희석함)로부터 결정화하였다. 생성된 용액을 차갑게 두고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 소량의 Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.83분; MS m/z 438.1 [M+H]+; 방법: 2min저pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.81 (1H, br s), 7.78 (1H, d), 7.44 (1H, d), 6.72 (2H, s), 4.42 (1H, br m), 3.38 (2H, m), 2.93 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.47 (3H, s), 1.56 (2H, m).
실시예 114:
5-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-2-플루오로-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00204
5-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-2-플루오로-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 D5) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 실시예 11과 유사하게 제조하였다. 생성된 고체를 EtOAc/ Et2O (화합물을 최소량의 뜨거운 EtOAc 중에 용해시키고 Et2O로 희석함)로부터 결정화하였다. 생성된 용액을 차갑게 두고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 소량의 Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.75분; MS m/z 421.2 [M+H]+; 방법: 2min저pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.80 (1H, br s), 7.77 (1H, d), 7.42 (1H, d), 6.31 (2H, s), 4.42 (1H, br s), 3.91 (3H, s), 3.38 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.46 (3H, s), 1.56 (2H, m).
실시예 115:
5-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-2-플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00205
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 5-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-2-플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 D5와 유사하게 2 단계로 제조함)로부터 실시예 11과 유사하게 제조하였다. 생성된 고체를 EtOAc/ Et2O (화합물을 최소량의 뜨거운 EtOAc 중에 용해시키고 Et2O로 희석함)로부터 결정화하였다. 생성된 용액을 차갑게 두고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 소량의 Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
LCMS; Rt 0.82분; MS m/z 449.2 [M+H]+; 방법: 2min저pH
실시예 116:
5-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-2-플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00206
표제 화합물을 실시예 6의 것과 유사한 조건 하에 5-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-2-플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 A12와 유사하게 2 단계로 제조함) 및 5-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민 (중간체 C5)을 사용하여 제조하였다. 생성된 고체를 EtOAc/ Et2O (화합물을 최소량의 뜨거운 EtOAc 중에 용해시키고 Et2O로 희석함)로부터 결정화하였다. 생성된 용액을 차갑게 두고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 소량의 Et2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.84분; MS m/z 436.3 [M+H]+; 방법: 2minLC_v003
실시예 117:
3-(5-아미노-6-(3-((디메틸아미노)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 염
Figure pct00207
단계 1: N,N-디메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄아민
3-(클로로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸 (400 mg, 2.60 mmol)에 디메틸아민 (THF 중 2.0M) (51.900 ml, 10.38 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 조 생성물을 2 x 10g 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH (50ml)로 플러싱하고, 생성물을 MeOH 중 2.0M NH3 (50ml)으로 용리시켰다. 메탄올 중 암모니아의 농축에 의해 표제 화합물을 수득하였다;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.51 (2H, s), 2.16 (6H, s).
단계 2: 5-브로모-3-(3-((디메틸아미노)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민
DMF (9007 μl) 중 5-브로모-3-클로로피라진-2-아민 (376 mg, 1.801 mmol), N,N-디메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄아민 (단계 1로부터) (250 mg, 1.982 mmol), Cs2CO3 (1174 mg, 3.60 mmol)의 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 물 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (4 x 40ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다;
LCMS: Rt 0.84분; MS m/z 298.4 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
단계 3: 3-(5-아미노-6-(3-((디메틸아미노)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 염
DME (2652 μl) 중 N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B2) (235 mg, 0.636 mmol)의 용액에 5-브로모-3-(3-((디메틸아미노)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민 (단계 2로부터) (158 mg, 0.530 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (18.61 mg, 0.027 mmol) 및 Na2CO3 (수성 2.0M) (795 μl, 1.591 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 60분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물을 물 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 50ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 및 Si-TMT 수지 상에서 건조시켜 Pd를 제거하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 12g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 오일을 소량의 MeOH (1ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4.0M HCl (1ml)을 첨가하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 고체를 뜨거운 EtOH (~4ml)로부터 재결정화하였다. 냉각되면, 백색 고체가 결정화되었다. 이를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.66분; MS m/z 461.4 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (1H, br s), 9.42 (1H, s), 8.45 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.58-7.49 (2H, m), 7.46 (2H, s), 4.58 (2H, s), 4.44 (1H, br s), 2.89 (6H, s), 2.62 (1H, d), 2.51 (3H, s, DMSO 아래), 1.07 (6H, s).
실시예 118:
5-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일술포닐)페닐)-3-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-아민
Figure pct00208
2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 및 3-클로로-5-(2-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-l)술포닐)페닐)피라진-2-아민 (3-브로모-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드, 5-브로모-3-클로로피라진-2-아민 및 2-(트리플루오로메틸)피페라진으로부터 중간체 D5와 유사하게 2 단계로 제조함)으로부터 실시예 11과 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt 0.99분; MS m/z 499.2 [M+H]+; 방법 2min저pH.
실시예 119:
3-(5-아미노-6-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00209
1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-5-보론산 (18mg, 0.094mmol)에 Pd(PPh3)2Cl2 (2.74 mg, 3.9 μmol), 탄산나트륨 (2M 수용액, 0.117 mL, 0.234 mmol) 및 아세토니트릴 (0.7mL) 중 3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 D3) (30mg, 0.078mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 30분 동안 가열한 다음, 아세토니트릴 (1mL)로 헹구면서 500 mg 이솔루트® Si-TMT 카트리지를 통해 여과하였다. 감압 하에 증발시킨 후, 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, HPLC (아세토니트릴/물 구배, 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LC-MS: Rt 1.00분; MS m/z 499.5 [M+H]+; 방법 2min저pH.
하기 실시예를 3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 D3) 및 상업적 공급업체로부터 입수한 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르로부터 출발하여 실시예 119의 제조를 위해 기재된 것과 유사한 조건에 의해 제조하였다. 반응을 적절한 용매 예를 들어 아세토니트릴 또는 DME 중에서 수행하였다. 최종 화합물을 관련 기술분야에 공지된 적절한 기술, 예를 들어 실시예 119에 대해 기재된 바와 같은 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 표준 조건 예를 들어 HCl/디옥산을 사용한 정제 후 히드로클로라이드 염이 형성된 119.32 및 119.41을 제외하고, 화합물을 트리플루오로아세트산 염 (정제용 HPLC에서의 TFA 개질제로부터) 또는 유리 염기로서 단리시켰다. 119.42 내지 119.46의 경우 (PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물) 촉매를 Pd(PPh3)2Cl2 대신에 사용하였다.
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
실시예 120:
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00234
표제 화합물을 실시예 41의 것과 유사한 조건 하에 5-클로로-3-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C6) 및 4-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-3-(4,4,5,5)테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일)-벤젠술폰아미드 (중간체 B4)를 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 1.09분, MS m/z 446.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
실시예 121:
5-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,4-디메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00235
단계 1: 5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일보론산
1,2-디메톡시에탄 (14 mL) 중 비스(피나콜레이토)디보론 (750 mg, 2.95 mmol), 5-브로모-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민 (중간체 C11), 아세트산칼륨 (435 mg, 4.43 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (120 mg, 0.147 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 DCM 및 DCM 중 5% 메탄올로 세척하면서 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 DCM (10mL) 중에 용해시키고, 피나콜 (320 mg, 2.71 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 헥산 (20mL)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.52분; MS m/z 207.5 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
단계 2: 5-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,4-디메틸벤젠술폰아미드
DCM (5 mL) 중 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (104 mg, 1.164 mmol)의 교반 용액에, 트리에틸아민 (0.295 mL, 2.116 mmol)에 이어서 5-브로모-2,4-디메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (300 mg, 1.058 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고, 분리 깔때기에 부었다. 용액을 1M HCl로 세척하고, 분리하였다. 유기부를 포화 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 1.12분; MS m/z 337.4 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
단계 3: 5-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,4-디메틸벤젠술폰아미드
5-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,4-디메틸벤젠술폰아미드 (단계 2로부터) (176 mg, 0.523 mmol), 5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일보론산 (단계 1로부터) (108 mg, 0.523 mmol), 인산칼륨 (222 mg, 1.047 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (17.06 mg, 0.026 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 칭량하였다. 1,4-디옥산 (2ml) 및 물 (0.500 ml)을 첨가하고, 용액을 마이크로웨이브에 10분 동안 100℃에 두었다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조된 에틸 아세테이트로 희석하여 분리 깔때기에서 추출하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 0%에서 10% MeOH:DCM 구배로 용리시키면서 정제하였다. 조 생성물을 DCM을 사용하여 칼럼 상에 로딩하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 제거하여 황색 고체를 수득하였다.
LCMS: Rt 3.68분; MS m/z 418.4 [M+H]+; 방법: 10min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.34 (1H, s), 5.76 (1H, s), 4.39 (1H, s), 2.72 (2H, s), 2.59 (3H, s), 2.47 (3H, s), 1.05 (6H, s)
실시예 122:
5-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00236
단계 1: 5-브로모-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
DCM (10ml) 중 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (102 mg, 1.148 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (0.291 ml, 2.087 mmol)을 첨가하였다. 5-브로모-2-플루오로-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (300mg, 1.043 mmol)를 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M HCl로 세척하고, 포화 염수로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 1.03분; MS m/z 341.2 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
단계 2: 5-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
5-브로모-2-플루오로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (단계 1) (100 mg, 0.294 mmol), 5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일보론산 (실시예 121 단계 1 참조) (60.5 mg, 0.294 mmol), 인산칼륨 (125 mg, 0.588 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (9.58 mg, 0.015 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 1,4-디옥산 (2ml) 및 물 (0.500 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 진공 증발시켰다. 조 생성물을 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 0%에서 100% 이소-헥산:EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 3.44분; MS m/z 422.2 [M+H]+; 방법: 10min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (1H, s) 8.42 (1H, s) 8.38(1H,s) 7.84 (1H, d) 7.72 (1H, s) 7.46 (1H, d) 7.37 (2H, s) 4.42 (1H,s) 2.80 (2H, s) 2.54 (3H, s), 1.07 (6H, s)
실시예 123:
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드
Figure pct00237
단계 1: 3-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드
3-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드 (300mg, 1.174 mmol), 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (115 mg, 1.292 mmol), 트리에틸아민 (0.327 ml, 2.348 mmol) 및 DCM (10ml)을 포함하는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M HCl, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용액을 여과하고, 진공 증발시켜 용매를 제거하였다. 이로써 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.92분; MS m/z 308.1 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
단계 2: 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드
3-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤젠술폰아미드 (단계 1로부터)(100 mg, 0.324 mmol), 5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일보론산 (실시예 121 단계 1 참조) (66.8 mg, 0.324 mmol), 인산칼륨 (138 mg, 0.649 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (10.57 mg, 0.016 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (0.500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 세척하였다. 용액을 포화 염수로 세척한 다음, 분리하였다. 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 진공 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을, 조 생성물을 칼럼 상에 건식 로딩한 4g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 0%에서 100% 이소-헥산:EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 용매를 제거하여 담녹색 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 3.28분; MS m/z 390.5 [M+H]+; 방법: 10min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (1H, s) 8.85 (1H,s) 8.48 (1H, s) 8.44 (1H,s) 8.34 (1H, d) 7.79 (1H, d) 7.68 (1H, t) 7.63 (1H, s) 7.46 (2H, s) 4.43 (1H, s) 2.65 (2H,s) 1.07 (6H, s)
실시예 124:
5-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-2-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00238
단계 1: 5-브로모-2-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
둥근 바닥 플라스크에 1-브로모-4-클로로-2-메틸벤젠 (300 mg, 1.460 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서, CHCl3 (10 mL) 중 클로로술폰산 (2.347 mL, 35.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 및 DCM에 첨가하고, 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (143 mg, 1.606 mmol) 및 트리에틸아민 (0.407 mL, 2.92 mmol)으로 처리하고, 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 1M HCl 및 포화 중탄산염 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을, 조 생성물을 칼럼 상에 건식 로딩한 4g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 0%에서 40% 이소-헥산:EtOAc 구배로 용리시키면서 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 1.18분; MS m/z 356.1 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
단계 2: 5-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-2-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
마이크로웨이브 바이알에 DME (1 mL) 중 5-브로모-2-클로로-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (단계 1) (60 mg, 0.168 mmol), 5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일보론산 (실시예 121 단계 1 참조) (34.6 mg, 0.168 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (5.90 mg, 8.41 μmol), 탄산나트륨 (53.5 mg, 0.505 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에 20분 동안 70℃에서, 이어서 5분 동안 100℃에서 두었다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고체를 수득하였다. 조 생성물을, 조 생성물을 칼럼 상에 건식 로딩한 4g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 0%에서 10% DCM:MeOH/NH3 구배로 용리시키면서 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 용매를 제거하여 황색 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 3.61분; MS m/z 438.3 [M+H]+; 방법: 10min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (1H, s) 8.422 (1H, s) 8.419 (1H, s) 8.02 (1H, s) 7.67 (1H, s) 7.62 (1H, s) 7.42 (2H, s) 4.43 (1H, s) 2.50 (3H, s) 2.80 (2H, d) 1.07 (6H, s).
실시예 125:
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00239
THF (6 mL) 중 3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) (338 mg, 0.895 mmol)에 1-(아미노옥시)-2-메틸프로판-2-올 (103 mg, 0.984 mmol) 및 피리딘 (0.080 mL, 0.984 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고체를 수득하였다. 생성물을 1ml DMSO 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 포화 중탄산염 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 오일을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 연황색 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 3.45분; MS m/z 447.2 [M+H]+; 방법: 10min저pHv01
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ 8.03 (1H, s) 7.97 (1H, s) 7.96 (1H, d) 7.83 (1H, d) 7.54 (1H, d) 3.91 (3H, s) 3.85 (2H, s) 2.51 (3H, s) 2.36 (3H, s) 1.15 (6H, s)
실시예 126:
3-(5-아미노-6-(2-메틸옥사졸-5-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00240
1,4-디옥산 (2 mL) 중 3-(5-아미노-6-클로로-피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 D2) (140 mg, 0.378 mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)옥사졸 (79 mg, 0.378 mmol), 인산칼륨 (160 mg, 0.755 mmol) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (24.60 mg, 0.038 mmol)에, 물 (0.500 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰다. 이솔루트® Si-TMT를 여과물에 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을, 조 생성물을 칼럼 상에 건식 로딩한 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 0%에서 10% TBME:MeOH 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 2.91분; MS m/z 418.5 [M+H]+; 방법: 8min저pHv01
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (1 H, s), 7.87 - 7.83 (1 H, m), 7.74 - 7.65 (2 H, m), 7.56 - 7.43 (2 H, m), 6.73 (2 H, s), 4.40 (1 H, s), 2.62 (2 H, br. s.), 2.54 (3 H, s), 2.46 (3 H, s), 1.06 (6 H, s)
실시예 127:
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00241
2,2,2-트리플루오로에탄아민 (15mg, 0.15mmol)에 DMA (1ml)에 이어서 DIPEA (0.035 ml, 0.200 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕시킨 다음, 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E1) (0.1 mmol) 및 DMA (1ml)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 진탕시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (아세토니트릴/물 구배, 0.1% TFA 개질제)에 의해 정제하고, 생성물 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.82분; MS m/z 414.1 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
하기 실시예를 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E1) 및 적절한 상업적으로 입수가능한 아민으로부터 출발하여 실시예 127의 제조를 위해 기재된 것과 유사한 조건에 의해 제조하였다. (실시예 127.22 및 127.23에서 사용된 아민은 특허 출원 WO2011/113894 페이지 99에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다). 최종 화합물을 관련 기술분야에 공지된 적절한 기술에 의해 정제하였다. 트리플루오로아세트산 염 형성이 나타나는 경우에, 이는 역상 정제에서의 개질제로서의 TFA 및 분자 내 염기성 중심의 존재로 인해 형성된 것이었다. 달리 언급되지 않는 한 LCMS 방법 2min저pHv01을 사용하였다.
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
하기 실시예를 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E1) 및 적절한 모노-boc 보호된 아민으로부터 출발하여 실시예 127의 제조를 위해 기재된 것과 유사한 조건에 의해 제조하였다. TFA (0.15mL)를 함유하는 DCM (2mL) 중 각각의 화합물의 용액을 정제 전 3시간 동안 진탕시킴으로써 boc 보호기를 최종 화합물로부터 제거하였다.
Figure pct00269
Figure pct00270
실시예 128:
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-((3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00271
DMA (2 ml) 중 3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3)(200 mg, 0.53 mmol)를 DMA (2 ml) 중 (3-(아미노메틸)옥세탄-3-일)메탄올 (68 mg, 0.58 mmol) 및 DIPEA (0.28 ml, 1.5 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. LCMS가 생성물 및 술폰산의 1:1 혼합물을 시사하였을 때, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 추출물을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 무색 오일을 수득하였다. 실리카 상에서 EtOH, EtOH 1:1로 용리시키면서 크로마토그래피하여 생성물을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.84분; MS m/z 459.5 [M+H]+; 방법 2min저pH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (2H, s), 7.88 (1H, s), 7.75 (1H, br s), 7.70 (1H, d), 7.52 (1H, d), 6.29 (2H, s), 4.85 (1H br s), 4.28 (4H, m), 3.82 (3H, s), 3.52 (2H, s), 2.95 (2H, s), 2.45 (3H, s), 2.29 (3H, s).
하기 화합물을 3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) 및 적절한 아민으로부터 출발하여 실시예 128의 합성을 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 128.1:
(S)-3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00272
LCMS: Rt 0.6분; MS m/z 470.4 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.46 (1H, br t), 6.29 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.95 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.60 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.38 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.13 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.52 (3H, m), 0.92 (3H, t).
실시예 128.2:
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00273
LCMS: RT 0.67분; MS m/z 472.4 [M+H]+; 방법 2min저pH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.51 (2H, m), 6.28 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.41 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.08 (2H, m).
실시예 128.3a: (R 또는 S)-3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸)벤젠술폰아미드 및 실시예 128.3b: (R 또는 S)-3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00274
라세미 3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸)벤젠술폰아미드를 키랄 SFC에 의해 정제하였다.
방법 세부사항:(키랄팩 AS-H, 250 x 10 mm, 5 um @ 35degC) 50% 이소프로판올 + 0.1% v/v 디에틸아민 / 50% CO2로 용리, 유량 10 ml/분.
(검출: UV @ 220 nm, 시스템: 베르게르 미니그램 SFC1). 2개의 피크를 수집하였다: 피크 1 RT 3.13분, 피크 2 RT 4.86분.
실시예 128.3a:
피크 1 (제1 용리 피크): SFC 체류 시간 = 3.13분: (R)-3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸)벤젠술폰아미드 또는 (S)-3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸)벤젠술폰아미드
LCMS: RT 0.94분; MS m/z 472.4 [M+H]+; 방법 2min고pH
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.51 (2H, m), 6.28 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.41 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.08 (2H, m).
실시예 128.3b:
피크 2 (제2 용리 피크): SFC 체류 시간 = 4.86분: (R)-3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸)벤젠술폰아미드 또는 (S)-3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((4-메틸모르폴린-3-일)메틸이었음)벤젠술폰아미드
LCMS: RT 0.94분; MS m/z 472.4 [M+H]+ 방법 2min고pH.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.51 (2H, m), 6.28 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.41 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.08 (2H, m).
실시예 128.4:
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((2-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00275
LCMS: RT 0.97분; MS m/z 457.2 [M+H]+; 방법 2min저pH
실시예 128.5:
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00276
LCMS: RT 0.96분 MS m/z 472.3 [M+H]+; 방법 2min고pH.
하기 화합물을 3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E3) 및 Boc 기로 보호된 적절한 아민으로부터 출발하여 실시예 128의 합성을 위해 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 술폰아미드 형성 후, 정제 전에 Boc 기를 실온에서 DCM:TFA에 의한 처리에 의해 제거하였다.
실시예 128.6:
(R)-3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(모르폴린-3-일메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00277
LCMS: Rt 0.60분; MS m/z 458.4 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (2H, m), 7.89 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, br s), 7.50 (1H, d), 6.29 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.26 (2H, m), 2.99 (1H, m), 2.62 (5H, m), 2.45 (3H, s), 2.28 (3H, s).
실시예 128.7:
(S)-3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(모르폴린-3-일메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00278
LCMS: RT 0.60분; MS m/z 458.3 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (2H, m), 7.85 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.59 (1H, br s), 7.50 (1H, d), 6.29 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.65 (1H, d), 3.58 (1H, d), 3.28 (2H, m), 2.95 (1H, m), 2.60 (5H, m), 2.45 (3H, s), 2.28 (3H, s).
실시예 128.8:
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(모르폴린-2-일메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00279
LCMS: Rt 0.84분; MS m/z 458.2 [M+H]+; 방법 2min고pHv03.
실시예 129:
(R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸 벤젠 술폰아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00280
아세토니트릴 (2 ml) 중 2,4,6-트리클로로페닐 3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠술포네이트 (중간체 E4) (50 mg, 0.093 mmol), (2R)-1-아미노프로판-2-올 (15mg, 0.2 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (41 mg, 1.6 당량)의 혼합물에 트리에틸아민 (100μL, 7 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃로 30분 동안 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 DMSO (1 ml)로 처리하고, HPLC (아세토니트릴/물 구배, TFA 개질제)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시켜 (R)-3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드:트리플루오로아세트산 (1:1)을 수득하였다.
LCMS: Rt 0.61분; MS m/z 412.2 [M-H]-; 방법: 2min저pH
하기 실시예를 2,4,6-트리클로로페닐 3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠술포네이트 (중간체 E4) 및 적절한 아민으로부터 출발하여 실시예 129의 제조를 위해 기재된 것과 유사한 조건에 의해 제조하였다. 사용된 아민은, 특허 출원 WO2011/113894 페이지 99에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있는 실시예 129.20의 합성에 사용된 아민을 제외하고는 상업적으로 입수가능하다. 모든 화합물은 유리 염기로서 수득되는 129.17 내지 127.19를 제외하고는 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다.
LCMS 방법: 언급되지 않는 한 2min저pH.
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
하기 실시예를 2,4,6-트리클로로페닐 3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠술포네이트 (중간체 E4) 및 적절한 상업적으로 입수가능한 아민으로부터 출발하여 실시예 129의 제조를 위해 기재된 것과 유사한 조건에 의해 제조하였다. HPLC 및 증발 후, 술폰산 불순물을 제거하기 위해 고체 상 추출 (이솔루트® PE-AX)을 사용하는 추가 정제 단계가 요구되었다. 이에 따라, 생성물 129.21 내지 129.31을 아세트산 염으로서 수득하였다.
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
하기 실시예를 2,4,6-트리클로로페닐 3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠술포네이트 (중간체 E4) 및 적절한 boc-보호된 아민으로부터 출발하여 실시예 129의 제조를 위해 기재된 것과 유사한 조건에 의해 제조하였다. HPLC 정제 전에, DCM 중 20% TFA (2mL)를 조 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕시켜 Boc 기를 제거하였다. 혼합물을 증발시키고, DMSO (1mL) 중에 재용해시킨 다음, 이전에서와 같이 HPLC에 의해 정제하여 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
실시예 130:
3-(5-아미노-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00297
단계 1: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸
탄산세슘 (3.36 g, 10.31 mmol)을 건조 DMF (12 ml) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.0 g, 5.15 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1.11 ml, 7.73 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 오일을 수득하였다;
LCMS: Rt 1.00분; MS MS m/z 277.4 [M+H]+; 방법 2minLCv003
단계 2: 3-(5-아미노-6-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
탄산나트륨 2M 수용액 (0.6 mL, 1.200 mmol), 에탄올 (1.2 ml) 및 DME (1.8 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸 (단계 1) (115 mg, 0.417 mmol), 3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸 벤젠술폰아미드 (중간체 D3) (150 mg, 0.390 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 디클로라이드 (14 mg, 0.020 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃로 30분 동안 가열한 다음, DCM/물 사이에 분배하고, 상 분리기를 사용하여 분리하고, 유기부를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12g 실리카, TBME 중 0-5% 메탄올)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발시키고, 에틸 아세테이트/디에틸 에테르의 혼합물로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 건조 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 연황색 고체를 수득하였다;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (1H, s); 8.16 (1H, s); 8.13 (1H, s); 7.83 (1H, d, ~2Hz); 7.68 (1H, dd, ~8 및 2Hz); 7.53 (1H, d, ~8Hz); 7.42 (1H, t); 6.37 (2H, s); 5.21 (2H, q); 4.27 (1H, s); 2.83 (2H, m); 2.48 (3H, s, 용매와 부분적으로 중첩됨); 1.51 (2H, m); 1.01 (6H, s).
LC-MS: Rt 0.92분; MS m/z 499.2 [M+H]+; 방법: 2min저pH
실시예 131:
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00298
DCM (5 ml) 중 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E1) (80 mg, 0.228 mmol) 및 트리에틸아민 (0.035 ml, 0.251 mmol)의 교반 용액에 옥세탄-3-일메탄아민 (22mg, 0.251mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, DCM으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 황색 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 밤새 실온에서 재결정화하여 회백색 결정을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 402.3 [M+H]+; 방법 저pH_v002
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.34 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.79 (1H, t), 7.73 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.39 (2H, br s), 4.54 (2H, mult), 4.20 (2H, mult), 3.05 (2H, mult), 2.99 (1H, mult). 톨릴 메틸 기가 보이지 않음, DMSO 피크에 의해 가려진 듯함.
실시예 132:
3-(5-아미노-6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
Figure pct00299
표제 화합물을 실시예 11과 유사한 조건을 사용하여 3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸 벤젠술폰아미드 (중간체 D3) 및 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 제조하였다. 화합물을 에테르 중 1M 염화수소로 처리하여 히드로클로라이드 염을 형성하였다.
LC-MS: Rt 0.98분; MS m/z 507.3 [M+H]+; 방법: 2min저pH
실시예 133:
2-(3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐술폰아미도)아세트아미드
Figure pct00300
DCM (1.5 ml) 중 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (중간체 E1) (50 mg, 0.143 mmol)에 2-아미노아세트아미드 히드로클로라이드 (15.76 mg, 0.143 mmol) 및 TEA (0.040 ml, 0.285 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3일 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 DCM으로 희석하였다. 백색 고체가 수성 상으로부터 침전되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다.
LC-MS: Rt 2.84분; MS m/z 389.3 [M+H]+; 방법 10min저pHv01
실시예 134:
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(2-옥소피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00301
단계 1: 3-브로모-4-메틸-N-(2-옥소피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
질소 하에 DCM (12.700 ml) 중 3-브로모-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (685 mg, 2.54 mmol) 및 DIPEA (0.532 ml, 3.05 mmol)의 교반 용액에 4-아미노피페리딘-2-온 (290 mg, 2.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM (100ml)으로 희석하였다. 유기 상을 포화 Na2CO3 (80ml), 1M HCl (80ml), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (24g 실리카, 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 0.82분; MS m/z 349.1 [M+H]+; 방법: 2min저pH.
단계 2: 3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-N-(2-옥소피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드
질소 하에 DME (1440 μL) 중 3-브로모-4-메틸-N-(2-옥소피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드 (단계 1) (100 mg, 0.288 mmol), 아세트산칼륨 (42.4 mg, 0.432 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (11.76 mg, 0.014 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (80 mg, 0.317 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물에 5-클로로-3-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-아민 (2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 및 3-브로모-5-클로로피라진-2-아민으로부터 출발하여 중간체 C6과 유사하게 제조함) (63.5 mg, 0.288 mmol)에 이어서 Na2CO3 (2.0M) (432 μL, 0.864 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (11.76 mg, 0.014 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 포화 Na2CO3 (50ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 40ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 먼저 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (12g 실리카, DCM 중 0-10% 2M 메탄올성 암모니아)에 이어서 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.57분; MS m/z 453.3 [M+H]+; 방법: 2min저pH
실시예 135:
3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00302
표제 화합물을 N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B5) 및 5-클로로-3-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-아민 (그 자체로 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 및 3-브로모-5-클로로피라진-2-아민으로부터 출발하여 중간체 C6과 유사하게 제조함)으로부터 출발하여 실시예 25와 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt 0.66분; MS m/z 454.4 [M+H]+; 방법2min저pHv01
실시예 136:
3-(5-아미노-6-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00303
표제 화합물을 실시예 1의 것과 유사한 조건 하에 5-브로모-3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C2d) 및 N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드-3-보론산 (중간체 B3a)을 사용하여 제조하였다;
LC-MS: MS m/z 447.3 [M+H]+; 방법 A
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.83 (1H, br s), 7.75 (1H, d), 7.57 (1H, d), 2.85 (4H, m), 2.50 (2H, m), 2.35 (3H, m), 1.00 (6H, s). 보이지 않는 OH, Me 및 NH2는 DMSO 및 물 피크에 의해 가려졌을 수 있다.
실시예 137:
3-(5-아미노-6-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(아제티딘-3-일)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00304
표제 화합물을 실시예 1의 것과 유사한 조건 하에 5-브로모-3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C2d) 및 tert-부틸 3-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐술폰아미도)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 B1과 유사하게 제조함)를 사용하고, 이어서 TFA/DCM을 사용한 Boc 보호기의 제거에 의해 제조하였다.
LCMS 방법:
칼럼:시너지2.5um 맥스-RP100A(20 x 4.0)mm 이동상: A:0.01M 아세트산암모늄(수성)B:ACN T%B: 0/20,1.0/20,2.5/85,4.0/95,4.5/20,5.0/20
유량:1.0mL/분, 희석제: ACN
LC-MS: MS m/z 416.2 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.85 (1H, br s), 7.75 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.00 (1H, m), 3.25 (4H, m), 2.88 (2H, m), 1.75 (3H, s), 1.35 (2H, t). 보이지 않는 2개의 양성자는 DMSO 및 / 또는 물 피크에 의해 가려졌을 수 있다.
실시예 138:
트랜스-3-(5-아미노-6-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-일)-N-((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00305
표제 화합물을 실시예 1의 것과 유사한 조건 하에 5-브로모-3-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민 (중간체 C1b) 및 트랜스-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드 3-보론산 (중간체 B5a)을 사용하여 제조하였다.
LC-MS: MS m/z 459.3 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.75 (2H, m), 7.35 (1H, m), 4.45 (1H, br s), 3.30 (1H, br s), 3.00 (2H, m), 2.90 (1H, br s), 2.50 (1H, s), 2.48 (3H, s), 1.70 (4H, m), 1.32 (3H, m), 1.10 (4H, m). 보이지 않는 2개의 양성자는 DMSO 및 / 또는 물 피크에 의해 가려졌을 수 있다.
실시예 139:
트랜스-3-[5-아미노-6-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠 술폰아미드
Figure pct00306
표제 화합물을 실시예 1의 것과 유사한 조건 하에 5-브로모-3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C2d) 및 트랜스-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드 3-보론산 (중간체 B5a)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 1.91분 MS m/z 459.3 [M+H]+:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.82 (1H, br s), 7.75 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.45 (1H, s), 3.30 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.85 (2H, q), 1.78-1.60 (4H, m), 1.43 (3H, t), 1.22-1.00 (4H, m). 보이지 않는 1개의 양성자는 DMSO 및 / 또는 물 피크에 의해 가려졌을 수 있다.
실시예 140:
트랜스-3-[5-아미노-6-(3-프로필-[1,2,4] 옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일]-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠 술폰아미드
Figure pct00307
표제 화합물을 실시예 1의 것과 유사한 조건 하에 5-브로모-3-(3-프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C2e) 및 트랜스-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드 3-보론산 (중간체 B5a)을 사용하여 제조하였다.
LCMS: Rt 2.03분 MS m/z 473.3 [M+H]+
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.80 (2H, br s), 7.75 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.45 (1H, s), 3.30 (1H, m), 2.90 (1H, m), 2.80 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.80 (2H, m), 1.60-1.78 (4H, m), 1.00-1.22 (4H, m), 0.95 (3H, t).
실시예 141:
(1-((3-(5-아미노-6-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸페닐)술포닐) 피페리딘-4-일)메탄올
Figure pct00308
표제 화합물을 실시예 1의 것과 유사한 조건 하에 5-브로모-3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C2d) 및 (5-((4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)술포닐)-2-메틸페닐)보론산 (중간체 B5a의 것과 유사한 조건 하에 2 단계로 제조함)을 사용하여 제조하였다;
LC-MS: MS m/z 459.1 [M+H]+; 방법 A
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (1H, s), 7.81 (1H, br s), 7.80 (1H, s), 7.70 (1H, m), 7.60 (1H, m), 4.44 (1H, br s), 3.33 (2H, d), 3.22 (2H, d), 2.87 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.33 (3H, m), 1.20 (3H, m). 보이지 않는 1개의 양성자는 DMSO 및 / 또는 물 피크에 의해 가려졌을 수 있다.
실시예 142:
3-(5-아미노-6-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00309
단계 1: 3-(5-아미노-6-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
표제 화합물을 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (신테크 솔루션즈(Syntech solutions)-상업적으로 입수가능) 및 3-(5-아미노-6-클로로-피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 D2)로부터 실시예 13과 유사하게 제조하였다;
LCMS: Rt = 0.84분; MS m/z 447.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
단계 2: 2-(4-(3-아미노-6-(5-(N-(2-히드록시-2-메틸프로필)술파모일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트
참조: 특허 US 2002/0161004 (페이지 44)에 따라 제조함
질소의 분위기 하에 0℃에서 DCM (1064 μl) 중 3-(5-아미노-6-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (단계 1) (190 mg, 0.426 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (74.1 μl, 0.532 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 DCM (1064 μl) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (81 mg, 0.426 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물 0℃에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 추가량의 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (81 mg, 0.426 mmol) 및 트리에틸아민 (74.1 μl, 0.532 mmol)을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (81 mg, 0.426 mmol) 및 트리에틸아민 (74.1 μl, 0.532 mmol)을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 첨가하고, 유기부를 분리하고, 1M HCl (50 ml), 포화 NaHCO3 용액 (50 ml) 및 포화 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt =1.15분; MS m/z 601.6 [M+H]+; 방법 2min저pHv03
단계 3: 3-(5-아미노-6-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
N2 하에 THF (416 μl) 중 2-(4-(3-아미노-6-(5-(N-(2-히드록시-2-메틸프로필)술파모일)-2-메틸페닐)피라진-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (단계 2)(25 mg, 0.042 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (14.54 μl, 0.083 mmol) 및 디메틸아민 (THF 중 2.0M) (250 μl, 0.499 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디메틸아민의 추가의 부분 (THF 중 2.0M) (250 μl, 0.499 mmol)을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2.0M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 잔류물을 1g 이솔루트 ®SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 플러싱하고, 화합물을 MeOH 중 2.0M NH3로 용리시키면서 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS:Rt = 0.65분; MS m/z 474.6 [M-H]+; 방법 2min저pHv03
실시예 143:
3-(5-아미노-6-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00310
표제 화합물을 N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 B3) 및 5-브로모-3-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일아민 (중간체 C2c)으로부터 실시예 18의 제조를 위해 사용된 것과 유사한 조건에 의해 제조하였다;
LCMS: Rt 1.01분; MS m/z 359.2 [M+H]+; 방법 2minLC_v003
중간체의 제조:
브로마이드 (A)
중간체 A1
3-브로모-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00311
N2 하에 THF (37 mL) 중 3-브로모-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (2 g, 7.42 mmol)의 교반 용액에 3-아미노-1-프로판올 (0.568 ml, 7.42 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 0.1M HCl (100 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (150 ml)로 추출하고, 유기 추출물을 포화 Na2CO3 (60 ml), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.89분; MS m/z 310.1 [M+H]+; 방법 2minLC_v003
중간체 A2
3-브로모-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00312
N2 하에 피리딘 (56.1 ml) 중 3-브로모-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (3.02 g, 11.22 mmol)의 교반 용액에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (1.0 g, 11.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 조 물질을 0.1M HCl (100 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (150 ml)로 추출하고, 유기 추출물을 포화 Na2CO3 (100 ml), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 1.01분; MS m/z 324.1 [M+H]+; 방법 2minLC_v003
중간체 A3
3-브로모-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
Figure pct00313
3-브로모-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 및 4-아미노-2-메틸부탄-2-올로부터 중간체 A2와 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt 1.04분; MS m/z는 [M+H]+를 이온화하지 않음; 방법 2minLC_v003
중간체 A4
3-브로모-4-메틸-N-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-벤젠술폰아미드
Figure pct00314
DMA (50 ml) 중 (3-메틸옥세탄-3-일)메탄아민 (2.026 g, 20.03 mmol)의 용액에 DIPEA (4.37 ml, 25.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 3-브로모-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (4.5 g, 16.70 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3에 이어서 0.1M HCl, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 생성물을 연황색 분말 (5.19 g)로서 수득하였다.
LCMS: Rt 1.10분; MS m/z 336.1 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
하기 표로 만든 중간체를 3-브로모-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 및 적절한 아민으로부터 출발하여 중간체 A1 내지 A4에 대한 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 아민은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
<표 1>
Figure pct00315
Figure pct00316
중간체 A12
5-브로모-2-플루오로-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00317
표제 화합물을 5-브로모-2-플루오로-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 및 3-아미노프로판-1-올로부터 중간체 A1과 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt 0.88분; MS m/z 328.1 [M+H]+; 방법: 2minLC_v003
보론산 에스테르 (B)
중간체 B1
N-(3-히드록시프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00318
N2 하에 DME (36.5 mL) 중 3-브로모-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 A1) (2.25 g, 7.30 mmol), KOAc (1.075 g, 10.95 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.298 g, 0.365 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (2.039 g, 8.03 mmol)을 포함하는 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100ml)에 첨가하고, EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소헥산 중 0-100% 구배 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 1.03분; MS m/z 356.5 [M+H]+; 방법 2minLC_v003
하기 표로 만든 중간체의 화합물을 적절한 브로마이드 출발 화합물 (중간체 A1-A11 참조)로부터 중간체 B1과 유사하게 제조하였다:
<표 2>
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
보론산 (B)
중간체 B3a
N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드-3-보론산
Figure pct00322
THF (20 ml) 중 3-브로모-N-(3-히드록시-3-메틸-부틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 A3)(1.0 g, 2.97 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (5.9 ml, 14.85 mmol, 2.5 M)를 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 이 온도에서 30분 동안 유지시킨 후, 트리이소프로필 보레이트 (8.9 g, 47.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 한 다음, 추가로 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 3N HCl (50ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (100ml) 중에 용해시키고, 탄산나트륨 용액 (3 x150ml) (pH 9)으로 추출하였다. 수성 추출물을 진한 HCl을 첨가하여 pH 2가 되게 하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 200ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.29 g)을 수득하였다.
중간체 B5a
트랜스-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸-벤젠술폰아미드 3-보론산
Figure pct00323
THF (60 ml) 중 트랜스-3-브로모-N-(4-히드록시-시클로헥실)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 A5) (2.0 g, 5.77 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (11.5 ml, 28.8 mmol, 2.5 M)를 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 이 온도에서 30분 동안 유지시킨 후, 트리이소프로필 보레이트 (17.35 g, 92.32 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 한 다음, 추가로 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 3N HCl (200 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 250 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (500 ml) 중에 용해시키고, 탄산나트륨 용액 (3 x150 ml) (pH 9)으로 추출하였다. 수성 추출물을 진한 HCl을 첨가하여 pH 2가 되게 하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 250ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 C1
5-브로모-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피라진-2-일아민
Figure pct00324
단계 1: 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카르복실산 N'-아세틸-히드라지드
HATU (3.4 g, 9.05 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 g, 12.06 mmol)을 DCM (100 ml) 중 2-아미노-5-브로모피라진-3-카르복실산 (1.40g, 6.03 mmol) 및 아세토히드라지드 (0.44 g, 6.03 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (200 ml)에 붓고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 3-아미노-6-브로모-피라진-2-카르복실산 N'-아세틸-히드라지드를 수득하였다;
LCMS: Rt 0.57분 MS m/z 274.0 [M+H}+; 방법 2min저pHv01
단계 2: 5-브로모-3-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피라진-2-일아민
3-아미노-6-브로모-피라진-2-카르복실산 N'-아세틸-히드라지드 (단계 1) (0.86 g, 3.15 mmol)를 DCM (40ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.95 g, 9.45 mmol)을 질소 하에 실온에서, 이어서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.79 g, 9.45 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. DCM (20 ml)을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, DCM (30 ml)으로 세척하였다. 유기 여과물을 물 (2 x 30ml)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 요구되는 화합물을 수득하였다. 생성물을 실리카 상에서 플래쉬-크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 (9:1)으로 용리시키면서 정제하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다:
LCMS: Rt 0.86분 MS m/z 256.0 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
중간체 C1b
5-브로모-3-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피라진-2-아민
Figure pct00325
표제 화합물을 중간체 C1과 유사하게 제조하였다.
중간체 C2a
5-브로모-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일아민
Figure pct00326
단계 1: 3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일아민
DCC (1.39 g, 6.75 mmol) 및 HOBt.H2O (1.03 g, 13.51 mmol)를 DMF (15 ml) 중 N'-히드록시아세트이미드아미드 (0.5 g, 10.12 mmol) 및 3-아미노 피라진-2-카르복실산 (0.94 g, 6.75 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안, 이어서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 반응 혼합물을 물 (100ml) 및 디에틸 에테르 (100ml)에 부었다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 추가의 디에틸 에테르 (2 x 100ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.35 g, 29%)로서 수득하였다.
단계 2: 5-브로모-3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일아민
아세토니트릴 (10 ml) 중 3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일아민 (단계 1)(258 mg, 1.45 mmol) 및 NBS (259 mg, 1.45 mmol)의 교반 용액을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 헥산 중 7% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 생성물을 갈색 고체 (240 mg, 64%)로서 수득하였다.
중간체 C2b
5-브로모-3-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일아민
Figure pct00327
표제 화합물을 N'-히드록시이소부티르이미드아미드로부터 출발하여 중간체 C2a와 유사하게 제조하였다
중간체 C2c
5-브로모-3-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피라진-2-일아민
Figure pct00328
표제 화합물을 N'-히드록시시클로프로판카르복스이미드아미드로부터 출발하여 중간체 C2a와 유사하게 제조하였다.
중간체 C2d
5-브로모-3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-아민
Figure pct00329
표제 화합물을 N'-히드록시프로피온이미드아미드로부터 출발하여 중간체 C2a와 유사하게 제조하였다.
중간체 C2e
5-브로모-3-(3-프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피라진-2-아민
Figure pct00330
표제 화합물을 N'-히드록시부티르이미드아미드로부터 출발하여 중간체 C2a와 유사하게 제조하였다.
중간체 C3
5-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피라진-2-일아민
Figure pct00331
단계 1: 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피라진-2-일아민
n-부틸리튬 (7 ml, 9.8 mmol, 헥산 중 1.4 M)을 건조 THF (15 ml) 중 아세톤 옥심 (0.36 g, 4.9 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. THF (5ml) 중 3-아미노-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.50 g, 3.26 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 출발 물질이 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 황산 (2ml)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 Na2CO3으로 염기성화시키고, 생성물을 DCM (5 x 15 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 EtOAc:헥산 (2:8)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 5-브로모-3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피라진-2-일아민.
NBS (50 mg, 0.28 mmol)를 클로로포름 중 3-(3-메틸-이속사졸-5-일)-피라진-2-일아민 (50 mg, 0.28 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 헥산:EtOAc (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS: Rt 0.98분 MS m/z 255.0 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
중간체 C4
5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일아민
Figure pct00332
단계 1: 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일아민
탄산나트륨 (2M 용액 17 ml, 33 mmol)을 DME (60 ml) 중 3-클로로피라진-2-아민 (1.23 g, 9.47 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.97 g, 9.47 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0.387 g, 0.473 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 수회 탈기한 다음, 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc로 여러 번 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 암색 오일을 수득하였다. 실리카 상에서 EtOAc : MeOH (3:1)로 용리시키면서 크로마토그래피하고, 이어서 EtOAc 및 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 회색 분말 (1.25 g)로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.45분; MS m/z 176.4 [M+H]+; 방법 2minLC_v003
1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.01 (2H, m), 7.93 (2H, s), 4.75 (2H, br s), 4.00 (3H, s)
단계 2: 5-브로모-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일아민
아세토니트릴 (15 ml) 중 3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-아민 (단계 1) (1.3 g, 7.42 mmol) 및 NBS (1.45 g, 8.16 mmol)의 교반 용액을 질소 하에 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 여러 번 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 암색 오일을 수득하였다. 실리카 상에서 EtOAc로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 고체 (0.523 g, 26%)로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.75분 MS m/z 254.3 [M+H]+; 방법 2minLC_v003
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.01 (2H, s), 7.96 (1H, s), 4.75 (2H, br s), 4.00 (3H, s).
중간체 C5
5-클로로-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민
Figure pct00333
디메틸아닐린 (120 ml) 중 3-브로모-5-클로로피라진-2-아민 (5 g, 23.99 mmol), 1H-1,2,4-트리아졸 (1.740 g, 25.2 mmol), N,N-디메틸글리신 (0.247 g, 2.399 mmol), Cs2CO3 (23.45 g, 72.0 mmol) 및 CuI (0.457 g, 2.399 mmol)의 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 (700 ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 500ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% [MeOH 중 2M NH3]의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.74분; MS m/z 197.1 [M+H]+; 방법 2min저pH.
중간체 C6
5-클로로-3-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-아민
Figure pct00334
N2 하에 DME (22.21 ml) 중 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 (1 g, 4.44 mmol), 3-브로모-5-클로로피라진-2-아민 (0.926 g, 4.44 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.181 g, 0.222 mmol) 및 2 M Na2CO3 (6.66 ml)의 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (100 ml)에 첨가하고, EtOAc (2 x 90 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 TBME 중 0-10% [MeOH 중 2.0M NH3]로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 227.1 [M+H]+; 방법 2minLC_v003.
중간체 C7
5-클로로-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-피라진-2-일아민
Figure pct00335
DME (90 mL) 중 3-브로모-5-클로로피라진-2-아민 (3.75 g, 18.01 mmol)의 용액에 1,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (4 g, 18.01 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.632 g, 0.901 mmol) 및 Na2CO3 (수성 2.0M) (27.0 mL, 54.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 물 (250ml)에 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 230ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM으로 로딩한 80g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하여 생성물 (2.5g)을 수득하였다.
LCMS: Rt 0.81분; MS m/z 224.0 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
중간체 C8
5-브로모-3-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피라진-2-일아민
Figure pct00336
단계 1: 5-브로모-3-트리메틸실라닐에티닐-피라진-2-일아민
150 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (60 ml) 중 3,5-디브로모피라진-2-아민 (3 g, 11.86 mmol) 및 트리에틸아민 (16.53 ml, 119 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 교반 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (833mg, 1.186mmol) 및 아이오딘화구리(I) (452mg, 2.373mmol)를 첨가하였다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 에티닐트리메틸실란 (1.844ml, 13.05mmol)을 천천히 첨가하고, 반응물을 10℃ 미만에서 30분 동안 교반한 후 실온으로 가온하고, 추가 30분 동안 교반하였다.
반응물을 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트로 희석 후, 유기부를 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에 로딩하고, 80g 실리카 칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소 헥산:에틸 아세테이트 (0-30%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 생성물을 담갈색 고체 (2.5g)로서 수득하였다.
LCMS: Rt 1.26분 MS m/z 272.3 [M+H]+; 방법 2min저pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (1H, s), 6.80 (2H, br s), 0.26 (9H, s).
단계 2: 5-브로모-3-에티닐-피라진-2-일아민
150 mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (40 ml) 중 5-브로모-3-((트리메틸실릴)에티닐) 피라진-2-아민 (2.5 g, 9.25 mmol) 및 K2CO3 (1.279 g, 9.25 mmol)을 첨가하여 갈색 용액을 수득하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 생성물을 갈색 고체 (1.54g)로서 수득하였다.
LCMS; Rt 0.78분 MS m/z 200.2. [M+H]+; 방법 2min저pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (1H, s), 6.86 (2H, 넓은 s), 4.81 (1H, s).
단계 3: 5-브로모-3-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피라진-2-일아민
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 3급 부탄올 (10.00 ml) 및 물 (20ml) 중 5-브로모-3-에티닐피라진-2-아민 (800 mg, 4.04 mmol), 아스코르브산나트륨 (0.404 ml, 0.404 mmol), 및 황산구리(II) 5수화물 (10.09 mg, 0.040 mmol)을 첨가하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 여기에 트리메틸실릴 아지드 (1.61ml, 12.12mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 상에 로딩하고, 40g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소 헥산:에틸 아세테이트 (0-70%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 생성물을 담황색 고체 (560mg, 57%)로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.82분 MS m/z 243.2. [M+H]+; 방법 2min저pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.66 (1H br s), 8.52 (1H, br s), 8.14 (1H, s), 7.46 (2H, br s).
단계 4: 5-브로모-3-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피라진-2-일아민
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (10 ml) 중 5-브로모-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-아민 (250 mg, 1.037 mmol), 탄산칼륨 (430 mg, 3.11 mmol), 및 아이오도메탄 (0.195 ml, 3.11 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하여, 2종의 위치이성질체의 1:1 혼합물을 형성하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 DMSO에 녹이고, 질량 지정 정제용 정제에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS: Rt 0.95분 MS m/z 255.2. [M+H]+; 방법 2min저pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 8.27 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.30 (2H, br s), 4.29 (3H, s).
중간체 C8a 5-브로모-3-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-아민 및 중간체 C8b 5-브로모-3-(2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-아민
Figure pct00337
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (10 mL) 중 5-브로모-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-아민 (중간체 C8 단계 3) (300 mg, 1.245 mmol), 탄산칼륨 (516 mg, 3.73 mmol) 및 아이오도에탄 (0.302 mL, 3.73 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 4:6 비의 2종의 위치이성질체거 형성되었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 샘플을 DMSO 중에 용해시키고, 질량 지정 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, DCM으로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하여 모든 미량의 TFA를 제거하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 개별 위치이성질체를 수득하였다:
제1 용리 피크:
중간체 C8a 5-브로모-3-(1-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-아민
LCMS:Rt 0.99분 MS m/z 269.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.54 (2H, 넓음), 4.49 (2H, mult), 1.50 (3H, t).
제2 용리 피크:
중간체 C8b 5-브로모-3-(2-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-아민
LCMS:Rt 1.07분 MS m/z 269.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.30 (2H, 넓음), 4.57 (2H, mult), 1.52 (3H, t).
중간체 C8c:
5-브로모-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-아민
Figure pct00338
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 아세토니트릴 (10 mL) 중 5-브로모-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-아민 (중간체 C8 단계 3) (300 mg, 1.245 mmol), 탄산세슘 (1217 mg, 3.73 mmol), 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.359 mL, 2.489 mmol)를 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 샘플을 DMSO 중에 용해시키고, 질량 지정 정제용 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, DCM으로 추출하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하여 모든 미량의 TFA를 제거하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 회백색 고체를 수득하였다;
LCMS:Rt 1.17분 MS m/z 323.4 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.33 (2H, 넓음), 5.72 (2H, q).
중간체 C9
5-브로모-3-(2,5-디메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피라진-2-일아민
Figure pct00339
단계 1: 5-브로모-3-(프로프-1-이닐)피라진-2-아민
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 (30 ml) 중 3,5-디브로모피라진-2-아민 (2 g, 7.91 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.278 g, 0.395 mmol)를 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 교반 용액에 트리부틸(프로프-1-이닐)스탄난 (2.41ml, 7.91mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 조 반응물을 실리카 상에 로딩하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 40g 실리카 칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소헥산:에틸 아세테이트 (0-50%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 생성물을 담갈색 고체 (1.3g)로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.87분 MS m/z 212.0 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (1H, s), 6.80 (2H, br), 2.13 (3H, s).
단계 2: 5-브로모-3-(5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피라진-2-일아민
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 DMF (25 ml) 중 5-브로모-3-(프로프-1-이닐)피라진-2-아민 (1.1 g, 5.19 mmol) 및 TMS 아지드 (2.066 ml, 15.56 mmol)를 첨가하여 갈색 용액을 수득하였다. 반응물을 120℃에서 2시간 동안, 이어서 150℃에서 추가로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 적색빛 갈색 잔류물을 실리카 상에 로딩하고, 40g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소헥산:에틸 아세테이트 (0-50%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 암황색 오일을 수득하였다. DCM:이소헥산 (1:3)을 첨가하고, 생성된 황색 현탁액을 여과하여 황색 고체 (205mg)를 수득하였다.
LCMS: Rt 0.95분; MS m/z 255.3 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 15.40 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.51 (2H, br s), 2.58 (3H, s).
단계 3: 5-브로모-3-(2,5-디메틸-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피라진-2-일아민
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (8 ml) 중 5-브로모-3-(5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라진-2-아민 (205 mg, 0.804 mmol), 탄산칼륨 (333 mg, 2.411 mmol), 및 아이오도메탄 (0.151 ml, 2.411 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 2시간 동안 가열하여 2종의 위치이성질체의 1:1 혼합물을 수득하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 12g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소 헥산:에틸 아세테이트 (0-50%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 생성물을 추가의 위치이성질체를 함유하는 황색 고체 (175mg)로서 수득하였다.
LCMS: Rt 0.96분 MS m/z 269.0 [M+H]+, 1.07분 MS m/z 269.1 [M+H]+; 방법 2min저pHv01.
중간체 C10
5-클로로-3-(2-시클로프로필-티아졸-5-일)-피라진-2-일아민
Figure pct00340
표제 화합물을 2-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-티아졸 및 3-브로모-5-클로로-피라진-2-일아민으로부터 중간체 C7과 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt 1.06분; MS m/z 253.1 [M+H]+; 방법: 2min저pHv01
중간체 C11
5-브로모-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민
Figure pct00341
DMF (25 ml) 중 5-브로모-3-클로로피라진-2-아민 (1.3 g, 6.24 mmol), 1H-1,2,4-트리아졸 (0.5 g, 7.24 mmol) 및 탄산세슘 (3.5 g, 10.74 mmol)의 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (75 mL) 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 10-25% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 2.86분; m/z 241.1 및 243.3 [M+H]+ 브로민 동위원소; 방법 2min저pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.34 (2H, s).
중간체 C12
5-브로모-3-(3-메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-피라진-2-일아민
Figure pct00342
5-브로모-3-클로로피라진-2-아민 및 3-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸을 사용하여 중간체 C11과 유사하게 제조하였다.
LCMS: Rt 0.87분; MS m/z 355.0 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
중간체 C13
5-클로로-3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피라진-2-아민
Figure pct00343
단계 1: 5-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)피라진-2-아민
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (100 ml) 중 3-브로모-5-클로로피라진-2-아민 (5 g, 23.99 mmol), 에티닐트리메틸실란 (10.17 ml, 72.0 mmol), 및 트리에틸아민 (33.4 ml, 240 mmol)을 첨가하여 갈색 용액을 수득하였다. 반응물을 탈기하고, 질소로 퍼징하였다. 교반 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (1.684g, 2.399mmol) 및 아이오딘화구리(I) (914mg, 4.80mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 실리카 상에 로딩한 조 생성물을 80g 실리카 카트리지를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소 헥산:에틸 아세테이트 (0-30%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt = 1.29분 MS m/z 226.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv02.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (1H, s), 6.82 (2H, 넓은 s), 0.27 (9H, s).
단계 2: 5-클로로-3-에티닐피라진-2-아민
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (75 ml) 중 5-클로로-3-((트리메틸실릴)에티닐)피라진-2-아민 (단계 1) (3.64 g, 16.12 mmol) 및 K2CO3 (2.228 g, 16.12 mmol)을 첨가하여 갈색 용액을 수득하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt = 0.80분 MS m/z 154.1 [M+H]+; 방법 2min저pHv02.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (1H, s), 6.92 (2H, 넓은 s), 4.85 (1H, s).
단계 3: 5-클로로-3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일)피라진-2-아민
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 t-BuOH (8 ml) 및 물 (8ml) 중 시클로프로판카르복스알데히드 (0.245 ml, 3.26 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (238 mg, 3.42 mmol) 및 NaOH (137 mg, 3.42 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물에 클로라민-T (840mg, 3.42mmol), 구리 분말 (9mg, 0.140mmol) 및 황산구리(II) 5수화물 (24mg, 0.098mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 녹색빛 갈색 용액에 5-클로로-3-에티닐피라진-2-아민 (단계 2로부터) (500mg, 3.26mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수산화암모늄, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 24g 실리카 카트리지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소-헥산:에틸 아세테이트 (0-40%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 담갈색 고체를 수득하였다. 고체를 이소 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)로 연화처리하고, 생성된 현탁액을 여과하여 황색 고체를 수득하였으며, 이를 DCM (20mL) 중에 용해시키고, PS-TBD (2896 mg, 3.19 mmol)를 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트® 카트리지를 통해 여과하여 중합체 지지된 시약을 제거하였다. 여과물을 수집하고, 용매를 감압 하에 제거하여 황색 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt = 1.12분 MS m/z 237.1 [M+H]+; 방법 2min저pHv02.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (1H, s), 6.94 (2H, 넓은 s), 6.82 (1H, s), 2.12-2.05 (1H, m), 1.08-1.04 (2H, m), 0.92-0.88 (2H, m).
중간체 D1
트랜스-3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(4-히드록시시클로헥실)-4-메틸벤젠 술폰아미드
Figure pct00344
N2 하에 DME (11.400 ml) 중 트랜스-N-(4-히드록시시클로헥실)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 A5) (9.48 mg, 2.40 mmol), 5-브로모-3-클로로피라진-2-아민 (500 mg, 2.399 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (98 mg, 0.120 mmol) 및 Na2CO3 (6.00 ml, 11.99 mmol)을 포함하는 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 사용하여 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (100 ml)에 첨가하고, EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하고, 이어서 생성된 고체를 초음파처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.88분; MS m/z 438.2 [M+H]+; 방법 2minLC_v003
중간체 D2
3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸 벤젠술폰아미드
Figure pct00345
표제 화합물을 트랜스-N-(4-히드록시시클로헥실)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠 술폰아미드 (중간체 A5)를 N-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 A2)로 교체하여 중간체 D1과 유사하게 제조하였다;
LC-MS: RT 0.93분; MS m/z 371.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv01
중간체 D3
3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸 벤젠술폰아미드
Figure pct00346
표제 화합물을 트랜스-N-(4-히드록시시클로헥실)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠 술폰아미드 (중간체 A5)를 N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠술폰아미드 (중간체 A3)로 교체하여 중간체 D1과 유사하게 제조하였다;
LCMS: Rt 0.88분; MS m/z 385.2 [M+H]+; 2minLC_v003
중간체 D4:
3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸) 벤젠술폰아미드
Figure pct00347
THF (7 mL) 중 4-아미노-1,1,1-트리플루오로부탄-2-올 히드로클로라이드 (275 mg, 1.531 mmol) 및 3-브로모-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (425 mg, 1.577 mmol)의 용액에 DIPEA (0.55 mL, 3.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 10% 시트르산으로 세척한 다음, 상 분리기에 통과시켜 건조시켰다. 유기 상을 감압 하에 증발시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (24g 실리카, 이소헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 생성된 물질 [3-브로모-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)벤젠술폰아미드, 530 mg, 추정치 80% 순도]을 1,2-디메톡시에탄 (6 mL) 중에 용해시켰다. 비스(피나콜레이토)디보론 (340 mg, 1.339 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (40 mg, 0.057 mmol) 및 아세트산칼륨 (175 mg, 1.783 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 가열하였다. 2시간 후, 추가의 비스(피나콜레이토)디보론 (100mg)을 첨가하고, 혼합물을 다시 3시간 동안 환류하였다. 5-브로모-3-클로로피라진-2-아민 (260 mg, 1.247 mmol) 및 수성 2M 탄산나트륨 (1.7 mL, 3.40 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브에서 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하고, 상 분리기 카트리지를 사용하여 분리하였다. 유기부를 감압 하에 증발시키고, 실리카에 결합시키고, 40g 실리카, 이소헥산 중 10-70% 에틸 아세테이트 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.94분; MS m/z 425.1 [M+H]+; 방법 명칭: 2min저pH
초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸) 벤젠술폰아미드를 키랄 분리하여 개별 거울상이성질체 (중간체 D4a 및 D4b)를 수득하였다.
방법 세부사항:
칼럼: 페노메넥스 룩스 C4 250 x 10 mm, 5 um @ 35degC
이동상: 20% 이소프로판올 + 0.1%v/v DEA / 80% CO2
시스템: 베르게르 미니그램 SFC2
중간체 D4a 및 중간체 D4b: (R) 및 (S)-3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)벤젠술폰아미드
Figure pct00348
키랄 분리에 의해 2개의 피크를 수득하였으며, 이를 하기 방법을 사용하여 분석용 키랄 SFC에 의해 분석하였다:
칼럼: 페노메넥스 룩스 C4 250 x 10 mm, 5 um @ 35degC
이동상: 20% 이소프로판올 + 0.1%v/v DEA / 80% CO2
유량: 10 ml/분; 실행 시간: 15.00분
검출: UV @ 220 nm
시스템: 베르게르 미니그램 SFC2
중간체 D4a: 제1 용리 피크: SFC 체류 시간 = 10.5분 (S)-3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)벤젠술폰아미드 또는 (R)-3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)벤젠술폰아미드
중간체 D4b: 제2 용리 피크: SFC 체류 시간 = 13.1분 (S)-3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)벤젠술폰아미드 또는 (R)-3-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-4-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸)벤젠술폰아미드
중간체 D5
5-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-2-플루오로-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠 술폰아미드
Figure pct00349
N2 하에 DME (9043 μL) 중 5-브로모-2-플루오로-N-(3-히드록시프로필)-4-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 A12) (590 mg, 1.809 mmol), KOAc (266 mg, 2.71 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (73.9 mg, 0.090 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (505 mg, 1.990 mmol)의 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 5-브로모-3-클로로피라진-2-아민 (377 mg, 1.809 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 Na2CO3 (2713 μL, 5.43 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (73.9 mg, 0.090 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 45분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 혼합물에 포화 Na2CO3 (100ml)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2 x 90ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 40g Si-칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 TBME 중 (MeOH 중 2M NH3)의 0-10% 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다;
LCMS: Rt 0.81분; MS m/z 375.1 [M+H]+; 방법: 2min저pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (1H, s), 7.81 (1H, br s), 7.73 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.02 (2H, s), 4.41 (1H, br s), 3.37 (2H, t), 2.91 (2H, t), 2.42 (3H, s), 1.54 (2H, m).
중간체 E1
3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드
단계 1: 5-o-톨릴-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민
Figure pct00350
20ml 마이크로웨이브 바이알에 DME (3.5ml) 중 o-톨릴보론산 (0.169g, 1.245mmol), 5-브로모-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민 (중간체 C11, 0.3g, 1.245mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (50.8mg, 0.062mmol) 및 2M 탄산나트륨 (1.556ml, 3.11mmol)을 첨가하여 오렌지색 현탁액을 수득하였다. 반응물을 바이오타지 이니시에이터 마이크로웨이브에서 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 12g 실리카 칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이소헥산:에틸 아세테이트 (0-100%)로 용리시키면서 정제하였다. 요구되는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체 (230mg)로서 수득하였다.
LCMS Rt 0.96분; MS m/z 253.2 [M+H]+; 방법 2min저pH
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 9.33 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.52 (1H, mult), 7.32 (3H, mult), 7.27 (2H, br), 2.42 (3H, s).
단계 2: 3-(5-아미노-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드
Figure pct00351
<5℃로 냉각된 50ml 둥근 바닥 플라스크에 CHCl3 (15ml) 중 5-o-톨릴-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라진-2-아민 (단계 1, 780mg, 3.09mmol) 및 클로로술폰산 (4.97ml, 74.2mmol)을 첨가하여 갈색 용액을 수득하였다. 산의 첨가가 완결되면, 용액은 2상이 되었고, 이를 밤새 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 빙수 및 DCM (3:1)의 교반 용액에 조심스럽게 적가하였다. 현탁액이 형성되었다. 내용물을 분리 깔때기로 ?ケ璲?, DCM을 첨가하고, 유기 층에 완전히 용해될 때까지 현탁액을 진탕시켰다. 유기부를 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 연황색 고체 (900mg)로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CHCl3) 9.21 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.13 (1H, d), 8.01 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 6.75 (2H, br), 2.61 (3H, s)
중간체 E:
3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드
Figure pct00352
단계 1: 3-(2-메틸티아졸-5-일)-5-(o-톨릴)피라진-2-아민
Pd-118 (0.136 g, 0.221 mmol)을 5-클로로-3-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-아민 (중간체 C6) (1 g, 4.41 mmol), o-톨릴보론산 (0.660 g, 4.85 mmol), 인산칼륨 (1.873 g, 8.82 mmol), 1,4-디옥산 (17.65 ml) 및 물 (4.41 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 첨가하고, EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (100 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 감압 하에 농축시켜 암회색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 고체를 수득하였으며, 이를 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 5시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 암회색 고체로서 수득하였다.
LCMS: Rt 1.24분, MS m/z 283.2 [M+H]+; 방법 2min저pHv03.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.44 (1H, m), 7.32-7.26 (3H, m), 6.57 (2H, br s), 2.67 (3H, s), 2.40 (3H, s).
단계 2: 3-(5-아미노-6-(2-메틸티아졸-5-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드
클로로술폰산 (4.50 mL, 67.1 mmol)을 CHCl3 (14 ml) 중 3-(2-메틸티아졸-5-일)-5-(o-톨릴)피라진-2-아민 (단계 1) (790 mg, 2.80 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 교반 빙수에 적가하고, 생성된 혼합물을 CHCl3 (125 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (100 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, CHCl3으로 세척하고, 용매를 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 고체를 수득하였으며, 이를 여과하고, Et2O로 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
중간체 E3:
3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드
Figure pct00353
단계 1: 3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(o-톨릴)피라진-2-아민
5-클로로-3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-아민 (중간체 C7) (11.3g, 50.5 mmol) 및 o-톨릴 보론산 (8.24 g, 60.6 mmol)을 교반하면서 디옥산 (170 ml) 중에 용해시키고, 질소로 탈기하였다. 물 (45 ml) 중 인산칼륨 (21.45 g, 101 mmol)을 첨가하고, 이어서 Pd-118 [PdCl2(dtbpf)] (1.646 g, 2.53 mmol)을 첨가하였다. 암적색 슬러리는 교반함에 따라 점점 어두워졌다. 이를 100℃로 밤새, 내부 온도 85℃로 질소 하에 가열하였다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트/물 (1:1, 500ml) 중에 분배하였다. 층을 분리하고, 주로 유기 층을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100ml)로 재추출하였다. 유기 추출물을 벌킹하고, 포화 중탄산나트륨 (400ml), 물 (300ml), 염수 (300ml)로 세척한 다음, MgSO4 및 목탄 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이를 디에틸 에테르 (130ml) 중에 슬러리화하고, 30분 동안 초음파처리하였다. 잔류 연갈색 고체를 여과에 의해 제거하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 0.95분; MS m/z 280.3 & 281.4 [M+H]+; 방법 2min저pH.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.1(1H, s), 7.95(1H, s), 7.4 (1H, m), 7.25 (3H, m), 6.1 (2H, br s), 3.8 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.25 (3H, s).
단계 2: 3-(5-아미노-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일)-4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드
클로로술폰산 (5.75 ml, 86 mmol)을 클로로포름 (20 ml) 중 3-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(o-톨릴)피라진-2-아민 (단계 1) (1.0 g, 3.58 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 급속 교반 빙수에 적가하고, 생성물을 연황색 고체로서 침전시켰다. 대부분의 얼음이 녹았을 때, 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하여 생성물을 수집하였으며, 이를 EtOAc로 세척하고 진공 오븐에서 실온에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LCMS: Rt 1.08분; MS m/z 378.3 [M+H]+; 방법 2min저pH
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.26 (1H, d), 3.35 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.27 (3H, s).
중간체 E4:
2,4,6-트리클로로페닐 3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸 벤젠술포네이트,
Figure pct00354
단계 1: 3-클로로-5-o-톨릴피라진-2-아민
질소 하에 DME (30 ml) 및 물 (6.00 ml) 중 5-브로모-3-클로로피라진-2-아민 (2 g, 9.59 mmol), o-톨릴보론산 (1.35 g, 9.93 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.25 g, 0.306 mmol) 및 Na2CO3 (5 g, 47.2 mmol)을 포함하는 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 실리카에 결합시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80g 실리카, 이소-헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 연황색 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 1.00분; MS m/z 220.1 [M+H]+; 방법: 2min저pH
단계 2: 3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-o-톨릴피라진-2-아민
DME (7.5 mL), EtOH (5.00 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 Pd(PPh3)2Cl2 (0.125 g, 0.178 mmol), 3-클로로-5-o-톨릴피라진-2-아민 (단계 1) (0.78 g, 3.55 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.8 g, 3.65 mmol), 탄산나트륨 (1.1 g, 10.38 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 초음파처리를 사용하면서 에틸 아세테이트 및 물로 희석하여 모든 물질이 마이크로웨이브 바이알로 옮겨진 것을 보장하고, 감압 하에 증발시켜 유기부를 제거하였다. 나머지 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 50mL)로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 (50mL) 및 염수 (25mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 생성된 암갈색 용액을 증발시키고, 실리카에 결합시킨 다음, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (80g 실리카, 이소-헥산 중 70-100% 에틸 아세테이트에 이어서 TBME 중 5-10% 2M 메탄올성 암모니아)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다;
LC-MS: Rt 0.69분; m/z 277.6 [M+H]+; 방법: 2min저pH
단계 3: 2,4,6-트리클로로페닐 3-(5-아미노-6-(2-메틸피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸 벤젠술포네이트,
0℃ (빙조)에서 질소 하에 클로로포름 (10 mL) 중 3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-o-톨릴피라진-2-아민 (단계 2) (600 mg, 2.171 mmol)의 용액에 클로로술폰산 (3.5 mL, 52.3 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 적색 용액을 교반하고, 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 생성된 혼합물을 DCM (90mL) 및 포화 중탄산나트륨 (150mL)의 빙냉 교반 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 상 분리기를 거쳐 직접 DCM (5mL) 중 2,4,6-트리클로로페놀 (450 mg, 2.280 mmol) 및 트리에틸아민 (0.75 mL, 5.38 mmol)의 교반 혼합물에 넣었다. 수층 및 침전물을 DCM (50mL)으로 재추출하고, 상 분리기를 거쳐 직접 동일한 교반 혼합물에 넣었다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 황색 고체 (465mg, 배치 1)를 수득하였다. 나머지 수층 및 고체를 DCM (100mL)으로 다시 추출하고, 2M 탄산나트륨으로 세척하고, 상 분리기를 거쳐 2,4,6-트리클로로페놀 (200 mg) 및 트리에틸아민 (0.3 mL)의 교반 혼합물에 직접 넣었다. 밤새 교반한 후, 이를 감압 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 세척하여 연황색 고체 (480mg, 배치 2)를 수득하였다. 추정치 80% 순도로 트리에틸아민/트리에틸아민 히드로클로라이드를 함유하였으나, 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: Rt 1.00분; m/z 533.0, 535.1 [M-H]-; 방법: 2min저pH
중간체 F
O-(테트라히드로푸란-3-일)히드록실아민
Figure pct00355
단계 1: 2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)이소인돌린-1,3-디온
0℃에서 THF (200 ml) 중 N-히드록시프탈이미드 (5 g, 30.7 mmol)의 교반 용액에, PS-트리페닐포스핀 (로딩 1.88 mmol/g) (19.56 g, 36.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 테트라히드로푸란-3-올 (2.477 ml, 30.7 mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (7.06 g, 30.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 황색 고체를 에테르로 연화처리하고, 고체를 추가의 에테르로 세척하면서 여과에 의해 수집하여 연황색 고체를 수득하였다. 모액을 감압 하에 증발시키고, 에테르로 다시 연화처리하여 연황색 고체를 수득하였다;
LCMS: Rt 0.82분; MS m/z 234.4[M+H]+; 방법: 2min저pHv01.
단계 2: O-(테트라히드로푸란-3-일)히드록실아민
MeOH (60 mL) 중 2-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)이소인돌린-1,3-디온 (단계 1) (3.07 g, 13.16 mmol)의 교반 용액에 히드라진 수화물 (1.097 mL, 14.48 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 밤새 교반하여, 황색 용액과 백색 고체의 현탁액을 수득하였다. 백색 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 이를 DCM으로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 다시 제거하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
제약 용도 및 검정
본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 제약물질로서 유용할 수 있다. 특히, 화합물은 적합한 PI 3-키나제 감마 이소형 선택적 억제제이고, 하기 검정에서 시험될 수 있다.
약어:
ADP: 아데노신 디포스페이트
ATP: 아데노신 트리포스페이트
BSA: 소 혈청 알부민
DMEM: 둘베코 변형 이글 배지
DMSO: 디메틸술폭시드
DTT: 디티오트레이톨
CHAPS: 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산
EGTA: 에틸렌 글리콜 테트라아세트산
FACS: 형광 활성화 세포 분류
FBS: 태아 소 혈청
HBSS: 행크 평형 염 용액
HEPES: 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산
HTRF: 균질 시간 분해 형광
MIP1α: 대식세포 염증성 단백질 형태 1α (또한 CCL3으로 공지됨)
PBS: 포스페이트-완충 염수
RPMI: 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute) 배지
TR-FRET: 시간-분해 형광 공명 에너지 전달
PI 3-키나제 알파 (A), PI 3-키나제 베타 (B), Vps34 (C), PI 4-키나제 베타 (D)에 대한 키나제 글로(Kinase Glo) 발광 키나제 검정 (Kglo)
발광-기반 ATP 검출 시약 키나제글로를 프로메가(Promega) (카탈로그 번호 V6714, 로트 번호 236161)로부터 카탈리스(Catalys) (스위스 발리젤렌)로부터 입수하였다. L-알파-포스파티딜이노시톨 (PI, 간, 소)을 아반티 폴라 리피드(Avanti Polar Lipid) (카탈로그 번호 840042C, 로트#LPI-274)로부터 입수하였고, 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 (PIP(4,5)2)를 또한 아반티 폴라 리피드 (카탈로그 번호 840046X)로부터 입수하였다. L-α-포스파티딜세린 (PS)을 아반티 폴라 리피드 (카탈로그 번호 10634425001)로부터 입수하였고, n-옥틸글루코시드를 아반티 폴라 리피드 (카탈로그 번호 840032C)로부터 입수하였다. 발광은 ATP 농도를 결정하기 위한 잘 확립된 판독치이며, 따라서 그의 기질에 관계 없이 많은 키나제의 활성을 추적하는데 사용될 수 있다. 키나제 글로 발광 키나제 검정 (프로메가 (미국 위스콘신주 매디슨))은 키나제 반응 후 용액 중 남아있는 ATP의 양을 정량화함으로써 키나제 활성을 측정하는 균질 HTS 방법이다.
화합물 희석물 50 nL를 흑색 384-웰 저 부피 비 결합 스티렌 (NBS) 플레이트 (코스타(Costar) 카탈로그 번호 NBS#3676) 상에 분주하였다. 메탄올 중 10 mg/ml 용액으로서 제공되는 L-α-포스파티딜이노시톨 (PI)을 유리 튜브로 옮기고, 질소 빔 하에 건조시켰다. 이어서, 이를 볼텍싱하여 3% 옥틸글루코시드 (1-0-n-옥틸-베타-D-글루코피라노시드) 중에 재현탁시키고, 4℃에서 저장하였다. PI/ 옥틸글루코시드와 PI 3-키나제 알파 및 PI 3-키나제 베타 하위유형, 또는 Vps34 또는 PI 4-키나제 베타의 믹스 5 μL를 첨가하였다. 최종 부피 10 μL 중에 10 mM 트리스-HCl pH 7.5, 3mM MgCl2, 50 mM NaCl, 0.05% CHAPS, 1mM DTT 및 1 μM ATP를 함유하는 ATP-믹스 5 μl를 실온에서 첨가하여 키나제 반응을 시작하였다. 반응을 키나제글로 10 μl를 사용하여 정지시키고, 플레이트를 10분 후 시너지2(Synergy2) 판독기에서 웰당 0.1초의 통합 시간을 사용하여 판독하였다. NVP-BGT226 (1-(3-(트리플루오로메틸)-4-(피페라진-1-일)페닐)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온) 2.5 μM을 검정 플레이트에 첨가하여 키나제 반응의 100% 억제를 생성하고, 0% 억제는 용매 비히클 (물 중 90% DMSO)에 의해 제공하였다. (1-(3-(트리플루오로메틸)-4-(피페라진-1-일)페닐)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온)을 참조 화합물로서 사용하고, 모든 검정 플레이트에 16 희석 포인트의 형태로 이중으로 포함시켰다.
8개의 농도 (10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1, 0.030, 0.010 및 0.003μM) n=2에서의 각각의 화합물의 백분율 억제의 IC50 값은 S자형 용량-반응 곡선을 기재된 바와 같은 억제 농도에 대한 검정 판독치의 플롯에 피팅하여 유도하였다. 모든 피트는 프로그램 XL피트4(XLfit4) (아이디 비지니스 솔루션즈(ID Business Solutions) (영국 길퍼드))에 의해 실행하였다.
PI 3-키나제 감마 (E), PI 3-키나제 델타 (F)에 대한 TR-FRET 어댑타 검정
TR-FRET 어댑타(Adapta)™ 유니버셜(Universal) 키나제 검정 키트를 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corporation) (미국 캘리포니아주 칼스배드) (카탈로그 번호 PV5099)으로부터 구입하였다. 키트는 하기 시약을 함유하였다: 어댑타 Eu-항-ADP 항체 (HEPES 완충 염수 중 유로퓸 표지된 항-ADP 항체, 카탈로그 번호 PV5097), 알렉사 플루오르® 647-표지된 ADP 트레이서 (HEPES 완충 염수 중 알렉사 플루오르® 647-표지된 ADP 트레이서, 카탈로그 번호 PV5098), TR-FRET 희석 완충제 pH 7.5 (카탈로그 번호 PV3574).
PIK3CD 기질 포스파티딜이노시톨 (PI)을 인비트로젠으로부터 입수하였다 (50mM HEPES pH7.5 중 2 mM 포스파티딜이노시톨 (PI)로 이루어진 소포; 카탈로그 번호 PV5371). PIK3CG 기질 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 (PIP(4,5)2를 인비트로젠으로부터 입수하였다 (50mM HEPES pH7.5, 3mM MgCl2, 1mM EGTA 중 1mM PIP2: 19mM PS로 이루어진 PIP2:PS 큰 단층 소포; 카탈로그 번호 PV5100).
시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET)은, 공명을 통해 이어서 광자로서 방출되는, 1개의 염료 (공여자)에서 여기 전자로부터 인접한 염료 (수용자)의 전자로의 2개의 인접한 염료 사이의 에너지 전달을 기반으로 하는 기술이다. 이러한 에너지 전달은 수용자의 형광 방출의 증가 및 공여자의 형광 방출의 감소에 의해 검출된다. 단백질 키나제에 대한 TR-FRET 검정은 공여자 종으로서 장수명 란타나이드 테르븀 또는 유로퓸 킬레이트를 사용하며, 이는 플래쉬램프 여기원에 의한 여기 후에 지연을 도입함으로써 화합물 자가형광으로부터의 간섭 또는 침전된 화합물로부터의 광 산란을 극복하게 한다. 결과는 종종 수용자 및 공여자 형광단의 강도의 비로 표현된다. 이러한 값의 비율측정 특성은 웰 사이의 검정 부피에서의 차이에 대해 보정될 뿐만 아니라, 착색된 화합물로 인한 켄칭 효과에 대해 보정된다. 어댑타™ 검정은 2 상으로 나뉘어질 수 있다: 키나제 반응 상 및 ADP 검출 상. 키나제 반응 상에서, 모든 키나제 반응 성분을 웰에 첨가하고, 반응물을 각각의 키나제에 특이적인 세트 시간 주기 동안 인큐베이션되도록 하였다. 반응 후에, Eu-표지된 항-ADP 항체, 알렉사 플루오르® 647-표지된 ADP 추적자, 및 EDTA (키나제 반응을 정지시키기 위함)의 검출 용액을 검정 웰에 첨가하였다. 키나제 반응에 의해 형성된 ADP는 항체로부터 알렉사 플루오르® 647-표지된 ADP 추적자를 대체하여 TR-FRET 신호의 감소를 일으킬 것이다. 억제제의 존재 하에, 키나제 반응에 의해 형성된 ADP의 양은 감소되고, 생성된 무손상 항체-추적자 상호작용은 높은 TR-FRET 신호를 유지하였다. 어댑타™ 검정에서, 공여자 (유로퓸-항-ADP 항체)는 340nm에서 여기되며, 그의 에너지는 수용자 (알렉사 플루오르® 647-표지된 ADP 추적자)로 전달될 것이다. 알렉사 플루오르® 647로부터의 방출은 615/620 nm에서 측정되는 공여자의 방출 피크 사이에 위치하기 때문에, 665 nm에 집중시키는 필터를 사용하여 모니터링될 수 있다.
화합물 희석액 50 nL를 백색 384-웰 소부피 폴리스티렌 플레이트 상에 분주하였다. 이어서, PI 3-키나제 감마 또는 PI 3-키나제 델타 및 지질 기질 (PI 또는 PIP2:PS) 5 μL에 이어서 ATP 5 μL (최종 검정 부피 10 μL)를 실온에서 인큐베이션하였다. 어댑타™ TR-FRET 검정을 위한 표준 반응 완충제는 10mM 트리스-HCl pH 7.5, 3mM MgCl2, 50mM NaCl, 1mM DTT, 0.05% CHAPS ((3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트)를 함유하였다. TR-FRET 희석 완충제 중 Eu-표지된 항-ADP 항체 및 알렉사 플루오르® 647-표지된 ADP 추적자를 함유하는 EDTA의 혼합물 5 μL를 사용하여 반응을 정지시켰다. 15 내지 60분 후에 시너지2 판독기에서 0.4초의 통합 시간 및 0.05초의 지연을 사용하여 플레이트를 판독하였다. PI 3-키나제를 표준 반응 완충제에 의해 대체함으로써 키나제 반응의 100% 억제를 위한 대조군을 실행하였다. 화합물의 용매 비히클 (H2O 중 90% DMSO)에 의해 0% 억제를 위한 대조군을 제공하였다. 표준 화합물 1-(3-(트리플루오로메틸)-4-(피페라진-1-일)페닐)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온 (NVP-BGT226)을 참조 화합물로서 사용하고, 모든 검정 플레이트에 16 희석 포인트의 형태로 이중으로 포함시켰다.
엑셀(Excel) 피트 소프트웨어 또는 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)을 사용하여 데이터를 분석하였다. S자형 용량-반응 곡선을 억제제 농도에 대한 검정 판독치의 플롯에 피팅함으로써 IC50 값을 유도하였다. 모든 피트는 프로그램 XL피트4 (아이디 비즈니스 솔루션즈 (영국 길포드))에 의해 실행하였다. S자형 용량-반응 곡선을 억제제 농도에 대한 검정 판독치의 플롯에 피팅함으로써 8개의 농도 (통상적으로 10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1, 0.030, 0.010 및 0.003 μM) n에서의 각각의 화합물의 억제 백분율의 IC50 값의 결정을 유도하였다. 모든 피트는 프로그램 XL피트4 (아이디 비즈니스 솔루션즈 (영국 길포드))에 의해 실행하였다.
mTOR (G)에 대한 란타스크린(Lanthascreen)™ 키나제 결합 검정
결합 검정은 관심 키나제에 대한 알렉사 플루오르® 647-표지된 ATP-경쟁적 키나제 억제제의 결합 및 대체를 기반으로 한다. 인비트로젠의 "키나제 추적자"는 넓은 범위의 키나제 표적을 다루기 위해 개발되었으며, 이들을 ATP 부위에 또는 ATP 부위의 입체형태를 변경하는 알로스테릭 부위에 결합하는 임의의 화합물의 검출에 적합하게 하는 ATP-경쟁적 키나제 억제제를 기재로 한다.
란타스크린™ 키나제 결합 검정에서, 공여자 (Eu3 +-항-GST (글루타티온 S-트랜스퍼라제) 항체)는 340nm에서 여기되며, 그의 에너지는 수용자 (알렉사 플루오르® 647-표지된 ATP-경쟁적 키나제 억제제 = 추적자-314)로 전달될 것이다. 추적자-314 (알렉사 플루오르® 647 억제제)로부터의 방출은 615/620nm에서 측정되는 공여자의 방출 피크 사이에 위치하기 때문에, 665nm에 집중시키는 필터를 사용하여 모니터링될 수 있다. 키나제에 대한 추적자-314 및 Eu3 +-항-GST 항체 둘 다의 결합은 Eu3 +-공여자 형광단으로부터 추적자-314 상의 알렉사-플루오르® 647-수용자 형광단으로의 고도의 FRET를 일으킨다. 키나제에 대한 억제제의 결합은 추적자와의 결합에 대해 경쟁하여 FRET의 손실을 일으킨다.
화합물 희석액 50 nL를 백색 384-웰 소부피 폴리스티렌 플레이트 상에 분주하였다. 이어서, GST-mTOR 및 유로퓸-항-GST 항체 5 μL에 이어서 추적자-314 5 μL (최종 검정 부피 10 μL)를 실온에서 인큐베이션하였다. 란타스크린™ 키나제 결합 검정을 위한 표준 반응 완충제는 50mM HEPES pH 7.5, 5mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.01% 플루로닉(Pluronic) F-127을 함유하였다. 60분 후에 시너지2 판독기에서 0.2 마이크로초의 통합 시간 및 0.1 마이크로초의 지연을 사용하여 플레이트를 판독하였다.
방출 비를 계산하기 위해, 수용자 (알렉사 플루오르® 647-표지된 추적자-314)로부터 665nm에서 방출된 신호를 공여자 (Eu3 +항-GST 항체)로부터 620nm에서 방출된 신호로 나누었다.
화합물의 용매 비히클 (H2O 중 90% DMSO)에 의해 0% 억제를 위한 대조군을 제공하였다. GST-mTOR 및 유로퓸 항-GST 항체를 함유하는 믹스 중 10 μM을 첨가함으로써 상대적 100% 억제를 위한 대조군을 실행하였다. GST-mTOR 없이 Eu3+항-GST 항체에 의해 절대적 0% 억제를 위한 추가의 대조군을 제공하였다. 지질 키나제 패널 프로파일링을 위한 표준 화합물을 참고로서 사용하였고, 모든 검정 플레이트에 8 희석 포인트의 형태로 포함시켰다.
PI 3-키나제 알파 (H1), 베타 (I1) 및 델타 (J1)에 대한 세포 검정: 슈어파이어(SureFire) 포맷
알파스크린(AlphaScreen) (증폭된 발광 근접 동질 검정, ALPHA, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))는 동질 마이크로타이터 플레이트 포맷에서 생체분자 상호작용을 연구하기 위한 비-방사성 비드-기반 근접 검정 기술이다. 상표명 슈어파이어는 항-포스포-키나제 및 항-키나제 항체로 이루어진 매칭된 항체 쌍을 사용함으로써 세포 용해물 중 내인성 세포성 단백질의 인산화를 정량하는데 적합화된 알파스크린 검정을 나타낸다. 검정은 세포 내 키나제 신호전달의 특징화 뿐만 아니라 키나제 억제제 효과의 측정을 가능하게 한다.
활성화된 PI 3-키나제 부류 I 이소형 Rat-1 pBABEpuro Myr-HA-hp110 델타 클론 5 (Rat-1_PI3K델타) 및 Rat-1 pBABEpuro Myr-HA-hp110 알파 클론 6 (Rat-1_PI3K알파) 및 Rat-1 pBABEpuro Myr-HA-hp110 베타 (Rat-1_PI3베타)를 안정하게 과다발현하는 Rat-1 세포주를 완전 성장 배지 (DMEM 고 글루코스, 10% (v/v) 태아 소 혈청, 1% (v/v) MEM NEAA, 10mM HEPES, 2mM L-글루타민, 퓨로마이신 (Rat-1_PI3K델타 및 Rat-1_PI3K알파의 경우 10 μg/mL, Rat-1_PI3베타의 경우 4 μg/mL), 1% (v/v) Pen/Strep)에서 가습 CO2 인큐베이터에서 37℃ / 5% CO2 / 90% 습도에서 90% 전면생장률로 배양하고, 1주 2회 분할하였다.
하기 물질을 Rat-1 세포 용해물 중에서의 p-AKT(S473) 검출을 위해 사용하였다: 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) 고 글루코스 (깁코 인비트로젠(Gibco Invitrogen) (스위스 바젤), 카탈로그 번호 41965), 열 불활성화된 태아 소 혈청, 검증된 (HI FBS; 깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 로트 번호 16140), MEM 비 필수 아미노산 (NEAA; 깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 카탈로그 번호 11140), HEPES (깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 카탈로그 번호 15630), 페니실린/스트렙토마이신 (Pen/Strep, 100x; 깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 카탈로그 번호 15140-122), L-글루타민 (깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 카탈로그 번호 25030), 퓨로마이신 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich) (스위스 부흐스), 카탈로그 번호 P9620), DMSO (머크(MERCK) (스위스 디티콘), 카탈로그 번호 8.02912.2500), H2O, 밀리큐(MilliQ)- H2O (달리 언급되지 않는 한) (밀리포어 큐가르도어1(MILLIPORE QGARDOOR1), 밀리포어(Millipore) (스위스 주크)), 소 혈청 알부민 (BSA; 시그마 알드리치 (스위스 부흐스), 카탈로그 번호 A8412), 슈어파이어 p-Akt 1/2 (Ser473) 검정 키트 (퍼킨엘머 (스위스 슈베르첸바흐), 카탈로그 번호 TGRAS50K).
p-Akt(S473) 슈어파이어 검정은 세포 용해물 중 Ser473에서의 내인성 세포 Akt 1/2의 인산화를 측정한다. 인간 PI3K델타, PI3K알파 또는 PI3K베타 p110 촉매 서브유닛 이소형의 myr-HA-태그부착된 버전을 안정하게 발현하는 Rat-1 세포를 사용하여, 검정을 384-웰 포맷으로의 2-플레이트 프로토콜로서 개발하였다.
화합물 시험을 위해, 세포 배양 처리된 384-웰 플레이트에 세포를 20 μl 완전 성장 배지 중 4000개 (Rat-1_PI3K델타), 7500개 (Rat-1_PI3K알파) 또는 6200개 (Rat-1_PI3K베타) 세포의 밀도로 시딩하고, 37℃ / 5% CO2 / 90% 습도에서 24시간 동안 성장시켰다. 화합물을 옮기기 직전에, 완전 배지를 제거하고, 30 μl 검정 완충제 (DMEM 고 글루코스, 1x MEM NEAA, 10 mM HEPES, 2 mM L-글루타민, 0.1% (w/v) BSA)를 첨가하고, 화합물 예비희석액 10 μl를 세포로 옮겼다. 1시간 동안 화합물로 처리한 후, 0.24% (w/v) BSA로 보충된 20 μl 용해 완충제의 첨가에 의해 세포를 용해시켰다. 전체 검출 부피 12 μl 중 세포 용해물 5 μl를 사용하여 제조업체의 지침서에 따라 슈어파이어 p-Akt 1/2 (Ser473) 검정 키트에 의해 p-AKT (Ser473)의 검출을 실행하였다.
8개의 농도 (통상적으로 10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1, 0.030, 0.010 및 0.003 μM) n=2에서의 각각의 화합물의 백분율 억제의 IC50 값을 S자형 용량-반응 곡선을 기재된 바와 같은 억제제 농도에 대한 검정 판독치의 플롯에 피팅함으로써 유도하였다. 모든 피트는 프로그램 XL피트4 (아이디 비즈니스 솔루션즈 (영국 길포드))에 의해 실행하였다.
PI 3-키나제 알파 (H2), 베타 (I2) 및 델타 (J2)에 대한 세포 검정: HTRF (균질 시간 분해 형광) 포맷
하기 물질을 Rat-1 세포 용해물 중 p-AKT(S473) 검출에 사용하였다:
둘베코 변형 이글 배지 (DMEM), 고 글루코스, 글루타맥스(GlutaMAX)TM, 피루베이트 (깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 카탈로그 번호 31966), 투석된 태아 소 혈청 (FBS) US 기원 (깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 카탈로그 번호 36400, 로트 번호 776683), MEM 비 필수 아미노산 (NEAA; 깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 카탈로그 번호 11140), HEPES (깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 카탈로그 번호 15630), 페니실린/스트렙토마이신 (Pen/Strep, 100x; 깁코 인비트로젠 (스위스 바젤), 카탈로그 번호 15140-122), 퓨로마이신 (시그마 알드리치 (스위스 부흐스), 카탈로그 번호 P9620), DMSO (머크 (스위스 디티콘), 카탈로그 번호 8.02912.2500), H2O, 밀리큐- H2O (달리 언급되지 않는 한) (밀리포어 큐가르토어1, 밀리포어 (스위스 주크)), HTRF 포스포-AKT (Ser473) 검정 키트 (시스바이오(Cisbio) (프랑스 꼬돌레), 카탈로그 번호 64AKSPEH)
활성화된 PI3K 부류 I 이소형 Rat-1 pBABEpuro Myr-HA-hp110 델타 클론 6 (Rat-1_PI3K델타) 및 Rat-1 pBABEpuro Myr-HA-hp110 알파 클론 6 (Rat-1_PI3K알파) 및 Rat-1 pBABEpuro Myr-HA-hp110 베타 클론 1-E8 (Rat-1_PI3K베타)를 안정하게 과다발현하는 Rat-1 세포주를 사용하였다. 모든 세포주를 완전 성장 배지 (DMEM 고 글루코스 글루타맥스TM 피루베이트, 10% (v/v) 태아 소 혈청, 0.1 mM MEM NEAA, 25mM HEPES, 퓨로마이신 10 μg/mL, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신)에서 가습 CO2 인큐베이터에서 37℃ / 5% CO2 / 90% 습도에서 90% 전면생장률로 배양하고, 1주 2회 분할하였다.
세포 용해물의 반-자동화 제조: 낮은 (억제된) 대조군을 위해, 90% (v/v) DMSO 중 0.9 mM NVP-BGT226-AF-1을 화합물 마스터 플레이트에 첨가하였다. 화합물 시험을 위해, 세포를 30 μl 완전 성장 배지 중 4000개 (Rat-1_PI3K델타), 8000개 (Rat-1_PI3K알파), 또는 6500개 (Rat-1_PI3K베타) 세포의 밀도로 세포 배양 처리된 384-웰 플레이트로 시딩하고, 37℃ / 5% CO2 / 90% 습도에서 24시간 동안 성장시켰다. 화합물 예비희석액 10 μl를 세포로 옮겼다. 1시간 동안 화합물로 처리한 후, 배지를 제거하고, 차단 완충제로 보충된 20 μl 용해 완충제의 첨가에 의해 세포를 용해시켰다. 20 μl의 전체 검출 부피 중 세포 용해물 16 μl를 사용하여 제조업체의 지침서에 따라 HTRF pAKT (Ser473) 검정 키트에 의해 p-AKT(Ser473)의 검출을 실행하였다.
PI 3-키나제 감마 (K1)에 대한 세포 U937 AKT 검정
U937 단핵구 세포주를 10% 열 불활성화된 FBS, 100U/ml 페니실린, 100ug/ml 스트렙토마이신 및 2mM L-글루타민으로 보충된 RPMI 1640의 기초 배지 (인비트로젠) 중에서 유지시켰다. U937 현탁액 배양을 새로운 배지에서 3 또는 4일마다 ml당 0.125x106개 세포의 밀도로 세포를 시딩함으로써 유지하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 검정 3 또는 4일 전에, 세포를 T162 배양 플라스크 중 40 ml의 전체 부피로 ml당 0.25x106개 세포의 밀도로 시딩하였다.
하기 기재된 세포 조작을 시작하기 전에, 최소 1시간 동안 실온에서 진탕하면서 공급 및 인큐베이션된 150μl/웰 차단 완충제를 첨가하여 MSD (메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery)) 검정 플레이트를 차단하였다. 검정의 모든 단계는 인큐베이션 기간을 정확하게 맞추고 지시된 온도 제어를 관찰하면서 신속하게 실행되어야 하였다.
검정 3 또는 4일 전에 0.25x106/ml로 시딩한 세포를 흡인하고, 50ml 팔콘 튜브에 ?ケ璲?, 계수하고, 8분 동안 300g에서 실온에서 원심분리하였다.
상청액을 흡인하고, 세포 펠릿을 재현탁시키고, 8분 동안 300g에서 실온에서 원심분리하여 HBSS (행크 평형 염 용액) 중에서 1회 세척하였다. 세포 펠릿을 ml당 4x106개의 농도로 HBSS 중에 재현탁시키고, 세포 현탁액 100μL를 편평 바닥 96-웰 조직 배양 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 검정 플레이트를 1.5시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하여 화합물 자극 단계 전에 배경 AKT 인산화가 감소되도록 하였다.
화합물의 5mM 스톡 농도를 100% DMSO 중에 제조하였으며; 이로부터 125개 희석물 중 1개를 HBSS 중에 제조하여 40μM의 최상 화합물 농도, 0.8% DMSO를 수득하였다.
HBSS 0.8% DMSO 내에 40μM을 10배 연속 희석하여 화합물 적정물을 새로운 편평 바닥 96-웰 플레이트에서 제조하였으며; 피펫 팁을 각각의 희석물을 제조한 후에 교체하였다. 이 스테이지에서의 화합물 농도는 검정 플레이트에서 요구되는 최종 농도의 4배였다. 화합물 희석 플레이트로부터 50μl/웰을 직접 전달하여 세포를 화합물 또는 HBSS 0.8% DMSO로 자극하였다. 이어서, 화합물-처리 세포를 함유하는 검정 플레이트를 30분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 표준 플레이트 레이아웃을 모든 실험에 사용하였다.
양성 대조군 웰 ("max MIP1α") 이외에도, 40ng/ml MIP1α (알앤디 시스템즈(R&D Systems) 카탈로그 270-LD, PBS 0.1% BSA를 사용하여 50μg/ml로 재구성된 동결건조된 스톡)의 웰당 50μL로 화합물-처리 세포를 자극하였다. 음성 대조군 웰 ("min HBSS")을 MIP1α의 부재 하에 HBSS 50μl/웰로 자극하였다. 최종 화합물 농도를 이제 4배 희석하여 10μM의 최상 농도를 수득하였으며; 첨가된 경우에, MIP1α의 최종 농도는 10ng/ml였다. 세포를 MIP1α와 함께 3분 동안, 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 3분 자극 기간 후, 검정 플레이트를 모든 시간에 빙냉 유지하였다. 검정 플레이트를 2분 동안 300g, 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 온화하게 역전시켜 제거한 다음, 조직 상에 플레이트를 블롯팅하였다. 이어서, 세포를 빙냉 HBSS 150μL/웰의 온화한 첨가에 의해 세척하고, 300g에서 5분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 흡인하고, 플레이트를 상기 기재된 바와 같이 블롯팅하였다. 플레이트를 얼음 상에 두고, 세포를 즉시 웰당 35μL의 빙냉 용해 완충제로 처리하고, 키트 지침서에 따라 제조하였다 (검정 플레이트당 트리스 용해 완충제 5ml에 50x 프로테아제 억제제 용액 100μl 및 각각의 100x 포스파타제 억제제 용액 I 및 II 50μl를 첨가함). 플레이트를 얼음 상에서 20분 동안 인큐베이션한 후, 841g에서 5분 동안 4℃에서 원심분리하였다.
차단 완충제를 MSD 플레이트로부터 흡인하고, 플레이트를 300μl/웰 트리스 세척 완충제로 4회 세척하였다. 이어서, 세포 용해물 25μL를 검정 플레이트로부터 세척된 MSD 플레이트로 옮겼으며, 이를 밀봉하고, 실온에서 1시간 동안 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 플레이트를 웰당 300μL의 트리스 세척 완충제로 4회 세척한 후, 웰당 25μL의 술포-태그 항-총 AKT/pAKT 검출 항체 (50x 항체 스톡 60μl를 2ml 세척 완충제와 혼합된 1ml 차단 완충제 중에 희석함)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 플레이트를 웰당 300μl의 트리스 세척 완충제로 4회 세척하고, 버블의 도입을 회피하도록 웰당 150μl의 판독 완충제를 조심히 첨가하였다. 플레이트를 MSD 섹터 이미저(SECTOR Imager) 6000을 사용하여 즉시 판독하였다.
결과를 엑셀에서 내보내고, 인산화 AKT의 백분율을 방정식: % 인단백질 = ((2* 포스포 신호) / (포스포 신호 + 총 신호))* 100을 사용하여 계산하였다. AKT 인산화의 화합물-매개 억제를 프리즘 브이 그래프패드(Prizm V Graphpad) 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.
PI 3-키나제 감마 (K2)에 대한 세포 U937 AKT 검정
사용된 물질: 바이오-라드(Bio-Rad) TC10TM 자동화 세포 계수기, 바이오-라드 계수 슬라이드 (#145-0011), 트리판 블루 용액 0.4% (#T8154 시그마(Sigma), PBS 중 1:2 희석됨), 바이오콘셉트 멀티드롭 콤비(Bioconcept Multidrop combi), 베르세테(Versette) 자동화 액체 핸들러 (써모 사이언티픽(Thermo scientific)), HTRF 포스포-AKT (Ser473) 10'000 시험 검정 키트 (시스바이오 #64AKSPEH), 프록시플레이트-384 플러스(ProxiPlate-384 Plus), 백색, TC 처리됨 (퍼킨 엘머 #6008239)
384-웰 조직 배양 처리된 플레이트 (비디 팔콘(BD Falcon) #353289), RPMI + 글루타맥스 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies) #61870-010), FBS 투석물 (라이프 테크놀로지스 #26400), 페니실린/스트렙토마이신 (라이프 테크놀로지스 #15140), HBSS 1X (라이프 테크놀로지스 #14025-050), 워트만닌 (시그마-알드리치 # W1628), 90% DMSO 중 원액 10mM, 재조합 인간 CCL3/ MIP1α (알앤디 시스템즈 #270-LD) (원액 10μg/ml), 루비스타(RUBYstar) 마이크로플레이트 판독기 (비엠지 랩테크(BMG Labtech) #8)
U937 세포를 3-4일마다 분할하였다: 40ml 중 5x106개 세포/ 플라스크 (175 cm2). 검정 3 - 4일 전에, 세포를 시딩하여야 했다: 40ml 중 107개 세포를 함유하는 4-5개 플라스크.
세포 용해물의 반-자동화 제조: 세포를 HBSS 중에 다시 현탁시키고, 384-웰 플레이트에 시딩하고 (200'000개 세포/웰/60μl), 37℃, 5% CO2 가습 인큐베이터에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물을 HBSS로 희석하고, 40μl를 고갈된 세포 (웰 24 I - P 제외)에 첨가하였다. 10μM 워트만닌을 음성 대조군 (웰 24 I - P)에 첨가하였다. 이어서, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이터 중 20μl MIP1α (최종 10ng/ml, HBSS 중에 희석됨)의 첨가에 의해 3분 동안 자극이 발생하였다. 웰 24 A - H를 단지 HBSS로만 자극하였다.
이어서, 얼음 상에 세포 플레이트를 두어 (냉수로 채워짐) 자극을 정지시켰다. 이어서, 세포를 3분 동안 1200rpm 및 4℃에서 원심분리하였다.
상청액 80 μl를 제거하였다. 세포를 다시 3분 동안 1200rpm 및 4℃에서 원심분리하였다. 이어서, 플레이트를 위아래로 회전시켜 상청액을 제거하고, 용해 완충제 30μl를 첨가하였다. 플레이트를 진탕 하에 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 16μl를 프록시플레이트 플러스 384-웰로 옮겼다. 마스터 믹스 (각각의 접합체를 검출 시약으로 1:20 희석함) 4μl를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 4시간 동안 어둠 속에 유지하였다. 형광을 루비스타 판독기를 사용하여 665nm 및 620nm에서 측정하였다.
전혈 호중구 형상 변화 검정 (L)
유동 세포측정법 기반 방법을 사용하여 인간 전혈에서의 IL-8 (인터류킨-8)-유발된 호중구 형상 변화의 억제를 측정하였다.
시약, 물질 & 장비
멸균 증류수, 백스터(Baxter) # UKF117
10X 셀픽스(CellFIX) 용액, 벡톤 디킨슨 바이오사이언시스(BECTON DICKINSON Biosciences) # 340181
IL-8, 알앤디 시스템즈 # 208-IL
DMSO, 하이브리-맥스(Hybri-Max), 시그마-알드리치 # D2650
둘베코 포스페이트 완충 염수 1X [+]CaCL2, MgCL2, 깁코 바이 라이프 테크놀로지스(gibco by life technolgies) #14040
소 혈청으로부터의 알부민 용액 (30%), 시그마 알드리치 # A9576-50ml
염화암모늄 NH4CL, 시그마 알드리치 # A0171
중탄산칼륨 KHCO3, 시그마 알드리치 # P9144
K2 EDTA 바큐테이너(Vacutainer), 벡톤 디킨슨 바큐테이너(Becton Dickinson Vacutainer)® #367525
96-웰 폴리프로필렌 딥-웰 플레이트, VWR # PORV219009
96 웰 플레이트, 뚜껑이 있는 V-바닥, 코스타 # 3894
96 웰 폴리프로필렌 플레이트, 둥근 바닥, 그라이너(Greiner) # 650261 (고처리량 샘플러 FACS용)
120μl 사전-멸균된 바이오힛 필터 팁스(Biohit Filter Tips), 바이오힛(Biohit) #790101F
350μl 사전-멸균된 바이오힛 팁스, 바이오힛 #790350
1200μl 사전-멸균된 바이오힛 팁스, 바이오힛 # 791202
바이오힛 e1200 전자 8-채널 피펫
바이오힛 e120 전자 8-채널 피펫
에펜도르프 리서치 플러스(Eppendorf Research Plus) 100-1000μl 피펫
에펜도르프 리서치 플러스 20-200 μl 피펫
고처리량 샘플러를 갖는 벡톤 디킨슨 바이오사이언시스 FACS 칸토(Canto) II 유동 세포측정기
IL-8을 0.1% 소 혈청 알부민/PBS 중 2μM 스톡으로 만들고, -80℃에서 저장하였다. 때가 되면, IL-8을 사용 10분 전에 PBS (포스페이트 완충 염수) 중에 희석하였다. IL-8을 공여자 용량 반응 곡선에 대해 2nM의 최종 농도 및 0.003 내지 200nM의 농도 범위에서 사용하였다.
검정 고정제 용액을 멸균 증류수 중에 1:10, 이어서 PBS로 1:4 희석된 10X 농축된 셀픽스™ 용액으로부터 매일 새롭게 제조하였다. 검정 고정제 용액을 사용 전에 얼음 상에 유지하였다.
10X 용해 완충제를 20.75g NH4Cl 및 2.5g KHCO3을 250ml 멸균 H2O 중에 용해시킴으로써 미리 제조하였다. 이러한 10X 용해 완충제를 멸균 조건 하에 여과하고, 4℃에서 최대 2주 동안 저장하였다. 때가 되면, 1X 용해 용액을 멸균 증류된 H2O로 제조하고, 사용 전에 얼음 상에 유지시켰다.
시험 화합물을 100% DMSO 중 10mM 원액으로서 제조하고, 4℃에서 저장하였다. 검정을 위한 사용 시 10mM 스톡 화합물을 녹이고, 빛으로부터 보호된 실온에서 저장하였다. 화합물 희석물을 때가 되면 새롭게 제조하였다. 첫번째 일련의 100% DMSO 중 희석물은 아침에 처음으로 행한 것이었다. 일단 혈액을 수집하고 실험실에 도달하면, PBS로의 다음 세트의 희석을 수행하였다 (1:10 PBS, 10% DMSO). 이는 희석된 화합물의 플라스틱에 대한 노출을 제한하였고, 노출 시간이 검정 사이에서 일관되는 것을 확실히 하였다. 화합물을 10X 최종 목적 농도에서 (혈액 최종 [DMSO] = 1%의 첨가에 의해) 딥 96 웰 플레이트에 첨가하였다.
표 3은 인간 전혈 호중구 형상 변화 검정에 사용된 일련의 화합물 희석물을 예시한다.
<표 3>
Figure pct00356
검정 실행일에, 검정 고정제 완충제 및 1X 용해 용액을 제조하고, 얼음 상에 저장하였다. 100% DMSO 중 화합물 희석물을 이전에 기재된 바와 같이 제조하였다. 인간 전혈을 K2 EDTA 바큐테이너에 수집하였다. 혈액이 실험실에 있으면, PBS로의 화합물 희석을 이전에 기재되고 표 1에 묘사된 바와 같이 수행하였다.
표 1에서 일련의 희석물에 약술된 바와 같이, 10X 최종 화합물 농도 10μl를, 화합물 대신에 10% DMSO 10μl를 첨가한 대조군을 제외한, 딥 96-웰 플레이트의 적절한 웰에 첨가하였다. 변연 효과 (행 A1-H1, A1-A12, A12-H12)를 제한하기 위한 노력으로 딥 웰 검정 플레이트의 외부 웰을 멸균 증류된 H2O 1200μl로 채웠다.
IL-8 용량 반응을 검사된 각각의 혈액 공여자에 대해 결정하여 IL-8에 대한 공여자 반응을 모니터링하였다. IL-8 용량 반응 샘플을 위한 검정 제조의 이러한 단계에서 PBS 10μl를 지정된 웰에 첨가하였다. 또한 DMSO가 없는 검정 윈도우를 또한 매일 평가하였다. 검정 제조의 이러한 단계에서의 이러한 샘플에 대해 PBS 10μl를 10%DMSO 대신에 첨가하였다.
전혈 80μl를 화합물/10% DMSO/PBS에 첨가하고, 첨가 시 1회 온화하게 혼합하였다. 뚜껑을 96 웰 플레이트 상에 위치시키고, 샘플을 수조에서 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다.
화합물 사전-인큐베이션 후, 10X 최종 IL-8을 적절한 웰에 첨가하고 (20nM 작업 스톡 IL-8 10 μl, 혈액 중 최종 IL-8 농도 = 2nM), PBS 10μl를 비-자극 대조군에 첨가하였다. 10X 최종 용량 반응 범위 IL-8을 또한 지정된 웰에 첨가하였다 (검정 플레이트 상의 최종 농도 범위는 200nM 내지 0.0005nM, PBS 중 1:5 연속 희석물이었음). IL-8 및 PBS를 화합물 첨가에 대한 혈액과 동일한 순서로 모든 검정 플레이트를 가로질러 적절한 웰에 첨가하였다. 모든 검정 플레이트에 첨가하면, 샘플을 1회 신속하게 혼합하여 IL-8의 균등 분배를 보장하였다. 샘플을 수조에서 37℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 샘플 플레이트를 얼음으로 옮기고, 여기서 냉각된 검정 고정제 완충제 250μl를 모든 웰에 신속하게 첨가하였다.
샘플을 얼음 상에서 7분 동안 인큐베이션하였다 (혼합 없음). 고정 후, 이어서 1X 용해 용액 1.2ml를 각각의 웰에 신속하게 첨가하였다. 첨가하면, 샘플을 1회 혼합하고, 얼음 상에서 30분 동안 인큐베이션하여 균일한 적혈구 용해를 달성하였다. 용해 후, 샘플 200μl를 얼음 상의 96 웰 마이크로플레이트로 옮겼다. 샘플을 벡톤 디킨슨 FACS 칸토 II 상에서 고처리량 모드로 HTS를 사용하여 획득하였다. 측방 산란 (SSC)과 전방 산란 (FSC) 특성의 차이를 기반으로 과립구를 확인하였다. 호중구는 피코에리트린 채널을 사용하는 호산구와 구별되었는데, 이는 후자가 보다 높은 자가-형광을 갖기 때문이다.
호중구 집단에 대한 평균 FSC 값은 세포 형상 변화의 척도로서 받아들여졌다 (FSC 값이 클수록 형상 변화 정도가 더 큰 것을 의미함). 데이터를 IL-8 용량 반응 곡선 및 검정 윈도우 제어에 대한 기초량에 비한 % 형상 변화로서 나타내었고, 화합물 처리된 샘플에 대한 형상 변화의 % 억제로서 나타내었다.
기초량 초과의 % 형상 변화
효능제 FSC 판독치로부터 비-자극된 대조군 FSC 판독치를 빼고, 결과를 비-자극된 FSC 값으로 나누고, 100을 곱하여 기초량 초과의 % 형상 변화를 수득하였다.
% 억제
% 억제 = (X-Y)/X*100 (샘플 값에 대해 도 2)
X = IL-8 FSC 반응 마이너스 비-자극된 대조군 (기초량) FSC.
(120,984 - 86,163 = 34821 =X)
Y = 화합물 처리된 샘플의 IL-8 FSC 반응 마이너스 비-자극된 대조군 (기초량) FSC.
(89,841 - 86,163 = 3678 = Y)
(34821 - 3678)/ 34821 * 100 = 형상 변화의 89% 억제
% 억제 값을 x-축 상의 화합물 농도에 대해 Y-축 상에 플롯팅하여 IC50 값을 수득하였다.
마이크로솜 클리어런스 검정 (M)
실험을 자동화 테칸(Tecan) EVO 플랫폼 상에서 37℃에서 96-웰 유리 플레이트에서 실행하였다. 순수한 DMSO 중 10 mM의 농도에서의 시험 화합물을 물 중에 10 μM로 1:1000 희석하였다. 이 용액 (30 μL)을 포스페이트 완충제 (pH 7.4) 중 현탁된 래트 간 마이크로솜 단백질 (1.25 mg/mL) 120 μL에 첨가하였다. 반응을 2 mM NADPH를 함유하는 보조인자 용액 150 μL의 첨가에 의해 개시하였다. 구체적 반응 시점 (0, 5, 20 및 30분)에, 분취물 (50 μL)을 제거하고, 분석 내부 표준물 (1 μM 알프레놀롤 및 1.6 μM 클로르족사존)을 함유하는 아세토니트릴 (100 μL)에 첨가하여 반응을 종결하고, 적어도 1 시간 동안 -20℃에서 저장하여 단백질의 완전한 침전을 가능하게 하였다. 이어서, 샘플을 35분 동안 4℃에서 5000g에서 원심분리하고, 상청액 20 μL를 잔류 시험 물품의 정량화를 위해 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 0분 시점 인큐베이션에 관한, 잔류하는 시험 화합물의 백분율을 사용하여 시험관내 제거-속도 상수 (kmic)를 추정하였으며, 이를 사용하여 시험관내 대사 클리어런스율을 계산하였다.
실시예 1-143에 대한 생화학적 검정 데이터는 하기 표 4에 제공되어 있다:
<표 4> 생화학적 검정 데이터
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
화합물 3-(5-아미노-6-(2-이소프로폭시피리딘-3-일)피라진-2-일)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 (참조 실시예 119.12)는 검정 E에서 어떤 활성도 나타내지 않았다.
실시예 1-143에 대한 세포 검정 데이터 및 전혈 형상 변화 기능적 검정 데이터는 하기 표에 제공되어 있다:
<표 5> 이소형-특이적 검정 (검정 H, I, J, K1, K2)에서의 세포 데이터, 전혈 호중구 형상 변화 데이터 (WBSC, 검정 L) 및 래트 간 마이크로솜에서의 고유 클리어런스 데이터 (RLM, 검정 M).
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
검정 H, I 및 J에 대해, 별표 표기되지 않은 데이터는 이들 검정의 버전 H1, I1, J1 (슈어파이어 포맷)에서 생성된 데이터를 나타내고, 별표 표기된 데이터는 이들 검정의 버전 H2, I2, J2 (HTRF 포맷)에서 생성된 데이터를 나타낸다. 2개의 밀접하게 관련된 검정 포맷을 사용하여 PI3K 감마 이소형 세포 활성 (IC50)을 생성하였다. 표는 둘 다의 포맷으로부터의 모든 데이터 (검정 K1 및 K2)를 포함한다.
하기 표 6 및 7은 선행 기술에 개시된 화합물에 대해 상기 검정에서 생성된 데이터를 제공한다.
<표 6>
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
화합물 (i)-(ix)는 WO09/115517에 개시되어 있고, 화합물 (x) 및 (xi)은 문헌 [Leahy et al., J. Med. Chem., 2012, 55 (11), pp 5467-5482]에 개시되어 있고, (xii)는 WO09/013348에 개시되어 있다.
<표 7>
Figure pct00378
넘버링 (i)-(xii)는 표 6에서의 화합물을 지칭한다. 검정 H, I 및 J에 대해, 별표 표기되지 않은 데이터는 이들 검정의 버전 H1, I1, J1에서 생성된 데이터를 나타내고, 별표 표기된 데이터는 이들 검정의 버전 H2, I2, J2에서 생성된 데이터를 나타낸다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00379

    여기서
    E는 N 및 CRE로부터 선택되고;
    R1, R2 및 RE는 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R3은
    (i) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (ii) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iii) -C3-7 시클로알킬 또는 -O-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iv) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (v) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (vi) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (vii) H
    로부터 선택되고;
    R4는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-7 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 임의로 스피로 융합되고, 상기 C3-7 헤테로시클릴 및 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R3a 및 R3b는 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    Y는 5-6-원 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, C1-4 히드록시알킬, -(C0-3 알킬)-NR'R", -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 및 -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-NR'R", -(C0-3 알킬)-페닐 및 -(C0-3 알킬)-5-6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R' 및 R"는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00380

    여기서
    R1은 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로겐, CF3 및 메틸로부터 선택되고;
    R3은
    (i) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (ii) 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, 옥소, CN, -(C0-3 알킬)-NR3aR3b, C3-7 시클로알킬 및 C3-7 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-4 알콕시 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iii) -C3-7 시클로알킬 또는 -O-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (iv) -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 (여기서 C3-7 시클로알킬은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 시클로알킬 또는 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (v) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -O-(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (vi) -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 또는 -(O-C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴 (여기서 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 스피로 융합되고, 여기서 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨);
    (vii) H
    로부터 선택되고;
    R4는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 C3-7 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 C3-7 헤테로시클릴은 1개의 단일 탄소 원자에 의해 제2 C3-7 헤테로시클릴 또는 C3-7 시클로알킬에 임의로 스피로 융합되고, 상기 C3-7 헤테로시클릴 및 C3-7 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시, C1-4 히드록시알킬, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 옥소 및 -(C0-3 알킬)-NR3aR3b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R3a 및 R3b는 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
    Y는
    - 티아졸릴,
    - 티아디아졸릴,
    - 이소티아졸릴,
    - 피라졸릴,
    - 피리딜,
    - 피리미디닐,
    - 트리아졸릴,
    - 이미다졸릴,
    - 옥사디아졸릴,
    - 이속사졸릴,
    - 옥사졸릴,
    - 피롤릴,
    - 티에닐, 및
    - 푸라닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    이들 각각은 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4알콕시C1 - 4알킬, C1- 4히드록시알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 할로겐, C1-4 히드록시알킬, -(C0-3 알킬)-NR'R", -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬 및 -(C0-3 알킬)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C=O)-NR'R", -(C0-3 알킬)-페닐 및 -(C0-3 알킬)-5-6-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R' 및 R"는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Y가
    - 옥사졸-2-일,
    - 옥사졸-5-일,
    - 옥사졸-4-일,
    - 티아졸-5-일,
    - 티아졸-4-일,
    - 1,3,4-티아디아졸-2-일,
    - 이소티아졸-5-일,
    - 피라졸-4-일,
    - 피라졸-3-일,
    - 피라졸-1-일,
    - 피리드-4-일,
    - 피리드-3-일,
    - 피리드-2-일,
    - 1,2,4-트리아졸-1-일,
    - 1,2,3-트리아졸-4-일,
    - 이미다졸-1-일,
    - 1,2,4-옥사디아졸-5-일,
    - 1,3,4-옥사디아졸-2-일,
    - 1,2,4-옥사디아졸-3-일,
    - 이속사졸-5-일,
    - 이속사졸-3-일,
    - 이속사졸-4-일,
    - 피롤-3-일,
    - 티엔-2-일,
    - 티엔-3-일, 및
    - 푸란-3-일
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    이들 각각이 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1- 4히드록시알킬, -(C0-3 알킬)-C3-7 시클로알킬, -(C=O)-C3-7 헤테로시클릴, -(C0-3 알킬)-NR'R", -(C=O)-NR'R", -(C0-3 알킬)-페닐 및 -(C0-3 알킬)-피리딜로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
    R' 및 R"가 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된 것인,
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가
    Figure pct00381

    Figure pct00382

    Figure pct00383

    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이
    Figure pct00384

    Figure pct00385

    Figure pct00386

    로부터 선택되거나;
    또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00387

    로부터 선택된 고리를 형성하는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00388

    여기서
    E는 N 및 CRE로부터 선택되고;
    R1, R2 및 RE는 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 히드록시알킬 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되고;
    Y는
    Figure pct00389

    Figure pct00390

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H이고, R3은
    Figure pct00391

    Figure pct00392

    로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
    또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00393

    로 이루어진 군으로부터 선택된 C3-7 헤테로시클릴을 형성한다.
  7. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 143으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염 및 제2 활성제를 포함하는 제약 조합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, PI 3-키나제 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 패혈성 쇼크, 증식성 장애 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식편 거부, 당뇨병, 졸중, 비만 및 재협착의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 염.
  12. PI 3-키나제 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염의 용도.
  13. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, PI 3-키나제 감마 이소형의 활성화에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 방법.
  14. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환, 알레르기, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스성 장애, 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 패혈성 쇼크, 증식성 장애 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 이식 후 동종이식편 거부, 당뇨병, 졸중, 비만 및 재협착을 치료하는 방법.
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