JPH07113027B2 - Ｋ−２５２誘導体 - Google Patents
Ｋ−２５２誘導体Info
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- JPH07113027B2 JPH07113027B2 JP62327857A JP32785787A JPH07113027B2 JP H07113027 B2 JPH07113027 B2 JP H07113027B2 JP 62327857 A JP62327857 A JP 62327857A JP 32785787 A JP32785787 A JP 32785787A JP H07113027 B2 JPH07113027 B2 JP H07113027B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はプロテインキナーゼＣ（以下Ｃ−キナーゼとい
う）を阻害し、抗腫瘍活性等の作用を有する新規化合物
に関する。
う）を阻害し、抗腫瘍活性等の作用を有する新規化合物
に関する。
従来の技術 Ｃ−キナーゼはフォスフォリピドおよびカルシウムに依
存して活性化されるタンパク質リン酸化酵素であり、広
く生体内の組織や臓器に分布している。近年、本酵素は
多くのホルモンや神経伝達物質などの細胞膜受容伝達機
構において、極めて重要な役割を果たしていることが知
られるようになった。そのようなＣ−キナーゼが関与す
る情報伝達機構により惹起される生理的反応の例とし
て、血小板におけるセロトニン放出、リソゾーム酵素遊
離および凝集反応、好中球のスーパーオキシド生成やリ
ソゾーム酵素の遊離、副腎髄質からのエピネフリン遊
離、腎糸球体からのアルドステロン分泌、ランゲルハン
ス島からのインシュリン分泌、マスト細胞からのヒスタ
ミン遊離、回腸からのアセチルコリン遊離、血管平滑筋
の収縮等が報告されている。さらに、Ｃ−キナーゼは細
胞増殖や発ガン機構にも関与していると考えられている
〔参考文献:Y.Nishizuka,Science,225,1365（1984）;H.
Rasmussen et al.,Advance in Cyslic Nucleotide and
Protein Phosphorylation Research,Vol.18,P159,edite
d by P.Greengard and G.A.Robison,Raven Press,New Y
ork,1984〕。このようにＣ−キナーゼは生体内の多くの
重要な生理反応や各種病態に係わることが明らかになっ
てきた。従って、Ｃ−キナーゼ活性をその特異的阻害剤
等を用いることにより人為的に抑制することができれ
ば、広く循環器系の疾病や、炎症、アレルギー、腫瘍な
どの予防、治療が可能になると考えられる。
存して活性化されるタンパク質リン酸化酵素であり、広
く生体内の組織や臓器に分布している。近年、本酵素は
多くのホルモンや神経伝達物質などの細胞膜受容伝達機
構において、極めて重要な役割を果たしていることが知
られるようになった。そのようなＣ−キナーゼが関与す
る情報伝達機構により惹起される生理的反応の例とし
て、血小板におけるセロトニン放出、リソゾーム酵素遊
離および凝集反応、好中球のスーパーオキシド生成やリ
ソゾーム酵素の遊離、副腎髄質からのエピネフリン遊
離、腎糸球体からのアルドステロン分泌、ランゲルハン
ス島からのインシュリン分泌、マスト細胞からのヒスタ
ミン遊離、回腸からのアセチルコリン遊離、血管平滑筋
の収縮等が報告されている。さらに、Ｃ−キナーゼは細
胞増殖や発ガン機構にも関与していると考えられている
〔参考文献:Y.Nishizuka,Science,225,1365（1984）;H.
Rasmussen et al.,Advance in Cyslic Nucleotide and
Protein Phosphorylation Research,Vol.18,P159,edite
d by P.Greengard and G.A.Robison,Raven Press,New Y
ork,1984〕。このようにＣ−キナーゼは生体内の多くの
重要な生理反応や各種病態に係わることが明らかになっ
てきた。従って、Ｃ−キナーゼ活性をその特異的阻害剤
等を用いることにより人為的に抑制することができれ
ば、広く循環器系の疾病や、炎症、アレルギー、腫瘍な
どの予防、治療が可能になると考えられる。
一方、トリフルオペラジン、クロロプロマジン等の抗精
神病薬剤、局所麻酔薬として知られるジベナミンやテト
ラカイン、あるいはカルモジュリン阻害剤Ｗ−７〔Ｎ−
（６−aminohexyl）−５−chloro−１−naphthalenesul
fonamide〕等の薬剤にＣ−キナーゼ抑制活性があること
が見出されているが、いずれもそのＣ−キナーゼ抑制作
用は各薬剤の主作用ではなく特異性は低く、また抑制活
性も低い〔Y.Nishizuka et al.,J.Biol.Chem.,255,8378
（1980）;R.C.Schatzman et al.,Biochem.Biophys.Res.
Commun.,98,669（1981）;B.C.Wise et al.,J.Biol.Che
m.,247,8489（1982）〕。
神病薬剤、局所麻酔薬として知られるジベナミンやテト
ラカイン、あるいはカルモジュリン阻害剤Ｗ−７〔Ｎ−
（６−aminohexyl）−５−chloro−１−naphthalenesul
fonamide〕等の薬剤にＣ−キナーゼ抑制活性があること
が見出されているが、いずれもそのＣ−キナーゼ抑制作
用は各薬剤の主作用ではなく特異性は低く、また抑制活
性も低い〔Y.Nishizuka et al.,J.Biol.Chem.,255,8378
（1980）;R.C.Schatzman et al.,Biochem.Biophys.Res.
Commun.,98,669（1981）;B.C.Wise et al.,J.Biol.Che
m.,247,8489（1982）〕。
一方、次式（II）で表されるＫ−252,KT−5556および
RA,RB部位を修飾したＫ−252誘導体が知られている（Ｋ
−252について特開昭60−41489,米国特許第455402号、K
T−5556について特開昭61−176531,K−252誘導体につい
て特開昭62−155284,同62−155285）。
RA,RB部位を修飾したＫ−252誘導体が知られている（Ｋ
−252について特開昭60−41489,米国特許第455402号、K
T−5556について特開昭61−176531,K−252誘導体につい
て特開昭62−155284,同62−155285）。
Ｋ−252（II a）:RA＝CO2CH3,RB＝Ｈ KT−5556（II b）:RA＝CO2H,RB＝Ｈ 特開昭60−41489にはＫ−252が抗ヒスタミン遊離作用、
抗アレルギー作用を有することが、特開昭62−155284,
同62−155285にはＫ−252誘導体がＣ−キナーゼ抑制活
性および抗ヒスタミン遊離作用を有することが記載され
ている。また、特開昭61−176531にはKT−5556が抗ヒス
タミン遊離作用を有することが記載されている。また、
Ｋ−252,KT−5556と同一化合物と推定される化合物が抗
菌物質として報告されている〔M.Senzaki et al.,J.Ant
ibiotics,38,1437（1985）〕。この文献には上式でRA＝
CO2CH3,RB＝COCH3の化合物を開示されている。このＫ−
252と同一化合物と推定される化合物およびそのハロゲ
ン誘導体が特開昭62−120388,同62−164626に、またRA
を修飾した誘導体が特開昭62−240689に、いずれも血圧
降下作用および利尿作用を有することが記載されてい
る。
抗アレルギー作用を有することが、特開昭62−155284,
同62−155285にはＫ−252誘導体がＣ−キナーゼ抑制活
性および抗ヒスタミン遊離作用を有することが記載され
ている。また、特開昭61−176531にはKT−5556が抗ヒス
タミン遊離作用を有することが記載されている。また、
Ｋ−252,KT−5556と同一化合物と推定される化合物が抗
菌物質として報告されている〔M.Senzaki et al.,J.Ant
ibiotics,38,1437（1985）〕。この文献には上式でRA＝
CO2CH3,RB＝COCH3の化合物を開示されている。このＫ−
252と同一化合物と推定される化合物およびそのハロゲ
ン誘導体が特開昭62−120388,同62−164626に、またRA
を修飾した誘導体が特開昭62−240689に、いずれも血圧
降下作用および利尿作用を有することが記載されてい
る。
さらにＫ−252の構造に比較的近い構造を有する化合物
として以下の構造を有し、抗菌作用を有するスタウロス
ポリン（Staurosporine）が知られている〔S.Omura et
al.,J.Antibiotics,30,275（1977）;A.Furusaki et a
l.,J.Chem.Soc.Chem.Commun.,800（1978）；特開昭60−
185719〕。
として以下の構造を有し、抗菌作用を有するスタウロス
ポリン（Staurosporine）が知られている〔S.Omura et
al.,J.Antibiotics,30,275（1977）;A.Furusaki et a
l.,J.Chem.Soc.Chem.Commun.,800（1978）；特開昭60−
185719〕。
発明が解決しようとする問題点 強いＣ−キナーゼ阻害活性を有した抗腫瘍剤等の新しい
活性成分は常に求められている。
活性成分は常に求められている。
問題点を解決するための手段 本発明によれば式（Ｉ）で表されるＫ−252の新規な誘
導体が提供される。
導体が提供される。
式（Ｉ）： （式中、R1およびR2は同一または異なってＨまたはOHを
表し、ＸはCOOH,COORまたはCH2OHを表し、ＹはH,Rまた
はCORを表し、ＺはOH,ORまたはSRを表し、ここでＲは低
級アルキルを意味する）。
表し、ＸはCOOH,COORまたはCH2OHを表し、ＹはH,Rまた
はCORを表し、ＺはOH,ORまたはSRを表し、ここでＲは低
級アルキルを意味する）。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）とい
う。他の式番号の化合物についても同様である。化合物
（Ｉ）は優れたＣ−キナーゼ抑制活性を有すると共に、
細胞生育阻害活性も併有する。
う。他の式番号の化合物についても同様である。化合物
（Ｉ）は優れたＣ−キナーゼ抑制活性を有すると共に、
細胞生育阻害活性も併有する。
式（Ｉ）の定義中、低級アルキルは炭素数１〜４の直鎖
もしくは分岐のアルキル、例えばメチル，エチル,n−プ
ロピル,i−プロピル,n−ブチル,t−ブチル等を包含す
る。
もしくは分岐のアルキル、例えばメチル，エチル,n−プ
ロピル,i−プロピル,n−ブチル,t−ブチル等を包含す
る。
本発明による化合物は、光学活性であるＫ−252等を出
発化合物として、通常基Ｚが結合している炭素において
ジアステレオ混合物として得られるものであるが、全て
の可能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明に包
含される。
発化合物として、通常基Ｚが結合している炭素において
ジアステレオ混合物として得られるものであるが、全て
の可能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明に包
含される。
次に化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。しか
し、化合物（Ｉ）の製造方法は、それらに限定されるも
のではない。
し、化合物（Ｉ）の製造方法は、それらに限定されるも
のではない。
化合物（Ｉ）は前記した化合物（II）で示されるＫ−25
2等より種々の合成手段により製造される。
2等より種々の合成手段により製造される。
なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実
施方法の条件下変化するか、または方法を実施するのに
不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば
官能基の保護、脱保護等の手段〔例えば、プロテクティ
グ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス，グ
リーン著，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコ
ーポレイテッド（1981年）参照〕に付することにより容
易に実施することができる。
施方法の条件下変化するか、または方法を実施するのに
不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば
官能基の保護、脱保護等の手段〔例えば、プロテクティ
グ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス，グ
リーン著，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコ
ーポレイテッド（1981年）参照〕に付することにより容
易に実施することができる。
方法1:ラクタム体にＺを導入した化合物（Ｉ−１）の合
成 １−1:Z＝ORの化合物（Ｉ−１−１） （式中、R1,R2,X,YおよびＲは前記と同義である） 化合物III〔化合物（II）を含む〕と四酢酸鉛とを酢酸
中で反応させた後、大過剰のアルコール体（IV）で処理
することにより化合物（Ｉ−１−１）を得ることができ
る。四酢酸鉛は化合物（III）に対し１〜1.1当量用いら
れる。反応は通常室温で行われ、７〜10時間で終了す
る。
成 １−1:Z＝ORの化合物（Ｉ−１−１） （式中、R1,R2,X,YおよびＲは前記と同義である） 化合物III〔化合物（II）を含む〕と四酢酸鉛とを酢酸
中で反応させた後、大過剰のアルコール体（IV）で処理
することにより化合物（Ｉ−１−１）を得ることができ
る。四酢酸鉛は化合物（III）に対し１〜1.1当量用いら
れる。反応は通常室温で行われ、７〜10時間で終了す
る。
１−2:Z＝OHの化合物（Ｉ−１−２） （式中、R1,R2,X,YおよびＲは前記と同義である） 方法１で得られる化合物（Ｉ−１−１）を適当な酸触
媒、例えばカンファースルホン酸存在下含水ジオキサン
中で反応させることにより（Ｉ−１−２）を得ることが
できる。酸は化合物（Ｉ−１−１）に対し0.04〜0.05当
量用いられる。含水ジオキサンは20〜50％水を含むもの
である。反応は、通常80〜100℃で行われ、４〜５時間
で終了する。
媒、例えばカンファースルホン酸存在下含水ジオキサン
中で反応させることにより（Ｉ−１−２）を得ることが
できる。酸は化合物（Ｉ−１−１）に対し0.04〜0.05当
量用いられる。含水ジオキサンは20〜50％水を含むもの
である。反応は、通常80〜100℃で行われ、４〜５時間
で終了する。
１−3:Z＝SRの化合物（Ｉ−１−３） （式中、R1,R2,X,YおよびＲは前記と同義であり、Raは
ＨまたはＲを示す） 化合物（Ｉ−１−１）または（Ｉ−１−２）とチオール
体（Ｖ）とを適当な酸触媒、例えばカンファースルホン
酸存在下適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン
（THF）中反応させることにより化合物（Ｉ−１−３）
を得ることができる。化合物（Ｉ−１−１）または（Ｉ
−１−２）に対し、化合物（Ｖ）は大過剰，酸触媒は0.
02〜0.05当量用いられる。反応は通常室温で行われ、0.
5〜１時間で終了する。
ＨまたはＲを示す） 化合物（Ｉ−１−１）または（Ｉ−１−２）とチオール
体（Ｖ）とを適当な酸触媒、例えばカンファースルホン
酸存在下適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン
（THF）中反応させることにより化合物（Ｉ−１−３）
を得ることができる。化合物（Ｉ−１−１）または（Ｉ
−１−２）に対し、化合物（Ｖ）は大過剰，酸触媒は0.
02〜0.05当量用いられる。反応は通常室温で行われ、0.
5〜１時間で終了する。
以上の方法１において、基ＸあるいはOY等が該反応に対
して不適切な官能基の場合、前述した官能基の保護、脱
保護等の手段が適宜実施される（例えば、実施例３およ
び８等参照） また、方法１で得られる化合物（Ｉ−１）は、これを合
成中間体として以降に記述する方法２〜３等によりさら
に新規なＫ−252誘導体へと導かれる。
して不適切な官能基の場合、前述した官能基の保護、脱
保護等の手段が適宜実施される（例えば、実施例３およ
び８等参照） また、方法１で得られる化合物（Ｉ−１）は、これを合
成中間体として以降に記述する方法２〜３等によりさら
に新規なＫ−252誘導体へと導かれる。
方法2:Xを修飾した化合物（Ｉ−２）の合成 ２−1:X＝COORの化合物（Ｉ−２−１） （式中、R3はＲを意味し、R1,R2,R,YおよびＺは前記と
同義である。） 化合物（１−1a）〔化合物（Ｉ−１）中、ＸがCOOHであ
る化合物〕にアルコール（VI）および過剰の塩化チオニ
ルを加え、加熱還流することにより化合物（Ｉ−２−
１）を得ることができる。塩化チオニルは、溶媒をかね
て用いる化合物（VI）の1/10程度（体積比）の量が通常
用いられる。反応は60℃から化合物（VI）の沸点の範囲
内で行われ、１時間〜１日でほぼ終了する。
同義である。） 化合物（１−1a）〔化合物（Ｉ−１）中、ＸがCOOHであ
る化合物〕にアルコール（VI）および過剰の塩化チオニ
ルを加え、加熱還流することにより化合物（Ｉ−２−
１）を得ることができる。塩化チオニルは、溶媒をかね
て用いる化合物（VI）の1/10程度（体積比）の量が通常
用いられる。反応は60℃から化合物（VI）の沸点の範囲
内で行われ、１時間〜１日でほぼ終了する。
２−2:X＝CH2OHの化合物（Ｉ−２−２） （式中、R1,R2,R3,YおよびＺは前記と同義である） 方法２−１で得られるエステル体（Ｉ−２−１）と適当
な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムとを適当な不
活性溶媒、例えば含水THF中で反応させることにより化
合物（Ｉ−２−２）を得ることができる。還元剤は化合
物（Ｉ−２−１）に対し３〜５当量用いられる。反応は
通常０〜20℃で行われ、１〜12時間で終了する。
な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムとを適当な不
活性溶媒、例えば含水THF中で反応させることにより化
合物（Ｉ−２−２）を得ることができる。還元剤は化合
物（Ｉ−２−１）に対し３〜５当量用いられる。反応は
通常０〜20℃で行われ、１〜12時間で終了する。
方法3:Yを修飾した化合物（Ｉ−３）の合成 ３−1:Y＝Ｒの化合物（Ｉ−３−１） （式中、R4はＲを、Halはハロゲンを意味し、R1,R2,R,X
およびＺは前記と同義である） 化合物（Ｉ−1b）〔化合物（Ｉ−１）中、ＹがＨである
化合物）〕と低級アルキルハライド（VII）とを反応に
不活性な溶媒中塩基の存在下反応させて化合物（Ｉ−３
−１）を得ることができる。化合物（VII）は反応性に
富むヨウ化物、臭化物が好ましい。塩基は水素化ナトリ
ウム、カリウムｔ−ブトキシド等を包含する。化合物
（VII）および塩基は化合物（Ｉ−1b）に対し通常１当
量用いる。不活性溶媒はジメチルホルムアミド（DMF）,
THF等を包含する。反応は通常０℃〜室温で行い、20分
〜１時間で終了する。
およびＺは前記と同義である） 化合物（Ｉ−1b）〔化合物（Ｉ−１）中、ＹがＨである
化合物）〕と低級アルキルハライド（VII）とを反応に
不活性な溶媒中塩基の存在下反応させて化合物（Ｉ−３
−１）を得ることができる。化合物（VII）は反応性に
富むヨウ化物、臭化物が好ましい。塩基は水素化ナトリ
ウム、カリウムｔ−ブトキシド等を包含する。化合物
（VII）および塩基は化合物（Ｉ−1b）に対し通常１当
量用いる。不活性溶媒はジメチルホルムアミド（DMF）,
THF等を包含する。反応は通常０℃〜室温で行い、20分
〜１時間で終了する。
３−2:Y＝CORの化合物（Ｉ−３−２） （式中、R5はＲを意味し、R1,R2,R,XおよびＺは前記と
同義である） 化合物（Ｉ−1b）とアシル化剤〔（R5CO）2OまたはR5CO
Cl等〕とを塩基の存在下反応させることにより化合物
（Ｉ−３−２）を得ることができる。塩基はピリジン，
トリエチルアミン等を包含する。アシル化剤は化合物
（Ｉ−1b）に対し、１〜２当量用いる。反応は通常ピリ
ジンを溶媒とし、０〜30℃で行い、１〜12時間で終了す
る。
同義である） 化合物（Ｉ−1b）とアシル化剤〔（R5CO）2OまたはR5CO
Cl等〕とを塩基の存在下反応させることにより化合物
（Ｉ−３−２）を得ることができる。塩基はピリジン，
トリエチルアミン等を包含する。アシル化剤は化合物
（Ｉ−1b）に対し、１〜２当量用いる。反応は通常ピリ
ジンを溶媒とし、０〜30℃で行い、１〜12時間で終了す
る。
以上、方法１〜３を適宜組み合わせて実施することによ
り、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を
得ることができる。
り、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を
得ることができる。
また、化合物（Ｉ）は、ラクタム体（III）〔化合物（I
I）を含む〕に先に前記方法２または３を適用し、次い
で方法１に付することによっても得ることができる。
I）を含む〕に先に前記方法２または３を適用し、次い
で方法１に付することによっても得ることができる。
上記各方法において、反応終了後の生成物の単離，精製
は通常の有機合成で用いられる方法、例えば抽出、結晶
化、クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うこと
ができる。
は通常の有機合成で用いられる方法、例えば抽出、結晶
化、クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うこと
ができる。
化合物（Ｉ）は、ヒト子宮頚癌細胞ヘラ（Hela）細胞，
ヒト乳癌細胞MCF7,ヒト結腸腺細胞COLO320DM,ヒト肺分
化型扁平上皮癌細胞PC−10等に対して顕著な細胞生育阻
害活性を示し、従って化合物（Ｉ）を有効成分とする抗
腫瘍剤が提供される。
ヒト乳癌細胞MCF7,ヒト結腸腺細胞COLO320DM,ヒト肺分
化型扁平上皮癌細胞PC−10等に対して顕著な細胞生育阻
害活性を示し、従って化合物（Ｉ）を有効成分とする抗
腫瘍剤が提供される。
化合物（Ｉ）を抗腫瘍剤として用いる場合には、各々の
化合物を、0.01〜20mg/kgの投与量で、生理食塩水，ブ
ドウ等，ラクトース，マンニット注射液に溶解して注射
剤として通常静脈内に投与する。また日本薬局方に基づ
いて凍結乾燥してもよいし、塩化ナトリウムを加えた粉
末注射剤としてもよい。さらに医薬品的用途を満たした
塩類のような、よく知られた薬学的に許容されている稀
釈剤、補助剤および／または担体を含んでいてもよい。
注射剤として使用する場合には溶解度を高めるための助
剤を併用するのが好ましい場合がある。投与量は年齢や
症状により適宜増減できる。投与スケジュールも症状や
投与量によって変えることができるが、たとえば１日１
回（単回投与または連日投与）、週１〜３回あるいは３
週間に１回などの間歇投与がある。また同様の投与量，
投与方法で経口投与，直腸投与も可能である。経口投与
に際しては適当な補助剤と共に、錠剤，粉剤，粒剤，シ
ロップ剤，坐剤等として投与できる。
化合物を、0.01〜20mg/kgの投与量で、生理食塩水，ブ
ドウ等，ラクトース，マンニット注射液に溶解して注射
剤として通常静脈内に投与する。また日本薬局方に基づ
いて凍結乾燥してもよいし、塩化ナトリウムを加えた粉
末注射剤としてもよい。さらに医薬品的用途を満たした
塩類のような、よく知られた薬学的に許容されている稀
釈剤、補助剤および／または担体を含んでいてもよい。
注射剤として使用する場合には溶解度を高めるための助
剤を併用するのが好ましい場合がある。投与量は年齢や
症状により適宜増減できる。投与スケジュールも症状や
投与量によって変えることができるが、たとえば１日１
回（単回投与または連日投与）、週１〜３回あるいは３
週間に１回などの間歇投与がある。また同様の投与量，
投与方法で経口投与，直腸投与も可能である。経口投与
に際しては適当な補助剤と共に、錠剤，粉剤，粒剤，シ
ロップ剤，坐剤等として投与できる。
次に上記製法によって得られる化合物（Ｉ）の代表例を
第１表に、その中間体を第２表に示す。またこれらの化
合物（Ｉ）の製造例を実施例に、その中間体の製造例を
参考例に、代表的化合物（Ｉ）の薬理活性を実験例に、
それぞれ示す。
第１表に、その中間体を第２表に示す。またこれらの化
合物（Ｉ）の製造例を実施例に、その中間体の製造例を
参考例に、代表的化合物（Ｉ）の薬理活性を実験例に、
それぞれ示す。
実施例1. 参考例１で得られる化合物a481mg（1mmol）を酢酸50ml
に溶解し、四酢酸鉛488mg（1.1mmol）を加え遮光下室温
で８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後残渣にTHF50ml
を加え、飽和重曹水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで、乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノー
ル／クロロホルム）で精製し、化合物1203mg（40％）を
得た。
に溶解し、四酢酸鉛488mg（1.1mmol）を加え遮光下室温
で８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後残渣にTHF50ml
を加え、飽和重曹水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで、乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノー
ル／クロロホルム）で精製し、化合物1203mg（40％）を
得た。
NMR（CDCl3）δ;2.08−2.44（m,1H）,2.20および2.22
（s,3H）,3.14および3.18（s,3H）,3.42（m,1H）,4.04
（s,3H）,6.36（m,1H）,6.64および6.66（s,1H）,7.02
（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.36−7.64（m,5H）,7.92（m,1
H）,8.46（m,1H）,9.33（d,1H,J＝8Hz） MS（m/z）;512（Ｍ＋１）＋ 実施例2. 化合物ｂ（第２表参照）〔J.Antibiotics,38,1437（198
5）〕253mg（0.5mmol）を実施例１と同様の方法で酸化
し、0.5％エタノール／クロロホルム溶媒でシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを行い、化合物２ 191mg（7
3％）を得た。
（s,3H）,3.14および3.18（s,3H）,3.42（m,1H）,4.04
（s,3H）,6.36（m,1H）,6.64および6.66（s,1H）,7.02
（dd,1H,J＝5,7Hz）,7.36−7.64（m,5H）,7.92（m,1
H）,8.46（m,1H）,9.33（d,1H,J＝8Hz） MS（m/z）;512（Ｍ＋１）＋ 実施例2. 化合物ｂ（第２表参照）〔J.Antibiotics,38,1437（198
5）〕253mg（0.5mmol）を実施例１と同様の方法で酸化
し、0.5％エタノール／クロロホルム溶媒でシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを行い、化合物２ 191mg（7
3％）を得た。
NMR（CDCl3）δ;1.00−1.28（m,3H）,1.68および1.70
（s,3H）,2.00−2.40（m,1H）,2.19および2.21（s,3
H）,3.36−4.04（m,3H）,3.92（s,3H）,6.49および6.53
（s,1H）,7.16−7.72（m,4H）,7.99（d,2H,J＝8Hz）,8.
34（d,1H,J＝8Hz）,9.16（d,1H,J＝8Hz） MS（m/z）;554（Ｍ＋１）＋ 実施例3. 実施例２で得られる化合物２ 1.01g（1.87mmol）をジ
クロロメタン50mlに溶解し、氷冷下28％ナトリウムメチ
ラート1.81mlを加え、同温度で0.5時間撹拌した。反応
溶液に飽和食塩水10mlを加え、有機層を分取後、水槽を
さらにTHFで抽出し、ジクロロメタン層と合し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50％アセトン／
エタノール）で精製し、化合物3900mg（97％）を得た。
（s,3H）,2.00−2.40（m,1H）,2.19および2.21（s,3
H）,3.36−4.04（m,3H）,3.92（s,3H）,6.49および6.53
（s,1H）,7.16−7.72（m,4H）,7.99（d,2H,J＝8Hz）,8.
34（d,1H,J＝8Hz）,9.16（d,1H,J＝8Hz） MS（m/z）;554（Ｍ＋１）＋ 実施例3. 実施例２で得られる化合物２ 1.01g（1.87mmol）をジ
クロロメタン50mlに溶解し、氷冷下28％ナトリウムメチ
ラート1.81mlを加え、同温度で0.5時間撹拌した。反応
溶液に飽和食塩水10mlを加え、有機層を分取後、水槽を
さらにTHFで抽出し、ジクロロメタン層と合し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（50％アセトン／
エタノール）で精製し、化合物3900mg（97％）を得た。
NMR（DMSO−d6）δ;1.16（br.t,3H）,1.94−2.24（m,1
H）,2.15（s.3H）,3.00−4.00（m,3H）,3.92（s,3H）,
6.50（s,1H）,7.14（m,1H）,7.24−8.40（m,7H）,9.04
（br.s,1H）,9.13（d,1H,J＝7Hz） MS（m/z）;512（Ｍ＋１）＋ 実施例4. 実施例３で得られる化合物３ 250mg（0.5mmol）をTHF
10mlに溶解し、エチルメルカプタン0.74mlおよびカン
ファースルホン酸10mgを加え、室温下一夜撹拌した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（１％メタノール／クロロホルム）で精製し、
化合物４ 156mg（59％）を得た。
H）,2.15（s.3H）,3.00−4.00（m,3H）,3.92（s,3H）,
6.50（s,1H）,7.14（m,1H）,7.24−8.40（m,7H）,9.04
（br.s,1H）,9.13（d,1H,J＝7Hz） MS（m/z）;512（Ｍ＋１）＋ 実施例4. 実施例３で得られる化合物３ 250mg（0.5mmol）をTHF
10mlに溶解し、エチルメルカプタン0.74mlおよびカン
ファースルホン酸10mgを加え、室温下一夜撹拌した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（１％メタノール／クロロホルム）で精製し、
化合物４ 156mg（59％）を得た。
NMR（DMSO−d6）δ;1.14および1.16（s,3H）,1.90−2.8
8（m,3H）,2.13および2.16（s,3H）,3.00−3.56（m,1
H）,3.92（s,3H）,6.32（s,0.55H）,6.45（s,0.45H）,
6.55および6.57（s,1H）,7.00−8.00（m,7H）,8.32−8.
56（m,1H）,9.12−9.26（m,2H） MS（m/z）;528（Ｍ＋１）＋ 実施例5. 実施例３で得られる化合物３ 497mg（1mmol）をジオキ
サン10mlおよび水4mlに溶解し、カンファースルホン酸1
0mgを加え、４時間加熱還流した。反応溶液にTHF 20ml
を加え、飽和重曹水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％アセトン／
トルエン）で精製し、化合物５ 292mg（60％）を得
た。
8（m,3H）,2.13および2.16（s,3H）,3.00−3.56（m,1
H）,3.92（s,3H）,6.32（s,0.55H）,6.45（s,0.45H）,
6.55および6.57（s,1H）,7.00−8.00（m,7H）,8.32−8.
56（m,1H）,9.12−9.26（m,2H） MS（m/z）;528（Ｍ＋１）＋ 実施例5. 実施例３で得られる化合物３ 497mg（1mmol）をジオキ
サン10mlおよび水4mlに溶解し、カンファースルホン酸1
0mgを加え、４時間加熱還流した。反応溶液にTHF 20ml
を加え、飽和重曹水，飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（20％アセトン／
トルエン）で精製し、化合物５ 292mg（60％）を得
た。
NMR（DMSO−d6）δ;1.88−2.20（m,1H）,2.12（s,3H）,
3.24−3.60（m,1H）,3.90（s,3H）,6.31および6.38（s,
1H）,6.24（br.s,2H）,7.00−7.60（m,5H）,7.80−8.00
（m,2H）,8.43（m,1H）,8.80（s,1H）,9.12（d,1H,J＝8
Hz） MS（m/z）;484（Ｍ＋１）＋ 実施例6. 実施例５で得られる化合物５ 67mg（0.14mmol）をTHF
2mlおよび水0.2mlに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナト
リウム16mg（0.42mmol）を加え、同温度で２時間撹拌し
た。反応溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF−エ
ーテルで粉末化し、化合物６ 53mg（83％）を得た。
3.24−3.60（m,1H）,3.90（s,3H）,6.31および6.38（s,
1H）,6.24（br.s,2H）,7.00−7.60（m,5H）,7.80−8.00
（m,2H）,8.43（m,1H）,8.80（s,1H）,9.12（d,1H,J＝8
Hz） MS（m/z）;484（Ｍ＋１）＋ 実施例6. 実施例５で得られる化合物５ 67mg（0.14mmol）をTHF
2mlおよび水0.2mlに溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナト
リウム16mg（0.42mmol）を加え、同温度で２時間撹拌し
た。反応溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF−エ
ーテルで粉末化し、化合物６ 53mg（83％）を得た。
NMR（DMSO−d6）δ;1.96−2.28（m,1H）,2.14（s,3H）,
3.00−4.00（m,3H）,5.08（m,1H）,5.32−5.48（m,1
H）,6.44（m,2H）,6.80−8.50（m,8H）,8.75（s,1H）,
9.12（d,1H,J＝8Hz） MS（m/z）;456（Ｍ＋１）＋ 実施例7. 実施例４で得られる化合物４ 109mg（0.21mmol）を実
施例６と同様の方法で還元し、化合物７ 72mg（69％）
を得た。
3.00−4.00（m,3H）,5.08（m,1H）,5.32−5.48（m,1
H）,6.44（m,2H）,6.80−8.50（m,8H）,8.75（s,1H）,
9.12（d,1H,J＝8Hz） MS（m/z）;456（Ｍ＋１）＋ 実施例7. 実施例４で得られる化合物４ 109mg（0.21mmol）を実
施例６と同様の方法で還元し、化合物７ 72mg（69％）
を得た。
NMR（DMSO−d6）δ;1.00−1.28（m,3H）,1.92−2.40
（m,1H）,2.12および2.16（s,3H）,3.00−3.40（m,1
H）,3.80（m,2H）,5.08（m,1H）,5.36および5.52（s,1
H）,6.51および6.53（s,1H）,6.96（m,1H）,7.12−8.52
（m,7H）,9.14（br.s,1H）,9.16（d,1H,J＝8Hz） MS（m/z）;500（Ｍ＋１）＋ 実施例8. 参考例６で得られる化合物ｇ 227mgを実施例１と同様
の方法で酸化し、化合物（I;R1＝OCOCH3,R2＝H,X＝CO2C
H3,Y＝COCH3,Z＝OCH3）とし、ついで実施例５と同様の
方法で化合物（I;R1＝OCOCH3,R2＝H,X＝CO2CH3,Y＝COCH
3,Z＝OH）を得た。これを精製することなく、実施例３
と同様の方法で脱保護を行い、化合物８ 25mg（12.6
％）を得た。
（m,1H）,2.12および2.16（s,3H）,3.00−3.40（m,1
H）,3.80（m,2H）,5.08（m,1H）,5.36および5.52（s,1
H）,6.51および6.53（s,1H）,6.96（m,1H）,7.12−8.52
（m,7H）,9.14（br.s,1H）,9.16（d,1H,J＝8Hz） MS（m/z）;500（Ｍ＋１）＋ 実施例8. 参考例６で得られる化合物ｇ 227mgを実施例１と同様
の方法で酸化し、化合物（I;R1＝OCOCH3,R2＝H,X＝CO2C
H3,Y＝COCH3,Z＝OCH3）とし、ついで実施例５と同様の
方法で化合物（I;R1＝OCOCH3,R2＝H,X＝CO2CH3,Y＝COCH
3,Z＝OH）を得た。これを精製することなく、実施例３
と同様の方法で脱保護を行い、化合物８ 25mg（12.6
％）を得た。
NMR（CDCl3−DMSO−d6）δ;2.00−2.36（m,1H）,2.16お
よび2.19（s,3H）,3.08−3.48（m,1H）,3.99（s,3H）,
6.20−6.60（m,3H）,6.84−8.04（m,5H）,8.36−8.76
（m,3H）,8.89（s,1H） MS（m/z）;500（Ｍ＋１）＋ 参考例1. Ｋ−252,184mg（0.4mmol）のDMF2ml溶液を氷冷し、50％
油性水素化ナトリウム19.2mg（0.4mmol）を加えた。20
分後、ヨウ化メチル25μ（0.4mmol）を加え、さらに
１時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム20mlを加
え、この溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に除去して得られた残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精
製して、淡黄色粉末状の化合物ａ 65mg（34％）を得
た。
よび2.19（s,3H）,3.08−3.48（m,1H）,3.99（s,3H）,
6.20−6.60（m,3H）,6.84−8.04（m,5H）,8.36−8.76
（m,3H）,8.89（s,1H） MS（m/z）;500（Ｍ＋１）＋ 参考例1. Ｋ−252,184mg（0.4mmol）のDMF2ml溶液を氷冷し、50％
油性水素化ナトリウム19.2mg（0.4mmol）を加えた。20
分後、ヨウ化メチル25μ（0.4mmol）を加え、さらに
１時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム20mlを加
え、この溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に除去して得られた残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精
製して、淡黄色粉末状の化合物ａ 65mg（34％）を得
た。
融点 250〜252℃（クロロホルム−メタノールより再結
晶） NMR（CDCl3）δ;9.42（d,1H,J＝8Hz）,8.1−7.85（m,2
H）,7.7−7.2（m,5H）,7.03dd,1H,J＝5,7Hz）,5.08（s,
2H）,4.05（s,3H）,3.37（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.13（s,
3H）,2.21（s,3H），約2.20（dd,1H） MS（m/z）;481（Ｍ）＋ 参考例2. Ｋ−252 2g（4.2mmol）をTHF10mlに溶解し、無水酢酸4
mlおよびジメチルアミノピリジン2.6gを加え室温下一夜
撹拌した。反応溶液を２％塩酸水溶液、飽和食塩水溶液
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム）で精製し、化合物c2.12g（94
％）を淡黄色粉末として得た。
晶） NMR（CDCl3）δ;9.42（d,1H,J＝8Hz）,8.1−7.85（m,2
H）,7.7−7.2（m,5H）,7.03dd,1H,J＝5,7Hz）,5.08（s,
2H）,4.05（s,3H）,3.37（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.13（s,
3H）,2.21（s,3H），約2.20（dd,1H） MS（m/z）;481（Ｍ）＋ 参考例2. Ｋ−252 2g（4.2mmol）をTHF10mlに溶解し、無水酢酸4
mlおよびジメチルアミノピリジン2.6gを加え室温下一夜
撹拌した。反応溶液を２％塩酸水溶液、飽和食塩水溶液
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム）で精製し、化合物c2.12g（94
％）を淡黄色粉末として得た。
NMR（CDCl3）δ;1.76（s,3H）,2.03（dd,1H,J＝5,14H
z）,2.16（s,3H）,2.56（s,3H）,3.86（dd,1H,J＝7,14H
z）,3.98（s,3H）,5.07（s,2H）,6.93（dd,1H,J＝5,7H
z）,7.14−7.66（m,5H）,7.80−8.00（m,2H）,9.02（d,
1H,J＝8Hz） 参考例3. 参考例２で得られる化合物ｃ 110mg（0.2mmol）をジク
ロロメタン10mlに溶解し、氷冷下塩化アルミニウム133m
g（1mmol），アセチルクロライド0.015ml（0.2mmol）を
加え、同温度で２時間撹拌した。水10mlを加え有機層を
抽出し、飽和食塩水溶液で洗浄後無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）で精製し、クロロホルム−メタノー
ルより再結晶を行い化合物d60mg（50.8％）を融点＞300
℃の無色プリズム晶として得た。
z）,2.16（s,3H）,2.56（s,3H）,3.86（dd,1H,J＝7,14H
z）,3.98（s,3H）,5.07（s,2H）,6.93（dd,1H,J＝5,7H
z）,7.14−7.66（m,5H）,7.80−8.00（m,2H）,9.02（d,
1H,J＝8Hz） 参考例3. 参考例２で得られる化合物ｃ 110mg（0.2mmol）をジク
ロロメタン10mlに溶解し、氷冷下塩化アルミニウム133m
g（1mmol），アセチルクロライド0.015ml（0.2mmol）を
加え、同温度で２時間撹拌した。水10mlを加え有機層を
抽出し、飽和食塩水溶液で洗浄後無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）で精製し、クロロホルム−メタノー
ルより再結晶を行い化合物d60mg（50.8％）を融点＞300
℃の無色プリズム晶として得た。
NMR（CDCl3）δ;1.76（s,3H）,1.09（dd,1H,J＝5,14H
z）,2.28（s,3H）,2.52（s,3H）,2.69（s,3H）,3.93（d
d,1H,J＝14Hz）,4.01s,3H）,5.20（s,3H）,6.89（dd,1
H,J＝7Hz）,7.28−7.72（m,3H）,7.88−8.24（m,3H）,
9.68（s,1H） MS（m/z）;594（Ｍ＋１）＋ 参考例4. 参考例３で得られる化合物d20mg（0.033mmol）をクロロ
ホルムに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸25mg（0.15mmo
l）を１時間おきに２度加え、３時間加熱還流した。飽
和重曹水溶液、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去後残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、クロロホ
ルム−エーテルで再結晶を行い、化合物e10mg（48.0
％）を融点＞300℃の褐色粉末として得た。
z）,2.28（s,3H）,2.52（s,3H）,2.69（s,3H）,3.93（d
d,1H,J＝14Hz）,4.01s,3H）,5.20（s,3H）,6.89（dd,1
H,J＝7Hz）,7.28−7.72（m,3H）,7.88−8.24（m,3H）,
9.68（s,1H） MS（m/z）;594（Ｍ＋１）＋ 参考例4. 参考例３で得られる化合物d20mg（0.033mmol）をクロロ
ホルムに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸25mg（0.15mmo
l）を１時間おきに２度加え、３時間加熱還流した。飽
和重曹水溶液、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去後残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、クロロホ
ルム−エーテルで再結晶を行い、化合物e10mg（48.0
％）を融点＞300℃の褐色粉末として得た。
NMR（CDCl3）δ;1.79（s,3H）,2.09（dd,1H,J＝5,14H
z）,2.26（s,3H）,2.40（s.3H）,2.70（s.3H）,3.94（d
d,1H,J＝7,14Hz）,4.00（s,3H）,5.34（s,2H）,6.98（d
d,1H,J＝5,7Hz）,7.20−7.70（m,3H）,7.92−8.20（m,3
H）,8.90（d,1H,J＝2Hz） MS（m/z）;610（Ｍ＋１）＋ 参考例5. 実施例３と同様の方法で、参考例４が得られる化合物e
1.0g（1.6mmol）より化合物f0.3g（38.8％）を融点＞30
0℃（クロロホルムより再結晶）の赤褐色プリズム晶と
して得た。
z）,2.26（s,3H）,2.40（s.3H）,2.70（s.3H）,3.94（d
d,1H,J＝7,14Hz）,4.00（s,3H）,5.34（s,2H）,6.98（d
d,1H,J＝5,7Hz）,7.20−7.70（m,3H）,7.92−8.20（m,3
H）,8.90（d,1H,J＝2Hz） MS（m/z）;610（Ｍ＋１）＋ 参考例5. 実施例３と同様の方法で、参考例４が得られる化合物e
1.0g（1.6mmol）より化合物f0.3g（38.8％）を融点＞30
0℃（クロロホルムより再結晶）の赤褐色プリズム晶と
して得た。
NMR（DMSO−d6）δ;1.97（dd,1H,J＝5,14Hz）,2.12（s,
3H）,3.35（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.92（s,3H）,5.01（s,
2H）,6.32（s,1H）,6.88−7.16（m,2H）,7.28−7.64
（m,2H）,7.72（d,1H,J＝8Hz）,7.80−8.20（m,2H）,8.
60（s,1H）,8.71（d,1H,J＝2Hz）,9.10（s,1H） MS（m/z）;481（Ｍ＋１）＋ 参考例6. 参考例５で得られる化合物f241mg（0.5mmol）をピリジ
ン5mlに溶解し、無水酢酸1mlを加え、室温下６日間撹拌
した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（１％メタノール／クロロホルム）で
精製し、化合物ｇ 247mg（87.3％）を得た。
3H）,3.35（dd,1H,J＝7,14Hz）,3.92（s,3H）,5.01（s,
2H）,6.32（s,1H）,6.88−7.16（m,2H）,7.28−7.64
（m,2H）,7.72（d,1H,J＝8Hz）,7.80−8.20（m,2H）,8.
60（s,1H）,8.71（d,1H,J＝2Hz）,9.10（s,1H） MS（m/z）;481（Ｍ＋１）＋ 参考例6. 参考例５で得られる化合物f241mg（0.5mmol）をピリジ
ン5mlに溶解し、無水酢酸1mlを加え、室温下６日間撹拌
した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（１％メタノール／クロロホルム）で
精製し、化合物ｇ 247mg（87.3％）を得た。
NMR（DMSO−d6）δ;1.69（s.3H）,2.04−2.40（m,1H）,
2.23（s,3H）,2.36（s,3H）,3.88（dd,1H,J＝7,14Hz）,
3.94（s,3H）,5.03（s,2H）,7.20−8.20（m,6H）,8.67
（s,1H）,8.88（d,1H,J＝2Hz） MS（m/z）;568（Ｍ＋１）＋ 実験例 本発明により得られる化合物（Ｉ）のＣ−キナーゼ阻害
活性および細胞生育阻害活性について以下の方法によっ
て試験し、結果を第３表に示す。Ｃ−キナーゼ阻害活性
試験 代表的化合物（Ｉ）のＣ−キナーゼ阻害活性を、Y.Nish
izukaらの方法〔J.Biol.Chem.,257,13341（1982）〕に
準じて測定した。試験化合物の濃度を変え、酵素活性を
50％阻害する化合物濃度（IC50）を求めた。
2.23（s,3H）,2.36（s,3H）,3.88（dd,1H,J＝7,14Hz）,
3.94（s,3H）,5.03（s,2H）,7.20−8.20（m,6H）,8.67
（s,1H）,8.88（d,1H,J＝2Hz） MS（m/z）;568（Ｍ＋１）＋ 実験例 本発明により得られる化合物（Ｉ）のＣ−キナーゼ阻害
活性および細胞生育阻害活性について以下の方法によっ
て試験し、結果を第３表に示す。Ｃ−キナーゼ阻害活性
試験 代表的化合物（Ｉ）のＣ−キナーゼ阻害活性を、Y.Nish
izukaらの方法〔J.Biol.Chem.,257,13341（1982）〕に
準じて測定した。試験化合物の濃度を変え、酵素活性を
50％阻害する化合物濃度（IC50）を求めた。
細胞生育阻害試験 （１） MCF7細胞生育阻害試験： 96穴マイクロタイタープレートに、10％牛胎児血清10μ
g/mlインシュリン10-8Mエストラジオールを含むRPMI164
0培地で4.5×104個/mlに調製したMCF7細胞を0.1mlずつ
各ウエルに分注する。炭酸ガスインキュベーター内で一
晩37℃下培養後培養液より適宜希釈した被験サンプルを
0.05mlずつ加える。72時間接触の場合には、このまま細
胞を炭酸ガスインキュベーター内で細胞を培養後、培養
上清を除去し、PBS（−）で一回洗浄後、新鮮な培地を
0.1mlずつ各ウエルに加え炭酸ガスインキュベーター内
で37℃以下、72時間培養する。培養上清を除去後、0.02
％ニュートラルレッドを含む培養液を0.1mlずつ各ウエ
ルに加え37℃下、１時間炭酸ガスインキュベーター内で
培養し細胞を染色する。培養上清を除去後、生理食塩水
で１回洗浄し、0.001N塩酸/30％エノールで色素を抽出
後、マイクロプレートリーダーにより550nmの吸収を測
定する。無処理細胞と既知濃度の薬剤で処理した細胞の
吸収を比較することにより、細胞の増殖を50％阻害する
薬物濃度を算出し、それをIC50とする。
g/mlインシュリン10-8Mエストラジオールを含むRPMI164
0培地で4.5×104個/mlに調製したMCF7細胞を0.1mlずつ
各ウエルに分注する。炭酸ガスインキュベーター内で一
晩37℃下培養後培養液より適宜希釈した被験サンプルを
0.05mlずつ加える。72時間接触の場合には、このまま細
胞を炭酸ガスインキュベーター内で細胞を培養後、培養
上清を除去し、PBS（−）で一回洗浄後、新鮮な培地を
0.1mlずつ各ウエルに加え炭酸ガスインキュベーター内
で37℃以下、72時間培養する。培養上清を除去後、0.02
％ニュートラルレッドを含む培養液を0.1mlずつ各ウエ
ルに加え37℃下、１時間炭酸ガスインキュベーター内で
培養し細胞を染色する。培養上清を除去後、生理食塩水
で１回洗浄し、0.001N塩酸/30％エノールで色素を抽出
後、マイクロプレートリーダーにより550nmの吸収を測
定する。無処理細胞と既知濃度の薬剤で処理した細胞の
吸収を比較することにより、細胞の増殖を50％阻害する
薬物濃度を算出し、それをIC50とする。
（２） HeLaS3細胞生育阻害試験： 96穴マイクロタイタープレートに10％胎児血清2mMグル
タミンを含むMEM培地で３×104個/mlに調製したHeLaS3
細胞を0.1mlずつ各ウエルに分注する。
タミンを含むMEM培地で３×104個/mlに調製したHeLaS3
細胞を0.1mlずつ各ウエルに分注する。
（１）におけるウエル分注後と同様に行う。
（３） COLO320DM細胞生育阻害試験： 96穴マイクロタイタープレートに、10％牛胎児血清100u
/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンを含むPR
MI1640培地で105個/mlに調製したCOLO320DM細胞を0.1ml
ずつ各ウエルに分注する。以下（１）と同様に行い、細
胞の算出はミクロセルカウンターにより行う。無処理細
胞と、既知濃度の薬剤で処理した細胞の細胞数を比較す
ることにより細胞の増殖を50％阻害する薬物濃度を算出
し、それをIC50とする。
/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンを含むPR
MI1640培地で105個/mlに調製したCOLO320DM細胞を0.1ml
ずつ各ウエルに分注する。以下（１）と同様に行い、細
胞の算出はミクロセルカウンターにより行う。無処理細
胞と、既知濃度の薬剤で処理した細胞の細胞数を比較す
ることにより細胞の増殖を50％阻害する薬物濃度を算出
し、それをIC50とする。
発明の効果 本発明によれば、化合物（Ｉ）はＣ−キナーゼ阻害活性
を有しており、抗腫瘍剤等の活性成分として有用である
と期待される。
を有しており、抗腫瘍剤等の活性成分として有用である
と期待される。
Claims (1)
- 【請求項１】式 （式中、R1およびR2は同一または異なってＨまたはOHを
表し、ＸはCOOH,COORまたはCH2OHを表し、ＹはH,Rまた
はCORを表し、ＺはOH,ORまたはSRを表し、ここで、Ｒは
低級アルキルを意味する）で表されるＫ−252誘導体。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62327857A JPH07113027B2 (ja) | 1987-12-24 | 1987-12-24 | Ｋ−２５２誘導体 |
| US07/288,787 US4877776A (en) | 1987-12-24 | 1988-12-22 | K-252 compounds |
| EP88312251A EP0323171B1 (en) | 1987-12-24 | 1988-12-22 | Novel K-252 derivatives having anti-tumor activity and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3852288T DE3852288T2 (de) | 1987-12-24 | 1988-12-22 | K-252-Derivate mit Antitumorwirkung und diese enthaltende Arzneimittel. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62327857A JPH07113027B2 (ja) | 1987-12-24 | 1987-12-24 | Ｋ−２５２誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01168689A JPH01168689A (ja) | 1989-07-04 |
| JPH07113027B2 true JPH07113027B2 (ja) | 1995-12-06 |
Family
ID=18203751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62327857A Expired - Lifetime JPH07113027B2 (ja) | 1987-12-24 | 1987-12-24 | Ｋ−２５２誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4877776A (ja) |
| EP (1) | EP0323171B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07113027B2 (ja) |
| DE (1) | DE3852288T2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| ZA908934B (en) * | 1989-11-13 | 1991-08-28 | Merrell Dow Pharma | Novel pyridyloxazole-2-ones useful as proteinkinase c inhibitors |
| US5618809A (en) * | 1989-12-14 | 1997-04-08 | Schering Corporation | Indolocarbazoles from saccharothrix aerocolonigenes copiosa subsp. nov SCC 1951 ATCC 53856 |
| US5185260A (en) * | 1991-08-29 | 1993-02-09 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Method for distinguishing normal and transformed cells using G1 kinase inhibitors |
| EP0610433A1 (en) * | 1991-11-08 | 1994-08-17 | The University Of Southern California | Compositions containing k-252 compounds for potentiation of neurotrophin activity |
| DE69326388T2 (de) * | 1992-06-22 | 1999-12-30 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Verfahren zur Herstellung von Staurosporin-Derivaten |
| US5621101A (en) * | 1992-07-24 | 1997-04-15 | Cephalon, Inc. | Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders |
| US5756494A (en) * | 1992-07-24 | 1998-05-26 | Cephalon, Inc. | Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders |
| US5621100A (en) * | 1992-07-24 | 1997-04-15 | Cephalon, Inc. | K-252a derivatives for treatment of neurological disorders |
| US5461146A (en) * | 1992-07-24 | 1995-10-24 | Cephalon, Inc. | Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders |
| EP0655066A1 (en) * | 1992-08-12 | 1995-05-31 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Protein kinase inhibitors and related compounds combined with taxol |
| EP0630898B1 (en) * | 1992-09-21 | 2001-11-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Thrombocytopenia remedy |
| US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| EP2324829A1 (en) | 1993-01-28 | 2011-05-25 | Boston Scientific Limited | Therapeutic inhibitors of vascular smooth muscle cells |
| EP0699204B1 (en) * | 1993-05-28 | 1998-04-15 | Cephalon, Inc. | Use of indolocarbazole derivatives to treat a pathological condition of the prostate |
| US5468872A (en) * | 1993-09-16 | 1995-11-21 | Cephalon, Inc. | K-252a functional derivatives potentiate neurotrophin-3 for the treatment of neurological disorders |
| US5723456A (en) * | 1993-12-07 | 1998-03-03 | Eli Lilly & Company | Therapeutic treatment for cardiovascular diseases |
| US5624949A (en) * | 1993-12-07 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase C inhibitors |
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| US5686444A (en) * | 1995-04-05 | 1997-11-11 | Cephalon, Inc. | Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles |
| US5650407A (en) * | 1995-04-05 | 1997-07-22 | Cephalon, Inc. | Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles |
| US5808060A (en) * | 1995-12-11 | 1998-09-15 | Cephalon, Inc. | Fused isoindolones |
| UA67725C2 (en) | 1996-06-03 | 2004-07-15 | Cephalon Inc | K-252a derivatives and a method for improvement of functioning and cell survival enhancement |
| US6875865B1 (en) | 1996-06-03 | 2005-04-05 | Cephalon, Inc. | Selected derivatives of K-252a |
| CN1108799C (zh) | 1996-06-25 | 2003-05-21 | 塞弗朗公司 | K－252a衍生物用于治疗外周或中枢神经系统疾病以及细胞因子超量生产的用途 |
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| US6127401A (en) * | 1998-06-05 | 2000-10-03 | Cephalon, Inc. | Bridged indenopyrrolocarbazoles |
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| US7795246B2 (en) * | 1998-08-06 | 2010-09-14 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
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| US6472385B1 (en) * | 1999-08-09 | 2002-10-29 | Trustees Of Darmouth College | Compositions and methods to enhance cancer chemotherapy in p53 defective tumors |
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-
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- 1987-12-24 JP JP62327857A patent/JPH07113027B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-12-22 US US07/288,787 patent/US4877776A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 DE DE3852288T patent/DE3852288T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-22 EP EP88312251A patent/EP0323171B1/en not_active Expired - Lifetime
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