CN112341437A - 一种取代的吡嗪衍生物及其应用 - Google Patents

一种取代的吡嗪衍生物及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112341437A
CN112341437A CN202011514337.6A CN202011514337A CN112341437A CN 112341437 A CN112341437 A CN 112341437A CN 202011514337 A CN202011514337 A CN 202011514337A CN 112341437 A CN112341437 A CN 112341437A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ccl
cbr
alkyl
substituted
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202011514337.6A
Other languages
English (en)
Inventor
李寒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN202011514337.6A priority Critical patent/CN112341437A/zh
Publication of CN112341437A publication Critical patent/CN112341437A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

本发明提供一种具有式1所示化学结构的取代的吡嗪衍生物，包含其的药物制剂，及其在制备RET激酶抑制剂中的应用，

Description

一种取代的吡嗪衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及一种吡嗪衍生物，尤其涉及一种5元杂芳基取代的吡嗪衍生物及其用于作为RET抑制剂的应用。
背景技术
RET蛋白是一个受体酪氨酸激酶RTK，同时也是一个跨膜糖蛋白，由位于10号染色体上的原癌基因RET(REarranged during transfection)表达，在胚胎阶段的肾脏和肠神经系统的发育中起着重要作用，另外在多种组织内稳态也很关键，如神经元、神经内分泌、造血组织和男性生殖细胞等。和其他的RTK不同，RET并不是直接结合到配体分子：如神经导向素(artemin)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、neurturin和persephin，这些都是属于 GNDF家族配体(GFLs)。这些配体GFLs通常结合到GDNF家族受体α(GFRα)，形成的GFLs-GFRα复合物介导了RET蛋白的自二聚化，引起胞内结构域上酪氨酸的反式自磷酸化反应，招募相关接头蛋白，激活细胞增殖等信号传导的级联反应，相关的信号通路包括MAPK、PI3K、JAK-STAT、PKA、PKC 等等。
RET的致癌激活机制主要有两个：一是染色体的重排产生了新的融合蛋白，通常是RET的激酶结构域和包含自二聚化结构域的蛋白融合；二就是 RET突变直接或间接的激活了RET的激酶活性。这些体细胞或生殖细胞水平的改变涉及多种癌症的发病机制。5％-10％的乳头状甲状腺癌患者存在 RET染色体重排；而在髓样性甲状腺髓样癌中发现60％存在RET点突变；在所有NSCLC患者中，大概有1-2％的具有RET融合蛋白，其中KIF5B-RET 最为多见。
总之，在多种肿瘤和胃肠道紊乱如过敏性肠道综合症中均发现异常的RET表达或激活。因此RET抑制剂在肿瘤或肠道紊乱疾病中具有潜在的临床价值。
发明内容
本发明提供一种结构新颖的取代的吡嗪衍生物及其用于RET抑制剂的应用。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
一种取代的吡嗪衍生物，具有如式Ⅰ所述的化学结构：
Figure RE-GDA0002886834570000021
其中，Q表示Q1、Q2中的任意一个：
Figure RE-GDA0002886834570000022
R1表示氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基、C3-C6环烷基、未取代或被1、2、3或 4个卤素取代的苯基；
RX彼此独立的表示氢、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3 卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
RY彼此独立的表示卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、 C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、C1-C3 烷基亚磺酰基、C1-C3卤代烷基亚磺酰基、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3卤代烷基磺酰基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷基C1-C3烷基、C1-C3 烷基羰基、C1-C3卤代烷基羰基、C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷基氨基、 C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、C1-C3烷氨基C1-C3 烷基、未取代或被R2取代的以下基团：苯基、苯氧基、苯硫基、萘基、吡咯基、吡唑基、噻吩基或噁唑基；
R2各自独立的表示氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3 卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
Y表示氢、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-C3酰基、C1-C3烷基、 C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基氨基、未取代或被卤素取代的芳基或杂芳基；
以及其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体和光学活性形式。
本发明式1中各个变量的优选取代基如下：
R1优选表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、 -CH2CHCl2、-CH2CCl3、-CCl3、-CBr3、-CH2CBr3、-CH2CHBr2、乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、乙炔基、丙炔基、苯基或被1，2，3或4个F、Cl或Br取代的苯基。
Rx优选彼此独立的表示氢、-F、-Cl、-Br、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CH2CCl3、-CCl3、-CBr3、 -CH2CBr3、-CH2CHBr2、-O-CF3、-O-CH2CF3、-O-CH2CHF2、-O-CH2CHCl2、 -O-CH2CCl3、-O-CCl3、-O-CBr3、-O-CH2CBr3或-O-CH2CHBr2。
RY优选彼此独立的表示卤素、氰基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CH2CCl3、-CCl3、-CBr3、 -CH2CBr3、-CH2CHBr2、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-CF3、-O-CH2CF3、-O-CH2CHF2、-O-CH2CHCl2、-O-CH2CCl3、-O-CCl3、-C-Br3、-O-CH2CBr3、 -O-CH2CHBr2、乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-2- 烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基-S(O)n-、乙基-S(O)n-、异丙基-S(O)n-、CF3-S(O)n-、CCl3-S(O)n-、CF3CH2-S(O)n-、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、-C(O)-CF3、-C(O)-CH2CF3、-C(O)-CH2CHF2、 -C(O)-CH2CHCl2、-C(O)-CH2CCl3、-C(O)-CCl3、-C(O)-CBr3、-C(O)-CH2CBr3、 -C(O)-CH2CHBr2、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、乙硫基甲基或表示以下基团中的任意一个：
Figure RE-GDA0002886834570000041
n表示0，1或2。
RY进一步优选彼此独立的表示-F、-Cl、-Br、氨基、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CH2CCl3、-CCl3、-CBr3、-CH2CBr3、 -CH2CHBr2、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-CF3、-O-CH2CF3、-O-CCl3、 -C-Br3、-O-CH2CBr3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基-S(O)n-、乙基-S(O)n-、异丙基-S(O)n-、CF3-S(O)n-、CCl3-S(O)n-、CF3CH2-S(O)n-、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、-C(O)-CF3、-C(O)-CH2CF3、 -C(O)-CCl3、-C(O)-CBr3、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、乙硫基甲基或表示以下基团中的任意一个：
Figure RE-GDA0002886834570000051
R2优选表示氢、卤素、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、异丙基、-CF3、 -CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-CF3或-O-CH2CF3。
Y优选表示氢、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、异丙硫基、甲基氨基、乙基氨基、未取代或被1、2或3个卤素原子取代的以下基团之一：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噻吩基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基。
在上述通式所示化合物的定义和以下所有结构式中，复合词表示两个以上的取代基按照所述的顺序依次连接，得到复合取代基，如烷氧基，表示烷基-O-，烷硫基表示烷基-S-、烷基亚磺酰基表示烷基-S(O)-、烷基磺酰基表示烷基-S(O)2-等等；
上述所用专业术语不论单独使用或者使用在复合词中，代表如下取代基：
烷基：具有多于两个碳原子的烷基基团可为直链或支链的。Cn-Cm烷基表示具有n至m个碳原子的烷基，如复合词“烷氧基、烷硫基、烷氨基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、苯基烷基”等中的烷基可为-CH2-、 -CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-等。烷基基团为，例如，C1烷基-甲基；C2烷基-乙基；C3烷基-丙基如正丙基或异丙基；
类似地，烯基是例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-2- 烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、1-甲基丁-3-烯-1-基和1-甲基丁-2-烯-1- 基。
炔基是例如乙炔基、炔丙基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、1-甲基丁-3- 炔-1-基。多重键可以在每个不饱和基团的任何位置。
环烷基是具有例如三至六个碳原子的碳环饱和环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
卤素为氟、氯、溴或碘。
同时基团中未标注具体连接位置的取代基和连接位点，可在环上任意可连接或被取代的位置进行连接和取代。
本发明所提供的取代的吡嗪衍生物可通过如下路线合成：
路线一：
Figure RE-GDA0002886834570000061
路线二：
Figure RE-GDA0002886834570000071
术语“药学上可接受的盐”是指根据本发明的化合物的盐或复合物。这样的盐的例子包括但不限于，由本发明的吡嗪衍生物与有机的或无机的碱(如选自由碱金属(钠、钾或锂)、碱土金属(如钙或镁)组成的组的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应形成的碱加成盐。同样也包括由酸加成盐形成的盐，该酸加成盐为由无机酸(如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)以及有机酸(例如，乙酸、草酸、酒石酸、丁二酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、扑酸(palmoic acid)、藻酸(alginic acid)、多聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的盐。
本发明的内容中包含本发明的化合物的药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物或同质多形体、互变异构体、几何异构体、光学活性形式和药学上的活性衍生物。除非相反的陈述，本发明包括所有这些可能的非对映体以及它们的外消旋混合物、它们的充分(substantially)纯解析的对映体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。也包括立体异构体的混合物以及分离的具体的立体异构体。在用于制备这些化合物的合成过程中，或者在使用本领域技术人员公知的外消旋化或差向异构化过程中，这些过程的产物可以为立体异构体的混合物。许多有机化合物以具有旋转平面偏振光的平面的能力的光学活性形式存在。在描述光学活性化合物中，前缀D和L或R 和S用于表示分子关于手性中心的绝对构型。
“药学上的活性衍生物”在此公开的是指能够直接地或间接地提供的给予受体的任意活性化合物。术语“间接地”也包含根据本发明的化合物的代谢分子。
术语“有效量”包括“预防有效量”以及“治疗有效量”。
在具体的实施方式中，本发明提供了一种药物制剂，其含有至少一种本发明的吡嗪衍生物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体和光学活性形式作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物可以以本文所述的任何形式含有一种或多种本发明的化合物。本发明的组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的附加成分，例如明矾，稳定剂，抗微生物剂，缓冲剂，着色剂，调味剂，助剂等。
本发明的化合物与常规使用的助剂，载体，稀释剂或赋形剂一起可以以药物组合物和其单位剂量的形式放置，并且可以以固体形式如片剂或填充胶囊形式使用，或者液体形式如溶液剂，悬浮剂，乳剂，酏剂或用其填充的胶囊剂，全部用于口服使用，或者为用于肠胃外(包括皮下)使用的无菌注射溶液形式。这样的药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的成分，含有或不含有其他的活性化合物或成分，并且这样的单位剂型可以含有任何适合的有效量的活性成分，与所使用的预期剂量范围相符。根据本发明的组合物优选是口服的。
本发明的组合物可以是液体制剂，包括但不限于水性或油性悬浮剂，溶液剂，乳剂，糖浆剂和酏剂。适于口服给药的液体形式可以包括具有缓冲剂，悬浮剂和分散剂，着色剂，调味剂等的合适的水性或非水性载体。组合物也可以配制成干燥产品，用于在使用前用水或其它合适的载体重构。这种液体制剂可以含有添加剂，包括但不限于悬浮剂，乳化剂，非水性载体和防腐剂。悬浮剂包括但不限于山梨糖醇糖浆，甲基纤维素，葡萄糖/糖浆，明胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂肪。乳化剂包括但不限于卵磷脂，脱水山梨糖醇单油酸酯和阿拉伯胶。非水性载体包括但不限于食用油，杏仁油，分馏的椰子油，油酯，丙二醇和乙醇。防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。其他材料以及加工技术等在“药物科学与实践”中提出(Reming ton:TheScience&Practice of Pharmacy,22版,2012,Lloyd,Ed.Allen,Pharmaceutical Press)，在此通过引用并入本文。
本发明的固体组合物可以是以常规方式配制的片剂或含片剂的形式。例如，用于口服给药的片剂和胶囊剂可以含有常规赋形剂，包括但不限于粘合剂，填充剂，润滑剂，崩解剂和润湿剂。粘合剂包括但不限于糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶，淀粉粘胶和聚乙烯吡咯烷酮。填充剂包括但不限于乳糖，糖，微晶纤维素，玉米淀粉，磷酸钙和山梨糖醇。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁，硬脂酸，滑石，聚乙二醇和二氧化硅。崩解剂包括但不限于马铃薯淀粉和淀粉乙醇酸钠。润湿剂包括但不限于十二烷基硫酸钠。片剂可根据本领域公知的方法进行包衣。
可注射组合物通常基于可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其它可注射载体。
本发明的组合物也可配制成栓剂，其可含有栓剂基质，包括但不限于可可脂或甘油酯。本发明的组合物也可配制用于吸入，其形式可以是包括但不限于溶液剂，悬浮剂或乳剂，其可以以干粉形式或以使用推进剂以气雾剂形式施用，如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷。
本发明的组合物也可以配制成包含水性或非水性载体(包括但不限于乳膏，软膏，洗剂，糊剂，药膏，贴剂或膜)的经皮制剂。
本发明的组合物也可配制用于肠胃外给药，包括但不限于通过注射或连续输液。
用于注射的制剂可以是在油性或水性载体中的悬浮液，溶液或乳液的形式，并且可以含有制剂，包括但不限于悬浮剂，稳定剂和分散剂。所述组合物还可以以粉末形式提供，用于用合适的载体重构，所述载体包括但不限于无菌无热原水。
本发明的组合物也可以配制成长效制剂，其可以通过植入或通过肌内注射给药。
组合物可以用合适的聚合物或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)，离子交换树脂或微溶衍生物(例如微溶盐)配制。
本发明的组合物也可以配制成脂质体制剂。脂质体制剂可以包含穿透感兴趣的细胞或角质层的脂质体，并与细胞膜融合，导致脂质体内容物递送到细胞中。其他合适的制剂可以使用类脂质体。类脂质体是与脂质体类似的脂质囊泡，膜主要由非离子脂质组成，其某些形式可有效地将化合物传送穿过角质层。
本发明的化合物也可以以缓释形式或从缓释药物递送系统给药。在 Remington'sPharmaceutical Sciences的并入材料中也可以找到代表性缓释材料的描述。
给药模式：本发明的组合物可以以任何方式施用，包括但不限于口服，肠胃外，舌下，经皮，阴道，直肠，透粘膜，局部，经吸入，经口腔或鼻内施用，或其组合。肠胃外给药包括但不限于静脉内，动脉内，腹膜内，皮下，肌肉内，鞘内和关节内。本发明的组合物还可以以植入物的形式给药，其允许组合物缓慢释放以及缓慢控制的静脉输液给药。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
一、化合物
鉴于化合物的经济性与多样性，我们优选合成了一些化合物，在合成的诸多化合物中，选取部分列于索引表A和索引表B中。索引表A和索引表 B中的化合物只是为了更好的说明本发明，但并不限定本发明，对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下化合物。
在索引表A和索引表B中，缩写符号代表如下含义：
Me表示甲基；Et表示乙基；nPr表示正丙基；iPr表示异丙基；
Bn表示苄基，即苯基甲基。
表A
Figure RE-GDA0002886834570000111
Figure RE-GDA0002886834570000112
Figure RE-GDA0002886834570000121
Figure RE-GDA0002886834570000131
Figure RE-GDA0002886834570000141
Figure RE-GDA0002886834570000151
Figure RE-GDA0002886834570000161
Figure RE-GDA0002886834570000171
Figure RE-GDA0002886834570000172
表B中列出了化合物I-B-1～I-B-70，其结构通式为I-B，I-B-1～I-B-70 化合物的具体取代基定义如表A所示，如化合物I-B-1为具有式I-B的通式，取代基如表1中I-A-1行所示，化合物I-B-2为具有式I-B的通式，取代基如表1中I-A-2行所示，以此类推。
二、合成方法
实施例1：化合物I-A-12的合成路线如下：
Figure RE-GDA0002886834570000173
步骤1)：向化合物A-12-1(0.54g,2mmol)的DMF(10ml)溶液中添加 N-溴琥珀酰亚胺(0.4g,2.2mmol)，后将反应混合物在室温下搅拌1小时，该反应通过TLC和NMR监测。完成后，反应混合物用水(50mL)稀释并经乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用水(5×20mL)洗涤随后用盐水洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，得到粗产物A-12-2(0.63g,1.8mmol)，收率90％；
步骤2)：向搅拌中的A-12-2(0.56g,1.6mmol)的甲苯溶液中添加4-2,2,2- 三氟乙基-1-三正丁基锡烷苯)(0.73g,1.6mmol,1当量)，并将所得混合物在氮气下排气20分钟。Pd(PPh3)4(0.09g,0.08mmol,0.05当量)随后添加至混合物中并将混合物在氮气下进一步排气10分钟。将所得混合物在110℃加热16小时。反应的进程经TLC监测。完成后，反应混合物用水(200mL)稀释，经 EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到产物A-12-3(0.55g,1.28mol),收率 80％；
步骤3)：向A-12-3(275mg,0.64mmol,1.0当量)的CH2Cl2(20mL)溶液中添加吡啶(76mg,0.96mmol,1.5当量)和乙烯基氯(59.5mg,0.96mmol,1.5当量)。允许反应混合物在室温搅拌过夜。反应进程通过TLC和LCMS监测并在 18小时后发现已完成。反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL) 萃取。合并的有机层经盐水(30mL)洗涤并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂得到粗品，其经反相柱色谱提纯，得到230mg的化合物I-A-12(收率78％)。
实施例2：化合物I-A-52的合成路线如下：
Figure RE-GDA0002886834570000191
步骤1)：向化合物A-52-1(0.70g,5mmol)的DMF(10ml)溶液中添加 N-溴琥珀酰亚胺(1.0g,5.5mmol,1当量)，后将反应混合物在室温下搅拌1小时，该反应通过TLC和NMR监测。完成后，反应混合物用水(50mL)稀释并经乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用水(5×20mL)洗涤随后用盐水洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，得到粗产物A-52-2 (0.93g,4.25mmol)，收率85％；
步骤2)：向化合物A-52-2(0.88g,4mmol)的二氧六环(10ml)溶液中添加 1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-(3-环戊烯-1-基)苯 (1.3g,4.8mmol,1.2当量)、Na2CO3(0.85g,8mmol,2当量)、Pd(PPh3)4 (0.2g,0.2mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将混合物在80℃加热 18小时。通过NMR和LCMS监测反应。反应混合物用水(50mL)稀释并使用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。分离的有机层在硫酸钠上干燥并减压浓缩。粗产物经超临界流体色谱法提纯，得到白色固体A-52-3(0.56g,2.6mmol,65％)为白色固体；
步骤3)：向A-52-3(0.43g,2.0mmol,1.0当量)的甲苯(15mL)溶液中添加吡啶(0.12g,0.96mmol,1.5当量)和1,4-对溴苯(0.7g,3mmol,1.5当量),允许反应混合物在室温搅拌过夜。反应进程通过TLC和LCMS监测并在18小时后发现已完成。反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层经盐水(30mL)洗涤并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂得到粗品，其经反相柱色谱提纯，得到230mg的化合物I-A-52(0.60g,收率82％)。
实施例3：化合物I-A-25的合成路线如下：
Figure RE-GDA0002886834570000201
步骤1)：向2-氯-6-氨吡嗪(0.52g,4mmol)的甲苯溶液中添加2-三正丁基锡烷萘)(1.7g,4mmol,1当量)，并将所得混合物在氮气下排气20分钟。 Pd(PPh3)4(0.24g,0.2mmol,0.05当量)随后添加至混合物中并将混合物在氮气下进一步排气10分钟。将所得混合物在110℃加热16小时。反应的进程经 TLC监测。完成后，反应混合物用水(200mL)稀释，经EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到产物A-25-1(0.62g,2.8mmol),收率70％；
步骤2)：将化合物A-25-1(0.6g,2.7mmol)溶解于四氢呋喃中，向其中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.5g,2.7mmol,1当量)，后将反应混合物在室温下搅拌1小时，该反应通过TLC和NMR监测。完成后，反应混合物用水(50mL) 稀释并经乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用水(5×20mL)洗涤随后用盐水洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，得到粗产物A-25-2 (0.73g,2.43mmol)，收率90％；
步骤3)：将化合物A-25-2(0.6g,2mmol)溶解于DMF中，向其中添加4-烯丙基-1-三正丁基锡烷苯(0.83g,.2mmol,1当量)，并将所得混合物在氮气下排气20分钟。Pd(PPh3)4(0.12g,0.1mmol,0.05当量)随后添加至混合物中并将混合物在氮气下进一步排气10分钟。将所得混合物在110℃加热16小时。反应的进程经TLC监测。完成后，反应混合物用水(200mL)稀释，经 EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到产物A-25-3(0.62g,1.5mmol),收率 75％；
步骤4)：将化合物A-25-3(0.62g,1.5mmol)溶解于四氢呋喃中，向其中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.28g,1.5mmol,1当量)，后将反应混合物在室温下搅拌1小时，该反应通过TLC和NMR监测。完成后，反应混合物用水(50mL) 稀释并经乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用水(5×20mL)洗涤随后用盐水洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，得到粗产物A-25-4 (0.72g,1.35mmol)，收率90％；
步骤5)：将2-2,2-二氯乙基-四唑制成格式试剂，将化合物A-25-4 (0.64g,1.2mmol)溶解于甲苯中，将格式试剂加入到化合物A-25-4的甲苯溶液中，控制2-2,2-二氯乙基-四唑与化合物A-25-4的摩尔比为(1.1～1.3):1，反应温度为55～60℃，反应1～2h后得Suzuki偶联反应的产物化合物A-25-5 (0.52g,0.84mmol)，收率为70％；
步骤6)：向化合物A-25-5(0.5g,0.8mmol)的甲苯(15mL)溶液中添加吡啶(0.1g,1.2mmol,1.5当量)和溴乙烷(0.13g,1.2mmol,1.5当量),允许反应混合物在室温搅拌过夜。反应进程通过TLC和LCMS监测并在18小时后发现已完成。反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层经盐水(30mL)洗涤并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂得到粗品，其经反相柱色谱提纯，得到410mg的化合物I-A-25(收率82％)。
实施例4:化合物I-A-65的合成路线如下：
Figure RE-GDA0002886834570000221
步骤1)：向2-氯-6-氨吡嗪(0.52g,4mmol)的甲苯溶液中添加对氯代苯硼酸(0.6g,4mmol)、在H2O(10mL)中的Na2CO3(0.76g,7.2mmol,1.8当量)、 Pd(PPh3)4(0.12g,0.1mmol,0.025当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将混合物在100℃加热18小时。反应经NMR监测。反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤。反应混合物用水(50mL)稀释并使用乙酸乙酯(2× 50mL)萃取。分离的有机层在硫酸钠上干燥并减压浓缩。粗产物经CombiFlash 在硅胶上提纯，得到A-65-1化合物0.66g，收率80％；
步骤2)：将化合物A-65-1(0.6g,3.0mmol)溶解于四氢呋喃中，向其中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.55g,3.0mmol,1当量)，后将反应混合物在室温下搅拌1小时，该反应通过TLC和NMR监测。完成后，反应混合物用水(50mL) 稀释并经乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用水(5×20mL)洗涤随后用盐水洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，得到粗产物A-65-2 (0.71g,2.5mmol)，收率85％；
步骤3)：向化合物A-65-2(0.57g,2mmol)的DMF溶液中加入4-(4- 乙氧基-2-噻吩基)1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-基苯(0.72g,2.4mmol,1.2当量)、 Na2CO3(0.38g,4mmol,2当量)、PdCl2(PPh3)2(75mg,0.1mmol,0.05当量)。反应混合物用N2气氛脱氧并将混合物在80℃搅拌过夜。通过NMR和LCMS监测反应，并在18小时后发现已完成。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL) 稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层经盐水(20mL)洗涤，并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂得到粗品，其经SFC提纯，得到0.37g(0.9mmol) 化合物A-65-3的白色固体，收率45％；
步骤4)：将化合物A-65-3(0.36g,0.8mmol)溶解于四氢呋喃中，向其中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.15g,1.5mmol,1当量)，后将反应混合物在室温下搅拌1小时，该反应通过TLC和NMR监测。完成后，反应混合物用水(50mL) 稀释并经乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用水(5×20mL)洗涤随后用盐水洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发溶剂，得到粗产物A-65-4 (0.35g,0.72mmol)，收率90％；
步骤5)：将2-环戊基四唑制成格式试剂，将化合物A-65-4 (0.35g,0.72mmol)溶解于四氢呋喃中，将格式试剂加入到化合物A-65-4的四氢呋喃溶液中，控制化合物A-65-4与格式试剂的摩尔比为(1.1～1.3):1，反应温度为55～60℃，反应1～2h后得Suzuki偶联反应的产物化合物 A-65-5(0.25g,0.45mmol)，收率为63％；
步骤6)：向化合物A-65-5(0.25g,0.45mmol)的甲苯(15mL)溶液中添加吡啶(0.5g,0.6mmol,1.3当量)和2,2,2-三氟-1-溴-乙烷(0.1g,0.6mmol,1.3当量), 允许反应混合物在室温搅拌过夜。反应进程通过TLC和LCMS监测并在18小时后发现已完成。反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层经盐水(30mL)洗涤并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂得到粗品，其经反相柱色谱提纯，得到230mg的化合物I-A-65(收率81％)。
本发明所涉及的所有化合物均可通过与实施例1-实施例4相似的方法合成得到，如果上述合成方法不适用于获得根据本发明的取代的吡嗪衍生物和 /或必要的中间体，则应使用本领域技术人员已知的合适的制备方法。一般而言，任何单个衍生物的合成路径将取决于每个分子的特定取代基以及必要的中间体的易得性；这些因素也是本领域技术人员所理解的。
应用及活性
野生型、V804M突变型激酶体外抑制活性评价：
采用33P同位素标记激酶活性测试(Reaction Biology Corp)测定IC50值来评价受试化合物对人野生型、V804M突变型RET的抑制能力。
缓冲液条件：20mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸(Hepes)(pH 7.5),10mM MgCl2, 1mM乙二醇双氨乙基醚四乙酸(EGTA),0.02％聚氧乙烯十二烷醚(Brij35), 0.02mg/mL牛血清白蛋白(BSA),0.1mM钒酸钠(Na3VO4),2mM二硫苏糖醇 (DTT),1％DMSO。
化合物处理：将测试化合物溶于100％DMSO中并由Integra Viaflo Assist 用DMSO连续稀释至特定浓度。
试验步骤：将底物溶解在新配制的缓冲液中，向其中加入受测激酶并轻轻混合均匀。利用声学技术(Echo 550)将溶有受试化合物的DMSO溶液加入上述混匀的反应液中，并在室温下孵育20分钟。反应液中化合物浓度为 3μM,1μM,0.333μM,0.1μM,0.0370μM,0.0123μM,4.12nM,1.37nM,0.457nM,0.15 2nM。孵化15分钟后，加入33P-ATP(活度0.01μCi/μl，Km浓度)开始反应。反应在室温下进行120分钟后，通过过滤器结合方法检测放射性。激酶活性数据用含有受试化合物的激酶活性和空白组(仅含有DMSO)的激酶活性的比对表示，通过Prism4软件(GraphPad)进行曲线拟合得到IC50值，实验结果如表1所示。
表1：本发明化合物体外筛选试验结果
Figure RE-GDA0002886834570000241
Figure RE-GDA0002886834570000251
Figure RE-GDA0002886834570000261
Figure RE-GDA0002886834570000271
由表1中的数据可以看出，本发明化合物对野生型、V804M突变型RET 都表现出良好的抑制活性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种取代的吡嗪衍生物，具有如式Ⅰ所述的化学结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式Ⅰ；
其中，Q表示Q1、Q2中的任意一个：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；
R1表示氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基、C3-C6环烷基、未取代或被1、2、3或4个卤素取代的苯基；
RX彼此独立的表示氢、卤素、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
RY彼此独立的表示卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4卤代烯基、C2-C4炔基、C2-C4卤代炔基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷硫基、C1-C3烷基亚磺酰基、C1-C3卤代烷基亚磺酰基、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3卤代烷基磺酰基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷基C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、C1-C3卤代烷基羰基、C1-C3烷基氨基、C1-C3卤代烷基氨基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、C1-C3烷氨基C1-C3烷基、未取代或被R2取代的以下基团：苯基、苯氧基、苯硫基、萘基、吡咯基、吡唑基、噻吩基或噁唑基；
R2各自独立的表示氢、卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
Y表示氢、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、C1-C3酰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基氨基、未取代或被卤素取代的芳基或杂芳基；
以及其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体和光学活性形式。
2.根据权利要求1所述的吡嗪衍生物，其特征在于，
R1表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CH2CCl3、-CCl3、-CBr3、-CH2CBr3、-CH2CHBr2、乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、苯基或被1，2，3或4个F、Cl或Br取代的苯基。
3.根据权利要求1或2所述的吡嗪衍生物，其特征在于，
Rx彼此独立的表示氢、-F、-Cl、-Br、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CH2CCl3、-CCl3、-CBr3、-CH2CBr3、-CH2CHBr2、-O-CF3、-O-CH2CF3、-O-CH2CHF2、-O-CH2CHCl2、-O-CH2CCl3、-O-CCl3、-O-CBr3、-O-CH2CBr3或-O-CH2CHBr2。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的吡嗪衍生物，其特征在于，
RY彼此独立的表示卤素、氰基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CH2CCl3、-CCl3、-CBr3、-CH2CBr3、-CH2CHBr2、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-CF3、-O-CH2CF3、-O-CH2CHF2、-O-CH2CHCl2、-O-CH2CCl3、-O-CCl3、-C-Br3、-O-CH2CBr3、-O-CH2CHBr2、乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基-S(O)n-、
乙基-S(O)n-、异丙基-S(O)n-、CF3-S(O)n-、CCl3-S(O)n-、CF3CH2-S(O)n-、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、-C(O)-CF3、-C(O)-CH2CF3、-C(O)-CH2CHF2、-C(O)-CH2CHCl2、-C(O)-CH2CCl3、-C(O)-CCl3、-C(O)-CBr3、-C(O)-CH2CBr3、-C(O)-CH2CHBr2、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、乙硫基甲基或表示以下基团中的任意一个：
Figure 742077DEST_PATH_IMAGE004
n表示0，1或2。
5.根据权利要求4述的吡嗪衍生物，其特征在于，
RY彼此独立的表示-F、-Cl、-Br、氨基、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CH2CCl3、-CCl3、-CBr3、-CH2CBr3、-CH2CHBr2、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-CF3、-O-CH2CF3、-O-CCl3、-C-Br3、-O-CH2CBr3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基-S(O)n-、乙基-S(O)n-、异丙基-S(O)n-、CF3-S(O)n-、CCl3-S(O)n-、CF3CH2-S(O)n-、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、-C(O)-CF3、-C(O)-CH2CF3、-C(O)-CCl3、-C(O)-CBr3、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、乙硫基甲基或表示以下基团中的任意一个：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的吡嗪衍生物，其特征在于，
R2表示氢、卤素、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-O-CF3或-O-CH2CF3。
7.根据权利要求1-6中任一项所述吡嗪衍生物，其特征在于，
Y表示氢、卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、异丙硫基、甲基氨基、乙基氨基、未取代或被1,2或3个卤素原子取代的以下基团之一：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噻吩基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基。
8.一种药物制剂，包含治疗有效量的权利要求1-7中任一项所述的取代的吡嗪衍生物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、几何异构体和光学活性形式作为活性成分，以及药学上可接受的载体。
9.权利要求1-7中任一项所述的取代的吡嗪衍生物在制备RET激酶抑制剂中的应用。
10.权利要求8所述的药物制剂在制备RET激酶抑制剂中的应用。
CN202011514337.6A 2020-12-21 2020-12-21 一种取代的吡嗪衍生物及其应用 Pending CN112341437A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011514337.6A CN112341437A (zh) 2020-12-21 2020-12-21 一种取代的吡嗪衍生物及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011514337.6A CN112341437A (zh) 2020-12-21 2020-12-21 一种取代的吡嗪衍生物及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112341437A true CN112341437A (zh) 2021-02-09

Family

ID=74427489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011514337.6A Pending CN112341437A (zh) 2020-12-21 2020-12-21 一种取代的吡嗪衍生物及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112341437A (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003093297A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
CN101479255A (zh) * 2006-03-22 2009-07-08 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗增殖性病症的c-MET蛋白激酶抑制剂
CN106458979A (zh) * 2014-04-24 2017-02-22 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物
CN108456163A (zh) * 2017-02-20 2018-08-28 中国科学院上海药物研究所 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途
WO2019126505A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as pi3k-gamma kinase inhibitors for treating e.g. cancer
WO2020010003A1 (en) * 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
CN112074505A (zh) * 2018-03-08 2020-12-11 因赛特公司 作为PI3K-γ抑制剂的氨基吡嗪二醇化合物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003093297A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
CN101479255A (zh) * 2006-03-22 2009-07-08 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗增殖性病症的c-MET蛋白激酶抑制剂
CN106458979A (zh) * 2014-04-24 2017-02-22 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物
CN108456163A (zh) * 2017-02-20 2018-08-28 中国科学院上海药物研究所 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途
WO2019126505A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as pi3k-gamma kinase inhibitors for treating e.g. cancer
CN112074505A (zh) * 2018-03-08 2020-12-11 因赛特公司 作为PI3K-γ抑制剂的氨基吡嗪二醇化合物
WO2020010003A1 (en) * 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108473468B (zh) Ret的抑制剂
CA3029857C (en) Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
EP3325481B1 (en) Compounds useful for treating disorders related to kit and pdgfr
TWI585088B (zh) 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
JPH07113027B2 (ja) Ｋ−２５２誘導体
WO1988007045A1 (en) Derivatives of physiologically active substance k-252
JP2021504367A (ja) ｃ−ＭＥＴ／ＡＸＬ阻害剤としてのウラシル系化合物
CN107250137B (zh) 作为长效dpp-iv抑制剂的取代的氨基六元饱和杂脂环类
WO2003074525A1 (fr) Compose heterocyclique azote
WO2018183712A1 (en) Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr
CN111961034A (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN110092740B (zh) 一种稠环化合物及其应用
CA3016830A1 (en) Crystalline forms of mesylate salt of pyridinyl amino pyrimidine derivative, preparation methods therefor, and applications thereof
CN110770234A (zh) 取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
CN114502561A (zh) Lsd1抑制剂
JPS62281870A (ja) ビス−ジオキソピペラジン誘導体
CN115175902A (zh) 一类用作激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2023134751A1 (zh) 微管蛋白-Src双靶点抑制剂和用途
CN112341437A (zh) 一种取代的吡嗪衍生物及其应用
KR100477177B1 (ko) 크산틴화합물,이의제조방법및이를포함하는쇼크상태의치료및예방용약제학적조성물
EP4206197A1 (en) Preparation method for novel rho-related protein kinase inhibitor and intermediate in preparation method
CN112409337A (zh) 一种取代的吡嗪衍生物及其用途
CN112920167B (zh) 靶向fgfr和hdac的双靶点抑制剂及其制备方法和应用、药物组合物及药剂
CN117479934A (zh) 用于治疗肾纤维化的噁二唑基二氢吡喃并[2,3-b]吡啶的HIPK2抑制剂
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210209

RJ01 Rejection of invention patent application after publication